JP2021533128A - 神経変性障害を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)対象に存在する3−SPAの濃度が所定のベースライン閾値よりも低い場合、この対象を選択することと、
b)この選択された対象に、有効量の式Iを有する化合物:
RがCOOH、または−CH2NH−(AA1)q(AA2)t−Hであり、
AA1及びAA2が、各々独立してアラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、βアラニン(β−ALA)、及びγアミノ酪酸(GABA)から選択され、かつ
q及びtは各々独立して、0または1から選択される、化合物または塩を投与することと、を含む。
a)3−SPAが、所定のベースライン閾値よりも低い濃度で対象に存在するか否かを決定することと、
b)この対象に、有効量の式Iを有する化合物:
RがCOOH、または−CH2NH−(AA1)q(AA2)t−Hであり、
AA1及びAA2が、各々独立してアラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、βアラニン(β−ALA)、及びγアミノ酪酸(GABA)から選択され、かつ
q及びtは各々独立して、0または1から選択される、化合物または塩を投与することと、を含む。
a) 22−28のMMSEスコアを有する対象を選択すること、及び
b) 選択された対象に、有効量の式:
a)APOE4ホモ接合体またはAPOE4ヘテロ接合体である対象を選択することと、
b) 選択された対象に、有効量の式:
a) MMSEスコアが22〜28であり、APOE4ホモ接合性またはAPOE4ヘテロ接合性である対象を選択することと、
b) 選択された対象に、有効量の式:
ヒトCSF試料の採取及び処理
CSF試料分析は、LC−MS及びLC−MS/MS方法を使用して、Nextceaによって行った。分析のために、合計64のヒトCSF試料をNextceaで受け取った。
3−SPA標準物質及びヒトCSF試料を、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(TFEA)と混合した。試料をボルテックスし、室温で30分間反応させた。この反応物を4500rpmで5分間遠心分離した。この上清を分析のために新しいプレートに移した。3−SPAは、LC−MS及びLC−MS/MSを使用して同定及び特徴付けした。島津オートサンプラー及びUPLCポンプを使用して、Thermo Scientific AQUASIL 5μm、50×2.1mmカラムに注入した。移動相Aは、水中の0.1%トリフルオロ酢酸であった(v/v)。移動相Bは、90/10アセトニトリル/水中の0.1%ギ酸であった(v/v)。流量は0.35mL/分であった。1試料あたりの合計実行時間は4分であった。検出には、API6500トリプル四重極質量分析計を使用した。データは、ネガティブLC−MS及びLC−MS/MSモードで取得した。EDC及びTFEAで誘導体化された粗天然物質及びヒトCSF中の3−SPAの代表的なクロマトグラムを図7、図8パネルA、及び図8パネルBに示す。LC−MS及びLC−MS/MSデータは、Analystソフトウェア(AB Sciex,Foster City,CA)を使用して取得した。LC−MS/MS方法のLOQは、0.1ng/mlであり、0.1〜1000ng/mlというダイナミックレンジであった(r=0.99688及び%CV 5.8%±2.0、保管データ)。3−SPAは、クロマトグラフィーの保持時間を一致させることによって、及びLC−MS/MS遷移イオンを真正の3−SPA参照標準(Paraza Pharma(Montreal,Canada)によって合成)と共溶出することにより、ヒトCSFで同定した。
全ての分子モデリングは、Schrodingerスイート(Schrodinger Suite,2015−3;Schrodinger,LLC,New York,NY)を使用して実行した。分子動力学シミュレーションは、Desmondを使用して実行した。Vanderstichele et al.Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer’s disease diagnosis:A consensus paper from the Alzheimer’s Biomarkers Standardization Initiative.Alzheimers Dement 2012;8(1):65−73を参照のこと。シミュレーションは、GeForce GTX Titan Black GPU(グラフィックスプロセッシングユニット)カードで実行した。The OPLS 3.0(Optimized Potential for Liquid Simulations) force field(Hort et al.,The liquor tau protein and beta amyloid in Alzheimer’s disease.Cesk Slov Neurol N 2007;70(1):30−36) を、全ての相互作用をモデル化するために使用し、SPCモデルを水域に使用した。Protein Data Bank(PDB)の1IYT Aβ42 NMR構造を、分子動力学シミュレーションの開始点として使用した。この構造は主にアルファヘリックスであり、無極性環境におけるペプチドを代表する。20オングストロームの水ボックスまたは水中1%3−SPAの混合溶媒ボックスを、Schrodingerシステムセットアップツールを使用して、ペプチドの周囲に追加した。システム全体の電荷を中和するためにイオンを追加した。シミュレーションを平衡化し、周期的境界条件を使用したNPT条件(定数(N)圧力(P)及び温度(T))で実行した。Nose−Hoover Thermostat(ノーズフーバーサーモスタット)及びMartina−Tobias−Klein barostat(マルティナ−トビアス−クラインバロスタット)を使用して、それぞれ温度及び圧力を制御した。シミュレーションは、それぞれ100ナノ秒で3回の繰り返しで実行し、その結果を分析のためにコンパイルした。主成分分析は、ProDy(Shivakumar et al.,Improving the Prediction of Absolute Solvation Free Energies Using the Next Generation OPLS Force Field.J.Chem.Theory Comput 2012;8:2553−8) を使用して実行し、カスタムPythonスクリプトを使用してプロットした。
Waters Synapt G2−Sを使用した質量分析に使用した条件は、次のとおりである:感度モードでの正極性、キャピラリー=2.5kV、ネブライザー=2mbar、ソース温度=80℃、脱溶媒和温度=60℃、試料コーン設定=35V、ソースオフセット設定=60V、及び質量範囲=500〜4000m/z。データの一貫性を確保し、優先的なイオン化条件に起因するオリゴマーの検出への影響を回避するために、これらの条件を、研究全体を通じて維持した。
BioLegendの組換えヒトAβ42ペプチド1mg(純度99%、カタログ番号843801)を、200μLのFisher Optima LC/MSグレードの水(カタログ番号W6−1)中で再構成し、2分間激しくボルテックスしてペプチドを可溶化し、5mg/mLの溶液を作成した。次に、試料をインキュベーションの前に最終濃度22pmol/μLに希釈した。次に、試料混合物を室温で0、4、及び24時間インキュベートした。インキュベートした試料の取得が完了した後、Waters MassLynx v2.4スイートとDriftScover v2.7を使用して生データを分析し、ペプチドのドリフト時間を視覚化した。
IMS MSを使用したAβ42種の特徴付けは、水中で22pmol/μLでの直接注入によって実行した。ペプチドは、ペプチドの天然状態の高次構造を維持するために水中で調製し、イオン移動度データの取得を実行して、天然状態のモノマー及びインキュベーション中に形成された可能性のある任意のオリゴマーの高次構造変化を検出及び特徴付けた。
Aβ42ペプチドのデータ取得は、Waters Synapt G2−S四重極飛行時間型質量分析計(Q−TOF MS)と進行波イオン移動度(Waters Corp.,Milford,MA)を使用して実行した。データは、システム感度モードを使用して取得し、存在量の少ないオリゴマーの検出を可能にした。上記のように、試料は室温で注入した。
Sprague−Dawley(SD)ラットにおける3−SPAの薬物動態、経口吸収及び脳への曝露
薬物ナイーブ(未使用)の対象及びトラミプロセート治療されたAD患者のCSF中の3−SPAの同定及び定量
Aβ42の高い高次構造の可塑性に対処し、かつ3−SPAとの相互作用を特徴付けるために、進行波イオン移動度による四重極飛行時間型質量分析計(Q−TOF MS)を備えた、イオン移動度質量分析(IMS)を使用した。Aβ高次構造空間の調節の結果として生じる効果は、オリゴマー形成の防止である。本発明者らは、図3及び図4に示されるように、3−SPAのこの抗Aβ42オリゴマー効果の濃度依存性だけでなく時間依存性も発見した。Aβ42に対する3−SPAの濃度過剰依存性の要約を表3に示す。Aβ42よりも100倍対1,000倍モル過剰の3−SPAは、Aβ42オリゴマー形成の阻害の異なる亜種プロファイルをもたらす。この活性はまた、トラミプロセートの同じ過剰依存性とも比較される。五量体を除くAβ42オリゴマーの形成のほぼ完全な防止が3−SPAで示されている。
透明な溶液として生理食塩水に溶解し、それぞれ30mg/kg及び10mg/kgの用量レベルでラットに経口及び静脈内投与された、3−SPAの単回投与の血漿濃度を図9に示す。30mg/kgの3−SPAの単回経口投与後の1、2、6、及び24時間での脳、CSF及び対応する血漿のレベルを図10に示す。薬物動態パラメーターの計算には、平均PK曲線を使用した。ラットにおいて得られた3−SPAの薬物動態パラメーター、経口バイオアベイラビリティ、及び脳浸透を、表4〜6に示す。
Claims (23)
- アルツハイマー病に罹患している対象を選択及び治療する方法であって、以下のステップ:
a)前記対象に存在する3−SPAの濃度が所定のベースライン閾値よりも低い場合、前記対象を選択することと、
b)前記選択された対象に、有効量の式Iを有する化合物:
式中、
RがCOOH、または−CH2NH−(AA1)q(AA2)t−Hであり、
AA1及びAA2が、各々独立してアラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、βアラニン(β−ALA)、及びγアミノ酪酸(GABA)から選択され、かつ
q及びtは各々独立して、0または1から選択される、前記化合物または塩を投与することと、
を含む、前記方法。 - アルツハイマー病に罹患している対象を治療する方法であって、以下のステップ:
a)3−SPAが、所定のベースライン閾値よりも低い濃度で前記対象に存在するか否かを決定することと、
b)前記対象に有効量の式I:
式中、
RがCOOH、または−CH2NH−(AA1)q(AA2)t−Hであり、
AA1及びAA2が、各々独立してアラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、βアラニン(β−ALA)、及びγアミノ酪酸(GABA)から選択され、かつ
q及びtは各々独立して、0または1から選択される、前記化合物または塩を投与することと、
を含む、前記方法。 - 前記対象における3−SPAの前記濃度が、脳脊髄液中の3−SPAの濃度である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記対象がApoE4ヘテロ接合性である場合にのみ、前記対象が選択されるか、または式Iの化合物を投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がApoE4/4ホモ接合性である場合にのみ、前記対象が選択されるか、または式Iの化合物を投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が治療前に22〜28のMMSEスコアを有する場合にのみ、前記対象が選択されるか、または式Iの化合物を投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が治療前に22〜26のMMSEスコアを有する場合にのみ、前記対象が選択されるか、または式Iの化合物を投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定のベースライン閾値が、25ng/mL未満の3−SPA濃度として定義される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定のベースライン閾値が、6ng/mlと25ng/mlとの間の3−SPA濃度として定義される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定のベースライン閾値が5ng/mL未満の3−SPA濃度として定義される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定のベースライン閾値が2ng/ml〜4ng/mLの3−SPA濃度として定義される、請求項1〜9及び11のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記対象は、
a)前記対象における3−SPAのレベルが、所定のベースライン閾値を下回っている場合、及び/または
b)前記対象が少なくとも1つのApoE4対立遺伝子を有する場合、及び/または
c)前記対象がアルツハイマー病の家族歴を有する場合、
予防が必要である、前記方法。 - 請求項14に記載の方法であって、前記対象は、
a)前記対象における3−SPAのレベルが、所定のベースライン閾値を下回っている場合、及び/または
b)前記対象が少なくとも2つのApoE4対立遺伝子を有する場合、
予防が必要である、前記方法。 - 請求項16に記載の方法であって、前記対象が、
a)前記対象における3−SPAのレベルが、所定のベースライン閾値を下回っている場合、及び/または
b)前記対象が少なくとも1つの頭部外傷を受けたことがある場合、予防が必要である、前記方法。 - 前記対象の脳脊髄液中に存在する3−SPAの前記濃度が2〜4ng/mlである、請求項18に記載の方法。
- 前記対象がApoE4ホモ接合性である、請求項18または19に記載の方法。
- 前記対象に有効量の前記化合物を投与する請求項21に記載の方法であって、
i)前記対象のCSF中の前記内因性化合物の前記濃度が10ng/ml未満であり、
ii)前記対象のベースラインMMSEスコアが22〜28であり、かつ
iii)前記対象が2つのApoE4対立遺伝子を有する場合にのみ投与する、
前記方法。 - 前記対象の脳脊髄液中の3−SPAの前記濃度が2〜4ng/mlである場合にのみ、前記対象が選択される、請求項20または21に記載の方法。
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