KR20140050080A - N,n-디알킬알킬레닐 에스테르, 이의 조성물, 및 그의 사용 방법 - Google Patents

N,n-디알킬알킬레닐 에스테르, 이의 조성물, 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20140050080A
KR20140050080A KR1020147005026A KR20147005026A KR20140050080A KR 20140050080 A KR20140050080 A KR 20140050080A KR 1020147005026 A KR1020147005026 A KR 1020147005026A KR 20147005026 A KR20147005026 A KR 20147005026A KR 20140050080 A KR20140050080 A KR 20140050080A
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alkyl
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alkylene
refers
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KR1020147005026A
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로버트 엠. 버크
데이비드 더블유. 올드
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 녹내장 또는 고안압을 치료하기 위한 잘 정제된 N,N-디알킬알케닐 에스테르 화합물을 제공한다. 본 발명의 에스테르는 수용액에서 그것의 용해도로 인해 특히 유익하다.

Description

N,N-디알킬알킬레닐 에스테르, 이의 조성물, 및 그의 사용 방법 {N,N-DIALKYLALKYLENYL ESTERS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS FOR USE THEREOF}
관련 출원에 대한 교차-참조
본원은 그 전체가 참고로써 본원에 통합된, 2011년 7월 27일에 출원된 미국 가출원 시리즈 제61/ 512,119호에 대한 이점을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 안구 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이며, 더욱 특히 녹내장 및 고안압의 치료를 위한 잘 규정된 N,N-디알킬알케닐 에스테르 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
안압 강하제는 수많은 다양한 고안압 상태, 예컨대 후-수술 및 후-레이저 섬유주절제술 고안압 에피소드, 녹내장의 치료에, 그리고 수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 증가된 안구내 압력을 특징으로 하는 눈의 질환이다. 그 병인에 근거하여, 녹내장은 일차 또는 2차로서 분류되어 왔다. 예를 들면, 성인에서의 일차 녹내장 (선천적 녹내장)은 개방각이거나 급성 또는 만성 폐쇄각 중 하나일 수 있다. 2차 녹내장은 기존의 안구 질환, 예컨대 포도막염, 안구내 종양 또는 확대된 백내장으로부터 야기된다.
일차 녹내장의 근본적인 원인은 아직까지 알려지지 않고 있다. 증가된 안구내 장력은 눈방수 유출의 폐색에 기인한다. 만성 개방각 녹내장에서, 전방 및 그 해부학상 구조는 정상인 것으로 보이나, 눈방수의 배출은 지연된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서, 전방은 얕고, 여과각은 좁아지며, 홍채가 쉴렘 관의 입구에 있는 섬유주대를 막을 수 있다. 동공의 팽창은 홍채의 근부를 상기 각에 대해 앞쪽으로 밀어낼 수 있으며, 동공 차단을 생성함으로써 급성 공격을 촉발시킬 수 있다. 좁은 전방각을 갖는 눈은 다양한 중증도의 급성 폐쇄각 녹내장 공격에 취약하다.
2차 녹내장은 후방으로부터 전방으로의 그리고 차후에 쉴렘관으로의 눈방수의 흐름의 임의의 간섭에 의해 야기된다. 전측 세그먼트의 염증성 질환은 홍채 팽륭에서의 완전한 후부 유착을 야기함으로써 수성 이탈을 막을 수 있고, 삼출물로 배출 채널을 막을 수 있다. 다른 통상적인 원인은 안구내 종양, 확대된 백내장, 중추성 망막 정맥 폐색, 눈에 대한 외상, 수술 절차 및 안구내 출혈이다.
모든 유형을 다함께 고려할 때, 녹내장은 40세가 넘은 모든 사람의 약 2%에서 발생하며, 시력의 급격한 손실로 진행하기 전 수년간 점진적일 수 있다. 수술이 권고되지 않는 경우, 국소 β-아드레노수용체 길항제가 전통적으로 녹내장을 치료하기 위해 선택되는 약물이었다.
발명의 요약
본 발명은 녹내장 또는 고안압을 치료하기 위한 잘 규정된 N,N-디알킬알케닐 에스테르 화합물을 제공한다. 본 발명의 에스테르는 수용액에서의 이들의 안정성으로 인해 특히 유리하다. 그와 같이, 본 발명의 화합물은 어떤 안구 상태를 치료하는데 유용한 안정한 수성 제형 내로 쉽게 포함될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
여기서:
각각의 X, Y, 및 Z는 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
A는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 아릴렌이며;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되거나; R1 및 R2는 합쳐져 헤테로사이클릭 모이어티를 형성하고;
m은 0 내지 5이며;
n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
q는 1-6이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어 존재한다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 안과적으로 허용가능한 액체이다.
본 발명의 추가 구현예에서, 녹내장 또는 고안압을 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법은, 예를 들면, 본 발명의 치료적 유효량의 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 추가 구현예에서, 안구내 압력을 감소시키는 방법이 제공된다. 그러한 방법은, 예를 들면, 본 발명의 치료적 유효량의 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
상세한 발명의 설명
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 발명을 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않으면 복수를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "또는"은 달리 언급되지 않으면 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", 및 "포함된"의 사용은 제한하는 것이 아니다. 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직상의 목적을 위한 것이며 기재된 요지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
구체적 정의가 제공되지 않는 한, 이와 관련하여 이용된 명명법, 및 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학의 실험실 절차 및 기술은 본 기술분야에 공지되어 있다. 표준 화학적 기호는 상기 기호로 표시되는 전체명과 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들면, 용어들 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 표준 기술이 화학적 합성, 화학적 분석, 및 제형을 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 1 내지 최대 100 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 사슬 하이드로카르빌 그룹을 지칭한다. 그것이 본원에 나타날 때마다, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 100" 또는 "C1-C100"는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭하며; 예를 들면, "C1-C100 알킬"은, 용어 "알킬"이 또한 탄소 원자의 수치 범위가 지정되지 않은 경우를 포함함에도 불구하고, 알킬 그룹이 단지 1 탄소 원자, 2 탄소 원자, 3 탄소 원자, 등, 최대 100 탄소 원자 및 이를 포함하는 것을 의미한다. "치환된 알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 머캅토, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬디아미노, 아미도, 아지도, -C(O)H, -C(O)R7,-CH2OR7,-C(O)-,-C(O)-,-S-,-S(O)2,-OC(O)-O-을 포함하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 R7은 H 또는 저급 알킬, 아실, 옥시아실, 카복실, 카바메이트, 설포닐, 설폰아미드, 설푸릴 등이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"은 1 내지 약 6 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬렌"은 2가 알킬 모이어티를 지칭한다. 환언하면, "알킬렌" 모이어티는 분자의 나머지에 대해 2개의 부착 파인트를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 약 2 내지 약 100개의 범위의 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 사슬 하이드로카르빌 그룹을 지칭하며, "치환된 알케닐"은 하기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 알케닐 그룹을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알케닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 약 2 내지 약 100개 범위의 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 사슬 하이드로카르빌 그룹을 지칭하며, "치환된 알키닐"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 알키닐 그룹을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알키닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 전형적으로 약 3 내지 약 8개 범위의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 (즉, 고리-함유) 알킬 모이어티를 지칭하며, "치환된 사이클로알킬"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 5 내지 14개 범위의 탄소 원자를 갖는 방향족 그룹을 지칭하며 "치환된 아릴"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 아릴 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "아릴렌"은 분자의 2개의 다른 부분을 연결하는, 즉 상기 두 부분이 2개의 뚜렷한 고리 위치에서 상기 고리에 결합된, 아릴 고리 또는 고리계 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리계를 지칭한다. 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 그것이 연결하는 분자의 두 부분 이외에 다른 치환체를 갖지 않는다. 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 그것이 연결하는 분자의 2개의 부분 외에도 치환체를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 구조의 일부로서 1 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)를 함유하며 상기 고리 구조에 5 내지 14개 범위의 총 원자 (즉, 탄소 원자 및 헤테로원자)를 갖는 방향족 모이어티를 지칭한다. "치환된 헤테로사이클릭"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭"은 고리 구조의 일부로서 1 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)를 함유하며, 3 내지 14개 범위의 탄소 원자를 갖는, 비-방향족 사이클릭 (즉, 고리-함유) 그룹을 지칭하며, "치환된 헤테로사이클릭"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 지칭한다. "플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드"는 "플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도"로 지칭될 수도 있다.
본 발명은 녹내장 또는 고안압을 치료하기 위한 잘 규정된 N,N-디알킬알케닐 에스테르 화합물을 제공한다. 본 발명의 에스테르는 상응하는 카복실산과 비교하여 수용액에서의 증가된 안정성으로 인해 특히 유리하다. 본 발명의 에스테르는 상응하는 카복실산의 "전구약물"로 고려될 수 있다. "전구약물"은 투여 후 치료적 활성 화합물로 전환되는 화합물을 지칭하며 본 기술분야에서 일반적으로 이해되는 대로 본원에서 사용된다. 전구약물의 활성화된 형태로의 전환은 에스테르 그룹 또는 일부 다른 생물학적으로 불안정한 그룹의 가수분해에 의해 일어날 수 있다. 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로, 전구약물은 불활성이거나 그것이 전환되는 치료적 활성 화합물보다 활성이 낮다.
본 발명의 일 구현예에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 제공된다
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
여기서:
각각의 X, Y, 및 Z는 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
A는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 아릴렌이며;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되거나; R1 및 R2는 합쳐져 헤테로사이클릭 모이어티를 형성하고;
m은 0 내지 5이며;
n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
q는 1-6이다.
본 발명의 일부 구현예에서, A는 알킬렌이다. 일부 구현예에서, A는 C1 내지 C6 알킬렌이다.
본 발명의 다른 구현예에서 A는 아릴렌이다. 일부 구현예에서 A는 페닐렌이다.
본 발명의 일부 구현예에서 X는 할로겐이다. 일부 구현예에서, X는 플루오라이드이다.
본 발명의 어떤 구현예에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 합쳐져서 모폴리노 모이어티를 형성한다.
본 발명의 실시에서 사용하기 위해 고려되는 예시적인 화합물은, 비제한적으로, 하기 구조 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다
Figure pct00007
.
따라서, 본 발명의 실시에서, 상기 제시된 양이온은, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 사카레이트, p-톨루엔설포네이트 염, 등과 같은, 약제학적으로 허용가능한 음이온과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 활성을 보유하며, 그것이 투여된 대상체에게 그리고 그것이 투여된 맥락에 의해 어떤 유해한 효과나 부작용을 주지 않는 임의의 염일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 화합물은 단독이거나 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된다. 본 발명은 또한 녹내장 또는 고안압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은, 예를 들면, 본 발명의 치료적 유효량의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 안과적으로 허용가능한 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
안과적으로 허용가능한 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 국소로 투여될 수 있는 것이다. 조성물이 투여될 대상체에 대한 편안함이 최대화되어야 하지만, 다른 고려, 예컨대 약물 안정성이 최적 편안함보다 적은 편안함을 제공하는 약제학적 조성물을 필요하게 만들 수 있다. 그러한 경우에, 조성물이 국소로 투여되는 대상체에게 참을 수 있을 정도로 조성물이 제형화되어야 한다.
상기 약제학적 조성물은 용액 또는 서스펜션, 연고, 젤, 크림, 등의 형태로 국소 투여될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 조성물의 활성 성분과 양립하며, 약제학적 조성물이 투여되는 대상체에 해롭지 않은 것이다. 안과 적용을 위한 용액은 종종 주요 비히클로서 생리적 염수를 이용하여 제조된다. 다른 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 및 정제수를 포함한다. 유용한 부형제의 예는 또한 보존제, 완충액, 다른 pH 조정제, 긴장성 조정제, 계면활성제, 항산화제, 및 킬레이트제를 포함한다.
유용한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로산, 페닐수은함유 아세테이트 및 페닐수은함유 니트레이트를 포함한다. 완충액의 예는 포스페이트, 보레이트, 설페이트, 아세테이트, 및 시트레이트 완충액을 포함한다. 필요에 따라 조성물의 pH를 조절하기 위해 산 또는 염기가 사용될 수 있다. 긴장제의 예는 글리세린, 만니톨, 나트륨 클로라이드 및 칼륨 클로라이드를 포함한다. 유용한 계면활성제는, 예를 들면, 트윈 80을 포함한다. 안과적으로 허용가능한 항산화제의 예는 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸레이트된 하이드록사아니솔 및 부틸레이트된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디나트륨이다.
둘 이상의 임의의 적당한 부형제의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 언급된 예는 어떤 식으로든 본 발명이 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
성분들은 하기 양으로 보통 사용된다:
Figure pct00008
본원에 개시된 약제학적 조성물에서 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량은 본 발명의 화합물의 부재를 제외하면 상기 약제학적 조성물과 동일한 위약 조성물과 비교할 때 치료 효과를 관찰하는데 유용한 양이다. 투여되는 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 양은 인자, 예컨대 의도된 치료 효과, 이를 필요로 하는 특정 포유동물, 포유동물 상태의 중증도 및 특성, 투여 방식, 특정한 화합물의 효능 및 약력학, 및 처방 의상의 판단에 좌우된다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 복용량은 바람직하게는 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100 mg/kg/1일의 범위이다..
또한, 안과적으로 허용가능한 약제학적 조성물은 단일 사용을 위해 포장되거나, 다중 사용 동안 오염을 방지하는 보존제를 함유하여야 한다.
내장을 포함하는 눈에 영향을 미치는 질환을 치료하는 국소 적용 이외에도, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 눈 주위로, 안구내로, 또는 본 기술분야에서 이용가능한 다른 효과적인 수단에 의해 투여될 수 있다.
당해분야의 숙련가는 본원에 개시된 1 이상의 화합물을 함유하는 약물이 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적당한 분말, 환제, 정제 등으로서, 또는 용액, 에멀젼, 서스펜션, 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르로서 조제될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 고체 복용 형태 또는 약제의 경우, 본원에 개시된 화합물과 혼합을 위한 비-독성 고체 부형제는, 비제한적으로, 약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 및 마그네슘 카보네이트를 포함한다. 상기 고체 복용 형태는 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트에 의해 코팅될 수 있으며, 이는 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하기 위한 목적으로 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키는 공지된 기술로 이용될 수 있다. 고체 복용 형태는 조절 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수도 있다.
약제학적으로 투여가능한 액체 복용 형태는, 예를 들면, 담체, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 중에서의 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 및 임의의 약제학적 보조제의 용액 또는 서스펜션을 포함할 수 있다. 상기 액체 복용 형태는 또한 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 그러한 보조제의 예는 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 등을 포함한다. 그러한 복용 형태를 제조하는 방법은 당해분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다 (참고, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16thEdition,1980).
비경구 투여는 일반적으로 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 주사제는 액체 용액 또는 서스펜션, 주사에 앞서 용액 또는 서스펜션으로 재구성될 수 있는 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적당한 부형제는 물, 염수 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등을 포함한다. 그러한 주사가능 약제학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충액 등을 함유할 수 있다. 본원에 언급된 예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
녹내장의 치료를 위해, 하기 클래스의 약물과의 병용 치료가 고려된다:
카르테올롤, 레보부놀롤, 메티파라놀롤, 팀몰롤 헤미히드레이트, 팀몰롤 말레에이트, β1-선택적 길항제 예컨대 베탁솔롤 등을 포함하는, β-차단제 (또는 β-아드레날린 길항제), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
비-선택적 아드레날린 작용제 예컨대 에피네프린 보레이트, 에피네프린 하이드로클로라이드, 및 디피베트린 등을 포함하는 아드레날린 작용제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물; 및
α 2 -선택적 아드레날린 작용제 예컨대 아프라클로니딘, 브리모니딘, 등, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드, 등을 포함하는 탄산탈수소효소 억제제,또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
직접적인 작용성 콜린성 작용제 예컨대 카르바콜, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 필로카빈 니트레이트, 필로카르핀, 등, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 콜린성 작용제;
콜린에스테라제 억제제 예컨대 데메카륨, 에코티오페이트, 파이소스티그민, 등, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물;
글루타메이트 길항제 및 다른 신경보호제 예컨대 Ca 2 + 채널차단제 예컨대 메만틴, 아만타딘, 리만타딘, 니트로글리세린, 덱스트로판, 데트로메토르판, CGS-19755, 디하이드로피리딘, 베라파밀, 에모파밀, 벤조티아제핀, 베프리딜, 디페닐부틸피페리딘, 디페닐피페라진, HOE 166 및 관련된 약물, 플루스피릴렌, 엘리프로딜, 이펜프로딜, CP-101,606, 티발로신, 2309BT, 및 840S, 플루나리진, 니카르디핀, 니페딤핀, 니모디핀, 바르니디핀, 베라파밀, 리도플라진, 프레닐아민 락테이트, 아밀로라이드, 등, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물;
프로스타미드 예컨대 바이마토프로스트, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물; 및
트라보프로스트, UFO-21, 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 13,14-디하이드로-클로프로스테놀, 이소프로필 우노프로스톤, 라타노프로스트 등을 포함하는 프로스타글란딘.
CB1 작용제, 예컨대 WIN-55212-2 및 CP-55940 등을 포함하는 칸나비노이드,또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 결코 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
표 1: 제형 비히클 조성물
Figure pct00009
남아있는 기질 %
Figure pct00010
상기 데이터로부터 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 실질적인 수성 안정성을 나타내며,이는 이들 화합물이 어떤 병적 안구 상태의 치료를 위한 수용액으로서 제형화되는 것을 가능하게 한다.
본 발명이 이들 특정 실시예와 관련하여 기재되었지만, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않으면서 다른 변형 및 변화가 가능한 것으로 이해된다.

Claims (17)

  1. 하기 구조의 화합물:
    Figure pct00011

    또는
    Figure pct00012

    여기서:
    각각의 X, Y, 및 Z는 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    A는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 아릴렌이며;
    R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되거나; R1 및 R2는 합쳐져 헤테로사이클릭 모이어티를 형성하고;
    m은 0 내지 5이며;
    n 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    q는 1-6이다.
  2. 청구항 1에 있어서, A가 알킬렌인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, A가 C1 내지 C6 알킬렌인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, A가 C3 알킬렌인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, A가 아릴렌인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, A가 페닐렌인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, X가 할로겐인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, X가 플루오라이드인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, R1, R2, 및 R3 이 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, R1 및 R2가 합쳐져 모폴리노 모이어티를 형성하는 화합물..
  11. 청구항 1에 있어서, 하기 구조 중 어느 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00013

    또는
    Figure pct00014
    .
  12. 청구항 1의 적어도 하나의 화합물을 포함하며, 상기 화합물이 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어 존재하는 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물로서, 안과적으로 허용가능한 액체인 조성물.
  14. 치료적 유효량의 청구항 1의 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 또는 고안압의 치료 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  16. 치료적 유효량의 청구항 1의 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 안구내 압력을 감소시키는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
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