TWI743047B - 使用雙醋瑞因或其類似物抑制asc表現、nlrp3表現、以及/或nlrp3發炎體複合物的形成之方法 - Google Patents

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Abstract

提供使用雙醋瑞因或其類似物抑制ASC表現、NLRP3表現、以及/或NLRP3發炎體複合物的形成之方法與組成物。並提供使用雙醋瑞因或其類似物治療以及/或預防由ASC以及/或NRLP3、及/或NLRP3發炎體複合物的形成所介導的疾病之方法及組成物。

Description

使用雙醋瑞因或其類似物抑制ASC表現、NLRP3表現、以及/ 或NLRP3發炎體複合物的形成之方法
本發明係關於用於抑制ASC(包含凋亡蛋白酶募集結構域(caspase recruitment domain，CARD)之细胞凋亡相關斑點類蛋白)之表現、NLRP3(NLR家族，含3的熱蛋白域(pyrin domain containing 3)之表現、及/或NLRP3發炎體複合物的成形之方法。具體而言，本發明係關於利用雙醋瑞因(diacerein)及其類似物治療以及/或預防因ASC及/或NLRP3、以及/或NLRP3發炎體複合物的形成所介導的疾病之方法。亦提供包含雙醋瑞因或其類似物的醫藥組成物物。
核苷酸鍵結寡聚化結構域樣受體(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)為一種具有三方結構的細胞溶質受體之演化保留家族，其具有通常側接C端多白氨酸重複(LRR)結構域及N端熱蛋白效應物結構域(N-terminal effector pyrin domain，PYD)或凋亡蛋白酶募集結構域(CARD)的共用中央核苷酸鍵結及寡聚化(common central nucleotide-binding and oligomerization，NACHT)結構域。當由致病原關聯分子或損傷關聯分子活化時，NLRs進行寡聚合並募集連結蛋白ASC及半胱胺酸蛋白酶凋亡蛋白酶原-1(cysteine protease procaspase-1)並形成發炎體複合物，而導致凋亡蛋白酶-1的自體催化及活化。活化的凋亡蛋白酶-1最終將前驅物促發炎細胞激素pro-IL-1β及pro-IL-18分裂為其成熟的分泌形式。
由NLRs的發炎體複合物的形成涉及廣泛多種疾病的病因，包括基因遺傳性自體發炎症狀及慢性疾病。具體而言，其已與例如阿茲海默症、動脈粥狀硬化、代謝性症候群以及年齡相關黃斑部退化的疾病相關。
根據前述之機制，抑制NLRs或ASC以及發炎體複合物的形成被認為是治療因前述之蛋白質所介導的疾病之可能方式(Ozaki等人，Journal of Inflammation Research 2015，8：15-27)。
美國公開No.2014/0199320揭露一種治療痤瘡之方法，其藉由以多種抑制劑，包括IL-1β抑制劑來抑制IL-1β、NLRP3、ASC、IL-1受體型態-1(receptor type 1)、凋亡蛋白酶-1或細胞自溶酵素B(cathepsin B)。然而，其著重於IL-1β的抑制而非NLRP3及ASC，從而無法得知哪些抑制劑具有對於NLRP3及ASC的直接抑制效果。
此外，靶向IL-1β及IL-18(發炎體活化的產物)的各種試劑已發展用於治療發炎疾病，包括阿那白滯素(anakinra)(重組IL-1受體拮抗劑)、卡那單抗(canakinumab)(IL-1β抗體)、列洛西普(rilonacept)(可溶性IL-1受體引誘物)、IL-18結合蛋白、可溶性IL-18受體及抗IL-18受體單株抗體，但上述試劑抑制IL-1β及IL-18，不抑制NLRP3及ASC。
因此，在本所屬技術領域仍有對於可抑制NLRs或ASC且進而抑制發炎體複合物的形成的特定方法及化合物之需求。
本發明的發明者發現雙醋瑞因或其類似物為ASC及NLRs(尤其是NLRP3)表現的優異抑制劑，從而可降低發炎體複合物的生成。因此，雙醋瑞因或其類似物可以用來治療以及/或預防由ASC以及/或NLRs介導的疾病。
本發明的主要目的為提供一種抑制細胞內ASC表現、NLRP3表現、以及/或NLRP3發炎體複合物的形成之方法，其包含將化合物與細胞接觸，該化合物係選自由雙醋瑞因、大黃酸(rhein)、單乙醯大黃酸(monoacetylrhein)、其鹽類、酯類及前驅藥所組成之群組(在下文中稱為「雙醋瑞因或其類似物」)。
本發明的另一目的為提供一種抑制需求個體內ASC表現、NLRP3表現、以及/或NLRP3發炎體複合物的形成之方法，其包含施予雙醋瑞因或其類似物至該個體。
然而本發明更進一步的目的為提供一種用於治療以及/或預防在需求個體中因ASC以及/或NLRP3、及/或NLRP3發炎體複合物的形成所介導的疾病之方法，其包含施予雙醋瑞因或其類似物至該個體。
本發明具體之詳細技術及較佳實施態樣皆隨附圖描述於以下段落。
第1圖顯示THP-1細胞藉由尿酸單鈉(monosodium urate，MSU)刺激並以各種劑量之大黃酸處理後，在螢光共軛焦顯微鏡之ASC及NLRP3之影像；第2圖繪示THP-1細胞藉由尿酸單納(MSU)刺激並以各種劑量之大黃酸處理後之ASC染色面積之統計柱狀圖；及第3圖繪示THP-1細胞藉由尿酸單納(MSU)刺激並以各種劑量之大黃酸處理後之NLRP3染色面積之統計柱狀圖。
本文中使用的用語「治療上有效量(therapeutically effective amount)」係指能緩和或降低疾病的一或多種症狀之量。
本文中使用的用語「雙醋瑞因或其類似物(diacerein or its analogs)」係指雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯大黃酸、或其鹽類或其酯類或其前驅藥。
本文中使用的用語「前驅藥(prodrug)」係指可轉化為大黃酸並能使其以大黃酸的形式在體內發揮其生理功能之任何化合物。
除在本文中另有說明，使用於本說明書(特別在下文的發明申請專利範圍)的用語「一(a(an))」、「該(the)」等將被理解為同時包含單數形式及複數形式兩者。
化學上，大黃酸為具有化學式(I)結構之9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二氧代-2-蒽甲酸(9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracene carboxylic acid)。其前驅藥之一的雙醋瑞因為具有化學式(II)結構之4,5-雙(乙醯氧基)-9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二氧代-2-蒽甲酸(4,5-bis(acetyloxy)9,10-dihydro-4, 5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid)。雙醋瑞因於到達全身性循環前即全部轉化為大黃酸，並在體內以大黃酸的形式發揮其生理功能。
Figure 105126278-A0305-02-0007-1
Figure 105126278-A0305-02-0007-2
雙醋瑞因為廣泛使用於治療骨性關節炎的抗發炎劑，其已證實可抑制介白質-1(interleukin-1，IL-1)訊號傳遞。現今，雙醋瑞因膠囊可以50毫克之劑量來取得且以各種商品名於不同國家販售，包括Art 50®、安必丁®(Artrodar®)等。
如前述，本發明的發明者發現雙醋瑞因或其類似物可抑制ASC表現。因此，該發明提供一種抑制細胞內ASC表現之方法，其包含將化合物接觸細胞，該化合物係選自由雙醋瑞因、大黃酸、單乙醯大黃酸、其鹽類、其酯類及其前驅藥所組成之群組。
在一實施例中，在此方法中的細胞為人類細胞。
本發明亦提供一種抑制需求個體內ASC表現之方法，其包含施予雙醋瑞因或其類似物至該個體。
在一實施例中，該個體為人類。
較佳地，藉由雙醋瑞因或其類似物將ASC表現抑制至少30%，且更佳地，ASC表現抑制至少50%。
因為ASC參與從各種NLRs的發炎體複合物的形成，而雙醋瑞因或其類似物可經由降低ASC表現以抑制該發炎體複合物的形成，且可用於治療由該發炎體複合物所介導的疾病。
至今，已有五種不同的發炎體複合物被清楚地辨別，即NLRP1、NLRP2、NLRP3、AIM2及IPAF/NLRC4。各發炎體係對應於不同刺激而活化。NLR家族的其他成員，稱為NLRP6、NLRP7及NLRP12亦被描述成與ASC形成發炎體而導致凋亡蛋白酶-1活化，雖然其特異性配位基仍為未知。
至今，NLRP3發炎體複合物(即，由NLR3、ASC及凋亡蛋白酶原-1形成之發炎體)是被研究定性最為透徹的發炎體，也顯示其在慢性疾病發展上具有主要關聯。
雙醋瑞因或其類似物也被發現可抑制NLRP3表現。因此，本發明亦關於一種抑制細胞內NLRP3表現以及/或NLRP3發炎體複合物的形成之方法，包含將雙醋瑞因或其類似物接觸細胞。
在一實施例中，在此方法中的細胞為人類細胞。
本發明亦關於一種抑制需求個體內NLRP3表現及/或NLRP3發炎體複合物的形成之方法，其包含施予雙醋瑞因或其類似物至該個體。
在一實施例中，該個體為人類。
較佳地，NLRP3表現藉由雙醋瑞因或其類似物抑制至少30%，更佳地，抑制至少50%。
本發明進一步提供一種用於治療及/或預防個體內由ASC及/或NLRP3及/或NLRP3發炎體複合物的形成所介導的疾病之方法，其包含向需要治療及/或預防的個體施予治療上有效量之雙醋瑞因或其類似物。該施予導致該個體內ASC表現以及/或NLRP3表現降低。
在一實施例中，該個體為人類。
在一實施例中，雙醋瑞因或其類似物以每日約5到500mg的劑量施予。
較佳地，此方法中的疾病係選自由以下所組成之群組：痛風、假性痛風(pseudogout)、痛風發病預防(gout flare prophylaxis)、肥胖誘發之胰島素抗性、第二型糖尿病、阿茲海默症(AD)，年齡相關黃斑部退化、動脈粥狀硬化、發炎性腸道疾病(IBD)、風濕性關節炎(RA)、癌症、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、氣喘、過敏性氣喘、接觸性過敏症(contact hypersensitivity)、曬傷、UVB誘發皮膚傷害、本態性高血壓、隱熱蛋白相關周期性症候群(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)、Muckle-Well氏症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(familial cold autoinflammatory syndromes，FCAS)、新生兒多重系統發炎疾病/新生兒慢性神經性皮膚及關節症候群(neonatal onset multi-systemic inflammatory disease/chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，NOMD/CINCA)、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、急性心肌梗塞、心肌梗塞、過敏性鼻炎、鼻瘜肉(nasal polyposis)、自體免疫性腦脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis，EAE)、多發性硬化症(MS)、人類全身性硬化症(human systemic sclerosis，SSc)之皮膚纖維化、高同 半胱胺酸血症(homocysteinemia，hHcys)相關之腎小球硬化、末期腎臟疾病(ESRD)、動脈粥狀硬化、肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化、慢性肺纖維化疾病、特發性肺纖維化(IPF)、纖維化肺部疾病、囊腫性纖維化(cystic fibrosis，CF)、心肌纖維化(cardiac fibrosis)、胰島纖維化(pancreatic islet fibrosisl)、慢性腎臟疾病(CKD)、結晶性腎病變、慢性阻塞性肺炎(COPD)、眼部貝賽特氏症(ocular Bechet’s disease)、葡萄膜炎(uvetitis)、乾癬、石棉肺症(asbestosis)、矽肺症、瘧疾、登革熱、細菌感染、過敏性皮膚炎、高氧性肺損傷、結膜炎、角膜炎、異位性皮膚炎、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、白斑病(vitiligo)、克隆氏症、肥胖相關的代謝症候群(metabolic syndromes linked with obesity)、發炎相關癌症、高敏感性皮膚炎、家族性地中海熱(amilial Mediterranean fever，FMF)、家族性愛爾蘭熱(familial Hibernian Fever，FHF)、家族性冷因性蕁麻疹(familial cold urticarial，FCU)、化膿性無菌關節炎(pyogenic sterile arthritis)、壞疽性膿皮病、痤瘡(PAPA)、全身性發病幼年關節炎(systemic onset juvenile arthritis)、甲羥戊酸激酶缺乏(mevalonate kinase deficiency，MKD)、大泡性表皮鬆懈(Epidermolysis bullosa，EB)、表皮鬆解性魚鱗癬(Epidermolytic ichthyosis，EI)及Schnitzler氏症候群(Schnitzler’s syndrome，SS)。
更佳地，此方法中的疾病係選自由以下所組成之群組：過敏性氣喘、接觸性過敏症、曬傷、UVB誘發皮膚傷害、本態性高血壓、隱熱蛋白相關周期性症候群(CAPS)、Muckle-Well氏症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、新生兒多重系統發炎疾病/新生兒慢性神經 性皮膚及關節症候群(NOMD/CINCA)、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、急性心肌梗塞、心肌梗塞、過敏性鼻炎、鼻瘜肉、自體免疫性腦脊髓炎(EAE)、多發性硬化症(MS)、人類全身性硬化症(SSc)之皮膚纖維化、高同半胱胺酸血症(hHcys)相關之腎小球硬化、末期腎臟疾病(ESRD)、動脈粥狀硬化、肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化、慢性肺纖維化疾病、特發性肺纖維化(IPF)、纖維化肺部疾病、囊腫性纖維化(CF)、心肌纖維化、胰島纖維化、慢性腎臟疾病(CKD)、結晶性腎病變、慢性阻塞性肺炎(COPD)、眼部貝賽特氏症、葡萄膜炎、乾癬、石棉肺症、矽肺症、瘧疾、登革熱、細菌感染、過敏性皮膚炎、高氧性肺損傷、結膜炎、角膜炎、異位性皮膚炎、牛皮癬性關節炎、白斑病、克隆氏症、肥胖相關的代謝症候群、發炎相關癌症、高敏感性皮膚炎、家族性地中海熱(FMF)、家族性愛爾蘭熱(FHF)、家族性冷因性蕁麻疹(FCU)、化膿性無菌關節炎、壞疽性膿皮病、痤瘡(PAPA)、全身性發病幼年關節炎、甲羥戊酸激酶缺乏(MKD)、大泡性表皮鬆懈(EB)、表皮鬆解性魚鱗癬(EI)及Schnitzler氏症候群(SS)。
本發明亦提供用於治療由前述機制所調控的疾病之醫藥組成物。本發明的醫藥組成物包含足以達到施予該組成物的目的之治療上有效量之雙醋瑞因或其類似物。本發明之醫藥組成物可為任何合適的劑型，其包括但不限於片劑、口服液、注射劑，及其他常用的劑型。
當施予至需求個體時，雙醋瑞因或其類似物可製備成醫藥組成物。為了本發明目的所使用的醫藥組成物可為固體、液體、乳液、分散液、微胞、脂質體等形式。該組成物可使用所述技術領域中任何已知的手段施予，例如靜脈內、局部、皮內、肌內、經皮、皮下、鼻內、非經口(parenterally)、脊管 內(intrathecally)、陰道、直腸、結腸、口腔(orally)、顱內、眼眶後(retroorbitally)或胸骨(intrasternally)等給藥途徑。較佳地，該組成物適用於口服施予。例如：該藥物可與合適的賦形劑混合以製備成片劑、膠囊、丸劑、含片、菱錠(lozenges)、溶液、粉末或顆粒、懸浮液、硬式或軟式膠囊或適合使用的其他任何形式。
在部分實施例中，該個體是以適合治療相關疾病的一或多種額外治療劑共同施予(co-administered)，該額外治療劑係選自由凝血因子VIII(coagulation factor VIII)、凝血因子IX(coagulation factor IX)、乙醯氨酚、包括COX-2抑制劑的非類固醇抗發炎劑(NSAIDs)所組成之群組。
NSAIDs的例子包括但不限於2-芳基苯丙酸類(2-arylpropionic acids)，例如伊布洛芬(Ibuprofen)、酮咯酸(ketorolac)及萘普生(naproxen)；n-芳基鄰胺基苯甲酸類(n-arylanthranilic acids)，例如甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯胺苯酸(meclofenamic acid)；昔康類(oxicam)，例如吡羅昔康(piroxicam)及美洛昔康(meloxicam)；及芳基烷酸類(arylalkanoic acids)，例如雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)及舒林酸(sulindac)。COX-2抑制劑的例子包括但不限於塞勒昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及伐地考昔(valdecoxib)。凝血因子VIII及凝血因子IX的例子包括但不限於海麗榭(Helixate)、墨濃可來-P(Monoclate-P)、必凝易得(Beriate)、貝涅費(BeneFix)、艾波利(Alprolix)、Idelvion，以及立速止(Rixubis)。
在部分實施例中，雙醋瑞因或其類似物可為本發明的組成物中的唯一活性劑。本發明的組成物可包含通常用於所述技術領域中的醫藥賦形劑(即，非活性化合物)。
適合的賦形劑包括抗氧化劑、膠凝劑、pH調整劑/緩衝劑、穿透促進劑(penetration enhancers)、防腐劑、螯合劑、保濕劑、界面活性劑、乳化劑、 增稠劑、溶劑及穩定劑。其中，本發明中的賦形劑/成分可具有多種功能，例如：一賦形劑可作為界面活性劑以及/或穩定劑以及/或乳化劑等。
抗氧化劑的例子包括但不限於一或多個的維生素C(vitamin C)、維生素A(vitamin A)及α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、焦亞硫酸納(sodium pyrosulfite)、丁基羥基苯甲醚(butyl hydroxyl anisole，BHA)、丁基羥基甲苯(butyl hydroxyl toluene，BHT)等。
適合的膠凝劑可包括但不限於一或多個的的膠豆(guar)、三仙膠(xanthan)、及鹿角菜膠(carregeenan gums)、陰離子性、非離子性(anionic)、陽離子性及親脂性(lipophilically)修飾之膠豆膠類(guar gums)、聚丙烯酸類(polyacrylic acids)、聚甲基丙烯酸類(polymethacrylic acids)、纖維素樹脂類(cellulose resins)、聚乙二醇類(polyethylene glycols)、羥烷基纖維素類(hydroxyl alkyl celluloses)、羧烷基纖維素類(carboxy alkyl celluloses)、聚伸烷基胺(polyalkylene amines)等。
pH調整劑/緩衝劑的例子包括但不限於一或多個的碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)、氫氧化鎂(magnesium hydroxide)、乳酸鎂(magnesium lactate)、葡萄糖酸鎂(magnesium gluconate)、氫氧化鋁(aluminum hydroxide)、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉澱物(aluminum hydroxide/sodium bicarbonate coprecipitate)、胺基酸(amino acid)、甘氨酸鋁(aluminum glycinate)、檸檬酸鈉(sodium citrate)、酒石酸鈉(sodium tartrate)、乙酸鈉(sodium acetate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、聚磷酸鈉(sodium polyphosphate)、聚磷酸鉀(potassium polyphosphate)、焦磷酸鈉(sodium pyrophosphate)、焦磷酸鉀(potassium pyrophosphate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸氫二鉀(dipotassium hydrogen phosphate)、磷酸三鈉(trisodium phosphate)、磷酸三鉀 (tripotassium phosphate)、磷酸鈉(sodium phosphate)、乙酸鈉、偏磷酸鉀(potassium metaphosphate)、氧化鎂(magnesium oxide)、氫氧化鎂、碳酸鎂(magnesium carbonate)、矽酸鎂(magnesium silicate)、乙酸鈣(calcium acetate)、甘油磷酸鈣(calcium glycerophosphate)、氯化鈣(calcium chloride)、氫氧化鈣(calcium hydroxide)、乳酸鈣(calcium lactate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、碳酸氫鈣(calcium bicarbonate)等。
穿透促進劑的例子包括但不限於一或多個的二乙二醇單乙基醚(diethylene glycol monoethyl ether)、二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)、丙二醇(propylene glycol)、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate，IPM)、卡泊三醇(cal-cipotriene)、清潔劑、潤滑劑、乙氧基乙二醇(ethoxy diglycol)、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇、苯甲醇(benzyl alcohol)、十二烷基硫酸鈉(sodium laureth sulfate)、異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈三酸甘油脂油(medium chain triglyceride oil，MCT Oil)、薄荷醇(Menthol)、棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitate)、異硬脂酸異丙酯(Isopropyl Isostearate)、丙二醇單硬脂酸酯(propylene glycol monostearate)、卵磷脂(lecithin)、己二酸二異丙酯(diisopropyl adipate)、癸二酸二乙酯(diethyl sebacate)、油酸(oleic acid)、油酸乙酯(ethyl oleate)、尿素(urea)、甘油油酸酯(glyceryl oleate)、辛酸/癸酸三酸甘油酯(caprylic/capric triglyceride)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(propylene glycol dicaprylate/dicaprate)、月桂醇聚醚-4(laureth 4)、油醇聚醚-2(oleth-2)、油醇聚醚-20(oleth-20)、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、2-n-壬基-1,3-二氧戊環(2-n-nonyl-1,3-dioxolane)、C7至C14-烴基取代之1,3-二氧戊環(C7 to C14-hydrocarbyl substituted 1,3-dioxolane)、1,3-二氧戊環、或縮醛(acetal)及壬苯醇醚-15(nonoxynol-15)等。
防腐劑可例如為一或多個的苯甲酸鈉(sodium benzoate)、二丁基羥基甲苯(butylated hydroxy toluene)、丁基羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole)、乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid)、對羥苯甲酸酯類(parahydroxybenzoic acid esters)、氯丁醇(chlorobutanol)、苯甲醇、苯乙醇(phenylethyl alcohol)、去氫乙酸(dehydroacetic acid)、山梨酸(sorbic acid)、氯化芐二甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、酚(phenol)、硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)、硫柳汞(thimerosal)、甲基、乙基、以及/或丙基對羥基苯甲酸酯(methyl-,ethyl-,and/or propyl-paraben)。
適合溶劑的例子包括但不限於一或多個的醇、菎麻油(castor oil)、己二酸二異丙酯、乙氧基化醇(ethoxylated alcohol)、乙醇、脂肪醇檸檬酸酯(fatty alcohol citrate)、丙三醇(glycerin)、1,2,6-己三醇(1,2,6-hexanetriol)、己二醇(hexylene glycol)、異丙醇(isopropyl alcohol)、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油(mineral oil)、磷酸(phosphoric acid)、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-1000單十六烷基醚(polyethylene glycol 1000 monocetyl ether)、聚乙二醇單硬脂酸酯(polyethylene glycol monostearate)、聚乙二醇400單硬脂酸酯(polyethylene glycol 400 monostearate)、聚乙二醇類、聚氧20十六烷基十八烷基醚(polyoxyl 20 cetostearyl ether)、聚氧丙烯15-硬脂醚(polyoxypropylene 15-stearyl ether)、聚山梨醇酯-20(polysorbate 20)、聚山梨醇酯-40(polysorbate 40)、聚山梨醇酯-60(polysorbate 60)、聚山梨醇酯-80(polysorbate 80)、聚山梨醇酯類、碳酸丙烯酯、丙二醇、純化水、SD醇-40(SD alcohol 40)、飽和脂肪酸的三酸甘油酯等。
適合的穩定劑或界面活性劑可例如為一或多個離子性聚山梨酯界面活性劑、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、王基酚聚乙二醇醚(nonylphenol polyethylene glycol ethers)、烷基酚-羥基聚氧乙烯(alkylphenol-hydroxypolyoxyethylene)、聚(氧基-1,2-二乙烷基)(Poly(oxy-1,2-ethanediyl))、α-(4-壬基苯基)-ω-羟基(alpha-(4-nonylphenol)-omega-hydroxy-)、支鏈的(即，Tergitol® NP-40界面活性劑)、王基酚聚乙二醇醚混合物(即，Tergitol® NP-70(70%AQ)界面活性劑)、苯氧基聚乙烯乙氧基乙醇類(phenoxypolyethoxyethanols)及其聚合物，如Triton®、泊洛沙姆(Poloxamer®)、Spans®、泰洛沙泊(Tyloxapol®)、不同等級的Brij、十二基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate)、十六烷醇(cetyl alcohol)、硬脂酸(stearic acid)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyl stearate)等。
即使提供的組成物中之成分可為除了治療前述相關疾病以外的目的之先前技術製劑中的活性劑，但只要該成分並不存在足以有效地治療相關疾病的量，其仍被視為用於提供的組成物的目的之醫藥上賦形劑。
雙醋瑞氨或其類似物及額外的治療劑可包含於單一製劑或可作為單獨製劑而共同施予。
以下，本發明將進一步參照下列實施例進行說明。然而，該實施例僅用於提供用於說明性目的，並不限制本發明之範圍。
[實施例1] 細胞培養
將20mg之大黃酸粉末溶解於1mL 100%之二甲亞碸(DMSO)，藉由0.22μm孔徑之過濾膜除菌，並在使用前儲藏於-20℃。尿酸單鈉(MSU)晶體(10 mg/mL)於滅菌過的磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline，PBS)中製備。將腺苷5’-三磷酸二鈉鹽(ATP)溶解於去離子水(ddH2O)並以0.22μm孔徑之過濾膜除菌。THP-1，人類急性單核球白血病細胞株(human acute monocytic leukemia cell line)(ATCC® TIB-202)懸浮於補充有10%胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)及1%抗生素(青黴素-鏈黴素-兩性黴素B)(penicillin-streptomycin-amphotericin B)之條件培養基的RPMI-1640培養基(GIBCO,Life Technologies,Grand Island,USA)。為了巨噬細胞樣分化，THP-1細胞以0.1μM十四烷酸乙酸佛波醇酯(phorbol myristyl acetate，PMA)誘發(primed)24小時。分化之THP-1細胞以100μg/mL MSU刺激6小時後，以各種劑量之大黃酸處理(0、5或10μg/mL)培養。收集培養上清液及細胞裂解物。用於細胞存活率，PMA誘發之THP-1細胞在存有或沒有大黃酸24小時的情況下以細胞技術套組-8(Cell Counting Kit-8，CCK-8 assay,Sigma-Aldrich,St Louis,USA)偵測。用於細胞附著測試，根據製造商之說明書操作xCELLigence即時細胞電子分析儀系統(xCELLigence real-time cell analyzer system)。
免疫螢光染色
將PMA誘發之THP-1細胞(1×106個細胞/mL)與0、5或10μg/mL大黃酸培養隔夜，接著以100μg/mL MSU晶體刺激6小時。在處理後，進行螢光共軛焦分析以偵測在三聚甲醛固定的(paraformaldehyde-fixed)THP-1細胞內的人類ASC及NLRP3表現。影像以Olympus FV1000共軛焦顯微鏡取得。染色分布ASC(綠色)及NLRP3(紅色)之染色面積以Metamorph分析儀進行定量及分析。與以DAPI染色核之合併影像顯示ASC與NLRP3之共定位(colocalization)(黃色)(比 例尺，10μm)。染色區域與僅給予PMA組進行標準化並以與任意設為1的未處理控制組的相對倍數數值呈現。數據來自具有三個區域(fields)的一個實驗(mean±SD)。P值由雙尾非配對t檢定(two-tailed unpaired t-test)定義。
結果
當NLRP3之發炎體活化，NLRP3及ASC結構域於細胞內聚集。螢光共軛焦分析用以測量以大黃酸處理之經MSU刺激的THP-1細胞內的NLRP3及ASC蛋白質水平，及定量染色面積。如第1圖至第3圖所示，免疫螢光染色結果顯示MSU晶體正向調控NLRP3及ASC蛋白質表現(分別為P=0.0023及0.0032)。以大黃酸處理，ASC染色區域以劑量依存方式(dose-dependent manner)，面積/細胞之平均強度顯著地降低約64.0%及79.0%(分別為P=0.0011及0.0022)。此外，在MSU誘發發炎中，大黃酸抑制NLRP3水平之面積/細胞平均強度為約62.5%及84.1%(分別為P=0.0014及0.0012)。
本研究顯示大黃酸抑制ASC及NLRP3表現，進而抑制了ASC斑點蛋白及NLRP3發炎體複合物集合體的形成。
上述揭露係與詳細的技術內容及其發明特徵相關。所屬技術領域中具有通常知識者在不背離其特徵之情況下，可基於所述發明的揭露及建議進行各種修改及替換。然而，即便該修改及替換並未完全揭露於上述說明，但其實質上仍涵蓋於下列所附屬之發明申請專利範圍中。

Claims (8)

  1. 一種使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該化合物為雙醋瑞因、單乙醯大黃酸、大黃酸或前述任一化合物的鹽類或酯類，該疾病為葡萄膜炎、表皮鬆解性魚鱗癬、異位性皮膚炎、肺纖維化或其任意組合。
  2. 如請求項1所述之使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該化合物抑制ASC和NLRP3在一投予個體內的表現，並抑制NLRP3發炎體複合物在該投予個體內的形成。
  3. 如請求項2所述之使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該投予個體為人類。
  4. 如請求項1所述之使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該疾病為葡萄膜炎。
  5. 如請求項1所述之使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該疾病為表皮鬆解性魚鱗癬。
  6. 如請求項1所述之使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該疾病為異位性皮膚炎。
  7. 如請求項1所述之使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該疾病為肺纖維化。
  8. 如請求項1所述之使用一化合物於製造治療一疾病之醫藥組合物的用途，其中該化合物施予之劑量為每日5到500mg。
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