JP2021006548A - ウルソデオキシコール酸を含有する老視の治療または予防剤 - Google Patents
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-
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Abstract
Description
当該アミノ化合物の例としては、
アミノ酸:例えば、アラニン、ロイシン、アルギニン、リシン、アスパラギン、メチオニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、システイン、グルタミン、セリン、グルタミン酸、トレオニン、グリシン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、およびバリン;
2−アミノアジピン酸、3−アミノアジピン酸、2−アミノブタン酸、4−アミノブタン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2−アミノヘキサン酸、6−アミノヘキサン酸、β−アラニン、2−アミノペンタン酸、2,3−ジアミノプロパン酸、2−アミノピメリン酸、2,6−ジアミノピメリン酸、システイン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2,6−ジアミノピメリン酸、2,3−ジアミノプロパン酸、4−カルボキシグルタミン酸、ホモシステイン、ホモセリン、ホモセリンラクトン、ホモセリンラクトン、5−ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシン、アロイソロイシン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、アロトレオニン、チロキシン;
アミノ酸類縁体:例えば、タウリン;
が挙げられる。
ウルソデオキシコール酸のアミド結合体の例として、タウロウルソデオキシコール酸およびグリコウルソデオキシコール酸が挙げられる。
眼の調節力はジオプター(D)として測定され、次の式(1)により求めることができる。
ジオプター(D)=1/近点距離(m) (式1)
視力は、近見視力(裸眼、遠見矯正下、矯正)として測定され、少数視力、分数視力、logMARより求めることができる。
例えば、点眼剤の場合、1回量1〜5滴、好ましくは1〜3滴、より好ましくは1〜2滴、特に好ましくは1滴を、1日1〜4回、好ましくは1日1〜3回、より好ましくは1日1〜2回、特に好ましくは1日1回を、毎日〜1週間毎に点眼投与することができる。ここで、1滴は、通常、約0.01〜約0.1mLであり、好ましくは、約0.015〜約0.07mLであり、より好ましくは、約0.02〜約0.05mLであり、特に好ましくは約0.03mLである。
リポ酸コリンエステル(EV06)による水晶体の弾性に対する作用を確認した。InvestOphthalmol Vis Sci、57、2851−2863、2016に記載の方法を参考に、評価試験を行った。 EV06は、下記式(2):
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v) ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
EV06に基剤を加えてソニケートし、5%(w/v)の懸濁液を調製した。調製した5%(w/v)懸濁液を基剤で希釈して1.5%(w/v)溶液を調製した。さらに、調製した1.5%(w/v)溶液を基剤で希釈して0.5%(w/v)溶液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
1)8ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日3回(9:00、13:00、17:00を目安)、15〜17日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
2)最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、基剤群は6例、各EV06試料群は12例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各EV06試料群の水晶体直径の変化量の平均値−基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表1に示す。
ウルソデオキシコール酸ナトリウムによる水晶体の弾性に対する作用を検討した。
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
ウルソデオキシコール酸ナトリウムに基剤を加えてソニケートし、1.5%(w/v)の懸濁液を調製した。調製した1.5%(w/v)懸濁液を基剤で希釈して0.5%(w/v)懸濁液を調製した。さらに、調製した0.5%(w/v)懸濁液を基剤で希釈して0.15%(w/v)懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
EV06に基剤を加えてソニケートし、1.5%(w/v)溶液を調製した(1日分を用事調製した)。
1)8ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日3回(9:00、13:00、17:00を目安)、12〜15日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
2)最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、基剤群は5例、各ウルソデオキシコール酸ナトリウム試料群及びEV06試料群は10例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値−基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表2に示す。
ウルソデオキシコール酸(フリー体)による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
ウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、1.5%(w/v)の懸濁液を調製した。調製した1.5%(w/v)懸濁液を基剤で希釈して0.5%(w/v)懸濁液を調製した。さらに、調製した0.5%(w/v)懸濁液を基剤で希釈して0.15%(w/v)懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
EV06に基剤を加えてソニケートし、1.5%(w/v)溶液を調製した(1日分を用事調製した)。
1)8ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日3回(9:00、13:00、17:00を目安)、12〜15日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
2)最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、基剤群は5例、各ウルソデオキシコール酸試料群及びEV06試料群は10例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値−基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表3に示す。
ウルソデオキシコール酸の1日1回、2週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
ウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、3.0%(w/v)の懸濁液を調製した。調製した3.0%(w/v)懸濁液を基剤で希釈して1.0%(w/v)懸濁液を調製した。さらに、調製した1.0%(w/v)懸濁液を基剤で希釈して0.3%(w/v)懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
EV06に基剤を加えてソニケートし、1.5%(w/v)溶液を調製した(1日分を用事調製した)。
1)8ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日1回(QD)、2回(BID)あるいは3回(TID)(1回は9:00を目安、2回は9:00、17:00を目安、3回は9:00、13:00、17:00を目安)、14日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
2)最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、基剤群は5例、各ウルソデオキシコール酸試料群及びEV06試料群は10例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値−基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表4に示す。
1% ウルソデオキシコール酸の1日1回、1日、3日、7日、10日または14日間点眼したときの水晶体の弾性に対する作用を検討した。
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
ウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、1.0%(w/v)の懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
1)8ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日1回(13:30を目安)、1日、3日、7日、10日または14日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
2)最終点眼24時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、無処置群及び各ウルソデオキシコール酸試料群は9又は10例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値−無処置群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表5に示す。
ウルソデオキシコール酸メチルエステルの1日1回、7日間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
ウルソデオキシコール酸メチルエステルに基剤を加えてソニケートし、0.3%(w/v)懸濁液、1.0%(w/v)懸濁液及び3.0%(w/v)懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
1)7ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日1回(13:30を目安)、7日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
2)最終点眼24時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、基剤群及び各ウルソデオキシコール酸メチルエステル試料群は9又は10例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値−基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表6に示す。
[薬理試験7]
タウロウルソデオキシコール酸の1日1回、7日間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
タウロウルソデオキシコール酸に基剤を加えて溶解し、1.0%(w/v)溶液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
1)7ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日1回(13:30を目安)、7日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
2)最終点眼24時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、基剤群及びタウロウルソデオキシコール酸試料群は10例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値−基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表7に示す。
グリコウルソデオキシコール酸の1日1回、7日間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
1)基剤の調製
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤を調製した。
グリコウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、1.0%(w/v)懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
1)8ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を1日1回(13:30を目安)、7日間、2.5 μL/eyeずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
2)最終点眼24時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Hank‘s balanced salt solution(HBSS)でリンスした。
3)視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はHBSSに浸した。
4)水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡BZ−9000(キーエンス)を用いて水晶体の画像を取り込んだ(画像a)。
5)次に、水晶体の上に1枚のカバーガラス(Corning(登録商標) 22x22mm Square)を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ(画像b)。
6)画像bの水晶体直径から画像aの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式1より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式2より算出した。なお、平均値は、基剤群及びグリコウルソデオキシコール酸試料群は9−10例の平均である。
水晶体直径の変化量=各被験試料の画像bの水晶体直径−各被験試料の画像aの水晶体直径
各試料群の水晶体弾性向上量=各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値−基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
結果を表8に示す。
(試料調製)
0.1%(w/v) ピルビン酸エチル、0.269%(w/v) リン酸二水素ナトリウム・一水和物(NaH2PO4・H2O)、0.433%(w/v) リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、0.2%(w/v) ヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.5%(w/v) NaClを含有する基剤(水溶液)を調製した。
ウルソデオキシコール酸点眼液の点眼群
上記薬理試験と同様の方法により調製した1%(w/v)、3%(w/v)および10%(w/v)ウルソデオキシコール酸点眼液(懸濁液)、並びに、基剤をピペットで日本白色種ウサギの左眼に6時間間隔で2回、2週間反復点眼(50μL/眼/回)し、最終点眼後1時間の前眼部刺激症状観察(McDonald−Shadduck法)および水晶体の観察を実施した。なお、対側眼は無処置とした。
前眼部刺激症状観察は、以下の基準によりスコア化した。
+1:軽度、+2:中等度、+3:重度
試験結果を表9に示す。2週間の反復点眼後、ウルソデオキシコール酸点眼液点眼眼では前眼部刺激症状観察および水晶体観察において、なんら異常所見は認められなかった。眼局所の病理組織学的検査においても異常所見は認められなかった。
ウルソデオキシコール酸点眼液の安全性は、高いことが示された。
Claims (12)
- ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防剤。
- ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患の治療または予防剤。
- 該眼疾患が眼の調節力の低下を伴う眼疾患である、請求項2に記載の治療または予防剤。
- ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防剤。
- 該眼疾患が老視である、請求項2〜4のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
- 眼投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
- 点眼剤または眼軟膏である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
- ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量が0.00001〜10%(w/v)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
- ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸メチルエステル、ウルソデオキシコール酸エチルエステル、ウルソデオキシコール酸n−プロピルエステル、ウルソデオキシコール酸イソプロピルエステル、ウルソデオキシコール酸n−ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸イソブチルエステル、ウルソデオキシコール酸sec−ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸tert−ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸n−ペンチルエステル、ウルソデオキシコール酸n−ヘキシルエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を含有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
- ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸メチルエステル、ウルソデオキシコール酸エチルエステル、ウルソデオキシコール酸n−プロピルエステル、ウルソデオキシコール酸イソプロピルエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を含有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
- ウルソデオキシコール酸またはそのナトリウム塩を含有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
- 水、ならびにピルビン酸エチル、リン酸水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、NaCl、およびその混合から選択される添加物をさらに含有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
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