TW202038966A - 包含熊去氧膽酸之老花眼之治療或預防劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分之老花眼等眼病之治療或預防劑。

Description

包含熊去氧膽酸之老花眼之治療或預防劑
本發明係關於一種含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分之老花眼之治療或預防劑。
老花眼係自40歲左右開始之眼之老化現象之一，亦俗稱為老視，根據非專利文獻1，定義為作為伴隨年齡增加而調節幅度減退之病態(Age-Related Loss of Accommodation)之疾病。於看到近處之物體或遠處之物體進行聚焦時，進入眼睛之光通過水晶體時必須適當地折射，因此，眼睛具有使位於水晶體之附近之睫狀體肌肉收縮等調節水晶體之厚度之功能。參與遠近調節反應之眼球組織包含水晶體、睫狀小帶、水晶體囊、及睫狀體肌肉。然而，若因老化而睫狀體肌肉之功能降低、或水晶體之彈性(或黏彈性)降低即水晶體硬化，則變得難以調節水晶體之厚度，看物體時變得不能良好地對焦。該狀態為老花眼。
對老花眼之對策目前為止使用老花鏡，但最近，亦有老花眼治療劑之研究開發之報告。例如，於專利文獻1中，揭示有硫辛酸膽鹼酯(別稱為EV06、UNR844)等硫辛酸衍生物對老花眼之治療有用，含有硫辛酸膽鹼酯之滴眼劑正於美國進行臨床開發。此外，關於調配AGN-199201與AGN-190584之滴眼劑、含有PRX-100之滴眼劑、及含有PresbiDrops(CSF-1)之滴眼劑，亦正進行作為老花眼治療劑之臨床開發。然而，老花眼患者之狀態多種多樣，為了對應地適當選擇治療劑，依然強烈期待眼病治療劑之種類之增加。
熊去氧膽酸係具有膽汁分泌之促進作用或細胞激素-趨化因子產生抑制作用等之化合物，因此，用於肝疾病之治療藥(非專利文獻2)。然而，並無對熊去氧膽酸與老花眼治療之關係進行報告之文獻。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2010/147957號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1]新眼科，Vol.28、No.7、985-988，2011 [非專利文獻2]Urso( 註冊商標 ) 錠 50 mg、Urso( 註冊商標 ) 錠 100 mg，附屬文件
於本說明書中引用之先前技術文獻之揭示均係藉由參照而併入至本說明書中。
[發明所欲解決之問題]
發現老花眼之新治療或預防方法係非常有趣之課題。 [解決問題之技術手段]
本發明者等為了解決上述課題而努力研究，結果發現：熊去氧膽酸意外地顯著提高水晶體之彈性，從而完成本發明之發明。具體而言，本發明提供以下之發明態樣。
[1]一種老花眼之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分。
[2]一種伴隨水晶體之彈性降低之眼病之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分。
[3]如[2]記載之治療或預防劑，其中該眼病係伴隨眼之調節力降低之眼病。
[4]一種伴隨眼之調節力降低之眼病之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分。
[5]如[2]至[4]中任一項記載之治療或預防劑，其中該眼病為老花眼。
[6]如[1]至[5]中任一項記載之治療或預防劑，其係進行眼投予。
[7]如[1]至[6]中任一項記載之治療或預防劑，其係滴眼劑或眼軟膏。
[8]如[1]至[7]中任一項記載之治療或預防劑，其中熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之含量為0.00001～10%(w/v)。
[9]如[1]至[8]中任一項記載之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸、甘胺熊去氧膽酸、熊去氧膽酸甲酯、熊去氧膽酸乙酯、熊去氧膽酸正丙酯、熊去氧膽酸異丙酯、熊去氧膽酸正丁酯、熊去氧膽酸異丁酯、熊去氧膽酸第二丁酯、熊去氧膽酸第三丁酯、熊去氧膽酸正戊酯、熊去氧膽酸正己酯、或該等之醫藥上容許之鹽。
[10]如[1]至[9]中任一項記載之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸、甘胺熊去氧膽酸、熊去氧膽酸甲酯、熊去氧膽酸乙酯、熊去氧膽酸正丙酯、熊去氧膽酸異丙酯、或該等之醫藥上容許之鹽。
[11]如[1]至[10]中任一項記載之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或其鈉鹽。
[12]如[1]至[11]中任一項記載之治療或預防劑，其進而含有水、以及選自丙酮酸乙酯、磷酸氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉、羥丙基甲基纖維素、NaCl、及其混合之添加物。
[13]一種熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之用途，其用於製造老花眼、伴隨水晶體之彈性降低之眼病、或伴隨眼之調節力降低之眼病之治療或預防劑。
[14]一種熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽，其用於治療或預防老花眼、伴隨水晶體之彈性降低之眼病、或伴隨眼之調節力降低之眼病。
[15]一種用於治療或預防老花眼、伴隨水晶體之彈性降低之眼病、或伴隨眼之調節力降低之眼病之方法，其包括對必需該治療或預防之對象投予有效量之熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽。
上述[1]至[15]之各構成可任意地選擇兩種以上進行組合。 [發明之效果]
本發明之治療或預防劑可提高對水晶體之厚度調節重要之水晶體之彈性，因此，對老花眼等眼病之治療或預防有用。
以下，對本發明之實施形態詳細地說明。
本發明提供一種含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分之老花眼之治療或預防劑(以下，有時稱為「本發明之藥劑」)。本發明之藥劑可用於提高水晶體之彈性。進而，本發明之藥劑可用於提高眼之調節力。
熊去氧膽酸係下述式(1)： [化1]
Figure 02_image001
所表示之化合物(CAS登錄編號：128-13-2)，亦稱為熊二醇或3α,7β-二羥基-5β-膽烷-24-酸(3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid)，有時亦簡稱為UDCA。
本發明之藥劑中可含有之熊去氧膽酸之醯胺結合體意指藉由使熊去氧膽酸之羧基與胺基化合物之胺基進行脫水縮合所形成之具有-CO-NH-鍵之醯胺結合體。 作為該胺基化合物之例，可列舉： 胺基酸：例如丙胺酸、白胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、甲硫胺酸、天冬胺酸、苯丙胺酸、半胱胺酸、麩醯胺、絲胺酸、麩胺酸、蘇胺酸、甘胺酸、色胺酸、組胺酸、酪胺酸、異白胺酸、及纈胺酸； 2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、2,4-二胺基丁酸、2-胺基己酸、6-胺基己酸、β-丙胺酸、2-胺基戊酸、2,3-二胺基丙酸、2-胺基庚二酸、2,6-二胺基庚二酸、磺基丙胺酸、2,4-二胺基丁酸、2,6-二胺基庚二酸、2,3-二胺基丙酸、4-羧基麩胺酸、升半胱胺酸、高絲胺酸、高絲胺酸內酯、高絲胺酸內酯、5-羥基離胺酸、別羥基離胺酸、別異白胺酸、甘白胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、別蘇胺酸、甲狀腺素； 胺基酸相關物：例如牛磺酸。 作為熊去氧膽酸之醯胺結合體之例，可列舉：牛磺熊去氧膽酸及甘胺熊去氧膽酸。
牛磺熊去氧膽酸係下述式(2)： [化2]
Figure 02_image003
所表示之化合物(CAS登錄編號：14605-22-2)，亦稱為3α,7β-二羥基-5β-膽烷-24-酸N-(2-磺乙基)醯胺(3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic Acid N-(2-Sulfoethyl)amide)，有時亦簡稱為TUDCA。
甘胺熊去氧膽酸係下述式(3)： [化3]
Figure 02_image005
所表示之化合物(CAS登錄編號：64480-66-6)，亦稱為N-(3α,7β-二羥基-5β-膽烷-24-基)甘胺酸(N-(3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)glycine)，有時亦簡稱為GUDCA。
作為本發明之藥劑中可含有之熊去氧膽酸之酯，例如可列舉：藉由使熊去氧膽酸之羧基與碳數1～6(較佳為碳數1～4、更佳為碳數1～3)之一元醇進行脫水縮合所形成之酯。
作為本發明之藥劑中可含有之熊去氧膽酸之醯胺結合體之酯，例如於該胺基化合物部分具有羧基及/或磺酸基之情形時，可列舉藉由使該羧基及/或該磺酸基與碳數1～6(較佳為碳數1～4、更佳為碳數1～3)之一元醇進行脫水縮合所形成之酯。
作為具體之熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體之酯之例，可列舉：甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯、正戊酯或正己酯。作為較佳之酯之例，可列舉：甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯。
又，作為另一例，可列舉：藉由使熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體之至少一個羥基與碳數1～6(較佳為碳數1～4、更佳為碳數2～3)之羧酸進行脫水縮合所形成之羧酸酯。作為具體之羧酸酯之例，可列舉：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、異丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、特戊酸酯、戊酸酯、或異戊酸酯。作為較佳之羧酸酯之例，可列舉乙酸酯。
本發明之藥劑中可含有之熊去氧膽酸之鹽、熊去氧膽酸之醯胺結合體之鹽、熊去氧膽酸之酯之鹽、及熊去氧膽酸之醯胺結合體之酯之鹽只要為醫藥上容許之鹽，則並無特別限制。例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；及三乙胺鹽、胍鹽等有機胺鹽等；較佳為列舉鈉鹽、鉀鹽。
於本發明之藥劑中，熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽亦可採用水合物或溶劑合物之形態。
本發明之藥劑中之熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之含量並無特別限制，可根據投予形態等自廣泛範圍選擇。
例如，本發明之藥劑中之熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之含量為0.00001～10%(w/v)，較佳為0.0001～5%(w/v)，更佳為0.001～3%(w/v)，進而更佳為0.01～2%(w/v)，尤佳為0.15～1.5%(w/v)。作為該含量之下限值之例，可列舉0.00001%(w/v)，作為較佳之例，可列舉0.0001%(w/v)，作為更佳之例，可列舉0.001%(w/v)，作為進而更佳之例，可列舉0.01%(w/v)，作為尤佳之例，可列舉0.1%(w/v)，作為進而尤佳之例，可列舉0.15%(w/v)。作為該含量之上限值之例，可列舉10%(w/v)，作為較佳之例，可列舉5%(w/v)，作為更佳之例，可列舉3%(w/v)，作為尤佳之例，可列舉2%(w/v)，作為進而尤佳之例，可列舉1.5%(w/v)。該含量之較佳之範圍可藉由上述之下限值之例及上限值之例之組合顯示。
進而例如本發明之藥劑中之熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之含量為0.00001～10%(w/w)，較佳為0.0001～5%(w/w)，更佳為0.001～3%(w/w)，進而更佳為0.01～2%(w/w)，尤佳為0.15～1.5%(w/w)。作為該含量之下限值之例，可列舉0.00001%(w/w)，作為較佳之例，可列舉0.0001%(w/w)，作為更佳之例，可列舉0.001%(w/w)，作為進而更佳之例，可列舉0.01%(w/w)，作為尤佳之例，可列舉0.1%(w/w)，作為進而尤佳之例，可列舉0.15%(w/w)。作為該含量之上限值之例，可列舉10%(w/w)，作為較佳之例，可列舉5%(w/w)，作為更佳之例，可列舉3%(w/w)，作為尤佳之例，可列舉2%(w/w)，作為進而尤佳之例，可列舉1.5%(w/w)。該含量之較佳之範圍可藉由上述之下限值之例及上限值之例之組合顯示。
於一實施形態中，本發明之藥劑中之熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之含量可為0.3～10%(w/w)(例如0.4～5%(w/w)、0.5～3%(w/w)、0.6～1.5%(w/w)、0.8～1.3%(w/w))。
於本發明中，「%(w/v)」意指藥劑100 mL中所含之有效成分(熊去氧膽酸及熊去氧膽酸之醯胺結合體、以及該等之酯、以及該等之醫藥上容許之鹽)或添加物(界面活性劑等)之質量(g)。例如，熊去氧膽酸0.01%(w/v)意指藥劑100 mL中所含之熊去氧膽酸為0.01 g。
於本發明中，「%(w/w)」意指藥劑100 g中所含之有效成分(熊去氧膽酸及熊去氧膽酸之醯胺結合體、以及該等之酯、以及該等之醫藥上容許之鹽)或添加物(界面活性劑等)之質量(g)。例如，熊去氧膽酸0.01%(w/w)意指藥劑100 g中所含之熊去氧膽酸為0.01 g。
於熊去氧膽酸、熊去氧膽酸之醯胺結合體、熊去氧膽酸之酯、或熊去氧膽酸之醯胺結合體之酯為鹽或水合物或溶劑合物(包含鹽之水合物或溶劑合物)之形態之情形時，藥劑中之熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之含量可為調配於藥劑中之該鹽或水合物或溶劑合物(包含鹽之水合物或溶劑合物)之質量，亦可為換算為熊去氧膽酸、熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯之游離體之質量，較佳為換算為熊去氧膽酸、熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯之游離體之質量。
於本發明中，「老花眼」表示基於醫師或專家所使用之通常之基準而判斷為老花眼之症狀/疾病。例如作為老花眼之診斷基準，可列舉：「於雙眼檢查中具有近看視力之降低作為自覺症狀且雙眼生活視力(以與日常生活相同之條件所測定之雙眼遠看視力)中40 cm視力未達0.4」(臨床老花眼)及/或「與自覺症狀之有無無關，單眼完全矯正下(單眼之矯正視力(小數視力)為1.0以上)調節力未達2.5屈光度」(醫學老花眼)。其中，於不具有眼調節測量計等之情形時，作為簡便法，亦可使用40 cm視力未達0.4。
於本發明中，「伴隨水晶體之彈性降低之眼病」於眼科領域中意指認為伴隨水晶體之彈性降低之眼病，例如可列舉：老花眼(例如因年齡增加導致之老花眼)、及因藥劑等所誘發之水晶體硬化。
於本發明中，「眼之調節力」表示於遠看時及/或近看時自動地對焦之眼之功能。「伴隨眼之調節力降低之眼病」於眼科領域中意指認為伴隨眼之調節力降低之眼病，例如可列舉：老花眼(例如因年齡增加導致之老花眼)、因藥劑等所誘發之水晶體硬化、及因長時間之近距離觀看所誘發之調節力下降。
本發明之藥劑之效果例如可作為「眼之調節力」之提高進行評價。 眼之調節力可作為屈光度(D)進行測定，藉由以下之式(1)而求出。 屈光度(D)＝1/近點距離(m) (式1)
通常，眼之調節力於10歲時為10屈光度以上，但其後緩緩降低，於約45歲時降低為約3屈光度，於約60歲時幾乎消失。若降低至約3屈光度，則於日常生活中於近距離(約30 cm)變得難以聚焦，故而出現老花眼之自覺症狀。
本發明之藥劑之效果例如可作為「視力」之提高進行評價。 視力可作為近看視力(裸眼、遠看矯正下、矯正)進行測定，並藉由小數視力、分數視力、logMAR而求出。
通常，近看視力規定為約40 cm，若降低至未達0.4，則於看近處物體時造成困難，出現老花眼之自覺症狀。本發明之藥劑可用於改善近看視力(例如遠看矯正下近看視力)。
本發明之藥劑可於治療後、1年以內、較佳為6個月以內、更佳為1個月以內、進而較佳為1週以內、最佳為1天以內發揮效果。又，一旦發揮效果後，可持續發揮效果至1天後、較佳為1週後、更佳為1個月後、進而較佳為6個月後、尤佳為1年後、最佳為3年後。
本發明之藥劑例如可以使眼之調節力增加至少約0.5屈光度(較佳為至少約1屈光度，更佳為至少約1.5屈光度，進而較佳為至少約2屈光度，進而更佳為至少約3屈光度，更進而較佳為至少約4屈光度，尤佳為至少約5屈光度，進而尤佳為至少約10屈光度)之方式進行投予。
本發明之藥劑例如可以使遠看矯正下近看視力(distance-corrected near visual acuities (DCNVA))改善至少0.5 logMAR左右(較佳為至少1.0 logMAR左右，更佳為至少1.5 logMAR左右，進而較佳為2.0 logMAR左右，更佳為3.0 logMAR左右，進而較佳為4.0 logMAR左右，尤佳為5.0 logMAR左右，進而尤佳為6.0 logMAR左右)之方式進行投予。遠看矯正下近看視力係指通常將遠看視力矯正至≦0.0 logMAR(小數視力1.0以上)所測定之近看視力。
本發明之藥劑例如可以使眼之調節力恢復至至少約0.5屈光度(較佳為至少約1屈光度，更佳為至少約1.5屈光度，進而較佳為至少約2屈光度，更佳為至少約3屈光度，進而較佳為至少約4屈光度，尤佳為至少約5屈光度，進而尤佳為至少約10屈光度)之方式進行投予。
本發明之藥劑例如可以使遠看矯正下近看視力(distance-corrected near visual acuities (DCNVA))恢復至至少0.5 logMAR左右(較佳為至少1.0 logMAR左右，更佳為至少1.5 logMAR左右，進而較佳為2.0 logMAR左右，更佳為3.0 logMAR左右，進而較佳為4.0 logMAR左右，尤佳為5.0 logMAR左右，進而尤佳為6.0 logMAR左右)之方式進行投予。
於本發明中，老花眼之治療或預防包括提高水晶體之彈性、改善水晶體之厚度之調節功能、及/或改善眼之調節力。
如上所述，通常出現老花眼之自覺症狀為約45歲，但因年齡增加導致之眼之調節力之降低自十幾歲開始就進行。本發明之藥劑可自出現老花眼之自覺症狀後使用，亦可於出現老花眼之自覺症狀之前使用以防止及/或延緩老花眼之進展。
本發明之藥劑之投予對象為包含牛及豬等家畜、兔、猴、狗、貓、及人類之哺乳類，較佳為人類。
於本發明中，「治療」及「預防」除了治療疾病及預防疾病以外，亦可包括緩和疾病之症狀、延緩疾病之進展、抑制疾病之症狀、及誘發疾病之症狀之改善。
本發明之藥劑之投予路徑可為經口，亦可為非經口(例如眼、鼻、皮膚、黏膜、注射等)。本發明之藥劑可將有效成分與例如一種以上之醫藥上容許之添加物進行混合，利用該技術領域之通常之方法製備為例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑、或滴眼劑、眼軟膏、注射劑、栓劑、經鼻劑等非經口劑之形態。就本發明之藥劑之效果更優異之觀點而言，作為本發明之藥劑之較佳之製劑形式，可列舉滴眼劑(例如懸浮劑之滴眼劑)及眼軟膏。
本發明之藥劑中可含有之醫藥上容許之添加物並無特別限定，可根據投予路徑、製劑形式等而適當選擇。作為該醫藥上容許之添加物之例，例如可列舉：界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、黏稠劑、增溶劑、懸浮劑、基劑、溶劑、pH值調整劑、賦形劑、崩解劑、結合劑、流化劑、潤滑劑、保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
於本發明之藥劑為滴眼劑之情形時，作為可使用之添加物之例，可列舉：界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、黏稠劑、溶劑、pH值調整劑等。
作為界面活性劑之例，可列舉：陽離子性界面活化劑、陰離子性界面活化劑、非離子性界面活化劑等。
於本發明之藥劑中調配界面活化劑之情形之界面活化劑之含量可根據界面活化劑之種類等而適當調整，例如較佳為0.01～1%(w/v)。
作為緩衝劑之例，可列舉：磷酸或其鹽等，亦可為該等之水合物或溶劑合物。
作為磷酸或其鹽，可列舉：磷酸、磷酸三鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉(磷酸氫二鈉)等，亦可為該等之水合物。
於本發明之藥劑中調配緩衝劑之情形之緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等而適當調整，例如較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)。亦可將兩種以上之緩衝劑一起使用。
作為等張劑之例，可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可列舉氯化鈉等。
於本發明之藥劑中調配等張劑之情形之等張劑之含量可根據等張劑之種類等而適當調整，例如較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01%～5%(w/v)。
作為黏稠劑之例，可列舉羥丙基甲基纖維素等。
於本發明之藥劑中調配黏稠劑之情形之黏稠劑之含量可根據黏稠劑之種類等而適當調整，例如較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01%～3%(w/v)。
於本發明之藥劑為水性製劑(例如滴眼劑)之情形時，其pH值較佳為4～8，更佳為5～7。
作為溶劑之例，例如可列舉水、生理鹽水等。
作為本發明之藥劑為水性製劑(例如滴眼劑)之情形之例，可列舉：含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽、水、以及選自丙酮酸乙酯、磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、羥丙基甲基纖維素、NaCl、及其混合之添加物的水性製劑。上述「其混合」意指該列記之特定之添加物之任意組合。
於本案中，「有效量」係為了提供疾病之症狀中之患者利益所必需之有效成分之量。
本發明之藥劑之用法、用量只要為對發揮所需之藥效充分之用法、用量，則並無特別限制，可根據疾病之症狀、患者之年齡或體重、藥劑之劑形等而適當選擇。 例如於滴眼劑之情形時，可以1次量1～5滴、較佳為1～3滴、更佳為1～2滴、尤佳為1滴、且1天1～4次、較佳為1天1～3次、更佳為1天1～2次、尤佳為1天1次於每天～每1週進行滴眼投予。此處，1滴通常為約0.01～約0.1 mL，較佳為約0.015～約0.07 mL，更佳為約0.02～約0.05 mL，尤佳為約0.03 mL。
於一實施形態中，本發明之藥劑可對老花眼、伴隨水晶體之彈性降低之眼病、或伴隨眼之調節力降低之眼病 (例如與EV06相比)為即效性。本發明之藥劑之投予時間可由醫師或專家決定，於一實施形態中，本發明之藥劑為滴眼劑(例如懸浮劑)及眼軟膏等眼投予劑，且可連續使用至少2天、至少3天、至少7天、至少10天。於一實施形態中，本發明之藥劑可於1天投予至少1次(例如，至少2次、至少3次)。
於一實施形態中，本發明之藥劑於進行眼投予時可具有對老花眼、伴隨水晶體之彈性降低之眼病、或伴隨眼之調節力降低之眼病之效果，且進而為低眼刺激性。 [實施例]
以下顯示藥理試驗之結果，但該等係為了更好地理解本發明者，並不限定本發明之範圍。
[藥理試驗1] 確認藉由硫辛酸膽鹼酯(EV06)對水晶體之彈性之作用。參照InvestOphthalmol Vis Sci、57、2851-2863、2016中記載之方法，進行評價試驗。EV06係下述式(2)： [化4]
Figure 02_image007
所表示之化合物。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl之基劑。
2)EV06試樣之製備 於EV06中添加基劑並進行音波處理，製備5%(w/v)之懸浮液。將所製備之5%(w/v)懸浮液利用基劑進行稀釋而製備1.5%(w/v)溶液。進而，將所製備之1.5%(w/v)溶液利用基劑進行稀釋而製備0.5%(w/v)溶液。分別於使用時製備1天份。
(試驗方法) 1)針對8月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天3次(以9：00、13：00、17：00為標準)、15～17天、2.5 μL/眼，使用微量吸管滴加於右眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS，Hank's balanced salt solution)進行沖洗。 3)用剃刀將視神經附近之鞏膜切開，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，基劑群係6例、各EV06試樣群係12例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各EV06試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表1。 [表1]
   水晶體彈性提高量(μm)
0.5%EV06試樣 28.8
1.5%EV06試樣 47.3
5%EV06試樣 48.7
由表1明確，EV06試樣群於0.5%、1.5%、5%之任一者中，均與基劑群相比增加水晶體直徑，確認到EV06顯示彈性提高作用。
[藥理試驗2] 研究藉由熊去氧膽酸鈉對水晶體之彈性之作用。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v) NaCl之基劑。
2)熊去氧膽酸鈉試樣之製備 於熊去氧膽酸鈉中添加基劑進行音波處理，製備1.5%(w/v)之懸浮液。將所製備之1.5%(w/v)懸浮液利用基劑進行稀釋而製備0.5%(w/v)懸浮液。進而，將所製備之0.5%(w/v)懸浮液利用基劑進行稀釋而製備0.15%(w/v)懸浮液。分別於使用時製備1天份。
3)EV06試樣之製備 於EV06中添加基劑進行音波處理，製備1.5%(w/v)溶液(於使用時製備1天份)。
(試驗方法) 1)針對8月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天3次(以9：00、13：00、17：00為標準)、12～15天、2.5 μL/眼，用微量吸管滴至右眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS)進行沖洗。 3)用剃刀切開視神經附近之鞏膜，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，基劑群係5例、各熊去氧膽酸鈉試樣群及EV06試樣群係10例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表2。 [表2]
   水晶體彈性提高量(μm)
0.15%熊去氧膽酸鈉試樣 26.5
0.5%熊去氧膽酸鈉試樣 34.8
1.5%熊去氧膽酸鈉試樣 44.7
1.5%EV06試樣 38.2
由表2明確，熊去氧膽酸鈉試樣群於0.15%、0.5%、1.5%之任一者中，均顯示強力之水晶體彈性改善作用，於1.5%中顯示與相同濃度之EV06相比強力之水晶體彈性提高作用。
[藥理試驗3] 研究藉由熊去氧膽酸(游離體)對水晶體之彈性之作用。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl之基劑。
2)熊去氧膽酸試樣之製備 於熊去氧膽酸中添加基劑並進行音波處理，製備1.5%(w/v)之懸浮液。將所製備之1.5%(w/v)懸浮液利用基劑進行稀釋而製備0.5%(w/v)懸浮液。進而，將所製備之0.5%(w/v)懸浮液利用基劑進行稀釋而製備0.15%(w/v)懸浮液。分別於使用時製備1天份。
3)EV06試樣之製備 於EV06中添加基劑進行音波處理，製備1.5%(w/v)溶液(於使用時製備1天份)。
(試驗方法) 1)針對8月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天3次(以9：00、13：00、17：00為標準)、12～15天、2.5 μL/眼，使用微量吸管滴至右眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS)進行沖洗。 3)利用剃刀切開視神經附近之鞏膜，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，基劑群係5例、各熊去氧膽酸試樣群及EV06試樣群係10例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表3。 [表3]
   水晶體彈性提高量(μm)
0.15%熊去氧膽酸試樣 31.8
0.5%熊去氧膽酸試樣 39.4
1.5%熊去氧膽酸試樣 59.9
1.5%EV06試樣 42.5
由表3明確，熊去氧膽酸試樣群於0.15%、0.5%、1.5%之任一者中，均顯示強力之水晶體彈性改善作用，於1.5%中顯示與相同濃度之EV06相比強力之水晶體彈性提高作用。
[藥理試驗4] 研究藉由熊去氧膽酸之1天1次、2週滴眼對水晶體之彈性之作用。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl之基劑。
2)熊去氧膽酸試樣之製備 於熊去氧膽酸中添加基劑並進行音波處理，製備3.0%(w/v)之懸浮液。將所製備之3.0%(w/v)懸浮液利用基劑進行稀釋而製備1.0%(w/v)懸浮液。進而，將所製備之1.0%(w/v)懸浮液利用基劑進行稀釋而獲得0.3%(w/v)懸浮液。分別於使用時製備1天份。
3)EV06試樣之製備 於EV06中添加基劑並進行音波處理，製備1.5%(w/v)溶液(於使用時製備1天份)。
(試驗方法) 1)針對8月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天1次(QD)、2次(BID)或3次(TID)(1次以9：00為標準，2次以9：00、17：00為標準，3次以9：00、13：00、17：00為標準)、14天、2.5 μL/眼，使用微量吸管滴至右眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS)進行沖洗。 3)利用剃刀切開視神經附近之鞏膜，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，基劑群係5例、各熊去氧膽酸試樣群及EV06試樣群係10例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表4。 [表4]
   水晶體彈性提高量(μm)
0.3%熊去氧膽酸試樣(QD) 2.8
1%熊去氧膽酸試樣(QD) 28.1
3%熊去氧膽酸試樣(QD) 30.4
1.5%EV06試樣(QD) -3.6
1.5%EV06試樣(BID) 15.7
1.5%EV06試樣(TID) 29.5
由表4明確，熊去氧膽酸試樣群即便1天1次滴眼，亦於1%、3%之任一者中均顯示強力之水晶體彈性改善作用，1.5% EV06之1次滴眼未顯示效果，故而顯示與EV06相比明顯強力之水晶體彈性提高作用。
[藥理試驗5] 研究進行1%熊去氧膽酸之1天1次、在1天、3天、7天、10天或14天間滴眼時之對水晶體之彈性之作用。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v) NaCl之基劑。
2)1%熊去氧膽酸試樣之製備 於熊去氧膽酸中添加基劑並進行音波處理，製備1.0%(w/v)之懸浮液。分別於使用時製備1天份。
(試驗方法) 1)針對8月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天1次(以13：30為標準)、在1天、3天、7天、10天或14天間、以每次2.5 μL/眼，用微量吸管滴至雙眼。 2)於最終滴眼24小時後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS)進行沖洗。 3)利用剃刀切開視神經附近之鞏膜，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，無治療群及各熊去氧膽酸試樣群係9或10例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－無治療群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表5。 [表5]
   水晶體彈性提高量(μm)
1%熊去氧膽酸試樣(1天) 9.6
1%熊去氧膽酸試樣(3天) 21.1
1%熊去氧膽酸試樣(7天) 27.4
1%熊去氧膽酸試樣(10天) 38.1
1%熊去氧膽酸試樣(14天) 34.2
由表5明確，1%熊去氧膽酸試樣群於1天1次滴眼中，隨著滴眼天數之增加而顯示水晶體彈性改善作用，自3天滴眼起顯示明顯之水晶體彈性改善作用，提示早期發揮作用之可能性。
[藥理試驗6] 研究藉由熊去氧膽酸甲酯之1天1次、7天滴眼對水晶體之彈性之作用。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl之基劑。
2)熊去氧膽酸甲酯試樣之製備 於熊去氧膽酸甲酯中添加基劑並進行音波處理，製備0.3%(w/v)懸浮液、1.0%(w/v)懸浮液及3.0%(w/v)懸浮液。分別於使用時製備1天份。
(試驗方法) 1)針對7月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天1次(以13：30為標準)、7天、2.5 μL/眼，使用微量吸管滴至雙眼。 2)於最終滴眼24小時後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS)進行沖洗。 3)利用剃刀切開視神經附近之鞏膜，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，基劑群及各熊去氧膽酸甲酯試樣群係9或10例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表6。 [表6]
   水晶體彈性提高量(μm)
0.3%熊去氧膽酸甲酯試樣 13.2
1%熊去氧膽酸甲酯試樣 33.0
3%熊去氧膽酸甲酯試樣 46.5
由表6明確，熊去氧膽酸甲酯試樣群即便1天1次滴眼，亦於1%、3%之任一者中均顯示強力之水晶體彈性改善作用，提示熊去氧膽酸甲酯亦顯示與1.5% EV06相比強力之水晶體彈性提高作用之可能性。 [藥理試驗7] 研究藉由牛磺熊去氧膽酸之1天1次、7天滴眼對水晶體之彈性之作用。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl之基劑。
2)牛磺熊去氧膽酸試樣之製備 於牛磺熊去氧膽酸中添加基劑並進行溶解，製備1.0%(w/v)溶液。分別於使用時製備1天份。
(試驗方法) 1)針對7月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天1次(以13：30為標準)、7天、2.5 μL/眼，使用微量吸管滴至雙眼。 2)於最終滴眼24小時後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS)進行沖洗。 3)利用剃刀切開視神經附近之鞏膜，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，基劑群及牛磺熊去氧膽酸試樣群係10例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表7。 [表7]
   水晶體彈性提高量(μm)
1%牛磺熊去氧膽酸試樣 29.7
由表7明確，1%牛磺熊去氧膽酸試樣群亦以1天1次滴眼顯示強力之水晶體彈性改善作用，如表4所示，1.5% EV06之1天1次滴眼即便14天亦未顯示效果，故而提示顯示與EV06相比明顯強力之水晶體彈性提高作用之可能性。
[藥理試驗8] 研究藉由甘胺熊去氧膽酸之1天1次、7天滴眼對水晶體之彈性之作用。
(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸氫鈉一水合物(NaH2 PO4 H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl之基劑。
2)甘胺熊去氧膽酸試樣之製備 於甘胺熊去氧膽酸中添加基劑並進行音波處理，製備1.0%(w/v)懸浮液。分別於使用時製備1天份。
(試驗方法) 1)針對8月齡之C57BL/6J小鼠，將各受驗試樣以1天1次(以13：30為標準)、7天、2.5 μL/眼，使用微量吸管滴至雙眼。 2)於最終滴眼24小時後，使小鼠吸入二氧化碳而使其安樂死，摘出眼球，利用Hank's平衡鹽溶液(HBSS)進行沖洗。 3)利用剃刀切開視神經附近之鞏膜，自切開部摘出水晶體，將所摘出之水晶體浸泡於HBSS中。 4)將水晶體放置於載玻片上，使用一體化螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片蓋玻片(Corning( 註冊商標 ) 22×22 mm見方)，同樣獲取水晶體之厚度因重量發生變動之圖像(圖像b)。 6)自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑，根據下述計算式1算出水晶體直徑之變化量。繼而，根據下述計算式2算出與基劑群相比之各試樣群之水晶體彈性提高量。再者，關於平均值，基劑群及甘胺熊去氧膽酸試樣群係9-10例之平均。
(計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑
(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值
(結果) 將結果示於表8。 [表8]
   水晶體彈性提高量(μm)
1%甘胺熊去氧膽酸試樣 20.1
由表8明確，1%甘胺熊去氧膽酸試樣群亦以1天1次滴眼顯示強力之水晶體彈性改善作用，如表4所示，1.5% EV06之1天1次滴眼即便14天亦未顯示效果，故而提示顯示與EV06相比明顯強力之水晶體彈性提高作用之可能性。
[眼刺激性試驗] (試樣製備) 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸二氫鈉一水合物(NaH2 PO4 ・H2 O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na2 HPO4 )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl之基劑(水溶液)。
(試驗方法) 熊去氧膽酸滴眼液之滴眼群 將藉由與上述藥理試驗相同之方法所製備之1%(w/v)、3%(w/v)及10%(w/v)熊去氧膽酸滴眼液(懸浮液)及基劑利用吸液管對日本白色種兔之左眼以6小時為間隔且2次、2週反覆滴眼(50 μL/眼/次)，實施最終滴眼後1小時之眼前房刺激症狀觀察(McDonald-Shadduck法)及水晶體之觀察。再者，對側眼無治療。 眼前房刺激症狀觀察係藉由以下之基準而打分。 +1：輕度、+2：中等度、+3：重度
(試驗結果) 將試驗結果示於表9。2週之反覆滴眼後，熊去氧膽酸滴眼液滴眼之眼於眼前房刺激症狀觀察及水晶體觀察中，未發現任何異常所見。於眼局部之病理組織學檢查中，亦未見異常所見。 [表9]
滴眼液 基劑 1%熊去氧膽酸 3%熊去氧膽酸 10%熊去氧膽酸
動物數 3 3 3 3
眼前房刺激症狀觀察1) 結膜充血 - - - -
眼瞼結膜浮腫 - - - -
分泌物 - - - -
角膜混濁 - - - -
角膜上皮損傷 - - - -
水晶體觀察 - - - -
病理組織學檢查 - - - -
-：無應特別記錄之所見； 1)記載最終滴眼後1小時之滴眼之眼(左眼)之得分、例數。
(考察) 顯示熊去氧膽酸滴眼液之安全性較高。 [產業上之可利用性]
本發明之藥劑對於老花眼等眼病之治療或預防有用。

Claims (12)

  1. 一種老花眼之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  2. 一種伴隨水晶體之彈性降低之眼病之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  3. 如請求項2之治療或預防劑，其中該眼病係伴隨眼之調節力降低之眼病。
  4. 一種伴隨眼之調節力降低之眼病之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  5. 如請求項2至4中任一項之治療或預防劑，其中該眼病為老花眼。
  6. 如請求項1至5中任一項之治療或預防劑，其係進行眼投予。
  7. 如請求項1至6中任一項之治療或預防劑，其係滴眼劑或眼軟膏。
  8. 如請求項1至7中任一項之治療或預防劑，其中熊去氧膽酸或熊去氧膽酸之醯胺結合體、或該等之酯、或該等之醫藥上容許之鹽之含量為0.00001～10%(w/v)。
  9. 如請求項1至8中任一項之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸、甘胺熊去氧膽酸、熊去氧膽酸甲酯、熊去氧膽酸乙酯、熊去氧膽酸正丙酯、熊去氧膽酸異丙酯、熊去氧膽酸正丁酯、熊去氧膽酸異丁酯、熊去氧膽酸第二丁酯、熊去氧膽酸第三丁酯、熊去氧膽酸正戊酯、熊去氧膽酸正己酯、或該等之醫藥上容許之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸、甘胺熊去氧膽酸、熊去氧膽酸甲酯、熊去氧膽酸乙酯、熊去氧膽酸正丙酯、熊去氧膽酸異丙酯、或該等之醫藥上容許之鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項之治療或預防劑，其含有熊去氧膽酸或其鈉鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之治療或預防劑，其進而含有水、以及選自丙酮酸乙酯、磷酸氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉、羥丙基甲基纖維素、NaCl、及其混合之添加物。
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