CN112867485A - 用于治疗神经变性病症的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了曲米沙特及其衍生物，用于治疗神经变性病症，诸如阿尔茨海默氏病(AD)。
Description
相关申请
本申请要求于2018年8月1日提交的美国临时申请号62/713,061的优先权，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是主要与衰老相关的进行性脑变性疾病。美国超过570万人(2018年阿尔茨海默氏病协会)和全球超过3500万人(2016年世界阿尔茨海默氏病报告)的各个地理区域的受困扰患者数量，突显了AD的社会医疗保健费用的不断增长。AD的临床表现的特征在于记忆力、认知、推理、判断力和定向感的丧失。随着疾病的进展，运动、感觉和语言能力也会受到影响，直到出现多种认知功能的全面障碍。这些认知丧失是逐渐发生的，但通常会导致严重障碍且最终在4至12年内死亡。
目前，批准用于AD的两类药物为胆碱酯酶抑制剂和美金刚。这两类都是针对AD中出现的继发性神经递质缺乏的对症剂。然而，这两个类别在临床试验中均未显示出超过6个月的治疗功效，并且没有证据表明这些类别针对潜在的疾病病理。新兴的抗淀粉样蛋白抗体(例如阿杜那单抗(aducanumab))在疾病的早期阶段使用时，显示出有望作为潜在的疾病修正治疗。参见例如，Lasser等人Efficacy and Safety of Gantenerumab in ProdromalAD:Results from Scarlet Road—a Global,Multicenter Trial.Alzheimer’sAssociation International Conference(AAIC)2015摘要ID：5963。然而，一些淀粉样蛋白免疫疗法与伴水肿的淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA-E)的剂量依赖性风险相关，据报道APOE4携带者的风险增加。参见例如，Salloway等人Two Phase 3 Trials of Bapineuzumabin Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease.N Engl J Med 2014；370:322-33；Sevigny等人,The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer’sdisease.Nature 2016；537:50–6；以及Caselli等人Longitudinal modeling of age-related memory decline and the APOE epsilon4 effect.N Engl JMed 2009；361:255-263。这提出了发展挑战，因为显示出淀粉样蛋白清除和临床益处的剂量与阿杜那单抗的两个最高剂量下大约40％的ARIA-E发生率相关。参见Sevigny等人。阿杜那单抗的剂量滴定方案仍显示APOE携带者中ARIA-E发生率为大约35％。参见例如，Viglietta等人,Aducanumabtitration dosing regimen:12-month interim analysis from prime,a randomizeddouble blind,placebo-controlled phase Ib study in patients with prodromal ormild Alzheimer's disease.J Prev Alzheimers Dis 2016；3,增刊1:378。尽管ARIA-E在大多数患者中可能无症状或有轻度症状，但一些患者可能出现癫痫发作或其他严重不良事件。AD患者发生ARIA-E的风险可能需要MRI监测，这对老年群体来说是沉重的负担，并且可能限制这些药物在临床实践中的实用性。
可溶性低分子量Aβ42低聚物现被认为是AD发病机理的关键驱动因素，并且Aβ42低聚物浓度的升高与临床症状的发作和进展密切相关。参见例如，Viglietta等人。已证明可溶性Aβ低聚物引起突触损伤、神经元死亡、促进tau磷酸化并驱动tau病理。参见例如，Esparza等人,Amyolid beta oligomerization in Alzheimer's dementia vs.highpathology controls.Ann Neurol 2013；73(1):104-119；Hashimoto等人ApolipoproteinE,especially apolipoprotein E4,increases t peptide.J Neurosci.2012；32:15181-15192；Ono等人,Low-n oligomers as therapeutic targets of Alzheimer’sdisease.J.Neurochem.2011；117:19–28；Townsend等人,Effects of secreted oligomersof amyloid beta-protein on hippocampal synaptic plasticity:a potent role fortrimers.J.Physiol.；2006；572:477–92；以及Lambert等人Diffusible,nonfibrillarligands derived from A 1-42 are potent central nervous systemneurotoxins.PNAS.1998；95:6448–53。重要的是，已证明APOE 4/4 AD患者具有较高的可溶性淀粉样蛋白低聚物负担(Usui等人,Site-specific modification of Alzheimer'speptides by cholesterol oxidation products enhances aggregation energeticsand neurotoxicity.PNAS.；2009；106:18563–8)，这可能是该群体疾病发作较早的原因。
迄今为止，只有靶向Aβ低聚物的药物诸如阿杜那单抗和ALZ-801/曲米沙特(tramiprosate)在淀粉样蛋白阳性AD患者中显示出了临床益处。曲米沙特，3-氨基-1-丙磺酸(3APS)是降低淀粉样蛋白β低聚物的神经毒性的口服淀粉样蛋白抗聚集剂。轻度至中度AD的曲米沙特3期试验显示了优良的药物概况，包括减缓脑海马体积缩小的能力以及改善子集分析中的脑认知和功能的能力。参见例如，Gauthier,S.等人Effect of tramiprosatein patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease:exploratory analyses ofthe MRI sub-group of the Alphase study.J Nutr Health Aging 13,550–557(2009)；Saumier,D.,Duong,A.,Haine,D.,Garceau,D.&Sampalis,J.Domain-specific cognitiveeffects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer'sdisease:ADAS-cog subscale results from the Alphase Study.J Nutr Health Aging13,808–812(2009)；以及Aisen,P.S.等人Tramiprosate in mild-to-moderateAlzheimer's disease-a randomized,double-blind,placebo-controlled,multi-centrestudy(the Alphase Study).Arch Med Sci 7,102–111(2011)。
ALZ-801作为用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)的口服β淀粉样蛋白(Aβ)低聚物小分子抑制剂正在临床开发中。ALZ-801是曲米沙特的缬氨酸缀合物，具有改善的药代动力学特性和胃肠道耐受性。参见例如，Hey等人,Clinical Pharmacokinetics and Safety ofALZ-801,a Novel Prodrug of Tramiprosate in Development for the Treatment ofAlzheimer’s Disease.Clin Pharmacokinetics 2018；315-333。曲米沙特是ALZ-801的活性部分，在体外抑制Aβ低聚物的形成。参见例如，Kocis等人,Elucidating the Abeta42Anti-Aggregation Mechanism of Action of Tramiprosate in Alzheimer’s Disease:Integrating Molecular Analytical Methods.Pharmacokinetic and ClinicalData.CNS Drugs 2017；31:495–509。先前在两项3期研究中评估了口服曲米沙特，其中包括用100mg BID曲米沙特、150mg BID曲米沙特或安慰剂治疗的2,015名轻度至中度AD患者。这些3期试验和安全性扩展研究的安全性数据表明，在曲米沙特暴露长达2.5年之下具有良好的安全概况。参见例如，Abushakra等人,Clinical effects of tramiprosate in APOE 4/4 homozygous patients with mild Alzheimer’s disease suggest diseasemodification potential.J Prev Alzheimers Dis 2017；4:149–56。在具有载脂蛋白Eε4等位基因(APOE4)的受试者的亚组分析中，对认知有积极且临床上有意义的益处。
发明内容
现已发现曲米沙特的代谢物3-磺基丙酸(3-SPA)存在于未用药受试者的人脑脊液(CSF)和血浆中。参见例如图2。发现此内源性3-SPA抑制Aβ42聚集成小的低聚物，其功效与曲米沙特的功效相当。参见例如图5和图6。
此外，我们确定了患有轻度至中度AD的受试者的认知障碍严重程度与3-SPA浓度之间的负相关关系，因此表明3-SPA的水平随着认知障碍严重程度的增加而降低，并且维持较高水平的3-SPA可能在预防或减轻与AD相关的认知减退中发挥作用，例如，通过受试者的简易精神状态检查表(“MMSE”)得分(一种用于确定受试者阿尔茨海默氏病严重程度的证据充分的方法)来测量。参见例如，Pangman等人,Applied Nursing Research.13(4):209–213。我们发现，与MMSE得分较低的受试者相比时，MMSE得分较高(即，认知障碍较少)的AD受试者CSF中具有较高水平的3-SPA。参见例如图7。这种相关性使我们能够确定测试群体中患有轻度至中度AD的受试者的MMSE得分与CSF中3-SPA浓度之间的最佳拟合趋势或线。
根据这些发现，我们假设与安慰剂治疗相比，增加3-SPA CSF水平到高于患有最低认知障碍(即MMSE＝30)(“基线阈值水平”)的AD受试者中发现的水平，并且保持此种升高的水平将保护那些受试者免受进一步的认知减退或降低认知减退的速率。将3-SPA CSF水平增加到高于此种基线阈值水平可通过施用ALZ-801、曲米沙特或曲米沙特的另一种前药或前体(这些最终均产生3-SPA)或外源形式的3-SPA(包括3-SPA的前药或前体)来实现。
因此，在一个方面，本文提供了用于治疗3-SPA浓度低于一定基线阈值水平(例如，低于在患有不同认知障碍的阿尔茨海默氏病的受试者随机群体的最佳拟合中针对MMSE为30确定的3-SPA CSF浓度(±10％)值)的受试者的神经变性病症诸如阿尔茨海默氏病(AD)的方法。
本文还提供了用于治疗由各种严重程度的认知障碍所定义的所选AD受试者的方法。例如，在一个方面，供治疗的所选受试者可具有指示例如轻度或轻度至中度的AD严重程度的特定MMSE得分。在其他方面，受试者可具有特定MMSE得分，并且具有以下中的一项或多项：载脂蛋白E(APOE)基因ε4等位基因(例如，对于APOE4为纯合的)、指示轻度认知障碍的异常的自由和线索选择性回忆(FCSR)记忆力测试以及特定的临床痴呆评定量表(CDR)。
本文还提供了用于预防3-SPA浓度低于一定基线阈值水平(例如，低于在患有认知减退的受试者随机群体的最佳拟合中针对MMSE为30确定的3-SPA CSF浓度(±10％)值)的受试者的痴呆或预防其进一步认知减退的方法。
附图说明
图1示出了ALZ-801到3-磺基丙酸(3-SPA)的代谢转化。
图2是示出存在于尚未诊断为患有AD的未用药受试者的人脑脊液(CSF)中的3-SPA浓度(ng/ml)的图。
图3绘示了将Aβ42与3-SPA以1:1000的比率孵育4小时后，离子迁移谱-质谱(IMS-MS)漂移时间作为质量/电荷(m/z)的函数，以及Aβ42低聚物的概况。在这些条件下检测到Aβ42二聚体、三聚体和五聚体表明，体外孵育4小时不足以完全抑制低聚物的形成。
图4绘示了在1,000倍过量的3-SPA之下孵育24小时后离子迁移谱-质谱(IMS-MS)漂移时间作为质量/电荷(m/z)的函数，并示出了Aβ42低聚物的概况。仅检测到五聚体。
图5是分子动力学实验的表示，示出了在1,000:1过量3-SPA的存在下Aβ42的半环构象。3-SPA的功能性结果类似于使用曲米沙特时发现的功能性最终结果，即抑制Aβ42低聚物的形成(Kocis等人,Pharmacokinetic and Clinical Data.CNS Drugs 2017；31:495–509)。
图6示出了来自患有不同MMSE得分的AD的受试者群体的人CSF中3-SPA水平(AD严重程度)之间的负相关关系。
图7代表真实3-SPA参考标准品(用EDC和TFEA衍生)的LC-MS/MS光谱。
图8图A代表3-SPA标准品的LC-MS/MS色谱图。
图8图B代表来自具有MMSE 20的单个AD受试者的人CSF的LC-MS/MS色谱图。
图9示出了雄性SD大鼠中单次口服和静脉内给药3-SPA的平均药代动力学曲线(分别为30mg/kg和10mg/kg；n＝3)。所示出的数据为平均值±标准偏差(SD)。
图10示出了雄性SD大鼠中单次口服给药30mg/kg后，3-SPA的平均脑、CSF和血浆浓度的时间进程(n＝3)。所示出的数据为平均值±标准偏差。
具体实施方式
曲米沙特(高牛磺酸，3-氨基-1-丙磺酸(3-APS)或AlzhemedTM)是结合可溶性Aβ并减少淀粉样蛋白聚集和随后的沉积的口服施用的化合物。参见例如，Gervais等人,Targeting soluble Abeta peptide with Tramiprosate for the treatment of brainamyloidosis.Neurobiol Aging.2007；28:537–47。在体外，曲米沙特提供对神经元和小鼠器官型海马培养物中Aβ诱导的神经毒性的神经保护作用，并且部分地通过激活β-氨基丁酸A(GABA-A)受体逆转大鼠海马中Aβ诱导的长期增强(LTP)抑制作用(Krzywkowski等人,Tramiprosate Prevents Amyloid Beta-induced Inhibition of Long-termPotentiation in Rat Hippocampal Slices.第8届国际会议AD/PD；2007年3月14日至18日；Salzburg Austria)。参见例如，Azzi M,Morissette C,Fallon L.Involvement ofboth GABA-dependent and-independent pathways in tramiprosate neuroprotectiveeffects against amyloid-beta toxicity.第8届国际会议AD/PD；2007年3月14日至18日；Salzburg Austria。先前在两项3期研究中评估了口服曲米沙特，其中包括用100mg BID曲米沙特、150mg BID曲米沙特或安慰剂治疗的2,015名轻度至中度AD患者。这些3期试验和安全性扩展研究的安全性数据表明，在曲米沙特暴露长达2.5年之下具有良好的安全概况。参见Abushakra等人,Clinical effects of tramiprosate in APOE4/4 homozygouspatients with mild Alzheimer’s disease suggest disease modificationpotential.JPrev Alzheimers Dis 2017；4:149–56。在具有载脂蛋白Eε4等位基因(APOE4)的受试者的亚组分析中，对认知有积极且临床上有意义的益处。参见Abushakra等人,Clinical benefits of tramiprosate in alzheimer’s disease are associated withhigher number of APOE4alleles:the“APOE4gene-dose effect”.J Prev Alz Dis.2016；3:219–28。Selkoe DJ,Hardy J.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at25years.EMBO Mol Med 2016；8:595–608。
ALZ-801是曲米沙特的缬氨酸缀合物，其已被优化用于获得改善的药代动力学特性和胃肠道耐受性。已完成将ALZ-801推进至3期所需的慢性毒理学研究，包括ALZ-801的非临床安全性表征，以及通往曲米沙特的广泛的非临床毒理学和安全性数据的安全桥梁。口服ALZ-801具有良好的耐受性，并且在1个月和6个月大鼠研究中分别表现出2,000mg/kg和1,500mg/kg的NOAEL。对动物和人的ADME研究结果表明，ALZ-801在口服施用后被迅速吸收，并迅速转化为曲米沙特，从而显著改善曲米沙特向脑中的递送。参见Hey等人,ClinicalPharmacokinetics and Safety of ALZ-801,a Novel Prodrug of Tramiprosate inDevelopment for the Treatment of Alzheimer’s Disease.Clin Pharmacokinetics2018；315-333以及Kocis等人,Elucidating the Abeta42Anti-Aggregation Mechanismof Action of Tramiprosate in Alzheimer’s Disease:Integrating MolecularAnalytical Methods.Pharmacokinetic and Clinical Data.CNS Drugs 2017；31:495–509。当将等摩尔剂量的ALZ-801和曲米沙特施用于动物时，血浆中曲米沙特的血浆暴露相当。在ALZ-801的重复口服剂量后，ALZ-801和曲米沙特在不同物种的血浆中具有一致的消除半衰期，这表明慢性给药后无积累的潜力。在人、小鼠、大鼠、狗和小型猪中，将ALZ-801转化为曲米沙特后，曲米沙特在体内一致地代谢成单一的主要代谢物3-磺基丙酸(3-SPA)。尚未观察到3-SPA的进一步代谢或CYP相互作用，并且曲米沙特和3-SPA通过人和动物的肾脏进行消除。示意性表示在图1中示出。
我们现已发现正常的未用药受试者的人脑脊液(CSF)和血浆中存在3-SPA。参见例如图2。如以下实施例部分中所讨论的，这些结果扩展到患有认知障碍(例如MMSE范围为15-30)的受试者。在评估3-SPA对抗Aβ42低聚物形成的影响的后续体外研究中，我们观察到3-SPA以在定性和定量上与曲米沙特相当的方式抑制Aβ42低聚物的形成。参见例如图3、图4和表3。本文还呈现并描述了曲米沙特和3-SPA与Aβ42的分子相互作用的比较。参见例如图5。
我们还确定了CSF中的3-SPA浓度与认知障碍的严重程度之间的负相关关系。例如，随着AD严重程度的降低(如通过增加MMSE分数确定的)，发现CSF中的3-SPA浓度升高。参见图6。结合我们的发现，即3-SPA以在定性和定量上与曲米沙特相当的方式抑制Aβ42低聚物的形成，这种趋势表明3-SPA有助于针对AD的保护作用且/或降低疾病进展的可能性。
因此，在受试者中的3-SPA浓度低于一定基线阈值水平(诸如低于在患有阿尔茨海默氏病的受试者随机全体的最佳拟合中针对MMSE为30确定的3-SPA CSF浓度(±10％)值)的情况下，递送或补充较高浓度的3-SPA提供了一种用于预防或最小化认知减退和神经变性疾病进展(例如AD)的治疗方法。另外，维持较高浓度的3-SPA可预防认知减退，例如预防AD。
因此，在第一实施方案中，本文提供了一种选择和治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
a)如果存在于受试者中的3-SPA浓度小于预定基线阈值，则选择受试者；以及
b)向选定的受试者施用有效量的具有式I的化合物：
R为COOH或-CH2NH-(AA1)q(AA2)t-H；
AA1和AA2各自独立地选自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)；并且
q和t各自独立地选自0或1。
在第二实施方案中，本文提供了一种治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
a)确定3-SPA是否以小于预定基线阈值的浓度存在于受试者中；以及
b)仅当受试者中内源性化合物的量低于预定基线阈值时，向受试者施用有效量的具有式I的化合物：
R为COOH或-CH2NH-(AA1)q(AA2)t-H；
AA1和AA2各自独立地选自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)；并且
q和t各自独立地选自0或1。
在第三实施方案中，式I化合物中的t为0并且q为1。
在第四实施方案中，式I化合物中的AA1选自丙氨酸(Ala)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、丝氨酸(Ser)和缬氨酸(Val)。替代地，在第五实施方案中，式I化合物中的AA1选自丙氨酸(Ala)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、丝氨酸(Ser)和缬氨酸(Val)；t为0；并且q为1。
在第六实施方案中，式I化合物为
或其药学上可接受的盐。替代地，在第七实施方案中，式I化合物为
或其药学上可接受的盐。在另一个替代方案中，在第七实施方案中，式I化合物为
或其药学上可接受的盐。
本发明方法中的受试者可在治疗之前通过其MMSE得分进行分层(即，进一步选择)。例如，在第八实施方案中，本文所述的实施方案中(例如，如在第一或第二实施方案中那样)经治疗的受试者在治疗之前的MMSE得分大于19(例如，大于20、大于21、大于22、大于23、大于24、大于25或大于26)；并且任选地，式I化合物可选自第三、第四、第五、第六或第七实施方案中描述的化合物中的任一种。在另一方面，本文所述的实施方案中(例如，如在第一或第二实施方案中那样)经治疗的受试者在治疗之前的MMSE得分为16至30(例如，MMSE得分为22至30、MMSE得分为22至28、MMSE得分为16至19、MMSE得分为18至26、MMSE得分为20至26或MMSE得分为22至26)；并且任选地，式I化合物可选自第三、第四、第五、第六或第七实施方案中描述的化合物中的任一种。
除MMSE得分外，受试者还可能具有某些遗传因素诸如存在APOE4等位基因(例如，对于APOE4为纯合或杂合的)，或具有其他淀粉样蛋白标志物诸如存在脑淀粉样蛋白，或两者皆有。本文所述的受试者还可具有至少一个APOEε4等位基因。例如，在第九实施方案中，本文所述的实施方案中(例如，如在第一、第二或第八实施方案中那样)经治疗的受试者在治疗之前为APOE4杂合的；并且任选地，式I化合物可选自第三、第四、第五、第六或第七实施方案中描述的化合物中的任一种。替代地，在第十实施方案中，本文所述的实施方案中(例如，如在第一、第二或第八实施方案中那样)经治疗的受试者在治疗之前为APOE4纯合的；并且任选地，式I化合物可选自第三、第四、第五、第六或第七实施方案中描述的化合物中的任一种。术语“对于APOE4为杂合的”和“APOE4杂合的”可互换地使用，并且是指具有一个APOE4等位基因的受试者。术语“对于APOE4为纯合的”、“APOE4纯合的”、“对于APOE4/4为纯合的”和“APOE4/4纯合的”可互换地使用，并且是指具有两个APOE4等位基因的受试者。在第十实施方案的更具体的方面，如果受试者为APOE4纯合的并且MMSE得分为22-28，则选择他或她进行治疗。
在第十一实施方案中，本文提供了一种预防受试者(例如，由于头部创伤而患有AD或痴呆的受试者)的阿尔茨海默氏病或认知减退的方法，所述方法包括以下步骤：向有此需要的受试者施用包含式
的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在第十二实施方案中，如果存在以下中的一项或多项，则第十一实施方案中的受试者需要预防：a)受试者中的3-SPA水平低于预定基线阈值；b)受试者具有至少一个ApoE4等位基因；或c)受试者具有阿尔茨海默氏病家族史。替代地，如果存在以下中的一项或多项，则第十一实施方案中的受试者需要预防：a)受试者中的3-SPA水平低于预定基线阈值；b)受试者具有至少两个ApoE4等位基因；或c)受试者具有阿尔茨海默氏病家族史。
在第十三实施方案中，本文提供了一种预防受试者(例如，由于头部创伤而患有AD或痴呆的受试者)的痴呆的方法，所述方法包括以下步骤：向有此需要的受试者施用包含式
的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在第十四实施方案中，第十三实施方案中的痴呆与头部损伤(例如，头部创伤)有关。当外力用力撞击头部以致脑在颅骨内剧烈运动时，就会发生头部损伤。此力可导致晃动、扭动、淤血(挫伤)或脑运动突然改变(震荡)。应当理解，即使是相对轻度的头部损伤也可能导致认知的长期或永久性减退。
在第十五实施方案中，第十三实施方案中的痴呆与头部损伤有关，并且如果受试者中的3-SPA水平低于预定基线阈值，则第十三实施方案中的受试者需要预防。
在一个方面，从脑脊液样品中确定存在于所述方法(例如，如在第一至第十、第十二和第十五实施方案中那样)的受试者中的3-SPA浓度。因此，在一个方面，受试者中3-SPA的预定基线阈值是在表现出AD症状之前和/或受试者的MMSE为30时获得的受试者的脑脊液(CSF)中3-SPA的基线浓度。
本发明方法中的“预定基线阈值”、“预定基线水平”或“一定基线水平”(例如，如在第一至第十、第十二和第十五实施方案中那样)可互换地使用并且是指以下中的一项或多项：(1)在患有不同严重程度的阿尔茨海默氏病的受试者随机群体(“随机AD群体”)中，3-SPA浓度与MMSE得分之间的最佳拟合线中针对MMSE为30确定的3-SPA CSF浓度(±10％)值；(2)在MMSE≤29的随机AD群体中确定的最高3-SPA CSF浓度(±10％)；(3)在表现出任何AD症状之前确定的受试者自身的3-SPA CSF浓度(±5％)；(4)在年龄匹配的正常(非AD)群体中确定的平均3-SPA CSF浓度(±5％)；(5)对于通过在MMSE得分范围内进一步选择受试者的实施方案，以下中的较高者(a)在随机AD群体中3-SPA浓度与MMSE得分之间的最佳拟合线中，针对MMSE为30确定的3-SPA CSF浓度(±10％)值；或(b)MMSE得分等于或高于选择范围内最低MMSE得分的随机AD群体中确定的最高3-SPA CSF浓度(±10％)值(例如，如果选择需要MMSE得分在22-28之间，则(b)为MMSE得分等于或高于22的随机AD群体中确定的最高3-SPA CSF浓度(±10％))；(6)如通过受试者随机群体中3-SPA浓度与MMSE得分之间的最佳拟合线确定的针对受试者MMSE得分的3-SPA CSF浓度(±10％)值。若未另外说明，则使用上述任何参数获得的预定基线阈值的值可减少或增加至多10％，以便更少或更多地包括待治疗的受试者，并降低假阳性或假阴性的数量。患有阿尔茨海默氏病的受试者的随机群体是根据其阿尔茨海默氏病的严重程度(例如，认知减退的程度或其MMSE得分)、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食等随机选择的AD患者的样本，并且可包括例如至少10名、至少15名、至少20名、至少25名、至少50名、至少75名、至少100名、至少500名、至少1000名受试者。然而，在一个方面，受试者群体的平均年龄为85岁或以下。在其他方面，受试者群体的平均年龄为65-85岁。在其他方面，受试者群体的平均年龄为58岁或以上。在一些方面，当选择标准另外包括ApoE4状态时，从中得出最佳拟合线或确定3-SPA CSF浓度的最高水平的患有不同严重程度的阿尔茨海默氏病的受试者的随机群体限于具有与ApoE4状态选择标准相同的ApoE4状态的那些AD受试者。
在一个方面，本发明方法中(例如，如在第一至第十、第十二和第十五实施方案中那样)3-SPA的预定基线阈值被定义为受试者中的3-SPA浓度小于25ng/ml(例如，小于20ng/ml、小于15ng/ml、小于12ng/ml、小于10ng/ml、小于8ng/ml、小于6ng/ml、小于5ng/ml、小于4ng/ml、小于3ng/ml、小于2.9ng/ml、小于2.8ng/ml、小于2.7ng/ml、小于2.6ng/ml、小于2.5ng/ml、小于2.4ng/ml、小于2.3ng/ml、小于2.2ng/ml、小于2.1ng/ml、小于2.0ng/ml)。在其他方面，3-SPA的预定基线阈值被定义为受试者中的3-SPA浓度在2.0ng/ml与25ng/mL之间(例如，在7ng/ml与25ng/mL之间、在8ng/ml与25ng/mL之间、在9ng/ml与25ng/mL之间、在6ng/ml与24ng/mL之间或在6ng/ml与23ng/mL之间)。
在一个方面，本发明方法中(例如，如在第一至第十、第十二和第十五实施方案中那样)3-SPA的预定基线阈值被定义为受试者的MMSE得分为22-28或MMSE得分为22-26；以及3-SPA浓度(例如，CSF中)为小于5ng/ml、小于4ng/ml、小于3ng/ml、小于2.9ng/ml、小于2.8ng/ml、小于2.7ng/ml、小于2.6ng/ml、小于2.5ng/ml、小于2.4ng/ml、小于2.3ng/ml、小于2.2ng/ml、小于2.1ng/ml或小于2.0ng/ml。在其他方面，本发明方法中(例如，如在第一至第十、第十二和第十五实施方案中那样)3-SPA的预定基线阈值被定义为受试者的MMSE得分为22-28或MMSE得分为22-26以及3-SPA浓度(例如，CSF中)为2-4ng/mL。
在第十六实施方案中，本文提供了一种用于治疗患有AD的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的具有如本文所定义的式I的化合物，其中受试者的MMSE得分为30，对于APOE4为纯合的，并且具有指示MCI的异常FCSR记忆力测试。对于异常FCSR的分类，参见例如，E.Grober,R.BLipton,C.Hall等人；Neurology 2000；54:827–832。
在第十七实施方案中，本文提供了一种用于治疗患有AD的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用包含式
的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中受试者的MMSE得分为30，对于APOE4为纯合的，并且具有指示MCI的异常FCSR记忆力测试。
在第十八实施方案中，本文提供了一种用于选择和治疗患有AD的受试者的方法，所述方法包括：
a)选择MMSE得分为22-28的受试者；以及
b)向选定的受试者施用有效量的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在第十九实施方案中，本文提供了一种用于选择和治疗患有AD的受试者的方法，所述方法包括：
a)选择APOE4纯合的或APOE4杂合的受试者；以及
b)向选定的受试者施用有效量的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在第二十实施方案中，本文提供了一种用于选择和治疗患有AD的受试者的方法，所述方法包括：
a)选择MMSE得分为22-28并且为APOE4纯合的或APOE4杂合的受试者；以及
b)向选定的受试者施用有效量的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在第十八至第二十实施方案的一些方面，如果受试者的MMSE得分为22-26，则选择受试者。在第十八至第二十实施方案的一些方面，如果受试者为APOE4纯合的，则选择受试者。在第十八至第二十实施方案的一些方面，如果受试者为APOE4纯合的并且MMSE得分为22-28，则选择受试者。在第十八至第二十实施方案的一些方面，如果受试者为APOE4纯合的并且MMSE得分为22-26，则选择受试者。
在第二十一实施方案中，本文提供了一种用于选择和治疗患有AD的受试者的方法，所述方法包括：a)选择在治疗之前MMSE得分大于19(例如，大于20、大于21、大于22、大于23、大于24、大于25或大于26)的受试者；以及向所选受试者施用有效量的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。在另一方面，本文提供了一种用于选择和治疗患有AD的受试者的方法，所述方法包括：a)选择在治疗之前MMSE得分为16至30(例如，MMSE得分为22至30、MMSE得分为22至28、MMSE得分为16至19、MMSE得分为18至26、MMSE得分为20至26或MMSE得分为22至26)的受试者；以及向所选受试者施用有效量的具有下式的化合物：
在第二十二实施方案中，本文提供了一种用于预防AD的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的具有下式的化合物：
在第二十三实施方案中，本文提供了一种用于预防无症状但处于AD或认知减退的风险中的受试者的认知减退的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。处于危险中的受试者包括例如，APOE4/4(或APOE4和APOE4/4两者)的存在、高龄或家族性认知减退模式或具有上述中的两项或更多项的组合。
在预防无症状但处于AD或认知减退的风险中的受试者的AD或预防其认知减退方面，我们根据下面示出的数据假设，3-SPA在脑中始终活跃于预防或抑制有毒低聚物的形成。因此，3-SPA的量越低，受试者就越容易出现认知减退或更早出现认知减退。施用诸如本文所述那些的化合物将在脑中产生更多的3-SPA。这反过来将建立对Aβ低聚物持续且/或增强的抑制作用，从而导致预防AD或认知减退。
术语“受试者”和“患者”可互换地使用。在一个方面，受试者为人。在一些方面，受试者为85岁或以下的人。在其他方面，受试者为65-85岁的人。在其他方面，受试者为58岁或以上的人。
3-磺基丙酸和3-SPA可互换地使用，并且是指具有结构
的化合物以及单离子
或双离子
盐形式，其中X+为抗衡离子，诸如钠。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)意指逆转、减轻或抑制神经变性疾病诸如AD或与其相关的一个或多个症状的进展。
用于确定受试者是否患有AD的因素包括例如以下中的一项或多项：受试者的MMSE得分、脑淀粉样蛋白的存在(例如，通过PET成像确定)、受试者的CDR得分、与轻度认知障碍一致的FCSR记忆力测试结果或脑脊液(CSF)中淀粉样蛋白的脑生物标志物(诸如Aβ-40、Aβ-42、tau蛋白或Aβ低聚物)的鉴定或其组合。例如，如果1)受试者对于APOE4为纯合的并且具有认知症状；2)受试者对于APOE4为纯合的并且具有主观记忆障碍、MCI或MMSE为30，并且受试者的FCSR异常；3)受试者对于APOE4为纯合的，并且具有早期AD症状，诸如MCI或MMSE为26-30以及CDR总体得分为0.5；4)受试者对于APOE4为杂合的并且MMSE小于20；5)受试者对于APOE4为杂合的，并且MMSE为20或更高，并且受试者具有如通过本文所述的方法(例如，PET成像或选自Aβ-40、Aβ-42和tau蛋白的CSF生物标志物或存在Aβ低聚物)中的一种或多种确定的脑淀粉样蛋白；或6)受试者为APOE4阴性，并且受试者的MMSE得分为20或更高或者MMSE得分小于20，并且受试者具有如通过本文所述的方法(例如，PET成像或选自Aβ-40、Aβ-42和tau蛋白的CSF生物标志物或存在Aβ低聚物)中的一种或多种确定的脑淀粉样蛋白；则受试者患有AD。对于异常FCSR的分类，参见例如，E.Grober,R.B Lipton,C.Hall等人；Neurology 2000；54:827–832。
“有效量”或“有效剂量”是足以治疗神经变性疾病诸如AD的化合物的量。如本领域普通技术人员所认识的，有效量可变化，取决于例如神经变性疾病的严重程度、施用途径、患者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗性治疗共同使用(诸如使用其他剂)的可能性以及治疗医师或其他医疗提供者的判断。下面提供了可用于本文所述的方法的化合物的示例性有效量。在一些方面，有效量为使CSF 3-SPA浓度增加到预定基线阈值以上的量。在更具体的方面，有效量为使CSF 3-SPA浓度增加到预定基线阈值的1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍或更多倍的量。
术语“药学上可接受的盐”是本文所述化合物上的碱性基团(例如，氨基)或酸性基团(例如，磺酸)的盐。碱性基团的例示性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucoronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐以及双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。酸性基团的例示性盐包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁、铝、铬、铁、铜、锌、镉、铵、胍鎓、吡啶鎓和有机铵盐。
“药学上可接受的”是指所述术语所描述的药物、药品、惰性成分等，适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称。在一个方面，药学上可接受的是指由联邦或州政府的监管机构批准或能够批准的或者在美国药典或其他一般公认的药典上列出的用于动物并且更具体地用于人的化合物或组合物。
术语“药学上可接受的载体”是指不破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可在本文所述的组合物中使用的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本文所述的组合物可经口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入储器施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。本文包括液体剂型、可注射制剂、固体分散体形式和用于局部或经皮施用化合物的剂型。在一个方面，口服施用。
施用方法可使用有效治疗或减轻本文所述的疾病的严重程度的量和施用途径。所需的确切量将因受试者而异，这取决于受试者的种族、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定的剂、其施用方式等。所提供的化合物优选以单位剂型配制，以方便施用和剂量均匀。例如，所提供的化合物可配制成使得可向接受这些组合物的患者施用0.01mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天剂量的化合物。如本文所用，表达“单位剂型”是指适合于待治疗患者的物理上离散的剂单位。然而，应理解将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定本公开化合物和组合物的总的每日用法。对于任何具体患者或生物体，特定的有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括正在治疗的病症和所述病症的严重程度；采用的特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径及采用的特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与采用的特定化合物联合或同时使用的药物；及医药领域熟知的类似因素。
还应当理解，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断和进行治疗的特定疾病的严重程度。组合物中所提供的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。下面提供了示例性方案。
实施例
1.方法
人CSF样品收集和处理
个体CSF样品获自64名因多种神经变性疾病(描述性特征总结于表1中)而患有认知障碍(MMSE范围为15-30)的男性和女性受试者。这些患者被转诊至捷克共和国布拉格市查理大学第二医学院和莫托尔大学医院神经内科的认知中心。这64个样品获自临床上诊断患有以下病状的患者：阿尔茨海默氏痴呆(AD痴呆；n＝14)、AD引起的轻度认知障碍(AD引起的MCI，n＝20)、混合性痴呆(n＝3)、路易体病(LBD；n＝1)、额颞叶变性(FTLD；n＝18)、其他病因的轻度认知障碍(MCI其他；n＝7)和进行性核上性麻痹(n＝3)。当MRI上出现融合血管变化(Fazekas量表2和3)时，则考虑血管疾病。通过使用无创针在椎体L3-L5之间的仰卧位腰椎穿刺抽出12ml的CSF。腰椎穿刺在上午8点与上午11点之间进行，并且在收集血清样品后立即执行。将CSF转移到位于同一层的CSF实验室，在室温下以2000RPM旋转5分钟。离心后，使用0.5ml管将CSF等分，并立即存储在-80℃。CSF的抽出和存储只使用聚丙烯管。CSF抽出、旋转和冷冻之间的处理时间是标准化的，并且总计不超过45分钟。
将样品从冰箱中取出，在干冰上运送到Nextcea Inc(Woburn，MA)，并在收到后将其存储在设定成保持-80℃的冰箱中。在受试者根据捷克共和国的道德准则和良好的临床实践并根据广泛认可的CSF收集和生物样本库标准化共识协议签署知情同意书后，进行CSF收集和存储(Viola等人,Amyloidβoligomers in Alzheimer’s disease pathogenesis,treatment,and diagnosis.Acta Neuropathol 2015；129:183–206；以及Vanderstichele等人Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarkertesting for Alzheimer'sdisease diagnosis:A consensus paper from theAlzheimer's Biomarkers Standardization Initiative.Alzheimers Dement 2012；8(1):65–73)。商业ELISA试剂盒(Innogenetics NV，Ghent，Belgium)用于痴呆生物标志物分析(Aβ1-42、tau蛋白和磷酸化tau)，并使用从验证研究得到的临界值。在3期北美AD试验的第78周，对12名接受150mg BID剂量曲米沙特的患者中的3-SPA的CSF浓度进行定量。
通过LC-MS/MS对人CSF中3-SPA的鉴定和定量
CSF样品分析由Nextcea使用LC-MS和LC-MS/MS方法进行。在Nextcea收到总共64份人CSF样品用于分析。
衍生化和LC-MS/MS方法
将3-SPA参考材料和人CSF样品与N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和2,2,2-三氟乙胺(TFEA)混合。将样品涡旋并在室温下反应30分钟。将反应物以4500rpm离心5分钟。将上清液转移到新的板上进行分析。使用LC-MS和LC-MS/MS对3-SPA进行鉴定和表征。使用Shimadzu自动进样器和UPLC泵在Thermo Scientific AQUASIL 5μm，50x2.1mm柱上进样。流动相A为含0.1％三氟乙酸的水(体积比)。流动相B为含0.1％甲酸的90/10乙腈/水(体积比)。流速为0.35mL/min。每个样品的总运行时间为4min。检测使用API 6500三重四极杆质谱仪。在LC-MS和LC-MS/MS负模式中采集数据。粗天然材料和用EDC和TFEA衍生的人CSF中3-SPA的代表性色谱在图7、图8图A和图8图B中示出。使用Analyst软件(AB Sciex，FosterCity，CA)采集LC-MS和LC-MS/MS数据。LC-MS/MS方法的LOQ为0.1ng/ml，其中动态范围为0.1ng/ml至1000ng/ml(r＝0.99688且％CV 5.8％±2.0；数据见相关文件)。通过匹配色谱保留时间并通过将LC-MS/MS过渡离子与真实3-SPA参考标准(由Paraza Pharma，Montreal，Canada合成)共同洗脱来在人CSF中鉴定3-SPA。
3-SPA分子建模和分子动力学模拟
使用
套件(
Suite，2015-3；
LLC，NewYork，NY)进行所有分子建模。使用Desmond运行分子动力学模拟。参见Vanderstichele等人.Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarkertesting for Alzheimer's disease diagnosis:A consensus paper from theAlzheimer's Biomarkers Standardization Initiative.Alzheimers Dement 2012；8(1):65–73。在GeForce GTX Titan Black GPU(图形处理单元)卡上运行模拟。OPLS 3.0(液体模拟的最佳电位)力场(Hort等人,The liquor tau protein and beta amyloid inAlzheimer's disease.Cesk Slov Neurol N 2007；70(1):30–36)用于对所有相互作用建模，并且SPC模型用于水。将来自蛋白质数据库(PDB)的1IYT Aβ42 NMR结构用作分子动力学模拟的起点。此结构主要为α螺旋，并且代表非极性环境中的肽。使用
系统设置工具在肽周围添加20埃的水盒或1％3-SPA在水中的混合溶剂盒。添加离子以中和整个系统的电荷。使模拟平衡并采用周期性边界条件在NPT条件(常数(N)压力(P)和温度(T)下运行。Nose-Hoover恒温器和Martina-Tobias-Klein恒压器分别用于控制温度和压力。以3次重复运行模拟，每次100纳秒，并且汇总结果以供分析。使用ProDy(Shivakumar等人,Improving the Prediction of Absolute Solvation Free Energies Using the NextGeneration OPLS Force Field.J.Chem.Theory Comput 2012；8:2553–8)进行主成分分析，并使用自定义python脚本将其绘图。
离子迁移质谱(IMS MS)
使用Waters Synapt G2-S进行质谱法的条件如下：灵敏度模式下的正极性、毛细管＝2.5kV、雾化器＝2mbar、源温度＝80℃、去溶剂化温度＝60℃、样品锥设置＝35V、源偏移设置＝60V并且质量范围＝500至4000m/z。在整个研究过程中保持这些条件，以确保数据的一致性，并避免由于优先电离条件而影响低聚物的检测。
使用Protea PM-1000注射器泵和Hamilton 1mL注射器将样品以10μL/min的流速直接注入质谱仪。使用具有行波离子迁移率的Waters Synapt G2-S四极杆飞行时间质谱仪(Q-TOF MS)(Waters Corp.，Milford，MA)对淀粉样蛋白肽进行数据采集。使用系统灵敏度模式采集数据，以允许检测不太丰富的低聚物。将样品在室温下注入。在Protea，Inc.(Morgantown，WV)进行IMS MS研究。
样品制备
将来自BioLegend的1mg重组人Aβ42肽(99％纯度，目录号843801)在200μL FisherOptima LC/MS级水(目录号W6-1)中复原，并剧烈涡旋2分钟以溶解肽，从而产生5mg/mL溶液。然后将样品在孵育之前稀释至22pmol/μL的最终浓度。然后将样品混合物在室温下孵育0、4和24小时。完成孵育样品的采集后，使用带有DriftScover v2.7的Waters MassLynxv2.4套件分析原始数据，以使肽的漂移时间可视化。
Aβ42物种表征
通过以水中的22pmol/μL直接注入，使用IMS MS进行Aβ42物种表征。在水中制备肽以保持肽的天然状态构象，并且进行离子迁移数据采集以检测和表征天然状态单体和在孵育期间可能形成的任何低聚物的构象变化。
3-SPA IMS MS结合研究
使用具有行波离子迁移率的Waters Synapt G2-S四极杆飞行时间质谱仪(Q-TOFMS)(Waters Corp.，Milford，MA)对Aβ42肽进行数据采集。使用系统灵敏度模式采集数据，以允许检测不太丰富的低聚物。如上将样品在室温下注入。
将1mg 3-SPA在1mL Fisher Optima LC/MS级水(目录号W6-1)中复原，并剧烈涡旋2分钟直至完全溶解。然后将样品稀释以产生220pmol/μL和22,000pmol/μL溶液，以进行100倍和1,000倍摩尔过量的与Aβ42肽的结合实验。
将1mg重组人Aβ42肽在200μL Fisher Optima LC/MS级水中复原，并剧烈涡旋以溶解至5mg/mL溶液。然后将样品在孵育之前稀释至其最终浓度。将样品混合物在室温下孵育0、4和24小时，之后如上所述进行分析。
3-SPA在斯泼累格·多雷(SD)大鼠中的药代动力学、口服吸收和脑暴露
在雄性斯泼累格·多雷禁食大鼠中分别以30mg/kg和10mg/kg的剂量评估3-SPA的口服和静脉内药代动力学(n＝3/组)。将动物圈养在标准设施中，向实验随意提供水和食物。将3-SPA溶解于盐水中，经口灌胃施用，并以推注静脉内施用。在向含有K2EDTA的管中给药后的0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，从每只动物收集系列血液样品(每份大约1.0mL)，并通过离心进行处理以获得血浆。将血浆样品存储在-80℃直至进行生物分析。
另一组动物以30mg/kg口服给药，并且在1、2、6和24小时(每个时间点3只动物)收集末端脑、CSF和血浆样品，以对脑和CSF中的3-SPA进行生物分析，并估计相对于血浆浓度的脑渗透。按照符合良好实验室规范的质量标准在Agilux实验室(Worcester，MA)进行活体研究。在Nextcea使用LC-MS/MS对大鼠血浆、CSF和脑进行生物分析。在处理大鼠脑以进行生物分析之前，对脑进行灌注以去除积聚的血液。使用Winnonlin Professional v5.0.1(Pharsight，Mountain View，CA)进行药代动力学数据分析。
2.结果
对未用药受试者和经曲米沙特治疗的AD患者CSF中的3-SPA的鉴定和定量
通过LC-MS/MS对人CSF中的3-SPA进行鉴定和定量。将样品在分析之前用EDC和TFEA进行衍生化。选择LC-MS/MS过渡离子，以基于2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]乙烷-1-磺酸监测衍生化3-SPA参考标准品的产物离子光谱。在人CSF中，于m/z 234.1处、保留时间1.55min时检测到3-SPA的[M-H]-。人CSF中的3-SPA与作为标准品的真实样品的结构匹配如下进行：通过监测两个LC-MS/MS过渡离子，匹配酸的分子峰以及2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]乙烷-1-磺酸衍生物的分子峰(包括MS-MS片段化模式)。人CSF中3-磺基丙酸的过渡离子和保留时间与真实的3-磺基丙酸参考标准品相匹配。选择二酸分子峰(234.1/80.9)的过渡离子进行定量。对于3-SPA，LC-MS/MS测定的LLOQ为0.1ng/mL。表1提供了人CSF中3-SPA的浓度。在另一项分析中，也通过LC-MS/MS在从Bioreclamation，Westbury，NY获得的人CSF的未用药样品中证实了3-SPA的存在(分别为n＝27和n＝88)。参见图2。
表1-患有记忆缺陷的未用药患者的人CSF中3-SPA的浓度
*AD-阿尔茨海默氏病、MCI-轻度认知障碍、FTLD-额颞叶小叶变性、其他-路易体病、血管性痴呆、混合病
患有多种认知障碍疾病(包括AD)的患者中3-SPA的水平范围为4.15nM至27.7nM(0.64ng/ml-4.27ng/ml)(表1)。当与AD患者中Aβ42单体的CSF浓度(0.04nM至0.1nM)相关时(Bakan等人,ProDy:protein dynamics inferred from theory andexperiments.Bioinformatics 2011；27:1575–7；Shaw等人Cerebrospinal fluidbiomarker signature in Alzheimer's disease neuroimaging initiativesubjects.Ann Neurol 2009；65:403–13；Pannee等人Reference measurement procedurefor CSF Abeta1-42 and the CSF Abeta1-42/Abeta1-40 ratio-a crossvalidationstudy against Amyloid PET.J.Neurochem 2016；以及Lambert等人Diffusible,nonfibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous systemneurotoxins.PNAS.1998；95:6448–53)，与可溶性Aβ42单体相比，3-SPA为大约40-700倍过量，这落在一些患者中可能出现部分Aβ抗低聚物聚集活性的范围内(表3)。此外，还针对3-SPA(曲米沙特的主要代谢物)的存在评估了来自曲米沙特3期试验的患者子集的CSF的回顾性分析。表2呈现了CSF中3-SPA浓度的描述性总结。在第78周可获得CSF样品的6名患者中，对代谢物的浓度进行了定量。3-SPA的平均CSF浓度为147nM(范围＝114.3-235.8nM)，因此表示比在未用药患者中观察到的水平增加了12.6倍。
表2.北美3期曲米沙特试验第78周时3-SPA的CSF浓度(ng/mL)
3-SPA的抗Aβ42低聚物活性
为了解决Aβ42的高构象柔性并表征其与3-SPA的相互作用，我们使用了离子迁移质谱(IMS)以及具有行波离子迁移的四极杆飞行时间质谱仪(Q-TOF MS)。调节Aβ构象空间所产生的作用是防止低聚物的形成。我们发现3-SPA的这种抗Aβ42低聚物作用不仅具有浓度依赖性，还具有时间依赖性，如图3和图4所示。表3呈现了3-SPA相对于Aβ42的浓度过量依赖性的总结。3-SPA相对于Aβ42的100倍与1,000倍摩尔过量导致抑制Aβ42低聚物形成的不同亚种概况。还将活性与相同过量依赖性的曲米沙特进行了比较。对于3-SPA，除了五聚体外，几乎完全防止了Aβ42低聚物的形成。
表3-在100:1和1,000:1过量比率的化合物:蛋白质下，3-SPA与曲米沙特的抗Aβ42低聚物活性的比较
Y＝是的，存在低聚物物种；N＝不存在低聚物物种。
虽然功能性最终结果(即抑制Aβ42低聚物形成)对于曲米沙特及其代谢物3-SPA是相同的，但过程的构象图景却不同。在生理条件下作为双阴离子的3-SPA与Aβ42的氨基酸侧链上的阳离子相互作用(图5)。这些是Asp1、Lys16、Lys28、His13、His14的质子化氨基。同时，3-SPA双阴离子和Aβ42的羧酸盐基团的排斥力也在起作用。离子相互作用的这种相互影响导致Aβ42单体物种的显著构象变化。
离子迁移MS数据和分子动力学(图3、图4、图7、图8图A和图8图B)都显示出3-SPA与Aβ42单体的多配体结合相互作用。3-SPA通过与曲米沙特不同的离子相互作用与Aβ42相互作用。有趣的是，尽管采用不同的离子结合模式，但在相同条件下，来自IMS MS的数据和分子动力学定性地显示出这两种化合物的相同抗Aβ42低聚物结果。曲米沙特在体外24小时后显示出对Aβ42低聚物形成的完全抑制作用，而3-SPA在相同的时间标度上显示出除了对五聚体形成的抑制作用外，其他结果相同。然而，详细的时程研究也显示了低聚物抑制的时间依赖性过程。4小时后，3-SPA抑制了除二聚体、三聚体和五聚体外的低聚物的形成。持续暴露24小时后，唯一不受抑制的低聚物物种为Aβ42的五聚体。这些数据表明，曲米沙特的第一抗低聚物作用之后是曲米沙特代谢物3-SPA的第二抗低聚物作用。
大鼠中口服施用的3-SPA的药代动力学和脑渗透
分别以30mg/kg和10mg/kg的剂量水平口服施用和静脉内施用于大鼠的溶解于生理盐水中作为透明溶液的单剂量3-SPA的血浆浓度在图9中示出。在1、2、6和24小时时单次口服给药30mg/kg剂量的3-SPA后的脑、CSF和对应的血浆水平在图10中示出。使用平均PK曲线来计算药代动力学参数。将所得到的大鼠中3-SPA的药代动力学参数、口服生物利用度和脑渗透在表4-表6中示出。
表4-雄性SD大鼠中口服3-SPA的药代动力学参数(n＝3)
表5-雄性SD大鼠中静脉内3-SPA的药代动力学参数(n＝3)
表6–雄性SD大鼠中口服3-SPA(30mg/kg)的脑渗透
| PK参数 | 单位 | 血浆 | 脑 | CSF |
| t1/2 | h | 3.03 | 64.07 | 3.56 |
| Cmax | ng/ml | 5714.6 | 649.8 | 159.2 |
| AUC 0-t | ng/ml*h | 30001.7 | 7586.5 | 463.6 |
| AUC 0-inf_obs | ng/ml*h | 30099.2 | 33224.4 | 726.2 |
| 脑/血浆(AUC％) | 25.3％ | |||
| CSF/脑AUC％ | 6.1％ |
3.讨论
从我们的研究中，我们已经发现未用药受试者的人脑脊液(CSF)中存在3-SPA。参见例如图2。此外，如以上例示(参见例如，表1)，我们已经鉴定出患有认知缺陷的64名未用药患者的CSF中存在3-SPA。从研究得到的平均3-SPA浓度为11.7±4.3nM。我们还证明了3-SPA以时间和浓度依赖性方式引起抗Aβ42低聚物作用。参见上面呈现的“3-SPA的抗Aβ42低聚物活性”部分。我们进一步证明，3-SPA表现出100％的口服生物利用度和25％的脑渗透，表明了3-SPA被很好地吸收并穿过血脑屏障。参见表4至表6。综上所述，这些数据表明，口服施用ALZ-801或曲米沙特后，人脑中较高的CSF浓度是由于代谢物3-SPA渗透到CNS中引起的。
我们还确定了CSF中的3-SPA浓度与认知障碍的严重程度之间的负相关关系。例如，随着AD严重程度的降低，发现CSF中的3-SPA浓度升高。参见图6。相反，随着AD严重程度的增加，发现CSF中的3-SPA浓度降低。参见图6。此数据表明，脑中的3-SPA水平在降低疾病进展的可能性或延缓其发作方面起着重要作用。维持足够水平的3-SPA或增加较低水平的3-SPA可部分地通过用AZL-801、曲米沙特、其他曲米沙特前体(诸如式I中的那些)或包含3-SPA的药物组合物治疗来完成。这样，本文所述的治疗方法为降低淀粉样蛋白β低聚物的神经毒性提供了新的手段，并为治疗认知病症(诸如AD)提供了在临床上有意义的结果。
虽然我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是显而易见的是可改变我们的基本实施例以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解，本发明的范围将由所附权利要求书而非由以举例的方式表示的特定实施方案来限定。
贯穿本申请中可引用的所有参考(包括文献参考、授权的专利、公布的专利申请以及共同未决的专利申请)的内容特此以引用的方式明确整体并入。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语符合本领域的普通技术人员通常已知的含义。
Claims (23)
1.一种选择和治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
a)如果存在于所述受试者中的3-SPA浓度小于预定基线阈值，则选择所述受试者；以及
b)向选定的受试者施用有效量的具有式I的化合物：
其中：
R为COOH或-CH2NH-(AA1)q(AA2)t-H；
AA1和AA2各自独立地选自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)；并且
q和t各自独立地选自0或1。
2.一种治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
a)确定3-SPA是否以小于预定基线阈值的浓度存在于所述受试者中；以及
b)仅当所述受试者中的3-SPA浓度低于所述预定基线阈值时，向所述受试者施用有效的式I化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R为COOH或-CH2NH-(AA1)q(AA2)t-H；
AA1和AA2各自独立地选自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)；并且
q和t各自独立地选自0或1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者中的3-SPA浓度为脑脊液中的3-SPA浓度。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中仅当所述受试者为ApoE4杂合的时，选择所述受试者或向所述受试者施用式I化合物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中仅当所述受试者为ApoE4/4纯合的时，选择所述受试者或向所述受试者施用式I化合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中仅当所述受试者在治疗之前的MMSE得分为22至28时，选择所述受试者或向所述受试者施用式I化合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中仅当所述受试者在治疗之前的MMSE得分为22至26时，选择所述受试者或向所述受试者施用式I化合物。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述预定基线阈值被定义为小于25ng/mL的3-SPA浓度。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述预定基线阈值被定义为6ng/ml与25ng/ml之间的3-SPA浓度。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述预定基线阈值被定义为小于5ng/mL的3-SPA浓度。
12.如权利要求1至9和11中任一项所述的方法，其中所述预定基线阈值被定义为2ng/ml至4ng/mL的3-SPA浓度。
13.一种预防受试者的认知减退的方法，所述方法包括以下步骤：向有此需要的所述受试者施用包含式
的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述受试者在以下情况下需要预防：
a)所述受试者中的3-SPA水平低于预定基线阈值；和/或
b)所述受试者具有至少一个ApoE4等位基因；和/或
c)所述受试者具有阿尔茨海默氏病家族史。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者在以下情况下需要预防：
a)所述受试者中的3-SPA水平低于预定基线阈值；和/或
b)所述受试者具有至少两个ApoE4等位基因。
16.一种预防受试者的痴呆的方法，所述方法包括以下步骤：向有此需要的所述受试者施用包含式
的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和药学上可接受的载体的药物组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者在以下情况下需要预防：
a)所述受试者中的3-SPA水平低于预定基线阈值；和/或
b)所述受试者具有至少一次头部创伤。
18.一种选择和治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，所述方法包括：
a)在以下情况下选择所述受试者：
i.3-SPA以小于10ng/ml的浓度存在于取自所述受试者的脑脊液样品中；
ii.所述受试者的基线MMSE得分为22至28；以及
iii.所述受试者具有至少一个ApoE4等位基因；以及
b)向选定的受试者施用有效量的具有以下结构式的化合物：
19.如权利要求18所述的方法，其中存在于所述受试者的脑脊液中的3-SPA浓度为2ng/ml至4ng/ml。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述受试者为ApoE4纯合的。
21.一种治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
a)确定存在于所述受试者的脑脊液中的3-SPA浓度；以及
b)仅当以下情况下，向所述受试者施用有效量的具有以下结构式的化合物：
i)所述受试者的脑脊液中的3-SPA浓度小于10ng/ml；以及
ii)所述受试者的基线MMSE得分为22至30。
22.如权利要求21所述的方法，其中仅当以下情况下，向所述受试者施用有效量的所述化合物：
i)所述受试者的CSF中所述内源性化合物的浓度小于10ng/ml；
ii)所述受试者的基线MMSE得分为22至28；以及
iii)所述受试者具有两个ApoE4等位基因。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中仅当所述受试者的脑脊液中的3-SPA浓度为2ng/ml至4ng/ml时，选择所述受试者。
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