WO2021241582A1 - 老視の治療または予防に有用な含硫黄化合物 - Google Patents

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WO2021241582A1
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eye
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雅智 加藤
知子 小田
崇宏 本田
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参天製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a sulfur-containing compound useful for treating or preventing eye diseases such as presbyopia, and a therapeutic or preventive agent for eye diseases such as presbyopia containing the sulfur-containing compound as an active ingredient.
  • Presbyopia is one of the aging phenomena of the eyes that begins around the age of 40, and is also commonly called presbyopia.
  • the accommodation range decreases with aging (Age-Related Loss of). It is defined as a disease that is accommodation).
  • the light that enters the eye In order to see and focus on nearby and distant objects, the light that enters the eye must be properly refracted as it passes through the crystalline lens, and therefore the ciliary muscle located near the crystalline lens.
  • the eyes have a function to adjust the thickness of the crystalline lens, such as contraction of the body muscles.
  • the eye tissue involved in the accommodation response includes the lens, zonule of Zinn, capsule of lens, and ciliary muscle.
  • Patent Document 1 discloses experimental results in which lipoic acid can improve the elasticity of the crystalline lens of mice to treat presbyopia, and also discloses synthetic examples of some lipoic acid derivatives (prodrugs). ..
  • One of the disclosed prodrugs, lipoic acid choline ester also known as EV06, UNR844
  • EV06 e.g., EV06, UNR844
  • the present inventors examined the effects of various sulfur-containing compounds on the therapeutic effect on presbyopia.
  • a sulfur-containing compound having a predetermined structure that significantly improves the elasticity of the crystalline lens as compared with the acid choline ester, and have reached the invention of the present disclosure.
  • the present disclosure provides the following aspects of the invention.
  • the alkylene is also at least one independently selected from the group consisting of —OH, halo, C1-3alkyl , and C1-3alkoxy (eg 1 to 1). It may be substituted with 5 or 1 to 3) substituents]
  • An agent / composition for treating or preventing presbyopia which comprises the compound represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Part A or Here, the part A may be substituted with the same or different 1 to 3 (preferably 1 to 2, and even more preferably 1) R 1 , of [1] to [6].
  • the agent / composition according to any one of the above.
  • Part A or Here, the part A may be substituted with the same or different 1 to 3 (preferably 1 to 2, and even more preferably 1) R 1 , of [1] to [7].
  • the agent / composition according to any one of the above.
  • Part A or Here, the part A may be substituted with the same or different 1 to 3 (preferably 1 to 2, and even more preferably 1) R 1 , of [1] to [8].
  • the agent / composition according to any one of the above.
  • W is -(CH 2 ) 1-10- (preferably-(CH 2 ) 3-6- , more preferably-(CH 2 ) 4-6- , still more preferably-(CH 2 ) 5- ).
  • the alkylene is a substitution of at least one (eg, 1-5, 1-3) independently selected from the group consisting of -OH, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy.
  • W is -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ), -(CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3 -O- (CH 2 ) 2-3- , -(CH 2 ) 1-5 -S- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3- ), -(CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3 -S- (CH 2 ) 2-3- , - (CH 2) 1-5 -NH- ( CH 2) 2-4 - ( preferably - (CH 2) 1-2 -NH- ( CH 2) 2-3 -), or - (CH 2) 1 -2 -NH- (CH 2 ) 2-3 -NH- (CH 2 ) 2-3-
  • CH 2 2-4 preferably - (
  • the W is -OH, halo, C 1 It may be substituted with at least one (eg, 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -3alkyl and C1-3alkoxy;
  • the agent / composition according to any one of [1] to [10].
  • W is ⁇ (CH 2 ) 1-10 ⁇ (preferably ⁇ (CH 2 ) 3-6 ⁇ , more preferably ⁇ (CH 2 ) 4-6 ⁇ , and even more preferably ⁇ (CH 2 ). 5 ⁇ ), wherein the alkylene is at least one (eg, 1-5, 1) independently selected from the group consisting of —OH, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy.
  • the agent / composition according to any one of [1] to [11], which may be substituted with a substituent (up to 3).
  • W is ⁇ (CH 2 ) 1-10 ⁇ (preferably ⁇ (CH 2 ) 3-6 ⁇ , more preferably ⁇ (CH 2 ) 4-6 ⁇ , and even more preferably ⁇ (CH 2 ).
  • W is -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ), -(CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3 -O- (CH 2 ) 2-3- , -(CH 2 ) 1-5 -S- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3- ), -(CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3 -S- (CH 2 ) 2-3- , - (CH 2) 1-5 -NH- ( CH 2) 2-4 - ( preferably - (CH 2) 1-2 -NH- ( CH 2) 2-3 -), or - (CH 2) 1 -2 -NH- (CH 2 ) 2-3 -NH- (CH 2 ) 2-3-
  • the leftmost bond is bonded
  • the W is substituted with at least one (eg 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -OH, halo, C1-3alkyl , and C1-3alkoxy.
  • the agent / composition according to any one of [1] to [11], which may be used.
  • W is -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ), -(CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3 -O- (CH 2 ) 2-3- , -(CH 2 ) 1-5 -S- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3- ), -(CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3 -S- (CH 2 ) 2-3- , - (CH 2) 1-5 -NH- ( CH 2) 2-4 - ( preferably - (CH 2) 1-2 -NH- ( CH 2) 2-3 -), or - (CH 2) 1 -2 -NH- (CH 2 ) 2-3 -NH- (CH 2 ) 2-3-
  • the leftmost bond is bonded
  • the content of the active ingredient is 0.00001 to 10% (w / v) (for example, 0.001 to 3% (w / v), 0.003 to 2% (w / v), 0. 01 to 2% (w / v), 0.03 to 1.5% (w / v), 0.03 to 0.5% (w / v), or 0.03 to 0.3% (w /) v))
  • the agent / composition according to any one of [1] to [29].
  • Formula [I] for use in the treatment or prevention of presbyopia, eye diseases associated with decreased elasticity of the crystalline lens, or eye diseases associated with decreased accommodation of the eye.
  • part A and W are synonymous with [1]] Compound or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [33] A method for treating or preventing presbyopia, an eye disease accompanied by a decrease in the elasticity of the crystalline lens, or an eye disease accompanied by a decrease in the accommodation power of the eye, which is effective for a subject in need of the treatment or prevention. Equation of quantity [I]: [In the formula, part A and W are synonymous with [1]] A method comprising administering a compound of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation [I] [In the formula, part A and W are synonymous with [1], However, and except for] A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present disclosure can improve the elasticity of the crystalline lens, which is important for adjusting the thickness of the crystalline lens, and is therefore useful for the treatment or prevention of eye diseases such as presbyopia.
  • the present disclosure is based on the formula [I] :.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of -OH, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy
  • W is C 1-10 alkylene (preferably C 3-8 alkylene, more preferably C 3-6 alkylene, even more preferably C 4-6 alkylene, even more preferably C 5 alkylene);
  • One or two methylenes in the alkylene are independently selected from the group consisting of O, NR 2 (where R 2 is H or C 1-3 alkyl), and S (O) 0-2.
  • the alkylene is also at least one independently selected from the group consisting of —OH, halo, C1-3alkyl , and C1-3alkoxy (eg 1 to 1). It may be substituted with 5 or 1 to 3) substituents]
  • a compound thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, may be referred to as “compound of the present invention”) is provided.
  • part A is or Here, the A part may be replaced with 1 to 3 identical or different (preferably 1 to 2, and even more preferably 1) R 1.
  • part A is or Here, the A part may be replaced with 1 to 3 identical or different (preferably 1 to 2, and even more preferably 1) R 1.
  • part A is or Is.
  • part A is or Here, the A part may be replaced with 1 to 3 identical or different (preferably 1 to 2, and even more preferably 1) R 1.
  • part A is or Here, the A part may be replaced with 1 to 3 identical or different (preferably 1 to 2, and even more preferably 1) R 1.
  • part A is or Is.
  • W -(CH 2 ) 1-10- (preferably-(CH 2 ) 3-6- , more preferably-(CH 2 ) 4-6- , still more preferably-(CH 2 ) 5- ).
  • the alkylene is a substitution of at least one (eg, 1-5, 1-3) independently selected from the group consisting of -OH, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy.
  • W is -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ), -(CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3 -O- (CH 2 ) 2-3- , -(CH 2 ) 1-5 -S- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3- ), -(CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3 -S- (CH 2 ) 2-3- , - (CH 2) 1-5 -NH- ( CH 2) 2-4 - ( preferably - (CH 2) 1-2 -NH- ( CH 2) 2-3 -), or - (CH 2) 1 -2 -NH- (CH 2 ) 2-3 -NH- (CH 2 ) 2-3-
  • CH 2 2-4 preferably - (
  • the W is -OH, halo, C 1 It may be substituted with at least one (eg, 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -3alkyl and C1-3alkoxy.
  • W -(CH 2 ) 1-10- (preferably-(CH 2 ) 3-6- , more preferably-(CH 2 ) 4-6- , still more preferably-(CH 2 ) 5- ).
  • the alkylene is a substitution of at least one (eg, 1-5, 1-3) independently selected from the group consisting of -OH, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy.
  • W is -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ),
  • the leftmost bond is bonded to the A part and the rightmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group, or the leftmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group and the rightmost bond is bonded.
  • the W is -OH, halo, C 1 It may be substituted with at least one (eg, 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -3alkyl and C1-3alkoxy.
  • W -(CH 2 ) 1-10- preferably-(CH 2 ) 3-6- , more preferably-(CH 2 ) 4-6- , even more preferably-(CH 2 ) 5- ).
  • Or-(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH) 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2-
  • the leftmost bond is bonded to the A part and the rightmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group, or the leftmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group.
  • the rightmost bond to the oxygen atom of the hydroxy group may be bonded to the A part (preferably, the leftmost bond is bonded to the A part and the rightmost bond is to the oxygen atom of the hydroxy group. Join)).
  • W may be ⁇ (CH 2 ) 1-10 ⁇ (preferably ⁇ (CH 2 ) 3-6 ⁇ , more preferably ⁇ (CH 2 ) 4-6 ⁇ . More preferably, it is an alkylene that is ⁇ (CH 2 ) 5 ⁇ ), wherein the alkylene is at least one independently selected from the group consisting of —OH, halo, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy. It may be substituted with (for example, 1 to 5 or 1 to 3) substituents.
  • W may be ⁇ (CH 2 ) 1-10 ⁇ (preferably ⁇ (CH 2 ) 3-6 ⁇ , more preferably ⁇ (CH 2 ) 4-6 ⁇ , and also. More preferably, it is an alkylene which is ⁇ (CH 2 ) 5 ⁇ ).
  • W -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ), -(CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3 -O- (CH 2 ) 2-3- , -(CH 2 ) 1-5 -S- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3- ), -(CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3 -S- (CH 2 ) 2-3- , - (CH 2) 1-5 -NH- ( CH 2) 2-4 - ( preferably - (CH 2) 1-2 -NH- ( CH 2) 2-3 -), or - (CH 2) 1 -2 -NH- (CH 2 ) 2-3 -NH- (CH 2 ) 2-3-
  • the W is substituted with at least one (eg 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -OH, halo, C1-3alkyl , and C1-3alkoxy. It may have been done.
  • W -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ),
  • the leftmost bond is bonded to the A part and the rightmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group, or the leftmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group and the rightmost bond is bonded.
  • the W is substituted with at least one (eg 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -OH, halo, C1-3alkyl , and C1-3alkoxy. It may have been done.
  • W -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- ), -(CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3 -O- (CH 2 ) 2-3- , -(CH 2 ) 1-5 -S- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3- ), -(CH 2 ) 1-2 -S- (CH 2 ) 2-3 -S- (CH 2 ) 2-3- , - (CH 2) 1-5 -NH- ( CH 2) 2-4 - ( preferably - (CH 2) 1-2 -NH- ( CH 2) 2-3 -), or - (CH 2) 1 -2 -NH- (CH 2 ) 2-3 -NH- (CH 2 ) 2-3-
  • W -(CH 2 ) 1-5 -O- (CH 2 ) 2-4- (preferably- (CH 2 ) 1-2 -O- (CH 2 ) 2-3- , more preferably- (CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- )
  • the leftmost bond is bonded to the A part and the rightmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group, or the leftmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group and the rightmost bond is bonded.
  • Bonds to part A preferably the leftmost bond to part A and the rightmost bond to the oxygen atom of the hydroxy group).
  • the leftmost bond is bonded to the A part and the rightmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group, or the leftmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group and the rightmost bond is bonded.
  • the W is substituted with at least one (eg 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -OH, halo, C1-3alkyl , and C1-3alkoxy. It may have been done.
  • the leftmost bond is bonded to the A part and the rightmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group, or the leftmost bond is bonded to the oxygen atom of the hydroxy group and the rightmost bond is bonded. Bonds to part A (preferably the leftmost bond to part A and the rightmost bond to the oxygen atom of the hydroxy group).
  • the W is substituted with at least one (eg 1-5, 1-3) substituents independently selected from the group consisting of -OH, halo, C1-3alkyl , and C1-3alkoxy. It may have been done.
  • One embodiment of the compound of the invention includes the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • One embodiment of the compound of the invention includes the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof. and ..
  • One embodiment of the compound of the present invention includes a compound of formula [I] excluding the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof. and ..
  • the compound of the present invention may be a dithiolane ring compound, a dithiolane ring compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and for 1,2-dithiolane ring compounds and 1,2-dithiolane ring compounds.
  • a compound having a ring-opened 1,3-propanedithiol structure, a 1,4-butanedithiol structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound having a ring-opened 1,3-propanedithiol structure or a 1,4-butanedithiol structure because it can be mutually converted into a ring-opened structure in vivo. It may have the same effect as the 1,2-dithiolane ring compound and the 1,2-dithiolane ring compound.
  • agent / composition of the present invention may contain 1 selected from the compound of the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the compound of the above formula [I] or a pharmaceutical thereof.
  • a plurality of salts selected from the acceptable salts may be contained as an active ingredient.
  • the 1,2-dithiolane ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the compound having a 1,3-propanedithiol structure in which the ring is opened can be mutually converted in vivo.
  • 1 selected from these may be contained as an active ingredient, or a plurality selected from these may be contained as an active ingredient.
  • a 1,2-dithiane ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a compound having a ring-opened 1,4-butanedithiol structure can be mutually converted in vivo. 1 selected from these may be contained as an active ingredient, or a plurality of selected from these may be contained as an active ingredient.
  • the compounds / agents / compositions of the present invention can be used to treat or prevent presbyopia.
  • the compounds / agents / compositions of the present invention can be used to improve the elasticity of the crystalline lens.
  • the compounds / agents / compositions of the present invention can be used to improve accommodation in the eye.
  • the compound of the present invention can be highly translocated to the lens as compared to lipoic acid, it can be used in a lens highly translocated composition.
  • the compound of the present invention is an alcohol compound having an OH group as shown in the formula [I], it may have a feature that it is not hydrolyzed in vivo unlike the corresponding ester compounds and the like.
  • an example of Part A is a group represented by the following formula (the group may be substituted).
  • a bond across a ring means that "-W-OH" binds at a substitutable position in the ring. ..
  • an example of Part A is a group represented by the following formula (the group may be substituted).
  • a bond that crosses a bond means that "-W-OH" binds at a replaceable position in the moiety.
  • "-W-OH” is attached to a carbon atom.
  • halo means fluoro, chloro, bromo or iodine.
  • C 1-3 alkoxy means a linear or branched-chain alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-3 Alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy.
  • C 1-3 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-3 alkyl” include methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • C 1-10 alkylene is a linear divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and 1 or 2 methylenes in the alkylene are independent of each other. Then, a group which may be replaced with a divalent group selected from the group consisting of O, NR 2 (where R 2 is H or C 1-3 alkyl), and S (O) 0-2. means.
  • Examples of the alkylene include methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene and decamethylene.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate; acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate.
  • the compound of the invention may be in the form of a hydrate or solvate.
  • the agent / composition of the present invention may contain a single type or a plurality of types of the compound of the present invention.
  • the compound of formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have isomers such as remutable isomers, geometric isomers or optical isomers, but the formula is expressed without specifying stereochemistry. , Chemical structure or compound name may include all possible isomers and mixtures in any proportion of the isomers, unless otherwise noted.
  • the content of the compound of the present invention in the agent / composition of the present invention is not particularly limited and can be selected from a wide range depending on the administration form and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the agent / composition of the present invention is 0.00001 to 10% (w / v), preferably 0.0001 to 5% (w / v), more preferably. Is 0.001 to 3% (w / v), even more preferably 0.003 to 2% (w / v), even more preferably 0.01 to 2% (w / v), and particularly preferably. It is 0.03 to 1.5% (w / v), more preferably 0.03 to 0.5% (w / v), and even more preferably 0.03 to 0.3% (w / v). ..
  • 0.00001% (w / v) as an example of the lower limit of the content 0.0001% (w / v) as a preferable example, 0.001% (w / v) as a more preferable example, and even more preferable example.
  • 0.003% (w / v) as a particularly preferable example 0.01% (w / v) as a particularly preferable example, 0.02% (w / v) as a further preferable example, and 0.03% (w / v) as a further particularly preferable example.
  • w / v) can be mentioned.
  • An example of the upper limit of the content is 10% (w / v), a preferable example is 5% (w / v), a more preferable example is 3% (w / v), and a particularly preferable example is 2% (w / v). ), A more particularly preferable example is 1.5% (w / v), and a further preferable example is 1% (w / v).
  • the upper limit of the content is preferably 1.5% (w / v), more preferably 0.3% (w / v), and 0.1% (w). / V) is even more preferable.
  • the preferred range of the content may be indicated by a combination of the examples of the lower limit value and the example of the upper limit value described above.
  • the content of the compound of the present invention in the agent / composition of the present invention is 0.00001 to 10% (w / w), preferably 0.0001 to 5% (w / w), and more. It is preferably 0.001 to 3% (w / w), even more preferably 0.003 to 2% (w / w), even more preferably 0.01 to 2% (w / w), and particularly preferably. Is 0.03 to 1.5% (w / w), more preferably 0.03 to 0.5% (w / w), and even more preferably 0.03 to 0.3% (w / w). Is.
  • 0.00001% (w / w) as an example of the lower limit of the content 0.0001% (w / w) as a preferable example, 0.001% (w / w) as a more preferable example, and even more preferable example.
  • w / w) can be mentioned.
  • An example of the upper limit of the content is 10% (w / w), a preferable example is 5% (w / w), a more preferable example is 3% (w / w), and a particularly preferable example is 2% (w / w). ), Further preferred examples include 1.5% (w / w), and further preferred examples include 1% (w / w).
  • the upper limit of the content is preferably 1.5% (w / w), more preferably 0.3% (w / w), and 0.1% (w). / W) is even more preferable.
  • the preferred range of the content may be indicated by a combination of the examples of the lower limit value and the example of the upper limit value described above.
  • % (w / v) means the mass (g) of the active ingredient (compound of the present invention) or additive (surfactant, etc.) contained in 100 mL of the drug.
  • 0.01% (w / v) of the compound of the present invention means that the amount of the compound of the present invention contained in 100 mL of the drug is 0.01 g.
  • % (w / w) means the mass (g) of the active ingredient (compound of the present invention) or additive (surfactant, etc.) contained in 100 g of the drug.
  • 0.01% (w / w) of the compound of the present invention means that the compound of the present invention contained in 100 g of the drug is 0.01 g.
  • the content of the compound of the present invention in the drug is compounded in the drug.
  • the mass of the salt or hydrate or solvate (including the hydrate or solvate of the salt) may be the mass converted as a free form, but it may be converted as a free form. It is preferable that the mass is high.
  • presbyopia means a symptom / disease judged to be presbyopia based on general criteria used by doctors or specialists.
  • a diagnostic criterion for old vision "a decrease in near-sight visual acuity is a subjective symptom in binocular examination, and 40 cm visual acuity is 0.4 in binocular life vision (binocular distance vision measured under the same conditions as daily life).
  • you do not have an accomodometer or the like you may use a 40 cm visual acuity of less than 0.4 as a simple method.
  • eye disease associated with a decrease in the elasticity of the crystalline lens means an eye disease considered to be accompanied by a decrease in the elasticity of the crystalline lens in the field of ophthalmology, for example, presbyopia (for example, presbyopia due to aging). And the lens hardening induced by a drug or the like.
  • the "accommodative power of the eye” means the function of the eye that automatically focuses when looking far and / or near.
  • "Eye disease accompanied by a decrease in accommodation ability of the eye” means an eye disease considered to be accompanied by a decrease in accommodation ability of the eye in the field of ophthalmology, for example, presbyopia (for example, presbyopia due to aging), drugs, etc. Lens hardening induced by, and accommodation loss induced by prolonged near vision.
  • the effect of the agent / composition of the present invention can be evaluated, for example, as an improvement in "accommodative power of the eye".
  • the accommodation power of the eye is measured as a diopter (D) and can be obtained by the following equation (1).
  • Diopter (D) 1 / perigee distance (m) (Equation 1)
  • the accommodation power of the eye is 10 diopters or more at 10 years old, but then gradually decreases to about 3 diopters at about 45 years old, and is almost lost at about 60 years old.
  • it drops to about 3 diopters it becomes difficult to focus on a short distance (about 30 cm) in daily life, and subjective symptoms of presbyopia appear.
  • Visual acuity is measured as near vision (naked eye, far vision corrected, corrected) and can be determined from minority visual acuity, fractional visual acuity, and logMAR.
  • near vision is about 40 cm, and if it drops to less than 0.4, it will be difficult to see nearby objects, and subjective symptoms of presbyopia will appear.
  • the agents / compositions of the present invention can be used to improve near vision (eg, distance-corrected near vision).
  • the agent / composition of the present invention can exert its effect within 1 year, preferably within 6 months, more preferably within 1 month, further preferably within 1 week, and even more preferably within 1 day after treatment. Further, once the effect is exhibited, the effect is sustained until 1 day, preferably 1 week, more preferably 1 month, further preferably 6 months, particularly preferably 1 year, and even more preferably 3 years. Can be demonstrated.
  • the agents / compositions of the invention have, for example, an eye accommodation of at least about 0.5 diopters (preferably at least about 1 diopter, more preferably at least about 1.5 diopters, even more preferably at least about 2 diopters, even more. It can be administered to increase preferably at least about 3 diopters, more preferably at least about 4 diopters, particularly preferably at least about 5 diopters, even more preferably at least about 10 diopters).
  • the agent / composition of the present invention has, for example, distance-corrected near visual acuities (DCNVA) of at least 0.5 logMAR (preferably at least 1.0 logMAR, more preferably at least 1).
  • DCNVA distance-corrected near visual acuities
  • Distance-corrected lower-sighted visual acuity generally refers to near-sighted visual acuity measured by correcting far-sighted visual acuity to ⁇ 0.0 logMAR (minority visual acuity of 1.0 or more).
  • the agents / compositions of the invention have, for example, an eye accommodation of at least about 0.5 diopters (preferably at least about 1 diopter, more preferably at least about 1.5 diopters, even more preferably at least about 2 diopters, more. It can be administered to recover to at least about 3 diopters, more preferably at least about 4 diopters, particularly preferably at least about 5 diopters, and even more preferably at least about 10 diopters).
  • the agent / composition of the present invention has, for example, distance-corrected near visual acuities (DCNVA) of at least 0.5 logMAR (preferably at least 1.0 logMAR, more preferably at least 1).
  • DCNVA distance-corrected near visual acuities
  • DCNVA distance-corrected near visual acuities
  • Treatment or prevention of presbyopia in the present disclosure includes improving the elasticity of the crystalline lens, improving the accommodation function of the lens thickness, and / or improving the accommodation power of the eye.
  • the agents / compositions of the present invention may be used after the onset of subjective symptoms of presbyopia and may be used to prevent and / or delay the progression of presbyopia before the onset of subjective symptoms of presbyopia. ..
  • high lens transferability means that the compound has a higher transferability to the lens when the compound is administered into the body (preferably by eye drop administration) as compared with lipoic acid.
  • the method for testing whether or not the lens is “highly transmissive to the crystalline lens” is not particularly limited, but for example, after the compound is administered into the body, the crystalline lens or aqueous humor is collected and the lipoic acid concentration of the crystalline lens or aqueous humor is measured by high performance liquid chromatography. -It can be evaluated by measuring using a tandem mass spectrometer (LC-MS / MS).
  • the subject of administration of the agent / composition of the present invention is livestock such as cattle and pigs, and mammals including rabbits, monkeys, dogs, cats, and humans, preferably humans.
  • treatment and “prevention” include treating and preventing a disease, as well as alleviating the symptoms of the disease, delaying the progression of the disease, suppressing the symptoms of the disease, and the disease. It may include inducing improvement of symptoms.
  • the route of administration of the agent / composition of the present invention may be oral or parenteral (eg, eye, nose, skin, mucous membrane, injection, etc.).
  • the agent / composition of the present invention may be hypoallergenic to the eye, and is preferably administered to the eye from the viewpoint that the effect of the agent of the present invention is more excellent.
  • the agents / compositions of the present invention may mix the active ingredient with, for example, one or more pharmaceutically acceptable additives to, for example, tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions.
  • an oral preparation such as a turbid agent or a parenteral preparation such as an eye drop, an ointment, an injection, a suppository, a nasal preparation, etc.
  • a parenteral preparation such as an eye drop, an ointment, an injection, a suppository, a nasal preparation, etc.
  • Preferred pharmaceutical forms of the agent / composition of the present invention include eye drops and eye ointments.
  • the pharmaceutically acceptable additive that can be contained in the agent / composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected according to the administration route, the pharmaceutical form and the like.
  • pharmaceutically acceptable additives include surfactants, buffers, isotonic agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, thickeners, solubilizers, suspensions.
  • agent / composition of the present invention is an eye drop
  • additives include surfactants, buffers, tonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, and thickening agents.
  • Agents, solvents, pH regulators and the like can be mentioned.
  • surfactants include cationic surfactants, anionic surfactants, nonionic surfactants and the like.
  • the content of the surfactant when the surfactant / composition of the present invention is blended can be appropriately adjusted depending on the type of the surfactant and the like, and is, for example, 0.01 to 1%. (W / v) is preferable.
  • buffering agent examples include phosphoric acid or a salt thereof, and these hydrates or solvates may be used.
  • Examples of phosphoric acid or a salt thereof include phosphoric acid, trisodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate (disodium hydrogen phosphate) and the like, and these hydrates may be used.
  • the content of the buffering agent when the buffering agent is blended in the agent / composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the buffering agent and the like, and is, for example, 0.001 to 10% (w / v). It is preferably 0.01 to 5% (w / v), more preferably 0.01 to 5% (w / v). Two or more buffers may be used together.
  • isotonic agents examples include ionic isotonic agents and nonionic isotonic agents.
  • examples of the ionic isotonic agent include sodium chloride and the like.
  • the content of the tonicity agent when the tonicity agent is blended in the agent / composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent and the like, and is, for example, 0.001 to 10%.
  • (W / v) is preferable, and 0.01% to 5% (w / v) is more preferable.
  • thickening agent examples include hydroxypropylmethyl cellulose and the like.
  • the content of the thickening agent when the thickening agent is blended in the agent / composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the thickening agent and the like, and is, for example, 0.001 to 5%. (W / v) is preferable, and 0.01% to 3% (w / v) is more preferable.
  • the agent / composition of the present invention is an aqueous preparation (for example, eye drops), its pH is preferably 4 to 8 and more preferably 5 to 7.
  • Examples of the solvent include water, physiological saline and the like.
  • the agent / composition of the present invention is an aqueous preparation (for example, an eye drop)
  • the compound of the present invention water, and ethyl pyruvate, sodium dihydrogen phosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 ⁇ H)
  • aqueous preparations containing 2 O examples thereof include aqueous preparations containing 2 O), disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), hydroxypropylmethyl cellulose, NaCl, polyoxyl 35 castor oil, benzyl benzoate, and additives selected from a mixture thereof.
  • the "mixture thereof" means any combination of the particular additives listed.
  • the "effective amount” is the amount of the active ingredient necessary to provide the patient's benefit in the symptom of the disease.
  • the dosage and administration of the agent / composition of the present invention is not particularly limited as long as the dosage and administration is sufficient to achieve the desired medicinal effect, depending on the symptoms of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form of the agent, and the like. Can be selected as appropriate.
  • Three times, more preferably once or twice a day, particularly preferably once a day, can be instilled daily to weekly.
  • one drop is usually about 0.01 to about 0.1 mL, preferably about 0.015 to about 0.07 mL, more preferably about 0.02 to about 0.05 mL. Yes, especially preferably about 0.03 mL.
  • the agents of the invention are for presbyopia, eye diseases associated with decreased lens elasticity, or eye diseases associated with decreased accommodation (eg, with EV06 or other lipoic acid prodrugs). (Compared to) can be immediate effect.
  • the duration of administration of the agents of the invention may be determined by a doctor or expert, but in one embodiment the agents of the invention are eye drops (eg, solutions, emulsions, suspensions) and ophthalmic agents such as eye ointments. It can be used continuously for at least 2 days, at least 3 days, at least 7 days, and at least 10 days. In one embodiment, the agents of the invention may be administered at least once daily (eg, at least twice, at least three times).
  • the agents of the invention when administered ocularly, have an effect on presbyopia, eye diseases associated with decreased elasticity of the crystalline lens, or eye diseases associated with decreased accommodation of the eye, while further. , May be hypoallergenic.
  • the compounds of the present invention can be produced by many methods well known to those skilled in the art of organic synthesis.
  • the compounds of the present invention can be synthesized using synthetic methods known in the field of synthetic organic chemistry, as well as the methods of the examples below, or modifications well recognized by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, those described in the Examples below.
  • Methyl (R) -5- (1,2-dithiolane-3-yl) pentanate (intermediate 1) Methyl iodide (0.728 ml, 11.7 mmol) and potassium carbonate (2.) in an N, N-dimethylformamide solution (20 ml) of ⁇ -lipoic acid (2.00 g, 9.69 mmol) at room temperature under an argon atmosphere. 68 g, 19.4 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Filter the reaction solution to remove potassium carbonate. Potassium carbonate was washed with ethyl acetate, the organic layer was collected, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • (R) -6,8-dimercaptooctane-1-ol (Compound 1) Lithium borohydride in anhydrous tetrahydrofuran solution (10 ml) of (R) -5- (1,2-dithiolane-3-yl) methylpentanoate intermediate 1 (796 mg, 3.63 mmol) at room temperature in an argon atmosphere. (94.8 mg, 4.35 mmol) was added. After refluxing the reaction solution for 1.5 hours, lithium borohydride (23.7 mg, 1.09 mmol) was further added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • the mixture was cooled to room temperature, 1 M hydrochloric acid and water were added, the pH was adjusted to 5 to 6, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • Compound 3 can also be obtained from compound 2 by the following method (separate method 1).
  • Compound 2 300 mg, 1.55 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (about 1 ml) was added to adjust the pH to 7-8, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned with water (20 ml) and chloroform (20 ml).
  • the chloroform layer was washed with water (20 ml), 0.1N hydrochloric acid (20 ml), water (20 ml) and saturated brine.
  • the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Test method 1) Eight-month-old C57BL / 6J mice with each test sample 3 times a day (9:00, 13:00, 17:00 as a guide), using Pipetman 2.5 ⁇ L / eye for 15 to 17 days. I applied it to my right eye. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the EV06 sample group increased the lens diameter in both 0.5%, 1.5%, and 5% as compared with the base group, and EV06 showed an elastic improving effect. It was confirmed.
  • Test method 1) Each test sample was applied to 9-month-old C57BL / 6J mice 3 times a day (9:00, 13:00, 17:00 as a guide), and 2.5 ⁇ L / eye for 14 days using Pipetman. I applied it to my eyes. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the 0.03% compound 1 sample group showed a significant increase in lens diameter as compared with the base group, and showed a strong lens elasticity improving effect.
  • the 0.03% EV06 sample group showed almost no increase in lens diameter as compared with the base group, and showed no effect of improving lens elasticity.
  • Test method 1) Each test sample was instilled into both eyes of 9-month-old C57BL / 6J mice once a day (as a guide at 9:00) for 14 days at 2.5 ⁇ L / eye using Pipetman. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the compound 1 sample group showed an effect of improving lens elasticity at any concentration of 0.01%, 0.03%, and 0.1%.
  • Test method 1) Each test sample was instilled into both eyes of 8-month-old C57BL / 6J mice once a day (as a guide at 9:00) for 14 days at 2.5 ⁇ L / eye using Pipetman. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the compound 3 sample group showed an effect of improving lens elasticity at any concentration of 0.01%, 0.03%, and 0.1%.
  • a strong lens elasticity improving effect was also shown in the 0.03% compound 2 sample group.
  • Test method 1) Each test sample was instilled into both eyes of 8-month-old C57BL / 6J mice once a day (as a guide at 9:00) for 14 days at 2.5 ⁇ L / eye using Pipetman. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the compound 4 sample group showed an effect of improving lens elasticity at any concentration of 0.01%, 0.03%, and 0.1%.
  • Test method 1) Each test sample was instilled into both eyes of 8-month-old C57BL / 6J mice once a day (13:30 as a guide) for 14 days at 2.5 ⁇ L / eye using Pipetman. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the compound 5 and 6 sample groups showed a strong lens elasticity improving effect at the concentrations of 0.03% and 0.1%.
  • the 0.03% EV06 sample group did not show an effect of improving lens elasticity.
  • the 0.1% compound 7 sample group showed a strong lens elasticity improving effect.
  • Test results The test results are shown in Table 7. No anterior ocular irritation symptom was observed in 0.03% (w / v) compound 1 ophthalmic solution ophthalmic eye drops.
  • Test results The test results are shown in Table 8. No anterior ocular irritation symptom was observed in 0.01% (w / v) and 0.1% (w / v) compound 4-eye drops.
  • the compounds and agents / compositions of the present invention are useful for the treatment or prevention of eye diseases such as presbyopia.

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Abstract

本開示は、所定の構造を有する含硫黄化合物を有効成分として含有する、老視等の眼疾患の治療又は予防剤を提供する。

Description

老視の治療または予防に有用な含硫黄化合物
　本発明は、老視等の眼疾患の治療または予防に有用な含硫黄化合物、および該含硫黄化合物を有効成分として含有する老視等の眼疾患の治療または予防剤に関する。
　老視は、４０歳頃から始まる目の老化現象の一つで、俗に老眼とも呼ばれ、非特許文献１によれば、加齢に伴って調節幅が減退する病態（Age-Related Loss of Accommodation）である疾患と定義される。近くのものや遠くのものを見てピントが合うためには、目に入ってきた光が水晶体を通るときに適切に屈折されることが必要であり、そのため、水晶体の近くに位置する毛様体筋の収縮など目には水晶体の厚さを調節する機能が備わっている。遠近調節反応に関与する眼球組織は、水晶体、チン小帯、水晶体嚢、および毛様体筋が含まれる。しかし、老化によって毛様体筋の機能が低下したり、水晶体の弾性（或いは、粘弾性）が低下、つまり、水晶体が硬化したりすると、水晶体の厚さを調節することが困難になり、ものを見た時にピントがうまく合わなくなる。この状態が老視である。
　特許文献１では、リポ酸がマウスの水晶体の弾性を向上して老視を治療し得る実験結果を開示しており、またいくつかのリポ酸誘導体（プロドラッグ）の合成例も開示している。その開示されるプロドラッグの一つのリポ酸コリンエステル（別名、ＥＶ０６、ＵＮＲ８４４）は、点眼剤として米国で臨床開発が進められている。
国際公開第２０１０／１４７９５７号パンフレット
あたらしい眼科、Ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．７、９８５－９８８、２０１１
　本明細書において引用する先行技術文献の開示は全て、参照することにより、本明細書に組み込まれる。
　老視の新たな治療または予防手段を見出すことは非常に興味深い課題である。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、老視への治療効果について、種々含硫黄化合物の効果を検討したところ、意外にも、臨床開発が進められている上記のリポ酸コリンエステルと比較して水晶体の弾性をより顕著に向上させる所定の構造の含硫黄化合物を見出し、本開示の発明に至った。具体的に本開示は以下の発明の態様を提供する。
〔１〕　式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、
　Ａ部は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよく；
　Ｒ１は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択され；
　Ｗは、Ｃ１－１０アルキレン（好ましくはＣ３－８アルキレン、さらに好ましくはＣ３－６アルキレン、またさらに好ましくはＣ４－６アルキレン、またさらに好ましくはＣ５アルキレン）であり；ここで該アルキレン中の１または２個のメチレンは、各々独立して、Ｏ、ＮＲ２（ここでＲ２はＨまたはＣ１－３アルキルである）、およびＳ(Ｏ)０－２からなる群から選択される二価基と置き換わっていてもよく；また該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防のための剤／組成物。
〔２〕　式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、Ａ部およびＷは〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
〔３〕　該眼疾患が眼の調節力の低下を伴う眼疾患である、〔２〕に記載の剤／組成物。
〔４〕　式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ［式中、Ａ部およびＷは〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
〔５〕　該眼疾患が老視である、〔２〕～〔４〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔６〕　式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、Ａ部およびＷは〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する、水晶体高移行性組成物。
〔７〕　Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよい、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔８〕　Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよい、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔９〕　Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよい、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１０〕　Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 である、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１１〕　Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレンであり、該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい；
であるか、あるいは、
　Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－）、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい；
である、〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１２〕　Ｗが、－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレンであり、該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１３〕　Ｗが、－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレンである、〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１４〕　Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－）、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、
　該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１５〕　Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－）、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよい（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合する）、
〔１〕～〔１１〕および〔１４〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１６〕　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
〔１７〕　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
〔１８〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕および〔１６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
〔１９〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕および〔１６〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
〔２０〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕および〔１６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
〔２１〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕および〔２０〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
〔２２〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕および〔１６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
〔２３〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕および〔２２〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
〔２４〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕および〔１６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
〔２５〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１３〕、〔１６〕～〔１７〕および〔２４〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
〔２６〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１１〕および〔１４〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
〔２７〕　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１１〕、〔１４〕～〔１７〕および〔２６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
〔２８〕　眼投与される、〔１〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔２９〕　点眼剤または眼軟膏である、〔１〕～〔２８〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔３０〕　該有効成分の含有量が０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）（例えば、０．００１～３％（ｗ／ｖ）、０．００３～２％（ｗ／ｖ）、０．０１～２％（ｗ／ｖ）、０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）、または０．０３～０．３％（ｗ／ｖ））である、〔１〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔３１〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物の製造における、式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 ［式中、Ａ部およびＷは〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
〔３２〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防における使用のための、式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ［式中、Ａ部およびＷは〔１〕と同義である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
〔３３〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患を治療または予防するための方法であって、その治療または予防を必要とする対象に有効量の式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ［式中、Ａ部およびＷは〔１〕と同義である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
〔３４〕　式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
［式中、Ａ部およびＷは〔１〕と同義である、
ただし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 を除く］
である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔３５〕　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
〔３６〕　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　前記〔１〕から〔３６〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本開示の化合物は、水晶体の厚さ調節に重要な水晶体の弾性を向上することができ、よって老視等の眼疾患の治療または予防に有用である。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
　本開示は式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 ［式中、
　Ａ部は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097

であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよく；
　Ｒ１は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択され；
　Ｗは、Ｃ１－１０アルキレン（好ましくはＣ３－８アルキレン、さらに好ましくはＣ３－６アルキレン、またさらに好ましくはＣ４－６アルキレン、またさらに好ましくはＣ５アルキレン）であり；ここで該アルキレン中の１または２個のメチレンは、各々独立して、Ｏ、ＮＲ２（ここでＲ２はＨまたはＣ１－３アルキルである）、およびＳ(Ｏ)０－２からなる群から選択される二価基と置き換わっていてもよく；また該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することがある）を提供する。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ａ部は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 である。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ１で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ａ部が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 である。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレンであり、該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい；
であるか、あるいは、
　Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－）、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレンであり、該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい；
であるか、あるいは、
　Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレン；または
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）（ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよい（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合する））。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレンであり、該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、－（ＣＨ２）１－１０－（好ましくは－（ＣＨ２）３－６－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）４－６－、またさらに好ましくは－（ＣＨ２）５－）であるアルキレンである。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－）、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、
　該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、
　該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－）、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－）、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合する（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合する）。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－（好ましくは－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、さらに好ましくは－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－）であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合する（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合する）。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、
　該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－、または
　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合する（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合する）。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、または
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合し）、
　該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つ（例えば１～５個、１～３個）の置換基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、または
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合する（好ましくは、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合する）。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、Ｗが、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、または
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－であり、
　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合する。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、下記の化合物または医薬的に許容されるその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　本発明の化合物の１つの実施形態として、下記の化合物または医薬的に許容されるその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、下記の化合物を除く式［Ｉ］の化合物または医薬的に許容されるその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 。
　上記の通り、本発明の化合物は、ジチオラン環化合物、ジチアン環化合物、またはその医薬的に許容される塩であってもよく、１，２－ジチオラン環化合物、１，２－ジチアン環化合物については生体内で開環した構造と相互に変換され得ることから、その環が開環した１，３－プロパンジチオール構造、１，４－ブタンジチオール構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩は当該１，２－ジチオラン環化合物、１，２－ジチアン環化合物と同様の効果を有しうる。
　さらに本開示は、上記式［Ｉ］の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する剤／組成物（以下、「本発明の剤／組成物」と称することがある）を提供する。本発明の剤／組成物は、上記式［Ｉ］の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される１を有効成分として含有してもよく、上記式［Ｉ］の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される複数を有効成分として含有してもよい。特に、１，２－ジチオラン環化合物またはその医薬的に許容される塩と、その環が開環した１，３－プロパンジチオール構造を有する化合物は、生体内で相互に変換され得ることから、これらから選択される１を有効成分として含有してもよく、これらから選択される複数を有効成分として含有してもよい。同様に、１，２－ジチアン環化合物またはその医薬的に許容される塩と、その環が開環した１，４－ブタンジチオール構造を有する化合物は、生体内で相互に変換され得ることから、これらから選択される１を有効成分として含有してもよく、これらから選択される複数を有効成分として含有してもよい。
　本発明の化合物／剤／組成物は老視を治療または予防するために使用されうる。本発明の化合物／剤／組成物は水晶体の弾性を向上するために使用されうる。さらに本発明の化合物／剤／組成物は眼の調節力を向上するために使用されうる。さらに、本発明の化合物はリポ酸と比較して水晶体へ高移行性であり得るため、水晶体高移行性組成物に使用され得る。
　本発明の化合物は、式［Ｉ］に示すとおりOH基を有するアルコール化合物であるため、対応するエステル化合物等のように生体内で加水分解を受けることが無いという特徴を有しうる。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、Ａ部の例として、下記式で表される基（当該基は置換されていてもよい）が挙げられる。下記式において環を横切る結合手は、「－Ｗ－ＯＨ」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、Ａ部の例として、下記式で表される基（当該基は置換されていてもよい）が挙げられる。下記式において結合を横切る結合手は、「－Ｗ－ＯＨ」が該部分における置換可能な位置で結合することを意味する。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、「－Ｗ－ＯＨ」は炭素原子に結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　本開示において、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
　本開示において、「Ｃ１－３アルコキシ」とは、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味する。「Ｃ１－３アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
　本開示において、「Ｃ１－３アルキル」とは、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－３アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
　本開示において、「Ｃ１－１０アルキレン」は、炭素数１～１０個を有する直鎖状の二価の飽和炭化水素基であって、該アルキレン中の１または２個のメチレンは、各々独立して、Ｏ、ＮＲ２（ここでＲ２はＨまたはＣ１－３アルキルである）、およびＳ(Ｏ)０－２からなる群から選択される二価基と置き換わっていてもよい基を意味する。該アルキレンの例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンが挙げられる。さらに該アルキレンの別の例として、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－Ｓ－（ＣＨ２）３－Ｓ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－、
－（ＣＨ２）－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－、および
－（ＣＨ２）２－ＮＨ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－（ＣＨ２）３－が挙げられ、これらは、式［Ｉ］において最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するのが好ましい。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；およびトリエチルアミン塩、グアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、本発明の化合物は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。本発明の剤／組成物には単一種類のまたは複数種類の本発明の化合物が含まれていてもよい。
　式［Ｉ］の化合物またはその医薬的に許容される塩は、互変異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も包含しうる。
　本発明の剤／組成物における本発明の化合物の含有量（本発明の化合物が複数含まれる場合にはその総含有量）は、特に制限されず、投与形態等によって、広範囲から選択されうる。
　例えば、本発明の剤／組成物における本発明の化合物の含有量は０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ）であり、さらにより好ましくは０．００３～２％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは０．０１～２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）、またさらに好ましくは０．０３～０．３％（ｗ／ｖ）である。当該含有量の下限値の例として０．００００１％（ｗ／ｖ）、好ましい例として０．０００１％（ｗ／ｖ）、より好ましい例として０．００１％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましい例として０．００３％（ｗ／ｖ）、特に好ましい例として０．０１％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましい例として０．０２％（ｗ／ｖ）、さらに特に好ましい例として０．０３％（ｗ／ｖ）が挙げられる。当該含有量の上限値の例として１０％（ｗ／ｖ）、好ましい例として５％（ｗ／ｖ）、より好ましい例として３％（ｗ／ｖ）、特に好ましい例として２％（ｗ／ｖ）、さらに特に好ましい例として１．５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましい例として１％（ｗ／ｖ）が挙げられる。特に、眼刺激性抑制の観点からは、当該含有量の上限値は、１．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましい。当該含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうる。
　さらに例えば、本発明の剤／組成物における本発明の化合物の含有量は０．００００１～１０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｗ）であり、さらにより好ましくは０．００３～２％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは０．０１～２％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは０．０３～１．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．０３～０．５％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは０．０３～０．３％（ｗ／ｗ）である。当該含有量の下限値の例として０．００００１％（ｗ／ｗ）、好ましい例として０．０００１％（ｗ／ｗ）、より好ましい例として０．００１％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましい例として０．０００３％（ｗ／ｗ）、特に好ましい例として０．０１％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましい例として０．０２％（ｗ／ｗ）、さらに特に好ましい例として０．０３％（ｗ／ｗ）が挙げられる。当該含有量の上限値の例として１０％（ｗ／ｗ）、好ましい例として５％（ｗ／ｗ）、より好ましい例として３％（ｗ／ｗ）、特に好ましい例として２％（ｗ／ｗ）、さらに特に好ましい例として１．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましい例として１％（ｗ／ｗ）が挙げられる。特に、眼刺激性抑制の観点からは、当該含有量の上限値は、１．５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｗ）がさらにより好ましい。当該含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうる。
　本開示において「％（ｗ／ｖ）」は、薬剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（本発明の化合物）や添加物（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本発明の化合物０．０１％（ｗ／ｖ）とは、薬剤１００ｍＬ中に含まれる本発明の化合物が０．０１ｇであることを意味する。
　本開示において「％（ｗ／ｗ）」は、薬剤１００ｇ中に含まれる有効成分（本発明の化合物）や添加物（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本発明の化合物０．０１％（ｗ／ｗ）とは、薬剤１００ｇ中に含まれる本発明の化合物が０．０１ｇであることを意味する。
　本発明の化合物が、塩または水和物もしくは溶媒和物（塩の水和物または溶媒和物を含む）の形態である場合、薬剤における本発明の化合物の含有量は、薬剤中に配合された当該塩または水和物もしくは溶媒和物（塩の水和物または溶媒和物を含む）の質量であっても、フリー体として換算された質量であってもよいが、フリー体として換算された質量であることが好ましい。
　本開示において「老視」とは、医師または専門家に用いられる一般的な基準に基づいて老視と判断される症状／疾患を意味する。例えば老視の診断基準として、「両眼検査で近見視力の低下を自覚症状として有しかつ両眼生活視力（日常生活と同じ条件で測定した両眼遠見視力）で４０ｃｍ視力が０．４未満である」（臨床的老視）および／または「自覚症状の有無に関係なく片眼完全矯正下（片眼の矯正視力（少数視力）が1.0以上）で調節力が２．５ジオプター未満である」（医学的老視）が挙げられる。ただし、アコモドメーター等を有さない場合には簡便法として４０ｃｍ視力が０．４未満を用いてもよい。
　本開示において「水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患」とは、眼科分野において水晶体の弾性の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、および薬剤等により誘発された水晶体硬化が挙げられる。
　本開示において「眼の調節力」とは、遠見時および／または近見時に自動的にピントを合わす眼の機能を意味する。「眼の調節力の低下を伴う眼疾患」とは眼科分野において眼の調節力の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、薬剤等により誘発された水晶体硬化、および長時間の近方視により誘発された調節力低下が挙げられる。
　本発明の剤／組成物の効果は、例えば「眼の調節力」の向上として評価されうる。
　眼の調節力はジオプター（Ｄ）として測定され、次の式（１）により求めることができる。
　ジオプター（Ｄ）＝１／近点距離（ｍ）　（式１）
　一般に、眼の調節力は１０歳では１０ジオプター以上あるが、その後徐々に低下して、約４５歳で約３ジオプターに低下し、約６０歳でほとんど失われる。約３ジオプターにまで低下すると日常生活において近距離（約３０ｃｍ）に焦点を合わせにくくなるため、老視の自覚症状が現れる。
　本発明の剤／組成物の効果は、例えば「視力」の向上として評価されうる。
　視力は、近見視力（裸眼、遠見矯正下、矯正）として測定され、少数視力、分数視力、ｌｏｇＭＡＲより求めることができる。
　一般に、近見視力は約４０ｃｍを規定しており、０．４未満にまで低下すると近くのものを見る際に困難をきたし、老視の自覚症状が現れる。本発明の剤／組成物は近見視力（例えば遠見矯正下近見視力）を改善するために使用されうる。
　本発明の剤／組成物は、処置後、１年以内、好ましくは６ケ月以内、より好ましくは１ケ月以内、さらに好ましくは１週間以内、またさらに好ましくは１日以内に効果を発揮しうる。また、一度効果を発揮したら、１日後、好ましくは１週間後、より好ましくは１ヵ月後、さらに好ましくは６ヵ月後、特に好ましくは１年後、またさらに好ましくは３年後まで持続して効果を発揮しうる。
　本発明の剤／組成物は、例えば、眼の調節力を少なくとも約０．５ジオプター（好ましくは少なくとも約１ジオプター、より好ましくは少なくとも約１．５ジオプター、さらに好ましくは少なくとも約２ジオプター、さらにより好ましくは少なくとも約３ジオプター、またさらに好ましくは少なくとも約４ジオプター、特に好ましくは少なくとも約５ジオプター、さらに特に好ましくは少なくとも約１０ジオプター）増加させるように投与されることができる。
　本発明の剤／組成物は、例えば、遠見矯正下近見視力（distance-corrected near visual acuities （ＤＣＮＶＡ）)を少なくとも０．５ ｌｏｇＭＡＲ程度（好ましくは少なくとも１．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、より好ましくは少なくとも１．５ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに好ましくは２．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、もっと好ましくは３．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、殊更好ましくは４．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、特に好ましくは５．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに特に好ましくは６．０ ｌｏｇＭＡＲ程度）改善させるように投与されることができる。遠見矯正下近見視力は、一般に遠見視力を≦0.0 logMAR（少数視力1.0以上）に矯正して測定した近見視力のことをいう。
　本発明の剤／組成物は、例えば、眼の調節力が、少なくとも約０．５ジオプター（好ましくは少なくとも約１ジオプター、より好ましくは少なくとも約１．５ジオプター、さらに好ましくは少なくとも約２ジオプター、もっと好ましくは少なくとも約３ジオプター、殊更好ましくは少なくとも約４ジオプター、特に好ましくは少なくとも約５ジオプター、さらに特に好ましくは少なくとも約１０ジオプター）にまで回復するように投与されることができる。
　本発明の剤／組成物は、例えば、遠見矯正下近見視力（distance-corrected near visual acuities （ＤＣＮＶＡ）)を少なくとも０．５ ｌｏｇＭＡＲ程度（好ましくは少なくとも１．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、より好ましくは少なくとも１．５ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに好ましくは２．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、もっと好ましくは３．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、殊更好ましくは４．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、特に好ましくは５．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに特に好ましくは６．０ ｌｏｇＭＡＲ程度）にまで回復させるように投与されることができる。
　本開示において老視の治療または予防には、水晶体の弾性を向上させること、水晶体の厚さの調節機能を改善すること、および／または目の調節力を改善することが含まれる。
　上述のとおり、一般に老視の自覚症状が現れるのは約４５歳であるものの、加齢による眼の調節力の低下は十代から進行している。本発明の剤／組成物は老視の自覚症状が現れてから使用されてもよく、老視の自覚症状が現れる前に老視の進行を防止するおよび／または遅らせるために使用されてもよい。
　本開示において、「水晶体高移行性」とは、リポ酸と比較して、化合物を体内に投与（好ましくは、点眼投与）した場合の化合物の水晶体への移行性が高いことを意味する。「水晶体高移行性」であるかどうかを試験する方法は特に限定されないが、例えば、化合物を体内に投与後に水晶体や房水を採取して、水晶体や房水のリポ酸濃度を高速液体クロマトグラフ・タンデムマススペクトロメーター（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定することにより評価することができる。
　本発明の剤／組成物の投与対象は、ウシおよびブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、およびヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
　本開示において「治療」および「予防」には、疾患を治療することおよび疾患を予防することに加え、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、疾患の症状を抑制する、および疾患の症状の改善を誘発することを含み得る。
　本発明の剤／組成物の投与経路は、経口であっても非経口（例えば眼、鼻、皮膚、粘膜、注射等）であってよい。本発明の剤／組成物は、低眼刺激性であり得、本発明の薬剤の効果がより優れる観点から、眼投与が好ましい。本発明の剤／組成物は、有効成分を例えば１以上の医薬的に許容される添加物と混合して、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは点眼剤、眼軟膏、注射剤、坐剤、経鼻剤等の非経口剤の形態に、当該技術分野における通常の方法で調製されうる。本発明の剤／組成物の好ましい製剤形として点眼剤および眼軟膏が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に含まれうる医薬的に許容される添加物は、特に限定されず、投与経路、製剤形等に従って適宜選択されうる。当該医薬的に許容される添加物の例としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、基剤、溶剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物が点眼剤の場合には、使用されうる添加物の例として、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、溶剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
　界面活性剤の例として、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．０１～１％（ｗ／ｖ）が好ましい。
　緩衝剤の例として、リン酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
　リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸水素二ナトリウム）等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
　本発明の剤／組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。緩衝剤を２種以上一緒に用いてもよい。
　等張化剤の例として、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
　粘稠化剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～３％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
　本発明の剤／組成物が水性製剤（例えば点眼剤）である場合には、そのｐＨは、４～８が好ましく、５～７がより好ましい。
　溶剤の例として、例えば、水、生理食塩水等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物が水性製剤（例えば点眼剤）である場合の例として、本発明の化合物、水、ならびにピルビン酸エチル、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＮａＣｌ、ポリオキシル３５ひまし油、安息香酸ベンジル、およびその混合から選択される添加物を含有する水性製剤が挙げられる。前記「その混合」とは当該列記された特定の添加物の任意の組み合わせを意味する。
　本願において「有効量」は、疾患の症状における患者利益を提供するために必要な有効成分の量である。
　本発明の剤／組成物の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
　例えば、点眼剤の場合、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～４回、好ましくは１日１～３回、より好ましくは１日１～２回、特に好ましくは１日１回を、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。ここで、１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５～約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２～約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
　１つの実施形態において、本発明の薬剤は、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患に対し、（例えばＥＶ０６や他のリポ酸プロドラッグと比べて）即効性でありうる。本発明の薬剤の投与期間は医師または専門家により決定されうるが、１つの実施形態において、本発明の薬剤は点眼剤（例えば溶液、エマルション、懸濁剤）および眼軟膏等の眼投与剤であって、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも７日間、少なくとも１０日間継続して使用されうる。１つの実施形態において、本発明の薬剤は、１日に少なくとも１回（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回）投与されうる。
　１つの実施形態において、本発明の薬剤は、眼投与されたとき、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患に対する効果を有しつつ、さらに、低眼刺激性でありうる。
　合成
　本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法により製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野にて知られている合成方法とともに、下記の実施例の方法、またはそれについて当業者により十分認識される変形を用いて合成することができる。好ましい方法としては、下記の実施例に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
　以下に化合物の合成、並びに、薬理試験、動態試験及び安全性試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［化合物の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
　（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸メチル（中間体１）
　アルゴン雰囲気下、室温にてα－リポ酸（２．００ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）にヨウ化メチル（０．７２８ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液をろ過し炭酸カリウムをろ去する。炭酸カリウムを酢酸エチルで洗浄し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、標記中間体１（１．６９ｇ，７９％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
　（Ｒ）－６，８－ジメルカプトオクタン－１－オール（化合物１）
　アルゴン雰囲下、室温にて（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸メチル　中間体１（７９６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（９４．８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１．５時間還流した後、さらに反応液に水素化ホウ素リチウム（２３．７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。室温まで冷却し、１Ｍ塩酸と水を加え、ｐＨ５～６とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物１（６２５ｍｇ、８９％）を無色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
　（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸メチル（中間体２）
　ＤＬ－α－リポ酸（１．３８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、室温にてヨウ化メチル（０．５４ｍｌ、８．６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で２度抽出した。酢酸エチル層を水（８０ｍｌ）および飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、標記中間体２（３．０７ｇ，５７％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
　６，８－ジメルカプトオクタン－１－オール（化合物２）および５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン－１－オール（化合物３）
　室温にて５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸メチル　中間体２（０．５２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に水素化ホウ素リチウム（１５１ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。水と１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５～６とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→１０／１）にて精製し、標記化合物２（１５０ｍｇ、３３％）を無色油状物質として、また標記化合物３（２７．１ｍｇ、６％）を黄色油状物質として得た。
　化合物３は、以下の方法により化合物２より得ることも出来る（別法１）。
　化合物２（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（約１ｍｌ）を加えてｐＨを７～８とした後室温で４日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水（２０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）で分配した。クロロホルム層を水（２０ｍｌ）、０．１規定塩酸（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、標記化合物３（１８３ｍｇ、６２％）を無色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
　上記化合物３の合成方法（別法１）にしたがって、化合物１（３２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）より化合物４（１１４ｍｇ、３５％）を無色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
２,２-ジメチル-１,３-ジチアン（中間体３）
　１，３－プロパンジチオール(２０ｇ, ２１２．３ ｍｍｏｌ), アセトン (１３．５７ g, ２３３．６ ｍｍｏｌ) および触媒量のｐ－トルエンスルホン酸をトルエン（４００ｍL）に加え、ディーン・スタークを用いて１２時間還流した。反応液を室温まで放冷し、得られた混合物を５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、２回）、水（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記中間体３ (２０．７ｇ, ６６％) を無色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145

２,２-ジメチル-１,３-ジチアン-１-イウム-１-オレート（中間体４）
　窒素雰囲気下、２,２-ジメチルメチル-１，３-ジチアン　中間体３（２０．７ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ) のメタノール溶液 (１５００ｍｌ)を-５度に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（２９．９ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）水溶液（２５０ｍｌ）を-５度に保ち滴下した。反応溶液を２０度以下で３０分攪拌した後、塩化メチレンでろ過洗浄（２００ｍｌ、３回）した。減圧下、ろ液を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにて精製した（Column, C18 silica gel; アセトニトリル／水、１０％から５０％）。目的物を含むフラクションを回収、減圧下濃縮後、塩化メチレン（１０００ｍｌ、３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（４０００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標記中間体４（２０．８ｇ、７８％)を淡黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146

[(６‐ブロモヘキシル)オキシ](tert‐ブチル）ジフェニルシラン（中間体５－１）
窒素雰囲気下、６‐ブロモ‐1‐ヘキサノール（４．２ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に、1H‐イミダゾール（２．３７ｇ, ３４．８ｍｍｏｌ）、塩化tert‐ブチルジフェニルシラン（９．５６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。 反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に水（１５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１５０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４５０ｍｌ、３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０～８％）にて精製し、標記中間体５－１（８．９ｇ、９１％）を油状物質で得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147

[(４‐ブロモブチル)オキシ](tert‐ブチル）ジフェニルシラン（中間体５－２）
　上記中間体５－１の合成方法と同様の方法にしたがって、４‐ブロモ‐1‐ブタノール（２．７５ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）より標記中間体５－２（３．６ｇ、５１％）を無色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148

[２‐(２‐ブロモエトキシ)エトキシ](tert‐ブチル）ジフェニルシラン（中間体５－３）
　上記中間体５－１の合成方法と同様の方法にしたがって、２‐（２－ブロモエトキシ）エタノール（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）より標記中間体５－３（１０ｇ、９２％）を黄色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149

６‐２‐{２‐[(tert‐ブチルジフェニルシリル)オキシ]ヘキシル}‐２，２‐ジメチル‐１,３‐ジチアン‐１‐イウム‐１‐オレート（中間体６－１）
　２,２-ジメチル-１,３-ジチアン-１-イウム-１-オレート　中間体４（１．７４ｇ, １０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）に、テトラメチルエチレンジアミン（１．８５ｇ, １５．９ｍｍｏｌ）および２M リチウムジイソプロピルアミド－テトラヒドロフラン溶液（７．９４ｍｌ, １５．９ｍｍｏｌ) を窒素雰囲気下‐７８度で順次加えた。反応液を‐７８度で２０分攪拌した。この反応溶液に、[(６‐ブロモヘキシル)オキシ](tert‐ブチル）ジフェニルシラン　中間体５－１（４．８９ｇ, １１．７ｍｍｏｌ）を‐７８度で加え、更に２０分攪拌した。反応液を室温に戻し、９０分攪拌した。室温で、反応液に塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１５０ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４５０ｍｌ、３回）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０～４８％）にて精製し、標記中間体６－１（３．２ｇ、６０％）を無色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150

　６‐{４‐[(tert‐ブチルジフェニルシリル)オキシ]ブチル}‐２，２‐ジメチル‐１,３‐ジチアン‐１‐イウム‐１‐オレート（中間体６－２）
　上記中間体６－１の合成方法と同様の方法にしたがって、２,２-ジメチル-１,３-ジチアン-１-イウム-１-オレート　中間体４（１．５８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）および[(４‐ブロモブチル)オキシ](tert‐ブチル）ジフェニルシラン　中間体５－２より標記中間体６－２（３．４３ｇ、７５％）を無色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151

６‐（２‐{２‐[(tert‐ブチルジフェニルシリル)オキシ]エトキシ}エチル）‐２，２‐ジメチル‐１,３‐ジチアン‐１‐イウム‐１‐オレート（中間体６－３）
　上記中間体６－１の合成方法と同様の方法にしたがって、２,２-ジメチル-１,３-ジチアン-１-イウム-１-オレート　中間体４（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および[２－（２‐ブロモエトキシ)エトキシ](tert‐ブチル）ジフェニルシラン　中間体５－３（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）より標記中間体６－３（５．５ｇ、８３％）を無色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152

６－（１，２－ジチオラン－３－イル）ヘキサン－１－オール（化合物５）
　窒素雰囲気下、６‐（２‐{２‐[(tert‐ブチルジフェニルシリル)オキシ]エトキシ}エチル）‐２,２‐ジメチル‐１,３‐ジチアン‐１‐イウム‐１‐オレート　中間体６－１（３．３ｇ, 6６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３３ｍｌ）に２M塩酸(１．６４ｍｌ, ３．２８ｍｍｏｌ)を滴下し、４０度で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、塩化メチレン（１００ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにて精製した（Column, C18 silica gel; アセトニトリル／水、５％～９５％、45分）。目的物を含むフラクションを回収、減圧下濃縮後、塩化メチレン（１００ｍｌ、３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物５（３２０ｍｇ、２４％）を淡黄色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153

４－（１，２－ジチオラン－３－イル）ブタン－１－オール（化合物６）
　上記化合物５の合成方法と同様の方法にしたがって、６‐{４‐[(tert‐ブチルジフェニルシリル)オキシ]ブチル}‐２，２‐ジメチル‐１,３‐ジチアン‐１‐イウム‐１‐オレート　中間体６－２（２．９３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）より標記化合物６（４１３ｍｇ、３６％）を黄色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154

２－[２－（１，２－ジチオラン－３－イル）エトキシ]エタン－１－オール（化合物７）
　上記化合物５の合成方法と同様の方法にしたがって、６‐（２‐{２‐[(tert‐ブチルジフェニルシリル)オキシ]エトキシ}エチル）‐２，２‐ジメチル‐１,３‐ジチアン‐１‐イウム‐１‐オレート　中間体６－３（５．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）より標記化合物７（７１８ｍｇ、３６％）を黄色油状物質として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155

［参考薬理試験］
　リポ酸コリンエステル（ＥＶ０６）による水晶体の弾性に対する作用を確認した。ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ、５７、２８５１－２８６３、２０１６に記載の方法を参考に、評価試験を行った。ＥＶ０６は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　で表される化合物である。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤を調製した。
　２）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤を加えてソニケートし、５％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。調製した５％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。さらに、調製した１．５％（ｗ／ｖ）溶液を基剤で希釈して０．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。それぞれ1日分を用時調製した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１５～１７日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像ａ）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は６眼、各ＥＶ０６試料群は１２眼の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各ＥＶ０６試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
　表１から明らかなように、ＥＶ０６試料群は、０．５％、１．５％、５％のいずれにおいても、基剤群と比べて水晶体直径を増加させ、ＥＶ０６が弾性向上作用を示すことを確認した。
［薬理試験１］
　化合物１の１日３回、２週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ、５７、２８５１－２８６３、２０１６に記載の方法を参考に、評価試験を行った。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　１．０％（ｗ／ｖ） ポリオキシル３５ひまし油（以下、ＣＯ３５ともいう）、０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤を調製した。
２）化合物１試料の調製
　化合物１に基剤を加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。調製後、冷蔵保管した。
３）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤を加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）の溶液を調製し、化合物１の試験の比較に用いた。調製後、冷蔵保管した。
（試験方法）
１）９ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像ａ）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）水晶体直径の変化量を下記計算式１（すなわち、画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引く）より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は８眼、化合物１試料群およびＥＶ０６試料群は１０眼の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
　表２から明らかなように、０．０３％化合物１試料群は、基剤群と比べて大幅な水晶体直径の増加を示し、強力な水晶体弾性改善作用を示した。
　一方、０．０３％ＥＶ０６試料群は基剤群と比べて水晶体直径の増加は殆どなく、水晶体弾性改善作用を示さなかった。
［薬理試験２］
　化合物１の１日１回、２週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
　１）基剤の調製
　１．０％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤を調製した。
　２）化合物１試料の調製
　化合物１に基剤を加えて、０．１％（ｗ／ｖ）の溶液を調製した。調製した０．１％（ｗ／ｖ）溶液を基剤で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。さらに、調製した０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を基剤で希釈して０．０１％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。いずれも調製後、冷凍保存した。
（試験方法）
１）９ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（９：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は９眼、化合物１試料群は１０眼の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
　表３から明らかなように、化合物１試料群は、０．０１％、０．０３％、０．１％のいずれの濃度においても、水晶体弾性改善作用を示した。
［薬理試験３］
　化合物１、２、３の１日１回、２週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
　１）基剤の調製
　１．０％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤を調製した。
　２）化合物１、２、３試料の調製
　化合物１、２にそれぞれ基剤を加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）溶液をそれぞれ調製した。
　化合物３に基剤を加えて、０．１％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。調製した０．１％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。さらに、調製した０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を基剤で希釈して０．０１％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
　いずれも調製後、冷凍保存した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（９：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、各群の平均値は、１０眼の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
　表４から明らかなように、化合物３試料群は、０．０１％、０．０３％、および０．１％のいずれの濃度においても、水晶体弾性改善作用を示した。
　また、０．０３％化合物２試料群においても強力な水晶体弾性改善作用が示された。
［薬理試験４］
　化合物３、４の１日１回、２週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
　１）基剤の調製
　１．０％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤を調製した。
　２）化合物３、４試料の調製
　化合物３に基剤を加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。
　化合物４に基剤を加えて、０．１％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。調製した０．１％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。さらに、調製した０．０３％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．０１％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。
　いずれも調製後、冷蔵保存した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（９：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、各群の平均値は、１０眼の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
　表５から明らかなように、化合物４試料群は、０．０１％、０．０３％、および０．１％のいずれの濃度においても、水晶体弾性改善作用を示した。
［薬理試験５］
　化合物５、６、７の１日１回、２週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
　１）基剤の調製
　１．０％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する基剤を調製した。
　２）化合物５、６、７試料の調製
　化合物５に基剤を加えて撹拌し、０．１％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。調製した０．１％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。
化合物６に基剤を加えて撹拌し、０．１％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。調製した０．１％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。
化合物７に基剤を加えて撹拌し、０．１％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。
いずれも調製後、冷蔵保存した。
３）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤を加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）の溶液を調製し、化合物５、６、７の試験の比較に用いた。調製後、冷蔵保存した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（１３：３０を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、各群の平均値は、８眼の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
　表６から明らかなように、化合物５、６試料群は、０．０３％および０．１％の濃度において、強力な水晶体弾性改善作用を示した。
　０．０３％ＥＶ０６試料群は水晶体弾性改善作用を示さなかった。
　０．１％化合物７試料群は強力な水晶体弾性改善作用を示した。
［眼刺激性試験１］
（試料調製）
　薬理試験１の被験試料の調製と同様の方法により基剤および０．０３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液を調製した。
（試験方法）
　基剤、ならびに、０．０３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液をピペットで日本白色種ウサギの片眼に３０分間隔で１０回点眼（５０μＬ/眼/回）し、最終点眼後１時間にスリットランプを用いた前眼部刺激症状観察（ＭｃＤｏｎａｌｄ－Ｓｈａｄｄｕｃｋ法）を実施した。なお、角膜上皮障害性観察は最終点眼後３時間に実施した。
　前眼部刺激症状観察は、以下の基準によりスコア化した。
＋１：軽度、＋２：中等度、＋３：重度
（試験結果）
　試験結果を表７に示す。０．０３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液点眼眼では前眼部刺激症状は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
（考察）
　化合物１点眼液の安全性は、高いことが示された。
［眼刺激性試験２］
（試料調製）
　薬理試験４の被験試料の調製と同様の方法により基剤、ならびに、０．０１％（ｗ／ｖ）および０．１％（ｗ／ｖ）化合物４点眼液を調製した。
（試験方法）
　基剤、ならびに、０．０１％（ｗ／ｖ）および０．１％（ｗ／ｖ）化合物４点眼液をピペットで日本白色種ウサギの片眼に３０分間隔で１０回点眼（５０μＬ/眼/回）し、最終点眼後１時間にスリットランプを用いた前眼部刺激症状観察（ＭｃＤｏｎａｌｄ－Ｓｈａｄｄｕｃｋ法）を実施した。なお、角膜上皮障害性観察は最終点眼後３時間に実施した。
　前眼部刺激症状観察は、以下の基準によりスコア化した。
＋１：軽度、＋２：中等度、＋３：重度
（試験結果）
　試験結果を表８に示す。０．０１％（ｗ／ｖ）および０．１％（ｗ／ｖ）化合物４点眼液点眼眼では前眼部刺激症状は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
（考察）
　化合物４点眼液の安全性は、高いことが示された。
　本発明の化合物および剤／組成物は老視等の眼疾患の治療または予防に有用である。

Claims (26)

  1. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ａ部は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個のＲ１で置換されていてもよく；
    　Ｒ１は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択され；
    　Ｗは、Ｃ１－１０アルキレンであり；ここで該アルキレン中の１または２個のメチレンは、各々独立して、Ｏ、ＮＲ２（ここでＲ２はＨまたはＣ１－３アルキルである）、およびＳ(Ｏ)０－２からなる群から選択される二価基と置き換わっていてもよく；また該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい］
    で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防のための剤／組成物。
  2. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ａ部およびＷは請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
  3. 　該眼疾患が眼の調節力の低下を伴う眼疾患である、請求項２に記載の剤／組成物。
  4. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ａ部およびＷは請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
  5. 　該眼疾患が老視である、請求項２～４のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  6. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ａ部およびＷは請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する、水晶体高移行性組成物。
  7. 　Ａ部が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個のＲ１で置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  8. 　Ａ部が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個のＲ１で置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  9. 　Ａ部が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     であり、ここでＡ部は同一または異なった１～３個のＲ１で置換されていてもよい、請求項１～８のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  10. 　Ａ部が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  11. 　Ｗが、－（ＣＨ２）１－１０－であるアルキレンであり、該アルキレンは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、請求項１～１０のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  12. 　Ｗが、－（ＣＨ２）１－１０－であるアルキレンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  13. 　Ｗが、
    　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－、
    　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
    　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－、
    　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
    　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－、または
    　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
    　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよく、
    　該Ｗは―ＯＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３アルコキシからなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、請求項１～１０のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  14. 　Ｗが、
    　－（ＣＨ２）１－５－Ｏ－（ＣＨ２）２－４－、
    　－（ＣＨ２）１－２－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－Ｏ－（ＣＨ２）２－３－、
    　－（ＣＨ２）１－５－Ｓ－（ＣＨ２）２－４－、
    　－（ＣＨ２）１－２－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－Ｓ－（ＣＨ２）２－３－、
    　－（ＣＨ２）１－５－ＮＨ－（ＣＨ２）２－４－、または
    　－（ＣＨ２）１－２－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－ＮＨ－（ＣＨ２）２－３－であり、
    　ここで、最左の結合はＡ部に結合しかつ最右の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合するか、あるいは最左の結合は該ヒドロキシ基の酸素原子に結合しかつ最右の結合はＡ部に結合してもよい、
    請求項１～１０および１３のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  15. 　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤／組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  16. 　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の剤／組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  17. 　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、請求項１～１２および１５～１６のいずれか一項に記載の剤／組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  18. 　下記化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、請求項１～１２、および１５～１６のいずれか一項に記載の剤／組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  19. 　眼投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  20. 　点眼剤または眼軟膏である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  21. 　該有効成分の含有量が０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  22. 老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物の製造における、式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     ［式中、Ａ部およびＷは請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
  23. 　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防における使用のための、式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     ［式中、Ａ部およびＷは請求項１と同義である］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  24. 　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患を治療または予防するための方法であって、その治療または予防を必要とする対象に有効量の式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     ［式中、Ａ部およびＷは請求項１と同義である］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
  25. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
    ［式中、Ａ部およびＷは請求項１と同義である、
    ただし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
     および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
     を除く］
    である化合物または医薬的に許容されるその塩。
  26. 　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
     および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
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