KR100510270B1 - 펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 서방성 제제의 제조방법으로서,
약물을 함유하는 연합물을 압출하여 필라멘트를 제조하는 단계; 및 상기 필라멘트를 펠렛화하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 서방성 제제의 제조방법을 개시한다. 상기 연합물의 조성과정으로서 본 발명의 바람직한 제 1측면의 실시예는 (a) 적어도 약물과 상기 약물의 용출을 보조하기 위한 친수성 고분자 또는 계면활성제를 적당한 용매에 용해시켜 혼합액을 조성하는 단계; 및 (b) 상기 혼합액과 불활성 희석제 또는/및 용출억제제를 연합시켜 적당한 연성을 가지는 연합물을 조성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 서방성 제제의 제조방법을 포함한다.
상기 구성에 의하면 통상적으로 제제의 생산과정 중에 초래되는 약물 손실의 위험을 현저히 감소시키며, 약물의 균일한 함량을 가지는 제제의 생산을 가능하게한다.

Description

펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법{Manufacturing Method of Extended Release Formulation Using Pelletizer}
본 발명은 서방성 제제의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 펠렛형태의 약물을 함유한 서방성 제제로서 압출성형공정 및 펠렛화 공정을 이용하여 원하는 크기의 펠렛으로 성형함으로써 약물의 함량을 일정 수준이상으로 유지함과 함께 방출특성이 제어된 서방성 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 대상이 되는 약물의 범위는 매우 광범위하다. 본 발명은 인체에 미량으로 정확하게 공급되어져야 하는 약물로서 제제화 과정 중에 약물손실이 최소화되어야 하는 약물은 물론 대량으로 투입되어져야 하는 약물의 경우에도 동일하게 적용될 수 있다.
이하에서는 본 발명의 기술분야를 이해함에 있어 특히 약물손실이 크게 문제가 되는 전자에 해당되는 대표적인 약물의 하나인 염산탐술로신을 예로 하여 종래 서방화 제제가 가지는 문제점에 대해 논하고자 한다.
탐술로신은 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 일본 특허공개공보 제(소)56-110665호에 최초로 기술되었다. 이의 화학명은 (R)(-)-5-[2-[[2-(o-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-2-메톡시벤젠술폰아미드이고, 하기의 화학식으로 표시된다.
전립선 비대증에 따른 배뇨장애는 남성에 한해서 흔히 발병하는 질환인데, 전립선이 비대되어 방광출구가 폐쇄되고, 비대한 전립선에서 α1 수용체가 증가함에 따라 전립선 평활근이 과잉 수축되면 요를 배출하기 위하여 방광 근육이 비후된다. 강력한 방광수축운동으로 방광내압이 상승되고 비후근육 섬유 사이의 점막이 압박을 받아 배뇨시에 요를 잘 배출할 수 없어 소변이 자주 마렵고 오줌줄기의 힘과 굵기가 감소되며 배뇨의 시작이 늦어지는 등의 증세를 동반한다[참조; UROLOGY 51 (Suppl 4A): 1-7, 1998].
탐술로신 또는 이의 염은 아드레날린 α1A 수용체 차단작용을 갖는 것이 알려져 있고, 특히 이의 염산염(염산탐술로신)은 요도 및 전립선부의 α1 수용체 차단 작용을 가지며, 요도 내압 곡선의 전립선부압을 감소시켜 전립선비대증에 따르는 배뇨 장애를 개선하는데 우수한 약제로서 범용되고 있다[참조; UROLOGY 58 (Suppl 6A): 42-48, 2001].
대한민국 공개특허공보 02-0016944에서는 하부 요로증에 대한 치료제로서 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 다루고 있다. 하부요로증이란 남성 및 여성의 하부 요로의 기능적 폐색에 따르는 배뇨 장애 증상으로서 하부요로를 지배하는 신경의 장애에 의한 것과 요도의 기질적 장애에 의한 것은 포함하지 않는 개념으로 설명하고, 여성의 하부요로증도 포함하고 있다. 이의 원인 질환으로는 배뇨 곤란증, 방광 경부 경화증, 방광 경부 폐색증, 요도 증후군, 배뇨근괄약근 협조 부전, 불안정 방광, 만성 전립선염, 만성 방광염, 전립선통, 힌맨 증후군, 파울러 증후군, 심인성 배뇨 장애, 약제성 배뇨 장애, 노화에 따르는 배뇨장애 등이 고려되고 있다.
배뇨장애의 치료를 위한 염산탐술로신의 통상의 경구투여량은 0.2 내지 0.4㎎/day[참조; UROLOGY 58 (Suppl 6A): 42-48, 2001]이고 바람직한 투여형태는 지속 방출형의 서방성 제제이다. 이미 야마노우찌 제약의 하루날?캅셀(염산탐술로신으로서 0.2㎎)과 베링거잉겔하임의 FLOMAXTM 캅셀(염산탐술로신으로서 0.4㎎)이 1일 1회 투약하는 서방성 제형으로 시판되고 있다.
대한민국 특허 공개특허공보 제86-0006984, 제02-0016944 및 일본 특허 공개 소 62-9호는 염산탐술로신의 서방성 제제의 제법을 소개하고 있다. 이에 의하면 단위 형성 물질로는 결정질 셀룰로오스를 사용하고, 용출억제제로는 수성현탁액, 수성유화제, 함수 유기 용매 용액의 형태로 사용되는 아크릴산계 중합체, 또는 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 수불용성 고분자 물질[구체적인 예로는 시판품으로서 유드라지트(Eudragit) L30D-55 (메타크릴산 공중합체 LD), 유드라지트 E30D (아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체 에멀젼), 아쿠아코트(Aquacoat) ECD-30 (에틸셀룰로오스 수성 현탁액)]등을 이용하여 원심 유동 조립기로 과립을 제조하고, 캅셀에 충전하여 캅셀제로 하는 방법을 개시하고 있다.
그러나 상기 방법은 치밀한 구형의 과립을 얻기에 좋은 방법이지만, 유동 원심 조립기 자체의 단가가 매우 비싸고 따라서 기본적인 생산약물의 단가가 커질 수밖에 없다. 또한 염산탐술로신과 같이 주약의 함량(0.2㎎)이 상당히 작은 약물의 경우 스프레이 노즐로부터 분사되는 주약의 용액이 조립기 내에서 순환하는 공기에 의해 부형제와 혼합·조립되지 않고 소실되어 제제의 함량이 미달되는 경우가 발생하는 문제가 있다.
본 발명자는 상기 종래 약물 방출시스템이 지니는 문제에 대한 대안을 연구하여 오던 중 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 통상적으로 제제의 생산과정 중에 초래되는 약물 소실의 위험을 현저히 감소시키며, 약물이 균일하게 함유된 서방성 제제의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 펠렛의 크기 또는 다중층의 형성으로 방출속도를 제어하고자 하는 경우 압출성형기에 뚫린 구멍의 내경과 펠렛타이저(Pelletizer)에 구비된 성형롤러의 면을 따라 형성된 돌출면 사이의 반원형 홈의 내경을 조절함으로써 원하는 다양한 크기의 펠렛을 성형할 수 있는 방법을 제공함에 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 약물을 함유하는 연합물을 압출하여 필라멘트를 제조하는 단계와, 상기 필라멘트를 펠렛으로 성형하는 단계를 포함하는 서방성 제제의 제조방법을 포함한다.
상기에서 '연합물'이란 압출하기에 적합한 강도 및 연성을 가지도록 각종 보조성분과 함께 조성된 혼합물을 의미한다. 필라멘트로 압출하기에 적합한 강도 및 연성은 구체적으로는 실험을 통해 경험적으로 얻어질 수 있으나, 1000∼4000N의 압출력을 가해 압출하는 경우 바람직하게는 연합물의 응집력은 3.0∼45 N인 것으로 충분하다.
연합물에 포함될 수 있는 보조성분으로는 약물의 방출이 불완전할 경우 약물의 용해보조제(친수성 고분자, 계면활성제 등), 불활성 희석제, 결합제, 서방성 또는 방출조절이 필요한 경우에 요구되는 용출억제제(결합제가 포함되어 있지 않을 경우 용출억제제가 결합제를 겸할 수 있다) 등으로부터 2종 이상 선택되어진다.
본 발명의 서방성 제제의 제조방법으로서 제 1측면에 의한 바람직한 실시예는 하기 과정을 포함한다.
(a) 적어도 유효량의 약물과 상기 약물의 용출을 보조하기 위한 친수성 고분자 또는 계면활성제를 적당한 용매에 용해시켜 혼합액을 조성하는 단계;
(b) 상기 혼합액과 불활성 희석제 또는/및 용출억제제를 연합시켜 적당한 연성을 가지는 연합물을 조성하는 단계; 및
(c) 상기 연합물을 압출하여 필라멘트를 제조하고, 상기 필라멘트를 펠렛으로 성형하는 단계를 포함한다.
본 발명의 서방성 제제에 도입가능한 약물의 종류는 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는, 수불용성 약물로서 체내에 미량으로 투입되는 약물을 포함한다. 구체적인 약물의 예로는 다음과 같다.
소염 및 해열진통제 : 펜타조신, 메페남산, 나프록센, 인도메타신, 펜아세틴, 아세트아미노펜, 아스피린, 소듐 살리실레이트, 안티피린, 아미노피린, 디클로페낙 소듐, 이부프로펜, 피록시캄, 니메슐리드 등
협심증치료제 : 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 모노티트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 등
고혈압치료제 : 에날라프릴, 켑토프릴, 암로디핀, 클로니딘, 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 프라조신 하이드로클로라이드 등
교감신경 효능제 : 살부타몰 설페이트, 테르부탈린, 에페드린 하이드로클로라이드, 나파졸린 하이드로클로라이드, 페닐프로파놀아민 하이드로클로라이드 등
고지혈증제 : 로바스타틴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 벤자피브레이트, 심피브레이트 등
위장약 및 H2-수용체 길항제 : 시메티딘, 라니디딘, 파모디딘, 시사프리드, 돔페리돈, 오메프라졸, 로페라미드, 메살라진 등
항생제 : 암피실린, 아목시실린, 겐타마이신, 에리쓰로마이신, 리팜피신, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 세팔렉신, 세파졸린 소듐 등
경구당뇨병 치료제 : 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리벤클라미드, 메트포르민 하이드로클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드 등
상기 약물의 용출을 보조하기 위해 도입되는 친수성 고분자 또는 계면활성제는 상기 약물을 적당한 용매 바람직하게는 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합액 등에 용해시켜 약물의 방출특성을 제어할 수 있는 것인 한 특별한 한정을 요하지는 않는다.
이러한 친수성 고분자는 약제학적으로 허용되는 것으로서 특별히 한정되지는 않지만 약물의 함량이 미량인 경우 내지는 약물의 용해도가 상당히 낮은 경우에 유용하다. 이러한 친수성 고분자의 대표적인 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌옥사이드가 있다.
계면활성제는 약제학적으로 허용되며, 약물의 용해 및 용출을 보조하기 위해 사용되는 어떠한 종류의 물질도 여기에 포함된다. 이들 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머류, 소듐라우릴설페이트(SLS) 등이 있다.
상기 친수성 고분자 또는 계면활성제의 첨가량은 적용되는 약물의 용출 양상에 따라 다르지만 약물의 중량에 대해 0.5 ~ 100 배 정도가 바람직하다.
약물의 방출이 느리거나 불완전하면 친수성 고분자 또는 계면활성제의 첨가량을 증가시키거나, 바람직하게는 생체이용율 증진제를 단독으로 또는 상기 계면활성제와 함께 용해시킨다.
상기 생체이용률 증진제란 체내에서 약물의 용해 및 흡수를 보조함으로써 약물의 생체이용률 향상에 기여하는 물질을 의미하며, 이러한 예로는 라우로일 마크로골-32 글리세리드, 스테아로일 마크로골-32 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 올레오일 마크로골-6 글리세리드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리글리세릴-6 디올레에이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분이 여기에 포함된다.
반면 약물의 방출이 빠른 경우 상기 친수성 고분자 또는 계면활성제의 첨가량을 감소시키거나, 바람직하게는 약물의 방출을 지연시킬 목적으로 지방산류를 가온하여 용융 혼합시키거나, 또는 결합제를 단독으로 또는 상기 계면활성제 등과 함께 용해시킨다.
지방산류는 약제학적으로 허용되며 약물의 방출을 지연시키는 용도로 사용될 수 있는 한 특별한 한정을 요하지 아니한다. 이들 지방산류의 예로는 글리세릴 비히네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분이 여기에 포함된다.
상기 지방산류는 약물과 함께 용해되는 경우 약물의 중량에 대해 0.5 ~ 50배 정도 첨가하는 것이 바람직하다.
결합제의 예로는 통상 수용성 중합체로서 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 포함하는 셀룰로오스 유도체, 알긴산, 소듐 알지네이트, 아카시아, 구아검, 폴리메타크릴레이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분이 있다.
상기 결합제는 용출억제제를 겸하지 않는 경우 통상 5∼10 중량% 정도로서 분말 또는 에탄올 내지 수용액의 형태로 첨가되며, 용출억제제를 겸하는 경우에는 10∼45 중량% 정도 첨가하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 서방성 제제는 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 상기 희석제의 예로는 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 셀룰로오스 아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 콘 스타치, 락토스, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 탈크, 덱스트레이트 및 덱스트린, 글루코스, 프럭토스, 말토스, 수크로스, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴리메타크릴레이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분이 여기에 포함된다.
상기 희석제의 함량은 바람직하게는 전체 서방성 제제의 중량을 기준으로 약 25중량% 이상 첨가된다.
상기 단계 (a) 및 단계 (b)는 엄밀한 의미에서의 시간적인 진행과정을 포함하는 것은 아니다. 여기서 엄밀한 의미란 반드시 단계 (a)를 먼저 수행한 후 단계 (b)를 수행한다는 것을 의미하는 것은 아님을 뜻한다. 따라서 단계 (b)의 과정을 먼저 수행한 후 단계 (a)의 과정을 수행하여 이를 연합하는 과정도 본 발명의 권리범위에 포함된다. 이러한 예가 후술하는 실시예 2에 개시되어 있다.
본 발명의 서방성 제제는 궁극적으로는 펠렛타이저에 의해 펠렛으로 성형되어야 하며 이를 위해서는 상기 혼합물은 적당한 강도 및 연성을 가져야 한다. 이를 위해 바람직하게는 상기 혼합물에 결합제겸 용출억제제가 적량 첨가된다.
상기 용출억제제로는 상기한 지방산류, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 구아검, 잔탄검, 아크릴레이트 단독 중합체 또는 공중합체의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분이 여기에 포함된다.
상기 용출억제제의 보다 구체적인 예는 다음과 같다.
현재 시판 중인 지방산류는 콤프리톨 888 아토(Compritol 888 ATO, 글리세릴 비히네이트), 프레시롤 아토 5(Precirol ATO 5, 글리세릴팔미토스테아레이트) 등이있다.
셀룰로오스 유도체는 애니코우트(셀룰로오즈 유도체), 슈어릴리즈 (Surelease, 가소제가 포함된 25중량%의 에틸셀룰로오스의 수성현탁액)가 있다.
아크릴레이트의 공중합체로는 유드라지트 L30D-55(메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체), 유드라지트 RL30D(에틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체), 유드라지트 RS30D(에틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체), 유드라지트 NE30D(에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체) 등이 있다.
상기 용출억제제는 분말상, 수성 현탁제, 수성 에멀젼, 함수 유기 용매 용액 중의 용제 형태로 제공될 수 있다.
분말상으로 첨가되는 경우에는 특별한 한정을 요하는 것은 아니나 바람직하게는 10∼45 중량%로 단일 또는 2종 이상의 혼합성분을 포함하며, 수성액체의 형태로는 바람직하게는 50∼150중량%로 첨가된다.
또한 수성 현탁액의 경우 바람직하게는 가소제로서 2∼5중량%의 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 디메틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트르산염, 트리부틸시트르산염, 트리에틸아세틸시트르산염, 트리아세틴, 캐스터 오일 등이 첨가될 수 있다.
상기한 성분 이외에도 통상의 충전제, 착색제 등도 본 발명의 서방성 제제에 포함될 수 있다.
상기 단계 (b)에서 얻어지는 연합물은 압출공정에 의한 필라멘트 성형공정을 거쳐 펠렛으로 성형되기에 적합한 정도의 강도와 연성을 가져야 한다. 필라멘트로 압출하기에 적합한 강도 및 연성은 구체적으로는 실험을 통해 경험적으로 얻어질 수 있으나, 1000∼4000N의 압출력을 가해 압출하는 경우 바람직하게는 연합물의 응집력은 3.0∼45 N인 것으로 충분하다.
도 1에는 본 발명에서 이용가능한 압출성형기의 개략적인 구조도가 도시되어 있다.
압출성형공정은 저면에 일정한 내경을 가지는 다수개의 구멍(2)이 형성된 유압식 압출성형기(1)가 이용될 수 있다. 상기 적당한 강도와 연성을 가지도록 조성된 연합물은 압출성형기(1)에 투입되어 실린더형의 필라멘트로서 성형된다.
도 2a 내지 2c에는 상기 연합물로부터 압출공정에 의해 얻어진 필라멘트를 펠렛으로 성형하기 위한 펠렛타이저의 사시도, 좌측면도 및 A-A 단면도가 도시되어 있다.
상기 펠렛타이저에는 필라멘트를 원형의 환으로 성형하는데 요구되는 1조의 성형롤러(4,5)가 구비된다. 상기 성형롤러는 롤러면을 따라 회전축에 수직으로 일정한 내경을 가지는 반원형 홈(6)이 압출물을 절단하는 돌출면(7)을 사이로 연속하여 형성되어 있다. 상기 1조의 성형롤러(4,5)는 반원형 홈과 돌출면끼리 상호 대응접촉하여 상하에서 역으로 회전한다. 이때 상하 두 롤러의 접촉면 사이에 긴 실린더형의 필라멘트(3)를 회전축과 평행하게 올려놓으면 상하에서 각기 다른 속도로 회전하는 두 롤러에 의해 압출물이 회전하면서 롤러의 돌출면(7)에 의해 절단되고 반원형 홈에 의해 압축되어 일정한 내경을 갖는 환으로 성형된다.
상기 단계 (c)에 의해 얻어지는 최종 펠렛의 크기는 압출성형기에 형성된 다수개의 구멍(2)의 내경 또는 펠렛타이저의 성형롤러에 형성된 돌출면사이의 홈(6)의 크기를 조절하는 방법으로 제어가 가능하다.
본 발명은 상기 과정으로 제조되는 펠렛의 크기가 바람직하게는 1∼5mm, 보다 바람직하게는 1.5∼2.5mm 정도인 서방성 제제를 포함한다.
제 2측면에 의한 본 발명은 상기 연합물의 조성단계 (b)가
(b1) 상기 혼합액과 불활성 희석제 또는/및 용출억제제를 연합시켜 과립화하는 단계;
(b2) 형성된 과립에 재차 불활성 희석제 또는/및 용출억제제를 연합시켜 적당한 강도 및 연성을 가지는 연합물을 조성하는 단계를 포함하는 서방성 제제의 제조방법을 포함한다.
상기 단계 (b1) 및 (b2)에서 불활성 희석제 및 용출억제제는 이미 앞에서 설명한 바와 동일하다.
단계 (b1)의 과립화 과정은 종래 통상적인 과정에 의한 것으로 원통형 과립기, 오실레이터 과립기 등이 여기에 이용될 수 있다.
또한 제 3측면에 의한 본 발명은 단계 (c)에 의한 펠렛 성형 이후에
(d) 상기 펠렛을 서방화제로 외피 코팅하는 단계를 더 포함하는 서방성 제제의 제조방법을 포함한다.
서방화제의 예로는 장용성 외피로 이용될 수 있는 물질 또는 비장용성 물질을 포함한다. 장용성 외피로 될 수 있는 물질의 예로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 아크릴레이트 공중합체 중 유드라지트 L과 S 타입, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 등이 있으며, 비장용성 물질로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸히드록시에틸셀룰로오스(MHEC), 에틸셀룰로오스(EC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 포비돈(PVP), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sod.CMC), 프로필렌 글리콜스(PEGs), 아크릴레이트 공중합체(유드라지트 E, RL, RS 타입) 등이 있다.
상기 서방화제는 특별한 한정을 요하는 것은 아니나 알콜, 아세톤, 메틸렌클로라이드 등의 유기 용매 또는 물과 이들 용매와의 혼합 용매에 용해 또는 희석되며 통상적으로는 점도의 고저에 따라 1.5∼30중량% 범위로 첨가된다.
상기 조성의 코팅액에는 바람직하게는 2∼5중량%의 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 디메틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트르산염, 트리부틸시트르산염, 트리에틸아세틸시트르산염, 트리아세틴, 캐스터 오일 등의 가소제가 첨가된다.
현재 시판되는 유드라지트 L30D-55, NE30D, RS30D, RS30D는 30중량%의 수성현탁액 상태이며, 슈어릴리즈는 에틸셀룰로오스의 25중량% 현탁액 상태인데 필요시 적당한 용매로 희석되어 사용된다.
상기 조성의 코팅액을 이용한 코팅 과정은 공지의 시스템이 이용될 수 있다. 이러한 예의 하나로 스프레이 팬 코팅 시스템이 있으며, 작동조건으로는 팬의 온도는 35∼40℃, 회전속도는 55∼60rpm이며, 노즐을 통해 분사되는 코팅액의 분무 속도는 2∼5ml/분 정도인 것으로 충분하다. 이외에도 유동층 공정 등에 의해서도 코팅 과정을 수행할 수 있다.
또한 제 4측면에 의한 본 발명은 단계 (c)에 의한 펠렛 성형 이후에
(e) 상기 펠렛을 희석제 또는/및 용출억제제로 연합시켜 적당한 연성을 가지는 연합물을 조성하는 단계; 및
(f) 상기 연합물을 압출하여 필라멘트를 제조하고, 상기 필라멘트를 펠렛으로 성형하는 단계를 더 포함하는 서방성 제제의 제조방법을 포함한다.
상기 단계 (e)의 희석제 및 용출억제제는 단계 (b)에서와 동일하다.
상기 본 발명의 제 4측면에 의한 실시예에 이용되는 압출성형기 및 펠렛타이저는 바람직하게는 1차 펠렛의 제조과정(단계(c))에서 사용된 압출성형기의 구멍(2) 및 펠렛타이저의 성형롤러에 구비된 돌출면사이의 홈(6)이 갖는 내경보다 1.5∼2.5배 큰 것이 이용된다.
상기와 같은 과정에 의해 용출억제가 더욱 필요한 경우에는 2중 이상의 펠렛을 제조하는 것이 가능하다.
이하 본 발명의 내용을 대표적인 약물로서 배뇨장애치료제의 활성성분인 염산탐술로신과 교감신경 효능제의 활성성분인 페닐프로파놀아민 하이드로클로라이드를 예시하여 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 아니된다.
<실시예 1∼8>
하기 표 1의 조성과 같이 폴리비닐피롤리돈(PVP K-30) 또는 폴록사머(Lutrol F 127)와 염산탐술로신을 적량의 에탄올에 함께 용해시켰다. 이 용액을 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102)와 혼합 및 연합하여 20 mesh(850㎛)체를 갖는 원통형 과립기로 1차 과립화한 후 50℃에서 6시간 건조하였다.
상기 1차 과립에 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102)와 아크릴레이트 공중합체인 유드라지트 L30D-55, NE30D, RS30D, RL30D의 30 중량% 수성 현탁액을 소량의 물과 함께 가하여 연합하였다. 상기 연합물을 내경 2.0 mm의 구멍이 다수개 형성된 압출성형기에 투입하고 긴 실린더형의 필라멘트로 성형한 후 펠렛타이저로 펠렛을 제조하였다.
<표 1>
조성 (g)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
1차 과립
염산탐술로신 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
PVP K-30 2.0 2.0 2.0 2.0
Lutrol F 127 2.0 2.0 2.0 2.0
에탄올 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
Avicel PH102 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
2차 펠렛
Avicel PH102 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
유드라지트 L30D-55(30중량%) 10.0 10.0
유드라지트 NE30D(30중량%) 10.0 10.0
유드라지트 RS30D(30중량%) 10.0 10.0
유드라지트 RL30D(30중량%) 10.0 10.0
물 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
<실시예 9∼12>
하기 표 2의 조성과 같이 염산탐술로신과 폴록사머(Lutrol F 127)를 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102)와 혼합 및 연합하여 20 mesh(850㎛)체를 갖는 원통형 과립기로 1차 과립화한 후 50℃에서 6시간 건조하였다.
상기 1차 과립에 미세결정 셀룰로오스와, 아크릴레이트 공중합체로서 트리에틸 시트레이트 5중량%가 첨가된 유드라지트 L30D-55, NE30D, RS30D, RL30D의 30중량% 수성현탁액을 가하여 함께 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다.
<표 2>
함량 (g)
실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
1차 과립
염산탐술로신 0.02 0.02 0.02 0.02
Lutrol F 127 0.1 0.1 0.1 0.1
에탄올 q.s. q.s. q.s. q.s.
Avicel PH 102 8.0 8.0 8.0 8.0
2차 펠렛
Avicel PH 102 4.0 4.0 4.0 4.0
유드라지트 L30D-55 (30중량%) 21.9
유드라지트 NE30D (30중량%) 23.8
유드라지트 RS30D (30중량%) 20.0
유드라지트 RL30D (30중량%) 19.0
트리에틸 시트레이트 1.2 - 1.2 1.2
<실시예 13∼16>
하기 표 3의 조성에서와 같이 염산탐술로신과 폴록사머(Lutrol F 127)의 에탄올 용액에 용출의 지연을 위해 글리세릴 비히네이트(Compritol 888 ATO)를 가온하여 용융·혼합시켰다. 상기 용액을 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102), 글리세릴 비히네이트(Compritol 888 ATO) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(60SH 50, 60SH 4,000)의 혼합분말에 혼합하고 적량의 물로 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh (850㎛)를 갖는 원통형 과립기를 이용해 1차 과립화한 후 50℃에서 6시간 건조시켰다.
상기 1차 과립을 다시 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102)와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(60SH 50, 90SH 4,000, 90SH 100,000)와 균일하게 혼합하고, 유드라지트 RS30D의 30중량% 수성현탁액), 또는 가소제를 포함한 에틸셀룰로오스의 25중량% 수성현탁액인 Surelease를 그대로 또는 물로 희석한 것과 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다.
이때 제조된 펠렛은 1.0mm 에서 최대 5mm의 입경을 가졌으며, 대부분은 1.5∼2.5mm 이었다.
<표 3>
함량 (g)
실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
1차 과립
염산탐술로신 0.02 0.02 0.02 0.02
Lutrol F 127 0.5 0.5 0.5 0.5
Compritol 888 ATO - - 1.0 2.0
에탄올 q.s. q.s. q.s. q.s.
Avicel PH 102 6.0 6.0 6.0 8.0
Compritol 888 ATO 2.0 2.0 1.0
60SH 50 2.0 -
90SH 4,000 - 2.0 2.0 1.0
물 q.s. q.s. q.s. -
2차 펠렛
Avicel PH 102 2.0 2.0 2.0 -
60SH 50 2.0 - -
90SH 4,000 - 2.0 2.0 -
90SH 100,000 4.0
유드라지트 RS30D (30중량%) - 3.0 - -
Surelease (25중량%) - - - 10.0
Surelease (15중량%) 10.0 - 10.0 -
<실시예 17∼22>
하기 표 4의 조성에서와 같이 염산탐술로신과 폴록사머(Lutrol F 127)의 에탄올 용액 또는 염산탐술로신과 폴록사머(Lutrol F 127) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(90SH 4,000)의 에탄올/물의 용액에 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102)와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(90SH 4,000, 90SH 100,000)를 균질하게 혼합한 후 적량의 물 또는 유드라지트 RS30D와 함께 연합하였다.
상기 연합물을 20 mesh (850㎛)를 갖는 원통형 과립기를 이용해 1차 과립화한 후 50℃에서 6시간 건조시켰다. 상기 1차 과립을 다시 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102)와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(60SH 50, 90SH 4,000, 90SH 100,000)에 균일하게 혼합하고 가소제를 포함한 에틸셀룰로오스의 25중량% 수성현탁액인 Surelease 또는 유드라지트 L30D-55와 함께 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다.
이때 제조된 펠렛은 1.0mm 에서 최대 5mm의 입경을 가졌으며, 대부분은 1.5∼2.5mm 이었다.
<표 4>
함량 (g)
실시예17 실시예18 실시예19 실시예20 실시예21 실시예22
1차 과립
염산탐술로신 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
Lutrol F 127 0.05 0.05 0.02 0.02 0.02 0.05
90SH 4,000 0.1 0.2 0.1 0.1
에탄올 : 물 = 1 : 1 q.s. q.s. q.s. q.s.
에탄올 q.s. q.s.
Avicel PH 102 8.0 10.0 4.0 2.0 7.0 6.0
90SH 4,000 4.0 2.0
90SH 100,000 6.0
유드라지트 RS30D 10.0 10.0
2차 펠렛
Avicel PH 102 4.0 2.0 4.0 2.0
90SH 4,000 3.0 6.0 2.0
90SH 100,000 6.0
Surelease (25w/w%) 10.0 10.0 15.0 15.0 10.0
유드라지트 L30D-55 24.0
<실시예 23>
염산탐술로신 0.02g을 폴록사머(Lutrol F 127) 0.05g과 함께 에탄올에 용해시킨 용액을 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 4.0g, 마그네슘 스테아레이트 4.0g과 균질하게 혼합 및 연합하였다. 상기 연합물을 20 mesh (850㎛)를 갖는 원통형 과립기를 이용해 1차 과립화한 후 50℃에서 6시간 건조시켰다. 상기 1차 과립을 다시 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 4.0g 및 마그네슘 스테아레이트 4.0g과 함께 균일하게 혼합한 후 가소제로서 약 3중량%의 트리아세틴을 함유하는 유드라지트 RS30D, 유드라지트 L30D-55의 30중량% 수성현탁액 3.6g으로 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다.
이때 제조된 펠렛은 1.0mm 에서 최대 5mm의 입경을 가졌으며, 대부분은 1.5∼2.5mm 이었다.
<실시예 24>
염산탐술로신 0.02g과 폴록사머(Lutrol F 127) 0.05g을 에탄올에 함께 용해시킨 용액을 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 10.0g 및 에틸셀룰로오스(EC N50) 4.0g과 균일하게 혼합하고 에틸셀룰로오스의 25중량% 수성 현탁액인 Surelease 15.0g으로 연합하였다.
상기 연합물을 내경 2.0 mm의 구멍이 다수개 형성된 유압식 압출성형기에 투입하고 긴 실린더형의 필라멘트로 성형한 후 펠렛타이저로 펠렛화하였다. 이때 제조된 펠렛은 1.0mm 에서 최대 5mm의 입경을 가졌으며, 대부분은 1.5∼2.5mm 이었다.
<실시예 25>
에틸셀룰로오스의 25중량%의 수성현탁액인 Surelease 4.0g에 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-M) 0.1g을 용해시키고 다시 여기에 염산탐술로신 0.02g과 폴록사머 (Lutrol F 127) 0.15g을 함께 용해시킨 에탄올 용액을 혼합하였다.
상기 혼합액을 콘 스타치 6.0g, 미세결정 셀룰로오스 6.0g, 마그네슘 스테아레이트 0.5g, 탈크 1.0g과 균질하게 혼합하고 25중량%의 Surelease를 물로 희석한 20중량%의 Surelease 13.0g으로 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다. 이때 제조된 펠렛은 1.0mm 에서 최대 5mm의 입경을 가졌으며, 대부분은 1.5∼2.5mm 이었다.
<실시예 26>
염산탐술로신 0.02g과 소듐 알지네이트(NSPLL) 0.1g을 적량의 물에 함께 용해시켰다. 상기 용액을 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 10.0g, 마그네슘 스테아레이트 0.5g, 탈크 1.0g과 함께 균질하게 혼합한 후 에틸셀룰로오스의 25중량% 수성현탁액인 Surelease 5.5g 및 적량의 에탄올로 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다. 이때 제조된 펠렛은 1.0mm 에서 최대 5mm의 입경을 가졌으며, 대부분은 1.5∼2.5mm 이었다.
<실시예 27>
염산탐술로신 0.02g, 폴록사머(Lutrol F 127) 0.05g, 소듐 알지네이트(NAPH) 0.1g을 물에 함께 용해시켰다. 상기 용액을 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 5.0g, 소듐 알지네이트(NSPH) 5.0g, 마그네슘 트리실리케이트 5.0g, 마그네슘 스테아레이트 0.5g 및 탈크 1.0g과 균질하게 혼합한 후 에틸셀룰로오스의 25중량% 수성현탁액인 Surelease 16.6g 및 적량의 에탄올로 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다. 이때 제조된 펠렛은 1.0mm 에서 최대 5mm의 입경을 가졌으며, 대부분은 1.5∼2.5mm 이었다.
<실시예 28∼31>
하기 표 5의 조성에서와 같이 염산탐술로신과 폴록사머(Lutrol F 127)의 수용액 또는 여기에 소듐 알지네이트를 함께 용해시킨 용액을 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH 102), 소듐 알지네이트, 알긴산, 마그네슘 트리실리케이트와 함께 균질하게 혼합한 후 에틸셀룰로오스의 25중량% 수성 현탁액인 Surelease를 그대로 또는 물로 희석한 것과 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다. 제조한 펠렛을 50℃에서 6시간 건조시킨 후 스프레이 코터를 이용해 물로 희석한 15중량%의 Surelease로 외피 코팅을 수행하였다.
<표 5>
함량 (g)
실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31
염산탐술로신 0.02 0.02 0.02 0.02
Lutrol F 127 0.05 0.05 0.05 0.05
소듐알지네이트 (NSPH) 0.1
물 q.s. q.s. q.s. q.s.
Avicel PH 102 5.0 5.0 5.0
소듐알지네이트 (NSPH) 5.0 5.0 5.0 5.0
알긴산 5.0
마그네슘 트리실리케이트 5.0 5.0 5.0 5.0
Surelease (25중량%) 57.38 72.1 52.3 50
서방화 코팅
Surelease (15중량%) 7.0 11.5 39.0 27.1
<실시예 32>
염산탐술로신 0.02g과 폴록사머(Lutrol F 127) 0.05g의 수용액과 콘 스타치 12.0g, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(90SH 4,000) 1.0g을 균질하게 적량의 물과 25중량%의 Surelease 4.0g으로 연합하였다.
상기 연합물을 이용한 필라멘트 및 펠렛의 성형과정은 실시예 1∼8에서와 동일하다. 제조한 펠렛을 50℃에서 6시간 건조시킨 후 스프레이 코터를 이용해 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(90SH 4,000)의 25중량% 물/에탄올 용액 30.0g으로 외피 코팅을 수행하였다.
<실험예 1> 함량 측정
실시예 1 내지 32에서 각각 제조된 펠렛 500㎎을 정취하여 pH7.2 인산염 완충액 및 필요에 따라 에탄올 또는 0.1N-수산화나트륨용액의 혼합액 1000㎖에 넣고 37.5℃에서 3시간 동안 초음파 처리를 시행한 후 3시간 동안 강력히 교반하였다.
교반 후 상기 액 15㎖ 취하여 25℃에서, 3,000rpm으로 원심분리를 시행한 후 상등액 10㎖를 취하였다. 여기에 내부표준용액 2㎖를 가하여 혼합하였다. 이와 같이 처리된 용출액을 공경 0.45㎛의 필터로 여과하고 이 여액을 취하여 검액으로 하였다. 하기 표 6의 검출조건하에 액체크로마토그래피법으로 염산탐술로신을 분리한 후 225 nm에서 각각의 흡광도를 측정하여 염산탐술로신의 농도를 구하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
<표 6>
기기명 LC-10AD, Shimadzu
검출기 SP-10A UV-VIS detrctor, Shimadzu 225㎚
컬럼 4.6mm×50mm C18, Metachem
이동상 A액* : 아세토니트릴= 1:1 혼합액
이동상 유속 0.75ml/분
*A액: 물 450㎖에 과염소산 1㎖를 넣고 수산화나트륨시액으로 pH2.0이 되도록 조절한 다음 다시 물을 넣어 500㎖로 조정한 액
실험결과를 토대로 RSD(relative standard deviation)를 산출한 결과 그 값은 2.2로 약물의 함량이 균일함을 알 수 있다.
<실험예 2> 비교 용출 실험
염산탐술로신 0.2mg을 함유하는 실시예 30의 펠렛을 공캅셀에 충전한 것과, 대조군으로서 동일 함량의 약물을 함유하는 시판제제(상품명: 하루날 캅셀(161.4㎎), 야마노우찌 제약)를 대상으로 비교 용출 실험을 시행하였다.
용출 실험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법에 준하여 시험하였다. 회전수는 150 rpm, 온도 37±0.5℃로 하였으며 시험액은 붕해시험법 제 1액 500ml에 용시 제조한 폴리솔베이트 80(트윈 80) [3→200] 1ml을 가한 것이 사용되었다.
2 시간 후 즉시 시험액을 37±0.5℃, pH7.2 인산염 완충액 500㎖로 바꾸어 계속 실험하였다. 각 시간마다 용출액 10㎖씩 취한 후 새로운 시험액 10㎖로 채워주고, 용출 실험 2시간까지 정취한 용출액에는 내부표준액 2.0㎖를 정확히 직접 가하고 용출 실험개시 3, 5시간 후의 용출액에는 0.5 노르말 농도의 염산시액 1㎖를 정확히 가하여 혼합한 후 내부표준액 2㎖를 가하여 혼합하였다.
이와 같이 처리된 용출액을 공경 0.45㎛의 필터로 여과하고 이 여액을 취하여 검액으로 하였다. 실험예 1과 동일한 검출조건 하에 액체크로마토그래피법으로 염산탐술로신을 분리한 후 225 nm에서 각각의 흡광도를 측정하여 염산탐술로신의 농도를 구하고 이를 용출율로 환산한 결과는 도 4와 같다.
실험결과 도 4에서와 같이 본 발명의 제제는 시판제제와 유사한 방출특성을 가지나 시판제제와는 달리 24시간 이내에 100% 방출되는 것을 확인할 수 있다.
<실시예 35∼40>
페닐프로파놀아민 하이드로클로라이드 10g과 PVP K-30 2g을 10g의 에탄올에 가해 완전히 용해시켰다. 이 용액에 락토스 82g, 콘 스타치 5g, 활택제로 마그네슘 스테아레이트 1g을 가하여 균일하게 혼합된 부형제를 가해 연합하였다.
상기 연합물을 유압식 압출성형기로 압출시켜 실린더형의 필라멘트를 제조하였다. 이 필라멘트를 역회전 롤러를 가진 펠렛타이저에 가해 내경이 약 3mm인 펠렛을 제조하여 50℃에서 6시간 건조하였다. 상기 펠렛 중 6∼7mesh 사이의 것만을 선별하고 스프레이 코터를 이용해 하기 표 7과 같은 조성의 코팅액으로 외피코팅을 시행하였다.
<표 7>
5g 펠렛당 함량 (g)
실시예 35 실시예 36 실시예 37 실시예 38 실시예 39 실시예 40
에틸셀룰로오스(EC 45cps) 2.5 5.0 7.0
유드라지트 RS100 2.5 5.0 7.0
에탄올 100 100 100 100 100 100
<실시예 41∼44>
1g의 유드라지트 RS100을 50% 에탄올 10g에 가해 완전히 용해시켰다. 2g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 606)를 50% 에탄올 10g에 가하여 완전히 용해시킨 후 여기에 페닐프로파놀아민 하이드로클로라이드 10g을 가하고 균일하게 용해시켰다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 페닐프로파놀아민 하이드로클로라이드를 함유한 알콜용액에 락토스 30g을 가해 겔 상태의 용액을 제조한 후 여기에 유드라지트 RS100을 함유한 에탄올 용액을 가해 균질하게 혼화하였다. 57g의 락토스를 첨가하여 연합하고 이 연합물을 압출성형기에 넣고 유압식 압출기로 압출시켜 실린더형의 필라멘트를 성형하였다. 이 필라멘트를 역회전 롤러를 가진 펠렛타이저에 가해 내경이 약 3mm인 펠렛을 제조하였다. 이 펠렛을 50℃에서 6시간 건조하고 6∼7mesh 사이의 것만을 선별하고 스프레이 코터를 이용해 하기 표 8과 같은 조성의 코팅액으로 외피코팅을 시행하였다.
<표 8>
5g 펠렛당 알콜코팅용액 함량 (g)
실시예 41 실시예 42 실시예 43 실시예 44
에틸셀룰로오스(EC 45cps, 5%) 200 300
유드라지트 RS 100 (5%) 200 300
<실험예 3> 용출 실험
상기 실시예 44의 샘플을 대상으로 용출실험을 수행하였다.
용출실험은 약전 일반 시험법 중 용출시험법의 제1법 회전 검체통법에 따랐으며 회전속도는 100rpm, 온도는 37±0.5℃, 용제의 용량은 900ml로 하였다. 용제는 pH 1.2의 인공위액을 사용하였다. 코팅된 펠렛을 바스켓에 넣고 용제가 담긴 용기에 넣은 후 실험을 개시하였다. 용출액을 0.70㎛의 여과기를 통과하고 UV-1201 스펙트로포토미터의 셀에 넣어 257nm에서 흡광도를 일정한 간격으로 측정하고 원래의 용기에 보냈다. 검체의 양은 염산 페닐프로파놀아민으로서 75mg 해당량을 정밀히 달아 사용하였다.
상기 과정을 거쳐 용출율을 측정한 결과 도 5에서와 같이 서방형으로 방출이 잘 제어되고 있음을 확인할 수 있다..
본 발명에 의하면 통상적으로 제제의 생산과정 중에 초래되는 약물 손실의 위험을 현저히 감소시키며, 약물의 균일한 함량을 가지는 제제의 생산을 가능하게한다.
또한 압출성형기에 뚫린 구멍의 내경과 펠렛타이저에 구비된 성형롤러의 면을 따라 형성된 돌출면 사이의 반원형 홈의 내경을 조절함으로써 다양한 크기의 펠렛을 성형할 수도 있다.
또한 필요에 따라 다중 층으로 형성되는 펠렛의 제조도 가능하여 보다 다양한 방출제어가 가능하다.
도 1은 본 발명에서 이용가능한 압출성형기의 개략적인 구조도
도 2a는 본 발명에서 이용가능한 펠렛타이저의 사시도
도 2b는 본 발명에서 이용가능한 펠렛타이저의 좌측면도
도 2c는 본 발명에서 이용가능한 펠렛타이저의 A-A 단면도
도 3은 본 발명에 의한 서방성 제제를 대상으로 염산탐술로신의 함량을 측정한 결과그래프
도 4는 본 발명에 의한 서방성 제제(약물: 염산탐술로신)와 시판제품을 대상으로 하는 용출 실험의 결과 그래프(□: 본 발명에 의한 서방성 제제, ◇ : 시판제제)
도 5는 본 발명에 의한 서방성 제제(약물: 페닐프로파놀아민 하이드로클로라이드)를 대상으로 하는 용출 실험의 결과 그래프

Claims (14)

  1. 서방서 제제의 제조방법에 있어서,
    (a) 적어도 약물과 이 약물의 용출을 보조하기 위한 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌옥사이드 중에서 선택된 어느 하나의 친수성 고분자 또는 계면활성제를 물, 에탄올, 물과 에탄올의 혼합액 중에서 선택된 어느 하나의 용매에 용해시켜 혼합액을 조성하는 단계;
    (b) 상기 혼합액과 불활성 희석제 또는/및 지방산류, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 구아검, 잔탄검, 아크릴레이트 단일중합체, 아크릴레이트 공중합체의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 용출억제제를 연합시켜 연합물을 조성하는 단계를 포함하여 연합물을 조성하고,
    (c) 약물을 함유하는 상기 연합물을 압출하여 필라멘트를 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 필라멘트를 펠렛으로 성형하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 서방성 제제의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    단계 (a)의 혼합액은 약물 방출 지연을 위해 지방산류 또는 결합제를 더 포함하는 서방성 제제의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    지방산류는 글리세릴 비히네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분을 포함하는 서방성 제제의 제조방법
  5. 제 3항에 있어서,
    결합제는 셀룰로오스 유도체, 알긴산, 소듐 알지네이트, 아카시아, 구아검, 폴리메타크릴레이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분을 포함하는 서방성 제제의 제조방법
  6. 제1항에 있어서, 단계(a)의 혼합액은 아우로일 마크로골-32 글리세리드, 스테아로일 마크로골-32 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노프카릴레이트, 올레오일 마크로골-6 글리세리드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리글리세릴-6 디올레에이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 생체이용율 증진제를 더 포함하는 서방성 제제의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    단계 (b)의 희석제는 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 셀룰로오스 아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 콘 스타치, 락토스, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 탈크, 덱스트레이트 및 덱스트린, 글루코스, 프럭토스, 말토스, 수크로스, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴리메타크릴레이트의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 성분을 포함하는 서방성 제제의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    용출억제제는 분말상, 수성 현탁제, 수성 에멀젼, 함수 유기 용액 형태인 서방성 제제의 제조방법
  11. 제 1항에 있어서,
    펠렛의 크기는 1.5∼2.5mm정도인 서방성 제제의 제조방법
  12. 제1항에 있어서, 단계 (b)는
    (b1) 상기 혼합액과 불활성 희석제 또는/및 용출억제제를 연합시켜 과립화하는 단계;
    (b2) 형성된 과립에 재차 불활성 희석제 또는/및 용출억제제를 연합시켜 적당한 연성을 가지는 연합물을 조성하는 단계를 포함하는 서방성 제제의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    펠렛을 서방화제로 외피 코팅하는 단계를 더 포함하는 서방성 제제의 제조방법.
  14. 삭제
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