CN101600425A - 用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物 - Google Patents

用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101600425A
CN101600425A CNA2007800441623A CN200780044162A CN101600425A CN 101600425 A CN101600425 A CN 101600425A CN A2007800441623 A CNA2007800441623 A CN A2007800441623A CN 200780044162 A CN200780044162 A CN 200780044162A CN 101600425 A CN101600425 A CN 101600425A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isosorbide
group
mononitrate
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800441623A
Other languages
English (en)
Inventor
何塞·瑞波利斯莫利纳
弗朗西斯科·普比尔科伊
玛丽萨贝尔·莫瑞尔曼奇尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lacer SA
Original Assignee
Lacer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38043051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101600425(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lacer SA filed Critical Lacer SA
Publication of CN101600425A publication Critical patent/CN101600425A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途。

Description

用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物
发明领域
本发明涉及通式(I)的二脱水己糖醇单硝酸酯的二硫化物、硫化物、亚砜和砜衍生物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药和溶剂化物在预防和/或治疗高眼压介导的眼科疾病中的用途。
背景技术
青光眼是眼睛的变性疾病，其中眼内压过高以致不能发挥正常的眼功能。压力升高是因为水性流体从眼内的流出受到削弱。因此，可以发生对视神经乳头的损伤并导致视觉功能的不可逆损失。若不进行治疗，青光眼最终可以导致失明。形态或功能方面不同的若干青光眼类型的典型特征是眼内压(IOP)升高，即眼内压升高但不发生视神经乳头损伤或特征性青光眼视野缺损的疾病状态，其被认为是与该疾病的病理过程有因果关系。某些患有青光眼视野缺损的患者具有相对较低的IOP。这些正常张力或低张力青光眼患者也能够受益于降低或控制IOP的药剂。若青光眼或高眼压被早期检测并迅速用有效降低升高的眼内压的药物进行治疗，则能够逐步改善视觉功能的损失或其进行性恶化。
目前对青光眼的治疗集中在通过降低所产生的水性流体的量或通过用机械或其它方式来增强流体流出眼睛来降低眼内的压力。然而，目前可用的药物不增强或恢复自然流出通路的功能。
青光眼患者还会遭受下列情况：流向视神经和神经组织的血流减少，神经组织对损伤的抵抗减弱，以及包围和支撑视神经的结缔组织的依从性。目前的治疗未解决任何这些因素。只有一种药剂，美金刚胺，已被证明是可以增加神经组织对损伤的相对抵抗(即神经保护)的药剂。
在某些研究中已将他汀类(statins)的使用与患与年龄相关的黄斑变性的风险的降低相关联。在该疾病状态中暗示过量的总胆固醇或LDL胆固醇的范围内，他汀类的使用会降低患该疾病状态的风险，或者至少延迟该疾病状态的发作。很多他汀类还抑制rho激酶的活性，已显示该抑制可以增强房水外流[Rao et al.，Invest.Ophthalmol.& Vis.Sci.42：1029-1037(2001)]。可能还存在帮助解释这些化合物的保护性关联的未发现的或间接的效果。
最近，发现钾通道阻断剂可降低眼睛内的眼内压并从而提供另一种治疗高眼压以及与其相关的变性眼疾病状态的方法。钾通道的阻断能够减少流体分泌并且在某些情况下增加平滑肌收缩并且会被期望可以降低IOP并在眼内具有神经保护效果[US5,573,758和US5,925,342；Moore，et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，38，1997；WO89/10757、WO94/28900和WO96/33719]。
此外，F系列前列腺素化合物(PGF)与抗菌肽的联合已被用于治疗增加的眼内压，例如由青光眼和高眼压的降低引起的增加的眼内压[US2006264353]。
尽管已开发了不同的降低眼内压(尤其青光眼)的疗法，很多个体在用现存的青光眼疗法进行治疗时的响应并不是很好。
在与诸如心血管疾病的由NO通道缺陷介导的不同的病理学疾病状态相关的很多研究中已使用或评价了二脱水己糖醇单硝酸酯的二硫化物、硫化物、亚砜和砜衍生物[WO00/20420和WO2005/037842]。然而，所有这些研究均未确认这些化合物能够有效地治疗青光眼和/或降低眼内压。
发明概述
本发明人已惊奇地发现，通式(I)化合物，尤其是2-乙酰基硫代异山梨醇-5-单硝酸酯，对于眼科疾病、更确切的说是青光眼，具有潜在的治疗效果。
这些化合物的新用途是基于通过在受到诸如眼内压力等的不同刺激的动物中进行的体内实验获得的结果，其中观察到通式(I)化合物的给药显著降低了副作用。此外，在高眼压的治疗中，结果指出，所用的通式(I)化合物的浓度甚至能够比常规药物所用的浓度低10倍。因此，这些化合物在降低由不同刺激造成的高眼压中具有很高的效力。
因此，本发明涉及通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途：
Figure A20078004416200091
其中：
n是选自0、1和2的整数；
X是-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是选自0、1和2的整数，前提是当X是-(C＝O)-时n是0；
R是氢或基团Ra，其中Ra选自：
C1-6烷基；
C2-6烯基；
C3-8环烷基；
C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3替换；
C4-8环烯基；
苯基；
吡啶基；
硫代苯基；
亚硝酰基；
S-半胱氨酰基；
S-谷胱苷肽基；以及
Figure A20078004416200101
其中R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；
并且其中Ra被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素。
在具体的实施方案中，所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。在优选的实施方案中，所述眼科疾病是青光眼。
另一方面，本发明涉及用于治疗或预防由高眼压介导的眼科疾病的上文所定义的通式(I)化合物。
最后，另一方面，本发明涉及预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的方法，所述方法包括向需要该方法的患者给予治疗有效量的上文所定义的通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物。
发明详述
在本发明所用的通式(I)化合物的上述定义中，下列术语具有所指明的含义：
本文所用的“C1-6烷基”是指直链或支链的烃链基团，其由碳和氢原子组成，不含有不饱和，具有一至六个碳原子，并且通过单键与分子其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。
本文所用的“C2-6烯基”是指直链或支链的由碳和氢原子组成的链烯基部分，具有一至六个碳原子和至少一个双键，当可适用时，该双键可为E或Z立体化学，例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-丁烯基、以及2-甲基-2-丙烯基。
本文所用的“C3-8环烷基”是指由碳和氢原子组成的脂环基团，其具有三至八个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
因此，本文所用的术语“C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3替换”是指具有三至八个碳原子的脂环基团，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3替换，例如四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶和四氢噻吩。
本文所用的“C4-8环烯基”是指由碳和氢原子组成的脂环基团，其具有四至八个碳原子，如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文所用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘，其中优选溴。
优选地，R表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、(C1-6烷基)C3-8环烷基、(C1-6烷基)C4-8环烯基、苯基或(C1-6烷基)苯基，其中尤其优选C1-6烷基。
还优选通式(I)中m和n中一个或两个是0。
还优选X表示单键或-S-。
尤其优选在通式(I)化合物中，RXS(O)n-和ONO2相对于环平面互为反式。通式(I)化合物还包括通式(Ia)和(Ib)所示的(R)和(S)非对映异构体：
Figure A20078004416200111
尤其优选的通式(I)化合物是：
2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；
5，5’-二硝酸-2，2’-二硫代二异山梨醇酯；
2-甲基硫代异山梨醇5-单硝酸酯；
2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酯；
2-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酯；
2-甲基亚磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；
2-甲基磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；
S-亚硝基-2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；
2-(四氢吡喃-2-基-硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；
2-(异山梨醇基-2’-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；以及
2-(5’-乙酰氧基异山梨醇基-2’-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯。
此外，尤其优选使用2-乙酰基硫代-异山梨醇-5-单硝酸酯、其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物：
Figure A20078004416200121
在具体实施方案中，所述眼科疾病是青光眼。
除非另外指明，本发明中所用的化合物还旨在包括那些仅在存在一个或多个同位素富集的原子上不同的化合物。例如，具有本发明的结构，但氢被氘或氚替换或者碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮替换的化合物在本发明的范围内。
术语“药物可接受的盐、溶剂化物、前药”是指当向接受者给药时能够(直接或间接)提供本文所述化合物的任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物或任何其它化合物。然而，应当理解，非药物可接受的盐也落在本发明的范围内，因为它们可用于制备药物可接受的盐。盐、前药和衍生物的制备能够通过本领域已知的方法进行。
例如，本发明所用的化合物的药物可接受的盐通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐是通过例如使这些化合物的游离酸或碱的形式与计量量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应而制备的。通常，优选诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等的非水介质。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；以及有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐；以及有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。
尤其偏爱的衍生物或前药是当将这样的化合物向患者给药时增加本发明化合物的生物利用度(如通过允许口服给药的化合物更容易被吸收入血液中)的那些衍生物或前药或者是相对于母体物质增强母体化合物向生物腔室(如脑或淋巴系统)输送的那些衍生物或前药。
术语“前药”以其最广泛的意义使用并涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物是本领域技术人员容易想到的，并且根据分子中存在的官能团包括但不限于本发明化合物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯以及酰胺。生产特定活性化合物的前药的公知方法的实例是本利益技术人员已知的并且能够见于例如Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drugdesignand Discovery(药物设计和发现教科书)”Taylor & Francis(april 2002)。
本发明所用的化合物可以是作为游离化合物或作为溶剂化物(如水合物)的晶体形式。
本发明所用的通式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选为药物可接受的或基本纯的形式。药物可接受的形式是指例如除去诸如稀释剂和载体的通常药物添加剂之外具有药物可接受的纯度水平，并且不包括通常剂量水平下被认为有毒的物质。原料药的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施方案中，其为高于95％的通式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
取决于手性中心的存在和/或取决于多重键的存在(例如Z、E)，由通式(I)表示的本发明所用的化合物能够包括对映异构体。纯的异构体、对映异构体或非对映异构体以及其混合物均在本发明的范围内。
本发明所用的通式(I)化合物能够通过现有的合成方法获得。这些方法的某些实例描述于WO2005/037842以及其中的参考文献中。将这些文献的内容的全文以参考的方式并入本文。
在本发明的具体实施方案中，在眼科疾病的治疗中所用的通式(I)化合物被以治疗有效的量与一种或多种药物可接受的载体、佐剂或赋形剂一起配制为合适的药物组合物。
药物组合物可以以不同制剂的形式给药。非限制性的实例为口服给药制剂，如片剂、胶囊、糖浆或混悬剂；眼科给药制剂，如溶液剂、混悬剂、软膏或药膏；以及肠胃外给药制剂，如水性和非水性无菌注射溶液剂或者水性和非水性无菌混悬剂。此外，药物组合物可包括局部组合物，如药膏、软膏或糊剂；或者透皮制剂，如贴剂或膏药。药物组合物还可被配制为用于阴道或直肠给药，如直肠凝胶或栓剂。
通常，本发明所用化合物的有效给药量会取决于所选化合物的相对效力、被治疗疾病的严重性以及患者的体重。然而，活性化合物通常会每日给药一次或多次，例如每日1次、2次、3次或4次，通常每日总剂量为0.01至100mg/kg/日。
本发明所用化合物还可以与其它药物一起给药以提供联合疗法。其它药物可形成同一组合物的一部分，或者以单独的组合物的形式被提供以便同时或不同时给药。
在具体的实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途。在优选的实施方案中，所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，更优选是青光眼。
在受到诸如高眼内压的不同刺激的动物的体内实验已显示通式(I)化合物的给药显著降低副作用。此外，在治疗青光眼的情况下，结果指出，通式(I)化合物所用的浓度甚至能够在比常规药物所用的浓度低10倍。因此，这些化合物在降低由不同刺激引起的青光眼方面具有很高的效力。
实施例
实施例1.用2-乙酰基硫代异山梨醇-5-单硝酸酯和2-[(R)-甲基亚磺酰 基]异山梨醇-5-单硝酸酯对患有由α-糜蛋白酶诱发的青光眼的兔给药 所得到的结果
所用的方法是由Gabriele Campana、Claudio Bucolo、GiovannaMurari和Santi Spampinato在Pharmacol.Exp Therap Vol.303，Issue 3，1086-1094，December 2002中所述的方法。
以10mg/Kg体重的剂量率对动物肌内注射地塞米松，以避免立即发炎。将动物用氯胺酮(50mg/kg IV)与地西泮联合进行麻醉。
赛罗卡因(4％)被用作局部麻醉剂。将与储库连接的插管在30号针的帮助下插入至前房中以便在注射α-糜蛋白酶期间提供25mmHg的静水压。然后在瞳孔附近引入第二个适当形状的30号针。将在0.1ml的无菌盐水中新鲜配制的150单位的α-糜蛋白酶经由插管灌注至后房中。要小心防止α-糜蛋白酶与角膜基质接触。将两个插管小心移除，不要显著损失房水。在手术后立即用Sofracort(皮质类甾醇)对眼睛进行处理以降低真菌或微生物感染的机会。
对所有动物持续观察5天，这5天之后每天用Schiontz型压陷式眼压计使用5.5gm的重量测量眼内压(IOP)，并且通过读数的编辑确定达到IOP的稳定增加所需的最长时间。发现2至3周足以达到IOP的稳定增加。15天后，持续3天在每天早晨(同一时间)测量IOP以确保稳定的IOP。我们的研究中，放弃的标准是从研究中移除那些显示IOP＜30mmHg的兔。
治疗：
紧密观察所有动物，观察其是否发展为青光眼。选择显示青光眼的症状，并且眼内压超过30mmHg的30只动物用于本研究。
以0.05％重量比的浓度[100mL盐水血清中的0.05g]通过3滴灌注将化合物2-乙酰基硫代异山梨醇-5-单硝酸酯和2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-单硝酸酯(0.05％)给予不同的两组兔。为了进行数据比较，广泛用于治疗青光眼的化合物噻吗洛尔
Figure A20078004416200151
也被以0.5％重量比的浓度给予另一组兔。
在3滴灌注后0、1、2小时后进行的眼内压测量结果以mm Hg为单位包括在表2中。
 组别   处理   0小时   1小时   2小时
组I   反式-2-乙酰基硫代异山梨醇-5-单硝酸酯(0.05％) 34.33±0.68 24.72±0.47 23.86±0.32
组II   2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-单硝酸酯(0.05％) 33.87±0.38 23.51±0.24 22.77±0.19
 组III   噻吗洛尔0.5％   34.45±0.58   24.77±0.26   24.54±0.26
 对照   生理盐水   33.76±0.54   33.21±0.34   32.37±0.31
这些结果已经指出，通式(I)中包含的化合物2-乙酰基硫代-异山梨醇-5-单硝酸酯和2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-单硝酸酯显著降低眼内压，即使在使用低10倍的浓度时也显示与用常规化合物所获得的类似结果。

Claims (12)

1.通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途：
Figure A2007800441620002C1
其中：
n是选自0、1和2的整数；
X是-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是选自0、1和2的整数，前提是当X是-(C＝O)-时n是0；
R是氢或基团Ra，其中Ra选自：
C1-6烷基；
C2-6烯基；
C3-8环烷基；
C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3替换；
C4-8环烯基；
苯基；
吡啶基；
硫代苯基；
亚硝酰基；
S-半胱氨酰基；
S-谷胱苷肽基；以及
Figure A2007800441620003C1
其中R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；
并且其中Ra被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，更优选是青光眼。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中m和n中的一个或两个是0。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中X表示单键或-S-。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、(C1-6烷基)C3-8环烷基、(C1-6烷基)C4-8环烯基、苯基或(C1-6烷基)苯基。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的用途，其中R是C1-6烷基。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物是通式(Ia)或(Ib)化合物：
Figure A2007800441620004C1
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物选自：
2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；
5，5’-二硝酸-2，2’-二硫代二异山梨醇酯；
2-甲基硫代异山梨醇5-单硝酸酯；
2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酯；
2-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇5-单硝酸酯；
2-甲基亚磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；
2-甲基磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；
S-亚硝基-2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯；
2-(四氢吡喃-2-基-硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；
2-(异山梨醇基-2’-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯；以及
2-(5’-乙酰氧基异山梨醇基-2’-二硫代)异山梨醇5-单硝酸酯。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是由下式表示的2-乙酰基硫代异山梨醇5-单硝酸酯：
10.用于治疗或预防由高眼压介导的眼科疾病的权利要求1或3至9中任一权利要求所定义的通式(I)化合物。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，更优选是青光眼。
12.预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的方法，所述方法包括向需要该方法的患者给予治疗有效量的通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物：
Figure A2007800441620005C1
其中：
n是选自0、1和2的整数；
X是-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是选自0、1和2的整数，前提是当X是-(C＝O)-时n是0；
R是氢或基团Ra，其中Ra选自：
C1-6烷基；
C2-6烯基；
C3-8环烷基；
C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3替换；
C4-8环烯基；
苯基；
吡啶基；
硫代苯基；
S-半胱氨酰基；
S-谷胱苷肽基；以及
Figure A2007800441620006C1
其中R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；
并且其中Ra被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素。
CNA2007800441623A 2006-12-28 2007-12-27 用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物 Pending CN101600425A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06380338A EP1941876A1 (en) 2006-12-28 2006-12-28 Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension
EP06380338.1 2006-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101600425A true CN101600425A (zh) 2009-12-09

Family

ID=38043051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800441623A Pending CN101600425A (zh) 2006-12-28 2007-12-27 用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物
CN2007800443012A Expired - Fee Related CN101600426B (zh) 2006-12-28 2007-12-27 用于治疗肠道疾病的异山梨醇单硝酸酯衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800443012A Expired - Fee Related CN101600426B (zh) 2006-12-28 2007-12-27 用于治疗肠道疾病的异山梨醇单硝酸酯衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20080161389A1 (zh)
EP (3) EP1941876A1 (zh)
JP (2) JP2010514734A (zh)
KR (2) KR20100100584A (zh)
CN (2) CN101600425A (zh)
AR (1) AR064543A1 (zh)
AT (2) ATE484279T1 (zh)
AU (2) AU2007341218B2 (zh)
BR (2) BRPI0720664A2 (zh)
CA (2) CA2674144A1 (zh)
CL (2) CL2007003836A1 (zh)
DE (2) DE602007009877D1 (zh)
ES (3) ES2324130B1 (zh)
IL (2) IL198912A0 (zh)
MX (2) MX2009007040A (zh)
NO (2) NO20092764L (zh)
PL (2) PL2114398T3 (zh)
RU (2) RU2009128968A (zh)
UY (1) UY30847A1 (zh)
WO (2) WO2008080955A1 (zh)
ZA (2) ZA200903566B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2149576A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-03 Lacer, S.A. Isosorbide Nitrates having vasodilating activity
EP2149577B1 (en) * 2008-07-22 2011-04-27 Lacer, S.A. New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds
EP2177216A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-21 Lacer, S.A. Use of dianhydrohexite mononitrate derivatives as healing agents
WO2010055138A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Lacer, S.A. New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds
EP2199294A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-23 Lacer, S.A. New stereospecific method for the preparation of dioxa bicyclooctane nitrate compounds
WO2011079273A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arca Biopharma, Inc. Methods and compositions for cardiovascular diseases and conditions
EP2964653A4 (en) * 2013-03-05 2016-11-30 Archer Daniels Midland Co ISOHEXIDE MONOTRIFLATES AND PROCESS FOR THEIR SYNTHESIS
WO2018224419A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Nicox S.A. Nitric oxide donating isomannide derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2739689C2 (de) * 1977-09-02 1986-10-16 Euratom Thermische Wärmepumpe
JPS60149521A (ja) * 1984-01-18 1985-08-07 Eisai Co Ltd 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤
US5573758A (en) * 1995-04-28 1996-11-12 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of potassium channel blockers
US5925342A (en) * 1996-11-13 1999-07-20 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of potassium channel blockers
GB9720797D0 (en) * 1997-09-30 1997-12-03 Rhodes John Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome
ES2142773B1 (es) * 1998-10-07 2001-01-01 Lacer Sa Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida.
HUP0302987A2 (hu) * 2001-01-31 2003-12-29 Merck Patent Gmbh Pirazolo [4,3-d] pirimidinszármazékokat vagy tienopirimidinszármazékokat és nitrátvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
ATE422894T1 (de) * 2002-03-21 2009-03-15 Cayman Chem Co Prostaglandin f2 alpha analoga in kombination mit einem antimikrobiellen mittel zur behandlung von glaukom
JP2007504807A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 培養培地にプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似物を補足することによってインビトロ胚発生を高めるための方法及び組成
ES2258365B1 (es) * 2003-10-03 2007-12-01 Lacer, S.A. Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2124930B1 (en) 2010-10-13
ZA200903566B (en) 2010-08-25
CL2007003836A1 (es) 2008-07-11
KR20100100584A (ko) 2010-09-15
CA2674144A1 (en) 2008-07-10
IL198941A0 (en) 2010-02-17
KR20090112673A (ko) 2009-10-28
UY30847A1 (es) 2008-05-31
ZA200903567B (en) 2010-08-25
EP1941876A1 (en) 2008-07-09
PL2124930T3 (pl) 2011-04-29
IL198912A0 (en) 2010-02-17
MX2009007040A (es) 2009-08-25
JP2010514733A (ja) 2010-05-06
EP2124930A1 (en) 2009-12-02
EP2114398A1 (en) 2009-11-11
WO2008080955A1 (en) 2008-07-10
ES2324130B1 (es) 2010-03-22
AR064543A1 (es) 2009-04-08
AU2007341289A1 (en) 2008-07-10
BRPI0720664A2 (pt) 2014-01-14
ES2348314T3 (es) 2010-12-02
ES2324130A1 (es) 2009-07-30
ES2354317T3 (es) 2011-03-14
EP2114398B1 (en) 2010-06-30
BRPI0720663A2 (pt) 2014-01-14
US20080161389A1 (en) 2008-07-03
JP2010514734A (ja) 2010-05-06
AU2007341218A1 (en) 2008-07-10
MX2009007038A (es) 2009-08-25
CN101600426B (zh) 2012-07-25
RU2009128970A (ru) 2011-02-10
NO20092763L (no) 2009-07-27
PL2114398T3 (pl) 2010-11-30
CA2674550A1 (en) 2008-07-10
ATE472324T1 (de) 2010-07-15
AU2007341218B2 (en) 2010-09-09
NO20092764L (no) 2009-07-27
CL2007003837A1 (es) 2008-07-11
CN101600426A (zh) 2009-12-09
RU2009128968A (ru) 2011-02-10
DE602007007523D1 (de) 2010-08-12
WO2008080939A1 (en) 2008-07-10
ATE484279T1 (de) 2010-10-15
AU2007341289B2 (en) 2010-08-26
DE602007009877D1 (de) 2010-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101600425A (zh) 用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物
MX2013000664A (es) Compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho, composicion y usos.
US7678829B2 (en) Oculoselective drugs and prodrugs
US20140018350A1 (en) Combination of sulfonamide compound and tafluprost
BR112020009361A2 (pt) composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto
WO2015129809A1 (ja) 虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物
EP0771563B1 (en) Use of 5-HT1A receptor ligands for the treatment of glaucoma
JP7032134B2 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する予防及び／又は治療剤
CN102762195B (zh) 前列腺素激动剂前药的稳定水性组合物及其使用方法
JP2009538827A (ja) カンナビノイドおよび使用方法
Wang et al. A novel fixed-combination timolol-netarsudil-latanoprost ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2006123675A1 (ja) アミジノ誘導体を有効成分として含む神経細胞の保護剤
EP3733179A1 (en) Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound
US20110071116A1 (en) Antimicrobial n-halogenated amino acid salts
US20030109566A1 (en) Remedial agent for optic nerve disease and the like
WO2019065838A1 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬
EP3730137B1 (en) Therapeutic agent for glaucoma comprising an fp agonist and timolol
JPH03106816A (ja) 緑内障治療用点眼剤
US20210106569A1 (en) Omidenepag combination
KR20030063387A (ko) 망막 허혈에 기초하는 질환의 치료 및/또는 예방제
KR20140050080A (ko) N,n-디알킬알킬레닐 에스테르, 이의 조성물, 및 그의 사용 방법
JP2001240543A (ja) 虚血性網膜疾患並びに網膜及び視神経障害の治療及び／または予防薬
US20040006142A1 (en) Ocular tension depressor
CA2361906A1 (en) Water-soluble fluorinated sulfonamides as topical carbonic anhydrase inhibitors, for treating glaucoma
JP2006348024A (ja) アミジノ誘導体を有効成分として含む神経細胞の保護剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20091209