PT1618873E - Grânulos para libertação controlada de tamsulosina, que contém alginato. - Google Patents

Description

"GRÂNULOS PARA LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE TAMSULOSINA, QUE CONTÉM ALGINATO* A invenção refere-se a grânulos para a libertação controlada de Tamsulosina que compreende uma matriz portadora e Tamsulosina, e a um processo para produzir os grânulos. A Tamsulosina e o nome trivial de 5—[2—[[2—(2— ® t ó x i ixnox I ,| et I; :1} tòiii ® j p Pdpl 11 “2·~κ & axièep z m nos- u í íon mi de da fórmula (I):

Os documentos EP 34432 e US 4731478 descrevem a actividade farmacológica de Tamsulosina como bloqueador alfa-adrenérgico a qual é eficaz para o tratamento de queixas do coração e da hiperplasia prostática benigna. O enantiómero R da Tamsulosina está no mercado como um sal clorídrico em vários países para o tratamento dos sintomas da hiperplasia prostática benigna tal como, por exemplo, de perturbações de micção. 0 medicamento aprovado compreende 0,4 mg de Tamsulosina clorídrica e é administrado oralmente como uma cápsula. A cápsula liberta a Tamsulosina no corpo de uma maneira controlada e deve ser tomada uma vez por dia.

Numerosas formulações diferentes que compreendem a Tamsulosina são conhecidas. 0 documento US 4 772 475 (EP 194838, EP 533297) descreve a libertação controlada de Tamsulosina de cápsulas que compreendem uma celulose microcristalina e um agente para a libertação controlada de Tamsulosina. 0 documento WO 03/039530 descreve um comprimido no qual a Tamsulosina é comprimida seca sem a adição de solventes. 0 documento WO 03/039531 descreve um comprimido que compreende uma matriz com a Tamsulosina ai dispersa, em que a matriz é opcionalmente revestida para que menos de 60 % da Tamsulosina seja libertada em 2 horas em condições que simulam o tracto gastrintestinal. O documento WO 03/009831 descreve um comprimido que se desintegra rapidamente de grânulos com a libertação prolongada do ingrediente activo. 0 documento EP 1043031 descreve uma formulação de gel que compreende substâncias farmacêuticas iónicas tais como, por exemplo, a Tamsulosina e de forma oposta excipientes carregados. O documento WO 01/78725 descreve um processo para produzir pílulas esféricas. Isto implica misturar o solvente, o ingrediente activo e pelo menos um portador, não sendo o solvente aí pulverizado. A mistura é agitada, o solvente é removido e as pílulas obtidas deste modo são secas. 0 documento DE 202 19293 UI divulga uma pílula que tem um núcleo e uma camada de revestimento, em que o núcleo compreende a Tamsulosina, a celulose microcristalina, um polímero de acrilo e água. A camada de revestimento compreende um polímero de acrilo resistente ao ácido. O documento WO 2004/056354 divulga uma composição farmacêutica de libertação controlada de Tamsulosina. A referida composição farmacêutica de libertação controlada é uma pílula que compreende um núcleo e um revestimento entérico por cima do referido núcleo. O documento US 4 772 475 revela uma unidade farmacêutica individual de libertação controlada ou uma formulação de unidade múltipla que compreende um produto de granulação obtido por se adicionar um agente de libertação controlada a uma mistura de uma substância fisiologicamente activa em que a mistura resultante é granulada. 0 documento WO 2004/040064 (D4) divulga uma pílula preparada por se dissolver a Tamsulosina e o polímero hidrofílico a uma mistura, combinando a mistura com um diluente inerte para formar uma combinação que tem flexibilidade conveniente e por se retirar a combinação a um filamento seguido por se moldar o filamento a uma pílula.

Os documentos WO 96/26717 (D5) e WO 99/39698 (D6) revelam uma formulação de libertação sustentada que compreende um alginato, um polímero entérico, um polímero de gelificação de pH independente e um fármaco. É um objectivo da presente invenção o de fornecer uma forma de administração alternativa a pílulas em que a forma de administração é destinada para ter uma distribuição uniforme do ingrediente activo e um perfil de libertação controlada. 0 objectivo é alcançado por grânulos tal como reivindicado na reivindicação 1 e o processo tal como reivindicado na reivindicação 12. As reivindicações dependentes referem-se a formas de realização preferidas adicionais.

Os grânulos compreendem a Tamsulosina e uma matriz portadora. A matriz portadora compreende de 2 a 25 % em peso de um alginato, de 30 a 70 % em peso de uma substância macromolecular e de 10 a 50 % em peso de uma substância hidrofóbica. A combinação destes componentes como matriz portadora torna possível a libertação de Tamsulosina em tempo e o pH dependente e assim que o perfil de libertação in vivo possa ser óptimo. Os grânulos da invenção têm uma distribuição homogénea do ingrediente activo através da escolha da matriz portadora, mesmo se o ingrediente activo estiver presente só em pequenas quantidades. A Tamsulosina presente nos grânulos da invenção é normalmente o enantiómero R da Tamsulosina, mas o enantiómero S ou uma mistura dos dois em várias proporções também pode ser possível. A Tamsulosina pode estar presente como uma base livre ou como um sal nos grânulos. Os sais possíveis são o cloridrato de Tamsulosina, o besilato de Tamsulosina, o acetato de Tamsulosina, o maleato de Tamsulosina, a tartarato de Tamsulosina e o citrato de Tamsulosina. 0 sal de cloridrato está preferivelmente presente nos grânulos da invenção. A quantidade de Tamsulosina presente nos grânulos da invenção é relativamente baixa, geralmente mais baixa do que 10 mg, de um modo preferido entre 0,1 e 1,2 mg e de um modo particularmente preferido entre 0,2 e 0,8 mg baseado no ingrediente activo empregue. Numa forma de realização preferida, os grânulos da invenção compreendem 0,4 mg de cloridrato de Tamsulosina. 0 alginato presente na matriz portadora dos grânulos da invenção é seleccionado a partir do grupo de alginato de sódio e de alginato de propileno glicol. O alginato de sódio é uma mistura de ácidos poliurónicos que consistem de ácido D-manurónico e de ácido D-gulurónico. A proporção de ácido D-manurónico e de ácido D-gulurónico pode variar e influenciar a propriedade de gel da matriz portadora e a porosidade do gel. É preferido que a proporção relativa de ácido D-manurónico seja de 58 a 62 % em peso e a proporção relativa de ácido D-gulurónico seja de 38 a 42 % em peso. No estômago, o alginato de sódio hidratado é convertido em uma camada porosa, insolúvel. No intestino, que está a um pH acima de 5,5, esta camada porosa, insolúvel torna-se numa camada viscosa solúvel. Se os grânulos da invenção compreenderem o alginato de propileno glicol, eles têm a estabilidade excepcionalmente boa em condições acidicas. A um pH mais elevado, que está no intestino, os grupos de propileno glicol são eliminados pela hidrólise. A substância macromolecular é seleccionada a partir do grupo de copolimero de ácido metacrílico/acrilato de etilo 1:1, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo 1:1 ou 1:2, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de acetato de vinilo/ácido crotónico, ftalato de acetato de polivinilo, acetato de etileno de vinilo, ftalato de acetato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carraginato, citosano de ligação transversal, acetato de polietileno de vinilo, ácido poli-L-láctico, goma de xantano e acetato de polivinilo ou as suas misturas. Os grânulos da invenção compreendem de um modo preferido o copolimero de ácido metacrílico/acrilato de etilo porque isto confere aos grânulos uma boa resistência mecânica. 0 copolimero de ácido metacrílico/acrilato de etilo é conhecido sob o nome comercial de Eudragit L-100-55. E dada do mesmo modo preferência ao acetato de polivinilo, o qual leva a uma matriz portadora muito coerente, e o ftalato de acetato de polivinilo, o qual leva a uma libertação dependente do pH muito boa de Tamsulosina. A substância hidrofóbica a qual está do mesmo modo presente nos grânulos da invenção é seleccionada a partir do grupo de be-henato de glicerol, monostearato de glicerilo, cera, glicéridos mono, di e tri-substituídos e estearato de cálcio ou as suas misturas. O be-henato de glicerol é preferido nesta conexão. 0 be-henato de glicerilo é uma mistura de glicéridos de ácidos gordos, principalmente do ácido be-hénico. Há vários be-henatos de glicerol tais como, por exemplo, o és ter de 1,2,3-propanetriilo e 0 ato Compritol® 888, que consistem de mono, di e triglicéridos, com a proporção de diglicéridos a ser predominante. 0 be-henato de glicerol serve como agente de libertação lenta para que a libertação de Tamsulosina dos grânulos da invenção se realize de uma maneira prolongada.

Os grânulos da invenção estão de um modo preferido contidos numa cápsula de gelatina dura que se dissolve na região gástrica. 0 ingrediente activo é libertado em pequenas quantidades na região gástrica, mas especialmente na região intestinal.

Numa forma de realização preferida, os grânulos da invenção compreendem adicionalmente um ligante seleccionado a partir do grupo de maltodextrina, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado e glicolato de amido sódio. É dada particular preferência a maltodextrina, um malto-oligosacárido que é produzido pela hidrólise parcial do amido. É um ligante natural, é solúvel em água fria e tem uma capacidade de humidif icação excelente. 0 ligante tem de um modo preferido uma concentração de 2 a 25 % em peso, de um modo em particular preferido de 12 a 18 % em peso.

Numa forma de realização adicional, os grânulos da invenção compreendem adicionalmente um agente activo de superfície seleccionado a partir do grupo de sulfato de laurilo de sódio, poloxâmero, estearato de polioxietileno e derivados de polioxietileno de óleo de castor tais como, por exemplo, 0 polioxilo 40 de óleo de castor hidrogenado. Uma vez que o cloridrato de Tamsulosina e um ingrediente activo que é só ligeiramente solúvel em água, um agente activo de superfície pode ser adicionado para melhorar a solubilidade. 0 sulfato de laurilo de sódio é em particular preferido. Este agente aniónico, activo de superfície aumenta significativamente a solubilidade de Tamsulosina e pode acompanhar a libertação de Tamsulosina no intestino através da estrutura mais ou menos danificada dos grânulos. 0 agente activo de superfície tem de um modo preferido uma concentração de 0,5 a 10 % em peso, de um modo em particular preferido de 1 a 4 % em peso.

Numa forma de realização adicional, os grânulos da invenção compreendem um plasticizante seleccionado a partir do grupo de Makrogol 6000, Polisorbato 80, citrato de trietiio, citrato de trietilo de acetilo, citrato de tributilo, propileno glicol, ftalato de dietilo, triacetina, citrato de tributilo de acetilo e sebacato de dibutilo. A presença de um plasticizante reduz a temperatura que forma película e a temperatura de transição de vidro do copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo e do acetato de polivinilo. 0 Makrogol 6000 e o Polisorbato 80 são em particular preferidos nesta conexão. O Makrogol é um polímero de condensação de óxido de etileno e água. O número 6000 significa o peso molecular médio. O Polisorbato 80 resulta na esterificação de sorbitol e dos seus anidridos com ácido oleico e a reacção subsequente com óxido de etileno. Cada mol do sorbitol ou o seu anidrido tem aproximadamente 20 mol de óxido de etileno. O Polisorbato 80 tem adicionalmente um efeito que estabiliza a dispersão. O plasticizante tem de um modo preferido uma concentração de 0,5 a 5 % em peso, de um modo em particular preferido de 0,5 a 2 % em peso.

Os excipientes adicionais tais como um agente que ajusta o pH, um agente de anti-espuma e/ou um glidante podem ser adicionados aos grânulos da invenção.

Um exemplo de um agente possível que ajusta o pH e o hidróxido de sódio. O pH do líquido de granulação está neste caso de um modo preferido ajustado a um pH de cerca de 5 por se adicionarem pequenas quantidades do hidróxido de sódio ou outra base conhecida do especialista na matéria. Alguns dos grupos de ácido carboxílico da substância macromolecular são por esse meio neutralizados, e a sua redispersibilidade é melhorada por esse meio. A adição de um agente de anti-espuma simplifica o processo de granulação. Um exemplo disso é a simeticona, que reduz a tensão de superfície. O agente de anti-espuma e de um modo preferido empregue em quantidades de 1 a 100 ppm. A capacidade de fluidez dos grânulos pode ser aumentada pela presença de um glidante tal como, por exemplo, a sílica anidra coloidal. 0 glidante tem de um modo preferido uma concentração de 0,1 a 2 % em peso.

Os grânulos da invenção podem compreender líquidos tal como a água e solventes, e as suas misturas. Os líquidos possíveis são o etanol, o etanol/água, o álcool de isopropilo, o álcool de isopropilo/água, o n-butanol, a acetona, a acetona/água, a acetona/álcool de isopropilo. As proporções de mistura convenientes são conhecidas do especialista na matéria.

Numa forma de realização em particular preferida, os grânulos da invenção compreendem de 0,15 a 0,35 % em peso de Tamsulosina, de 6 a 8 % em peso de alginato de sódio, de 55 a 65 % em peso de copolímero de ácido metacrilico/acrilato de etilo 1:1, de 12 a 18 % em peso do be-henato de glicerol, de 12 a 18 % em peso de maltodextrina e de 0 a 10 % em peso de excipientes. É suposto que durante a libertação de Tamsulosina esses grânulos são penetrados e hidratados pelo líquido. Isto resulta na inchação parcial do alginato, depois do qual a Tamsulosina dissolvida e capaz de se difundir lentamente através da camada de gel resultante, e a camada de alginato é degradada no tracto intestinal. 0 be-henato de glicerilo hidrofóbico reduz a penetração de líquido na camada de gel. 0 copolímero de ácido metacrilico/acrilato de etilo forma em parte uma película de polímero por cima e entre os grânulos, a qual reduz a libertação de Tamsulosina num ambiente acídico. A presença do copolímero de ácido metacrilico/acrilato de etilo confere a boa resistência mecânica aos grânulos da invenção e controla a difusão da Tamsulosina durante a sua libertação. O perfil de libertação desses grânulos e excelente.

Os grânulos da invenção são produzidos por se utilizar uma técnica de granulação padrão que usa um misturador de velocidade elevada (misturador de laminação elevada). Isto implica a produção em dois passos de uma mistura de pó e de um liquido de granulação. A mistura de pó compreende o alginato, parte da substância macromolecular, a substância hidrofóbica e opcionalmente um ligante. Estes componentes são misturados até que uma mistura de pó homogénea seja obtida. 0 liquido de granulação é produzido por se adicionar a parte restante da substância macromolecular e a Tamsulosina a água ou ao solvente. 0 liquido é agitado até que uma solução homogénea seja obtida. Numa forma de realização preferida, a água ou o solvente é aquecido e, num primeiro passo, um plasticizante é adicionado e misturado. A solução que contém o plasticizante é depois arrefecida. A flexibilidade do líquido que se granula e a eficiência de revestimento é aumentada através da presença do plasticizante. Pelo menos um agente activo de superfície, a Tamsulosina e opcionalmente um agente de anti-espuma e/ou um glidante são colocados num recipiente separado e do mesmo modo misturados até que uma solução homogénea seja produzida. A parte restante da substância macromolecular é adicionada a esta solução e agitada adicionalmente. Finalmente, a solução que contém o plasticizante é lentamente adicionada a esta mistura e opcionalmente um agente que ajusta o pH também é adicionado para que um liquido de granulação homogéneo seja produzido. O liquido de granulação homogéneo é rapidamente adicionado com agitação vigorosa a mistura de pó homogénea. A agitação vigorosa é essencial para ser capaz de assegurar que o ingrediente activo é bem disperso e o tamanho de partícula é aproximadamente homogéneo.

Isto é importante por causa da baixa concentração do ingrediente activo de Tamsulosina, porque pode ser assegurado deste modo que cada cápsula tem a mesma concentração de ingrediente activo. Alternativamente, o liquido de granulação pode ser ai pulverizado. Se as pequenas partículas forem pulverizadas com um líquido de granulação de viscosidade média ou baixa, a Tamsulosina é optimamente dispersa nos grânulos, para que a concentração de ingrediente activo seja uniforme.

Os grânulos são depois secos. Isto pode realizar-se por exemplo num forno de secagem com ou sem vácuo, num secador de circulação de ar, num granulador de um pote ou num sistema de cama fluidizada. Os grânulos secos são depois processados com um moinho de martelo ou filtrados utilizando uma peneira de oscilação ou de rotação para se obter assim uma distribuição de partícula perfeita. Os resultados especialmente bons e uma distribuição de partícula estreita foram obtidos com um moinho de martelo.

As figuras mencionadas nos exemplos seguintes mostram: A figura 1: uma curva da libertação de Tamsulosina dos grânulos de acordo com os exemplos 1 a 5, A figura 2: uma curva da libertação de Tamsulosina dos grânulos de acordo com o exemplo 6, A figura 3: uma curva da libertação de Tamsulosina dos grânulos de acordo com os exemplos 6 a 11, A figura 4: uma curva da libertação de Tamsulosina dos grânulos de acordo com o exemplo 12, A figura 5: uma curva da libertação de Tamsulosina dos grânulos de acordo com o exemplo 13.

Exemplos

Investigação da libertação de Tamsulosina Método de teste: 0 teste de libertação foi executado pelo método de cesto de rotação a uma velocidade da rotação de 50 rpm. No método, as condições no tracto gastrintestinal foram simuladas por se modificar o meio depois de certo tempo para simular o declive de pH. 450 mL de meio 1 foram deixados durante uma hora, e depois 150 mL de meio 2 foram adicionados.

Meio 1: 0,1 N de HC1 Meio 2: 0,05 M de tampão USP a pH 6,8 6,8 kg de BjDj 22,4 mL de 0,2 M de NaOH para perfazer até 200 mL com água

Aparelho e condições de análise:

Aparelho de Ph. Eur. (edição actual (2004), aparelho de cesto de rotação) Método: as cápsulas são primeiro colocadas em 450 mL de 0,1 N de HC1 durante 1 hora. Depois 150 mL da solução de tampão de fosfato de sódio, que tinha sido equilibrada a 37 "C, são adicionados para se obter assim uma solução de tampão com um pH de 6,8. Antes de se começar o teste de libertação, 450 mL de 0,1 N de HC1 e 150 mL do tampão de fosfato de sódio são misturados, e o pH desta solução é medido. Se necessário, o pH do tampão de fosfato de sódio foi ajustado para se obter um pH de 6,8 1 0,05 para a solução.

Volume: 450 mL (primeira hora) -> 600 mL

Meio 1: 100 mL de 1 N de ácido clorídrico foram diluídos a 1000 mL com a água

Meio 2: 450 mL de 0,1 N de HC1 + 150 mL de tampão de fosfato de sódio

Tampão de fosfato de sódio: 91 g de 12 H2O sao dissolvidos em água e diluídos a 1000 mL de água.

Velocidade de agitação: 50 rpm Temperatura: 37 °C ± 0,5 °C

Tempo de Amostragem: Depois de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 horas, cerca de 2 mL de cada solução de teste foram retirados, e a quantidade de Tamsulosina dissolvida foi determinada pelo método de HPLC indicado em baixo. Método de HPLC para determinar a Tamsulosina libertada Preparação da solução de referência

Solução normal de referência: de 20 a 24 mg de substância de referência de HC1 de Tamsulosina foram exactamente pesados e colocados num cilindro graduado de 100 ml e diluiu-se ao volume apropriado com 0,1 n DE ácido clorídrico. O cilindro graduado foi colocado a temperatura ambiente num banho ultra-sónico até que O HC1 de Tamsulosina fosse completamente dissolvido. A solução de referência 1: 10,0 mL da solução normal de referência foram colocados num cilindro graduado de 200 mL e diluiu-se para o volume com 0,1 N de ácido clorídrico. 20,0 mL da solução obtida deste modo foram colocados num cilindro graduado de 250 mL e diluiu-se para o volume com 0,1 N de ácido clorídrico. (Concentração de HCl de Tamsulosina de 0,88 pg/mL). A solução de referência 2: 10,0 mL da solução normal de referência foram colocados num cilindro graduado de 200 mL e diluiu-se para o volume com o meio 2. 15,0 mL da solução obtida deste modo foram colocados num cilindro graduado de 250 mL e diluiu-se para o volume com o meio 2. (Concentração de HCl de Tamsulosina de 0.66 pg/mL).

Teste de conveniência do sistema de a análise de libertação 0 teste de conveniência para o sistema foi executado antes do teste de libertação de HPLC nas cápsulas de Tamsulosina de 0,4 mg. Método: a solução de referência lé injectada 5 vezes, e o tempo de retenção é registado na forma de uma banda. O desvio padrão relativo calculado (RSD) das bandas de Tamsulosina é calculado. O fim da banda (resíduos) é determinado para a banda da 5a injecção.

Especificação: RSD L 2,0 % fim da banda & 1,5

Condições de HPLC: Coluna: Nucleosil 100-5 C-18 AB, 125 x 3 mm, tamanho de partícula 5 pm.

Solvente: 780 mL de tampão, 220 mL de acetonitrilo

Tampão: é adicionado a 0,05 M de até que o pH seja de 3,0 i 0,05.

Duração de análise: 5 minutos Volume injectado: 50 pL Temperatura da coluna: 40 °C

Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Detecçao de UV: Sinal: 225,4 nm,

Referência: 550, 100 nm

Exemplos 1 a 5

Os grânulos foram produzidos por se usar uma técnica de granulação padrão com um granulador de elevada laminação. A mistura de pó compreende uma matriz portadora que compreende alginato de sódio, be-henato de glicerol e ftalato de acetato de polivinilo e a maltodextrina ligante. 0 liquido de granulação foi uma dispersão aquosa que compreende ftalato de acetato de polivinilo, Tamsulosina dissolvida e o sulfato de laurilo de sódio de agente activo de superfície e poloxâmero, mas outros agentes de superfície que actuam como solubilizadores também podem ter sido empregues.

Durante o amassamento a húmido em conjunto, o líquido de granulação formou grânulos pela aglomeração das partículas de pó. A secagem dos grânulos foi seguida pela sua filtração com uma peneira oscilante. Os grânulos secos foram depois embalados nas cápsulas de gelatina duras. A libertação de Tamsulosina pode ser controlada dentro de uma larga variedade (ver a Figura 1) por se alterarem as quantidades dos componentes individuais na matriz portadora. Daqui, os grânulos nos quais a quantidade dos componentes individuais foi variada também foram investigados. A Tabela 1 demonstra a composição dos grânulos.

Tabela 1: Exemplos 1-5

Exemplo 1 2 3 4 5 Composição: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p HC1 de Tamsulosina* 0, 18 0, 18 0, i 8 0, 18 0, 18 Sulfato de laurilo de sódio* 1,00 1, 00 1,00 1,00 1,0C Poloxâmero 407* 0, 25 0, 25 0, 25 0, 25 0, 25 Simeticona* 0, 01 0, 01 0, 04 0, 04 0, 04 Maltodextrina 10, 00 10, oo 10,00 12,00 28,53 Alginato de sódio 10, 00 20,00 7,50 12,00 10,00 Dibe-henato de glicerol 20,00 10, oo 17,50 18,53 0, 00 Ftalato de acetato de polivinilo** 58,56 58,56 63,53 56,00 60,00 no liquido de granulação parcialmente no liquido de granulação

Exemplo 6 O mesmo processo foi usado como nos Exemplos 1 a 5. Neste caso, a composição indicada na Tabela 2, coluna 2, foi usada. O ftalato de acetato de polivinilo foi substituído pelo copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo (1:1). A adição do plasticizante resultou na dispersão do copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo (1:1) que tem a flexibilidade necessária. O Macrogol 6000 foi seleccionado como plasticizante. O agente activo de superfície poloxâmero 407 foi substituído por polisorbato 80 por causa do seu efeito que estabiliza a dispersão. Isto significa que a homogeneidade do líquido de granulação é melhorada.

Uma solução de hidróxido de sódio foi adicionalmente usada para adaptar o pH da dispersão de polímero. O perfil de libertação é representado na Figura 2.

Exemplos 7 a 11 0 mesmo processo como descrito no Exemplo 6 foi executado por se utilizarem as composições de grânulo mostradas na Tabela 2 em baixo. A sequência da adição dos ingredientes e a composição do liquido de granulação foi alterada sem qualquer alteração substancial na composição quantitativa dos grânulos.

Exemplo 7: a quantidade de Eudragit foi reduzida a 15 % no liquido de granulação (anteriormente 20 %)

Como mostrado na Figura 3, uma quantidade mais pequena de Eudragit e/ou água leva a menos regiões de película nos grânulos, levando a libertação mais rápida comparada com o perfil de libertação do Exemplo 6.

Exemplo 12

Os grânulos que contêm Tamsulosina foram produzidos por se usar o mesmo processo de produção como no Exemplo 6 e por se usar a composição mostrada na Tabela 3 (ver a Figura 4). A distribuição de Tamsulosina foi melhorada por se modificarem os passos de filtração depois da secagem. A peneira oscilante foi substituída por um moinho de martelo. A capacidade de fluxo dos grânulos foi aumentada por se adicionar sílica anidra coloidal como glidante e é misturada com os grânulos filtrados secos.

Tabela 3

Exemplo % p/p 12 HC1 de Tamsulosina * 0,31 Alginato de sódio 7, 00 Copolímero de ácido metacrilico - acrilato de etilo 1:1 t E , 94 Dibe-henato de glicerol 15, 00 Maitodextrina 15,00

Sulfato de laurilo de sódio * 1,15 Macrogol 6000 d9 Polisorbato 80 * 0,65 Hidróxido de sódio ’ 0,05 Simeticona * 0,01 Sílica anidra coloidal 0,20 no líquido de granulação # parcialmente no líquido de granulação

Exemplo 13

Os grânulos de Tamsulosina foram produzidos por se usar o mesmo processo como no Exemplo 6 e por se usar a composição mostrada na Tabela 4, e adicionalmente produzidos com uma película de polímero de copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo 1:1 por um processo de cama fluidizada. 0 perfil de libertação e representado na Figura 5.

Tabela 4

Composição % p/p Granulado de matriz Líquido granulação HC1 de Tamsulosina 0,17 Copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 1:1 13,25 1¾¾ C;'d :0 l ................" ....................... X X; X· •v s* ··> nv Polisorbato 80 0, 53 Sulfato de laurilo de sódio 0,63 Hidróxiao de sódio 0,07 Simeticona .......... 0,01

Celulose microcristalina 20, 00 Estearato de cálcio 4,00 Adipato de ai-amido acetilado pre-gelatinizado 38,02 /Revestimentode película ; 1 Copolimero de ácido metacrílico - acrilato de etilo 1:1 19,39 Macrogol 6000 1,89 Mono-estearato de glicerol 0, 49 Polisorbato 80 0,21 Simeticona 0, 02 Total L00

Lisboa, 23 de Agosto de 2007

Claims (13)

1. ΜΤ¥ΐϊΗ>ϊά@Ι$ 1. Grânulos para a libertação controlada de Tamsulosina que compreendem a Tamsulosina e uma matriz portadora, em que a matriz portadora compreende. a) de 2 a 25 % em peso de um alginato, b) de 30 a 70 % em peso de uma substância macromolecular seleccionada a partir do grupo de copolimero de ácido metacrilico/acrilato de etilo 1:1, copolímeros de ácido metacrilico/acrilato de etilo 1:2, copolimero de metacrilato de aminoalquilo, copolimero de acetato de vinilo/ácido crotónico, ftalato de acetato de polivinilo, acetato de etileno de vinilo, ftalato de acetato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil-celulose de sódio, carraginato, citosano de ligação transversal, acetato de polietileno de vinilo, ácido poli-L-láctico, goma de xantano e acetato de polivinilo ou as suas misturas e c) de 10 a 50 % em peso de uma substância hidrofóbica seleccionada a partir do grupo de be-henato de glicerol, monostearato de glicerilo, cera, glicéridos mono, di e trisubstituidos e estearato de cálcio ou as suas misturas.
2. 2. Grânulos de acordo com a reivindicação 1, em que a substância macromolecular é o copolimero de ácido metacrilico/acrilato de etilo.
3. 3. Grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a substância hidrofóbica é o be-henato de glicerol.
4. 4. Grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreendem um liqante seleccionado a partir do grupo de maltodextrina, polivinilpirrolidona, amido pre- gelatinizado e glicolato de amido de sódio ou as suas misturas.
5. 5. Grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreendem um agente activo de superfície seleccionado a partir do grupo de sulfato de laurilo de sódio, poloxâmero, estearato de polioxietileno e derivados de óleo de castor de polioxietileno ou as suas misturas.
6. 6. Grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreendem um plasticizante seleccionado a partir do grupo de polímeros de condensação de óxido de etileno e água, éster de ácido oleico de sorbitol feito reagir com óxido de etileno, e os seus anidridos, citrato de trietilo, citrato de trietilo de acetilo, citrato de tributilo, propileno glicol, ftalato de dietilo, triacetina, citrato de tributilo de acetilo e sebacato de dibutilo ou as suas misturas.
7. 7. Grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreendem um agente que ajusta 0 pH, um agente de anti-espuma e/ou um glidante.
8. 8. Grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreendem água ou um solvente ou as suas misturas, em que o solvente é seleccionado a partir do grupo de etanol, álcool de isopropilo e acetona.
9. 9. Grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreendem de 0,15 a 0,35 % em peso de Tamsulosina de 6 a 8 % em peso de alginato de sódio de 55 a 65 % em peso de copolimero de ácido metacrilico/acrilato de etilo 1:1 de 12 a 18 % em peso de be-henato de glicerol de 12 a 18 % em peso de maltodextrina de O a 10 % em peso de excipientes.
10. 10. Cápsula de gelatina dura que compreende os grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
11. Π, Processo para produzir grânulos que compreendem a Tamsulosina, no qual o alginato de sódio, uma primeira parte da substância macromolecular e a substância hidrofóbica são misturados, resultando em uma mistura de pó homogénea, água ou um solvente, uma segunda parte da substância macromolecular e a Tamsulosina são misturados, resultando em um liquido de granulação homogéneo, e o liquido de granulação é adicionado com agitação vigorosa à mistura de pó homogénea, e os grânulos resultantes são secos.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a mistura de pó homogénea é obtida por se misturar alginato de sódio, uma primeira parte da substância macromolecular, a substância hidrofóbica e um ligante.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o liquido de granulação é obtido por se aquecer a água ou o solvente, por se adicionar ai um plasticizante e misturar, e por se arrefecer a solução obtida deste modo e que compreende o plasticizante, por se misturar a Tamsulosina e pelo menos um agente activo de superfície, e por se adicionar a esta mistura a segunda parte da substância macromolecular, e misturar, e adicionar a mistura obtida deste modo a solução que compreende o plasticizante. Lisboa, 23 de Agosto de 2007