ES2260345T3 - Metodo para fabricar granulos de farmacos, los granulos de farmaco y preparacion farmaceutica que contiene los granulos de farmaco. - Google Patents
Metodo para fabricar granulos de farmacos, los granulos de farmaco y preparacion farmaceutica que contiene los granulos de farmaco.Info
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Abstract
Un método de fabricación de un gránulo de fármaco, que comprende una etapa de granulación mediante la pulverización de sólo una disolución de un fármaco soluble en agua usando menos que 1% (p/p) de un agente ligante basado en el gránulo del fármaco, o en ausencia de un agente ligante, sobre un cristal de dicho fármaco soluble en agua en un aparato rotatorio de lecho fluido para revestir gránulos, en el que el tamaño del cristal es 50- 500 ìm.
Description
Método para fabricar gránulos de fármacos, los
gránulos de fármaco y preparación farmaceútica que contiene los
gránulos de fármaco.
La presente invención se refiere a un método de
fabricación de gránulos de fármacos según las reivindicaciones 1, 6
y 10, el cual comprende granular cristales de un fármaco soluble en
agua pulverizando una disolución de dicho fármaco soluble en agua, a
un método de fabricación de gránulos de fármacos que tienen una
resistencia granular de 6,37-24,50 N/mm^{2}, que
comprende una etapa de granulación mediante la pulverización de sólo
una disolución de un fármaco soluble en agua sobre cristales de
dicho fármaco soluble en agua, sin usar sustancialmente un agente
ligante o en ausencia de un agente ligante, y a los gránulos del
fármaco obtenidos de este modo. La presente invención también se
refiere a un gránulo de un fármaco según las reivindicaciones
2-4 y a una preparación farmacéutica según la
reivindicación 5, que contiene gránulos de un fármaco obtenidos u
obtenibles granulando cristales de un fármaco soluble en agua
mediante la pulverización de una disolución del fármaco soluble en
agua, y a una preparación farmacéutica que contiene un gránulo de
fármaco que tiene una resistencia granular de
6,37-24,50 N/mm^{2}, el cual se obtiene o es
obtenible por un método que comprende una etapa de granulación
mediante la pulverización de sólo una disolución de un fármaco
soluble en agua sobre un cristal del fármaco soluble en agua, sin
usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un agente
ligante.
Además, la presente invención también se refiere
a un gránulo revestido según las reivindicaciones
7-9, obtenido u obtenible revistiendo, con un agente
para revestir con película para controlar la liberación, un gránulo
de un fármaco obtenido u obtenible por un método que comprende una
etapa de granulación mediante la pulverización de una disolución de
un fármaco soluble en agua sobre un cristal del fármaco soluble en
agua y a un método para su fabricación, así como a un gránulo
revestido obtenido u obtenible revistiendo, con un agente para
revestir con película para controlar la liberación, un gránulo de un
fármaco que tiene una resistencia granular de
6,37-24,50 N/mm^{2}, el cual se obtiene o es
obtenible por un método que comprende una etapa de granulación
mediante la pulverización de sólo una disolución de un fármaco
soluble en agua sobre un cristal del fármaco soluble en agua, sin
usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un agente
ligante, y a un método para su producción.
En términos generales, las preparaciones orales
convencionales que tienen una alta dosis de fármacos son difíciles
de administrar, porque tienden a ser voluminosas. Un fármaco de baja
solubilidad acuosa tiene la dificultad de minimizar su tamaño porque
para mejorar la velocidad de disolución y propiedades semejantes
para asegurar una eficacia suficiente es necesario un cierto diseño
de la preparación. Un fármaco que tenga una alta solubilidad en agua
se conforma en comprimidos junto con una pequeña cantidad de
excipientes y semejantes, o el monocristal del mismo se rellena en
una cápsula para formar una preparación en forma de cápsula o en un
envase dispensador para dar una preparación granular. Para la
producción de comprimidos son necesarios algunos aditivos pero, en
función de su estabilidad, ciertos fármacos no permiten la adición
de otras sustancias. En este caso, el monocristal del fármaco se
rellena directamente en una cápsula para formar una preparación en
forma de cápsula o directamente se conforma en una preparación
granular o en forma de polvo. El uso de un fármaco en forma de
monocristal conduce a una baja capacidad de fluir, lo cual a su vez
produce una variación en la cantidad a contener en la preparación en
forma de cápsula o en una preparación en forma de piezas plegadas,
fracasando de este modo en asegurar un contenido uniforme, o
algunas veces incluso en el relleno en sí mismo. Cuando se envasa en
una botella y en recipientes similares, puede llegar a alcanzarse
una fácil medida usando una cuchara de medida y dispositivos
semejantes.
En general, cuando se administra oralmente una
preparación en forma de comprimido o en forma de cápsula, que
contiene un fármaco soluble en agua, la concentración en sangre del
fármaco tiene a aumentar en una etapa inicial y seguidamente cae
drásticamente. Tal patrón de disolución de un fármaco no mantiene la
concentración deseada en sangre o la eficacia del fármaco. Así, las
preparaciones en forma de comprimidos y en forma de cápsulas de
tales fármacos solubles en agua fallarán en su mayor parte en
mostrar el potencial suficiente de un fármaco soluble en agua,
limitando de este modo su utilidad clínica.
Desde el comienzo de los años 70 se han
realizado muchos intentos para mejorar la liberación de fármacos
introduciendo varios sistemas de liberación de fármacos. Por
ejemplo, controlando la liberación de un fármaco desde una
preparación a nivel constante es ahora posible impedir el aumento
drástico de la concentración en sangre y mejorar la retención
insuficiente en el intervalo de concentraciones necesario para el
tratamiento. Hay algunas preparaciones que han permitido una única
administración por día de un fármaco que tenga una tiempo de
semivida corto en el cuerpo mediante el control de la migración en
el tracto gastrointestinal. Además, fijar como objetivo el lugar de
absorción del tracto intestinal y la lesión ha llegado a ser
asequible mediante la liberación de un fármaco en el momento deseado
después de la ingestión y el control de la liberación de un fármaco
en el lugar deseado del tracto digestivo, permitiendo de este modo
la administración previa de un fármaco, evitando el período de
tiempo en el que es difícil la ingestión del fármaco. A su vez, esto
ha hecho posible el tratamiento efectivo con fármacos reduciendo a
la vez los efectos secundarios, mejorando la CDV (calidad de vida)
de pacientes como resultado de la reducción de la frecuencia de
administración, y asegurado el tratamiento con fármacos basado en un
cumplimiento del mejorado tratamiento.
Por el contrario, las técnicas anteriormente
mencionadas que se relacionan con preparaciones para la
administración oral son difíciles de aplicar a fármacos solubles en
agua. En la mayoría de los casos, la liberación de fármacos de tales
fármacos se controla mediante el uso de una matriz de polímeros que
comprende una combinación de varios polímeros y compuestos
semejantes y el revestimiento en forma de película de varios
polímeros y compuestos semejantes. Sin embargo, en el caso de la
matriz de polímeros anteriormente mencionada, la cantidad usada de
ingrediente para controlar la liberación ha sido en general
insuficiente para conseguir un control adecuado de la velocidad de
liberación del fármaco usando un fármaco que tenga una solubilidad
acuosa extremadamente alta. Para compensar esto, se aumenta la
cantidad de ingrediente para controlar la liberación, lo cual es
problemático porque hace que las preparaciones sean voluminosas o de
gran tamaño. En el caso del revestimiento en forma de película
anteriormente mencionado, la ruptura después de la administración
tiene el riesgo de provocar graves efectos secundarios porque es una
preparación del tipo unidad única.
Por lo tanto, se considera que es más superior
el control de la liberación de fármacos tipo múltiples unidades
revistiendo varios polímeros y compuestos semejantes. Sin embargo,
el control de la liberación tipo múltiples unidades requiere una
cantidad acrecentada de agentes para revestir con película para
controlar la liberación para obtener el patrón de disolución deseado
de un fármaco soluble en agua. Se ha hecho un intento de disminuir
el tamaño de la preparación reduciendo la cantidad de aditivos
diferentes del agente para revestir con película para controlar la
liberación. Por ejemplo, se ha informado del revestimiento directo
de un monocristal de un fármaco soluble en agua. Sin embargo, el uso
de un monocristal como tal está asociado con la dificultad de
controlar deseablemente la liberación, porque, debido a su forma, un
monocristal de un fármaco soluble en agua tiene una gran área
superficial. Para conseguir el control de liberación deseado
necesita aumentarse la cantidad de agente para revestir con película
para controlar la liberación, lo cual impide la minimización del
tamaño de las preparaciones. En particular, el tamaño de la
preparación y propiedades semejantes puede suponer un problema en el
caso de la administración oral a los ancianos. Así, en situaciones
clínicas se desea una preparación farmacéutica exenta de tales
problemas.
El documento US 6264989 describe un
procedimiento para producir una partícula esférica que comprende un
agregado de partículas que al menos contiene 95% de un fármaco
soluble en agua.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar una preparación farmacéutica que contenga un
fármaco soluble en agua como un ingrediente activo con una alta
densidad, la cual muestre una estabilidad superior y un contenido
uniforme. Otro objeto de la presente invención proporcionar un
gránulo de un fármaco capaz de minimizar el tamaño de una
preparación farmacéutica que sea superior a las convencionales en el
control de la liberación del fármaco, y un método para su
fabricación. Otro objeto de la presente invención proporcionar un
gránulo revestido que contenga una alta dosis de un fármaco soluble
en agua como un ingrediente activo, el cual muestre un contenido
uniforme y una estabilidad superior, y un método para su
producción.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una preparación farmacéutica que contenga una alta
dosis de un fármaco soluble en agua como un ingrediente activo, la
cual esté sustancialmente exenta de un agente ligante, y que muestre
un contenido uniforme y una estabilidad superior. Otro objeto de la
presente invención es proporcionar un gránulo de un fármaco soluble
en agua sustancialmente exento de un agente ligante, y un método
para su fabricación. Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un gránulo revestido sustancialmente exento de un
agente ligante, el cual comprende un gránulo de un fármaco que
contiene una alta dosis de un fármaco soluble en agua como un
ingrediente activo, y el cual muestra un contenido uniforme y una
estabilidad superior, y un método para su producción.
Como resultado de los intensos estudios
realizados por los presentes inventores se ha encontrado que un
gránulo de fármaco, para una preparación farmacéutica que contenga
una alta dosis de un fármaco soluble en agua y que tenga la
capacidad de liberación del fármaco deseada, puede obtenerse o ser
obtenible mediante el método descrito en las reivindicaciones, que
comprende una etapa de granulación mediante la pulverización de una
disolución de un fármaco soluble en agua sobre un cristal del
fármaco soluble en agua sin usar un núcleo, el cual es una sustancia
fisiológicamente inactiva, o una sustancia ligante, y teniendo ese
gránulo de fármaco una resistencia granular de
6,37-24,50 N/mm^{2}, que da una preparación
farmacéutica que contiene una alta dosis del fármaco y que tiene la
capacidad de liberación del fármaco deseada, puede obtenerse o ser
obtenible por un método que comprende una etapa de granulación
mediante la pulverización de una disolución de un fármaco soluble en
agua sobre un cristal del fármaco soluble en agua, sin usar un
núcleo, el cual es una sustancia fisiológicamente inactiva, y
sustancialmente sin un agente ligante o en ausencia de un agente
ligante.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a:
(1) un gránulo de un fármaco obtenido u
obtenible por un método según la reivindicación 1, que comprende una
etapa de granulación mediante la pulverización de una disolución de
un fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble
en agua;
(1') el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado que tiene una resistencia granular de
6,37-24,50 N/mm^{2}, que se obtiene o es obtenible
por un método según la reivindicación 1 que comprende una etapa de
granulación mediante la pulverización de sólo una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua sin usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un
agente ligante;
(2) el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 5% (p/p);
(3) el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 10% (p/p);
(4) el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 20% (p/p);
(5) el gránulo de un fármaco según cualquiera de
los párrafos (1) a (4) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo tiene un tamaño de partícula de 0,05 mm - 1,5 mm;
(6) el gránulo de un fármaco según cualquiera de
los párrafos (1) a (4) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 1 mm;
(7) el gránulo de un fármaco según cualquiera de
los párrafos (1) a (4) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo tiene un tamaño de partícula de 0,3 mm - 1 mm;
(8) el gránulo de un fármaco según cualquiera de
los párrafos (1) a (4) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo tiene un tamaño de partícula de 0,5 mm - 0,9 mm;
(9) el gránulo de un fármaco según cualquiera de
los párrafos (1) a (4) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 0,5 mm;
(10) el gránulo de un fármaco según cualquiera
de los párrafos (1) a (4) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm - 0,4 mm;
(11) el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidic-
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietil carbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de flecainida, tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina, citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato de calcio, hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (11') el gránulo de un fármaco del párrafo (1) anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida, N-butilimidodicarbonimidicdiamida, N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina, amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de flecainida, tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina, citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, carbocisteína, guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato de calcio, hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietil carbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de flecainida, tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina, citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato de calcio, hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (11') el gránulo de un fármaco del párrafo (1) anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida, N-butilimidodicarbonimidicdiamida, N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina, amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de flecainida, tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina, citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, carbocisteína, guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato de calcio, hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(12) el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidic-
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(12') el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidic-
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina, amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, carbocisteína, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina, amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, carbocisteína, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(13) el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
(13') el gránulo de un fármaco del párrafo (1)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidic-
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, gabapentina, hidrocloruro de ciprofloxacina, valproato de sodio, clavulanato de potasio, amoxicilina, hidrocloruro de mexiletina, ácido tranexámico, carbocisteína, loxoprofeno de sodio, hidrocloruro de ranitidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, gabapentina, hidrocloruro de ciprofloxacina, valproato de sodio, clavulanato de potasio, amoxicilina, hidrocloruro de mexiletina, ácido tranexámico, carbocisteína, loxoprofeno de sodio, hidrocloruro de ranitidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(14) un gránulo revestido según las
reivindicaciones 7-9, obtenido u obtenible por un
método que comprende una etapa de revestir, con un agente para
revestir con película de liberación sostenida, un gránulo de un
fármaco obtenido u obtenible por un método que comprende una etapa
de granulación mediante pulverización de una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua;
(14') el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el gránulo de un fármaco se
obtiene o es obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de sólo una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua, sin usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un
agente ligante, y en el que el gránulo de fármaco tiene una
resistencia granular de
6,37-24,50 N/mm^{2};
(15) el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 5% (p/p);
(16) el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 10% (p/p);
(17) el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 20% (p/p);
(18) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14) a (17) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,05 mm - 1,5
mm;
(19) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14) a (17) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 1
mm;
(20) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14) a (17) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,3 mm - 1
mm;
(21) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14) a (17) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,5 mm - 0,9
mm;
(22) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14) a (17) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 0,5
mm;
(23) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14) a (17) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm - 0,4
mm;
(24) una preparación en forma de cápsula que
comprende el gránulo revestido de los párrafos (18), (19), 20) o
(21) anteriormente mencionados;
(25) una preparación en forma de comprimido que
comprende el gránulo revestido de los párrafos (19), (22) o (23)
anteriormente mencionados;
(26) el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de
amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato
de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de
clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de
meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de
talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de
pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de
lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de
kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio,
dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietil
carbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido
tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio,
hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina,
isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de
calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro
de procarbazina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina,
hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato
de hexamina, hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol,
hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de
flecainida, tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem,
hidrocloruro de propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina,
fenobarbital de sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de
difenhidramina, hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de
prometazina, hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina,
hidrocloruro de hidrocotarnina, hidrocloruro de
dl-metilefedrina, citrato de pentoxiverina, sulfato
de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina,
guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de piridoxina,
hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato de calcio,
hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro
de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables;
(26') el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio,
hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato
de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina,
hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina,
hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina,
hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina,
hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina,
hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina,
sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de
sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina,
amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietil
carbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido
tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio,
hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina,
isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de
calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro
de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina,
penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de
flavoxato, mandelato de hexamina, hidrocloruro de alprenolol,
hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro
de verapamilo, acetato de flecainida, tartrato de metoprolol,
hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de propranolol, captopril,
hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de sodio, hidrocloruro de
clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de
hidroxicina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de
doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de
hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina,
citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de
fenilpropanolamina, carbocisteína, guayacolsulfonato de potasio,
hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina,
niacinamida, pantotenato de calcio, hidrocloruro de petidina,
loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro
de hierro II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(27) el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de
amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato
de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de
clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de
meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de
talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de
pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de
lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de
kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio,
dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina,
bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico,
cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro
de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida,
yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de
sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina,
hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de
penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(27') el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio,
hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato
de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina,
hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina,
hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina,
hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina,
hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina,
hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina,
sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de
sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina,
amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietil
carbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido
tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio,
hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio,
migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio,
cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína,
hidrocloruro de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de
ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro
de flavoxato, mandelato de hexamina, carbocisteína, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
(28) el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
(28') el gránulo revestido del párrafo (14)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, gabapentina, hidrocloruro de
ciprofloxacina, valproato de sodio, clavulanato de potasio,
amoxicilina, hidrocloruro de mexiletina, ácido tranexámico,
carbocisteína, loxoprofeno de sodio, hidrocloruro de ranitidina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(29) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14)-(24) y (26)-(28) anteriormente mencionados, en el
que uno o más que uno de los agentes para revestir con película para
mantener una liberación sostenida se selecciona del grupo que
consiste en un derivado de la celulosa insoluble en agua, un
derivado vinílico insoluble en agua, un polímero acrílico insoluble
en agua y una cera;
(30) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14)-(24) y (26)-(28) anteriormente mencionados, en el
que uno o más que uno de los agentes para revestir con película para
mantener una liberación sostenida se selecciona del grupo que
consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, poli(acetato
de vinilo), poli(cloruro de vinilo), copolímero acrilato de
etilo-metacrilato de metilo, copolímero RS de
metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de
dimetilaminoetilo-metacrilato de metilo, copolímero
metacrílico L, copolímero metacrílico S, ésteres de glicerina de
ácidos grasos, parafina y acetato succinato
dehidroxipropilmetilcelulosa;
(31) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14)-(24) y (26)-(28) anteriormente mencionados, en el
que uno o más que uno de los agentes para revestir con película para
mantener la liberación sostenida se selecciona del grupo que
consiste en AQUA Coat (marca comercial registrada; Asahi Chemical
Industry Co., LTD.), Eudragit RS30D (marca comercial registrada;
ROHM Co. LTD.), Eudragit NE30D (marca comercial registrada; ROHM Co.
LTD.), Eudragit RL30D (marca comercial registrada; ROHM Co. LTD.),
Ethocel (marca comercial registrada; Dow Chemical Company), DAC
(marca comercial registrada; Eastman Kodak Company), AQOAT HF (marca
comercial registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.),
AQOAT HG (marca comercial registrada; Shin-Etsu
Chemical Co. Ltd.), Eudragit RS100 (marca comercial registrada;
ROHM Co. LTD.) y Eudragit RL100 (marca comercial registrada; ROHM
Co. LTD.);
(32) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14)-(24) y (26)-(28) anteriormente mencionados, en el
que el agente para revestir con película para mantener una
liberación sostenida está contenido en una cantidad de 5% (p/p) -
100% (p/p) del gránulo de fármaco;
(33) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14)-(24) y (26)-(28) anteriormente mencionados, en el
que el agente para revestir con película para mantener una
liberación sostenida está contenido en una cantidad de 10% (p/p) -
50% (p/p) del gránulo de fármaco;
(34) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (14)-(24) y (26)-(28) anteriormente mencionados, en el
que el agente para revestir con película para mantener una
liberación sostenida está contenido en una cantidad de 10% (p/p) -
35% (p/p) del gránulo de fármaco;
(35) una preparación en forma de comprimido para
la administración oral obtenida u obtenible transformando en un
comprimido un componente que comprende un agente lubricante y un
gránulo revestido obtenido u obtenible revistiendo, con un agente
para revestir con película para mantener una liberación sostenida,
un gránulo de un fármaco obtenido u obtenible por un método que
incluye una etapa de granulación mediante pulverización de una
disolución de un fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho
fármaco soluble en agua;
(35') la preparación en forma de comprimido para
la administración oral del párrafo (35) anteriormente mencionado, en
la que la disolución del fármaco soluble en agua se pulveriza sin
usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un agente
ligante, y en la que el gránulo del fármaco tiene una resistencia
granular de
6,37-24,50 N/mm^{2};
6,37-24,50 N/mm^{2};
(36) una preparación en forma de comprimido para
la administración oral obtenida u obtenible transformando en un
comprimido un componente que comprende un agente lubricante, un
excipiente y un gránulo revestido obtenido u obtenible revistiendo,
con un agente para revestir con película para mantener una
liberación sostenida, gránulos del fármaco obtenidos u obtenibles
por un método que comprende una etapa de granulación mediante
pulverización de una disolución de un fármaco soluble en agua sobre
un cristal de dicho fármaco soluble en agua;
(36') la preparación en forma de comprimido para
la administración oral del párrafo (36) anteriormente mencionado, en
la que la disolución del fármaco soluble en agua se pulveriza sin
usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un agente
ligante, y en la que el gránulo del fármaco tiene una resistencia
granular de 6,37-24,50 N/mm^{2};
(37) una preparación en forma de comprimido para
la administración oral obtenida u obtenible transformando en un
comprimido un componente que comprende un agente lubricante, un
excipiente, un agente desintegrante y un gránulo revestido obtenido
u obtenible revistiendo, con un agente para revestir con película
para mantener una liberación sostenida, un gránulo del fármaco
obtenido u obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de una disolución de un fármaco
soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua;
(37') la preparación en forma de comprimido para
la administración oral del párrafo (37) anteriormente mencionado, en
la que la disolución del fármaco soluble en agua se pulveriza sin
usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un agente
ligante, y en la que el gránulo del fármaco tiene una resistencia
granular de 6,37-24,50 N/mm^{2};
(38) la preparación en forma de comprimido para
la administración oral de los párrafos (35), (36) o (37)
anteriormente mencionados, que se comprime a una presión de 5
kg-30 kg;
(39) un gránulo revestido obtenido u obtenible
revistiendo, con un agente de revestimiento entérico, un gránulo de
un fármaco obtenido u obtenible por un método según la
reivindicación 6 que comprende una etapa de granulación mediante
pulverización de una disolución de un fármaco soluble en agua sobre
un cristal de dicho fármaco soluble en agua;
(39') el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que la disolución del fármaco
soluble en agua se pulveriza sin usar sustancialmente un agente
ligante o en ausencia de un agente ligante, y en la que el gránulo
del fármaco tiene una resistencia granular de
6,37-24,50 N/mm^{2};
(40) el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 5% (p/p);
(41) el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 10% (p/p);
(42) el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 20% (p/p);
(43) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39) a (42) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,05 mm - 1,5
mm;
(44) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39) a (42) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 1
mm;
(45) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39) a (42) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,3 mm - 1
mm;
(46) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39) a (42) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,5 mm - 0,9
mm;
(47) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39) a (42) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 0,5
mm;
(48) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39) a (42) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm - 0,4
mm;
(49) una preparación en forma de cápsula que
comprende el gránulo revestido de los párrafos (43), (44), (45) o
(46) anteriormente mencionados;
(50) una preparación en forma de comprimido que
comprende el gránulo revestido de los párrafos (44), (47) o (48)
anteriormente mencionados;
(51) el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de
amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato
de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de
clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de
meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de
talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de
pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de
lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de
kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio,
dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina,
bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico,
cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro
de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida,
yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de
sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina,
hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de
penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina,
hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro
de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de flecainida,
tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de
propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de
sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina,
hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de prometazina,
hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro
de hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina,
citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de
fenilpropanolamina, guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de
piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato
de calcio, hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio,
cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(51') los gránulos revestidos del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidic-
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina, amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de flecainida, tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina, citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, carbocisteína, guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato de calcio, hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
diamida, (1-hidroxietilideno) bis-fosfonato, (4-amino-1-hidroxibutilideno) bis-fosfonato, (diclorometileno) bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina, amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, hidrocloruro de alprenolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de oxprenolol, hidrocloruro de verapamilo, acetato de flecainida, tartrato de metoprolol, hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de propranolol, captopril, hidrocloruro de papaverina, fenobarbital de sodio, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de hidroxicina, hidrocloruro de prometazina, hidrocloruro de doxiciclina, hidrocloruro de noscapina, hidrocloruro de hidrocotarnina, hidrocloruro de dl-metilefedrina, citrato de pentoxiverina, sulfato de orciprenalina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, carbocisteína, guayacolsulfonato de potasio, hidrocloruro de piridoxina, hidrocloruro de fursultiamina, niacinamida, pantotenato de calcio, hidrocloruro de petidina, loxoprofeno de sodio, cianamida, bromuro de piridostigmina, sulfuro de hierro II, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
(52) el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio, hidrocloruro de
amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato de litio, citrato
de cafeína, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de
clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina, hidrocloruro de
meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de
talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina, hidrocloruro de
pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina, hidrocloruro de
lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina, sulfato de
kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de sodio,
dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina,
bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico,
cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro
de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida,
yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de
sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina,
hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro de
penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina, o
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
aceptables;
(52') el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio,
hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato
de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina,
hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina,
hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina,
hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina,
hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina,
hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina,
sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de
sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina,
amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de dietilcarbamazina,
bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido tranexámico,
cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio, hidrocloruro
de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina, isoniazida,
yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de
sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro de procarbazina,
cimetidina, hidrocloruro de ranitidina, penicilamina, hidrocloruro
de penicilamina, hidrocloruro de flavoxato, mandelato de hexamina,
carbocisteína, o una de sus sales farmacéuticamente acepta-
bles;
bles;
(53) el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
(53') el gránulo revestido del párrafo (39)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua es
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, gabapentina, hidrocloruro de
ciprofloxacina, valproato de sodio, clavulanato de potasio,
amoxicilina, hidrocloruro de mexiletina, ácido tranexámico,
carbocisteína, loxoprofeno de sodio, hidrocloruro de ranitidina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(54) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39)-(49) y (51)-(53) anteriormente mencionados, en el
que uno o más que un agente de revestimiento entérico se selecciona
del grupo que consiste en un derivado de la celulosa para
revestimientos entéricos, un derivado vinílico para revestimientos
entéricos, un polímero acrílico para revestimientos entéricos, una
laca y una cera;
(55) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39)-(49) y (51)-(53) anteriormente mencionados, en el
que uno o más que un agente de revestimiento entérico se selecciona
del grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, acetato
tetrahidroftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de
hidroxietiletilcelulosa, poli(acetato ftalato de vinilo),
copolímero metacrílico L, copolímero metacrílico LD, copolímero
metacrílico S y proteína de maíz;
(56) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39)-(49) y (51)-(53) anteriormente mencionados, en el
que uno o más que un agente de revestimiento entérico se selecciona
del grupo que consiste en CAP (marca comercial registrada; Eastman
Kodak Company), HPMCP HP-55 (marca comercial
registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), HPMCP
HP-50 (marca comercial registrada;
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), AQOAT LG (marca
comercial registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.),
AQOAT MG (marca comercial registrada; Shin-Etsu
Chemical Co. Ltd.), AQOAT LF (marca comercial registrada;
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), AQOAT MF (marca
comercial registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.),
CMEC OS (marca comercial registrada; FREUND Inc.), Eudragit L100
(marca comercial registrada; ROHM Co. LTD.), Eudragit
L100-55 (marca comercial registrada; ROHM Co. LTD.),
Eudragit L30D-55 (marca comercial registrada; ROHM
Co. LTD.), Eudragit S100 (marca comercial registrada; ROHM Co. LTD.)
y Zein DP (marca comercial registrada; Showa Sangyo Co., Ltd.);
(57) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39)-(49) y (51)-(53) anteriormente mencionados, en el
que el agente de revestimiento entérico está contenido en una
cantidad de 5% (p/p) - 100% (p/p) del gránulo de fármaco;
(58) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos (39)-(49) y (51)-(53) anteriormente mencionados, en el
que el agente de revestimiento entérico está contenido en una
cantidad de 10% (p/p) - 50% (p/p) del gránulo de fármaco;
(59) el gránulo revestido según cualquiera de
los párrafos ((39)-(49) y (51)-(53) anteriormente mencionados, en el
que el agente de revestimiento entérico está contenido en una
cantidad de 20% (p/p) - 40% (p/p) del gránulo de fármaco;
(60) una preparación en forma de comprimido para
la administración oral obtenida u obtenible transformando en un
comprimido un componente que comprende un agente lubricante y un
gránulo revestido obtenido u obtenible revistiendo, con un agente de
revestimiento entérico, un gránulo de un fármaco obtenido u
obtenible por un método que comprende una etapa de granulación
mediante pulverización de una disolución de un fármaco soluble en
agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en agua;
(60') la preparación en forma de comprimido para
la administración oral del párrafo (60) anteriormente mencionado, en
la que el gránulo revestido se obtiene o es obtenible revistiendo,
con un agente de revestimiento entérico, un gránulo de un fármaco
obtenido u obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de sólo una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua, sin usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un
agente ligante, y en la que el gránulo del fármaco tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50 N/mm^{2};
(61) una preparación en forma de comprimido para
la administración oral obtenida u obtenible transformando en un
comprimido un componente que comprende un agente lubricante, un
excipiente y un gránulo revestido obtenido u obtenible revistiendo,
con un agente de revestimiento entérico, un gránulo del fármaco
obtenido u obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de una disolución de un fármaco
soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua;
(61') la preparación en forma de comprimido para
la administración oral del párrafo (61) anteriormente mencionado, en
la que el gránulo revestido se obtiene o es obtenible revistiendo,
con un agente de revestimiento entérico, un gránulo de un fármaco
obtenido u obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de sólo una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua, sin usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un
agente ligante, y en la que el gránulo del fármaco tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50 N/mm^{2};
(62) una preparación en forma de comprimido para
la administración oral obtenida u obtenible transformando en un
comprimido un componente que comprende un agente lubricante, un
excipiente, un agente desintegrante y un gránulo revestido obtenido
u obtenible revistiendo, con un agente de revestimiento entérico, un
gránulo del fármaco obtenido u obtenible por un método que comprende
una etapa de granulación mediante pulverización de una disolución de
un fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble
en agua;
(62') la preparación en forma de comprimido para
la administración oral del párrafo (62) anteriormente mencionado, en
la que el gránulo revestido se obtiene o es obtenible revistiendo,
con un agente de revestimiento entérico, un gránulo de un fármaco
obtenido u obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de sólo una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua, sin usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un
agente ligante, y en la que el gránulo del fármaco tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50 N/mm^{2};
(63) la preparación en forma de comprimido para
la administración oral de los párrafos (60), (61) o (62)
anteriormente mencionados, que se comprime a una presión de 5
kg-30 kg;
(64) una preparación farmacéutica que comprende
un gránulo de un fármaco descrito en cualquiera de los párrafos
(1)-(13) anteriormente mencionados y un aditivo farmacéuticamente
aceptable;
(65) una preparación farmacéutica que comprende
un gránulo de un fármaco descrito en cualquiera de los párrafos
(14)-(34) y (39)-(59) anteriormente mencionados y un aditivo
farmacéuticamente aceptable;
(66) un método para fabricar un gránulo de un
fármaco, que comprende una etapa de granulación mediante
pulverización de una disolución de un fármaco soluble en agua sobre
un cristal de dicho fármaco soluble en agua;
(66') el método según el párrafo (66)
anteriormente mencionado, en el que el gránulo del fármaco se
obtiene o es obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de sólo una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua, sin usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un
agente ligante, y en el que el gránulo del fármaco tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50
N/mm^{2};
(67) el método según el párrafo (66)
anteriormente mencionado, en el que la cantidad de fármaco soluble
en agua en la disolución pulverizada es de 2 veces a 3000 veces la
cantidad de un cristal del fármaco soluble en agua;
(68) el método según los párrafos (66) o (67)
anteriormente mencionados, en el que la concentración de la
disolución del fármaco soluble en agua es de 5% (p/p) a 50%
(p/p);
(69) el método según el párrafo (68)
anteriormente mencionado, en el que la concentración de la
disolución del fármaco soluble en agua es de 30% (p/p) a 50%
(p/p);
(70) el método según el párrafo (68)
anteriormente mencionado, en el que la concentración de la
disolución del fármaco soluble en agua es de 20% (p/p) a 50%
(p/p);
(71) un método para fabricar un gránulo
revestido, que comprende una etapa de granulación mediante
pulverización de una disolución de un fármaco soluble en agua sobre
un cristal de dicho fármaco soluble en agua, y una etapa de
revestimiento del gránulo del fármaco con un agente para revestir
con película para controlar la liberación;
(71') el método según el párrafo (71)
anteriormente mencionado, en el que el gránulo del fármaco se
obtiene o es obtenible por un método que comprende una etapa de
granulación mediante pulverización de sólo una disolución de un
fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua, sin usar sustancialmente un agente ligante o en ausencia de un
agente ligante, y en el que el gránulo del fármaco tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50
N/mm^{2};
(72) un gránulo de un fármaco soluble en agua
sustancialmente exento de un agente ligante y que tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50 N/mm^{2}, que
comprende como núcleo un cristal del fármaco soluble en agua;
(73) los gránulos de fármaco del párrafo (72)
anteriormente mencionado, en los que el fármaco soluble en agua
tiene una solubilidad acuosa de no menos que 5% (p/p);
(74) el gránulo de fármaco del párrafo (72)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 10% (p/p);
(75) el gránulo de fármaco del párrafo (72)
anteriormente mencionado, en el que el fármaco soluble en agua tiene
una solubilidad acuosa de no menos que 20% (p/p);
(76) el gránulo de fármaco según cualquiera de
los párrafos (72) a (75) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,05 mm - 1,5
mm;
(77) el gránulo de fármaco según cualquiera de
los párrafos (72) a (75) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 1
mm;
(78) el gránulo de fármaco según cualquiera de
los párrafos (72) a (75) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,3 mm - 1
mm;
(79) el gránulo de fármaco según cualquiera de
los párrafos (72) a (75) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,5 mm - 0,9
mm;
(80) el gránulo de fármaco según cualquiera de
los párrafos (72) a (75) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,1 mm - 0,5
mm;
(81) el gránulo de fármaco según cualquiera de
los párrafos (72) a (75) anteriormente mencionados, en los que el
gránulo de fármaco tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm - 0,4
mm;
(82) un gránulo revestido que comprende un
gránulo de un fármaco según cualquiera de los párrafos (72)-(81)
anteriormente mencionados y aplicado sobre el mismo un agente para
revestir con película para controlar la liberación;
(83) un gránulo revestido que comprende una capa
interna que comprende un gránulo de un fármaco según cualquiera de
los párrafos (72)-(81) anteriormente mencionados y una capa externa
que comprende un agente para revestir con película para controlar la
liberación; y las preparaciones semejantes.
La Fig. 1 es una fotografía que muestra el
monocristal de hidrocloruro de metformina usado como núcleo de
fármaco en los Ejemplos 1-3.
La Fig. 2 es una fotografía que muestra gránulos
del fármaco después de la primera granulación en los Ejemplos
1-3.
La Fig. 3 es una fotografía que muestra gránulos
del fármaco después de la tercera granulación en los Ejemplos
1-3.
La Fig. 4 es una fotografía que muestra gránulos
del fármaco después de la quinta granulación en los Ejemplos
1-3.
La Fig. 5 es una fotografía que muestra gránulos
del fármaco después de la séptima granulación en los Ejemplos
1-3.
La Fig. 6 es una fotografía que muestra gránulos
del fármaco después de la novena granulación en los Ejemplos
1-3.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra los
resultados del ensayo de evaluación de la disolución de hidrocloruro
de metformina desde los gránulos revestidos obtenidos revistiendo
gránulos esféricos del fármaco fabricados de hidrocloruro de
metformina solo con un agente para revestir con película para
controlar la liberación, en el que el eje horizontal es el tiempo
(h) y el eje de ordenadas es la velocidad de disolución (%) de
hidrocloruro de metformina.
La Fig. 8 es un gráfico que muestra los
resultados del ensayo de evaluación de la disolución del
hidrocloruro de metformina desde la preparación en forma de
comprimido del Ejemplo 4, en el que el eje horizontal es el tiempo
(h) y el eje de ordenadas es la velocidad de disolución (%) de
hidrocloruro de metformina.
La Fig. 9 es un gráfico que muestra los
resultados del ensayo de evaluación de la disolución del
hidrocloruro de metformina desde la preparación en forma de
comprimido del Ejemplo 5, en el que el eje horizontal es el tiempo
(h) y el eje de ordenadas es la velocidad de disolución (%) del
hidrocloruro de metformina.
La Fig. 10 es un gráfico que muestra los
resultados del ensayo de evaluación de la disolución del
hidrocloruro de metformina desde la preparación en forma de
comprimido del Ejemplo 6, en el que el eje horizontal es el tiempo
(h) y el eje de ordenadas es la velocidad de disolución (%) del
hidrocloruro de metformina.
La Fig. 11 es una fotografía que muestra un
monocristal de etidronato de disodio usado como núcleo de fármaco en
el Ejemplo 7.
La Fig. 12 es una fotografía que muestra
gránulos del fármaco obtenidos en el Ejemplo 7.
La Fig. 13 es una fotografía que muestra un
monocristal de cimetidina usado como núcleo de fármaco en el Ejemplo
8.
La Fig. 14 es una fotografía que muestra los
gránulos del fármaco obtenidos en el Ejemplo 8.
La Fig. 15 es una fotografía que muestra un
monocristal de carbocisteína usado como núcleo de fármaco en el
Ejemplo 9.
La Fig. 16 es una fotografía que muestra los
gránulos del fármaco después de granular una vez tal y como se
obtienen en el Ejemplo 9.
La Fig. 17 es una fotografía que muestra los
gránulos del fármaco después de granular 4 veces tal y como se
obtienen en el Ejemplo 9.
La Fig. 18 es una fotografía que muestra un
monocristal de cloruro de sodio usado como núcleo de fármaco en el
Ejemplo 10.
La Fig. 19 es una fotografía que muestra los
gránulos del fármaco obtenidos en el Ejemplo 10.
La presente invención se explica en detalle en
lo que sigue.
La presente invención proporciona un método de
producción de gránulos de fármacos según la reivindicación 1 que
contienen un fármaco soluble en agua como principal componente, que
comprende una etapa de granulación mediante pulverización de una
disolución del fármaco soluble en agua sobre un cristal de dicho
fármaco soluble en agua, para formar los gránulos del fármaco. La
presente invención también proporciona un gránulo de fármaco que
tiene una resistencia granular de 6,37-24,50
N/mm^{2}, mediante una etapa de granulación por pulverización de
sólo una disolución de un fármaco soluble en agua sobre un cristal
del fármaco soluble en agua, sin usar sustancialmente un agente
ligante o en ausencia de un agente ligante.
En la presente invención, la expresión
"fármaco soluble en agua" incluye un fármaco cristalino para
uso farmacéutico, preferiblemente un fármaco cristalino para la
administración oral. En la presente memoria descriptiva, mediante la
expresión "soluble en agua" se quiere decir una solubilidad
acuosa de no menos que 5% (p/p) a 25ºC. Preferiblemente, el fármaco
soluble en agua de la presente invención tiene una solubilidad
acuosa de no menos que 10% (p/p) a 25ºC, más preferiblemente no
menos que 20% (p/p) a 25ºC, y particular y preferiblemente no menos
que 30% (p/p) a 25ºC. Por otra parte, en la presente invención, la
expresión "solubilidad acuosa" incluye la solubilidad en una
disolución amortiguadora del pH. Por ejemplo, para un fármaco
soluble en agua que sea inestable en un intervalo específico de pH
puede usarse una disolución amortiguadora del pH que tenga un
intervalo de pH estable. Además, para aumentar la solubilidad puede
determinarse una disolución amortiguadora del pH. También es posible
seleccionar condiciones básicas para un fármaco soluble en agua que
tenga un residuo ácido y condiciones ácidas para un fármaco soluble
en agua que tenga un residuo básico. Un ejemplo de disolución
amortiguadora del pH incluye una disolución amortiguadora del pH
basada en ácido fosfórico, una disolución amortiguadora del pH
basada en citratos, una disolución amortiguadora del pH basada en
ácido bórico, una disolución amortiguadora del pH basada en glicina
y disoluciones amortiguadoras del pH semejantes.
Ejemplos específicos de tal fármaco soluble en
agua incluyen N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida
(metmorfina) (agente terapéutico de la diabetes),
N-butilimidodicarbonimidicdiamida (agente
terapéutico de la diabetes),
N-(2-feniletil)-imidodicarbonimidicdiamida
(agente terapéutico de la diabetes),
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato
(ácido etidrónico) (agente terapéutico de la osteoporosis),
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato (agente terapéutico de la
osteoporosis), (diclorometileno) bis-fosfonato
(agente terapéutico de la osteoporosis), ácido ascórbico (vitamina),
ascorbato de sodio (vitamina), gabapentina (agente antiepiléptico),
etosuximida (agente antiepiléptico), valproato de sodio (agente
antiepiléptico), fenitoína de sodio (agente antiepiléptico),
hidrocloruro de amitriptilina (agente antidepresivo), hidrocloruro
de imipramina (agente antidepresivo), citrato de litio (agente
antidepresivo), citrato de cafeína (agente analéptico), hidrocloruro
de amantadita (agente antisíndrome de Parkinson), hidrocloruro de
clorpromazina (agente antipsicótico), hidrocloruro de tioridazina
(agente antipsicótico), hidrocloruro de meclofenoxato (agente
antivértigo), hidrocloruro de oxitetraciclina (antibiótico),
hidrocloruro de talampicilina (antibiótico), hidrocloruro de
tetraciclina (antibiótico), hidrocloruro de pivmecilinum
(antibiótico), hidrocloruro de vancomicina (antibiótico),
hidrocloruro de lincomicina (antibiótico), clavulanato de potasio
(antibiótico), cefradina (antibiótico), sulfato de kanamicina
(antibiótico), sulfato de fradiomicina (antibiótico), cloxacilina de
sodio (antibiótico), dicloxacilina de sodio (antibiótico),
hidrocloruro de ciprofloxacina (antibiótico), amoxicilina
(antibiótico), hidrocloruro de tolperisona (agente relajante
muscular que actúa centralmente), cloral hidrato (agente sedante),
hidrocloruro de acebutolol (agente antiarrítmico), hidrocloruro de
procainamida (agente antiarrítmico), hidrocloruro de mexiletina
(agente antiarrítmico), trapidilo (agente antihipertensor), citrato
de dietil carbamazina (agente antiparásitos), bromuro de potasio
(agente sedante), bromuro de sodio (agente hipnótico sedante), ácido
tranexámico (agente antialérgico), cromoglicato de sodio (agente
antialérgico), antipirina (agente analgésico antipirético, agente
anti-inflamatorio), salicilato de sodio (agente
analgésico antipirético, agente anti-inflamatorio),
hidrocloruro de tiaramida (agente analgésico antipirético, agente
anti-inflamatorio), sulpirina (agente analgésico
antipirético, agente anti-inflamatorio), naproxeno
de sodio (agente analgésico antipirético, agente
anti-inflamatorio), migrenina (agente analgésico
antipirético, agente anti-inflamatorio), isoniazida
(agente antituberculosis), yoduro de potasio (agente expectorante),
cloruro de potasio (suministro de electrólitos), cloruro de calcio
(suministro de electrólitos), cloruro de sodio (suministro de
electrólitos), hidrocloruro de etilcisteína (agente expectorante),
hidrocloruro de procarbazina (agente antimaligno), cimetidina
(agente antiúlceras), hidrocloruro de ranitidina (agente
antiúlceras), penicilamina (agente antirreumático), hidrocloruro de
penicilamina (agente antirreumático), hidrocloruro de flavoxato
(agente urológico), mandelato de hexamina (agente urológico),
hidrocloruro de alprenolol (agente antiarrítmico), hidrocloruro de
indenolol (agente antiarrítmico), hidrocloruro de oxprenolol (agente
antiarrítmico), hidrocloruro de verapamilo (agente antiarrítmico),
acetato de flecainida (agente antiarrítmico), tartrato de metoprolol
(agente antiarrítmico), hidrocloruro de diltiazem (agente
antihipertensor), hidrocloruro de propranolol (agente
antihipertensor), captopril (agente antihipertensor), hidrocloruro
de papaverina (agente antihipertensor), fenobarbital de sodio
(agente anticonvulsivo), hidrocloruro de clomipramina (agente
antidepresivo), hidrocloruro de difenhidramina (agente
antihistamínico), hidrocloruro de hidroxicina (agente
antihistamínico), hidrocloruro de prometazina (agente
antihistamínico), hidrocloruro de doxiciclina (antibiótico),
hidrocloruro de noscapina (agente antitusivo), hidrocloruro de
hidrocotarnina (agente antitusivo), hidrocloruro de
dl-metilefedrina (agente antitusivo), citrato de
pentoxiverina (agente antitusivo), sulfato de orciprenalina (agente
antitusivo), hidrocloruro de fenilpropanolamina (agente antitusivo),
carbocisteína (agente expectorante), guayacolsulfonato de potasio
(agente expectorante), hidrocloruro de piridoxina (vitamina),
hidrocloruro de fursultiamina (vitamina), niacinamida (vitamina),
pantotenato de calcio (agente mejorador del disbolismo),
hidrocloruro de petidina (agente analgésico antipirético, agente
anti-inflamatorio), loxoprofeno de sodio (agente
analgésico antipirético, agente anti-inflamatorio),
cianamida (agente alcohol-fóbico), bromuro de
piridostigmina (agente inhibidor de la colinesterasa), sulfuro de
hierro II (agente hematopoyético) y semejantes, y sus sales
farmacéuticamente aceptables y semejantes.
De los ejemplos anteriormente mencionados, el
fármaco preferible incluye
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
gabapentina, etosuximida, valproato de sodio, fenitoína de sodio,
hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de imipramina, citrato
de litio, citrato de cafeína, hidrocloruro de amantadina,
hidrocloruro de clorpromacina, hidrocloruro de tioridazina,
hidrocloruro de meclofenoxato, hidrocloruro de oxitetraciclina,
hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de tetraciclina,
hidrocloruro de pivmecilinum, hidrocloruro de vancomicina,
hidrocloruro de lincomicina, clavulanato de potasio, cefradina,
sulfato de kanamicina, sulfato de fradiomicina, cloxacilina de
sodio, dicloxacilina de sodio, hidrocloruro de ciprofloxacina,
amoxicilina, hidrocloruro de tolperisona, cloral hidrato,
hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de procainamida,
hidrocloruro de mexiletina, trapidilo, citrato de
dietilcarbamazina, bromuro de potasio, bromuro de sodio, ácido
tranexámico, cromoglicato de sodio, antipirina, salicilato de sodio,
hidrocloruro de tiaramida, sulpirina, naproxeno de sodio, migrenina,
isoniazida, yoduro de potasio, cloruro de potasio, cloruro de
calcio, cloruro de sodio, hidrocloruro de etilcisteína, hidrocloruro
de procarbazina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina,
penicilamina, hidrocloruro de penicilamina, hidrocloruro de
flavoxato, mandelato de hexamina, carbocisteína y semejantes, y sus
sales farmacéuticamente aceptables y semejantes.
De los ejemplos anteriormente mencionados, los
fármacos más preferibles incluyen
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida,
N-butilimidodicarbonimidicdiamida,
N-(2-feniletil)imidodicarbonimidicdiamida,
(1-hidroxietilideno) bis-fosfonato,
(4-amino-1-hidroxibutilideno)
bis-fosfonato, (diclorometileno)
bis-fosfonato, gabapentina, hidrocloruro de
ciprofloxacina, valproato de sodio, clavulanato de potasio,
amoxicilina, hidrocloruro de mexiletina, ácido tranexámico,
carbocisteína, loxoprofeno de sodio, hidrocloruro de ranitidina y
semejantes y sus sales farmacéuticamente aceptables y
semejantes.
Las sales farmacéuticamente aceptables,
ejemplificadas cuando el fármaco soluble en agua tiene un
sustituyente básico, son sales con ácido inorgánico (por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, etc.) y sales con ácidos orgánicos (por
ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido
metanosulfónico, etc.). Además, cuando el fármaco soluble en agua
tiene un grupo funcional ácido, se mencionan sales con aminoácidos
básicos tales como la arginina, la lisina y los aminoácidos
semejantes, sales con metales alcalinos tales como las sales de
sodio, las sales de potasio y semejantes, sales con metales
alcalino-térreos tales como las sales de calcio, las
sales de magnesio y semejantes, y los compuestos semejantes. El
fármaco soluble en agua de la presente invención engloba solvatos
tales como los hidratos de las sales y los compuestos
semejantes.
En la presente invención, la resistencia
granular puede medirse usando una máquina de mesa para ensayos de
materiales (EZ Test-20N, Shimadzu Corporation).
Se coloca un gránulo de fármaco de la presente
invención sobre una tabla para muestras de la máquina de mesa para
ensayos de materiales. Usando un pistón de compresión superior que
tiene un diámetro de 5 mm, el gránulo se comprime en un modo de
compresión a 0,5 mm/min y el pico máximo se toma como la
resistencia. La medida se repite 10 veces y se calcula el promedio.
La resistencia se divide por el área transversal del gránulo y se
toma como la resistencia granular.
La resistencia granular está en el intervalo de
6,37 a 24,50 N/mm^{2}. El intervalo preferible es
6,86-19,6 N/mm^{2}, y el intervalo más preferido
es 7,35-17,66 N/mm^{2}.
El fármaco soluble en agua y los cristales del
fármaco soluble en agua que constituyen el núcleo son del mismo
compuesto, el cual se selecciona de los ejemplos anteriormente
mencionados. El fármaco soluble en agua y el cristal del fármaco
soluble en agua que constituye el núcleo pueden estar comercialmente
disponibles o pueden producirse y purificarse según métodos
convencionalmente conocidos. Por ejemplo, para la purificación se
usan la cromatografía en columna, la recristalización y las
tecnologías semejantes. Ejemplos del disolvente para la
recristalización incluyen agua, disolventes alcohólicos tales como
metanol, etanol, 2-propanol y semejantes,
disolventes tipo éter tales como éter dietílico y semejantes,
disolventes tipo éster tales como acetato de etilo y semejantes,
disolventes hidrocarburos aromáticos tales como el tolueno y
semejantes, disolventes tipo cetonas tales como acetona y
semejantes, disolventes hidrocarburos tales como el hexano y
semejantes, y los compuestos semejantes y sus disolventes mixtos y
semejantes.
Ejemplos del disolvente para una disolución de
un fármaco soluble en agua incluyen agua, disolventes alcohólicos
tales como metanol, etanol, 2-propanol y compuestos
semejantes y sus disolventes mixtos. De éstos, el disolvente
preferible es agua, particularmente agua purificada.
La concentración de la disolución de un fármaco
soluble en agua no está particularmente limitada pero
preferiblemente no es menor que 5% (p/p), más preferiblemente 10%
(p/p) - 50% (p/p), y mucho más preferiblemente 20% (p/p) - 50%
(p/p). En particular, es particularmente preferible una
concentración que haga que un fármaco soluble en agua se disuelva
cerca de la solubilidad del fármaco en el disolvente. Cuando la
concentración de la disolución del fármaco soluble en agua es menor
que 5% (p/p) la granulación tarda un tiempo indeseablemente
largo.
Aunque la temperatura a la que un fármaco
soluble en agua se disuelve en un disolvente varía dependiendo de la
concentración, influye en la estabilidad y en estados semejantes del
fármaco soluble en agua. Específicamente, se selecciona en el
intervalo de 5ºC - 50ºC.
Según el método de producción de la presente
invención, la disolución de un fármaco soluble en agua anteriormente
mencionada se pulveriza sobre un cristal del fármaco soluble en
agua, usando el cristal del fármaco soluble en agua como núcleo de
granulación. Alternativamente, sólo la disolución del fármaco
soluble en agua anteriormente mencionada se pulveriza sobre el
cristal del fármaco soluble en agua, sin usar sustancialmente un
agente ligante o en ausencia de un agente ligante, usando el cristal
obtenido del fármaco soluble en agua como núcleo, y el cristal se
granula. El cristal de un fármaco soluble en agua usado como núcleo
en la etapa de granulación (de aquí en adelante algunas veces se le
denominará como núcleo del fármaco) no está particularmente limitado
en cuanto a la forma y pueden usarse los que tengan varias formas
conocidas. El núcleo del fármaco puede ser de monocristales o de
policristales de un fármaco soluble en agua. El tamaño del núcleo
del fármaco no está particularmente limitado. Ejemplo de un tamaño
de partícula medido por medio de un tamiz es 10 \mum - 1000
\mum, preferiblemente 20 \mum - 1000 \mum, más preferiblemente
50 \mum - 500 \mum. Cuando el núcleo del fármaco tiene un tamaño
de partícula es menor que 10 \mum la granulación se torna difícil,
cuando es menor que 20 \mum las condiciones de granulación caen
de manera no preferible en un intervalo de tolerancia más estrecho,
y cuando excede de 1000 \mum la capacidad de flujo durante la
granulación es mala, y no es preferible.
En la presente invención, mediante la expresión
"pulverizando sólo una disolución del fármaco soluble en agua"
se quiere decir que no incluye la pulverización de un polvo del
fármaco sobre el núcleo del fármaco, combinado con la formación de
partículas esféricas húmedas mientras se pulveriza un líquido tal
como agua y semejante durante la etapa de granulación.
La cantidad de fármaco soluble en agua en la
disolución a pulverizar sobre el núcleo del fármaco es
preferiblemente al menos equivalente, más preferiblemente 2 veces a
33000 veces, particular y preferiblemente 2 veces a 1000 veces, la
cantidad del núcleo del fármaco. Por ejemplo, se pulveriza una
disolución que contenga un fármaco soluble en agua en la misma
cantidad que la cantidad cargada del núcleo del fármaco, se carga de
nuevo la mitad de los gránulos del fármaco obtenidos, y se pulveriza
una disolución que contenga el fármaco soluble en agua en la misma
cantidad que la cantidad cargada. En este caso, la frecuencia de
pulverización y la relación de la cantidad cargada y la cantidad a
pulverizar pueden determinarse apropiadamente para obtener gránulos
de fármaco que tengan el tamaño deseado. La cantidad total de los
gránulos obtenidos puede cargarse de nuevo o los gránulos obtenidos
pueden pesarse fuera y cargarse de nuevo.
El gránulo de fármaco obtenido por el método de
la presente invención anteriormente mencionado se obtiene por
granulación sin usar un núcleo, el cual es una sustancia
fisiológicamente inactiva, pero usando cristales de un fármaco
soluble en agua como núcleo en presencia de una sustancia ligante
(en la presente memoria descriptiva algunas veces denominada agente
ligante). Por lo tanto, al contrario que los gránulos de fármacos
obtenidos por el método de producción convencional, puede obtenerse
un gránulo de fármaco que consista en un fármaco soluble en agua
solo sin una sustancia ligante. Tal gránulo de fármaco contiene un
fármaco soluble en agua como un ingrediente activo a alta densidad.
Como resultado, puede obtenerse una preparación farmacéutica
superior en el control de la liberación del fármaco con un tamaño
más pequeño que las convencionales. Además, los gránulos de fármacos
de la presente invención tienen una mayor capacidad de fluir que los
monocristales del fármaco. Cuando se preparan en una preparación en
forma de cápsula o en una preparación de gránulos en trozos
plegados, el contenido puede hacerse constante y puede lograse una
muy buena estabilidad.
Los gránulos de fármacos obtenidos en la
presente invención pueden usarse como están o pueden usarse como una
preparación farmacéutica que contenga un aditivo aceptable para la
formulación de preparaciones. La preparación farmacéutica
anteriormente mencionada incluye, por ejemplo, una preparación en
polvo, una preparación de gránulos finos, una preparación de
gránulos, una preparación en forma de comprimido, una preparación en
forma de cápsula, una preparación en forma de gragea y preparaciones
semejantes. Dependiendo del objeto, éstas pueden revestirse cuando
sea necesario. En la presente memoria descriptiva, mediante la
expresión "aditivo aceptable para la formulación de
preparaciones" se quiere decir un excipiente, un agente para
revestir con película (agente de revestimiento), un compuestos
auxiliar de revestimiento, un agente colorante, un agente
enmascarante, un agente plastificante, un agente lubricante, un
agente desintegrante, un agente estabilizante, un agente
edulcorante, un agente correctivo, un agente ligante, un agente
antioxidante, un agente abrillantador, un agente saborizante, un
aroma, un agente antiespumante, una preparación masticable, un
agente refrigerante, un agente de revestimiento con azúcar, un
agente espumante, un compuesto auxiliar desintegrante, un agente
fluidificante, y agentes semejantes, que se usan convencional y
generalmente en este campo, dependiendo de la forma de la
preparación farmacéutica deseada.
Ejemplos del agente ligante incluyen carmellosa,
carmellosa de sodio, copolividona, almidón de trigo, almidón de
arroz, almidón de maíz, almidón de patata, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa 2208,
hidroxipropilmetilcelulosa 2906, hidroxipropilmetilcelulosa 2910,
pululano, povidona, poli(alcohol vinílico) (producto
completamente hidrolizado), poli(alcohol vinílico) (producto
parcialmente hidrolizado), y los compuestos semejantes.
En la presente invención, mediante la expresión
"sin usar sustancialmente un agente ligante" se quiere decir la
ausencia de uso o el uso de sólo una pequeña cantidad de un agente
ligante durante la granulación. Mediante la expresión "uso de sólo
una pequeña cantidad de un agente ligante" se quiere
específicamente decir el uso de un agente ligante en una cantidad de
menos que 1% (p/p) del gránulo del fármaco.
En la presente invención, mediante la expresión
"en ausencia de un agente ligante" se quiere decir sin usar un
agente ligante en absoluto durante la granulación.
El gránulo de fármaco de la presente invención
no está sometido a ninguna limitación particularmente como la forma,
pero desde el aspecto de la capacidad de liberación del fármaco, es
preferible una forma esférica que tiene el área específica más
pequeña. Es particularmente preferible una forma que tenga una
relación de diámetros largo/corto de no más que 1,2, volumen
específico aparente de agregado de no más que 1,65 mL/g y un ángulo
de reposo de no más que 35 grados.
La "relación de diámetros largo/corto" es
una relación de la longitud del eje largo a la longitud del eje
corto del gránulo del fármaco, la cual se obtiene colocando gránulos
del fármaco al azar sobre un portamuestras de vidrio para
microscopios, fotografiándolos, midiendo la longitud del eje más
largo (diámetro largo) y la longitud del eje corto (diámetro corto),
trazándolos perpendicularmente desde el punto medio de la longitud
del eje largo, de cada uno de diez gránulos del fármaco, y tomando
el promedio de la relación del diámetro largo al diámetro corto de
los diez gránulos del fármaco.
El "volumen específico" se determina
dejando caer partículas que tienen un peso "W" (aproximadamente
30 g) gradualmente a una velocidad constante desde el lado derecho
superior de un cilindro que mide 100 mL y, después de la caída,
leyendo el volumen de los gránulos en reposo. Esto es, el volumen
específico es un valor obtenido dividiendo el volumen "V" por
el peso "W" de las partículas que se han dejado caer
correspondiente a un promedio de 5 medidas.
El "ángulo de reposo" es un ángulo formado
por una generatriz de un cono, que se forma dejando caer suavemente
gránulos del fármaco sobre un plano horizontal, con el plano
horizontal. Para ser específicos, se mantiene horizontalmente un
disco cilíndrico que tiene un diámetro de 5 cm y los gránulos se
dejan caer gradualmente desde aproximadamente 1 cm por encima del
centro del disco cilíndrico a una velocidad constante. Puesto que
los gránulos forman un terraplén, el punto desde el que se han
dejado caer los gránulos está elevado aproximadamente 1 cm por
encima de la parte superior del terraplén. Cuando el disco
cilíndrico se cubre enteramente con los gránulos y se forma un cono
con los gránulos, con un transportador cuadrado en la periferia del
disco cilíndrico se lee un ángulo formado por la parte más elevada
de la inclinación formada por los gránulos con el plano horizontal
(superficie más elevada del disco cilíndrico). El valor de la medida
es una media de dos medidas.
El tamaño de partícula de los gránulos de
fármaco de la presente invención no está particularmente limitado,
pero está preferiblemente en el intervalo de 0,05 mm - 1,5 m, más
preferiblemente 0,1 mm - 1 mm. Cuando el tamaño de partícula de los
gránulos de fármaco es menor que 0,05 mm, la operabilidad tiene de
manera no preferida a ser mala, y cuando excede de 1,5 mm, la
facilidad de tomar la medicación y la operabilidad tienden de manera
no preferida a ser mala. El tamaño de partícula varía dependiendo de
la solubilidad acuosa, la capacidad de liberación deseada y las
propiedades semejantes de un fármaco soluble en agua, en el que el
intervalo más preferible se determina dependiendo de la forma de
una preparación farmacéutica deseada. Por ejemplo, para
preparaciones en forma de gránulos o en forma de cápsulas, el tamaño
de partícula está preferiblemente en el intervalo de 0,3 mm a 1 mm,
particular y preferiblemente 0,5 mm - 0,9 mm. Para preparaciones en
forma de comprimidos, por ejemplo, el tamaño de partícula es más
preferiblemente 0,1 mm - 0,5 mm, particular y preferiblemente 0,2 mm
- 0,4 mm. El tamaño de partícula de los gránulos de fármaco
anteriormente mencionados puede medirse de la misma manera que el
del núcleo de fármaco mencionado.
Los gránulos de fármaco de la presente invención
están preferiblemente revestidos con un agente para revestir con
película para controlar la liberación para dar gránulos revestidos,
en los que la capa interna comprende el gránulo de fármaco y la capa
externa comprende los agentes para revestir con película para
controlar la liberación. El agente para revestir con película para
controlar la liberación no está particularmente limitado y pueden
usarse varios agentes para revestir con película para controlar la
liberación, convencionalmente conocidos. Por ejemplo, uno o más
seleccionados de derivados de la celulosa, derivados vinílicos,
polímeros acrílicos, polímeros de poliéster, polímeros de uretano,
proteína de maíz, laca y cera. De los anteriormente mencionados,
los preferidos son uno o más seleccionados de derivados de la
celulosa solubles en agua, derivados vinílicos solubles en agua,
derivados acrílicos solubles en agua, derivados de la celulosa
insolubles en agua, derivados vinílicos insolubles en agua,
polímeros acrílicos insolubles en agua, derivados vinílicos para
agentes de revestimiento gástricos, polímeros acrílicos para agentes
de revestimiento gástricos, derivados de celulosa para agentes de
revestimiento entéricos, derivados vinílicos para agentes de
revestimiento entéricos, polímeros acrílicos para agentes de
revestimiento entéricos, proteína de maíz, laca y cera. El agente
para revestir con película para controlar la liberación de la
presente invención es preferiblemente un agente para revestir con
película entérico o uno de liberación sostenida.
Ejemplos del agente para revestir con película
para la liberación sostenida incluyen uno o más seleccionados de
agentes para revestir con película insolubles en agua, tales como
etilcelulosa, acetato de celulosa, poli(acetato de vinilo),
poli(cloruro de vinilo), copolímero de acrilato de
etilo-metacrilato de metilo, copolímero RS de
metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de
dimetilaminoetilo-metacrilato de metilo, copolímero
metacrílico L, copolímero metacrílico S, ésteres de glicerina de
ácidos grasos, parafina y acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Ejemplos específicos son uno o más
seleccionados de AQUA Coat (marca comercial registrada; Asahi
Chemical Industry Co., Ltd.), Eudragit RS30D (marca comercial
registrada; ROHM Co. LTD.), Eudragit NE30D (marca comercial
registrada; ROHM Co. LTD.), Eudragit RL30D (marca comercial
registrada; ROHM Co. LTD.), Ethocel (marca comercial registrada; Dow
Chemical Company), DAC (marca comercial registrada; Eastman Kodak
Company), AQOAT HF (marca comercial registrada;
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), AQOAT HG (marca
comercial registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.),
Eudragit RS100 (marca comercial registrada; ROHM Co. LTD.) y
Eudragit RL100 (marca comercial registrada; ROHM Co. LTD.). De los
ejemplos anteriormente mencionados, los particularmente preferidos
son uno o más de uno seleccionados de AQUA Coat, Eudragit RS30D,
Eudragit RL30D y Eudragit NE30D, porque los gránulos de fármaco
pueden revestirse con una disolución acuosa de revestimiento de alta
concentración.
El agente de revestimiento entérico para
revestir con película es, por ejemplo, uno o más seleccionado de
acetato ftalato de celulosa, acetato tetrahidroftalato de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de
hidroxietiletilcelulosa, poli(acetato ftalato de vinilo),
copolímero metacrílico L, copolímero metacrílico LD, copolímero
metacrílico S y proteína de maíz. Ejemplos específicos incluyen uno
o más seleccionados de CAP (marca comercial registrada; Eastman
Kodak Company), HPMCP HP-55 (marca comercial
registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), HPMCP
HP-50 (marca comercial registrada;
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), AQOAT LG (marca
comercial registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.),
AQOAT MG (marca comercial registrada; Shin-Etsu
Chemical Co. Ltd.), AQOAT LF (marca comercial registrada;
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), AQOAT MF (marca
comercial registrada; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.),
CMEC OS (marca comercial registrada; FREUND Inc.), Eudragit L100
(marca comercial registrada; ROHM Co. LTD.), Eudragit
L-100-55 (marca comercial
registrada; ROHM Co. LTD.), Eudragit L30D-55 (marca
comercial registrada; ROHM Co. LTD.), Eudragit S100 (marca comercial
registrada; ROHM Co. LTD.) y Zein DP (marca comercial registrada;
Showa Sangyo Co., Ltd.). De los ejemplos anteriormente mencionados,
los particularmente preferidos son Eudragit
L-100-55, Eudragit
L30D-55 y semejantes, porque los gránulos de fármaco
pueden revestirse con una disolución acuosa de revestimiento de alta
concentración.
Un disolvente o disolución dispersante del
agente para revestir con película para controlar la liberación usado
en la presente invención puede ser, por ejemplo, agua, disolventes
alcohólicos tales como metanol, etanol, 2-propanol y
semejantes y disolventes mixtos de los mismos. El disolvente
particularmente preferible es agua, particularmente agua
purificada.
En la presente invención, el agente para
revestir con película para controlar la liberación puede contener
varios aditivos tales como un compuesto auxiliar de revestimiento,
un agente colorante, un agente enmascarante, un agente
plastificante, un agente lubricante y los aditivos semejantes.
Ejemplos del compuesto auxiliar de revestimiento incluyen aceites
hidrogenados, ácido esteárico, una de sus sales, monoestearato de
glicerina, talco, caolín, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, un
alcohol superior tal como cetanol, etc., y compuestos auxiliares
semejantes. Ejemplos del agente colorante incluyen un colorante
alimentario, un pigmento lacado y compuestos semejantes, así como a
cualquier materia colorante utilizable para agentes farmacéuticos.
Ejemplos del agente enmascarante incluyen dióxido de titanio,
carbonato de calcio precipitado, difosfato de calcio, sulfato de
calcio y compuestos semejantes. Ejemplos de agentes plastificantes
incluyen derivados del ácido ftálico tales como ftalato de dietilo y
compuestos semejantes, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina,
citrato de trietilo, glicerina, ésteres de glicerinas de ácidos
grasos, aceite de silicona y compuestos semejantes. Ejemplos del
agente lubricante incluyen ácido silícico ligero anhidro, talco,
caolín, almidón y compuestos semejantes.
La cantidad del agente para revestir con
película para controlar la liberación respecto a la del gránulo de
fármaco puede variar según la capacidad de liberación deseada. Por
ejemplo, en el caso de un agente para revestir con película para la
liberación sostenida, la cantidad es 5% (p/p) - 100% (p/p),
preferiblemente 10% (p/p) - 50% (p/p), más preferiblemente 10% (p/p)
- 35% (p/p), de los gránulos de fármaco. En el caso de un agente de
revestimiento entérico para revestir con película, la cantidad es
10% (p/p) - 100% (p/p), preferiblemente 10% (p/p) - 50% (p/p), más
preferiblemente 20% (p/p) - 40% (p/p), de los gránulos de fármaco
soluble en agua.
La forma de los gránulos revestidos de la
presente invención no está particularmente sometida a ninguna
limitación, pero desde el aspecto de la capacidad de liberación del
fármaco, es preferible una forma esférica que tiene el área
superficial más pequeña.
El tamaño de partícula de los gránulos
revestidos de la presente invención no está particularmente
limitado, pero, preferiblemente, está en el intervalo de 0,1 mm - 2
mm, más preferiblemente 0,1 mm - 1,2 mm, dependiendo de la capacidad
de liberación deseada y del agente para revestir con película para
controlar la liberación a usar. El intervalo más preferible de
tamaño de partícula de los gránulos revestidos se determina según la
forma de la preparación farmacéutica deseada. Para preparaciones en
forma de gránulos o de cápsulas, por ejemplo, el tamaño de
partícula es preferiblemente 0,2 mm - 2 mm, más preferiblemente 0,4
mm - 1,5 mm, particular y preferiblemente 0,6 mm - 1,2 mm. Para
preparaciones en forma de comprimido, por ejemplo, el tamaño de
partícula es preferiblemente 0,1 mm - 1 mm, más preferiblemente 0,1
mm - 0,6 mm, particular y preferiblemente 0,2 mm - 0,6 mm. El tamaño
de partícula de los gránulos revestidos anteriormente mencionados
puede medirse de la misma manera que el del núcleo de fármaco
mencionado.
Los gránulos revestidos de la presente invención
pueden usarse como una preparación de gránulos como están, o
transformarse en comprimidos, o rellenarse en una cápsula o cubrirse
con una base de cápsula para dar cápsulas.
Cuando los gránulos de fármaco o los gránulos
revestidos de la presente invención se transforman en comprimidos,
pueden añadirse varios aditivos tales como un agente desintegrante,
un excipiente, un agente lubricante y aditivos semejantes. Ejemplos
del agente desintegrante incluyen carmellosa, carmellosa de calcio,
carmellosa de sodio, croscarmellosa de sodio, crospovidona,
hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución,
carboximetilalmidón de sodio y compuestos semejantes. Ejemplos del
excipiente incluyen azúcares, alcoholes de azúcares, almidones,
celulosa microcristalina, hidrógenofosfato de calcio,
dihidrógenofosfato de calcio y compuestos semejantes, dándose
preferencia a un excipiente altamente comprimido, tal como ceolas
(marca comercial registrada: Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) y
cellactosa (marca comercial registrada: meggle GMBH). Ejemplos del
agente lubricante incluyen estearato de magnesio, talco, aceite
hidrogenado, ácido esteárico, estearato de calcio, behenato de
glicerilo, estearilfumarato de sodio y compuestos semejantes.
La relación de mezclado de los aditivos de los
agentes desintegrantes, excipientes, agentes lubricantes y
compuestos semejantes anteriormente mencionados es, en el caso de
gránulos revestidos transformados en comprimidos, por ejemplo, una
cantidad del agente desintegrante de no más que 30% (p/p),
preferiblemente 5% (p/p) - 15% (p/p) de los gránulos revestidos. En
el caso de un excipiente, la cantidad es, por ejemplo, no mayor que
50% (p/p), preferiblemente 15% (p/p) - 30% (p/p). En el caso de un
agente lubricante, la cantidad es 0,05% (p/p) - 3% (p/p),
preferiblemente 0,3% (p/p) - 1% (p/p). Cuando se añade un agente
lubricante al sistema lubricante externo (lo cual comprende
transformar en comprimidos tras la aplicación de un agente
lubricante a la máquina de formación de comprimidos más que a los
gránulos a transformar en comprimidos), la cantidad es 0,001% (p/p)
- 0,2% (p/p), preferiblemente 0,01% (p/p) - 0,1% (p/p), de los
gránulos revestidos.
Dependiendo del objeto, los comprimidos
obtenidos a partir de los gránulos de fármaco o de los gránulos
revestidos de la presente invención pueden revestirse
adicionalmente. Ejemplos del agente de revestimiento incluyen los
obtenidos mezclando una combinación de una base, tal como
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, polivinilacetal
dietilaminoacetato, polivinilpirrolidona, pululano y compuestos
semejantes, y agentes plastificantes, tales como polietilenglicol,
propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina, ésteres
de glicerina de ácidos grasos y compuestos semejantes, con aditivos,
cuando sea necesario, tales como dióxido de titanio, carbonato de
calcio precipitado, difosfato de calcio, sulfato de calcio y
compuestos semejantes, y preparar la mezcla, y operaciones
semejantes.
La preparación farmacéutica obtenida mediante la
presente invención es particularmente útil para la administración
oral. Aunque la dosis varía dependiendo del fármaco soluble en agua
a contener como un ingrediente activo, el estado, la edad y el sexo
de los pacientes, la duración deseada y condiciones semejantes, la
dosis unitaria es, por ejemplo, 50 mg - 5 g, preferiblemente 100 mg
- 3 g.
En lo que sigue se describe en detalle un método
de producción, en el que cristales de un fármaco soluble en agua se
granulan pulverizando una disolución del fármaco soluble en agua
para formar un gránulo, el cual se reviste para dar un gránulo
revestido, el gránulo revestido se transforma en comprimidos y los
comprimidos se revisten.
En primer lugar, se disuelve en un disolvente un
fármaco soluble en agua y una disolución de un fármaco soluble en
agua preparado como anteriormente se pulveriza sobre el núcleo del
fármaco previamente cargado en un aparato de granulación para formar
gránulos del fármaco usando el núcleo del fármaco.
El aparato de granulación a utilizar incluye,
por ejemplo, granuladores clasificados en granulación rotatoria y
granulación rotatoria en lecho fluido, dándose preferencia a un
equipo rotatorio de lecho fluido para revestir gránulos, tal como
multiplex (POWREX CORPORATION).
La temperatura de suministro de aire durante la
granulación es, por ejemplo, 40ºC - 100ºC, preferiblemente 70ºC -
90ºC.
La temperatura del aire de escape durante la
granulación es, por ejemplo, 25ºC - 50ºC, preferiblemente 30ºC -
45ºC.
El caudal durante la granulación de la
disolución es, por ejemplo, 1 g/min - 30 g/min, preferiblemente 3
g/min - 30 g/min, más preferiblemente 3 g/min - 15 g/min, mucho más
preferiblemente 5 g/min - 30 g/min, para cargar 400 g, aunque está
sometido a cambios dependiendo del tamaño del granulador a usar, la
cantidad de carga del núcleo del fármaco y su tamaño de partícula, y
del tamaño de partícula de los gránulos de fármaco deseados.
El caudal de aire durante la granulación es 25
m^{3}/h - 100 m^{3}/h, preferiblemente 30 m^{3}/h - 100
m^{3}/h, más preferiblemente 30 m^{3}/h - 70 m^{3}/h, mucho
más preferiblemente 40 m^{3}/h - 100 m^{3}/h, particular y
preferiblemente 40 m^{3}/h - 70 m^{3}/h para cargar 400 g,
aunque está sometido a cambios dependiendo del tamaño del granulador
a usar, la cantidad de carga del núcleo del fármaco, su tamaño de
partícula, y del tamaño de partícula de los gránulos de fármaco
deseados.
La velocidad de rotación del plato del rotor
durante la granulación varía dependiendo del tamaño del granulador a
usar y de la cantidad de carga del núcleo del fármaco. Por ejemplo,
para cargar 400 g, es 50 rpm - 500 rpm, preferiblemente 100 rpm -
350 rpm.
La posición de la boquilla de pulverización
durante la granulación varía dependiendo del granulador a usar y del
tamaño de partícula del núcleo de fármaco. En el caso de un equipo
rotatorio de lecho fluido para revestir gránulos, se seleccionan la
pulverización desde la parte superior y la pulverización tangencial.
Cuando el tamaño de partícula de al menos el núcleo del fármaco,
desde entre el núcleo del fármaco y el gránulo del fármaco, no es
mayor que 100 \mum, es preferible pulverizar desde la parte
superior. Cuando el tamaño de partícula de al menos el núcleo del
fármaco, desde entre el núcleo del fármaco y el gránulo del fármaco,
no es menor que 300 \mum, es preferible la pulverización
tangencial.
El caudal de aire de pulverización durante la
granulación varía dependiendo del tamaño del granulador a usar, del
caudal y de la posición de la boquilla de pulverización. En el caso
de cargar 400 g y en el modo de pulverización tangencial, por
ejemplo, el caudal de aire de pulverización es 15 L/min - 50 L/min,
preferiblemente 20 L/min - 40 L/min. El caudal de aire lateral es 20
L/min - 100 L/min, preferiblemente 35 L/min - 60 L/min.
El diámetro de la boquilla de pulverización
durante la granulación varía dependiendo del tamaño del granulador a
usar y del caudal. En el caso de cargar 400 g a un caudal de 10
g/min, por ejemplo, el diámetro es 0,5 mm - 2,0 mm.
Los gránulos de fármaco obtenidos en el apartado
(1) anteriormente mencionado se secan. Los gránulos de fármaco se
secan bajo despresurización o a presión atmosférica hasta que la
cantidad de reducción por secado tal y como se mide mediante un
contador de humedad por infrarrojos llega a estar, por ejemplo,
dentro de 3% (p/p), preferiblemente dentro de 2% (p/p). El secado se
lleva a cabo en el granulador anteriormente mencionado.
Se pulveriza una disolución o una dispersión de
un agente para revestir con película para controlar la liberación
sobre los gránulos de fármaco que contienen el fármaco soluble en
agua obtenido en los apartados (1) y (2) anteriormente mencionados
para revestirlos.
El aparato de revestimiento a usar incluye, por
ejemplo, aparatos de revestimiento clasificados en aparatos para
revestir de lecho fluido, aparatos para revestir rotatorios y
aparatos para revestir rotatorios de lecho fluido, dándose
preferencia a un aparato rotatorio de lecho fluido para revestir
gránulos, a un aparato para revestir de lecho fluido del tipo
pulverización por el fondo y aparatos semejantes.
La temperatura de suministro del aire durante el
revestimiento varía dependiendo del agente de revestimiento. Cuando,
por ejemplo, se usa AQUA Coat es 50ºC - 100°C, preferiblemente 60ºC
- 80ºC. Cuando, por ejemplo, se usa Eudragit RS30D, Eudragit RL30D o
una de sus mezclas, es 50ºC - 100ºC, preferiblemente 50ºC - 75ºC.
Cuando se usa Eudragit NE30D es 30ºC - 80ºC, preferiblemente 40ºC -
60ºC.
La temperatura de los gases de escape durante el
revestimiento varía dependiendo del agente de revestimiento. Cuando,
por ejemplo, se usa AQUA Coat es 30ºC - 50ºC, preferiblemente 35ºC -
45ºC. Cuando, por ejemplo, se usa Eudragit RS30D, Eudragit RL30D o
una de sus mezclas, es 30ºC - 45ºC, preferiblemente 30ºC - 40ºC.
Cuando se usa Eudragit NE30D es 20ºC - 40ºC, preferiblemente 25ºC -
35ºC.
El caudal del material granulado durante el
revestimiento varía dependiendo del tamaño del aparato de
revestimiento a usar y de la cantidad de carga de los gránulos de
fármaco. Para cargar 400 g, la cantidad de la disolución del agente
de revestimiento para controlar la liberación es, por ejemplo, 3
g/min - 30 g/min, preferiblemente 5 g/min - 15 g/min.
Para cargar 400 g, el caudal de aire durante el
revestimiento es 30 m^{3}/h - 100 m^{3}/h, preferiblemente 40
m^{3}/h - 70 m^{3}/h, aunque está sujeto a cambio dependiendo
del tamaño del aparato de revestimiento a usar y de la cantidad de
carga de los gránulos de fármaco.
La velocidad de rotación del plato del rotor
durante el revestimiento varía dependiendo del tamaño del aparato de
revestimiento a usar y de la cantidad de carga de los gránulos de
fármaco. Por ejemplo, para cargar 400 g, es 50 rpm - 500 rpm,
preferiblemente 100 rpm - 250 rpm.
La posición de la boquilla de pulverización
durante el revestimiento varía dependiendo del aparato de
revestimiento a usar. En el caso de un aparato rotatorio de lecho
fluido para revestir gránulos, se seleccionan la pulverización desde
la parte superior y la tangencial, preferiblemente la pulverización
tangencial. En el caso de una máquina para revestir gránulos de
lecho fluido, se seleccionan la pulverización desde la parte
superior y desde el fondo, preferiblemente la pulverización desde
el fondo.
El caudal de pulverización durante el
revestimiento varía dependiendo del tamaño del aparato de
revestimiento a usar y de la posición de la boquilla de
pulverización. En el caso de cargar 400 g y en el modo de
pulverización tangencial, por ejemplo, el caudal de aire de
pulverización es 15 L/min - 50 L/min, preferiblemente 20 L/min - 40
L/min. El caudal de aire lateral es 20 L/min - 100 L/min,
preferiblemente 35 L/min - 60 L/min.
El diámetro de la boquilla de pulverización
durante la granulación varía dependiendo del tamaño del aparato de
revestimiento a usar y del caudal. En el caso de cargar 400 g a un
caudal de 10 g/min, por ejemplo, el diámetro es 0,5 mm - 2,0 mm,
preferiblemente 0,8 - 1,2 mm.
Los gránulos de fármaco obtenidos en el apartado
(3) anteriormente mencionado se secan bajo despresurización o a
presión atmosférica hasta que la cantidad de reducción por secado
tal y como se mide mediante un contador de humedad por infrarrojos
llega a estar, por ejemplo, dentro de 3% (p/p), preferiblemente
dentro de 2% (p/p). Como secador, se ejemplifica, por ejemplo, un
horno de secado (horno de temperatura constante Dk83, Yamato
Scientific Co., LTD.).
Para formar comprimidos, los gránulos revestidos
obtenidos en el apartado (4) se mezclan con un agente desintegrante,
un excipiente, un agente lubricante y agentes semejantes.
Como aparato de mezclado, se usa un mezclador
clasificado dentro de los mezcladores de difusión (volteo).
Preferiblemente, como mezclador se usan un mezclador por volteo, un
mezclador en V, un cono doble o volteador con tolva.
La mezcla del apartado (5) se comprime con un
punzón para dar comprimidos.
La presión de compresión es, por ejemplo, 5 kg -
30 kg.
Para comprimir se usan máquinas para formar
comprimidos clasificadas como prensas para forma comprimidos.
El comprimido obtenido en el apartado (6) se
reviste como sea necesario dependiendo del objeto. Como aparatos de
revestimiento se usan, por ejemplo, aparatos clasificados como
cubetas de revestimiento, los cuales son preferiblemente aparatos
clasificados como sistemas de revestimiento perforados.
El secado se lleva a cabo bajo despresurización
o a presión atmosférica hasta que la cantidad de reducción por
secado tal y como se mide mediante un contador de humedad por
infrarrojos llega a estar, por ejemplo, dentro de 3% (p/p),
preferiblemente dentro de 2% (p/p). El secado se lleva a cabo en los
aparatos de revestimiento anteriormente mencionados.
La presente invención se explica en lo que sigue
refiriéndose a los Ejemplos, los cuales se pretende que sólo sean
para explicar la presente invención sin limitarla de ninguna
manera.
Ejemplos
1-3
Usando un aparato rotatorio de lecho fluido para
revestir gránulos (multiplex MP-01, POWREX
CORPORATION) una disolución acuosa (30% (p/p) de hidrocloruro de
metformina (hidrocloruro de
N,N-dimetilimidodicarbonimidicdiamida), disuelto a
25ºC) se pulverizó gradualmente sobre monocristales (cristales
prismáticos) de hidrocloruro de metformina cargados en el aparato
previamente. Esta etapa se repitió y los gránulos se secaron
(cantidad de reducción por secado tal y como se mide mediante un
contador de humedad por infrarrojos: 2% (p/p)). Después de secar,
los gránulos se clasificaron para dar 1200 g de gránulos de fármaco
esféricos que tenían un tamaño de partícula de 500 \mum - 840
\mum que consistían en hidrocloruro de metformina solo.
Durante la granulación, se pulverizó una
disolución acuosa de un fármaco soluble en agua sobre monocristales
prismáticos, que se muestran en la Fig. 1, del fármaco soluble en
agua para dar los gránulos de fármaco semejantes a esferas mostrados
en la Fig. 2 (granulación una vez), Fig. 3 (granulación 3 veces),
Fig. 4 (granulación 5 veces) y Fig. 5 (granulación 7 veces), y los
gránulos de fármaco esféricos mostrados en la Fig. 6 (granulación 9
veces).
En la Tabla 1 se muestran las cantidades de
carga de monocristales de hidrocloruro de metformina o de gránulos
de hidrocloruro de metformina, las condiciones de formulación de la
disolución de pulverización (disolución acuosa de hidrocloruro de
metformina) y la cantidad obtenida en cada etapa.
Las condiciones de producción fueron como
sigue.
Tipo de boquilla de pulverización: pulverización
por la parte superior, posición de la boquilla de pulverización:
inferior, temperatura de suministro del aire: 65ºC - 85ºC,
temperatura del aire de escape: 34ºC - 43ºC, caudal de aire: 50
m^{3}/h, velocidad de rotación del plato del rotor: 250 rpm - 350
rpm, presión del aire de pulverización: 11,77 N/cm^{2} - 13,73
N/cm^{2}, caudal del aire de pulverización: 25 L/min, caudal de
pulverización: 6 g/min - 15 g/min.
Tipo de boquilla de pulverización: pulverización
lateral, posición de la boquilla de pulverización: inferior,
temperatura de suministro del aire: 75ºC - 90ºC, temperatura del
aire de escape: 34ºC - 39ºC, caudal de aire: 50 m^{3}/h, velocidad
de rotación del plato del rotor: 250 rpm, presión del aire de
pulverización: 27,44 N/cm^{2}, caudal del aire de pulverización:
25 L/min, caudal del aire lateral: 45 L/min, caudal de
pulverización: 10 g/min - 15 g/min.
Los gránulos de fármaco esféricos (1200 g)
obtenidos anteriormente se dividieron en fracciones de 400 g y cada
una se revistió con una disolución acuosa de un agente para revestir
con película para controlar la liberación que tenía la composición
mostrada en la siguiente Tabla 2 en un aparato rotatorio de lecho
fluido para revestir gránulos (como se mencionó anteriormente),
después de lo cual los gránulos se secaron en un aparato de secado
(como se mencionó anteriormente) para dar respectivamente gránulos
revestidos de hidrocloruro de metformina para la liberación
sostenida (tamaño de partícula del ejemplo 1: 710 \mum - 1000
\mum, tamaño de partícula del Ejemplo 2: 710 \mum - 1000 \mum,
tamaño de partícula del Ejemplo 3: 710 \mum - 1000 \mum). La
cantidad de reducción por secado tal y como se mide mediante un
contador de humedad por infrarrojos fue 0,2% (p/p) para el Ejemplo
1, 0,3% (p/p) para el Ejemplo 2 y 0,3% (p/p) para el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 |
| AQUA Coat (Asahi Chemical Industry Co., LTD.) | 667 (200) | - | - |
| (contenido de sólidos) | |||
| Eudragit RS30D (ROHM Co. LTD.) | - | 667(200) | - |
| (contenido de sólidos) | |||
| Eudragit NE30D(ROHM Co. LTD.) | - | - | 667 (200) |
| (contenido de sólidos) | |||
| Citrato de trietilo | 60 | 20 | - |
| Monoestearato de glicerilo | - | 10 | 10 |
| Agua | 273 | 303 | 323 |
| Total | 1000 | 1000 | 1000 |
| Unidad: g |
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de producción fueron como
sigue.
En esta etapa se usó un 10% de la disolución de
pulverización para una primera capa de revestimiento y a
continuación se aplicó una segunda capa de revestimiento. Las
condiciones comunes para los tres agentes para revestir con película
se muestran en la Tabla 3 y los diferentes aspectos de los tres
agentes para revestir con película se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
| Condiciones | Tipo de | Posición | Rotor | Presión | Caudal de | Caudal | Caudal de |
| boquilla | de la | del aire | aire de | de aire | pulverización | ||
| boquilla | pulverización | lateral | |||||
| Primera capa | 13,73 | ||||||
| de revestimiento | Superior | Inferior | 100 rpm | N/cm^{2} | 25 L/min | - | 3,3 g/min |
| Segunda | 13,73 | ||||||
| capa de revestimiento | Lateral | Inferior | 200 rpm | N/cm^{2} | 25 L/min | 45 L/min | 10 g/min |
| Condiciones | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 | |||
| Primera | Segunda | Primera | Segunda | Primera | Segunda | |
| capa de | capa de | capa de | capa de | capa de | capa de | |
| revestimiento | revestimiento | revestimiento | revestimiento | revestimiento | revestimiento | |
| T suministro | 70 | 65-85 | 55 | 67-70 | 55 | 45-47 |
| de aire (ºC) | ||||||
| T aire de | 42 | 35-40 | 35 | 33-35 | 35 | 24-27 |
| escape (ºC) | ||||||
| Condiciones | 60ºC x 8 h | 50ºC x 12 h | 40ºC x 60 h | |||
| de secado | (herméticamente sellado) |
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior,
se revistieron gránulos de fármaco esféricos que consistían en
hidrocloruro de metformina con cantidades crecientes de AQUA Coat
como agente de revestimiento para dar muestras de los gránulos
revestidos, y la disolución del fármaco principal en las
preparaciones se evaluó según la farmacopea japonesa, método 2 del
ensayo de disolución (método de disolución con paletas). Los
resultados se muestran en la Fig. 7. En la Fig. 7, los valores de
las leyendas muestran la relación en peso calculada de contenido de
sólidos de AQUA Coat respecto al gránulo de fármaco esférico que
sólo consisten en hidrocloruro de metformina. Como se muestra en la
Fig. 7, la disolución de hidrocloruro de metformina se retardó
conforme aumentaba la cantidad de revestimiento de AQUA Coat.
El ensayo de evaluación anteriormente mencionado
se llevó a cabo en las siguientes condiciones de análisis.
Disolución de ensayo: agua purificada
Cantidad de disolución: 900 mL
Temperatura de disolución: 37ºC
Velocidad de rotación: 100 rpm
Tiempo de muestreo: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 horas
después
Cantidad muestreada: 5 mL
Método de medida: la disolución de la muestra se
diluyó 50 veces con agua y se midió la absorción a 222 nm.
Ejemplos
4-6
Se añadió estearato de magnesio (0,1 g, Taihei
Chem., Co.) a los gránulos revestidos (10 g, relación en peso de
contendido de sólidos como revestimiento a los gránulos de fármaco
esféricos: 50%) obtenidos en cada uno de los Ejemplos
1-3 anteriormente mencionados y se mezcló
completamente. Cada una de las mezclas obtenidas (750 mg) se
comprimió usando un aparato para formar comprimidos (equipo de
ensayos para formar comprimidos SK-02, SANKYO PIO
TECH CO., LTD., diámetro interno del mortero: 11 mm) a una presión
de compresión de 1,5 t para dar los comprimidos de los Ejemplos
4-6 correspondientes a cada uno de los gránulos
revestidos de los Ejemplos 1-3 anteriormente
mencionados.
Las propiedades de los comprimidos de los
Ejemplos 4-6 se muestran, respectivamente, en la
Tabla 5. La presión de compresión de la Tabla 5 se midió usando un
aparato de medida de la resistencia a la ruptura de los comprimidos
(Toyama Sangyo Co., LTD.).
| Ejemplo 4 | Ejemplo 5 | Ejemplo 6 | |
| (revestimiento | (revestimiento | (revestimiento | |
| AQUA Coat) | Eudragit RS30D) | Eudragit NE30D) | |
| Espesor (mm) | 6,3 | 6,4 | 7,4 |
| Presión de compresión (kg) | 6,6 | 0,7 | 2,0 |
La disolución del fármaco principal de las
preparaciones se evaluó según para cada comprimido obtenido en los
Ejemplos 4-6 anteriormente mencionados según la
farmacopea japonesa, método 2 del ensayo de disolución (método de
disolución con paletas). La Fig. 8 es un gráfico que muestra los
resultados de los ensayos de evaluación de la disolución del fármaco
principal del comprimido (agente de revestimiento AQUA Coat) del
Ejemplo 4; la Fig. 9 es un gráfico que muestra los resultados de los
ensayos de evaluación de la disolución del fármaco principal del
comprimido (agente de revestimiento Eudragit RS30D) del Ejemplo 5;
la Fig. 10 es un gráfico que muestra los resultados de los ensayos
de evaluación de la disolución del fármaco principal del comprimido
(agente de revestimiento Eudragit NE30D) del Ejemplo 6. Como se
muestra en las Figs 8-10, los comprimidos obtenidos
comprimiendo con un punzón los gránulos revestidos de la presente
invención mostraron, respectivamente, una disolución retardada de
hidrocloruro de metformina.
Las condiciones de análisis del ensayo de
evaluación fueron las mismas que en el Ensayo de evaluación 1
anteriormente mencionado.
Ejemplo
7
Usando un aparato rotatorio de lecho fluido para
revestir gránulos (Multiplex MP-01, POWREX
CORPORATION) una disolución acuosa (23% (p/p), disuelta a 25ºC) de
etidronato de disodio ((1-hidroxietilideno)
bis-fosfonato de disodio) se pulverizó gradualmente
sobre monocristales de etidronato de disodio cargados en el aparato
previamente. Los gránulos se clasificaron para dar 615 g de gránulos
de fármaco esféricos que sólo consistían en etidronato de disodio
(250 - 500 \mum).
Durante la granulación, se pulverizó una
disolución acuosa de un fármaco (etidronato de disodio) soluble en
agua sobre los monocristales semejantes a agujas del fármaco soluble
en agua que se muestran en la Fig. 11 para hacer crecer partículas
esféricas y finalmente dar los gránulos del fármaco esféricos
mostrados en la Fig. 12.
Las condiciones de producción fueron como
sigue:
Tipo de boquilla de pulverización: pulverización
por la parte superior, posición de la boquilla de pulverización:
inferior, temperatura de suministro del aire: 70ºC - 84ºC,
temperatura del aire de escape: 35ºC - 45ºC, caudal de aire: 40
m^{3}/h - 50 m^{3}/h, velocidad de rotación del plato del rotor:
100 rpm - 300 rpm, presión del aire de pulverización: 11,77
N/cm^{2} - 13,73 N/cm^{2}, caudal del aire de pulverización: 25
L/min, caudal de pulverización: 8 g/min - 13 g/min.
Ejemplo
8
Usando un aparato rotatorio de lecho fluido para
revestir gránulos (Multiplex MP-01, POWREX
CORPORATION) una disolución acuosa de cimetidina (30% (p/p),
disuelta a 25ºC) cuyo pH se había ajustado con ácido clorhídrico, se
pulverizó gradualmente sobre monocristales de cimetidina cargados en
el aparato previamente. Los gránulos se clasificaron para dar 438 g
de gránulos de fármaco de cimetidina (250 - 500 \mum) sin un
agente ligante cuya forma se aproximaba a la de una esfera.
Durante la granulación, se pulverizó una
disolución acuosa de un fármaco (cimetidina) soluble en agua sobre
los monocristales semejantes a agujas del fármaco soluble en agua
que se muestran en la Fig. 13 para hacer crecer partículas esféricas
para dar los gránulos de fármaco esféricos mostrados en la Fig. 14
cuya forma se aproximaba a la de una esfera.
Las condiciones de producción fueron como
sigue:
Tipo de boquilla de pulverización: pulverización
por la parte superior, posición de la boquilla de pulverización:
inferior, temperatura de suministro del aire: 75ºC - 80ºC,
temperatura del aire de escape: 39ºC - 40ºC, caudal de aire: 30
m^{3}/h - 60 m^{3}/h, velocidad de rotación del plato del rotor:
100 rpm - 200 rpm, presión del aire de pulverización: 9,80
N/cm^{2} - 17,64 N/cm^{2}, caudal del aire de pulverización: 30
L/min, caudal de pulverización: 3 g/min.
Ejemplo
9
Usando un aparato rotatorio de lecho fluido para
revestir gránulos (Multiplex MP-01, POWREX
CORPORATION) una disolución acuosa de carbocisteína
(19-31% (p/p), disuelta a 25ºC) cuyo pH se había
ajustado con hidróxido de sodio, se pulverizó gradualmente sobre
monocristales de carbocisteína cargados en el aparato previamente.
Esta etapa se repitió y los cristales se secaron (cantidad de
reducción por secado tal y como se midió con un contador de humedad
por infrarrojos: 0,1% (p/p)). Después del secado, los gránulos se
clasificaron para dar 1045 g de gránulos de fármaco esféricos de
carbocisteína (420-850 \mum) sin un agente
ligante.
Durante la granulación, se pulverizó una
disolución acuosa del fármaco (carbocisteína) soluble en agua sobre
los monogránulos del fármaco soluble en agua que se muestran en la
Fig. 15 para hacer crecer gradualmente partículas esféricas para dar
los gránulos del fármaco mostrados en la Fig. 16 granulando una vez
y los gránulos de fármaco esféricos mostrados en la Fig. 17
granulando 4 veces.
En la Tabla 6 se muestran las cantidades
cargadas de monocristales o de gránulos de carbocisteína, las
condiciones de formulación de la disolución de pulverización
(disolución acuosa de carbocisteína) y la cantidad obtenida en cada
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de producción fueron como
sigue.
Tipo de boquilla de pulverización: pulverización
por la parte superior, posición de la boquilla de pulverización:
inferior, temperatura de suministro del aire: 75ºC - 80ºC,
temperatura del aire de escape: 36ºC - 42ºC, caudal de aire:
30-50 m^{3}/h, velocidad de rotación del plato del
rotor: 100 rpm - 150 rpm, presión del aire de pulverización: 7,84
N/cm^{2} - 11,76 N/cm^{2}, caudal del aire de pulverización: 25
L/min, caudal de pulverización: 4 g/min - 8 g/min.
Tipo de boquilla de pulverización: pulverización
lateral, posición de la boquilla de pulverización: inferior,
temperatura de suministro del aire: 70ºC - 80ºC, temperatura del
aire de escape: 32ºC - 42ºC, caudal de aire: 30-55
m^{3}/h, velocidad de rotación del plato del rotor: 200 rpm - 350
rpm, presión del aire de pulverización: 21,56 N/cm^{2} - 29,40
N/cm^{2}, caudal del aire de pulverización: 40 L/min - 70 L/min,
caudal del aire lateral: 40 L/min - 50 L/min, caudal de
pulverización: 3 g/min - 8 g/min.
Ejemplo
10
Usando un aparato rotatorio de lecho fluido para
revestir gránulos (Multiplex MP-01, POWREX
CORPORATION) una disolución acuosa de cloruro de sodio (26% (p/p),
disuelta a 25ºC) se pulverizó gradualmente sobre monocristales de
cloruro de sodio (Fig. 18) cargados en el aparato previamente. Los
gránulos se clasificaron para dar 524 g de gránulos de fármaco (Fig.
19) sólo de cloruro de sodio (500 - 1000 \mum) cuya forma se
aproximaba a la de una esfera.
Las condiciones de producción fueron como
sigue.
Tipo de boquilla de pulverización: pulverización
por la parte superior, posición de la boquilla de pulverización:
inferior, temperatura de suministro del aire: 73ºC - 78ºC,
temperatura del aire de escape: 36ºC - 40ºC, caudal de aire: 50
m^{3}/h, velocidad de rotación del plato del rotor: 150 rpm - 250
rpm, presión del aire de pulverización: 11,76 N/cm^{2} - 15,68
N/cm^{2}, caudal del aire de pulverización: 25 L/min, caudal de
pulverización: 8 g/min - 14 g/min.
En la Tabla 7 se muestran las cantidades
cargadas de monocristales de cada fármaco, las condiciones de
formulación de la disolución de pulverización (disolución acuosa de
cada fármaco) y las cantidades obtenidas.
La resistencia granular se midió usando una
máquina de mesa para ensayos de materiales (EZ
Test-20N, Shimadzu Corporation).
De los gránulos de fármaco obtenidos en el
Ejemplo 1 (granulación 9 veces), Ejemplo 7 y Ejemplo 9 (granulación
4 veces) se seleccionaron los que tenían un tamaño de partícula de
500 \mum ± 50 \mum y un gránulo de fármaco de cada uno se colocó
sobre la tabla para muestras de la máquina de mesa para ensayos de
materiales. Usando un pistón de compresión superior que tenía un
diámetro de 5 mm se comprimieron los gránulos en el modo de
compresión a 0,5 mm/min y el pico máximo se tomó como la
resistencia. La medida se repitió 10 veces y las medidas se
promediaron. La resistencia se dividió por el área transversal del
gránulo de fármaco para cada fármaco.
La resistencia granular fue 8,89 N/mm^{2} para
los gránulos del Ejemplo 1, 7,83 N/mm^{2} para los gránulos del
Ejemplo 7 y 12,08 N/mm^{2} para los gránulos del Ejemplo 9.
Se midió la "relación de diámetros
largo/corto" de los gránulos de fármaco del Ejemplo 1
(granulación 7 veces) y del Ejemplo 9 (granulación 4 veces). Los
gránulos de fármaco se colocaron al azar sobre un portamuestras de
vidrio para microscopios, se fotografiaron y se midió la longitud
del eje más largo (diámetro largo) y la longitud del eje corto
(diámetro corto), trazándolos perpendicularmente desde el punto
medio de la longitud del eje largo, de cada uno de los diez gránulos
de fármaco. La relación del diámetro largo al diámetro corto se
determinó para cada uno de los 10 gránulos y las medidas se
promediaron.
Se midió el "volumen específico" de los
gránulos de fármaco del Ejemplo 1 (granulación 7 veces) y del
Ejemplo 9 (granulación 4 veces). El volumen específico se determina
dejando caer gránulos de fármaco que tienen un peso "W"
(aproximadamente 30 g) gradualmente a una velocidad constante desde
el lado derecho superior de un cilindro que mide 100 mL y, después
de finalizar la caída, leyendo el volumen de los gránulos en reposo.
Esto es, el volumen "V" (mL) se dividió por el peso "W"
(g) de los gránulos que se habían dejado caer y se promediaron 5
medidas.
Se midió el "ángulo de reposo" de los
gránulos de fármaco del Ejemplo 1 (granulación 7 veces) y del
Ejemplo 9 (granulación 4 veces). Se mantuvo horizontalmente un disco
cilíndrico que tenía un diámetro de 5 cm y los gránulos de fármaco
se dejaron caer gradualmente desde aproximadamente 1 cm por encima
del centro del disco cilíndrico a una velocidad constante. Puesto
que los gránulos formaron un terraplén, el punto desde el que se
dejaron caer los gránulos estaba elevado aproximadamente 1 cm por
encima de la parte superior del terraplén. Cuando el disco
cilíndrico fue cubierto enteramente con los gránulos y se formó un
cono con los gránulos, con un transportador cuadrado en la periferia
del disco cilíndrico se leyó el ángulo formado por la parte superior
de la inclinación formada por los gránulos con el plano horizontal
(superficie superior del disco cilíndrico). El valor de la medida
fue un promedio de dos medidas.
Gránulos de fármaco del Ejemplo 1 (granulación 7
veces): relación de diámetros largo/corto 1,1, volumen específico
1,45 g/mL, ángulo de reposo 32 grados.
Gránulos de fármaco del Ejemplo 9 (granulación 4
veces): relación de diámetros largo/corto 1,1, volumen específico
1,09 g/mL, ángulo de reposo 32,5 grados.
Como es evidente a partir de la explicación
precedente, la presente invención da una preparación farmacéutica
que contiene un fármaco soluble en agua como un ingrediente activo
con alta densidad, la cual es superior en contenido uniforme y en
estabilidad.
Además, la presente invención da gránulos de
fármaco capaces de dar una preparación farmacéutica superior en el
control de la liberación del fármaco y que tiene un tamaño reducido
en comparación con las preparaciones convencionales, y un método
para su producción.
La presente invención proporciona además
gránulos revestidos usando gránulos de fármaco que contienen un
fármaco soluble en agua como un ingrediente activo con alta
densidad, los cuales son superiores en contenido uniforme y en
estabilidad, y un método para su producción.
La presente invención también proporciona una
preparación farmacéutica que contiene un fármaco soluble en agua
como un ingrediente activo con alta densidad y que sustancialmente
está exenta de un agente ligante, la cual es superior en contenido
uniforme y en estabilidad.
La presente invención proporciona además
gránulos de un fármaco soluble sustancialmente exentos de un agente
ligante, y un método para su producción.
Por otra parte, la presente invención da
gránulos revestidos usando gránulos de fármaco que contienen un
fármaco soluble en agua como un ingrediente activo con alta densidad
y sustancialmente exentos de un agente ligante, los cuales son
superiores en contenido uniforme y en estabilidad, y un método para
su producción.
Claims (10)
1. Un método de fabricación de un
gránulo de fármaco, que comprende una etapa de granulación mediante
la pulverización de sólo una disolución de un fármaco soluble en
agua usando menos que 1% (p/p) de un agente ligante basado en el
gránulo del fármaco, o en ausencia de un agente ligante, sobre un
cristal de dicho fármaco soluble en agua en un aparato rotatorio de
lecho fluido para revestir gránulos, en el que el tamaño del cristal
es 50-500 \mum.
2. Un gránulo de fármaco, obtenible por
el método según la reivindicación 1.
3. El gránulo de fármaco según la
reivindicación 2, en el que el gránulo de fármaco tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50 N/mm^{2}.
4. El gránulo de fármaco según la
reivindicación 2 ó 3, que tiene un tamaño de partícula de 0,05 mm -
1,5 mm.
5. Una preparación farmacéutica, que
comprende el gránulo de fármaco según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4 y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
6. Un método de fabricación de un
gránulo revestido, que comprende:
(a) una etapa de pulverización de sólo una
disolución de un fármaco soluble en agua usando menos que 1% (p/p)
de un agente ligante basado en el gránulo del fármaco, o en ausencia
de un agente ligante, sobre un cristal de dicho fármaco soluble en
agua para formar un gránulo de fármaco en un aparato rotatorio de
lecho fluido para revestir gránulos, en el que el tamaño del cristal
es 50-500 \mum; y
(b) una etapa de revestir dicho gránulo de
fármaco con un agente para revestir con película para controlar la
liberación.
7. Un gránulo revestido, obtenible por
el método según la reivindicación 6.
8. El gránulo revestido según la
reivindicación 7, en el que el gránulo de fármaco tiene una
resistencia granular de 6,37-24,50 N/mm^{2}.
9. El gránulo revestido según la
reivindicación 7 u 8, en el que el agente para revestir con película
para controlar la liberación es un agente de liberación sostenida o
un agente de revestimiento entérico.
10. El método según la reivindicación 1 ó
6, en el que la cantidad del fármaco soluble en agua en la
disolución pulverizada está en una cantidad de 2 veces a 3000 veces
la cantidad del cristal del fármaco soluble en agua.
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| JP2001064056 | 2001-03-07 |
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