CN103764622A - N,n-二烷基亚烷基酯、其组合物以及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗青光眼或高眼压症的明确定义的N,N-二烷基烯基酯化合物。本发明的酯类是特别有利的，因为它们在水溶液中是稳定的。

Description

N,N-二烷基亚烷基酯、其组合物以及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年7月27日提交的美国临时申请序列号61/512,119的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明大体涉及用于治疗眼睛病症的化合物和方法，并且更具体地说涉及用于治疗青光眼和高眼压症的明确定义的N,N-二烷基烯基酯化合物的用途。
发明背景
降眼压剂适用于治疗多种不同的高眼压病状，如手术后和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，以及适用作手术前辅助物。
青光眼是一种特征在于眼内压增大的眼部疾病。基于它的病因学，青光眼已被分类为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角型青光眼抑或急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼由原先存在的眼睛疾病如眼色素层炎、眼内肿瘤或扩张型白内障引起。
原发性青光眼的潜在原因仍然是未知的。眼内张力增大是因为房水流出受到阻塞。在慢性开角型青光眼中，前房和它的解剖结构看起来是正常的，但是房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能阻塞在巩膜静脉窦(canal ofSchlemm)的入口处的小梁网。瞳孔的扩张可能将虹膜根针对该角向前推，并且可造成瞳孔阻滞并因此促成急性发作。具有狭窄的前房角的眼睛易患有不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
继发性青光眼是由房水从后房流入前房中并随后流入巩膜静脉窦中受到任何干扰引起。前段的炎性疾病可以通过在虹膜膨起中引起完全的虹膜后粘连而防止水流出，并且可以用渗出物堵塞排出通道。其它常见原因是眼内肿瘤、扩张型白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术程序以及眼内出血。
将所有类型一起考虑，青光眼发生在约2%的所有40岁以上的人中，并且会在演变成快速视力丧失之前渐进地发展多年。在没有指示手术的情况下，局部β-肾上腺素受体拮抗剂习惯上是选择来用于治疗青光眼的药物。
发明概述
本发明提供了用于治疗青光眼或高眼压症的明确定义的N,N-二烷基烯基酯化合物。本发明的酯类是特别有利的，因为它们在水溶液中是稳定的。这样，可以将本发明的化合物轻易地并入到适用于治疗某些眼睛病状的稳定的水性制剂中。在本发明的一个实施方案中，提供具有以下结构的化合物：
或者
其中：
X、Y和Z各自独立地选自烷基、烷氧基或卤素；
A是任选取代的亚烷基或任选取代的亚芳基；
R1、R2和R3各自独立地选自H或C1至C6烷基；或者R1和R2结合在一起形成杂环部分；
m是0至5；
n和p各自独立地是0至4；以及
q是1至6。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包括至少一种本发明的化合物的药物组合物，所述化合物单独存在或者与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合存在。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包括至少一种本发明的化合物的组合物，其中所述组合物是一种眼科可接受的液体。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗青光眼和高眼压症的方法。这类方法可以例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物来执行。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于降低眼内压的方法。这类方法可以例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物来执行。
发明详述
应了解的是，前面一般描述和以下详细描述二者都仅为示例性和解释性的并且并未限制所要求的本发明。如本文使用的，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。除非另外说明，否则本文使用的“或”意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式如“包括了”和“包括的”的使用是非限制性的。本文使用的章节标题是仅用于组织的目的并且不应被理解为限制所述主题。
除非提供了特定的定义，否则结合本文所述的分析化学、合成有机和无机化学的实验室程序和技术来使用的命名法是本领域已知的那些命名法。标准化学符号与由这些符号表示的全名是可互换使用的。因此，例如术语“氢”和“H”被理解为具有相同的意思。标准技术可以用于化学合成、化学分析和配制。
如本文使用的“烷基”是指具有1个至约100个碳原子的直链或支链烃基。无论何时它出现在本文中，数值范围如“1至100”或“C1至C100”是指在给定范围内的每个整数；例如“C1至C100烷基”意指烷基可以包含仅1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、高达并包括100个碳原子，但是术语“烷基”还包括其中未指定碳原子的数值范围的情况。“取代的烷基”是指带有取代基的烷基部分，所述取代基包括烷基、烯基、炔基、羟基、氧代、烷氧基、巯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、硝酮、氨基、低级烷氨基、低级烷二氨基、酰胺基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R7、-CH2OR7、-C(O)-、-C(O)-、-S-、-S(O)2、-OC(O)-O-，其中R7是H或低级烷基、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、磺酰基、磺酰胺、硫酰基(sulfuryl)等。如本文使用的“低级烷基”是指具有1个至约6个碳原子的烷基部分。
如本文使用的“亚烷基”是指二价烷基部分。换言之，“亚烷基”部分具有两个与分子的其余部分的连接点。
如本文使用的“烯基”是指具有至少一个碳碳双键并且具有在约2个至约100个范围内的碳原子的直链或支链烃基，并且“取代的烯基”是指另外带有一个或多个如上所述的取代基的烯基。如本文使用的“低级烯基”是指具有2个至约6个碳原子的烯基部分。
如本文使用的“炔基”是指具有至少一个碳碳三键并且具有在约2个至约100个范围内的碳原子的直链或支链烃基，并且“取代的炔基”是指另外带有一个或多个如上所述的取代基的炔基。如本文使用的“低级炔基”是指具有2个至约6个碳原子的炔基部分。
如本文使用的“环烷基”是指典型地含有在约3个至约8个范围内的碳原子的环(即，含有环的)烷基部分，并且“取代的环烷基”是指另外带有一个或多个如上所述的取代基的环烷基。
如本文使用的“芳基”是指具有在5个至14个范围内的碳原子的芳族基，并且“取代的芳基”是指另外带有一个或多个如上所述的取代基的芳基。
如本文使用的“亚芳基”是指连接分子的两个其它部分(即两个部分结合到环的两个不同环位置上)的芳环或芳环系统或杂芳环或杂芳环系统。亚芳基或亚杂芳基可以是取代或未取代的。未取代的亚芳基或亚杂芳基没有除它所连接的分子的两个部分之外的取代基。取代的亚芳基或亚杂基环具有除它所连接的分子的两个部分之外的取代基。
如本文使用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为环结构的一部分并且在环结构中具有在5个至14个范围内的总原子(即，碳原子和杂原子)的芳族部分。“取代的杂环基”是指另外带有一个或多个如上所述的一个或多个取代基的杂环基。
如本文使用的“杂环基”是指含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为环结构的一部分并且具有在3个至14个范围内的碳原子的非芳族环(即，含有环)基，并且“取代的杂环”是指另外带有一个或多个如上所述的取代基的杂环基。
如本文使用的“卤素”或“卤化物”是指氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。“氟离子、氯离子、溴离子或碘离子”也可以被称为“氟代、氯代、溴代或碘代”。
本发明提供了用于治疗青光眼或高眼压症的明确定义的N,N-二烷基烯基酯化合物。本发明的酯类是特别有利的，因为它在水溶液中的稳定性相对于相应羧酸有所增加。本发明的酯类可以被认为是相应羧酸的“前药”。“前药”是指在施用之后转化成具有治疗活性的化合物的一种化合物，并且在本文中如本领域通常所理解地使用。可通过酯基或一些其它生物不稳定基团的水解发生前药向活化形式的转化。一般来说，但不一定，前药是无活性的或者活性小于它所转化成的治疗活性的化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000466099150000061
或者
Figure BDA0000466099150000062
其中：
X、Y和Z各自独立地选自烷基、烷氧基或卤素；
A是任选取代的亚烷基或任选取代的亚芳基；
R1、R2和R3各自独立地选自H或C1至C6烷基；或者R1和R2结合在一起形成杂环部分；
m是0至5；
n和p各自独立地是0至4；以及
q是1至6。
在本发明的一些实施方案中，A是亚烷基。在一些实施方案中，A是C1至C6亚烷基。在某些实施方案中，A是C3亚烷基。
在本发明的其它实施方案中，A是亚芳基。在一些实施方案中，A是亚苯基。
在本发明的一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是氟。
在本发明的某些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地是C1至C3烷基。在一些实施方案中，R1和R2结合在一起形成吗啉代部分。
所涵盖的用于实践本发明的示例性化合物包括但不限于具有以下结构中的任一种的化合物：
Figure BDA0000466099150000071
Figure BDA0000466099150000081
或者
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0000466099150000083
因此，在本发明的实践中，以上所述的阳离子可以与药学上可接受的阴离子形成药学上可接受的盐，例如像，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、对甲苯磺酸盐等。药学上可接受的盐可以是保留亲本化合物的活性并且在施用它的情形下不会对它所施用的受试者赋予任何有害或不良的作用的任何盐。
在本发明还涉及包括至少一种本发明的化合物的药物组合物，所述化合物是单独的或者是与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的。本发明还涉及用于治疗青光眼或高眼压症的方法。这类方法可以例如通过向有需要的受试者施用眼科可接受的药物组合物来执行，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
眼科可接受的药物组合物是可以局部施用到有需要的受试者的眼睛的组合物。应使施用所述组合物的受试者的舒适度最大化，但是其它考虑因素如药物稳定性可能需要没有提供最佳舒适度的药物组合物。在这种情况下，应该配制所述组合物以使得它对于局部施用所述组合物的受试者是可以忍受的。
所述药物组合物可以溶液或混悬液、油膏、凝胶、乳膏等形式局部地施用。“药学上可接受的赋形剂”是能与组合物的活性成分相容并且对施用药物组合物的受试者无害的赋形剂。用于眼睛应用的溶液常常使用生理盐水作为主要媒介物来制备。其它媒介物包括聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及纯化水。适用的赋形剂的实例还包括防腐剂、缓冲剂、其它pH调节剂、张度调节剂、表面活性剂、抗氧化剂以及螯合剂。
适用的防腐剂包括苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞以及硝酸苯汞。缓冲剂的实例包括磷酸盐、硼酸盐、硫酸盐、醋酸盐以及柠檬酸盐缓冲剂。酸或碱可以用于根据需要调节组合物的pH值。张度剂的实例包括甘油、甘露醇、氯化钠以及氯化钾。适用的表面活性剂包括例如吐温80。眼科可接受的抗氧化剂的实例包括焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚以及丁基化羟甲苯。适用的螯合剂是依地酸二钠(edentate disodium)。
可以使用任何适合的赋形剂中的两种或更多种的混合物。上述实例并不意图以任何方式限制本发明的范围。
所述成分通常按以下量来使用：
Figure BDA0000466099150000091
Figure BDA0000466099150000101
在本文所公开的药物组合物中的至少一种本发明的化合物的治疗有效量是与安慰剂组合物相比适用于观察到治疗作用的量，所述安慰剂组合物除了不存在本发明的化合物之外，在其它方面与所述药物组合物是相同的。施用的至少一种本发明的化合物的量取决于以下因素，如预期的治疗作用、有需要的特定哺乳动物、哺乳动物的病状的严重性和性质、施用的方式、具体化合物的效力和药效学以及处方医师的判断。至少一种本发明的化合物的治疗有效剂量优选是在每天约0.5mg/kg或者每天约1mg/kg至约100mg/kg的范围内。
而且，眼科可接受的药物组合物应被包装来用于单次使用或者应含有防腐剂以防止多次使用时受到污染。
除局部应用来治疗影响眼睛的疾病(包括青光眼)以外，含有至少一种本发明的化合物的药物组合物还可以在眼周、在眼内或者通过本领域可用的其它有效手段来施用。
本领域技术人员会轻易地了解到，含有本文所公开的化合物中的一种或多种的药物可以被配制为适合于口服或肠胃外施用或吸入的散剂、丸剂、片剂等、或者溶液、乳剂、混悬液、气雾剂、糖浆或酏剂。对于固体剂型或药剂，用于与本文所公开的化合物混合的非毒性固体赋形剂包括但不限于药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚亚烷基二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖以及碳酸镁。固体剂型可以由一种材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包覆包衣，所述材料在已知技术中用于延迟胃肠道内的崩解和吸收，以达到在较长阶段内提供持续作用的目的。固体剂型还可以通过美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术来包覆包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
药学上可施用的液体剂型可以例如包含在载体(如水、生理盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等)中的至少一种中的本文所公开的化合物和任选药物佐剂的溶液和混悬液。所述液体剂型还可以含有非毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。这类辅助剂的实例包括醋酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、三乙醇胺、醋酸钠、油酸三乙醇胺等。用于制备这类剂型的方法对于本领域技术人员是熟知的(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.，第16版，1980)。
胃肠外施用的特征通常在于皮下、肌肉内或静脉内注射。可注射剂可以制备为液体溶液或混悬液、在注射之前可以复原成溶液或混悬液的固体形式或者为乳剂。适合的赋形剂包括水、葡萄糖生理盐水、甘油、乙醇等。这类可注射的药物组合物还可以含有少量的非毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。本文所提到的实例并不意图以任何方式限制本发明的范围。
对于青光眼的治疗，涵盖了与以下类别的药物的组合治疗：
β-阻滞剂(或β-肾上腺素拮抗剂)，其包括卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metiparanolol)、噻吗洛尔半水合物(timolol hemihydrate)、马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)、β1-选择性拮抗剂(如倍他洛尔(betaxolol))等、或其药学上可接受的盐或前药；
肾上腺素激动剂，其包括非选择性肾上腺素激动剂，如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素以及地匹福林(dipivefrin)等，或者其药学上可接受的盐或前药；以及
α 2 -选择性肾上腺素激动剂，如阿可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)等，或其药学上可接受的盐或前药；
碳酸酐酶抑制剂，其包括乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等，或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱能激动剂，其包括
直接作用的胆碱能激动剂，如卡巴胆碱(carbachol)、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱、毛果芸香碱等，或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱酯酶抑制剂，如癸二胺苯酯(demecarium)、二乙氧膦酰硫胆碱、毒扁豆碱等，或其药学上可接受的盐或前药；
谷氨酸拮抗剂和其它神经保护剂，如Ca 2+ 通道阻滞剂，如美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、金刚烷乙胺、硝酸甘油、去甲右美沙芬(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氢吡啶、维拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并硫氮杂、苄普地尔(bepridil)、二苯丁基哌啶、二苯基哌嗪、HOE166和相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenpr)、CP-101,606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT以及840S、氟桂利嗪(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氟嗪(lidoflazine)、乳酸心可定(prenylamine lactate)、阿米洛利(amiloride)等，或者其药学上可接受的盐或前药；
前列腺胺，如比马前列素(bimatoprost)，或其药学上可接受的盐或前药；以及
前列腺素，其包括曲伏前列素(travoprost)、UFO-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇、13,14-二氢-氯前列醇、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)等。
大麻素，其包括CB1激动剂，如WIN-55212-2和CP-55940等，或其药学上可接受的盐或前药。
以下实施例仅意图说明本发明并且决不应该被理解为限制本发明。
实施例
表1：制剂媒介物组成
Figure BDA0000466099150000131
                                   剩余底物%
如可以从以上数据看出，本发明的化合物显示实质性水稳定性，从而允许这些化合物配制为水溶液，以便治疗某些病理的眼睛病状。
虽然已经根据这些特定实施例描述了本发明，但是应理解，在不背离本发明的精神的情况下，其它修改和变化是可能的。

Claims (17)

1.一种化合物，其结构为：
Figure FDA0000466099140000011
或者
Figure FDA0000466099140000012
其中：
X、Y和Z各自独立地选自烷基、烷氧基或卤素；
A是任选取代的亚烷基或任选取代的亚芳基；
R1、R2和R3各自独立地选自H或C1至C6烷基；或者R1和R2结合在一起形成杂环部分；
m是0至5；
n和p各自独立地是0至4；以及
q是1至6。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是亚烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A是C1至C6亚烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中A是C3亚烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A是亚芳基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中A是亚苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中X是卤素。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是氟离子。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地是C1至C3烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2结合在一起形成吗啉代部分。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构中的任一种：
Figure FDA0000466099140000021
或者
Figure FDA0000466099140000031
12.一种包含至少一种如权利要求1所述的化合物的药物组合物，所述化合物单独存在或者与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合存在。
13.一种包含至少一种根据权利要求1所述的化合物的组合物，其中所述组合物是眼科可接受的液体。
14.一种用于治疗青光眼或高眼压症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者是人。
16.一种降低眼内压的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者是人。
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