TW202412751A - 含有udca或其鹽之水性醫藥組合物 - Google Patents

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佐佐木仁志
畑竜也
吉井健太
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日商參天製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種醫藥組合物，其含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水，該醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L，該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.01～3%(w/v)。

Description

含有UDCA或其鹽之水性醫藥組合物
本發明係關於一種含有熊去氧膽酸或其鹽之水性醫藥組合物。
熊去氧膽酸係具有膽汁分泌之促進作用、細胞激素、趨化因子產生抑制作用等之化合物，因此用於肝病之治療藥中(非專利文獻1)。又，由於熊去氧膽酸提高水晶體之彈性，故而亦期待其作為老花之治療或預防藥(專利文獻1)。進而，還已知藉由添加水溶性澱粉轉化物，而使熊去氧膽酸可溶於水，可採用經口投予等方式的組合物(專利文獻2)。
有效成分之組織移行性係藥物發揮效能之重要因素。關於含有熊去氧膽酸或其鹽作為有效成分之水性醫藥製劑，期望開發亦具有良好之組織移行性之製劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2020/129964號公報 [專利文獻2]日本公表專利公報第2019-532082號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Urso ( 註冊商標 )片 50 mg Urso ( 註冊商標 )片 100 mg 附件
[發明所欲解決之問題]
本案發明人等面臨以下問題：於含有熊去氧膽酸或其鹽作為有效成分且使用胺丁三醇作為緩衝劑時，胺丁三醇妨礙該有效成分之組織移行性。 本發明之課題在於，提供一種含有熊去氧膽酸或其鹽作為有效成分，含有胺丁三醇作為緩衝劑，且具有良好之熊去氧膽酸之組織移行性的水性醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了解決上述課題，進行了銳意研究，結果發現：含有處於規定濃度範圍之胺丁三醇且具有規定滲透壓的含有熊去氧膽酸之水性醫藥組合物具有緩衝效果，同時具有良好之組織移行性。 進而，本發明人等發現：藉由使用離子性等張劑尤其是氯化鈉作為等張劑，該水性醫藥組合物之防腐效能提高。
具體而言，本發明包括以下態樣。 [項1] 一種醫藥組合物，其含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水， 該醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L， 該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.01～3%(w/v)。 [項2] 如項1記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量為0.0001～3%(w/v)。 [項3] 如項1或2記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量為0.1～1%(w/v)。 [項4] 如項1至3中任一項記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.1～2%(w/v)。 [項5] 如項1至4中任一項記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.1～1%(w/v)。 [項6] 如項1至5中任一項記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.3～1%(w/v)。 [項7] 如項1至6中任一項記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之滲透壓為80～380 mOsm/L。 [項8] 如項1至7中任一項記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。 [項9] 如項1至8中任一項記載之醫藥組合物，其含有離子性等張劑及/或非離子性等張劑。 [項10] 如項9記載之醫藥組合物，其中該離子性等張劑為氯化鈉，該非離子性等張劑為甘油。 [項11] 如項1至10中任一項記載之醫藥組合物，其含有氯化鈉。 [項12] 如項1至11中任一項記載之醫藥組合物，其含有甘油。 [項13] 如項1至12中任一項記載之醫藥組合物，其pH為8.0以上。 [項14] 如項10至13中任一項記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之氯化鈉之含量為0.01～2%(w/v)。 [項15] 如項10至14中任一項記載之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之甘油之含量為0.1～5%(w/v)。 [項16] 如項1至15中任一項記載之醫藥組合物，其不包含選自由氯化苄烷銨、硼酸、及硼砂所組成之群中之至少1種防腐劑。 [項17] 如項1至16中任一項記載之醫藥組合物，其不包含防腐劑。 [項18] 一種醫藥組合物，其含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、氯化鈉、及水， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L， pH為8.0以上， 該醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量為0.1～1%(w/v)， 該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.3～1%(w/v)， 該醫藥組合物中之氯化鈉之含量為0.01～2%(w/v)， 該醫藥組合物不包含防腐劑。 [項19] 如項1至18中任一項記載之醫藥組合物，其為溶液。 [項20] 如項1至19中任一項記載之醫藥組合物，其用於眼投予。 [項21] 如項1至20中任一項記載之醫藥組合物，其為滴眼劑。 [項22] 如項1至21中任一項記載之醫藥組合物，其係用於老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病的治療及/或預防。 [項23] 如項1至21中任一項記載之醫藥組合物，其用於治療及/或預防老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病。 [項24] 一種如項1至21中任一項記載之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病的藥劑。 [項25] 一種老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病之治療及/或預防方法，其包括對患者投予治療及/或預防上之有效量之如項1至21中任一項記載之醫藥組合物的步驟。 [項26] 一種提高熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.01～3%(w/v)，而提高熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性。 [項27] 一種提高醫藥組合物之防腐效能之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 向該醫藥組合物中添加離子性等張劑，而提高該醫藥組合物之防腐效能。 [項28] 一種抑制醫藥組合物之pH之降低之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.1%(w/v)以上，而抑制該醫藥組合物之pH之降低。 [項29] 一種穩定醫藥組合物之pH之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.1%(w/v)以上，而穩定該醫藥組合物之pH。
上述[項1]～[項29]之各構成可任意選擇2個以上加以組合。 [發明之效果]
根據本發明，提供一種熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性優異之水性醫藥組合物。進而，根據本發明，提供一種防腐效能優異之水性醫藥組合物。
以下對本發明進行詳細說明。
作為1個態樣，本發明提供一種醫藥組合物(以下有時稱為「本發明之醫藥組合物」)，其含有熊去氧膽酸或其鹽(以下有時稱為「本發明之有效成分」)、胺丁三醇或其鹽、及水，該醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L，該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.01～3%(w/v)。本發明之醫藥組合物可表現出本發明之有效成分之優異之組織移行性。
作為1個態樣，本發明提供一種提高熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中，將滲透壓設為50～400 mOsm/L，且將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.01～3%(w/v)，而提高熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性。
作為1個態樣，本發明提供一種醫藥組合物之防腐效能之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中，向該醫藥組合物中添加離子性等張劑，而提高該醫藥組合物之防腐效能。
作為1個態樣，本發明提供一種抑制醫藥組合物之pH之降低之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.1%(w/v)以上，而抑制該醫藥組合物之pH之降低。
作為1個態樣，本發明提供一種穩定醫藥組合物之pH之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.1%(w/v)以上，而穩定該醫藥組合物之pH。
本發明之醫藥組合物可用於治療及/或預防老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病。
於本發明中，「熊去氧膽酸」或「UDCA」係由下式： [化1] 所表示之化合物(CAS登記號：128-13-2)，亦稱為Ursodiol或3α,7β-二羥基-5β-膽烷-24-酸(3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid)。
於本發明中，熊去氧膽酸可為鹽形態，其鹽形態只要為醫藥上容許之鹽，則並無特別限制。作為其鹽，例如可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；及三乙胺鹽、胍鹽等有機胺鹽等，作為較佳之鹽，可例舉鈉鹽、鉀鹽。
本發明之醫藥組合物中所含之熊去氧膽酸或其鹽可採用水合物或溶劑合物之形態。
於本發明中，熊去氧膽酸或其鹽可依據有機化學領域中通常之方法製造，亦可作為市售品獲得。
本發明之醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量並無特別限制，例如為0.0001～3%(w/v)，較佳為0.001～1%(w/v)、0.1～1%(w/v)、0.003～0.9%(w/v)、0.01～0.7%(w/v)、0.1～0.65%(w/v)、0.1～0.6%(w/v)、0.03～0.5%(w/v)、0.07～0.35%(w/v)、0.1～0.3%(w/v)。具體而言，例如為0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)、0.5%(w/v)、0.6%(w/v)、0.7%(w/v)、0.8%(w/v)、0.9%(w/v)、1%(w/v)、1.1%(w/v)、1.2%(w/v)、1.3%(w/v)、1.4%(w/v)、1.5%(w/v)、1.6%(w/v)、1.7%(w/v)、1.8%(w/v)、1.9%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)。 作為熊去氧膽酸或其鹽之含量之下限值之例，可例舉0.0001%(w/v)，較佳為0.001%(w/v)，更佳為0.003%(w/v)，進而較佳為0.01%(w/v)，進而更佳為0.03%(w/v)，尤佳為0.07%(w/v)，最佳為0.1%(w/v)。 作為熊去氧膽酸或其鹽之含量之上限值之例，可例舉3%(w/v)，較佳為2.5%(w/v)，更佳為2%(w/v)，進而較佳為1.5%(w/v)，進而更佳為1%(w/v)，進而更佳為0.9%(w/v)，進而更佳為0.7%(w/v)，進而更佳為0.65%(w/v)，尤佳為0.6%(w/v)，更尤佳為0.5%(w/v)，進而尤佳為0.35%(w/v)，最佳為0.3%(w/v)。 熊去氧膽酸或其鹽之含量之較佳之範圍可由上述上限值與下限值之組合來表示。
於本發明中，「%(w/v)」意指100 mL醫藥組合物中所含之對象成分之質量(g)。例如，熊去氧膽酸0.01%(w/v)意指100 mL醫藥組合物中所含之熊去氧膽酸為0.01 g。
於本發明中，於調配有熊去氧膽酸之鹽之情形時，醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量可為熊去氧膽酸之鹽之含量，亦可為換算成熊去氧膽酸之含量，較佳為換算成熊去氧膽酸之含量。又，於本發明中，於熊去氧膽酸或其鹽以水合物或溶劑合物之形態調配之情形時，其值可為熊去氧膽酸或其鹽之水合物或溶劑合物之含量，亦可為換算成熊去氧膽酸或其鹽之含量，較佳為換算成熊去氧膽酸之含量。
本發明之醫藥組合物所含之熊去氧膽酸或其鹽由於可提高水晶體之彈性，故而可用作老花之治療或預防藥。 於一個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含除熊去氧膽酸或其鹽以外之有效成分。 於一個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含除熊去氧膽酸或其鹽以外之有效成分。 於一個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含熊去氧膽酸或其鹽作為唯一之有效成分。
本發明之醫藥組合物包含胺丁三醇或其鹽作為緩衝劑。 本發明之醫藥組合物所含之胺丁三醇或其鹽之含量為0.01～3%(w/v)，較佳為0.05～2%(w/v)，更佳為0.1～2%(w/v)，進而較佳為0.1～1.5%(w/v)，進而更佳為0.1～1%(w/v)，進而更佳為0.2～0.8%(w/v)，尤佳為0.3～0.7%(w/v)，最佳為0.4～0.6%(w/v)。具體而言，例如為0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)、0.5%(w/v)、0.6%(w/v)、0.7%(w/v)、0.8%(w/v)、0.9%(w/v)、1%(w/v)、1.1%(w/v)、1.2%(w/v)、1.3%(w/v)、1.4%(w/v)、1.5%(w/v)、1.6%(w/v)、1.7%(w/v)、1.8%(w/v)、1.9%(w/v)、2%(w/v)。 胺丁三醇或其鹽之含量之下限值基於緩衝作用之觀點而言，較佳為0.01%(w/v)，更佳為0.05%(w/v)，進而較佳為0.1%(w/v)，進而更佳為超過0.1%(w/v)，進而更佳為0.15%(w/v)，尤佳為0.17%(w/v)，更尤佳為0.2%(w/v)，進而尤佳為0.3%(w/v)，最佳為0.4%(w/v)。 胺丁三醇或其鹽之含量之上限值基於熊去氧膽酸之組織移行性之觀點而言，較佳為3%(w/v)，更佳為2%(w/v)，進而較佳為1.5%(w/v)，進而更佳為1%(w/v)，尤佳為0.8%(w/v)，更尤佳為0.7%(w/v)，最佳為0.6%(w/v)。 胺丁三醇或其鹽之含量之較佳之範圍可由上述上限值與下限值之組合來表示。
胺丁三醇之鹽只要為醫藥上容許之鹽，則並無特別限制，例如可例舉胺丁三醇鹽酸鹽。
於一個實施方式中，本發明之醫藥組合物進而包含除胺丁三醇或其鹽以外之緩衝劑。緩衝劑可單獨使用1種，亦可將2種以上之緩衝劑組合來使用。 於一個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含除胺丁三醇或其鹽以外之緩衝劑。
於本發明中，除胺丁三醇或其鹽以外之緩衝劑只要為可用作醫藥品之添加物之緩衝劑，則並無特別限制，例如可例舉磷酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸等。作為磷酸鹽，可例舉磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為檸檬酸鹽，可例舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉等，作為乙酸鹽，可例舉乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可例舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可例舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等。 除胺丁三醇或其鹽以外之緩衝劑之含量可根據該緩衝劑之種類等適當進行調整，例如較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～3%(w/v)，進而較佳為0.05～2%(w/v)，進而更佳為0.1～1.5%(w/v)，尤佳為0.2～1%(w/v)，最佳為0.3～0.8%(w/v)。於含有2種以上之除胺丁三醇或其鹽以外之緩衝劑之情形時，該等之含量可為除胺丁三醇或其鹽以外之緩衝劑之合計含量。
本發明之醫藥組合物是否具有緩衝效果可由業者使用通常進行之方法來判斷。例如可藉由pH未出現急遽之變化、有效成分未發生急遽之分解等來判斷。
本發明之醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L，較佳為80～380 mOsm/L，更佳為100～370 mOsm/L，進而較佳為150～360 mOsm/L，進而更佳為200～350 mOsm/L，尤佳為220～330 mOsm/L，最佳為250～300 mOsm/L。 本發明之醫藥組合物之滲透壓之下限值為50 mOsm/L，較佳為80 mOsm/L，更佳為100 mOsm/L，進而較佳為150 mOsm/L，進而更佳為200 mOsm/L，尤佳為220 mOsm/L，最佳為250 mOsm/L。 本發明之醫藥組合物之滲透壓之上限值為400 mOsm/L，較佳為380 mOsm/L，更佳為370 mOsm/L，進而較佳為360 mOsm/L，進而更佳為350 mOsm/L，尤佳為330 mOsm/L，最佳為300 mOsm/L。 本發明之醫藥組合物之滲透壓之較佳之範圍可由上述上限值與下限值之組合來表示。
本發明之醫藥組合物之滲透壓之測定方法並無特別限定，本發明之醫藥組合物之滲透壓可使用該技術領域中通常之方法進行測定，例如可依據本案說明書之試驗例1之方法進行測定。
本發明之醫藥組合物之滲透壓可使用作為可用作醫藥品之添加物之等張劑為人所知的添加劑進行調整。等張劑可單獨使用1種，亦可將2種以上之等張劑組合來使用。 作為等張劑之例，可例舉離子性等張劑、非離子性等張劑等。 作為離子性等張劑，可例舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。 作為非離子性等張劑，可例舉甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇等。 作為較佳之等張劑之例，可例舉氯化鈉及甘油。 基於提高醫藥組合物之防腐效能之觀點而言，作為更佳之等張劑，可例舉離子性等張劑，具體可例舉氯化鈉。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含氯化鈉、甘油、或其等之組合，且不包含其他等張劑。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含離子性等張劑，且不包含其他等張劑，該其他等張劑具體為例如非離子性等張劑。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含氯化鈉，且不包含其他等張劑。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含甘油，且不包含其他等張劑。
可包含於本發明之醫藥組合物之等張劑之含量可根據等張劑之種類、本發明之醫藥組合物之滲透壓等適當進行調整，例如較佳為0.01～5%(w/v)，更佳為0.1～4%(w/v)，進而較佳為0.5～3%(w/v)。
可包含於本發明之醫藥組合物之氯化鈉之含量可根據本發明之醫藥組合物之滲透壓等進行調整，例如為0.01～2%(w/v)，較佳為0.03～1.6%(w/v)，更佳為0.05～1.4%(w/v)，進而較佳為0.1～1.2%(w/v)，尤佳為0.2～1.1%(w/v)，最佳為0.3～1%(w/v)。 氯化鈉之含量之下限值較佳為0.01%(w/v)，更佳為0.03%(w/v)，進而較佳為0.05%(w/v)，進而更佳為0.1%(w/v)，尤佳為0.2%(w/v)，最佳為0.3%(w/v)。 氯化鈉之含量之上限值較佳為2%(w/v)，更佳為1.6%(w/v)，進而較佳為1.4%(w/v)，進而更佳為1.2%(w/v)，尤佳為1.1%(w/v)，最佳為1%(w/v)。 氯化鈉之含量之較佳之範圍可由上述上限值與下限值之組合來表示。
可包含於本發明之醫藥組合物之甘油之含量可根據本發明之醫藥組合物之滲透壓等進行調整，例如為0.1～5%(w/v)，較佳為0.2～4%(w/v)，更佳為0.3～3.5%(w/v)，進而較佳為0.4～3%(w/v)，尤佳為0.5～2.5%(w/v)，最佳為1～2%(w/v)。 甘油之含量之下限值較佳為0.1%(w/v)，更佳為0.2%(w/v)，進而較佳為0.3%(w/v)，進而更佳為0.4%(w/v)，尤佳為0.5%(w/v)，最佳為1%(w/v)。 甘油之含量之上限值較佳為5%(w/v)，更佳為4%(w/v)，進而較佳為3.5%(w/v)，進而更佳為3%(w/v)，尤佳為2.5%(w/v)，最佳為2%(w/v)。 甘油之含量之較佳之範圍可由上述上限值與下限值之組合來表示。
本發明之醫藥組合物含有水作為基劑。水之量並無特別限定，可根據其他成分之量進行調整來使用。添加之水之等級只要為醫藥上容許之等級，則並無特別限定。例如可例舉純化水。
於一個實施方式中，本發明之醫藥組合物進而包含除水以外之基劑。基劑可單獨使用1種，亦可將2種以上之基劑組合來使用。 於一個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含除水以外之基劑。
於本發明中，除水以外之基劑只要為可用作醫藥品之添加物之基劑，則並無特別限制。 除水以外之基劑之含量可根據本發明之醫藥組合物之滲透壓進行調整，例如為1～50%(w/v)，較佳為2～40%(w/v)，更佳為3～30%(w/v)。於含有2種以上之除水以外之基劑之情形時，該等除水以外之基劑之含量可設為除水以外之基劑之合計含量。
本發明之醫藥組合物之pH並無特別限定，較佳為8.0以上，進而較佳為8.1～9.5，更佳為8.2～9.3，進而較佳為8.3～9.3，進而更佳為8.4～9.3，尤佳為8.4～9.1，最佳為8.4～9.0。
本發明之醫藥組合物之pH之調整方法並無特別限定，例如可適當調配可用作醫藥品之添加物之pH調整劑。作為pH調整劑之例，可例舉鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。作為pH調整劑之較佳之例，可例舉鹽酸及氫氧化鈉。 於本發明之醫藥組合物中調配pH調整劑之情形時，pH調整劑之含量可根據pH調整劑之種類等適當進行調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～1%(w/v)，進而較佳為0.1～0.5%(w/v)。
關於本發明之醫藥組合物之形態，只要為含有水作為基劑之組合物之形態，則並無特別限定。可例示糊劑、慕絲、凝膠、溶液、乳液、懸浮液、乳霜劑。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物之形態為溶液。 於本發明中，「溶液」意指目視觀察時澄清或透明之液體。雖然已知熊去氧膽酸幾乎不溶於水，但是藉由使醫藥組合物之pH呈鹼性，熊去氧膽酸可溶解。
本發明之醫藥組合物可視需要進而使用其他添加劑。 該其他添加劑只要為醫藥上容許之添加劑，則並無特別限定，可根據投予路徑、劑型等適當選擇。 作為該其他添加物之例，例如可例舉防腐劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
防腐劑之含量可根據防腐劑之種類等適當進行調整，例如為0.0001～3.5%(w/v)，較佳為0.001～2%(w/v)，更佳為0.003～1.5%(w/v)，進而更佳為0.004～1.2%(w/v)，尤佳為0.005～1%(w/v)，更尤佳為0.006～0.8%(w/v)，進而尤佳為0.00675～0.6%(w/v)，進而更佳為0.0075～0.5%(w/v)。防腐劑可單獨使用1種，亦可將2種以上之成分任意組合來使用。於含有2種以上之防腐劑之情形時，該等防腐劑之含量表示防腐劑之合計含量。
界面活性劑之含量可根據界面活性劑之種類等適當進行調整，例如為0.01～1%(w/v)。界面活性劑可單獨使用1種，亦可將2種以上之成分任意組合來使用。於含有2種以上之界面活性劑之情形時，該等界面活性劑之含量表示界面活性劑之合計含量。
穩定劑之含量可根據穩定劑之種類等適當進行調整，例如為0.001～10%(w/v)，較佳為0.01～5%(w/v)，更佳為0.05～3%(w/v)，進而較佳為0.1～2%(w/v)。穩定劑可單獨使用1種，亦可將2種以上之成分任意組合來使用。於含有2種以上之穩定劑之情形時，該等穩定劑之含量表示穩定劑之合計含量。
抗氧化劑之含量可根據抗氧化劑之種類等適當進行調整，例如為0.0001～1%(w/v)，較佳為0.0005～0.1%(w/v)，更佳為0.001～0.02%(w/v)，進而較佳為0.005～0.010%(w/v)。抗氧化劑可單獨使用1種，亦可將2種以上之成分任意組合來使用。於含有2種以上之抗氧化劑之情形時，該等抗氧化劑之含量表示抗氧化劑之合計含量。
高分子量聚合物之含量可根據高分子量聚合物之種類等適當進行調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～1%(w/v)，最佳為0.1～0.5%(w/v)。高分子量聚合物可單獨使用1種，亦可將2種以上之成分任意組合來使用。於含有2種以上之高分子量聚合物之情形時，該等高分子量聚合物之含量表示高分子量聚合物之合計含量。
作為防腐劑之例，可例舉： 鹵化苄烷銨(氯化苄烷銨、溴化苄烷銨)、鹵化苯索寧(氯化苯索寧、溴化苯索寧)、洛赫西定、葡萄糖酸洛赫西定、聚四級銨鹽-1、聚六亞甲基雙胍； 硼酸或其鹽、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯；及 氯丁醇。 作為硼酸或其鹽，具體而言，可例舉硼酸、硼酸之鹼金屬鹽(四硼酸鉀、硼酸鈉、硼酸鉀、硼砂、偏硼酸鉀)、硼酸之鹼土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽)、硼酸鹽之水合物。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不以例如0.005～0.01%(w/v)之含量包含氯化苄烷銨，不以例如0.3～0.5%(w/v)之含量包含硼酸，且不以例如0.3～1.0%(w/v)之含量包含硼砂。於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含氯化苄烷銨、硼酸、硼砂。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不以例如0.0001～3.5%(w/v)之含量包含下述防腐劑。於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含下述防腐劑： 鹵化苄烷銨(氯化苄烷銨、溴化苄烷銨)、鹵化苯索寧(氯化苯索寧、溴化苯索寧)、洛赫西定、葡萄糖酸洛赫西定、聚四級銨鹽-1、聚六亞甲基雙胍； 硼酸或其鹽(硼酸、硼酸之鹼金屬鹽(四硼酸鉀、硼酸鈉、硼酸鉀、硼砂、偏硼酸鉀)、硼酸之鹼土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽)、硼酸鹽之水合物)、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯；及 氯丁醇。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不以例如0.0001～3.5%(w/v)之含量包含防腐劑。於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含防腐劑。此處防腐劑意指可用作醫藥品之防腐劑的防腐劑。
作為界面活性劑之例，可例舉聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、維生素E TPGS、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯等。 於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含界面活性劑。
作為穩定劑之例，可例舉乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉等。 於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含穩定劑。
作為抗氧化劑之例，可例舉生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。 於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含抗氧化劑。
本發明之醫藥組合物中可適當調配可用作醫藥品之添加物之高分子量聚合物。 作為高分子量聚合物之例，可例舉甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、聚乙二醇等。 於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含高分子量聚合物。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含麥芽糊精、羥丙基-β-環糊精等水溶性澱粉轉化物。 於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含麥芽糊精。 於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物不包含羥丙基-β-環糊精。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.01～3%(w/v)、 氯化鈉0.01～2%(w/v)及/或甘油0.1～5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含pH調整劑， 該醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.01～3%(w/v)、 氯化鈉0.01～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含pH調整劑， 該醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.01～3%(w/v)、 甘油0.1～5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含pH調整劑， 該醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.1～2%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.1～2%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.1～2%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
於本發明中，由規定成分「所構成」之醫藥組合物意指實質上不包含其他成分之醫藥組合物。 於由規定成分「所構成」之醫藥組合物進而任意包含pH調整劑之情形時，意指除該規定成分以外可添加pH調整劑。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水， 進而可任意包含pH調整劑， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L(稱為醫藥組合物A)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)、及 水， 進而可任意包含pH調整劑， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L(稱為醫藥組合物B)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水， 進而可任意包含pH調整劑， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L(稱為醫藥組合物C)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含pH調整劑， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L(稱為醫藥組合物D)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含pH調整劑， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L(稱為醫藥組合物E)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.3～0.7%(w/v)、 甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含pH調整劑， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L(稱為醫藥組合物F)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.0001～3%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.1～2%(w/v)、 氯化鈉0.2～1.1%(w/v)及/或甘油0.5～2.5%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含pH調整劑， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L(稱為醫藥組合物G)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.001～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物H)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.001～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物I)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.001～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物J)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.001～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物K)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.001～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物L)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.001～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 甘油1～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物M)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.001～1%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.1～2%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物N)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.1～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物O)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.1～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物P)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.1～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物Q)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.1～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物R)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.1～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物S)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.1～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 甘油1～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物T)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.1～0.6%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.1～2%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物U)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物V)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物W)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物X)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物Y)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物Z)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物係由 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.4～0.6%(w/v)、 甘油1～2%(w/v)、及 水所構成， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物AA)。
於1個實施方式中，本發明之醫藥組合物包含 熊去氧膽酸或其鹽0.07～0.35%(w/v)、 胺丁三醇或其鹽0.1～2%(w/v)、 氯化鈉0.3～1%(w/v)及/或甘油1～2%(w/v)、及 水， 進而可任意包含鹽酸及/或氫氧化鈉， 且不包含防腐劑， 該醫藥組合物之滲透壓為250～300 mOsm/L(稱為醫藥組合物AB)。
上述醫藥組合物A～AB儘管不包含防腐劑，但表現出與先前開發之含有防腐劑之多劑量型容器中所收容之製品同等之熊去氧膽酸之組織移行性，因此，對於開發在醫藥上與先前開發品同等之不含防腐劑之製品上有用。上述醫藥組合物A～AB由於不含有防腐劑，故而較理想為填充於無需防腐劑之無防腐劑多劑量(Preservative Free Multi Dose，PFMD)容器或一次性之單一劑量型容器(單位容量容器)。
本發明之醫藥組合物可經口或非經口投予。作為投予路徑，可例舉經口投予、靜脈內投予、經皮投予、眼局部投予(例如滴眼投予、結膜囊內投予、玻璃體內投予、結膜下投予、Tenon囊下投予)等，最佳為滴眼投予。
本發明之醫藥組合物之劑型只要為可用作醫藥品之劑型，則並無特別限制，例如可例舉滴眼劑、眼凝膠劑、注射劑等。本發明之醫藥組合物尤佳為滴眼劑。其等可依據該技術領域中通常之方法進行製造。
本發明之醫藥組合物可置於由各種材料製造之容器中保存。 於本發明之醫藥組合物為滴眼劑之情形時，其填充容器並無特別限定，例如填充於多劑量型容器、PFMD(Preservative Free Multi Dose)容器或一次性之單一劑量型容器(單位容量容器)。於本發明之醫藥組合物不含有防腐劑之情形時，更佳為單一劑量型容器或PFMD容器，進而較佳為PFMD容器。再者，容器之材料並無特別限制，例如可例舉聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚氯乙烯、丙烯酸樹脂、聚苯乙烯、聚環烯烴共聚物等。進而聚乙烯根據其密度進行分類，可例舉低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等。
於本發明中，「老花」意指基於醫生或專家所使用之一般基準而被判斷為老花之症狀/疾病。例如作為老花之診斷基準，可例舉「雙眼檢查時具有近距離視力之降低作為主觀症狀，且雙眼生活視力(於與日常生活相同之條件下測得之雙眼遠距離視力)中40 cm視力未達0.4」(臨床老花)及/或「無論有無主觀症狀，於單眼完全矯正下(單眼之矯正視力(小數視力)為1.0以上)，調節力均未達2.5屈光度」(醫學老花)。其中，於不具有眼調節計等之情形時，可採用40 cm視力未達0.4作為簡便方法。
於本發明中，「伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病」意指於眼科領域中被認為伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病，例如可例舉老花(例如由年齡增長導致之老花)、及由藥劑等誘發之水晶體硬化。
於本發明中，「眼之調節力」意指遠看時及/或近看時自動對焦之眼之功能。「伴隨眼之調節力降低之眼疾病」意指於眼科領域中被認為伴隨眼之調節力降低之眼疾病，例如可例舉老花(例如由年齡增長導致之老花)、由藥劑等誘發之水晶體硬化、及由長時間之近距離看誘發之調節力降低。
於本發明中，「患者」不僅指人，亦指其他動物，例如狗、貓、馬等。患者較佳為哺乳動物，更佳為人。
於本發明中，「治療」及「預防」除了包括治療疾病及預防疾病以外，亦可包括減輕疾病之症狀、延緩疾病之進展、抑制疾病之症狀、及誘發疾病症狀之改善。
於本發明中，「治療及/或預防上之有效量」係指帶來疾病及其症狀之治療及/或預防效果之量、或可延緩疾病及其症狀之進展之量等。
於本發明中，「熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性」意指熊去氧膽酸或其鹽向組織尤其是眼組織(例如角膜、結膜、葡萄膜、眼瞼、前房(房水)、睫狀體、虹膜、水晶體、玻璃體、視網膜、脈絡膜等)之移行。根據本發明，藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中，將滲透壓設為50～400 mOsm/L，將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.01～3%(w/v)，可提高熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性。熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性提高可指例如與投予並非本發明之醫藥組合物之組合物時相比，熊去氧膽酸或其鹽之組織移行量增加。熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性可藉由例如本案之試驗例1或試驗例3之方法進行評價。
於本發明中，「醫藥組合物之防腐效能」係指即便醫藥組合物中混入微生物，微生物亦不增殖或難以增殖，亦稱為醫藥組合物之保存效力。根據本發明，藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中，向該醫藥組合物中添加離子性等張劑，可提高該醫藥組合物之防腐效能。作為離子性等張劑，可例舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，較佳為氯化鈉。醫藥組合物之防腐效能提高可指例如與向含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中添加離子性等張劑前之醫藥組合物相比，添加離子性等張劑後之醫藥組合物之情形時，微生物之增殖得到抑制。醫藥組合物之防腐效能除了藉由例如日本藥典等之標準試驗以外，亦可藉由本案之試驗例4之方法進行評價。試驗中使用之微生物可例舉細菌、酵母、黴菌等，尤佳為 Cladosporium Cladosporioides(芽枝狀枝孢菌)。
於本發明中，「抑制pH之降低」或「穩定pH」意指保存一定時間後醫藥組合物之pH降低較少或未降低。例如可例舉以下情形：於40℃下保存1個月時，pH之降低為0.14以下，較佳為0.1以下，更佳為0.07以下，進而較佳為0.05以下，尤佳為0.02以下。
本發明之醫藥組合物之詳細說明亦可應用於本說明書中揭示之方法之態樣等、其他態樣。 [實施例]
以下示出製劑例及試驗例，但其等係用以更好地理解本發明，而非限定本發明之範圍。
製劑例以下示出使用本發明之醫藥組合物之代表性製劑例。再者，下述製劑例中，各成分之調配量為100 mL組合物中之含量。
[製劑例1] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.7 熊去氧膽酸                       0.1 g 氯化苄烷銨                     0.01 g 聚山梨醇酯80                   0.1 g 硼酸                                 0.5 g 胺丁三醇                          0.5 g 甘油                                 2.5 g 稀鹽酸                               適量 氫氧化鈉                            適量 純化水                               適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例2] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.7 熊去氧膽酸                      0.3 g 胺丁三醇                         0.1 g 氯化鈉                            0.7 g 稀鹽酸                             適量 氫氧化鈉                         適量 純化水                             適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例3] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.7 熊去氧膽酸                       0.3 g 胺丁三醇                          0.1 g 濃甘油                             2.0 g 稀鹽酸                              適量 氫氧化鈉                           適量 純化水                              適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例4] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.4 熊去氧膽酸                       0.1 g 胺丁三醇                          0.5 g 氯化鈉                             0.9 g 稀鹽酸                            適量 氫氧化鈉                         適量 純化水                            適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例5] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.5 熊去氧膽酸                       0.3 g 胺丁三醇                          0.4 g 氯化鈉                             0.6 g 稀鹽酸                             適量 氫氧化鈉                         適量 純化水                            適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例6] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.6 熊去氧膽酸                       0.3 g 胺丁三醇                          0.5 g 甘油                                 1.5 g 稀鹽酸                              適量 氫氧化鈉                           適量 純化水                              適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例7] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.6 熊去氧膽酸                       0.6 g 胺丁三醇                          0.5 g 氯化鈉                             0.6 g 稀鹽酸                              適量 氫氧化鈉                           適量 純化水                              適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例8] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.7 熊去氧膽酸                       0.1 g 胺丁三醇                          0.5 g 氯化鈉                             0.7 g 稀鹽酸                             適量 氫氧化鈉                          適量 純化水                             適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例9] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.7 熊去氧膽酸                        0.6 g 胺丁三醇                           0.5 g 氯化鈉                              0.7 g 稀鹽酸                              適量 氫氧化鈉                           適量 純化水                              適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例10] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.7 熊去氧膽酸                         1 g 胺丁三醇                          0.4 g 氯化鈉                             0.6 g 稀鹽酸                              適量 氫氧化鈉                           適量 純化水                              適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
[製劑例11] 滴眼劑・溶液 (100 mL中) pH 8.8 熊去氧膽酸                         1 g 胺丁三醇                          0.6 g 氯化鈉                             0.5 g 稀鹽酸                             適量 氫氧化鈉                          適量 純化水                             適量 滲透壓   220～330 mOsm/L
於氯化苄烷銨、聚山梨醇酯80、硼酸、胺丁三醇、甘油中，添加純化水80 mL，並攪拌使其溶解。進而添加熊去氧膽酸並攪拌。添加適量之氫氧化鈉溶液或稀鹽酸對pH進行調整，向其中添加適量之純化水而使總量為100 mL，從而製備上述製劑例1之溶液。
於胺丁三醇、及氯化鈉或甘油中，添加純化水，並攪拌使其溶解。進而添加熊去氧膽酸並攪拌。添加適量之氫氧化鈉溶液或稀鹽酸對pH進行調整，向其中添加適量之純化水而使總量為100 mL，從而製備上述製劑例2～6之溶液。
試驗例1.移行性評價試驗-1 對本發明之醫藥組合物之有效成分向房水之移行性進行評價。
1-1.受驗製劑之製備 熊去氧膽酸試樣之製備 於胺丁三醇0.2 g、氯化鈉1.4 g、熊去氧膽酸0.2 g中，添加純化水並攪拌。添加適量之氫氧化鈉溶液或稀鹽酸對pH進行調整，向其中添加適量之純化水而使總量為200 mL，從而製備實施例1之製劑。目視確認製備後之外觀。又，藉由相同之方法製備比較例1及實施例2～6之製劑。 於胺丁三醇0.2 g、濃甘油4.0 g、熊去氧膽酸0.2 g中，添加純化水並攪拌。添加適量之氫氧化鈉溶液或稀鹽酸對pH進行調整，向其中添加適量之純化水而使總量為200 mL，從而製備實施例7之製劑。目視確認製備後之外觀。又，藉由相同之方法製備比較例2及實施例8～11之製劑。 pH之測定 依據日本藥典第十七修訂版一般試驗法「2.54 pH測定法」，使用pH計進行測定。製備時，由於所有受驗製劑均未觀察到急遽之pH變化，故而確認到賦予了緩衝功能，基於pH穩定性之觀點考慮不成問題。 滲透壓之測定 製劑之滲透壓係使用受驗製劑1 mL，並藉由以莫耳凝固點下降法作為原理之自動滲透壓分析裝置(OM-6060，ARKRAY(股))進行測定。
1-2.試驗方法 將各受驗試樣(實施例1～11及比較例1～2)分別以50 μL對兔子(雄性日本白色種)滴眼1次。滴眼2小時後，對兔子眼球實施局部麻醉，之後採集房水(2～9隻眼)。使用高速液相層析儀-串聯式質譜儀(LC-MS/MS)，對房水中熊去氧膽酸濃度進行測定。
1-3.試驗結果及探討 將試驗結果示於下表1-1～1-4中。 [表1-1]
表1-1
%(w/v) 實施例1 實施例2 比較例1 實施例3
UDCA 0.1 0.1 0.1 0.1
胺丁三醇 0.1 0.5 2.0 2.0
氯化鈉 0.7 0.7 0.7 0.1
稀鹽酸/氫氧化鈉 q.s. q.s. q.s. q.s.
純化水 q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 8.63 8.66 8.67 8.70
滲透壓(mOsm/L) 237 271 433 239
房水移行量 (ng/mL) 67.8 47.7 23.4 37.2
相對於實施例2之比 1.42 1.00 0.49 0.78
[表1-2]
表1-2
%(w/v) 實施例2 實施例4 實施例5 實施例6
UDCA 0.1 0.1 0.1 0.3
胺丁三醇 0.5 0.5 0.5 0.5
氯化鈉 0.7 0.1 1.0 0.7
稀鹽酸/氫氧化鈉 q.s. q.s. q.s. q.s.
純化水 q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 8.66 8.72 8.70 8.70
滲透壓(mOsm/L) 271 85 371 276
相對於實施例2之比 1.00 1.41 0.86 2.82
上述表中，「相對於實施例2之比」係各受驗製劑之房水移行量相對於實施例2之房水移行量(ng/mL)之比。 [表1-3]
表1-3
%(w/v) 實施例7 實施例8 比較例2 實施例9
UDCA 0.1 0.1 0.1 0.1
胺丁三醇 0.1 0.5 2.0 2.0
甘油 2.0 2.0 2.0 0.5
稀鹽酸/氫氧化鈉 q.s. q.s. q.s. q.s.
純化水 q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 8.65 8.68 8.69 8.69
滲透壓(mOsm/L) 238 280 442 270
房水移行量 (ng/mL) 53.5 34.2 23.6 28.1
相對於實施例8之比 1.56 1.00 0.69 0.82
[表1-4]
表1-4
%(w/v) 實施例8 實施例10 實施例11
UDCA 0.1 0.1 0.1
胺丁三醇 0.5 0.5 0.5
甘油 2.0 0.5 2.5
稀鹽酸/氫氧化鈉 q.s. q.s. q.s.
純化水 q.s. q.s. q.s.
pH 8.68 8.69 8.70
滲透壓(mOsm/L) 280 108 337
相對於實施例8之比 1.00 0.93 0.77
上述表中，「相對於實施例8之比」係各受驗製劑之房水移行量相對於實施例8之房水移行量(ng/mL)之比。
由表1-1及1-2可知，包含氯化鈉作為等張劑、滲透壓為85～371 mOsm/L且胺丁三醇之含量為0.1～2.0%(w/v)之實施例1～6表現出優異之熊去氧膽酸之組織移行性(房水移行性)。又，由表1-3及1-4可知，包含甘油作為等張劑、滲透壓為108～337 mOsm/L且胺丁三醇之含量為0.1～2.0%(w/v)之實施例7～11亦表現出優異之熊去氧膽酸之組織移行性(房水移行性)。
試驗例2.藥理試驗 對包含UDCA之溶液組合物對水晶體之彈性之作用進行評價。
2-1.受驗試樣之製備 藉由與試驗例1相同之方法，製備表2所示之基劑及實施例20～22之製劑。 依據試驗例1中記載之方法，對pH及滲透壓進行測定。
2-2.試驗方法 1)使用PIPETMAN，以1日1次、2.5 μL/每眼之方式，持續1週對8個月大之C57BL/6J小鼠之雙眼滴入各受驗試樣。 2)於最終滴眼約0.5小時後，使小鼠吸入二氧化碳而對其進行安樂死，摘除眼球，使用漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution，HBSS)進行沖洗。 3)使用刀片切割視神經附近之鞏膜，自切開部摘除水晶體，摘除之水晶體浸入HBSS中。 4)將水晶體置於載玻片上，使用ALL-in-one螢光顯微鏡BZ-9000(基恩士)獲取水晶體之圖像(圖像a)。 5)其次，於水晶體上放置1片覆蓋玻璃(22×22 mm)，同樣地獲取水晶體之厚度因重量而發生變動之圖像(圖像b)。 6)由下述計算式1(即圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑)算出水晶體直徑之變化量。繼而，由下述計算式2算出各試樣組相較於基劑組之水晶體彈性提高量。再者，平均值為各組10隻眼之平均。 (計算式1) 水晶體直徑之變化量＝各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑 (計算式2) 各試樣組之水晶體彈性提高量＝各受驗試樣組之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑組之水晶體直徑之變化量之平均值
2-3.試驗結果及探討 將結果示於表2中。 [表2]
表2
%(w/v) 基劑 實施例20 實施例21 實施例22
UDCA - 0.1 0.3 1.0
胺丁三醇 0.5 0.5 0.5 0.5
氯化鈉 0.7 0.7 0.7 0.7
稀鹽酸/氫氧化鈉 q.s. q.s. q.s. q.s.
純化水 q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 8.71 8.71 8.72 8.72
滲透壓(mOsm/L) 276 276 277 293
水晶體彈性提高量(μm) - 35.5 48.0 57.3
由表2可知，UDCA溶液於1日1次持續1週之滴眼過程中，於0.1%、0.3%、1.0%之任一濃度時均表現出較強之水晶體彈性改善作用。
試驗例3.移行性評價試驗-2 對於自「試驗例2.藥理試驗」中之0.1%(w/v)、0.3%(w/v)及1.0%(w/v)UDCA溶液組採集之水晶體，評價UDCA之水晶體移行性。 3-1.試驗方法 使用「試驗例2.藥理試驗」中於最終滴眼約0.5小時後殺死小鼠並採集且水晶體彈性提高量經測定之水晶體，並使用高速液相層析儀-串聯式質譜儀(LC-MS/MS)對水晶體中之UDCA濃度進行測定。
3-2.結果及探討 將各溶液之最終滴眼約0.5小時後之水晶體中UDCA濃度之平均值示於表3中。再者，平均值為10隻眼之平均。 [表3]
表3
%(w/v) 實施例20 實施例21 實施例22
UDCA 0.1 0.3 1.0
胺丁三醇 0.5 0.5 0.5
氯化鈉 0.7 0.7 0.7
稀鹽酸/氫氧化鈉 q.s. q.s. q.s.
純化水 q.s. q.s. q.s.
最終滴眼約0.5小時後之水晶體中濃度之平均值(ng/g) 2.5 7.6 14.6
將0.1%(w/v)、0.3%(w/v)及1.0%(w/v)之UDCA溶液以1日1次持續1週滴入眼睛時之水晶體中UDCA濃度呈現濃度依存性上升。由此表明，於藥理試驗中濃度依存性水晶體彈性改善作用與水晶體中UDCA濃度存在關聯。藥物一般藉由滴眼透過角膜移行至房水，其後將藥效成分送至水晶體，因此認為，表現出優異之水晶體移行性之實施例20-22係由於房水移行性優異，故而水晶體中藥物濃度上升。
試驗例4.防腐效能評價試驗 對本發明之醫藥組合物之防腐效能進行評價。
4-1.受驗製劑之製備 藉由與實施例1～11之製備方法相同之方法，製備表4所示之實施例12～16。 依據試驗例1中記載之方法，對pH及滲透壓進行測定。
4-2.試驗方法 (菌種) 使用環境中存在之代表性黴菌 Cladosporium Cladosporioides作為接種菌。 (試驗步序) 將實施例12～16分別置於試驗管中作為試驗試樣。以各試驗試樣中之菌液濃度為2×10 6cfu/mL之方式，將接種菌液接種於試驗試樣。具體而言，以2×10 8cfu/mL之方式製備接種菌液，將該接種菌液以2×10 6cfu/mL之方式接種於各試驗試樣，均勻混合製成試樣。試驗開始時之試樣均是澄清的。將該等試樣於20～25℃下遮光保存，對試驗菌接種28日後之各試驗試樣之外觀進行觀察，並拍攝照片。
4-3.試驗結果及探討 將表示試驗菌接種28日後之各試驗試樣之外觀的照片表示於圖1中。如圖1所示，含有氯化鈉作為等張劑之實施例14即便於試驗菌接種28日後，其外觀仍保持澄清，無法確認試驗菌增殖。另一方面，含有濃甘油作為等張劑之實施例12、13、15、16均於試驗菌接種28日後，其液中出現黑色沈澱物之存在，確認試驗菌增殖。由此，提示離子性等張劑可提高眼科組合物之防腐效能。 [表4]
表4
%(w/v) 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15 實施例16
UDCA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.3
胺丁三醇 0.5 1.0 0.5 0.5 0.5
濃甘油 2.0 2.0 - 2.0 2.0
氯化鈉 - - 0.75 - -
純化水 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 8.26 8.29 8.27 8.68 8.29
滲透壓(mOsm/L) 286 354 302 288 289
試驗例5.pH穩定性試驗
5-1.受驗製劑之製備 於胺丁三醇0.3 g、氯化鈉2.1 g、熊去氧膽酸0.9 g中，添加純化水並攪拌。添加適量之氫氧化鈉溶液或稀鹽酸對pH進行調整，向其中添加適量之純化水而使總量為300 mL，從而製備表5-1所示之實施例17。實施例18～19係除了改變胺丁三醇之量以外，同樣地製備。 依據試驗例1中記載之方法，對pH及滲透壓進行測定。 [表5-1]
表5-1
%(w/v) 實施例17 實施例18 實施例19
UDCA 0.3 0.3 0.3
胺丁三醇 0.1 0.3 0.5
氯化鈉 0.7 0.7 0.7
純化水 q.s. q.s. q.s.
pH 8.60 8.61 8.63
滲透壓(mOsm/L) 246 257 278
5-2.試驗方法 (穩定性試驗) 將表5-1所示之製劑填充於聚乙烯製容器中並封蓋，作為穩定性試驗樣品。對穩定性試驗開始時、1個月時之pH進行測定。本穩定性試驗之1個月保存品係以於25℃、40%RH及40℃、20%RH下保存1個月之樣品作為評價對象。pH之測定係依據日本藥典第十七修訂版一般試驗法「2.54 pH測定法」，使用pH計進行測定。
5-3.試驗結果及探討 [表5-2]
表5-2
%(w/v) 實施例17 實施例18 實施例19
UDCA 0.3 0.3 0.3
胺丁三醇 0.1 0.3 0.5
氯化鈉 0.7 0.7 0.7
純化水 q.s. q.s. q.s.
pH 開始時 8.60 8.61 8.63
25℃、40%RH下1個月 8.53 8.59 8.61
25℃、40%RH下2個月 8.48 8.57 8.61
[表5-3]
表5-3
%(w/v) 實施例17 實施例18 實施例19
UDCA 0.3 0.3 0.3
胺丁三醇 0.1 0.3 0.5
氯化鈉 0.7 0.7 0.7
純化水 q.s. q.s. q.s.
pH 開始時 8.60 8.61 8.63
40℃、20%RH下1個月 8.53 8.58 8.60
40℃、20%RH下2個月 8.46 8.55 8.60
將pH測定結果作為穩定性之試驗結果示於表5-2及表5-3中。自試驗開始時至1個月之pH變化最大為0.07，即便是添加0.1%緩衝功能最低之胺丁三醇時，亦確認pH穩定性充分。自試驗開始時至2個月之pH變化最大為0.14，雖於添加0.1%緩衝功能最低之胺丁三醇時，觀察到pH略有降低，但於添加0.3%胺丁三醇時，確認pH穩定性充分。 [產業上之可利用性]
本發明之醫藥組合物由於熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性優異，故而可用作醫藥。
圖1係表示試驗例4中試驗菌接種28日後之各試驗試樣之外觀的照片。

Claims (29)

  1. 一種醫藥組合物，其含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水， 該醫藥組合物之滲透壓為50～400 mOsm/L， 該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.01～3%(w/v)。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量為0.0001～3%(w/v)。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量為0.1～1%(w/v)。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.1～2%(w/v)。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.1～1%(w/v)。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.3～1%(w/v)。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之滲透壓為80～380 mOsm/L。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其含有離子性等張劑及/或非離子性等張劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該離子性等張劑為氯化鈉，該非離子性等張劑為甘油。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其含有氯化鈉。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其含有甘油。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其pH為8.0以上。
  14. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之氯化鈉之含量為0.01～2%(w/v)。
  15. 如請求項10至14中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之甘油之含量為0.1～5%(w/v)。
  16. 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其不包含選自由氯化苄烷銨、硼酸、及硼砂所組成之群中之至少1種防腐劑。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其不包含防腐劑。
  18. 一種醫藥組合物，其含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、氯化鈉、及水， 該醫藥組合物之滲透壓為220～330 mOsm/L， pH為8.0以上， 該醫藥組合物中之熊去氧膽酸或其鹽之含量為0.1～1%(w/v)， 該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量為0.3～1%(w/v)， 該醫藥組合物中之氯化鈉之含量為0.01～2%(w/v)， 該醫藥組合物不包含防腐劑。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥組合物，其為溶液。
  20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組合物，其用於眼投予。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其為滴眼劑。
  22. 如請求項1至21中任一項之醫藥組合物，其係用於老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病的治療及/或預防。
  23. 如請求項1至21中任一項之醫藥組合物，其用於治療及/或預防老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病。
  24. 一種如請求項1至21中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病之藥劑。
  25. 一種老花、伴隨水晶體之彈性降低之眼疾病、或伴隨眼之調節力降低之眼疾病之治療及/或預防方法，其包括對患者投予治療及/或預防上之有效量之如請求項1至21中任一項之醫藥組合物的步驟。
  26. 一種提高熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.01～3%(w/v)，而提高熊去氧膽酸或其鹽之組織移行性。
  27. 一種提高醫藥組合物之防腐效能之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 向該醫藥組合物中添加離子性等張劑，而提高該醫藥組合物之防腐效能。
  28. 一種抑制醫藥組合物之pH之降低之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.1%(w/v)以上，而抑制該醫藥組合物之pH之降低。
  29. 一種穩定醫藥組合物之pH之方法，其藉由於含有熊去氧膽酸或其鹽、胺丁三醇或其鹽、及水之醫藥組合物中， 將該醫藥組合物之滲透壓設為50～400 mOsm/L，且 將該醫藥組合物中之胺丁三醇或其鹽之含量設為0.1%(w/v)以上。
TW112129699A 2022-08-09 2023-08-08 含有udca或其鹽之水性醫藥組合物 TW202412751A (zh)

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