JP5642691B2 - ジアセレインを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

発明の背景
ジアセレイン（４，５−ビス（アセチルオキシ）−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸）は、高度に純化されたアントラキノン誘導体である。それはインターロイキン−１活性を阻害することが知られており、いくつかの国で変形性関節症治療用遅効性薬剤（Symptomatic Slow−Acting Drug in Osteoarthritis (SYSADOA)）として認可されている。

ジアセレインはｌｏｇ Ｐ値２.４２を有し、実質的に水に不溶性である。ジアセレインは体循環に達する前に完全にレインに変換される。レイン自体は、腎臓経路によって排出されるか（２０％）、または肝臓内でレイングルクロニド（６０％）およびレインサルフェート（２０％）に抱合する。これらの代謝物は主に腎臓によって排出される。

ジアセレインには２つの主要な有害副作用がある：下痢または軟便および尿の黄褐色着色である。下痢の重症度は軽度〜中等度であり、治療の最初の２週間以内に発症する。尿の着色は、尿中に存在するジアセレインの代謝物によるものである。インビトロおよびインビボ研究は、非吸収性のジアセレインが結腸内でレインに代謝されることを示している。レインは、ヒスタミンまたはセロトニンの放出ではなく、粘膜下ニューロンの興奮ならびにアセチルコリンおよび内因性プロスタグランジンの放出による塩素イオン分泌の活性化を通して、結腸内で緩下剤効果を誘発する。

ジアセレインの経口バイオアベイラビリティは約３５〜５６％である。３年間にわたる臨床研究は、食事と一緒にジアセレインを１日２回摂取した患者に最大３０％の下痢または軟便が発症することを示した（M. Dougados et al., Arthritis & Rheumatism, 44(11), 2539-2547, 2001）。摂食はジアセレインのバイオアベイラビリティを４３〜７０％増加させるが、不完全な吸収はなおも結腸内で局所効果をもたらす。用量に比例しない性質の他の副作用と対照的に、下痢の発生率は用量に比例した（J. P. Pelletier et al., Arthritis & Rheumatism, 43(10), 2339-2348, 2000）。この発見は、ジアセレインの結腸への曝露を最小化すると、腸内吸収を促進することによる下痢症状を改善しうることを暗示するものである。

ジアセレインは、骨関節炎の治療に加えて、他の炎症性疾患または自己免疫疾患、例えば、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病およびその合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害または足部潰瘍などの治療に使用することが考えられうる。ジアセレインおよびレインが糖尿病の疾患進行を遅延させ、糖尿病動物の腎臓の代謝亢進を抑制することを示す非臨床研究がある。ジアセレインおよびその代謝物、レインが、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病およびその合併症の進行を低下させる有望なメカニズムは、炎症誘発性サイトカイン、ＩＬ−１の発現および活性を減少させること；ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−βの発現を下方制御すること；ならびにｉＮＯＳ発現を阻害すること；それによってＧＬＵＴ−１の発現および機能を減少させ、グルコースの取り込みを減少させること、を含む。

発明の概略
本発明の目的は、炎症性疾患、自己免疫疾患またはそれらの合併症、例えば骨関節炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病または糖尿病性腎症を治療するためのジアセレインの１日１回投与用の制御放出製剤であって、有害な副作用が減少した制御放出製剤を提供することである。より具体的には、本発明のジアセレインの１日１回投与用の制御放出製剤は、膜制御製剤、マトリックス製剤または浸透圧ポンプ製剤であってよい。好ましい実施態様では、本発明のジアセレインの制御放出製剤は、市販の即時放出（ＩＲ）製剤と比較した場合にバイオアベイラビリティの増加をさらに提供することができる。より具体的には、該方法はジアセレインに起因する下痢の有害な副作用を減少させる。

本発明のさらに別の目的は、ジアセレイン、および炎症性疾患、自己免疫疾患またはそれらの合併症を治療するための第二有効成分を含む１日１回投与用の制御放出製剤を提供することである。より具体的には、第二有効成分は、糖尿病性腎症を治療するためのアンジオテンシン変換酵素阻害剤もしくはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病を治療するための血糖降下薬、または骨関節炎を治療するための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってよい。

発明の詳細な記載
ジアセレインの主要な有害副作用は、下痢および軟便である。インビトロおよびインビボ研究は、非吸収性のジアセレインが結腸内でレインに代謝されることを示している。レインは、ヒスタミンまたはセロトニンの放出ではなく、粘膜下ニューロンの興奮ならびにアセチルコリンおよび内因性プロスタグランジンの放出による塩素イオン分泌の活性化を通して、結腸内で緩下剤効果を誘発する。

本発明は、結腸内でのジアセレインの放出を最小化し、これらの有害な副作用を減少させることができるジアセレインの１日１回投与用の制御放出製剤を提供する。ジアセレイン放出の理想的な制御は、薬物の放出速度と吸収速度がほぼ同一であり、それによってジアセレインと結腸粘膜の接触に起因する有害な副作用が最小化されうる場合である。ジアセレインの放出を制御するための技術は、膜制御技術、マトリックス制御技術および浸透圧ポンプ技術を含み、これらに限定されない。

本発明で利用されるジアセレイン、または他の有効成分は、微粒子化を単独で、またはミリング助剤（milling aid）と共に行うことを通じて製造されうる。

本発明の製剤に利用されるジアセレインは、結晶性であってよく、または非晶質状態であってよい。

持続放出製剤は、有効成分およびポリマーに加えて通常の添加剤を含んでよい。例えば、持続放出コアは、希釈剤、例えば微結晶セルロース、デキストロース、デンプン、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトールまたはリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばタルク、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン（cropovidone）、またはトウモロコシデンプン；結合剤、例えばポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース；溶媒、例えば水または低級アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール；ならびに滑沢剤、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸およびその亜鉛、マグネシウム、もしくはカルシウム塩またはポリエチレングリコールを含んでよい。さらに、持続放出製剤は、崩壊剤、例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、アルギン酸またはそのナトリウム塩も含んでよい。

本発明の医薬組成物は、上記の組成物を有する様々な型の経口製剤として製剤化されてよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、錠剤またはビーズとして製剤化されてよい。

膜制御技術
１つの実施態様では、本発明の製剤は、ジアセレインと結腸粘膜の直接接触を最小化するために薬物コアをＧＩ環境から分離することができる制御放出フィルムによって囲まれていてよい。

制御放出フィルムは、ジアセレインと結腸粘膜の直接接触を回避するための膜を形成する水不溶性ポリマーを含有してよい。水不溶性ポリマーは、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリ（ビニルメチルエーテル）コポリマー、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートオクテート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、およびエチルセルロースなどを含んでよい。

制御放出フィルムは、適切なフィルム特性を得るために、可塑剤または細孔形成剤をさらに含有してよい。適切な可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。適切な細孔形成剤の例は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。

ジアセレインの薬物放出速度は、制御放出フィルムの重量増加（weight gain）を調節することによって制御することができる。適切な重量増加は、コア錠剤またはビーズの３〜５０％であってよい。

本発明の１つの実施態様では、制御放出製剤は活性層、持続放出フィルム層および遅延放出フィルム層を含む。

本発明の１つの実施態様では、活性層は約４０.０重量％〜約５０.０重量％の微結晶セルロース、約２０.０重量％〜約３０.０重量％のジアセレイン、約２.０重量％〜約５.０重量％のポビドンおよび約２０.０重量％〜約３０.０重量％のマンニトールを含む。

本発明の別の実施態様では、活性層は約５０.０重量％の微結晶セルロース、約２５.０重量％のジアセレイン、約２.０重量％のポビドンおよび約２３.０重量％のマンニトールを含む。

持続放出フィルム層は、エチルセルロースポリマー、ポビドン、クエン酸トリエチルおよびタルクを含んでよく、これらに限定されない。

遅延放出フィルム層は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマー、クエン酸トリエチルおよびタルクを含んでよく、これらに限定されない。

マトリックス技術
別の実施態様では、本発明の製剤は、制御放出マトリックスを形成するために、制御放出物質、例えば親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはワックスを含有してよい。ジアセレインはマトリックス中に捕捉され、ジアセレインと結腸粘膜の接触を回避する。

制御放出物質の例は、分子量１，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２，０００〜２，０００，０００を有するヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー（カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）））、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコールカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、アルギン酸およびその誘導体、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレート／ジビニルベンゼンコポリマー、デンプンおよびそれらの誘導体、β−シクロデキストリン、直鎖または分岐鎖を有するデキストリン誘導体、エチルセルロース、メチルセルロースならびにセルロース誘導体を含む。

本発明の１つの実施態様では、制御放出製剤は約２０.０重量％のジアセレイン、約２０.０重量％〜４０.０重量％のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約３７.０重量％〜約５７.０重量％のマンニトール、約２.０重量％のポビドンおよび約１.０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

本発明の好ましい実施態様では、制御放出製剤は約２０.０重量％のジアセレイン、約２０.０重量％のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約５７.０重量％のマンニトール、約２.０重量％のポビドンおよび約１.０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

本発明の別の好ましい実施態様では、制御放出製剤は約２０.０重量％のジアセレイン、約４０.０重量％のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約３７.０重量％のマンニトール、約２.０重量％のポビドンおよび約１.０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

本発明の別の好ましい実施態様では、制御放出製剤は約２０.０重量％のジアセレイン、約３３.０重量％のヒドロキシメチルプロピルセルロース、約４６.０重量％のマンニトールおよび約１.０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

浸透圧ポンプシステム
別の実施態様では、ジアセレインの放出速度は浸透圧ポンプシステムによって制御することができる。薬物含有コアは、水のみを透過させる半透膜によって覆われている。外部の液体（aqueous fluids）が浸透圧勾配によってコア内に半透膜を通じて吸収される場合、薬物は膜内の通路から放出される。該通路は穴（hole）、開口部（aperture）、開口部（orifice）、穴（bore）、弱くなった部分、または腐食してジアセレインの放出のための通路を形成する腐食しうる成分（erodible element）であってよい。

本発明の半透膜に用いられる材料は、製薬業界で周知である。例えば、市販の非可塑化セルロースアセテート、可塑化セルローストリアセテート、アガーアセテート、ペンタグルコースアセテート（pentacglucose acetate）、デキストランアセテート、セルロースアセテートメチルウレタン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートエチルウレタン、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルグリシン、セルロースアセテートエタンカーボネート、セルロースアセテートメタンスルホネート、セルロースアセテートブタンスルホネート、セルロースアセテートプロピオネート、ビニルメチルエーテルポリマー、セルロースアセテートオクタノエート（cellulose acetate coctanoate）、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、エチルセルロース、ローカストビーンガムトリアセテート、アセチルヒドロキシエチルセルロース含有のセルロースアセテート（cellulose acetate with acetyl hydroxyethylcellulose）、ヒドロキシル化エチレンビニルアセテート（hydroxation ethylene vinyl acetate）、エポキシポリマー（expoxy polymer）で作られた膜材料、アルキリデンオキシド−アルキルグリシジルエーテル、ポリウレタン、ポリグリコール酸、および周知のポリ酸素−ポリアニオン膜が本発明で用いられてよい。

１つの実施態様では、浸透圧ポンプ技術によって制御されるジアセレインの制御放出製剤は、薬物層とプッシュ層（push layer）を含む製剤を利用してよい。浸透圧送達製剤（osmotic delivery dosage）のプッシュ層は、オスモポリマー（osmopolymer）を含む。オスモポリマーは水性液体が吸収された場合に膨潤する。オスモポリマーの例は、分子量３０，０００〜５，０００，０００を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、分子量１０，０００〜３６，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）、アニオンおよびカチオンヒドロゲル、高分子電解質複合体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリエチレンオキシド、Ｎ−ビニルラクタム、分子量４，０００〜４，５００，０００を有するカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））酸性カルボキシポリマー、シアナマー（Ｃｙａｎａｍｅｒ（登録商標））ポリアクリルアミド、架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、アミノペクチンコポリマー、アクアキープス（Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（登録商標））アクリレートポリマーならびに多糖を含む。

バイオアベイラビリティを改善する方法
別の実施態様では、本発明の制御放出製剤は、市販の即時放出製剤（例えば、アルトロダール（Ａｒｔｈｒｏｄａｒ（登録商標））、ＴＲＢ Ｐｈａｒｍａ ｓ．ａ．）と比較した場合に、ジアセレインのバイオアベイラビリティの増加をさらに提供することができる。バイオアベイラビリティの増加は、有害な副作用を減少させるのに有益でありうると考えられている。バイオアベイラビリティを増加させる方法は、（ａ）界面活性剤の添加；（ｂ）固体分散体（solid dispersion）の形成；（ｃ）微粒子化またはナノ化（nanonized）ジアセレインの利用、（ｄ）酸性化剤または緩衝剤の添加、および（ｅ）シクロデキストリンとの錯体形成を含み、これらに限定されない。

ジアセレインの医薬組成物への適切な界面活性剤の添加は、インビトロ溶解速度およびインビボバイオアベイラビリティを高めることができる。適切な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油およびステアロイルマクロゴルグリセリド（ポリオキシルグリセリド）を含み、これらに限定されない。

固体分散体は、バイオアベイラビリティを改善する目的で、薬物の溶解速度を高めるために伝統的に利用されている。薬物は再結晶を経ることなく非晶質形態にて担体中に捕捉されうる。固体分散体を製造する方法は当業者に周知である。

ジアセレインの粒径を制御することも、バイオアベイラビリティを改善するのに有益であると考えられている。好ましいジアセレインの粒径は、Ｄ５０が２０μｍ未満、より好ましくはＤ５０が５μｍ未満の場合である。さらに、共微粒子化（co-micronized）ジアセレインと親水性のミリング助剤の組み合わせにより、薬物溶解およびバイオアベイラビリティを促進することができる。適切な親水性のミリング助剤は、ＨＰＭＣ、スクロース、ラクトース、界面活性剤および超崩壊剤（superdisintegrants）を含み、これらに限定されない。製造工程は、ミル（mill）またはマイクロナイザー（micronizer）、例えばアルジェット・ミル（Aljet mill）を利用することによって行われてよい。次いで共微粒子化ジアセレインは、他の賦形剤と混合または顆粒化することができる。

下記の表は、異なるｐＨ値を有する緩衝液中でのジアセレインの溶解度および安定性を示すものである。ｐＨ４.１７以下ではジアセレインは安定であり、その溶解度は比較的低い。レインを含む分解生成物はｐＨ５以上で増加する。腸環境内でのジアセレインの安定性の低さは不完全な吸収をもたらし得、低く、変わりやすいバイオアベイラビリティの原因となりうる。さらに、腸環境内で増加した分解物の１つ、レインは、結腸粘膜を刺激し、下痢をもたらす主な要因である疑いがある。したがって、胃腸吸収の間、ジアセレインを安定化する方法は、そのバイオアベイラビリティのみならず、下痢の副作用を改善しうる。ジアセレインに用いられる安定化方法は、酸性化剤もしくは緩衝剤の添加、またはシクロデキストリンとの錯体形成を含んでよい。

本発明の製剤の使用
本発明のジアセレインの医薬組成物は、炎症性疾患または自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎、移植片対宿主反応、乾癬、強皮症、アトピー性皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎障害ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するために用いることができる。治療されうる皮膚状態は上記の状態、ならびに乾癬性関節炎、表皮水疱症、アトピー性皮膚炎および血管炎も含む。抗血管形成活性は、加齢性黄斑変性症および癌などの状態の治療を可能にしうる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、骨関節炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病または糖尿病性腎症を治療するために用いられ、かつ、有害な副作用が少ない。

上記疾患を治療するためのジアセレインの適切な用量は、５〜２００ｍｇ／日、好ましくは、２０〜１５０ｍｇ／日の範囲の量である。

血漿濃度が定常状態に達した患者に投与された場合、５０ｍｇの市販のＩＲジアセレイン製剤を１日２回投与した場合であっても、レインの血漿濃度を２ｍｇ／Ｌ以上に約１２時間維持するのみである。

しかしながら、本発明の好ましい実施態様では：
本発明の５０ｍｇのジアセレイン製剤は、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で１ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持し；
本発明の１００ｍｇのジアセレイン製剤は、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で２ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持し；
本発明の１５０ｍｇのジアセレイン製剤は、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で３ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持し；
かつ、
本発明の２００ｍｇのジアセレイン製剤は、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で４ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持する。

複合製剤（Combo formulations）
本発明の制御放出製剤は、別の有効成分、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢｓ）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩｓ）、血糖降下薬またはＮＳＡＩＤｓをさらに含んでよい。より具体的には、本発明のジアセレインの製剤は、糖尿病性腎症を治療するためのアンジオテンシン変換酵素阻害剤もしくはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病を治療するための血糖降下薬、または骨関節炎を治療するための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含有してよい。

ＡＣＥＩｓの例は、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリルおよびトランドラプリルを含む。ＡＲＢｓの例は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびロサルタンを含む。血糖降下薬の例は、スルホニル尿素、例えばグリブリド、グリピジド、およびグリメピリド；メグリチナイド、例えばレパグリニドおよびナテグリニド；ビグアナイド、例えばメトホルミン；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；αグルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースを含む。ＮＳＡＩＤｓの例は、サリチル酸塩、例えばアスピリン；アリールアルカン酸、例えばアセトアミノフェン；２−アリールプロピオン酸、例えばイブプロフェン、ケトロラクおよびナプロキセン；ｎ−アリールアントラニル酸、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸；オキシカム、例えばピロキシカム、メロキシカム；ならびにＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブを含む。

第二有効成分は、制御放出剤形または即時放出剤形であってよい。

本実施態様は例示目的であると考えられ、本発明は本明細書で示す詳細に限定されないことに留意されたい。

実施例
実施例１
固体分散体の製造
代表的な固体分散体の成分の許容範囲を第３表に示す。

製造方法：
ジアセレインを適切な有機溶媒に溶かすことにより、薬物溶液を形成してよい。次いで、担体、例えば親水性ポリマー、疎水性ポリマー、界面活性剤、水溶性賦形剤、もしくはワックス、または上記担体の組み合わせを薬物溶液に溶解または分散する。固体分散体を得るために上記溶液の噴霧乾燥が用いられてよく、または溶液は流動床を用いて適切な賦形剤（第二担体として機能する水溶性物質）上にコーティングされてよい。

実施例２
シクロデキストリンとの錯体形成
シクロデキストリンとの代表的な錯体の成分の許容範囲を第４表に示す。

製造方法：
シクロデキストリンの水溶液を様々なパーセンテージで製造してよい。ジアセレインを上記溶液に加え、飽和溶液を得る。溶液を少なくとも７２時間攪拌し、次いで全ての不溶解物質が沈殿するまで静置する。上清溶液を濾過し、オーブン、噴霧乾燥もしくは凍結乾燥によって乾燥し、または流動床を用いて適切な賦形剤（希釈剤として機能する）上にコーティングする。

実施例３
マトリックスシステム（錠剤）
代表的な錠剤マトリックスシステムの成分の許容範囲を第５表に示す。

製造方法：
ＡＰＩ部分は上記実施例に記載されているように製造する。ジアセレインＡＰＩ部分を制御放出物質と物理的に混合または顆粒化し、次いで混合物を圧縮してマトリックス錠剤を得る。任意に、酸性化剤または緩衝剤が錠剤製剤に含まれていてよい。

実施例４
マトリックスシステム（錠剤）
２つの代表的なマトリックス錠剤製剤を第６表に示す。

製造方法：
顆粒剤Ｉの固体分散体は実施例１に記載されているように製造した。顆粒剤ＩＩは湿式造粒法によって製造した。顆粒剤ＩおよびＩＩを滑沢剤と混合し、次いで圧縮してマトリックス錠剤を得た。

実施例５
マトリックスシステム（錠剤）
さらなる代表的なマトリックス錠剤製剤を第７表に示す。

製造方法：
ジアセレイン、ＨＰＭＣ、マンニトール、クレモフォールおよび酒石酸を湿式造粒法によって顆粒化した。顆粒剤を滑沢剤と混合し、次いで圧縮した。

実施例６
マトリックスシステム（ビーズ）
代表的なビーズマトリックスシステムの成分の許容範囲を第８表に示す。

製造方法：
ジアセレインを適切な有機溶媒に溶かし、薬物溶液を形成する。次いで、担体、例えば親水性ポリマー、疎水性ポリマー、界面活性剤、水溶性賦形剤、ワックスまたは上記担体の組み合わせを薬物溶液に溶解または分散する。流動床によって溶液を種上に噴霧し、マトリックスビーズを得る。次いで、ビーズを適切な大きさのカプセル剤にカプセル化する。

実施例７
マトリックスシステム（ビーズ）
代表的なビーズマトリックス製剤を第９表に示す。

製剤Ｄは実施例６に記載された製造方法によって製造した。

実施例８
膜制御システム（錠剤）
代表的な膜制御錠剤製剤の成分の許容範囲を第１０表に示す。

ＡＰＩ部分は上記実施例に記載されているように製造する。ジアセレインＡＰＩ部分を適切な希釈剤および滑沢剤と物理的に混合または顆粒化し、次いで圧縮してコア錠剤を得る。任意に、酸性化剤または緩衝剤がコア錠剤製剤に含まれていてよい。制御放出物質を細孔形成剤および可塑剤と共に有機溶媒に溶解し、上記コア錠剤用のコーティング溶液を得る。次いで、錠剤コーター内で錠剤をコーティングする。

実施例９
膜制御システム（錠剤）
３つの代表的な膜制御錠剤製剤を第１１表に示す。

製造方法：
コア錠剤は、上記実施例に記載された固体分散法、または湿式造粒法によって製造した。次いで、コア錠剤をシールコートおよび持続放出コートでコーティングした。

実施例１０
膜制御システム（ビーズ）
代表的なビーズ膜制御システムの成分の許容範囲を第１２表に示す。

製造方法：
ジアセレインを適切な有機溶媒に溶かし、薬物溶液を形成する。次いで、担体、例えば親水性ポリマー、疎水性ポリマー、界面活性剤、水溶性賦形剤、ワックスまたは上記担体の組み合わせを薬物溶液に溶解または分散する。流動床によって溶液を種上に噴霧し、コアビーズを得る。制御放出物質を細孔形成剤および可塑剤と共に有機溶媒に溶解し、コアビーズ用のコーティング溶液を得る。次いで、ビーズを制御放出膜でコーティングする。次いで、持続放出ビーズを適切な大きさのカプセル剤にカプセル化する。

実施例１１
膜制御システム（ビーズ）
代表的なビーズ膜制御システム製剤を第１３表に示す。

製剤Ｈは実施例１０に記載された製造方法によって製造した。

実施例１２
浸透圧ポンプ（プッシュプル）システム
代表的な浸透圧ポンプ（プッシュプル）製剤の成分の許容範囲を第１４表に示す。

上記実施例に記載されたＡＰＩ部分は、ジアセレインＡＰＩ部分をＰＥＯ、浸透圧剤、結合剤、および抗酸化剤と物理的に混合または顆粒化し、次いで滑沢剤と混合して薬物層を得ることによって製造する。任意に、酸性化剤または緩衝剤が薬物層製剤に含まれてよい。プッシュ層も物理的に混合または顆粒化することによって製造する。半透膜は、セルロースアセテートを細孔形成剤および可塑剤と共に有機溶媒に溶解し、次いで錠剤コーター内でコーティング工程を行うことによって導入する。通路は、薬物層の隣のＣＡフィルムの表面上にレーザーまたは機械的穿孔を施すことによって形成する。

実施例１３
浸透圧ポンプ（プッシュプル）システム
代表的なプッシュプル浸透圧ポンプ製剤を第１５表に示す。

製剤Ｉは実施例１２に記載された製造方法によって製造した。

実施例１４
浸透圧ポンプシステム（インサイチュホール（in-situ hole））
代表的な浸透圧ポンプ（インサイチュホール）製剤の成分の許容範囲を第１６表に示す。

製造方法：
ＡＰＩ部分は上記実施例に記載されているように製造する。ジアセレインＡＰＩ部分をＰＥＯ、結合剤、浸透圧剤および抗酸化剤と物理的に混合または顆粒化する。混合物を滑沢剤と混合し、次いで圧縮してコア錠剤を得る。任意に、酸性化剤または緩衝剤がコア錠剤製剤に含まれていてよい。シールコーティング溶液は親水性ポリマー、浸透圧剤および滑沢剤を水に溶解または分散することによって製造し、次いで、コーティング溶液をコーター内でコア錠剤上に噴霧する。半透性コーティングはセルロースアセテートを細孔形成剤および可塑剤と共に有機溶媒に溶解し、次いでコーティング溶液をコーター内でシールコートされた錠剤上に噴霧することによって製造する。剤形の溶解中に少なくとも１つの通路が形成される。

実施例１５
浸透圧ポンプシステム（インサイチュホール）
代表的な浸透圧ポンプ（インサイチュホール）製剤を第１７表に示す。

製剤Ｊは実施例１４に記載された製造方法によって製造した。

実施例１６
持続放出製剤（マトリックスシステム）
代表的なマトリックス持続放出製剤の成分の許容範囲を第１８表に示す。

製造方法：
本発明の持続放出製剤は直接圧縮、圧縮造粒、湿式造粒法または押出球形化（extrusion and spheronization）によって製造することができる。

直接圧縮または圧縮造粒を用いる場合、持続放出製剤はジアセレイン、膨潤性ポリマー、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤を混合し、次いで圧縮造粒機（例えば乾式圧縮造粒機（roller compacter））で顆粒化し、約２０メッシュの篩を通してスクリーニングし、錠剤化するという方法で製造することができる。

湿式造粒法の場合、持続放出製剤は、水または溶媒（例えばエタノールもしくはイソプロピルアルコール）を添加しながら、ジアセレイン、膨潤性ポリマー、希釈剤、崩壊剤、および結合剤を高せん断造粒機（high shear granulator）内で混合するという方法で製造することができる。顆粒剤をさらに乾燥し、滑沢剤と粉砕混合（milled and mixed）し、錠剤化する。

押出球形化を用いる場合、持続放出製剤は、水または溶媒（例えばエタノールもしくはイソプロピルアルコール）を添加しながら、ジアセレイン、膨潤性ポリマー、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤を低せん断造粒機（low shear granulator）またはミキサー内で混合するという方法で製造することができる。湿塊を一軸または二軸押出機に加え、押出物をマルメライザー内で球形化し、持続放出ビーズを得る。

実施例１７
代表的なマトリックス持続放出錠剤製剤を第１７表に示す。

製剤Ｋは実施例１６に記載された製造方法によって製造した。

実施例１８
膜制御システム
代表的な持続放出膜制御システム製剤の成分の許容範囲を第２０表に示す。

製造方法：
コア錠剤は直接圧縮によって製造し、圧縮造粒を用い、または湿式造粒法を用いる。コアビーズは流動床造粒によって製造する。

直接圧縮または圧縮造粒を用いる場合、錠剤コアは、ジアセレイン、希釈剤、結合剤、および滑沢剤を混合し、次いで圧縮造粒機（例えば乾式圧縮造粒機）で顆粒化し、約２０メッシュの篩を通してスクリーニングし、錠剤化するという方法で製造することができる。

湿式造粒法を用いる場合、コア錠剤は、水または溶媒（例えばエタノールもしくはイソプロピルアルコール）を添加しながら、ジアセレイン、希釈剤、および結合剤を高せん断造粒機内で混合するという方法で製造することができる。顆粒剤をさらに乾燥し、滑沢剤と粉砕混合し、錠剤化する。

ビーズコア製造用に、ビーズは、水または溶媒（例えばエタノールもしくはイソプロピルアルコール）を添加しながら、ジアセレイン、希釈剤、および結合剤を流動床造粒機内で顆粒化するという方法で製造することができる。ビーズ顆粒（bead granules）をさらに乾燥し、適切なメッシュを通して篩にかける。

制御放出物質を細孔形成剤および可塑剤と共に有機溶媒に溶解し、上記コア錠剤またはビーズ用のコーティング溶液を得る。次いで、錠剤またはビーズを錠剤コーターまたは流動床コーター内でコーティングする。

実施例１９
膜制御システム用ビーズ製剤
代表的な膜制御システム用ビーズ製剤を第２１表に示す。

実施例２０
ヒドロゲルマトリックス製剤
代表的なヒドロゲルマトリックス製剤を第２２表に示す。

実施例２１
ヒドロゲルマトリックス製剤についての溶解データ
実施例２０のジアセレインヒドロゲルマトリックス製剤について溶解試験を行った。溶解試験は、いわゆる「バスケット」法および／または「パドル・アンド・シンカー」法に従って行った。

「バスケット」法
「バスケット法」は、ＵＳＰ装置１を用いる。それは通常１００ｒｐｍ（毎分回転数）で運転され、通常ビーズ製剤用に用いられる。ＦＤＡガイダンスは「バスケット」法の説明を含んでいる。

「パドル・アンド・シンカー（Paddle and Sinker）法」
「パドル・アンド・シンカー」法は、ＵＳＰ装置２を用いる。それは通常５０ｒｐｍで運転される。「シンカー」は、カプセル剤を溶解容器に入れる前にカプセル剤を包むいくつかのワイアーであってよい。ＦＤＡガイダンスは「パドル・アンド・シンカー」法の説明を含んでいる。

両方法は、通常３７℃±０.５℃で用いられる。サンプルは通常９００ｍｌの水媒体に溶解する。

第２３表は、製剤ＤＩＡＣ−２００２、ＤＩＡＣ−２００５、ＤＩＡＣ−２０１７およびＤＩＡＣ−２０１８について行った溶解試験の結果を含んでいる。全ての試験はｐＨ６.０のＰＢＳ緩衝液を利用して行った。ＤＩＡＣ−２００２およびＤＩＡＣ−２００５製剤についての試験は「バスケット」法を１００ｒｐｍで利用することによって行い、ＤＩＡＣ−２０１７およびＤＩＡＣ−２０１８製剤についての試験は「パドル・アンド・シンカー」法を１００ｒｐｍで利用することによって行った。

第２４表は、製剤ＤＩＡＣ−２００１、ＤＩＡＣ−２００２、ＤＩＡＣ−２００５およびＤＩＡＣ−２００６について行った溶解試験の結果を含んでいる。全ての試験はｐＨ６.８のＰＢＳ緩衝液を用い、「バスケット」法を１００ｒｐｍで用いて行った。試験は３回（in triplicates）行い、表はこれら３回の平均値のデータを示している。

実施例２２
持続放出製剤
代表的な持続放出製剤を下記の第２５〜２９表に示す。第２５表および第２６表は、製剤ＤＩＡＣ−３００２、ＤＩＡＣ−３００４、ＤＩＡＣ−３００６、ＤＩＡＣ−３００７、ＤＩＡＣ−３００８、ＤＩＡＣ−３０１０、ＤＩＡＣ−３０１１およびＤＩＡＣ−３０１２の活性層の組成を示している；第２７表および第２８表はこれらの製剤の持続放出（ＳＲ）フィルム層の組成を示している；第２９表は製剤ＤＩＡＣ−３００７、ＤＩＡＣ−３００８、ＤＩＡＣ−３０１１およびＤＩＡＣ−３０１２の遅延放出（ＤＲ）フィルム層の組成を示している（他の製剤はＤＲフィルム層を含有しない）。

実施例２３
持続放出製剤用の溶解データ
実施例２２のジアセレイン持続放出製剤について溶解試験を行った。溶解試験は実施例２１に記載された「バスケット」法および／または「パドル・アンド・シンカー」法に従って行った。

第３０表は、製剤ＤＩＡＣ−３００２、ＤＩＡＣ−３００４、ＤＩＡＣ−３００６およびＤＩＡＣ−３００７について行った溶解試験の結果を含んでいる。全ての試験はｐＨ６.０のＰＢＳ緩衝液を利用し、「バスケット」法を１００ｒｐｍで利用することによって行った。

第３１表は、製剤ＤＩＡＣ−３０１０およびＤＩＡＣ−３０１１について行った溶解試験の結果を含んでいる。全ての試験はｐＨ６.０のＰＢＳ緩衝液を利用し、「バスケット」法を１００ｒｐｍで利用することによって行った。

第３２表は、製剤ＤＩＡＣ−３００４、ＤＩＡＣ−３００６およびＤＩＡＣ−３００７について行った溶解試験の結果を含んでいる。全ての試験はｐＨ６.８のＰＢＳ緩衝液を利用し、「バスケット」法を１００ｒｐｍで利用することによって行った。

第３３表は、製剤ＤＩＡＣ−３００８、ＤＩＡＣ−３０１０、ＤＩＡＣ−３０１１およびＤＩＡＣ−３０１２について行った溶解試験の結果を含んでいる。全ての試験は、ｐＨ６.８のＰＢＳ緩衝液を利用し、「バスケット」法を１００ｒｐｍで利用することによって行った。

Claims (20)

1. 炎症性疾患、自己免疫疾患またはそれらの合併症を治療するためのジアセレインの１日１回投与用の制御放出製剤であって、有害な副作用が減少した制御放出製剤であり、活性層、持続放出フィルム層、および遅延放出フィルム層を含み、該持続放出フィルム層がエチルセルロースポリマー、ポビドン、クエン酸トリエチルおよびタルクを含み、該遅延放出フィルム層がオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））ポリマー、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む、制御放出製剤。
2. 該製剤が膜制御製剤、マトリックス製剤または浸透圧ポンプ製剤である、請求項１記載の制御放出製剤。
3. 該製剤が、即時放出製剤と比較した場合にバイオアベイラビリティの増加を提供する、請求項２記載の制御放出製剤。
4. 該製剤が界面活性剤、酸性化剤または緩衝剤を含む、請求項３記載の制御放出製剤。
5. ジアセレインの粒径が２０００μｍ未満である、請求項３記載の制御放出製剤。
6. ジアセレインが固体担体中に非晶質状態として存在している、請求項３記載の制御放出製剤。
7. ジアセレインがシクロデキストリンと錯体を形成している、請求項３記載の制御放出製剤。
8. ジアセレインが結晶性である、請求項３記載の制御放出製剤。
9. ５０ｍｇのジアセレインを含有する製剤が、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で１ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持する、請求項１記載の制御放出製剤。
10. １００ｍｇのジアセレインを含有する製剤が、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で２ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持する、請求項１記載の制御放出製剤。
11. １５０ｍｇのジアセレインを含有する製剤が、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で３ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持する、請求項１記載の制御放出製剤。
12. ２００ｍｇのジアセレインを含有する製剤が、定常状態に達したヒト患者に経口投与された場合に、ヒトの中で４ｍｇ／Ｌ以上の濃度のレインの血漿濃度を１２時間以上維持する、請求項１記載の制御放出製剤。
13. 前述の有害な副作用が下痢である、請求項１記載の制御放出製剤。
14. Ｉ型／ＩＩ型糖尿病または骨関節炎を治療するための、請求項１記載の制御放出製剤。
15. Ｉ型／ＩＩ型糖尿病からの合併症を治療するための、請求項１記載の制御放出製剤。
16. Ｉ型／ＩＩ型糖尿病からの合併症が腎障害、網膜症、神経障害または足部潰瘍である、請求項１５記載の制御放出製剤。
17. 第一有効成分のジアセレインおよび炎症性疾患、自己免疫疾患またはそれらの合併症を治療するための第二有効成分を含む、請求項１記載の１日１回投与用の制御放出製剤。
18. 前述の第二有効成分がアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、血糖降下薬、または非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１７記載の制御放出製剤。
19. 該活性層が４０.０重量％〜５０.０重量％の微結晶セルロース、２０.０重量％〜３０.０重量％のジアセレイン、２.０重量％〜５.０重量％のポビドンおよび２０.０重量％〜３０.０重量％のマンニトールを含む、請求項１記載の制御放出製剤。
20. 該活性層が５０.０重量％の微結晶セルロース、２５.０重量％のジアセレイン、２.０重量％のポビドンおよび２３.０重量％のマンニトールを含む、請求項１記載の制御放出製剤。