DE60211769T2

DE60211769T2 - Verfahren zur Herstellung von Arzneistoffgranulatkörnern, die Arzneistoffgranulatkörner sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE60211769T2
Application number: DE60211769T
Authority: DE
Inventors: Yasushi Suita-shi Ochiai; Kouji Takatsuki-shi Wakisaka
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-03-07
Filing date: 2002-03-07
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-03-08
Also published as: EP1238662A3; ES2260345T3; DE60211769D1; US20030039699A1; ATE327737T1; US7192608B2; EP1238662B1; EP1238662A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneistoffgranulatkörnern gemäß den Ansprüchen 1, 6 und 10, umfassend das Granulieren von Kristallen eines wasserlöslichen Arzneistoffs durch das Sprühen einer Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs, ein Verfahren zur Herstellung von Arzneistoffgranulatkörnern mit einer Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm², umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf Kristalle des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels, und die dadurch erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel gemäß Anspruch 5, enthaltend Arzneistoffgranulatkörner, erhalten oder erhältlich durch das Granulieren von Kristallen eines wasserlöslichen Arzneistoffs durch das Sprühen einer Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs, und ein Arzneimittel, enthaltend ein Arzneistoffgranulatkorn mit einer Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm², das durch ein Verfahren erhalten wird oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch ein beschichtetes Granulatkorn gemäß den Ansprüchen 7 – 9, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten mit einem Beschichtungsmittel für einen Film zur Freisetzungssteuerung, ein Arzneistoffgranulatkorn, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, und ein Herstellungsverfahren davon, sowie ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten mit einem Beschichtungsmittel für einen Film zur Freisetzungssteuerung, ein Arzneistoffgranulatkorn mit einer Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm², welches durch ein Verfahren erhalten wird oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels, und ein Herstellungsverfahren davon.
In allgemeinen Worten sind herkömmliche orale Zubereitungen mit hoher Arzneistoffdosis schwer zu verabreichen, weil sie dazu tendieren, voluminös zu sein. Ein Arzneistoff mit geringer wässriger Löslichkeit weist ein Problem beim Verkleinern seiner Größe auf, weil, um ausreichende Wirksamkeit zu sichern, ein bestimmtes Design für die Zubereitung zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit und dergleichen erforderlich ist. Ein Arzneistoff mit großer Wasserlöslichkeit wird zusammen mit einer kleinen Exzipientenmenge und dergleichen zu Tabletten geformt oder der Einkristall davon wird in eine Kapsel gefüllt, um eine Kapselzubereitung zu bilden, oder in eine Spenderverpackung, um eine Granulatkornzubereitung zu geben. Zur Herstellung von Tabletten sind einige Zusatzstoffe erforderlich, aber bestimmte Arzneistoffe erlauben im Hinblick auf die Stabilität keine Zugabe anderer Stoffe. In diesem Fall wird der Einkristall des Arzneistoffs direkt in eine Kapsel gefüllt, um eine Kapselzubereitung zu bilden, oder direkt zu einer Granulatkornzubereitung oder Pulverzubreitung geformt. Die Verwendung eines Arzneistoffs in Form eines Einkristalls führt zu schwachem Fließverhalten, welches wiederum Variation in der Menge erzeugt, die in einer Kapselzubereitung oder einer gefalteten Stückzubereitung enthalten sein soll, wobei dadurch die Sicherung eines einheitlichen Gehalts oder manchmal sogar das Befüllen selbst misslingt. Wenn es in einer Flasche oder dergleichen verpackt ist, kann ein einfaches Messen unter Verwendung eines Messlöffels oder dergleichen unmöglich werden.
Im Allgemeinen tendiert die Arzneistoffkonzentration im Blut, wenn eine Tablettenzubereitung oder Kapselzubereitung, enthaltend einen wasserlöslichen Arzneistoff, oral verabreicht wird, in einem Anfangsstadium dazu, sich zu erhöhen und danach drastisch zu fallen. Ein derartiges Lösungsmuster eines Arzneistoffs hält eine gewünschte Arzneistoffkonzentration im Blut oder Arzneistoffwirksamkeit nicht aufrecht. Daher misslingt es meistens, ein ausreichendes Potential eines wasserlöslichen Arzneistoffs von einer Tablettenzubereitung und Kapselzubereitung derartiger wasserlöslicher Arzneistoffe zu zeigen, wobei dadurch sein klinischer Nutzen beschränkt wird.
Ausgehend von den 1970-iger Jahren sind viele Bemühungen gemacht worden, die Arzneistofffreisetzung durch das Einführen verschiedener Systeme zur Arzneistoffabgabe zu verbessern. Zum Beispiel ist es jetzt möglich, die drastische Erhöhung der Konzentration im Blut zu vermeiden und unzureichende Retention im zur Behandlung erforderlichen Konzentrationsbereich durch die Steuerung der Freisetzung eines Arzneistoffs aus einer Zubereitung auf einen konstanten Spiegel zu verbessern. Es gibt einige Zubereitungen, die eine einzige Verabreichung pro Tag eines Arzneistoffs mit einer kurzen Halbwertszeit im Körper durch die Steuerung der Migration in den Gastrointestinaltrakt ermöglicht haben. Zusätzlich ist das Zielen auf eine Absorptionsstelle im Gastrointestinaltrakt und eine Wunde durch eine Arzneistofffreisetzung zu einer gewünschten Zeit nach der Einnahme und Steuerung einer Arzneistofffreisetzung an einer gewünschten Stelle im Verdauungstrakt verfügbar geworden, wobei dadurch die Verabreichung eines Arzneistoffs im Voraus ermöglicht wird, wobei der Zeitraum umgangen wird, wenn eine Arzneistoffeinnahme schwierig ist. Dieses wiederum hat eine wirksame Arzneistoffbehandlung, indem Nebenwirkungen reduziert werden, eine Verbesserung der QOL (Lebensqualität) von Patienten als ein Ergebnis der verringerten Verabreichungshäufigkeit ermöglicht und gewährleistete eine Arzneistoffbehandlung, beruhend auf verbesserter Compliance.
Die vorstehend erwähnten Techniken, die Zubereitungen zur oralen Verabreichung betreffen, widersetzen sich im Gegenteil einer einfachen Anwendung auf wasserlösliche Arzneistoffe. In den meisten Fällen wird die Arzneistofffreisetzung derartiger Arzneistoffe durch die Verwendung einer Polymermatrix gesteuert, umfassend eine Kombination verschiedener Polymere und dergleichen und einer Filmbeschichtung von verschiedenen Polymeren und dergleichen. Im Fall der vorstehend erwähnten Polymermatrix ist jedoch die Menge eines Bestandteils zur Freisetzungssteuerung, der im Allgemeinen verwendet wird, nicht ausreichend gewesen, eine geeignete Steuerung der Geschwindigkeit einer Arzneistofffreisetzung unter Verwendung eines Arzneistoffs mit extrem großer Wasserlöslichkeit zu erreichen. Um dieses zu kompensieren, wird die Menge des Bestandteils zur Freisetzungssteuerung erhöht, was die Zubereitungen problematischerweise voluminös oder umfangreich an Größe macht. Im Fall der vorstehend erwähnten Filmbeschichtung weist der Anstieg nach Verabreichung ein Risiko für das Verursachen von schweren Nebenwirkungen auf, da es eine Zubereitung vom Einzeldosistyp ist.
Deshalb wird die Steuerung der Arzneistofffreisetzung vom Mehrfachdosistyp durch Beschichten verschiedener Polymere und dergleichen für überlegen gehalten. Die Steuerung der Freisetzung vom Mehrfachdosistyp erfordert jedoch eine erhöhte Menge an Filmbeschichtungsmitteln zur Freisetzungssteuerung, um ein gewünschtes Lösungsmuster eines wasserlöslichen Arzneistoffs zu erhalten. Ein Versuch, die Größe der Zubereitung zu verkleinern, ist gemacht worden, indem die Menge der Zusatzstoffe mit Ausnahme des Filmbeschichtungsmittels zur Freisetzungssteuerung verringert wurde. Zum Beispiel ist über das direkte Beschichten eines Einkristalls eines wasserlöslichen Arzneistoffs berichtet worden. Die Verwendung eines Einkristalls so wie er ist, steht jedoch mit der Schwierigkeit bei der wünschenswerten Steuerung der Freisetzung in Zusammenhang, da ein Einkristall eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf Grund seiner Form eine große Oberfläche aufweist. Um die gewünschte Freisetzungssteuerung zu erreichen, muss die Menge an Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung erhöht werden, welches die Verkleinerung der Größe der Zubereitungen verhindert. Insbesondere kann im Fall der oralen Verabreichung an ältere Menschen die Größe der Zubereitung und dergleichen ein Problem darstellen. Daher ist ein orales Arzneimittel in klinischen Situationen gewünscht worden, das von derartigen Problemen frei ist. US 6,264,989 offenbart einen Vorgang zur Herstellung eines kugelförmigen Teilchens, umfassend ein Aggregat aus Teilchen, enthaltend mindestens 95 % eines wasserlöslichen Arzneistoffs.
Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel bereitzustellen, enthaltend einen wasserlöslichen Arzneistoff als einen Wirkstoff bei einer hohen Dichte, der eine überlegene Stabilität und einen einheitlichen Gehalt zeigt. Eine andere erfindungsgemäße Aufgabe ist es, ein Arzneistoffgranulatkorn, das in der Lage ist, die Größe eines Arzneimittels, besser als die gebräuchlichen bei der Steuerung zur Arzneistofffreisetzung, zu minimieren und ein Herstellungsverfahren davon bereitzustellen. Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist es, ein beschichtetes Granulatkorn, enthaltend eine hohe Dosis eines wasserlöslichen Arzneistoffs als Wirkstoff, das einen einheitlichen Gehalt und eine überlegene Stabilität zeigt, und ein Produktionsverfahren davon bereitzustellen.
Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist es, ein Arzneimittel bereitzustellen, das eine hohe Dosis eines wasserlöslichen Arzneistoffs als Wirkstoff enthält, das im Wesentlichen frei von einem Bindemittel ist und das einen einheitlichen Gehalt und überlegene Stabilität zeigt. Eine andere erfindungsgemäße Aufgabe ist es, ein im Wesentlichen von einem Bindemittel freies Granulatkorn eines wasserlöslichen Arzneistoffs und ein Herstellungsverfahren davon bereitzustellen. Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist es, ein im Wesentlichen von einem Bindemittel freies beschichtetes Granulatkorn bereitzustellen, umfassend ein Arzneistoffgranulatkorn, enthaltend eine hohe Dosis eines wasserlöslichen Arzneistoffs als Wirkstoff und welches eine überlegene Stabilität und einen einheitlichen Gehalt zeigt, und ein Herstellungsverfahren davon.
Als ein Ergebnis intensiver Studien durch die Erfinder ist festgestellt worden, dass ein Arzneistoffgranulatkorn für ein Arzneimittel, enthaltend eine hohe Dosis eines wasserlöslichen Arzneistoffs, und mit der gewünschten Fähigkeit zur Arzneistofffreisetzung, durch das in den Ansprüchen offenbarte Verfahren erhalten werden kann oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, ohne die Verwendung eines Kerns, der ein physiologisch inaktiver Stoff ist, oder eines bindenden Stoffes, und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist, was ein Arzneimittel ermöglicht, enthaltend eine hohe Arzneistoffsdosis und mit der gewünschten Fähigkeit zur Arzneistofffreisetzung, durch ein Verfahren erhalten werden kann oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, ohne Verwendung eines Kerns, der ein physiologisch inaktiver Stoff ist, und im Wesentlichen ohne ein Bindemittel oder in Abwesenheit eines Bindemittels.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung:

(1) ein durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 erhaltenes oder erhältliches Arzneistoffgranulatkorn, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird;
(1') das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1) mit einer Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm², das durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 erhalten wird oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels;
(2) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 5 % (Gew./Gew.) aufweist;
(3) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 10 % (Gew./Gew.) aufweist;
(4) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 20 % (Gew./Gew.) aufweist;
(5) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (1) bis (4), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,05 mm – 1,5 mm aufweist;
(6) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (1) bis (4), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 1 mm aufweist;
(7) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (1) bis (4), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,3 mm – 1 mm aufweist;
(8) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (1) bis (4), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,5 mm – 0,9 mm aufweist;
(9) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (1) bis (4), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 0,5 mm aufweist;
(10) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (1) bis (4), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,2 mm – 0,4 mm aufweist;
(11) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Alprenololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Flecainidacetat, Metoprololtartrat, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Captopril, Papaverinhydrochlorid, Phenobarbital-Natrium, Clomipraminhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Doxycyclinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Hydrocotarninhydrochlorid, dl-Methylephedrinhydrochlorid, Pentoxyverincitrat, Orciprenalinsulfat, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Kaliumguaiacolsulfonat, Pyridoxinhydrochlorid, Fursultiaminhydrochlorid, Niacinamid, Calciumpantothenat, Pethidinhydrochlorid, Loxoprofen-Natrium, Cyanamid, Pyridostigminbromid, Eisen(II)-sulfid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(11') das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Gabapentin, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Ciprofloxacinhydrochlorid, Amoxicillin, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Alprenololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Flecainidacetat, Metoprololtartrat, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Captopril, Papaverinhydrochlorid, Phenobarbital-Natrium, Clomipraminhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Doxycyclinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Hydrocotarninhydrochlorid, dl-Methylephedrinhydrochlorid, Pentoxyverincitrat, Orciprenalinsulfat, Phenyl propanolaminhydrochlorid, Carbocistein, Kaliumguaiacolsulfonat, Pyridoxinhydrochlorid, Fursultiaminhydrochlorid, Niacinamid, Calciumpantothenat, Pethidinhydrochlorid, Loxoprofen-Natrium, Cyanamid, Pyridostigminbromide, Eisen(II)-sulfid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(12) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazinecitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(12') das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Gabapentin, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin- Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Ciprofloxacinhydrochlorid, Amoxicillin, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Carbocistein oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(13) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(13') das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (1), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Gabapentin, Ciprofloxacinhydrochlorid, Natriumvalproat, Kaliumclavulanat, Amoxicillin, Mexiletinhydrochlorid, Tranexamsäure, Carbocistein, Loxoprofen-Natrium, Ranitidinhydrochlorid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(14) ein beschichtetes Granulatkorn gemäß den Ansprüchen 7 – 9, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Schritt des Beschichtens eines Arzneistoffgranulatkorn, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird; mit einem Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung;
(14') das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend beschriebenen (14), wobei das Arzneistoffgranulatkorn durch ein Verfahren erhalten wird oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels, und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist;
(15) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 5 % (Gew./Gew.) aufweist;
(16) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 10 % (Gew./Gew.) aufweist;
(17) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 20 % (Gew./Gew.) aufweist;
(18) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) bis (17), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,05 mm – 1,5 mm aufweist;
(19) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) bis (17), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 1 mm aufweist;
(20) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) bis (17), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,3 mm – 1 mm aufweist;
(21) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) bis (17), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,5 mm – 0,9 mm aufweist;
(22) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) bis (17), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 0,5 mm aufweist;
(23) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) bis (17), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,2 mm – 0,4 mm aufweist;
(24) eine Kapselzubereitung, umfassend das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (18), (19), (20) oder (21);
(25) eine Tablettenzubereitung, umfassend das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (19), (22) oder (23);
(26) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinum hydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliurnclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Alprenololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Flecainidacetat, Metoprololtartrat, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Captopril, Papaverinhydrochlorid, Phenobarbital-Natrium, Clomipraminhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Doxycyclinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Hydrocotarninhydrochlorid, dl-Methylephedrinhydrochlorid, Pentoxyverincitrat, Orciprenalinsulfat, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Kaliumguaiacolsulfonat, Pyridoxinhydrochlorid, Fursultiaminhydrochlorid, Niacinamid, Calciumpantothenat, Pethidinhydrochlorid, Loxoprofen-Natrium, Cyanamid, Pyridostigminbromid, Eisen(II)-sulfid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(26') das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Gabapentin, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Ciprofloxacinhydrochlorid, Amoxicillin, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramid hydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Alprenololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Flecainidacetat, Metoprololtartrat, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Captopril, Papaverinhydrochlorid, Phenobarbital-Natrium, Clomipraminhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Doxycyclinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Hydrocotarninhydrochlorid, dl-Methylephedrinhydrochlorid, Pentoxyverincitrat, Orciprenalinsulfat, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Carbocystein, Kaliumguaiacolsulfonat, Pyridoxinhydrochlorid, Fursultiaminhydrochlorid, Niacinamid, Calciumpantothenat, Pethidinhydrochlorid, Loxoprofen-Natrium, Cyanamid, Pyridostigminbromid, Eisen(II)-sulfid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(27) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehenden (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(27') das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Gabapentin, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Ciprofloxacinhydrochlorid, Amoxicillin, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochloid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Carbocistein oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(28) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(28') das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (14), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidisäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Gabapentin, Ciprofloxacinhydrochlorid, Natriumvalproat, Kaliumclavulanat, Amoxicillin, Mexiletinhydrochlorid, Tranexamsäure, Carbocistein, Loxoprofen-Natrium, Ranitidinhydrochlorid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(29) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) – (24) und (26) – (28), wobei ein oder mehr als ein Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung ausgewählt wird aus einem wasserunlöslichen Cellulosederivat, einem wasserunlöslichen Vinylderivat, einem wasserunlöslichen Acrylpolymer und einem Wachs;
(30) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) – (24) und (26) – (28), wobei ein oder mehr als Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung ausgewählt wird aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Ethylacrylat-methylmethacrylat-Copolymer, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS, Dimethylaminoethylmethacrylat-methylmethacrylat-Copolymer, Methacryl-Copolymer L, Methacryl-Copolymer S, Glycerinfettsäureester, Paraffin und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat;
(31) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) – (24) und (26) – (28), wobei ein oder mehr als ein Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung ausgewählt wird aus AQUA Coat (eingetragenes Warenzeichen; Asahi Chemical Industry Co., LTD.), Eudragit RS30D (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit NE30D (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit RL30D (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Ethocel (eingetragenes Warenzeichen; The Dow Chemical Company), DAC (eingetragenes Warenzeichen; Eastman Kodak Company), AQOAT HF (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT HG (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Eudragit RS100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.) und Eudragit RL100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.);
(32) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) – (24) und (26) – (28), wobei das Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung in einer Menge von 5 % (Gew./Gew.) – 100 % (Gew./Gew.) des Arzneistoffgranulatkorns enthalten ist;
(33) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) – (24) und (26) – (28), wobei das Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung in einer Menge von 10 % (Gew./Gew.) – 50 % (Gew./Gew.) des Arzneistoffgranulatkorns enthalten ist;
(34) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (14) – (24) und (26) – (28), wobei das Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung in einer Menge von 10 % (Gew./Gew.) – 35 % (Gew./Gew.) des Arzneistoffgranulatkorns enthalten ist;
(35) eine orale Tablettenzubereitung, erhalten oder erhältlich durch das Tablettieren einer Komponente, umfassend ein Gleitmittel und ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorn, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, einschließend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird mit einem Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung;
(35') die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (35), wobei die Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels gesprüht wird, und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist;
(36) eine orale Tablettenzubereitung, erhalten oder erhältlich durch das Tablettieren einer Komponente, umfassend ein Gleitmittel, einen Exzipienten und ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten von Arzneistoffgranulatkörnern, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird mit einem Filmbeschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung;
(36') die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (36), wobei die Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels gesprüht wird, und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist;
(37) eine orale Tablettenzubereitung, erhalten oder erhältlich durch das Tablettieren einer Komponente, umfassend ein Gleitmittel, einen Exzipienten, ein Sprengmittel, und ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorns, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird mit einem Beschichtungsmittel zur verlängerten Freisetzung;
(37') die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (37), wobei die Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels gesprüht wird und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist;
(38) die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (35), (36) oder (37), die bei einem Druck von 5 kg – 30 kg tablettiert wird;
(39) ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmittel, ein Arzneistoffgranulatkorn, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren gemäß Anspruch 6, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird;
(39') das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei die Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels gesprüht wird, und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist;
(40) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 5 % (Gew./Gew.) aufweist;
(41) das beschichtete Granulatkorn der vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 10 % (Gew./Gew.) aufweist;
(42) das beschichtete Granulatkorn der vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 20 % (Gew./Gew.) aufweist;
(43) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) bis (42), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,05 mm – 1,5 mm aufweist;
(44) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) bis (42), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 1 mm aufweist;
(45) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) bis (42), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,3 mm – 1 mm aufweist;
(46) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) bis (42), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,5 mm – 0,9 mm aufweist;
(47) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) bis (42), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 0,5 mm aufweist;
(48) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) bis (42), wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Teilchengröße von 0,2 mm – 0,4 mm aufweist;
(49) eine Kapselzubereitung, umfassend das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (43), (44), (45) oder (46).
(50) eine Tablettenzubereitung, umfassend das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (44), (47) oder (48).
(51) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1- Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Alprenololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Flecainidacetat, Metoprololtartrat, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Captopril, Papaverinhydrochlorid, Phenobarbital-Natrium, Clomipraminhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Doxycyclinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Hydrocotarninhydrochlorid, dl-Methylephedrinhydrochlorid, Pentoxyverincitrat, Orciprenalinsulfat, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Kaliumguaiacolsulfonat, Pyridoxinhydrochlorid, Fursultiaminhydrochlorid, Niacinamid, Calciumpantothenat, Pethidinhydrochlorid, Loxoprofen-Natrium, Cyanamid, Pyridostigminbromid, Eisen(II)-sulfid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(51') die beschichteten Granulatkörner nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Gabapentin, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Ciprofloxacinhydrochlorid, Amoxicillin, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Carbocystein, Alprenololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Flecainidacetat, Metoprololtartrat, Diltiazemhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Captopril, Papaverinhydrochlorid, Phenobarbital-Natrium, Clomipraminhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Doxycyclinhydrochlorid, Noscapinhydrochlorid, Hydrocotarninhydrochlorid, dl-Methylephedrinhydrochlorid, Pentoxyverincitrat, Orciprenalinsulfat, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Kaliumguaiacolsulfonat, Pyridoxinhydrochlorid, Fursultiaminhydrochlorid, Niacinamid, Calciumpantothenat, Pethidinhydrochlorid, Loxoprofen-Natrium, Cyanamid, Pyridostigminbromid, Eisen(II)-sulfid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(52) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(52') das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Gabapentin, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Ciprofloxacinhydrochlorid, Amoxicillin, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Carbocistein oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(53) das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(53') das beschichtete Granulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (39), wobei der wasserlösliche Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Gabapentin, Ciprofloxacinhydrochlorid, Natriumvalproat, Kaliumclavulanat, Amoxicillin, Mexiletinhydrochlorid, Tranexamsäure, Carbocistein, Loxoprofen-Natrium, Ranitidinhydrochlorid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist;
(54) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) – (49) und (51) – (53), wobei ein oder mehr als ein magensaftresistentes Beschichtungsmittel aus einem Cellulosederivat für die magensaftresistente Beschichtung, einem Vinylderivat für die magensaftresistente Beschichtung, einem Acrylpolymer für die magensaftresistente Beschichtung, Schellack und einem Wachs ausgewählt wird;
(55) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) – (49) und (51) – (53), wobei ein oder mehr als ein magensaftresistentes Beschichtungsmittel aus Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattetrahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacryl-Copolymer L, Methacryl-Copolymer LD, Methacryl-Copolymer S und Maisprotein ausgewählt wird;
(56) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) – (49) und (51) – (53), wobei ein oder mehr als ein magensaftresistentes Beschichtungsmittel aus CAP (eingetragenes Warenzeichen; Eastman Kodak Company), HPMCP HP-55 (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), HPMCP HP-50 (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT LG (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT MG (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT LF (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT MF (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), CMEC OS (eingetragenes Warenzeichen; FREUND Inc.), Eudragit L100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit L100-55 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit L30D-55 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit S100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.) und Zein DP (eingetragenes Warenzeichen; Showa Sangyo Co., Ltd.) ausgewählt wird;
(57) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) – (49) und (51) – (53), wobei das magensaftresistente Beschichtungsmittel in einer Menge von 5 % (Gew./Gew.) – 100 % (Gew./Gew.) des Arzneistoffgranulatkorns enthalten ist;
(58) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) – (49) und (51) – (53), wobei das magensaftresistente Beschichtungsmittel in einer Menge von 10 % (Gew./Gew.) – 50 % (Gew./Gew.) des Arzneistoffgranulatkorns enthalten ist;
(59) das beschichtete Granulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (39) – (49) und (51) – (53), wobei das magensaftresistente Beschichtungsmittel in einer Menge von 20 % (Gew./Gew.) – 40 % (Gew./Gew.) des Arzneistoffgranulatkorns enthalten ist;
(60) eine orale Tablettenzubereitung, erhalten oder erhältlich durch das Tablettieren einer Komponente, umfassend ein Gleitmittel und ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorns, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmittel;
(60') die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (60), wobei das beschichtete Granulatkorn durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorns, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmittel erhalten wird oder erhältlich ist;
(61) eine orale Tablettenzubereitung, erhalten oder erhältlich durch das Tablettieren einer Komponente, umfassend ein Gleitmittel, einen Exzipienten und ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorns, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmittel;
(61') die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (61), wobei das beschichtete Granulatkorn erhalten wird oder erhältlich ist durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorns, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoff auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmittel;
(62) eine orale Tablettenzubereitung, erhalten oder erhältlich durch das Tablettieren einer Komponente, umfassend ein Gleitmittel, einen Exzipienten, ein Sprengmittel und ein beschichtetes Granulatkorn, erhalten oder erhältlich durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorns, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmittel;
(62') die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (62), wobei das beschichtete Granulatkorn erhalten wird oder erhältlich ist durch das Beschichten eines Arzneistoffgranulatkorns, erhalten oder erhältlich durch ein Verfahren, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist mit einem magensaftresistenten Beschichtungsmittel;
(63) die orale Tablettenzubereitung nach dem vorstehend erwähnten (60), (61) oder (62), die bei einem Druck von 5 kg – 30 kg tablettiert wird;
(64) ein Arzneimittel, umfassend ein Arzneistoffgranulatkorn, das in einer der vorstehend erwähnten (1) – (13) beschrieben wird, und einen pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoff;
(65) ein Arzneimittel, umfassend ein beschichtetes Granulatkorn, das in einem der vorstehend erwähnten (14) – (34) und (39) – (59) beschrieben wird, und einen pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoff;
(66) ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneistoffgranulatkorns, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird;
(66') das Verfahren gemäß dem vorstehend erwähnten (66), wobei das Arzneistoffgranulatkorn durch ein Verfahren erhalten wird oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist;
(67) das Verfahren gemäß dem vorstehend erwähnten (66), wobei die Menge des wasserlöslichen Arzneistoffs in der gesprühten Lösung in einer 2- bis 3000-fachen Menge eines Kristalls des wasserlöslichen Arzneistoffs vorliegt;
(68) das Verfahren gemäß dem vorstehend erwähnten (66) oder (67), wobei die Konzentration der wasserlöslichen Arzneistofflösung von 5 % (Gew./Gew.) bis 50 % (Gew./Gew.) beträgt;
(69) das Verfahren gemäß dem vorstehend erwähnten (68), wobei die Konzentration der Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs von 10 % (Gew./Gew.) bis 50 % (Gew./Gew.) beträgt;
(70) das Verfahren gemäß den vorstehend erwähnten (68), wobei die Konzentration der Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs von 20 % (Gew./Gew.) bis 50 % (Gew./Gew.) beträgt;
(71) ein Verfahren zur Herstellung eines beschichtetes Granulatkorns, das einen Granulierungsschritt umfasst, in dem eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird und einen Schritt, in dem das Arzneistoffgranulatkorn mit einem Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung beschichtet wird;
(71') das Verfahren gemäß dem vorstehend erwähnten (71), wobei das Arzneistoffgranulatkorn durch ein Verfahren erhalten wird oder erhältlich ist, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels und wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² aufweist;
(72) ein wasserlösliches Arzneistoffgranulatkorn, im Wesentlichen frei von einem Bindemittel und mit einer Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm², umfassend einen wasserlöslichen Arzneistoffkristall als Kern;
(73) die Arzneistoffgranulatkörner nach dem vorstehend erwähnten (72), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 5 % (Gew./Gew.) aufweist;
(74) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (72), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 10 % (Gew./Gew.) aufweist;
(75) das Arzneistoffgranulatkorn nach dem vorstehend erwähnten (72), wobei der wasserlösliche Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 20 % (Gew./Gew.) aufweist;
(76) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) bis (75), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,05 mm – 1,5 mm aufweist;
(77) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) bis (75), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 1 mm aufweist;
(78) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) bis (75), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,3 mm – 1 mm aufweist;
(79) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) bis (75), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,5 mm – 0,9 mm aufweist;
(80) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) bis (75), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,1 mm – 0,5 mm aufweist;
(81) das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) bis (75), wobei das Granulatkorn eine Teilchengröße von 0,2 mm – 0,4 mm aufweist;
(82) ein beschichtetes Granulatkorn, umfassend ein Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) – (81) und ein darauf aufgetragenes Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung;
(83) ein beschichtetes Granulatkorn, umfassend eine innere Schicht, umfassend ein Arzneistoffgranulatkorn nach einem der vorstehend erwähnten (72) – (81), und eine äußere Schicht, umfassend ein Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung; und dergleichen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine photographische Aufnahme, die einen Einkristall von Metforminhydrochlorid zeigt, der in den Beispielen 1 – 3 als Arzneistoffkern verwendet wird.
2 ist eine photographische Aufnahme, die Arzneistoffgranulatkörner in den Beispielen 1 – 3 nach der ersten Granulierung zeigt.
3 ist eine photographische Aufnahme, die Arzneistoffgranulatkörner in den Beispielen 1 – 3 nach der dritten Granulierung zeigt.
4 ist eine photographische Aufnahme, die Arzneistoffgranulatkörner in den Beispielen 1 – 3 nach der fünften Granulierung zeigt.
5 ist eine photographische Aufnahme, die Arzneistoffgranulatkörner in den Beispielen 1 – 3 nach der siebenten Granulierung zeigt.
6 ist eine photographische Aufnahme, die Arzneistoffgranulatkörner in den Beispielen 1 – 3 nach der neunten Granulierung zeigt.
7 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse des Evaluierungstest zur Auflösung von Metforminhydrochlorid aus den beschichteten Granulatkörnern, die durch das Beschichten kugelförmiger Arzneistoffgranulatkörner, die aus Metforminhydrochlorid allein bestehen, mit einem Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung erhalten werden, wobei die horizontale Achse die Zeit (Std.) und die Ordinatenachse der Auflösungsanteil (%) des Metforminhydrochlorids ist.
8 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse des Evaluierungstest zur Auflösung von Metforminhydrochlorid aus der Tablettenzubereitung von Beispiel 4, wobei die horizontale Achse die Zeit (Std.) und die Ordinatenachse der Auflösungsanteil (%) des Metforminhydrochlorids ist.
9 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse des Evaluierungstest zur Auflösung von Metforminhydrochlorid aus der Tablettenzubereitung von Beispiel 5, wobei die horizontale Achse die Zeit (Std.) und die Ordinatenachse der Auflösungsanteil (%) des Metforminhydrochlorids ist.
10 ist eine grafische Darstellung der Ergebnisse des Evaluierungstest zur Auflösung der Lösung von Metforminhydrochlorid aus der Tablettenzubereitung von Beispiel 6, wobei die horizontale Achse die Zeit (Std.) und die Ordinatenachse der Auflösungsanteil (%) des Metforminhydrochlorids ist.
11 ist eine photographische Aufnahme, welche den in Beispiel 7 als Arzneistoffkern verwendeten Einkristall von Etidronat-Dinatrium zeigt.
12 ist eine photographische Aufnahme, welche die in Beispiel 7 erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner zeigt.
13 ist eine photographische Aufnahme, welche den als Arzneistoffkern in Beispiel 8 verwendeten Einkristall von Cimetidin zeigt.
14 ist eine photographische Aufnahme, welche die in Beispiel 8 erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner zeigt.
15 ist eine photographische Aufnahme, die den als Arzneistoffkern in Beispiel 9 verwendeten Einkristall von Carbocistein zeigt.
16 ist eine photographische Aufnahme, welche die in Beispiel 9 erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner nach einmaligem Granulieren zeigt.
17 ist eine photographische Aufnahme, welche die Arzneistoffgranulatkörner nach viermaligem Granulieren zeigt, wie sie in Beispiel 9 erhalten werden.
18 ist eine photographische Aufnahme, die einen einzelnen als Arzneistoffkern in Beispiel 10 verwendeten Kristall von Natriumchlorid zeigt.
19 ist eine photographische Aufnahme, welche die in Beispiel 10 erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner zeigt.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden im Detail erklärt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Herstellungsverfahren von einen wasserlöslichen Arzneistoff als eine Hauptkomponente enthaltenden Arzneistoffgranulatkörnern gemäß Anspruch 1 bereit, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem eine Lösung des Wasserlöslichen auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, um die Arzneistoffgranulatkörner zu bilden. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneistoffgranulatkorn mit einer Kornfestigkeit von 650 – 2500 gf/mm² durch einen Granulierungsschritt bereit, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels.
In der vorliegenden Erfindung schließt der „wasserlösliche Arzneistoff' einen kristallinen Arzneistoff zur pharmazeutischen Verwendung ein, vorzugsweise einen kristallinen Arzneistoff zur oralen Verabreichung. In der vorliegenden Beschreibung bedeutet „wasserlöslich" eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 5 % (Gew./Gew.) bei 25 °C. Der wasserlösliche Arzneistoff in der vorliegenden Erfindung weist vorzugsweise eine Löslichkeit in Wasser von nicht weniger als 10 % (Gew./Gew.) bei 25 °C auf, stärker bevorzugt von nicht weniger als 20 % (Gew./Gew.) bei 25 °C und besonders bevorzugt von nicht weniger als 30 % (Gew./Gew.) bei 25 °C. In der vorliegenden Erfindung schließt die „Löslichkeit in Wasser" außerdem die Löslichkeit in einer pH-Pufferlösung ein. Zum Beispiel kann ein Puffer mit einem stabilen pH-Bereich für einen wasserlöslichen Arzneistoff verwendet werden, der in einem spezifischen pH-Bereich instabil ist. Darüber hinaus kann eine den pH-Wert puffernde Lösung bestimmt werden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Es ist auch möglich, basische Bedingungen für einen wasserlöslichen Arzneistoff mit einem Säurerest auszuwählen, und saure Bedingungen für einen wasserlöslichen Arzneistoff mit einem basischen Rest. Ein Beispiel für Puffer schließt Phosphorsäurepuffer, Citratpuffer, Borsäurepuffer, Glycinpuffer und dergleichen ein.
Spezifische Beispiele für einen derartigen wasserlöslichen Arzneistoff schließen N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid (Metformin) (Diabetes-Therapeutikum), N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid (Diabetes-Therapeutikum), N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid (Diabetes-Therapeutikum), (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat (Etidronsäure) (Osteoporose-Therapeutikum), (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat (Osteoporose-Therapeutikum), (Dichlormethylen)bis-phosphonat (Osteoporose-Therapeutikum), Ascorbinsäure (Vitamin), Natriumascorbat (Vitamin), Gabapentin (Mittel gegen Epilepsie), Ethosuximid (Mittel gegen Epilepsie), Natriumvalproat (Mittel gegen Epilepsie), Phenytoin-Natrium (Mittel gegen Epilepsie), Amitriptylinhydrochlorid (Antidepressivum), Imipraminhydrochlorid (Antidepressivum), Lithiumcitrat (Antidepressivum), Coffeincitrat (Analeptikum), Amantadinhydrochlorid (gegen Parkinson Syndrom), Chlorpromazinhydrochlorid (antipsychotisches Mittel), Thioridazinhydrochlorid (antipsychotisches Mittel), Meclofenoxathydrochlorid (gegen Schwindel), Oxytetracyclinhydrochlorid (Antibiotika), Talampicillinhydrochlorid (Antibiotika), Tetracyclinhydrochlorid (Antibiotika), Pivmecillinumhydrochlorid (Antibiotika), Vancomycinhydrochlorid (Antibiotika), Lincomycinhydrochlorid (Antibiotika), Kaliumclavulanat (Antibiotika), Cephradin (Antibiotika), Kanamycinsulfat (Antibiotika), Fradiomycinsulfat (Antibiotika), Cloxacillin-Natrium (Antibiotika), Dicloxacillin-Natrium (Antibiotika), Ciprofloxacinhydrochlorid (Antibiotika), Amoxicillin (Antibiotika), Tolperisonhydrochlorid (zentral wirkendes Muskelrelaxanz), Chloralhydrat (Beruhigungsmittel), Acebutololhydrochlorid (Antiarrythmikum), Procainamidhydrochlorid (Antiarrythmikum), Mexiletinhydrochlorid (Antiarrythmikum), Trapidil (Blutdrucksenkendes Mittel), Diethylcarbamazincitrat (Mittel gegen Parasiten), Kaliumbromid (Beruhigungsmittel), Natriumbromid (beruhigendes Hypnotikum), Tranexamsäure (Antiallergikum), Natriumcromoglicat (Antiallergikum), Antipyrin (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Natriumsalicylat (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Tiaramidhydrochlorid (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Sulpyrin (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Naproxen-Natrium (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Migrenin (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Isoniazid (Arzneistoff gegen Tuberkulose), Kaliumiodid (schleimlösendes Mittel), Kaliumchlorid (Elektrolytbereitstellung), Calciumchlorid (Elektrolytbereitstellung), Natriumchlorid (Elektrolytbereitstellung), Ethylcysteinhydrochlorid (schleimlösendes Mittel), Procarbazinhydrochlorid (Mittel gegen Malignom), Cimetidin (Mittel gegen Geschwür), Ranitidinhydrochlorid (Mittel gegen Geschwür), Penicillamin (Antirheumatikum), Penicillaminhydrochlorid (Antirheumatikum), Flavoxathydrochlorid (urologisches Mittel), Hexaminmandelat (urologisches Mittel), Alprenololhydrochlorid (Antiarrythmikum), Indenololhydrochlorid (Antiarrythmikum), Oxprenololhydrochlorid (Antiarrythmikum), Verapamilhydrochlorid (Antiarrythmikum), Flecainidacetat (Antiarrythmikum), Metoprololtartrat (Antiarrythmikum), Diltiazemhydrochlorid (blutdrucksenkendes Mittel), Propranololhydrochlorid (blutdrucksenkendes Mittel), Captopril (blutdrucksenkendes Mittel), Papaverinhydrochlorid (blutdrucksenkendes Mittel), Phenobarbital-Natrium (Antikonvulsivum), Clomipraminhydrochlorid (Antidepressivum), Diphenhydraminhydrochlorid (Antihistaminikum), Hydroxyzinhydrochlorid (Antihistaminikum), Promethazinhydrochlorid (Antihistaminikum), Doxycyclinhydrochlorid (Antibiotika), Noscapinhydrochlorid (hustenstillendes Mittel), Hydrocotarninhydrochlorid (hustenstillendes Mittel), dl-Methylephedrinhydrochlorid (hustenstillendes Mittel), Pentoxyverincitrat (hustenstillendes Mittel), Orciprenalinsulfat (hustenstillendes Mittel), Phenylpropanolaminhydrochlorid (hustenstillendes Mittel), Carbocistein (schleimlösendes Mittel), Kaliumguaiacolsulfonat (schleimlösendes Mittel), Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin), Fursultiaminhydrochlorid (Vitamin), Niacinamid (Vitamin), Calciumpantothenat (Dysbolismus verbesserndes Mittel), Pethidinhydrochlorid (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Loxoprofen-Natrium (analgetisches Antipyretikum, entzündungshemmendes Mittel), Cyanamid (Alkoholentwöhnungsmittel), Pyridostigminbromid (Cholinesterase-Inhibitor), Eisen(II)-sulfid (Blutbildendes Mittel) und dergleichen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und dergleichen ein.
Von den vorstehend erwähnten Beispielen schließt ein bevorzugter Arzneistoff N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Gabapentin, Ethosuximid, Natriumvalproat, Phenytoin-Natrium, Amitriptylinhydrochlorid, Imipraminhydrochlorid, Lithiumcitrat, Coffeincitrat, Amantadinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid, Thioridazinhydrochlorid, Meclofenoxathydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Talampicillinhydrochlorid, Tetracyclinhydrochlorid, Pivmecillinumhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Lincomycinhydrochlorid, Kaliumclavulanat, Cephradin, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Cloxacillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Ciprofloxacinhydrochlorid, Amoxicillin, Tolperisonhydrochlorid, Chloralhydrat, Acebutololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Trapidil, Diethylcarbamazincitrat, Kaliumbromid, Natriumbromid, Tranexamsäure, Natriumcromoglicat, Antipyrin, Natriumsalicylat, Tiaramidhydrochlorid, Sulpyrin, Naproxen-Natrium, Migrenin, Isoniazid, Kaliumiodid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Ethylcysteinhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Penicillamin, Penicillaminhydrochlorid, Flavoxathydrochlorid, Hexaminmandelat, Carbocistein und dergleichen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und dergleichen ein.
Von den vorstehend erwähnten Beispielen schließen stärker bevorzugte Arzneistoffe N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid, N-Butylimidodicarbonimidsäurediamid, N-(2-Phenylethyl)imidodicarbonimidsäurediamid, (1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bis-phosphonat, (Dichlormethylen)bis-phosphonat, Gabapentin, Ciprofloxacinhydrochlorid, Natriumvalproat, Kaliumclavulanat, Amoxicillin, Mexiletinhydrochlorid, Tranexamsäure, Carbocistein, Loxoprofen-Natrium, Ranitidinhydrochlorid und dergleichen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und dergleichen ein.
Salze mit anorganischer Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw.) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, usw.) werden, wenn der wasserlösliche Arzneistoff einen basischen Substituenten aufweist, als ein pharmazeutisch verträgliches Salz beispielhaft erläutert. Zusätzlich werden, wenn der wasserlösliche Arzneistoff eine saure funktionelle Gruppe aufweist, Salze mit einer basischen Aminosäure, wie Arginin, Lysin und dergleichen, Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalz, wie Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen, und dergleichen erwähnt. Der erfindungsgemäße wasserlösliche Arzneistoff umfasst Solvate, wie Hydrate der Salze und dergleichen.
In der vorliegenden Erfindung kann die Kornfestigkeit unter Verwendung eines Tisch-Materialtestgeräts (EZ Test-20N, Shimadzu Corporation) gemessen werden.
Messverfahren:
Ein erfindungsgemäßes Arzneistoffgranulatkorn wird auf einen Probentisch des Tisch-Materialtestgeräts gelegt. Unter Verwendung einer oberen Kompressionsschablone mit einem Durchmesser von 5 mm wird das Granulatkorn in einem Kompressionsmodus bei 0,5 mm/min komprimiert und der maximale Peak wird als die Festigkeit genommen. Die Messung wird 10-mal wiederholt und gemittelt. Die Festigkeit wird durch die Schnittfläche des Granulatkorns geteilt und als die Kornfestigkeit genommen.
Die Kornfestigkeit liegt in dem Bereich von 650 bis 2500 gf/mm². Ein bevorzugter Bereich ist 700 – 2000 gf/mm², ein stärker bevorzugter Bereich ist 750 – 1800 gf/mm².
Der wasserlösliche Arzneistoff und Kristalle des wasserlöslichen Arzneistoffs, die zum Kern werden, sind das gleiche, was aus den vorstehend erwähnten Beispielen ausgewählt wird. Der wasserlösliche Arzneistoff und Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs, der zum Kern wird, kann im Handel erhältlich sein oder kann gemäß bekannter herkömmlicher Verfahren hergestellt und gereinigt werden. Zum Beispiel werden Säulenchromatographie, Umkristallisation und dergleichen zur Reinigung verwendet. Beispiele für das Lösungsmittel zur Umkristallisation schließen Wasser, alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, Ether-Lösungsmittel, wie Diethylether und dergleichen, Ester-Lösungsmittel, wie Ethylacetat und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Toluol und dergleichen, Keton-Lösungsmittel, wie Aceton und dergleichen, Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan und dergleichen, und dergleichen und gemischte Lösungsmittel davon und dergleichen ein.
Beispiele für das Lösungsmittel für eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs schließen Wasser, alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon ein. Von diesen ist Wasser, besonders gereinigtes Wasser, das bevorzugte Lösungsmittel.
Die Konzentration der Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs ist nicht besonders beschränkt, ist aber vorzugsweise nicht weniger als 5 % (Gew./Gew.), stärker bevorzugt 10 % (Gew./Gew.) – 50 % (Gew./Gew.), am meisten bevorzugt 20 % (Gew./Gew.) – 50 % (Gew./Gew.). Insbesondere wird eine Konzentration besonders bevorzugt, die dafür sorgt, dass sich ein wasserlöslicher Arzneistoff nahe der Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Lösungsmittel löst. Wenn die Konzentration der Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs weniger als 5 % (Gew./Gew.) ist, dauert das Granulieren unerwünscht länger.
Die Temperatur bei der ein wasserlöslicher Arzneistoff in einem Lösungsmittel gelöst wird, variiert in Abhängigkeit von der Konzentration des wasserlöslichen Arzneistoffs, der Stabilität in der Lösung und dergleichen. Es wird besonders aus dem Bereich 5 °C – 50 °C ausgewählt.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird die vorstehend erwähnte Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht, wobei der Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs als Kern für die Granulierung verwendet wird. In einer anderen Ausführungsform wird nur die vorstehend erwähnte Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs, im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels oder in Abwesenheit eines Bindemittels, auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht, wobei der erhaltene Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs als Kern für die Granulierung verwendet wird, und der Kristall wird granuliert. Der Kristall eines wasserlöslichen Arzneistoffs, der als Kern im Granulierungsschritt verwendet wird (wird nachstehend bisweilen als Arzneistoffkern bezeichnet) ist hinsichtlich der Form nicht besonders beschränkt und jene mit verschiedenen bekannten Formen können verwendet werden. Arzneistoffkerne können Einkristalle oder Polykristalle eines wasserlöslichen Arzneistoffs sein. Die Größe des Arzneistoffkerns ist nicht besonders beschränkt. Ein Beispiel für eine Teilchengröße, die durch ein Sieb gemessenen wird, ist 10 μm – 1000 μm, vorzugsweise 20 μm – 1000 μm, stärker bevorzugt 50 μm – 500 μm. Wenn der Arzneistoffkern eine Teilchengröße von weniger als 10 μm aufweist, wird die Granulierung schwierig, wenn sie weniger als 20 μm beträgt, wird der Toleranzbereich der Granulationsbedingungen unerwünschterweise enger und wenn es 1000 μm überschreitet, wird das Fließverhalten während der Granulierung schlecht und unerwünscht.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet „das Sprühen nur einer Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs", dass es das Sprühen eines Pulvers des Arzneistoffs auf den Arzneistoffkern, kombiniert mit dem Bilden nasser kugelförmiger Teilchen, in dem eine Flüssigkeit, wie Wasser und dergleichen, während des Granulationsschrittes gesprüht wird, nicht einschließt.
Die Menge des auf den Arzneistoffkern zu sprühenden wasserlöslichen Arzneistoffs in der Lösung ist vorzugsweise mindestens äquivalent, stärker bevorzugt die 2- bis 33000-fache Menge, vorzugsweise die 2- bis 1000-fache Menge des Arzneistoffkerns. Wird zum Beispiel eine Lösung gesprüht, die einen wasserlöslichen Arzneistoff in der gleichen Menge wie die beladene Menge des Arzneistoffkerns enthält, wird wieder die Hälfte der Arzneistoffgranulatkörner geladen, und eine Lösung wird gesprüht, die einen wasserlöslichen Arzneistoff in der gleichen Menge wie die beladene Menge des Arzneistoffkerns enthält. In diesem Fall kann die Sprühhäufigkeit und das Verhältnis der geladenen Menge und der Menge, die gesprüht werden soll, geeigneterweise bestimmt werden, um Arzneistoffgranulatkörner, die eine gewünschte Größe aufweisen, zu erhalten. Die Gesamtmenge der erhaltenen Granulatkörner kann wieder beladen werden oder die erhaltenen Granulatkörner können ausgewogen und wieder beladen werden.
Das durch das vorstehend erwähnte Verfahren erhaltene Arzneistoffgranulatkorn wird ohne Verwendung eines Kerns, der ein physiologisch inaktiver Stoff ist, sondern durch Verwendung von Kristallen eines wasserlöslichen Arzneistoffs als Kern in Gegenwart eines bindenden Stoffs (wird in der vorliegenden Beschreibung bisweilen als Bindemittel bezeichnet) erhalten. Im Unterschied zu Arzneistoffgranulatkörnern, die durch konventionelle Herstellungsverfahren erhalten werden, kann folglich ein Arzneistoffgranulatkorn realisiert werden, das aus einem wasserlöslichen Arzneistoff allein, ohne einen bindenden Stoff besteht. Ein derartiges Arzneistoffgranulatkorn enthält einen wasserlöslichen Arzneistoff als Wirkstoff in hoher Dichte. Als ein Ergebnis kann ein Arzneimittel, das bei der Arzneistofffreisetzungsteuerung überlegen ist, in einer kleineren Größe als die Herkömmlichen realisiert werden. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Arzneistoffgranulatkörner eine größere Fließfähigkeit als Einkristalle des Arzneistoffs auf. Wenn sie als Kapselzubereitung oder gefaltete Stückzubereitung hergestellt werden, kann der Gehalt konstant gehalten und ausgezeichnete Stabilität erreicht werden.
Die in der vorliegenden Erfindung erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner können verwendet werden, wie sie sind, oder können als ein Arzneimittel verwendet werden, das einen für die Formulierung von Zubereitungen verträglichen Zusatzstoff enthält. Das vorstehend erwähnte Arzneimittel schließt zum Beispiel eine Pulverzubereitung, eine Feingranulatzubereitung, eine Granulatkornzubereitung, eine Tablettenzubereitung, eine Kapselzubereitung, eine Pastillenzubereitung und dergleichen ein. Diese können in Abhängigkeit von dem Objekt wie erforderlich beschichtet werden. In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der „verträgliche Zusatzstoff zur Formulierung von Zubereitungen" einen Exzipienten, ein Filmbeschichtungsmittel (Beschichtungsmittel), eine Beschichtungshilfe, ein Färbemittel, ein Maskierungsmittel, einen Weichmacher, ein Gleitmittel, ein Sprengmittel, ein Stabilisierungsmittel, einen Süßstoff, ein Korrekturmittel, ein Bindemittel, ein Antioxidationsmittel, einen optischen Aufheller, ein Aromamittel, einen Duft, ein Entschäumungsmittel, eine kaubare Zubereitung, ein Kühlmittel, ein Beschichtungsmittel aus Zucker, ein Schaumerzeugungsmittel, eine Aufschlusshilfe, ein Wirbelmittel und dergleichen, die herkömmlich und im Allgemeinen auf diesem Gebiet verwendet werden, abhängig von der Form der gewünschten pharmazeutischen Zubereitung.
Beispiele für das Bindemittel schließen Carmellose, Carmellosenatrium, Copolyvidon, Weizenstärke, Reisstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose 2208, Hydroxypropylmethylcellulose 2906, Hydroxypropylmethylcellulose 2910, Pullulan, Povidon, Polyvinylalkohol (vollständig hydrolysiertes Produkt), Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiertes Produkt) und dergleichen ein.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet „im Wesentlichen ohne Verwendung eines Bindemittels" die Abwesenheit der Verwendung oder Verwendung nur einer kleinen Menge eines Bindemittels während der Granulierung. Die „Verwendung nur einer kleinen Menge eines Bindemittels" bedeutet besonders die Verwendung eines Bindemittels in einer Menge von weniger als 1 % (Gew./Gew.) des Arzneistoffgranulatkorns.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet „in Abwesenheit eines Bindemittels", dass überhaupt kein Bindemittel während der Granulierung verwendet wird.
Das erfindungsgemäße Arzneistoffgranulatkorn unterliegt keiner besonderen Beschränkung hinsichtlich der Form, aber vom Aspekt der Arzneistofffreisetzbarkeit aus wird eine kugelförmige Form bevorzugt, die die kleinste Oberfläche aufweist. Eine Form mit einem Durchmesserverhältnis lang/kurz von nicht mehr als 1,2, einem scheinbaren spezifischen Aggregatvolumen von nicht mehr als 1,65 ml/g und einem Schüttwinkel von nicht mehr als 35 Grad wird besonders bevorzugt.
Das „Durchmesserverhältnis lang/kurz" ist das Verhältnis der Länge der langen Achse zur Länge der kurzen Achse des Arzneistoffgranulatkorns, welches erhalten wird, indem Arzneistoffgranulatkörner zufällig auf einen Glasobjektträger für Mikroskope gelegt werden, photographiert werden, von jeweils zehn Arzneistoffgranulatkörner die Länge der längsten Achse (langer Durchmesser) und die Länge der kurzen Achse (kurzer Durchmesser), senkrecht vom Mittelpunkt der Länge der langen Achse aus gezeichnet, gemessen werden, und ein Mittelwert des Verhältnisses des langen Durchmessers zum kurzen Durchmesser der zehn Arzneistoffgranulatkörner genommen wird.
Das „spezifische Volumen" wird durch das nach und nach Tropfen von Teilchen mit einem Gewicht „W" (ca. 30 g) bei einer konstanten Geschwindigkeit genau über einem 100 ml Messzylinder und, nach dem Tropfen, dem Ablesen des Volumens von aufrechten Granulatkörnern bestimmt. Das heißt, dass das spezifische Volumen ein Wert ist, der durch das Teilen von Volumen „V" durch das Gewicht „W" der getropften Teilchen und einem Durchschnitt von 5 Messwerten erhalten wird.
Der „Schüttwinkel" ist ein Winkel, der durch eine Generatrix eines Kegels, der durch das behutsame Tropfen von Arzneistoffgranulatkörnern auf eine Horizontalebene gebildet wird, mit der Horizontalebene gebildet wird. Um genau zu sein wird eine zylindrische Scheibe mit einem Durchmesser von 5 cm horizontal gehalten, und Granulatkörner werden nach und nach von etwa 1 cm über dem Zentrum der zylindrischen Scheibe bei einer konstanten Geschwindigkeit getropft. Weil die Granulatkörner einen Wall bilden, wird der Punkt, von dem aus die Granulatkörner getropft werden, angehoben, um etwa 1 cm vom oberen Ende des Walls aufrechtzuerhalten. Wenn die zylindrische Scheibe vollständig mit den Granulatkörnern bedeckt ist und ein Kegel mit den Granulatkörner gebildet wurde, wird ein Winkel, der durch den oberen Teil der durch die Granulatkörner gebildeten Neigung mit der Horizontalebene gebildet wird (obere Oberfläche der zylindrischen Scheibe) mit einem Winkelmesser an der Peripherie der zylindrischen Scheibe abgelesen. Die Messwerte sind ein Durchschnitt aus zwei Messungen.
Die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Arzneistoffgranulatkörner ist nicht besonders beschränkt, ist aber vorzugsweise in dem Bereich von 0,05 mm – 1,5 mm, stärker bevorzugt 0,1 mm – 1 mm. Wenn die Teilchengröße der Arzneistoffgranulatkörner weniger als 0,05 mm beträgt, tendiert die Funktionsfähigkeit unerwünschterweise dazu, schwach zu sein, und wenn sie 1,5 mm übersteigt, tendiert die Leichtigkeit der Medikamenteneinnahme und die Funktionsfähigkeit unerwünschterweise dazu, schwach zu sein. Die Teilchengröße variiert in Abhängigkeit von der Löslichkeit in Wasser, der gewünschten Freisetzbarkeit des wasserlöslichen Arzneistoffs und dergleichen, wobei ein stärker bevorzugter Bereich in Abhängigkeit von der Form eines gewünschten Arzneimittels bestimmt wird. Für Granulatkornzubereitungen oder Kapselzubereitungen ist die Teilchengröße zum Beispiel vorzugsweise in dem Bereich von 0,3 mm bis 1 mm, besonders bevorzugt 0,5 mm – 0,9 mm. Für Tablettenzubereitungen ist die Teilchengröße zum Beispiel stärker bevorzugt 0,1 mm – 0,5 mm, besonders bevorzugt 0,2 mm – 0,4 mm. Die Teilchengröße der vorstehend erwähnten Arzneistoffgranulatkörner kann auf die gleiche Weise gemessen werden wie die des vorstehend erwähnten Arzneistoffkerns.
Die erfindungsgemäßen Arzneistoffgranulatkörner werden vorzugsweise mit einem Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung beschichtet, um beschichtete Granulatkörner zu geben, wobei die innere Schicht das Arzneistoffgranulatkorn umfasst und die äußere Schicht die Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung umfasst. Das Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung ist nicht besonders beschränkt und verschiedene bekannte herkömmliche Filmbeschichtungsmittel können verwendet werden. Zum Beispiel können ein oder mehrere, ausgewählt aus Cellulosederivaten, Vinylderivaten, Acrylpolymeren, Polyesterpolymeren, Urethanpolymeren, Maisprotein, Schellack und Wachs verwendet werden. Von den vorstehend erwähnten werden ein oder mehrere, ausgewählt aus wasserlöslichen Cellulosederivaten, wasserlöslichen Vinylderivaten, wasserlöslichen Acrylderivaten, wasserunlöslichen Cellulosederivaten, wasserunlöslichen Vinylderivaten, wasserunlöslichen Acrylpolymeren, magensaftresistenten Vinylderivaten, magensaftresistenten Acrylpolymeren, magensaftresistenten Cellulosederivaten, magensaftresistenten Vinylderivaten, magensaftresistenten Acrylpolymeren Maisprotein, Schellack und Wachs bevorzugt. Das Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung in der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ein Mittel, das eine Filmbeschichtung mit verlängerter Freisetzung oder einen magensaftresistenten Film bildet.
Beispiele für das Filmbeschichtungsmittel mit verlängerter Freisetzung schließen ein oder mehrere, ausgewählt aus wasserunlöslichen Filmbeschichtungsmitteln, wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS, Dimethylaminoethylmethacrylat-methylmethacrylat-Copolymer, Methacryl-Copolymer L, Methacryl-Copolymer S, Glycerinfettsäureester, Paraffin und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, ein. Spezifische Beispiele sind ein oder mehrere, ausgewählt aus AQUA Coat (eingetragenes Warenzeichen; Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), Eudragit RS30D (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit NE30D (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit RL30D (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Ethocel (eingetragenes Warenzeichen; The Dow Chemical Company), DAC (eingetragenes Warenzeichen; Eastman Kodak Company), AQOAT HF (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT HG (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Eudragit RS 100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.) und Eudragit RL100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.) ein. Von den vorstehend erwähnten Beispielen werden besonders ein oder mehr als ein, ausgewählt aus AQUA Coat, Eudragit RS30D, Eudragit RL30D und Eudragit NE30D bevorzugt, da Arzneistoffgranulatkörner mit wässriger Beschichtungslösung hoher Konzentration beschichtet werden können.
Das magensaftresistente Filmbeschichtungsmittel ist zum Beispiel eines oder mehrere, ausgewählt aus Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattetrahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacryl-Copolymer L, Methacryl-Copolymer LD, Methacryl-Copolymer S und Maisprotein. Spezifische Beispiele schließen ein oder mehrere ausgewählt aus CAP (eingetragenes Warenzeichen; Eastman Kodak Company), HPMCP HP-55 (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), HPMCP HP-50 (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT LG (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT MG (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT LF (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), AQOAT MF (eingetragenes Warenzeichen; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), CMEC OS (eingetragenes Warenzeichen; FREUND Inc.), Eudragit L100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit L100-55 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit L30D-55 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.), Eudragit 5100 (eingetragenes Warenzeichen; ROHM CO. LTD.) und Zein DP (eingetragenes Warenzeichen; Showa Sangyo Co., Ltd.). Von den vorstehend erwähnten Beispielen werden Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55 und dergleichen besonders bevorzugt, da Arzneistoffgranulatkörner mit einer wässrigen Beschichtungslösung hoher Konzentration beschichtet werden können.
Ein in der vorliegenden Erfindung für das Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung verwendetes Lösungsmittel oder Dispergierlösung kann zum Beispiel Wasser, alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon sein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser, besonders gereinigtes Wasser.
In der vorliegenden Erfindung kann das Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung verschiedene Zusatzstoffe, wie eine Beschichtungshilfe, ein Färbemittel, Maskierungsmittel, Weichmacher, Gleitmittel und dergleichen enthalten. Beispiele für die Beschichtungshilfe schließen gehärtetes Öl, Stearinsäure, ein Salz davon, Glycerinmonostearat, Talk, Kaolin, Saccharosefettsäureester, höhere Alkohole, wie Cetanol usw., und dergleichen ein. Beispiele für das Färbemittel schließen Nahrungsmittelfarbe, Lackpigment und dergleichen, sowie jedes beliebige für Arzneimittel verwendbare Färbemittel ein. Beispiele für das Maskierungsmittel schließen Titandioxid, gefälltes Calciumcarbonat, Calciumdiphosphat, Calciumsulfat und dergleichen ein. Beispiele für die Weichmacher schließen Phthalsäurederivate, wie Diethylphthalat und dergleichen, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Triacetin, Triethylcitrat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, Silikonöl und dergleichen ein. Beispiele für das Gleitmittel schließen leicht wasserfreie Kieselsäure, Talk, Kaolin, Stärke und dergleichen ein.
Die Menge des Filmbeschichtungsmittels zur Freisetzungssteuerung auf dem Arzneistoffgranulatkorn kann gemäß der gewünschten Freisetzungsfähigkeit variiert werden. Im Fall eines Filmbeschichtungsmittels mit verlängerter Freisetzung beträgt die Menge zum Beispiel 5 % (Gew./Gew.) – 100 % (Gew./Gew.), vorzugsweise 10 % (Gew./Gew.) – 50 % (Gew./Gew.), stärker bevorzugt 10 % (Gew./Gew.) – 35 % (Gew./Gew.) der Arzneistoffgranulatkörner. Im Fall eines magensaftresistenten Filmbeschichtungsmittels beträgt die Menge 10 % (Gew./Gew.) – 100 % (Gew./Gew.), vorzugsweise 10 % (Gew./Gew.) – 50 % (Gew./Gew.), stärker bevorzugt 20 % (Gew./Gew.) – 40 % (Gew./Gew.) der wasserlöslichen Arzneistoffgranulatkörner.
Die Form der beschichteten erfindungsgemäßen Granulatkörner unterliegt keiner besonderen Beschränkung, aber vom Aspekt der Freisetzungsfähigkeit des Arzneistoffs aus wird eine kugelförmige Form mit der kleinsten Oberfläche bevorzugt.
Die Teilchengröße der beschichtete erfindungsgemäßen Granulatkörner ist nicht besonders beschränkt, liegt aber vorzugsweise in dem Bereich von 0,1 mm – 2 mm, stärker bevorzugt 0,1 mm – 1,2 mm, was von der gewünschten Freisetzungsfähigkeit und dem zu verwendenden Filmbeschichtungsmittel zur Freisetzungssteuerung abhängt. Der stärker bevorzugte Teilchengrößenbereich der beschichteten Granulatkörner wird gemäß der Form des gewünschten Arzneimittels bestimmt. Für zum Beispiel Granulatkornzubereitungen oder Kapselzubereitungen beträgt die Teilchengröße vorzugsweise 0,2 mm – 2 mm, stärker bevorzugt 0,4 mm – 1,5 mm, besonders bevorzugt 0,6 mm – 1,2 mm. Für zum Beispiel Tablettenzubereitungen beträgt die Teilchengröße vorzugsweise 0,1 mm – 1 mm, stärker bevorzugt 0,1 mm – 0,6 mm, besonders bevorzugt 0,2 mm – 0,6 mm. Die Teilchengröße der vorstehend erwähnten beschichteten Granulatkörner kann auf die gleiche Weise gemessen werden, wie jene des oben erwähnten Arzneistoffkerns.
Die beschichteten erfindungsgemäßen Granulatkörner können als Granulatkornzubereitung verwendet werden wie sie sind oder tablettiert werden oder in eine Kapsel gefüllt werden oder mit einer Kapselgrundlage beschichtet werden, um Kapseln zu geben.
Wenn die Arzneistoffgranulatkörner oder beschichteten erfindungsgemäßen Granulatkörner tablettiert werden, können verschiedene Zusatzstoffe, wie ein Sprengmittel, Exzipient, Gleitmittel und dergleichen zugegeben werden. Beispiele für das Sprengmittel schließen Carmellose, Carmellose-Calcium, Carmellosenatrium, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Niedersubstitutions-Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylstärke-Natrium und dergleichen ein. Beispiele für den Exzipienten schließen Zucker, Zuckeralkohole, Stärken, mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat, Calciumdihydrogenphosphat und dergleichen ein, wobei hoch komprimierten Exzipienten, wie Ceolas (Handelszeichen: Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) und Cellactose (Handelszeichen: meggle GMBH) der Vorzug gegeben wird. Beispiele für das Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Talk, gehärtetes Öl, Stearinsäure, Calciumstearat, Glycerylbehenat, Natriumstearylfumarat und dergleichen ein.
Das Mischungsverhältnis der Zusatzstoffe des vorstehend erwähnten Sprengmittels, Exzipienten, Gleitmittels und dergleichen beträgt in dem Fall, dass beschichtete Granulatkörner tablettiert werden, zum Beispiel für die Menge des Sprengmittels nicht mehr als 30 % (Gew./Gew.), vorzugsweise 5 % (Gew./Gew.) – 15 % (Gew./Gew.) der beschichteten Granulatkörner. Im Fall eines Exzipienten beträgt die Menge zum Beispiel nicht mehr als 50 % (Gew./Gew.), vorzugsweise 15 % (Gew./Gew.) – 30 % (Gew./Gew.). Im Fall eines Gleitmittels beträgt die Menge 0,05 % (Gew./Gew.) – 3 % (Gew./Gew.), vorzugsweise 0,3 % (Gew./Gew.) – 1 % (Gew./Gew.). Wenn ein Gleitmittel zu dem externen Gleitmittelsystem gegeben wird (umfassend das Tablettieren nach Auftragen eines Gleitmittels eher auf die Tablettierungsmaschine als auf die Granulatkörner, die tablettiert werden sollen), beträgt die Menge 0,001 % (Gew./Gew.) – 0,2 % (Gew./Gew.), vorzugsweise 0,01 % (Gew./Gew.) – 0,1 % (Gew./Gew.) der beschichteten Granulatkörner.
Die Tabletten, die aus den erfindungsgemäßen Arzneistoffgranulatkörner oder beschichteten erfindungsgemäßen Granulatkörner erhalten werden, können in Abhängigkeit von der Aufgabe weiter beschichtet werden. Beispiele für das Beschichtungsmittel schließen jene ein, die durch das Beimischen einer Kombination einer Base, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan und dergleichen, und eines Weichmachers, wie Polyethylenglycol, Propylenglycol, Triacetin, Triethylcitrat, Glycerin, Glycerinfettsäureester und dergleichen, falls erforderlich mit Zusatzstoffen, wie Titandioxid, gefälltem Calciumcarbonat, Calciumdiphosphat, Calciumsulfat und dergleichen, und dem Herstellen der Beimischung und dergleichen, erhalten werden.
Das durch die vorliegende Erfindung erhaltene Arzneimittel ist besonders nützlich für eine orale Verabreichung. Obwohl die Dosis in Abhängigkeit vom wasserlöslichen Arzneistoff, der als ein Wirkstoff enthalten sein soll, Zustand, Alter und Geschlecht der Patienten, von der gewünschten Dauer und dergleichen variiert, beträgt die Einzeldosis zum Beispiel 50 mg – 5 g, vorzugsweise 100 mg – 3 g.
Im Folgenden wird ein Herstellungsverfahren im Detail beschrieben, wobei Kristalle eines wasserlöslichen Arzneistoffs granuliert werden, in dem eine Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht wird, um ein Granulatkorn zu bilden, welches beschichtet wird, um ein beschichtetes Granulatkorn zu geben, das beschichtete Granulatkorn wird tablettiert und die Tabletten werden beschichtet.
(1) Granulierung
Zuerst wird ein wasserlöslicher Arzneistoff in einem Lösungsmittel gelöst und eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs, wie vorstehend hergestellt, wird auf den Arzneistoffkern gesprüht, der vorher in ein Granuliergerät beladen wurde, um Arzneistoffgranulatkörner unter Verwendung des Arzneistoffkerns zu bilden.
Das Granuliergerät, das verwendet werden soll, schließt zum Beispiel Granulatoren ein, die in Rotationsgranulierer und Rotationswirbelschichtgranulierer eingeteilt werden, wobei dem Rotationswirbelschichtgranulier-Coater, wie Multiplex (POWREX CORPORATION), der Vorzug gegeben wird.
Die Temperatur der Luftzufuhr beträgt während der Granulierung zum Beispiel 40 °C – 100 °C, vorzugsweise 70 °C – 90 °C.
Die Temperatur des Luftabzugs beträgt während der Granulierung zum Beispiel 25 °C – 50 °C, vorzugsweise 30 °C – 45 °C.
Die Fließgeschwindigkeit der Lösung beträgt während der Granulierung für das Beladen von 400 g zum Beispiel 1 g/min – 30 g/min, vorzugsweise 3 g/min – 30 g/min, stärker bevorzugt 3 g/min – 15 g/min, am meisten bevorzugt 5 g/min – 15 g/min, obwohl man sich eine Änderung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Granulators, der Beladungsmenge des Arzneistoffkerns und der Teilchengröße davon und der Teilchengröße der gewünschten Arzneistoffgranulatkörner vorbehält.
Der Luftstrom während der Granulierung beträgt für das Beladen von 400 g 25 m³/h – 100 m³/h, vorzugsweise 30 m³/h – 100 m³/h, stärker bevorzugt 30 m³/h – 70 m³/h, am meisten bevorzugt 40 m³/h – 100 m³/h, besonders bevorzugt 40 m³/h – 70 m³/h, obwohl man sich eine Änderung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Granulators, der Beladungsmenge des Arzneistoffkerns und der Teilchengröße davon und der Teilchengröße der gewünschten Arzneistoffgranulatkörner vorbehält.
Die Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe variiert während der Granulierung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Granulators und der Beladungsmenge des Arzneistoffkerns. Für das Laden von 400 g beträgt sie zum Beispiel 50 Upm – 500 Upm, vorzugsweise 100 Upm – 350 Upm.
Die Position der Sprühdüse variiert während der Granulierung in Abhängigkeit vom zu verwendenden Granulator und der Teilchengröße des Arzneistoffkerns. Im Fall des Rotationswirbelschichtgranulier-Coaters werden Obersprühung und Tangential-Sprühung ausgewählt. Wenn die Teilchengröße von mindestens dem Arzneistoffkern, aus Arzneistoffkern und Arzneistoffgranulatkorn, nicht mehr als 100 μm beträgt, wird die Obersprühung bevorzugt. Wenn die Teilchengröße von mindestens dem Arzneistoffkern, aus Arzneistoffkern und Arzneistoffgranulatkorn, nicht weniger als 300 μm beträgt, wird die Tangential-Sprühung bevorzugt.
Der Sprühluftstrom variiert während der Granulierung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Granulators, der Fließgeschwindigkeit und der Position der Sprühdüse. Im Fall des Beladens von 400 g und Tangential-Sprühung beträgt der Sprühluftstrom 15 l/min – 50 l/min, vorzugsweise 20 l/min – 40 l/min. Der Seitenluftstrom beträgt 20 l/min – 100 l/min, vorzugsweise 35 l/min – 60 l/min.
Der Durchmesser der Sprühdüse variiert während der Granulierung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Granulators und der Fließgeschwindigkeit. Im Fall des Beladens von 400 g bei einer Fließgeschwindigkeit von zum Beispiel 10 g/min beträgt der Durchmesser 0,5 mm – 2,0 mm.
(2) Trocknung
Die in der vorstehend erwähnten (1) erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner werden getrocknet. Die Arzneistoffgranulatkörner werden unter reduziertem Druck oder Atmosphärendruck getrocknet, bis die Menge der Verringerung durch das Trocknen, gemessen durch ein Infrarot-Feuchtigkeitsmessgerät, zum Beispiel innerhalb von 3 % (Gew./Gew.), vorzugsweise innerhalb 2 % (Gew./Gew.) liegt. Das Trocknen wird in dem vorstehend erwähnten Granulator ausgeführt.
(3) Beschichten des Arzneistoffgranulatkorns
Eine Lösung oder eine Dispersion eines Filmbeschichtungsmittels zur Freisetzungssteuerung wird zum Beschichten auf die in den vorstehend erwähnten (1) und (2) erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner, die den wasserlöslichen Arzneistoff enthalten, gesprüht.
Der zu verwendende Coater schließt zum Beispiel Coater, die in Wirbelschichtcoater, Rotationscoater und Rotationswirbelschichtcoater eingeteilt werden, wobei dem Rotationswirbelschichtgranulier-Coater, Wirbelschicht-Coater vom Typ der Bodensprühung und dergleichen der Vorzug gegeben wird, ein.
Die Temperatur der Luftzufuhr variiert während der Beschichtung in Abhängigkeit vom Beschichtungsmittel. Wenn zum Beispiel AQUA Coat verwendet wird, beträgt sie 50 °C – 100 °C, vorzugsweise 60 °C – 80 °C. Wenn zum Beispiel Eudragit RS30D, Eudragit RL30D oder ein Gemisch davon verwendet wird, beträgt sie 50 °C – 100 °C, vorzugsweise 50 °C – 75 °C. Wenn Eudragit NE30D verwendet wird, beträgt sie 30 °C – 80 °C, vorzugsweise 40 °C – 60 °C.
Die Temperatur des Luftabzugs variiert während der Beschichtung in Abhängigkeit vom Beschichtungsmittel. Wenn zum Beispiel AQUA Coat verwendet wird, beträgt sie 30 °C – 50 °C, vorzugsweise 35 °C – 45 °C. Wenn zum Beispiel Eudragit RS30D, Eudragit RL30D oder ein Gemisch davon verwendet wird, beträgt sie 30 °C – 45 °C, vorzugsweise 30 °C – 40 °C. Wenn zum Beispiel Eudragit NE30D verwendet wird, beträgt sie 20 °C – 40 °C, vorzugsweise 25 °C – 35 °C.
Die Granulatkorn-Fließgeschwindigkeit variiert während der Beschichtung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Coaters und der Beladungsmenge der Arzneistoffgranulatkörner. Die Menge der Lösung des Filmbeschichtungsmittels zur Freisetzungssteuerung beträgt für das Beladen von 400 g zum Beispiel 3 g/min – 30 g/min, vorzugsweise 5 g/min – 15 g/min.
Der Luftstrom während der Beschichtung beträgt für das Beladen von 400 g 30 m³/h – 100 m³/h, vorzugsweise 40 m³/h – 70 m³/h, obwohl man sich eine Änderung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Coaters und der Füllmenge der Arzneistoffgranulatkörner vorbehält.
Die Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe variiert während der Beschichtung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Coaters und der Beladungsmenge der Arzneistoffgranulatkörner. Für das Befüllen von 400 g beträgt sie zum Beispiel 50 Upm – 500 Upm, vorzugsweise 100 Upm – 250 Upm.
Die Position der Sprühdüse variiert während der Beschichtung in Abhängigkeit vom zu verwendenden Coater. Im Fall eines Rotationswirbelschichtgranulier-Coaters werden Obersprühung und Tangential-Sprühung, vorzugsweise Tangential-Sprühung ausgewählt. Im Fall des Wirbelschichtgranulier-Coaters werden Obersprühung und Bodensprühung, vorzugsweise Bodensprühung ausgewählt.
Der Sprühluftstrom variiert während der Beschichtung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Coaters und der Position der Sprühdüse. Im Fall des Beladens von 400 g und Tangential-Sprühung beträgt der Sprühluftstrom zum Beispiel 15 l/min – 50 l/min, vorzugsweise 20 l/min – 40 l/min. Der Seitenluftstrom beträgt 20 l/min – 100 l/min, vorzugsweise 35 l/min – 60 l/min.
Der Durchmesser der Sprühdüse variiert während der Beschichtung in Abhängigkeit vom Maßstab des zu verwendenden Coaters und der Fließgeschwindigkeit. Im Fall des Beladens von 400g und der Fließgeschwindigkeit von 10 g/min beträgt der Sprühluftstrom zum Beispiel 0,5 mm – 2,0 mm, vorzugsweise 0,8 – 1,2 mm.
(4) Trocknung der beschichteten Granulatkörner
Die Arzneistoffgranulatkörner, die im vorstehend erwähnten (3) erhalten wurden, werden unter reduziertem Druck oder Atmosphärendruck getrocknet, bis die Menge der Verringerung durch das Trocknen, gemessen durch ein Infrarot-Feuchtigkeitsmessgerät, zum Beispiel innerhalb von 3 % (Gew./Gew.), vorzugsweise innerhalb von 2 % (Gew./Gew.) liegt. Als ein Trockner dient zum Beispiel ein Trockenofen (Constant Temperatur Oven Dk83, Yamato Scientific Co., LTD.) als Beispiel.
(5) Beimischung
Für das Tablettieren werden die in (4) erhaltenen beschichteten Granulatkörner mit Sprengmittel, Exzipient, Gleitmittel und dergleichen vermischt.
Als ein Mischgerät wird eine unter Diffusionsmischmaschinen (Tumble) klassifizierte Mischmaschine verwendet. Vorzugsweise werden Tumble-Mischer, V-Mischer, Doppelkonus- oder Kübelmischer als Mischer verwendet.
(6) Tablettierung
Das Gemisch aus (5) wird mit einem Stempel tablettiert, um Tabletten zu geben.
Der Tablettierdruck beträgt zum Beispiel 5 kg – 30 kg.
Für das Tablettieren werden Tablettierungsmaschinen verwendet, die unter Tablettenpresse klassifiziert werden.
(7) Tablettenbeschichtung
Die in (6) erhaltene Tablette wird wie erforderlich in Abhängigkeit vom Objekt beschichtet.
Als ein Coater werden zum Beispiel unter Lackiertrommel klassifizierte Geräte verwendet, was vorzugsweise unter perforiertes Beschichtungssystem klassifizierte Geräte sind.
(8) Trocknung der beschichteten Tablette
Das Trocknen wird unter Druckablassen oder Atmosphärendruck ausgeführt, bis die Menge der Verringerung durch das Trocknen, gemessen durch ein Infrarot-Feuchtigkeitsmessgerät, zum Beispiel innerhalb von 3 % (Gew./Gew.), vorzugsweise innerhalb 2 % (Gew./Gew.) liegt. Das Trocknen wird in den vorstehend erwähnten Coater ausgeführt.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden mit Bezug auf Beispiele erläutert, die nur für die Erläuterung der vorliegenden Erfindung ohne Beschränkung auf irgendeine Weise bestimmt sind.
Beispiele 1 – 3
Unter Verwendung eines Rotationswirbelschichtgranulier-Coaters (Multiplex MP-01, POWREX CORPORATION) wurde eine wässrige Lösung (30 % (Gew./Gew.) Metforminhydrochlorid (N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamidhydrochlorid), gelöst bei 25 °C) nach und nach auf Einkristalle (prismenförmige Kristalle) von Metforminhydrochlorid, die im Voraus in das Gerät beladen wurden, gesprüht. Dieser Schritt wurde wiederholt, und die Granulatkörner wurden getrocknet (Menge der Verringerung durch das Trocknen, gemessen durch ein Infrarot-Feuchtigkeitsmessgerät: 2 % (Gew./Gew.). Nach dem Trocknen wurden die Granulatkörner klassifiziert, um 1200 g kugelförmige Arzneistoffgranulatkörner mit einer Teilchengröße von 500 μm – 840 μm zu geben, die nur aus Metforminhydrochlorid bestehen.
Beim Granulieren wurde eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs auf prismenförmige Einkristalle des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht, wie in 1 gezeigt, um kugelartige Arzneistoffgranulatkörner, gezeigt in 2 (Einmalige Granulierung), 3 (3-malige Granulierung), 4 (5-malige Granulierung) und 5 (7-malige Granulierung), und kugelförmige Arzneistoffgranulatkörner, gezeigt in 6 (9-malige Granulierung), zu geben.
In Tabelle 1 werden die Beladungsmengen der Einkristalle von Metforminhydrochlorid- oder Metforminhydrochlorid-Granulatkörner, Formulierungsbedingungen der Sprühlösung (wässrige Metforminhydrochlorid-Lösung) und die in jedem Schritt erhaltene Menge gezeigt. Tabelle 1

Einheit: g

Die Herstellungsbedingungen waren wie folgt:
<1- bis 6-mal>
Art der Sprühdüse: Obersprühung, Sprühdüsenposition: unten, Temperatur der Luftzufuhr: 65 °C – 85 °C, Temperatur des Luftabzugs: 34 °C – 43 °C, Luftstrom: 50 m³/h, Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe: 250 Upm – 350 Upm, Sprühluftdruck: 1,2 kgf/cm² – 1,4 kgf/cm², Sprühluftstrom: 25 l/min, Sprühgeschwindigkeit (Fließgeschwindigkeit): 6 g/min – 15 g/min
<7- bis 9-mal>
Art der Sprühdüse: Seitensprühung, Sprühdüsenposition: unten, Temperatur der Luftzufuhr: 75 °C – 90 °C, Temperatur des Luftabzugs: 34 °C – 39 °C, Luftstrom: 50 m³/h, Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe: 250 Upm, Sprühluftdruck: 2,8 kgf/cm², Sprühluftstrom: 25 l/min, Seitenluftstrom: 45 l/min, Sprühgeschwindigkeit (Fließgeschwindigkeit): 10 g/min – 15 g/min
Die vorstehend erhaltenen kugelförmigen Arzneistoffgranulatkörner (1200 g) wurden durch 400 g geteilt und jeweils mit einer wässrigen Lösung eines Filmbeschichtungsmittels zur Freisetzungssteuerung, die eine in der folgenden Tabelle 2 gezeigte Zusammensetzung aufweist, in einem Rotationswirbelschichtgranulier-Coater (wie vorstehend erwähnt) beschichtet, danach werden die Granulatkörner in einem Trockengerät (wie vorstehend erwähnt) getrocknet, um entsprechend beschichtete Granulatkörner von Metforminhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung zu geben (Teilchengröße von Beispiel 1: 710 μm – 1000 μm, Teilchengröße von Beispiel 2: 710 μm – 1000 μm, Teilchengröße von Beispiel 3: 710 μm – 1000 μm). Die Menge der Verringerung durch das Trocknen, gemessen durch ein Infrarot-Feuchtigkeitsmessgerät war 0,2 % (Gew./Gew.) für Beispiel 1, 0,3 % (Gew./Gew.) für Beispiel 2 und 0,3 % (Gew./Gew.) für Beispiel 3. Tabelle 2

Einheit: g

Die Herstellungsbedingungen waren wie folgt:
<Herstellungsbedingungen>
Bei diesem Schritt wurden 10 % der Sprühlösung für die erste Schicht verwendet und dann wurde die zweite Schicht aufgetragen. Die allgemeinen Bedingungen für drei Filmbeschichtungsmittel werden in Tabelle 3 gezeigt, verschiedene Ausführungsformen der drei Beschichtungsmittel für einen Film werden in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 3
Tabelle 4
Evaluierungstest 1
Auf dieselbe Weise wie im vorstehenden Beispiel 1 wurden kugelförmige Arzneistoffgranulatkörner, die nur aus Metforminhydrochlorid bestehen, mit steigenden Mengen AQUA Coat als Beschichtungsmittel beschichtet, um Proben der beschichteten Granulatkörner zu ergeben, und das Auflösen des Hauptarzneistoffs aus den Zubereitungen wurde gemäß der japanischen Pharmakopöe, Auflösungsprüfverfahren 2 (Paddle-Verfahren) evaluiert. Die Ergebnisse werden in 7 gezeigt. In 7 zeigen die Werte der Legenden das berechnete Gewichtsverhältnis des Feststoffgehalts von AQUA Coat zu dem kugelförmigen Arzneistoffgranulatkorn, das nur aus Metforminhydrochlorid besteht. Wie in 7 gezeigt wird, wurde die Auflösung von Metforminhydrochlorid einhergehend mit einer Erhöhung der Beschichtungsmenge von AQUA Coat verzögert.
Der vorstehend erwähnte Evaluierungstest wurde unter folgenden Analysebedingungen ausgeführt.
<Analysebedingungen>

Testlösung: gereinigtes Wasser
Lösungsmenge: 900 ml
Temperatur der Lösung: 37 °C
Umdrehungszahl: 100 Upm
Zeit der Probenentnahme: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 Stunden später
Menge der Probenentnahme: 5 ml
Messverfahren: die Probenlösung wurde 50-fach mit Wasser verdünnt und die Absorption wurde bei 222 nm gemessen.

Beispiele 4 – 6
Magnesiumstearat (0,1 g, Taihei Chem. Co.) wurde zu den beschichteten Granulatkörner (10 g, Gewichtsverhältnis des Feststoffgehalts als Beschichtung auf kugelförmigen Arzneistoffgranulatkörnern: 50 %), die in jedem der vorstehend erwähnten Beispiele 1 – 3 erhalten wurden, gegeben und gründlich gemischt. Das jeweils erhaltene Gemisch (750 mg) wurde unter Verwendung eines Tablettiergeräts (Tablettierprüfungsgerät SK-02, SANKYO PIO-TECH CO., LTD., Innendurchmesser des Mörsers: 11 mm) bei einem Tablettierdruck von 1,5 t komprimiert, um Tabletten der Beispiele 4 – 6, entsprechend jedem der vorstehend erwähnten beschichteten Granulatkörner aus den Beispielen 1 – 3, zu geben.
Die Eigenschaften der Tabletten aus den Beispielen 4 – 6 werden jeweils in Tabelle 5 gezeigt. Der Tablettierdruck in Tabelle 5 wurde unter Verwendung eines Messgeräts zur Tablettenbruchfestigkeit (Toyama Sangyo Co., LTD.) gemessen.
Tabelle 5
Evaluierungstest 2
Das Auflösen des Hauptarzneistoffs aus den Zubereitungen wurde für jede in den vorstehend erwähnten Beispielen 4 – 6 erhaltene Tablette gemäß der japanischen Pharmakopöe, Auflösungsprüfverfahren 2 (Paddle-Verfahren) evaluiert. 8 ist eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Evaluierungstests zur Auflösung des Hauptarzneistoffes aus der Tablette (AQUA Coat Beschichtung) von Beispiel 4 zeigt; 9 ist eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Evaluierungstests zur Auflösung des Hauptarzneistoffes aus der Tablette (Eudragit RS30D Beschichtung) von Beispiel 5 zeigt; 10 ist eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Evaluierungstests zur Auflösung des Hauptarzneistoffes aus der Tablette (Eudragit NE30D Beschichtung) von Beispiel 6 zeigt. Wie in den 8 – 10, gezeigt wird, zeigten die Tabletten, die durch Ausstanzen der jeweiligen erfindungsgemäßen beschichteten Granulatkörner erhalten wurden, eine verzögerte Auflösung von Metforminhydrochlorid.
Die Analysebedingungen des Evaluierungstests waren dieselben wie im vorstehend erwähnten Evaluierungstest 1.
Beispiel 7
Unter Verwendung eines Rotationswirbelschichtgranulier-Coaters (Multiplex MP-01, POWREX CORPORATION) wurde eine wässrige Lösung (23 % (Gew./Gew.) gelöst bei 25 °C) Etidronat-Dinatrium (Dinatrium-(1-Hydroxyethyliden)bis-phosphonat) nach und nach auf die Einkristalle von Etidronat-Dinatrium, die im Voraus in das Gerät beladen wurden, gesprüht. Die Granulatkörner wurden klassifiziert, um 615 g kugelförmiger Arzneistoffgranulatkörner zu geben, die lediglich aus Etidronat-Dinatrium (250 – 500 μm) bestehen.
Beim Granulieren wurde eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs (Etidronat-Dinatrium) auf die nadelförmigen Einkristalle des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht, wie in 11 gezeigt wird, um kugelförmige Teilchen wachsen zu lassen, um letztendlich kugelförmige Arzneistoffgranulatkörner, gezeigt in 12, zu geben.
Die Herstellungsbedingungen waren wie folgt.

Sprühdüsenart: Obersprühung, Sprühdüsenposition: unten, Temperatur der Luftzufuhr: 70 °C – 84 °C, Temperatur des Luftabzugs: 35 °C – 45 °C, Luftstrom: 40 m³/h – 50 m³/h, Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe: 100 Upm – 350 Upm, Sprühluftdruck: 1,2 kgf/cm² – 1,4 kgf/cm², Sprühluftstrom: 25 l/min, Sprühgeschwindigkeit (Fließgeschwindigkeit): 8 g/min-13 g/min

Beispiel 8
Unter Verwendung eines Rotationswirbelschichtgranulier-Coaters (Multiplex MP-01, POWREX CORPORATION) wurde eine wässrige Cimetidin-Lösung (30 %, (Gew./Gew.), gelöst bei 25 °C), mit einem mit Salzsäure eingestellten pH-Wert, nach und nach auf die Einkristalle von Cimetidin, die im Voraus in das Gerät beladen wurden, gesprüht. Die Granulatkörner wurden klassifiziert, um 438 g Arzneistoffgranulatkörner auf dem Weg zu Cimetidinkugeln (250 – 500 μm) ohne Bindemittel zu geben.
Beim Granulieren wurde eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs (Cimetidin) auf die nadelförmigen Einkristalle des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht, wie in 13 gezeigt, um kugelförmige Teilchen wachsen zu lassen, um kugelförmige Arzneistoffgranulatkörner, gezeigt in 14, auf dem Weg zu Kugeln zu geben.
Die Herstellungsbedingungen waren wie folgt:
Sprühdüsenart: Obersprühung, Sprühdüsenposition: unten, Temperatur der Luftzufuhr: 75 °C – 80 °C, Temperatur des Luftabzugs: 39 °C – 40 °C, Luftstrom: 30 – 60 m³/h, Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe: 100 Upm – 200 Upm, Sprühluftdruck: 1,0 kgf/cm² – 1,8 kgf/cm², Sprühluftstrom: 30 l/min, Sprühgeschwindigkeit (Fließgeschwindigkeit): 3 g/min
Beispiel 9
Unter Verwendung eines Rotationswirbelschichtgranulier-Coaters (Multiplex MP-01, POWREX CORPORATION) wurde eine wässrige Carbocistein-Lösung (19 % – 31 %, Gew./Gew., gelöst bei 25 °C), mit einem mit Natriumhydroxid eingestellten pH-Wert nach und nach auf die Einkristalle von Carbocistein, die im Voraus in das Gerät beladen wurden, gesprüht. Dieser Schritt wurde wiederholt, und die Kristalle wurden getrocknet (Menge der Verringerung durch das Trocknen, gemessen durch ein Infrarot-Feuchtigkeitsmessgerät: 0,1 % Gew./Gew.). Nach dem Trocknen wurden die Granulatkörner klassifiziert, um 1045 g kugelförmige Arzneistoffgranulatkörner von Carbocistein (420 – 850 μm) ohne Bindemittel zu geben.
Beim Granulieren wurde eine wässrige Lösung des wasserlöslichen Arzneistoffs (Carbocistein) auf die einzelnen Granulatkörner des wasserlöslichen Arzneistoffs gesprüht, wie in 15 gezeigt, um nach und nach kugelförmige Teilchen wachsen zu lassen, um durch einmalige Granulierung Arzneistoffgranulatkörner, gezeigt in 16, und durch viermalige Granulierung kugelförmigen Arzneistoffgranulatkörner, gezeigt in 17, zu geben.
In Tabelle 6 werden die Beladungsmengen der Einkristalle von Carbocistein- oder Carbocistein-Granulatkörner, Formulierungsbedingungen der Sprühlösung (wässrige Carbocisteinlösung) und die in jedem Schritt erhaltene Menge gezeigt. Tabelle 6

Einheit: g

Die Herstellungsbedingungen waren wie folgt:
<das erste Mal>
Sprühdüsenart: Obersprühung, Sprühdüsenposition: unten, Temperatur der Luftzufuhr: 75 °C – 80 °C, Temperatur des Luftabzugs: 36 °C – 42 °C, Luftstrom: 30 – 50 m³/h, Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe: 100 Upm – 150 Upm, Sprühluftdruck: 0,8 kgf/cm² – 1,2 kgf/cm², Sprühluftstrom: 25 l/min, Sprühgeschwindigkeit (Fließgeschwindigkeit): 4 g/min – 8 g/min
<2-tes bis 6-tes Mal>
Sprühdüsenart: Seiten-Sprühung, Sprühdüsenposition: unten, Temperatur der Luftzufuhr: 70 °C – 80 °C, Temperatur des Luftabzugs: 32 °C – 42 °C, Luftstrom: 30 – 55 m³/h, Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe: 200 Upm – 350 Upm, Sprühluftdruck: 2,2 kgf/cm² – 3,0 kgf/cm², Sprühluftstrom: 40 l/min – 70 l/min, Seitenluftstrom: 40 l/min – 50 l/min, Sprühgeschwindigkeit (Fließgeschwindigkeit): 3 g/min – 8 g/min
Beispiel 10
Unter Verwendung eines Rotationswirbelschichtggranulier-Coaters (Multiplex MP-01, POWREX CORPORATION) wurde eine wässrige Natriumchloridlösung (26 %, Gew./Gew., gelöst bei 25 °C) nach und nach auf die Einkristalle von Natriumchlorid gesprüht (18), die im Voraus in das Gerät beladen wurden. Die Granulatkörner wurden klassifiziert, um 524 g der Arzneistoffgranulatkörner (19) lediglich aus Natriumchlorid (500 – 1000 μm) auf dem Weg zu Kugeln zu ergeben.
Die Herstellungsbedingungen waren wie folgt:
Sprühdüsenart: Obersprühung, Sprühdüsenposition: unten, Temperatur der Luftzufuhr: 73 °C – 78 °C, Temperatur des Luftabzugs: 36 °C – 40 °C, Luftstrom: 50 m³/h, Rotationsgeschwindigkeit der Rotorscheibe: 150 Upm – 250 Upm, Sprühluftdruck: 1,2 kgf/cm² – 1,6 kgf/cm², Sprühluftstrom: 25 l/min, Sprühgeschwindigkeit (Fließgeschwindigkeit): 8 g/min – 14 g/min
In Tabelle 7 werden die Beladungsmengen der Einkristalle jedes Arzneistoffs, Formulierungsbedingungen der Sprühlösung (wässrige Lösung jedes Arzneistoffs) und die erhaltenen Mengen gezeigt. Tabelle 7

Einheit: g

Evaluierungstest 3
Die Kornfestigkeit wurde unter Verwendung eines Tisch-Materialtestgeräts (EZ Test-20N, Shimadzu Corporation) gemessen.
Aus den in Beispiel 1 (9-malige Granulierung), Beispiel 7 und Beispiel 9 (4-malige Granulierung) erhaltenen Arzneistoffgranulatkörner wurden jene ausgewählt, die eine Teilchengröße von 500 μm ± 50 μm aufwiesen, und jeweils ein Arzneistoffgranulatkorn wurde auf einen Probentisch des Tisch-Materialtestgeräts gelegt. Unter Verwendung einer oberen Kompressionsschablone mit einem Durchmesser von 5 mm wurden die Granulatkörner in einem Kompressionsmodus bei 0,5 mm/min komprimiert, und der maximale Peak wurde als die Festigkeit genommen. Die Messung wurde 10-mal wiederholt, und die Messwerte wurden gemittelt. Die Festigkeit wurde für jeden Arzneistoff durch die Schnittfläche des Arzneistoffgranulatkorns geteilt.
Die Kornfestigkeit war 907 gf/mm² für Granulatkörner von Beispiel 1, 799 gf/mm² für Granulatkörner von Beispiel 7 und 1233 gf/mm² für Granulatkörner von Beispiel 9.
Das „Durchmesserverhältnis lang/kurz" der Arzneistoffgranulatkörner von Beispiel 1 (7- malige Granulierung) und Beispiel 9 (4-malige Granulierung) wurde gemessen. Die Arzneistoffgranulatkörner wurden zufällig auf einen Glasobjektträger für Mikroskope gelegt, photographiert und die Länge der längsten Achse (Langer Durchmesser) und die Länge der kurzen Achse (Durchmesse kurz), senkrecht vom Mittelpunkt der Länge der langen Achse aus gezeichnet, wurde von jedem der zehn Arzneistoffgranulatkörner gemessen. Das Verhältnis des langen Durchmessers zum kurzen Durchmesser wurde für jedes der 10 Granulatkörner bestimmt und die Messwerte wurden gemittelt.
Das „spezifische Volumen" der Arzneistoffgranulatkörner von Beispiel 1 (7-malige Granulierung) und Beispiel 9 (4-malige Granulierung) wurde gemessen. Das spezifische Volumen wird durch das Tropfen von Arzneistoffgranulatkörnern mit einem Gewicht „W" (ca. 30 g) nach und nach bei einer konstanten Geschwindigkeit, genau über einem 100 ml Messzylinder und, nach dem Tropfen, Ablesen des Volumens von aufrechten Granulatkörnern bestimmt. Das heißt, das Volumen „V" (ml) wurde durch das Gewicht „W" (g) der getropften Granulatkörner geteilt und 5 Messwerte wurden gemittelt.
Der „Schüttwinkel" der Arzneistoffgranulatkörner von Beispiel 1 (7-malige Granulierung) und Beispiel 9 (4-malige Granulierung) wurde gemessen. Eine zylindrische Scheibe mit einem Durchmesser von 5 cm wurde horizontal gehalten und Arzneistoffgranulatkörner wurden nach und nach von etwa 1 cm über dem Zentrum der zylindrischen Scheibe bei einer konstanten Geschwindigkeit getropft. Weil die Granulatkörner einen Wall bildeten, wurde der Punkt angehoben, von dem aus die Granulatkörner getropft wurden, um etwa 1 cm vom oberen Ende des Walls aufrechtzuerhalten. Wenn die zylindrische Scheibe vollständig mit den Granulatkörnern bedeckt war und ein Kegel mit den Granulatkörnern gebildet wurde, wurde ein Winkel, der durch den oberen Teil der durch die Granulatkörner mit der Horizontalebene gebildeten Neigung (obere Oberfläche der zylindrischen Scheibe), die an der Peripherie der zylindrischen Scheibe gebildet wurde, mit einem Winkelmesser abgelesen. Die Messwerte waren ein Durchschnitt aus zwei Messwerten.
Arzneistoffgranulatkörner von Beispiel 1 (7-malige Granulierung)
Durchmesserverhältnis lang/kurz 1,1, spezifisches Volumen 1,45 g/ml, Schüttwinkel 32 Grad Arzneistoffgranulatkörner von Beispiel 9 (4-malige Granulierung) Durchmesserverhältnis lang/kurz 1,1, spezifisches Volumen 1,09 g/ml, Schüttwinkel 32,5 Grad Wie aus den vorangehenden Erläuterungen ersichtlich ist, ermöglicht die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, enthaltend einen wasserlöslichen Arzneistoff als Wirkstoff in hoher Dichte, welches im gleichförmigen Gehalt und in der Stabilität überlegen ist.
Zusätzlich ermöglicht die vorliegende Erfindung Arzneistoffgranulatkörner, die in der Lage sind, ein Arzneimittel zu ermöglichen, das bei der Steuerung der Arzneistofffreisetzung überlegen ist und eine verringerte Größe im Vergleich mit den Herkömmlichen aufweist, und ein Herstellungsverfahren davon.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung beschichtete Granulatkörner unter Verwendung von Arzneistoffgranulatkörner, enthaltend einen wasserlöslichen Arzneistoff als Wirkstoff in hoher Dichte, der im gleichförmigen Gehalt und in der Stabilität überlegen ist, und ein Herstellungsverfahren davon bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, enthaltend einen wasserlöslichen Arzneistoff als Wirkstoff in hoher Dichte und im Wesentlichen frei von Bindemittel, der im einheitlichen Gehalt und in der Stabilität überlegen ist.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung Granulatkörner eines wasserlöslichen, im Wesentlichen von Bindemittel freiem Arzneistoffs und ein Herstellungsverfahren davon bereit.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht außerdem beschichtete Granulatkörner unter Verwendung von Arzneistoffgranulatkörnern, enthaltend einen wasserlöslichen Arzneistoff als Wirkstoff in hoher Dichte und im Wesentlichen frei von Bindemittel, der im gleichförmigen Gehalt und in der Stabilität überlegen ist; und ein Herstellungsverfahren davon.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Arzneistoffgranulatkorns, umfassend einen Granulierungsschritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs, unter Verwendung von weniger als 1 % (Gew./Gew.) eines Bindemittels bezogen auf das Arzneistoffgranulatkorn oder in Abwesenheit eines Bindemittels, auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs in einem Rotationswirbelschichtgranulier-Coater gesprüht wird, wobei die Größe des Kristalls 50 bis 500 μm beträgt.
Arzneistoffgranulatkorn, erhältlich durch das Verfahren nach Anspruch 1.
Arzneistoffgranulatkorn nach Anspruch 2, wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 bis 2500 gf/mm² aufweist.
Arzneistoffgranulatkorn nach Anspruch 2 oder 3 mit einer Teilchengröße von 0,05 mm bis 1,5 mm.
Arzneimittel, umfassend das Arzneistoffgranulatkorn nach einem der Ansprüche 2 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoff.
Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Granulatkorns, umfassend: (a) einen Schritt, in dem nur eine Lösung eines wasserlöslichen Arzneistoffs, unter Verwendung von weniger als 1% (Gew./Gew.) eines Bindemittels bezogen auf das Arzneistoffgranulatkorn oder in Abwesenheit eines Bindemittels, auf einen Kristall des wasserlöslichen Arzneistoffs in einem Rotationswirbelschichtgranulier-Coater gesprüht wird, um ein Arzneistoffgranulatkorn zu bilden, wobei die Größe des Kristalls 50 bis 500 μm beträgt; und (b) einen Schritt, in dem das Arzneistoffgranulatkorn mit einem Beschichtungsmittel für einen Film zur Freisetzungssteuerung beschichtet wird.
Beschichtetes Granulatkorn, erhältlich durch das Verfahren nach Anspruch 6.
Beschichtetes Granulatkorn nach Anspruch 7, wobei das Arzneistoffgranulatkorn eine Kornfestigkeit von 650 bis 2500 gf/mm² aufweist.
Beschichtetes Granulatkorn nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Beschichtungsmittel für einen Film zur Freisetzungssteuerung ein Mittel mit verlängerter Freisetzung oder ein magensaftresistentes Beschichtungsmittel ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, wobei die Menge des wasserlöslichen Arzneistoffs in der gesprühten Lösung in einer 2- bis 3000-fachen Menge des Kristalls des wasserlöslichen Arzneistoffs vorliegt.