JP2010514733A - 高眼圧症の治療のためのイソソルビドモノニトレート誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、高眼圧による眼科疾患の予防および／または治療用の医薬組成物の製造における活性成分として、式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用に関する。

Description

発明の背景

発明の分野
本発明は、高眼圧による眼科疾患の予防および／または治療における、式（Ｉ）のジアンヒドロヘキサイトモノニトレートのジスルフィド、スルフィド、スルホキシド、およびスルホン誘導体、その互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物の使用に関する。

背景技術
緑内障は、正常な目の機能を発揮するには眼内圧が高くなりすぎる、目の変性疾患である。眼内から房水の排出が損なわれるために、圧力が高められる。結果的に、損傷が視神経乳頭に生じて、視覚機能の不可逆的喪失を招く可能性がある。治療しない場合には、緑内障により最終的に盲目となることがある。幾つかの形態学的または機能的に異なる種類の緑内障があり、これらは該疾患の病理学的経過と因果関係があると考えられる眼内圧（ＩＯＰ）亢進、即ち視神経乳頭損傷または特徴的緑内障性視野欠陥のない眼内圧亢進の状態として典型的に特徴づけられている。緑内障性視野欠陥の一部の患者は比較的低いＩＯＰを有している。これらの正常張力または低張力緑内障患者も、ＩＯＰを低下または抑制させる薬剤から効果を得られる。緑内障または高眼圧症が早期に検知されて、眼内圧亢進を効果的に抑える薬物療法で直ちに治療されると、視覚機能の喪失またはその進行性悪化は通常、改善されうる。

緑内障の現行治療は、生じる房水の量を減らし、あるいは機械的または他の手段により目から房水の流出を促して、目の圧力を下げることに主眼をおいている。しかしながら、現在利用されている薬物が自然排出経路の機能を向上または回復させることはない。

緑内障患者は、視神経およびニューロン組織への血流減少、損傷に対する神経組織の抵抗性減少、および視神経を包囲して支える結合組織のコンプライアンスを被ることもある。現行の治療法は、いかなるこのような要因も取り組んでいない。一つの薬剤、メマンチンのみが、損傷に対する神経組織の相対的抵抗性（即ち、神経保護性）を増す薬剤であると証明されている。

スタチン類の使用は、一部の研究によれば、加齢黄斑変性症を進行させる危険の減少と関連していた。過剰総コレステロールまたはＬＤＬコレステロールが、この症状に関与している程度まで、スタチン類の使用はこの症状の進行の危険を減らすか、または少なくともその開始を遅らせる。多くのスタチン類はｒｈｏ‐キナーゼの活性も阻害し、このような阻害は水流出を促すことが示されていた〔Rao et al.,Invest.Ophthalmol.& Vis.Sci.,42:1029-1037(2001)〕。それらの保護関連性を説明する上で役立つこれら化合物の、未発見のまたは間接的な効果が存在する可能性がある。

最近、カリウムチャンネル遮断剤による目での眼内圧の減少が見出されたため、高眼圧症とそれに関連した変性眼症状の治療への更にもう一つのアプローチを提供している。カリウムチャンネルの遮断は水分泌を減少させ、ある状況下では平滑筋収縮を増し、ＩＯＰを低下させて目で神経保護効果を有すると予想されている〔米国特許第５，５７３，７５８号公報および米国特許第５，９２５，３４２号公報、Moore et al.,Invest.Ophthalmol.& Vis.Sci.,38:1997、ＷＯ８９／１０７５７号公報，ＷＯ９４／２８９００号公報、およびＷＯ９６／３３７１９号公報〕。

加えて、Ｆシリーズのプロスタグランジン化合物（ＰＧＦ）と、抗菌ペプチドとの組合せが、緑内障に起因する眼内圧亢進の治療、および高眼圧の低下に用いられていた〔米国特許第２００６２６４３５３号公報〕。

眼内圧の低下、特に緑内障のために開発されてきた様々な療法にもかかわらず、現行の緑内障療法で治療された場合、多くの個人はあまり反応していない。

ジアンヒドロヘキサイトモノニトレートのジスルフィド、スルフィド、スルホキシド、およびスルホン誘導体が、ＮＯ経路の欠陥による異なる病状、例えば心血管障害に関する様々な研究において使用または評価されていた〔ＷＯ００／２０４２０号公報およびＷＯ２００５／０３７８４２号公報〕。しかしながら、これら研究の全てにおいて、これらの化合物が緑内障の治療および／または眼内圧の低下において有効となりうる認識はなかった。

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物、特に２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートが眼科疾患、より詳細には緑内障に対して潜在的治療効果を有することを、意外にも見出した。

これら化合物の新たな適応症は、眼内圧のような異なる刺激に付された動物におけるインビボ実験において得られた結果に基づいており、そこでは式（Ｉ）の化合物の投与が副作用を有意に減少させることが観察されていた。加えて、高眼圧症の治療において、式（Ｉ）の化合物が、従来の薬剤より１０倍低い濃度でも用いることができる、との結果が示された。したがって、これらの化合物は異なる刺激に起因した高眼圧の低下に多大な効力を有する。

したがって、本発明は、高眼圧による眼科疾患の予防および／または治療用の医薬組成物の製造における活性成分としての、下記式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用に関する：

〔上記式中：
ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）_ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐、または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
Ｒは、水素または残基Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは以下からなる群より選択され：
Ｃ_１‐６アルキル
Ｃ_２‐６アルケニル
Ｃ_３‐８シクロアルキル
一つのＣＨ_２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３により置き換えられたＣ_３‐８シクロアルキル
Ｃ_４‐８シクロアルケニル
フェニル
ピリジル
チオフェニル
ニトロシル
Ｓ‐システイニル
Ｓ‐グルタチオニル、および

上記式中、Ｒ^＊は、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ_２、およびハロゲンからなる群より選択され、
並びに、上記式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ_２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基で場合により置換される〕。

具体的態様において、眼科疾患は、緑内障、黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、または糖尿病性網膜症である。好ましい態様において、眼科疾患は緑内障である。

他の態様において、本発明は、高眼圧による眼科疾患の治療または予防のための、上記のような式（Ｉ）の化合物に関する。

最後に、他の態様において、本発明は、治療上有効量の上記のような式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を必要な患者へ投与することを含んでなる、高眼圧による眼科疾患を予防および／または治療する方法に関する。

発明の具体的説明

本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物の上記定義において、下記の用語は次の意味を有する：
ここで用いられている“Ｃ_１‐６アルキル”は、炭素および水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜６の炭素原子を有し、単結合で分子の残部へ結合されている直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルなどに関する。

ここで用いられている“Ｃ_２‐６アルケニル”は、炭素および水素原子からなる、１〜６の炭素原子と適宜箇所でＥまたはＺ立体化学の少なくとも一つの二重結合を有した直鎖状または分岐状のアルケニル部分、例えばビニル、アリル、１‐および２‐ブテニル、並びに２‐メチル‐２‐プロペニルに関する。

ここで用いられている“Ｃ_３‐８シクロアルキル”は、炭素および水素原子からなる、３〜８の炭素原子を有した脂環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルに関する。

したがって、ここで用いられている“一つのＣＨ_２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３により置き換えられたＣ_３‐８シクロアルキル”という用語は、一つのＣＨ_２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３で置き換えられた、３〜８の炭素原子を有する脂環式基、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、およびテトラヒドロチオフェンに関する。

ここで用いられている“Ｃ_４‐８シクロアルケニル”は、炭素および水素原子からなる、４〜８の炭素原子を有した脂環式基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルに関する。

ここで用いられている“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素に関し、その中では臭素が好ましい。

Ｒは、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、（Ｃ_１‐６アルキル）Ｃ_３‐８シクロアルキル、（Ｃ_１‐６アルキル）Ｃ_４‐８シクロアルケニル、フェニル、または（Ｃ_１‐６アルキル）フェニルを表すことが好ましく、Ｃ_１‐６アルキルが特に好ましい。

更には、式（Ｉ）においてｍおよびｎの一方または双方が０であることが好ましい。

Ｘが単結合または‐Ｓ‐を表すことも好ましい。

式（Ｉ）の化合物において、ＲＸＳ（Ｏ）_ｎ‐およびＯＮＯ_２は、環平面に対して互いにトランスであることが特に好ましい。式（Ｉ）の化合物には、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）による（Ｒ）および（Ｓ）ジアステレオマーも含む：

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は：
２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
５，５′‐ジニトレート‐２，２′‐ジチオジイソソルビド、
２‐メチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｓ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルフィニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルホニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
Ｓ‐ニトロソ‐２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（イソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、および
２‐（５′‐アセチルオキシイソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレートである。

更に、高眼圧による眼科疾患の予防および／または治療用の医薬組成物の製造のための活性成分として、２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート：

その互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を用いることが特に好ましい。

具体的態様において、眼科疾患は緑内障である。

別記されていなければ、本発明で用いられる化合物は、一以上の同位体が濃縮された原子の存在のみで異なる化合物も含んだ意味である。例えば、重水素または三重水素による水素の置換え、あるいは^１３Ｃ‐もしくは^１４Ｃ‐濃縮炭素または^１５Ｎ‐濃縮窒素による炭素の置換え以外は本構造を有する化合物も、本発明の範囲内に属する。

“薬学上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ”という用語は、レシピエントへの投与によりここで記載されているような化合物を（直接的または間接的に）生じうる、いずれかの薬学上許容される塩、エステル、溶媒和物、またはいずれか他の化合物に関する。しかしながら、薬学上許容されない塩も薬学上許容される塩の製造に有用かもしれないため、それも本発明の範囲内に属することは明らかであろう。塩、プロドラッグ、および誘導体の製造は当業界で知られている方法により行える。

例えば、本発明で用いられる化合物の薬学上許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から慣用的な化学的方法により合成される。通常、このような塩は、例えば、水中、有機溶媒中、またはその二種の混合液中でこれら化合物の遊離酸または塩基形を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩と、有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ‐トルエンスルホン酸塩とがある。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩と、有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ‐ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩とがある。

特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者へ投与された場合に（例えば、経口投与された化合物を血中へ容易に吸収させることにより）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる、あるいは親種と比較して生物コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高められるものである。

“プロドラッグ”という用語は最広義で用いられ、本発明の化合物へインビボで変換される誘導体を包含する。このような誘導体は当業者においても容易に想起され、該分子に存在する官能基に応じて、本化合物の次の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミドを含むが、それらに限定されない。所定作用化合物のプロドラッグを製造する周知方法の例は当業者に知られており、例えば、Krogsgaard-Larsen et al.,”Textbook of Drugdesign and Discovery”,Taylor & Francis(april 2002)においてみられる。

本発明において用いられる化合物は、遊離化合物としてまたは溶媒和物（例えば水和物）として結晶形で存在しうる。

本発明において用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは薬学上許容されるまたは実質的に純粋な形態で存在する。薬学上許容される形態とは、“特に”、希釈剤および担体などの標準製薬添加物を除外して、標準投与量レベルで毒性とみなされる物質を含めずに、薬学上許容される純度レベルを有している意味である。薬物の純度レベルは、好ましくは５０％以上、更に好ましくは７０％以上、最も好ましくは９０％以上である。好ましい態様において、それは式（Ｉ）の化合物の、あるいはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの９５％以上である。

式（Ｉ）で表される本発明で用いられる化合物は、キラル中心の存在に応じておよび／または多重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に応じて、エナンチオマーを含むことがある。純粋な異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーおよびそれらの混合物も本発明の範囲内に属する。

本発明において用いられる式（Ｉ）の化合物は、利用可能な合成操作により得られる。これら操作のいくつかの例が、ＷＯ２００５／０３７８４２号公報およびその中のレファレンスにおいて記載されている。これら文献の内容は引用することにより、本明細書の開示の一部とされる。

本発明の具体的態様において、眼科疾患の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物は、一種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、または賦形剤と共に、治療上有効量で適切な医薬組成物に処方される。

医薬組成物は様々な製剤の形態により投与しうる。経口投与用の製剤は、限定されないが、例えば錠剤、カプセル、シロップ、または懸濁液、眼投与用の製剤、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはクリーム、および非経口投与用の製剤、例えば水性および非水性無菌注射液または水性および非水性無菌懸濁液である。しかも、医薬組成物としては局所用組成物、例えばクリーム、軟膏、またはペースト、あるいは経皮製剤、例えばパッチまたはプラスターがある。医薬組成物は膣または直腸投与用に、例えば直腸ゲルまたは坐剤として製造してもよい。

通常、本発明で用いられる化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的な効力、治療される障害の程度および罹患者の体重に依存する。しかしながら、活性化合物は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日範囲の典型的総１日量で、１日に１回以上、例えば１日に１、２、３、または４回で投与される。

本発明で用いられる化合物は、併用療法を行うために他の薬物と共に投与してもよい。他の薬物は同一組成物の一部を形成しても、あるいは同時または異なる時間に投与用の別々な組成物として供与してもよい。

具体的態様において、本発明は、高眼圧による眼科疾患の治療および／または予防用の医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用に関する。好ましい態様において、眼科疾患は、緑内障、黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、または糖尿病性網膜症であり、更に好ましくは緑内障である。

高眼内圧のような異なる刺激に付された動物におけるインビボ実験においては、式（Ｉ）の化合物の投与が副作用を有意に減少させることを示した。加えて、緑内障の治療の場合に、式（Ｉ）の化合物が従来の薬剤より、１０倍低い濃度でも用いうる、との結果が示された。したがって、これらの化合物は異なる刺激に起因した緑内障の軽減に大きな効力を有する。

実施例１．アルファ‐キモトリプシン誘導性緑内障に付されたウサギにおける２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートおよび２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレートの投与から導かれる結果
用いられた方法は、Gabriele Campana,Claudio Bucolo,Giovanna Murari and Santi Spampinato in Pharmacol.Exp.Therap.,Vol.303,Issue 3,1086-1094,December 2002において記載されたものである。

即時炎症を避けるために、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量割合でデキサメタゾンの筋肉内注射により動物に注入した。動物をDizepamと組み合わせてケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）で麻酔した。

キシロカイン（４％）を局部的な局所麻酔に用いた。アルファ‐キモトリプシンの注射時に２５ｍｍＨｇの静水圧を呈するように、リザーバーに接続されたカニューレを３０ゲージ針の助けにより前眼房へ挿入した。次いで第二の適切な形状の３０ゲージ針を瞳孔近くに導入した。０．１ｍＬの無菌塩水で調製された１５０単位の新鮮調製アルファ‐キモトリプシンをカニューレから後眼房へ灌注した。アルファ‐キモトリプシンと、角膜実質との接触を妨げるように注意を払った。房水の有意な喪失なしに両カニューレを慎重に取り外した。真菌または微生物感染の機会を減らすために、術後直ちに目をSofracoat（コルチコステロイド）で処置した。

全ての動物を観察下に５日間置き、これら５日間の後で５．５ｇ重量を用いてSchiontzタイプ圧入眼圧計で眼内圧（ＩＯＰ）を毎日測定し、読取値の集積によりＩＯＰの安定的増加を果たすために要する最大期間を調べた。ＩＯＰの安定的増加を果たすには２〜３週間で十分であることがわかった。安定的ＩＯＰを保証するため、１５日後に３連続日で毎朝（同時刻に）ＩＯＰを測定した。我々の研究における拒否基準は、ＩＯＰ＜３０ｍｍＨｇを示したウサギの研究からの除外であった。

処置：
すべての動物を緑内障の進行について詳細に観察した。緑内障の症状と３０ｍｍＨｇ以上の眼内圧を示した動物３０匹を本研究用に選択した。

化合物２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートおよび２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート（０．０５％）を異なる２群のウサギへ０．０５重量％の濃度〔１００ｍＬの塩水血清中０．０５ｇ〕で３滴の点眼により投与した。比較データのために、緑内障の治療に広く用いられている化合物チモロール（Timoftol）も０．５重量％の濃度で他群のウサギへ投与した。

３滴の点眼後０、１、および２ｈ目に測定された眼内圧測定値が、ｍｍＨｇで表２に掲載される。

これらの結果により、式（Ｉ）に含まれる化合物２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートおよび２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレートが眼内圧を有意に減少させ、１０倍少ない濃度を用いた場合でも従来の化合物で得られるものに類似した結果を示すことが示された。

Claims (12)

1. 高眼圧による眼科疾患の予防および／または治療用の医薬組成物の製造における活性成分としての、下記式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用：
   

   

   〔上記式中、
   ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
   Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）_ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐、または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
   Ｒは水素または残基Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは以下からなる群より選択され：
   Ｃ_１‐６アルキル
   Ｃ_２‐６アルケニル
   Ｃ_３‐８シクロアルキル
   一つのＣＨ_２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３により置き換えられたＣ_３‐８シクロアルキル
   Ｃ_４‐８シクロアルケニル
   フェニル
   ピリジル
   チオフェニル
   ニトロシル
   Ｓ‐システイニル
   Ｓ‐グルタチオニル、および
   

   

   上記式中、Ｒ^＊は、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ_２、およびハロゲンからなる群より選択され、
   並びに、上記式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ_２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基で場合により置換される〕。
2. 前記眼科疾患が、緑内障、黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、または糖尿病性網膜症であり、更に好ましくは緑内障である、請求項１に記載の使用。
3. ｍおよびｎの一方または双方が０である、請求項１または２に記載の使用。
4. Ｘが単結合または‐Ｓ‐を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
5. Ｒが、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、（Ｃ_１‐６アルキル）Ｃ_３‐８シクロアルキル、（Ｃ_１‐６アルキル）Ｃ_４‐８シクロアルケニル、フェニル、または（Ｃ_１‐６アルキル）フェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. ＲがＣ_１‐６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
7. 式（Ｉ）による化合物が下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
   

   

   である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
8. 式（Ｉ）の化合物が：
   ２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
   ５，５′‐ジニトレート‐２，２′‐ジチオジイソソルビド、
   ２‐メチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
   ２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
   ２‐〔（Ｓ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
   ２‐メチルスルフィニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
   ２‐メチルスルホニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
   Ｓ‐ニトロソ‐２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
   ２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、
   ２‐（イソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、および
   ２‐（５′‐アセチルオキシイソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート
   から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
9. 前記化合物が、下記式で表される２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート：
   

   

   である、請求項１に記載の使用。
10. 高眼圧による眼科疾患の治療または予防のための、請求項１または３〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 前記眼科疾患が、緑内障、黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、または糖尿病性網膜症であり、更に好ましくは緑内障である、請求項１０に記載の化合物。
12. 治療上有効量の下記式（Ｉ）の化合物：
    

    

    〔上記式中：
    ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
    Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）_ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐、または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
    Ｒは水素または残基Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは以下からなる群より選択される：
    Ｃ_１‐６アルキル
    Ｃ_２‐６アルケニル
    Ｃ_３‐８シクロアルキル
    一つのＣＨ_２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ_３で置き換えられたＣ_３‐８シクロアルキル
    Ｃ_４‐８シクロアルケニル
    フェニル
    ピリジル
    チオフェニル
    Ｓ‐システイニル
    Ｓ‐グルタチオニル、および
    

    

    上記式中、Ｒ^＊は、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ_２、およびハロゲンからなる群より選択され、
    並びに、上記式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ_２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基で場合により置換される〕、
    あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を必要な患者へ投与することを含んでなる、高眼圧による眼科疾患を予防および／または治療する方法。