CN101939288A - 用于治疗高眼压的二氟联苯酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗高眼压的式(1)或式(2)化合物：

Description

用于治疗高眼压的二氟联苯酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及化合物、包含这些化合物的药物组合物及其在治疗青光眼和高眼压中的应用。
发明背景
降眼压药用于治疗各种高眼压病症，包括术后和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼和作为术前辅助治疗。
青光眼一种眼病，其特征在于眼内压增加。基于其病因学，已经将青光眼分类为原发性或继发性的。例如，成年人原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角型的或急性或慢性闭角型的。继发性青光眼因预先存在的眼病例如眼色素层炎、眼内肿瘤或扩展的白内障导致。
青光眼的主要原因是未知的。眼内压增加是因房水流出阻塞所致。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构显示正常，而房水排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房是浅的，滤角狭窄，且虹膜可以阻塞位于罗-杜二氏巩膜窦入口处的小梁网。瞳孔扩张可以挤压面对角的虹膜底部并且可以产生乳突阻塞且由此沉淀急性发作。具有狭窄前房角的眼易感各种程度严重性的急性闭角型青光眼发作。
继发性青光眼因任何干扰房水从后房流入前房和由此进入罗-杜二氏巩膜窦所致。前段炎症疾病可以通过导致虹膜膨隆中完全虹膜后粘连防止房水脱离并且可以用渗出物阻塞排出通道。其他常见原因是眼内瘤、白内障扩展、视网膜中央静脉闭塞、眼创伤、手术操作和眼内出血。
从所有类型的青光眼一起考虑，青光眼在超过40岁年龄的所有人中约发生2％并且对进行性发展成快速目盲前的数年可以是无症状的。在未指定进行手术的病例中，在传统上局部β-肾上腺素能拮抗剂是治疗青光眼的药物选择。
长期以来已知青光眼后遗症之一是视神经头损害。这种称作“瓦形弯”的损害导致视盘神经纤维区域凹陷。因瓦形弯导致的失明是进行性的并且如果不进行有效治疗，则可能导致失明。
早期报道前列腺素类作为强效的高眼压药；然而，在仅二十年中累积的证据显示一些前列腺素类是高度有效的高眼压药并且理想地适合于长期医疗控制青光眼(例如，参见Starr，M.S.Exp.Eye Res 1971，11，pp.170-177；Bito，L.Z.Biological Protection with Prostaglandins Cohen，M.M.ed.Boca Raton，Fla，CRC Press Inc.，1985，pp 231-252；和Bito，L.Z.Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance，S.M.和Neufled，A.H.eds.，New York，Grune&Stratton，1984，pp477-505)。这样的前列腺素类包括PGF2α、PGF1αPGE2化合物。
一些EP2-受体-选择性前列腺素E2激动剂公开在Paralkar V.M.等人的Proc.Nat.Acad.Sci.vol 100pp 6736-6740，2003中。
一些EP2激动剂公开在WO2005/080367中。特别地，本申请公开了落入式(I)的化合物：
Figure BPA00001189630800021
或其盐、溶剂合物和化学被保护形式，其中：
R5是任选取代的C5-20芳基或C4-20烷基；
A选自：
Figure BPA00001189630800031
其中X和Y选自：O和CR3；S和CR3；NH和CR3；NH和N；O和N；
S和N；N和S；和N和O，且其中虚线表示适当位置上的双键，且其中Q是N或CH；
R3选自H、F、Cl和任选取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-7芳基和C5-7芳基-C1-4烷基；
R4选自H、F、Cl和任选取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-7芳基和C5-7芳基-C1-4烷基；
R6选自H、F、Cl和任选取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-7芳基和C5-7芳基-C1-4烷基；
D选自：
B选自：
Figure BPA00001189630800041
其中RN’选自H和C1-4烷基；
其中RP3和RP4之一是-Cm亚烷基-R2，RP3和RP4的另一个是H，m和n可以是0或1，m+n＝1或2；另外，当RP3是-Cm亚烷基-R2时，m还可以是2或3，m+n＝1、2、3或4，当R2是四唑-5-基时，m+n可以是0；或
其中RP3和RP4之一是-O-CH2-R2，RP3和RP4的另一个是H，n是0；
RN是H或任选取代的C1-4烷基；
R2是：
(i)-CO2H(羧基)；
(ii)-CONH2；
(iii)-CH2-OH(甲氧基)；或
(iv)四唑-5-基。
在这些化合物中有：
Figure BPA00001189630800042
目前的活性剂不会将IOP降至正常水平以下并且许多药物因其导致眼充血的属性而受限。因此，对更有效和安全的治疗剂存在的巨大需求未得到满足。
发明概述
本发明的第一个方面包括用于疗法的式(1)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
其中：
X是OCH2、CH＝CH或CH2；
Y是-CO2或-C(O)NH；
Z是1-6个碳原子的直链或支链烷基、1-6个碳原子的环烷基，其中任一种可以任选被一个或多个基团取代，所述基团选自OH、CO2H、CONH2、OR1、CO2R1、CONHR1和OCO2R1；
R1是1-6个碳原子的直链或支链烷基，其任选被一个或多个基团取代，所述基团选自OH、CO2H、CONH2、OR2、CO2R2和CONHR2；
R2选自1-6个碳原子的直链或支链烷基，其任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、CO2H、CONH2、OR3、CO2R3和CONHR3；且
R3是1-6个碳原子的直链或支链烷基；或
YZ一起形成选自如下的基团：
Figure BPA00001189630800052
其中Y和Z如上所定义。
本发明的第二个方面包括如第一方面所定义的式(1)化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，用于治疗高眼压。
本发明的第三个方面提供了药物组合物，其包含如第一个方面所定义的式(1)化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物与药学可接受的载体。
本发明的第四个方面提供了治疗高眼压的方法，包括对具有高眼压的哺乳动物施用治疗有效量的如第一个方面所定义的式(1)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明的第五个方面提供了对哺乳动物的眼提供神经保护的方法，包括对有神经保护需要的哺乳动物施用治疗有效量的如第一个方面所定义的式(1)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明的第六个方面提供了接触镜或接触镜溶液，其包含如第一个方面所定义的式(1)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明的第七个方面包括第一个方面所定义的式(1)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，条件是该化合物不具有如下结构：
Figure BPA00001189630800061
本发明第一个到第七个方面的其他特征
在一些实施方案中，X是OCH2。因此，在这些实施方案中，化合物为式(1a)：
Figure BPA00001189630800062
其中Y和Y如上述所定义。
优选Y是-CO2。
优选Z是具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，最优选1、2或3个碳原子。
Z优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基。在一些实施方案中，Z选自甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基。在其他实施方案中，Z选自甲基和异丙基。
优选其中Z是被取代的，它被1或2个基团取代，其选自OH、CO2H、CONH2、OR1、CO2R1和CONHR1。在一些实施方案中，Z被单一OH基团取代。在其他实施方案中，Z未被取代。
其中Z是正-戊基，优选它被4个OH取代。
优选R1是1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自OH、CO2H、CONH2、OR2、CO2R2和CONHR2，更优选OH和CO2H。
优选R2是1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自OH、CO2H、CONH2、OR3、CO2R3和CONHR3，更优选OH和CO2H。
优选R3是1、2或3个碳原子的直链或支链烷基。
本发明优选的化合物是：
Figure BPA00001189630800081
或其药学可接受的盐或溶剂合物(其中这是可能的的话)。
在本发明的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BPA00001189630800091
在本发明的一个具体的实施方案中，化合物是：
Figure BPA00001189630800092
本发明第八个方面提供了式(2)的化合物：
Figure BPA00001189630800093
或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中：
R4独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R5独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q2选自CH、N和O；
Q1和Q3可以各自独立地是碳或氮原子；
W可以各自独立地选自(CR)0-1、N、O和S，其中R独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
n＝1、2或3；且
A＝CH2、CH2CH2、CH＝CH或OCH2。
本发明的第九个方面包括如第八个方面所定义的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，用于疗法。
本发明的第十个方面包括如第八个方面所定义的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，用于治疗高眼压。
本发明的第十一个方面提供了包含如第八个方面所定义的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物与药学可接受载体的药物组合物。
本发明的第十二个方面提供了治疗高眼压的方法，包括对具有高眼压的哺乳动物施用治疗有效量的如第八个方面所定义的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明的第十三个方面提供了对哺乳动物眼提供神经保护的方法，包括对有神经保护需要的哺乳动物施用如第八个方面所定义的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明的第十四个方面提供了接触镜或接触镜溶液，其包含如第八个方面所定义的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明第八到十四个方面的其他特征
优选Q1和Q3是碳原子。
优选W＝(CR)0-1或S。
优选R和R4是H或F，最优选F。
在一些实施方案中，-W-W-W-包含两个或三个环原子。在这些实施方案中，优选仅一个环原子是N、O或S或所有环原子是碳。
在这些实施方案中，其中-W-W-W-包含两个或三个环原子且至少一个环原子是碳，优选仅一个碳环原子带有氟取代基或无一碳环原子带有氟取代基。
A优选OCH2。
R5优选H或F，优选H。
R4优选位于间位。
优选式(2)的化合物具有结构(2a)：
Figure BPA00001189630800111
更优选式(2)的化合物具有结构(2b)：
Figure BPA00001189630800112
最优选式(2)的化合物具有如下结构(2c或2d)：
Figure BPA00001189630800113
基团
Figure BPA00001189630800114
是芳族基团。键
Figure BPA00001189630800115
表示双键或单键，条件是该基团是芳族的。优选该基团选自亚苯基、氟亚苯基、亚呋喃基和亚吡啶基。该基团还可以是亚噻唑基。最优选基团
Figure BPA00001189630800116
具有选自如下的结构：
Figure BPA00001189630800117
本发明特别优选的第八个到第十四个方面的化合物包括：
Figure BPA00001189630800121
和药学可接受的溶剂合物。
本发明第八个到第十四个方面最优选的化合物是：
Figure BPA00001189630800122
及其药学可接受的盐、溶剂合物和化学被保护的形式。
附图简述
图1.局部施用单剂量的0.006％(w/v)浓度的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯(化合物2)后对猴子眼内压(IOP)的效果。
图2.来自食蟹猴的基线的IOP改变。0.006％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯(化合物2)。
图3.来自食蟹猴的基线的IOP改变。0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸(化合物C1)。
图4.来自食蟹猴的基线的IOP改变。0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸甲酯(化合物4)。
图5.来自食蟹猴的基线的IOP改变。0.003％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酰胺(化合物3)。
图6.来自食蟹猴的基线的IOP改变。0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸乙二醇酯(化合物1)。
图7.来自食蟹猴的基线的IOP改变。0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酸(化合物C2)。
图8显示用化合物C1和本发明化合物治疗后比哥犬基线的IOP改变。
图9显示用化合物C1和本发明化合物治疗后比哥犬的眼表面充血评分。
发明详述
术语“包含”和“包括”意指“包括”和“组成”，例如“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括一些其他成分，例如X+Y。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生、也可以不发生，且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和它不发生的例子。
“可以”意指随后描述的事件或情况可以发生、也可以不发生，且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和它不发生的例子。
本文所用的术语“取代的”表示包括本文所定义的有机化合物的所有允许的取代基。允许的取代基可以是一个或多个并且对本文所定义的适合有机化合物而言可以相同或不同。就本发明的目的而言，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任意允许的满足杂原子化合价的取代基。
药学可接受的盐是保持母体化合物活性且在上下文中对它所施用的个体不产生任何有害或不期望的作用的任意盐。药学可接受盐的实例公开在Berge等人的J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中。特别优选的盐包括与无机离子例如钠、钾、钙、镁和锌(Na+、K+、Ca2+、Mg2+和Zn2+)形成的那些。
或者，有机阳离子可以用于成盐。实例包括、但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、H2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适当取代的铵离子的实例是衍生自如下化合物的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱和氨丁三醇以及氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵例子的实例是N(CH3)4 +
制备、纯化和/或操作活性化合物相应的溶剂合物是便利的或期望的。本文所用的术语“溶剂合物”在通常意义上意指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂合物便利地称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本文在上下文中所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，无论是对人还是对动物(例如在兽医应用中)，其中实现了一些期望的治疗效果，例如抑制病症发展并包括减缓进展速率、使进展速率停止、改善病症和治愈病症。也包括作为预防措施的治疗(即预防)。
本文所用的高眼压包括、但不限于青光眼。
可以配制用于适合施用途径和方式的药物组合物。药学可接受的载体或稀释剂包括用于适合于口服、直肠、鼻、吸入、局部(包括眼、口含和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、透皮、鞘内和硬膜外)施用制剂的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制备它们。这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。
式(1)和(2)的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物用于降低眼内压且由此用于治疗高眼压和/或青光眼。优选的施用途径是局部。局部施用的剂量范围一般在约0.0001-约1000毫克/眼(μg/眼)并且优选在约0.0005-约10μg/眼，且最优选在约0.001-1μg/眼。可以将本发明的化合物作为在适合眼用媒介物中的溶液、混悬液或乳剂(分散液)施用。
为了眼部应用，优选使用生理盐水溶液作为主要媒介物制备溶液或混悬液。这种眼用溶液或混悬液的pH应优选维持在4.5-8.0，优选使用适合的缓冲系统。优选中性pH，但并非必需的。
治疗有效量一般在约0.0001-5％(w/v)的液体制剂、优选约0.001-约1％(w/v)、更优选约0.003-约0.03wt％。尽管精确方案留由临床医师决定，但是推荐通过从每周一次到每天两次向每只眼中滴加一滴或两滴得到的用于局部应用的溶液。
本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或物质、包含活性化合物的组合物或剂型的用量，当根据期望的治疗方案施用时，其有效地产生一些期望的治疗效果，与合理的有益/风险比相称。
可以期望用于本发明的眼用制剂的其他成分包括药学可接受的防腐剂、共溶剂、粘度构建剂、稳定剂、表面活性剂和其他添加剂。
一般地将眼用产品包装在多剂量形式中，一般需要在使用过程中添加防腐剂以防止微生物污染。适合的防腐剂包括苯扎氯铵、硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸或本领域技术人员公知的其他试剂。这种防腐剂一般地以约0.001％-约1.0％重量的浓度使用。
前列腺素且特别是酯衍生物一般具有有限的在水中的溶解度且由此可能需要表面活性剂或其他在组合物中适合的共溶剂。这种共溶剂包括聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic TM F-68、F-84和P-103；TyloxapolTM；CremophorTM EL、十二烷基硫酸钠；甘油；PEG 400；丙二醇；环糊精；或本领域技术人员公知的其他试剂。这种共溶剂一般地以约0.01％-约2％重量的浓度使用。可以单独或以组合方式使用这些表面活性剂。非离子型表面活性剂的优选实例是聚山梨醇酯80[聚(氧乙烯)失水山梨糖醇单油酸酯]和聚氧乙烯氢化蓖麻油60，它们广泛用作眼用溶液的添加剂。特别优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80(Tween 80-聚(氧乙烯)失水山梨糖醇单油酸酯)。
期望高于单纯水溶液的粘度可以增加活性化合物的眼部吸收、减少分散制剂的变异性、减少混悬液或乳剂制剂成分的物理分离和/或另外改进眼用制剂。这种粘度构建剂包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或其他本领域技术人员公知的试剂。这种试剂一般地以约0.01％-约2％重量的浓度使用。
为了达到4.5-8.0的pH和维持用于组合物有效期中的最佳稳定性的pH，在本发明眼用溶液中通常包括缓冲剂。
因此，优选的缓冲剂包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。酸或碱可以根据需要用于调整这些制剂的pH。然而，硼酸盐是用于眼用组合物的特别优选的缓冲液，因为它具有一定的内在抗微生物活性且通常促进抗微生物剂或其他缓冲剂的活性。
本文所用的术语“硼酸盐”应意指硼酸、硼酸盐和其他药学可接受的硼酸盐或其组合。最适合的是硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其他这类的硼酸盐。
可以用于本发明眼用制剂的优选载体包括、但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、卡波姆、羟乙基纤维素、环糊精和纯水。
可以根据需要或便利地加入张度调节剂。它们包括、但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露糖醇和甘油或任意其他适合的眼用可接受的张度调节剂。
还可以添加眼用可接受的抗氧化剂以通过抑制眼用溶液中式(1)或(2)化合物分解来防止式(1)或(2)化合物(或其药学可接受的盐或溶剂合物)的浓度降低。抗氧化剂的具体实例是亚硝酸钠、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、α硫代甘油、乙二胺四乙酸、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸、醋酸生育酚酯、二氯异氰尿酸钾、大豆卵磷脂、巯基乙酸钠、硫代苹果酸钠、天然维生素E、生育酚、ascorbyl pasthyminate、焦亚硫酸钠、1，3-丁二醇、四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)]丙酸季戊四醇酯、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑和硫酸羟喹啉。这些抗氧化剂可以单独或以组合物方式使用。
抗氧化剂的优选实例是乙二胺四乙酸、其盐和二丁基羟基甲苯，它们广泛用作眼用溶液添加剂。特别优选将乙二胺四乙酸或其盐与二丁基羟基甲苯联用。
优选包括如下量的本发明眼用组合物的成分：
Figure BPA00001189630800171
将用于本发明的方法的眼用制剂便利地包装成适合于可计量施用的形式，例如在配有滴管的容器中，以有利于对眼应用。适合于滴加应用的容器通常由适合的惰性、无毒性塑料材料制成且一般包含约0.5-约15ml溶液。一个包装可以包含一个或多个单位剂量。
尤其是通常将不含防腐剂的溶液配制在包含至多约10、优选至多约5个单位剂量的不可再密封的容器内，其中一般的单位剂量是1-约8滴、优选1-约3滴。1滴的体积通常是约20-35μl。
在0.01％w/v以下的浓度下，本发明的化合物优选比药学可接受的载体(例如1％聚山梨醇酯80的5nM Tris HCl溶液)将眼内压降低5mmHg以上、更优选10mmHg以上、更优选20mmHg以上、更优选30mmHg以上。
优选0.01％w/v或以下浓度的本发明化合物优选比药学可接受的载体将眼内压降低10mmHg 12小时以上、更优选大于或等于24小时、更优选大于或等于48小时、例如至多72小时。
在0.008％w/v-0.004％w/v、更优选0.007％w/v-0.005％w/v、最优选在约0.006％w/v浓度下，本发明的化合物优选比药学可接受的载体将眼内压降低5mmHg以上、更优选10mmHg以上、更优选20mmHg以上、更优选30mmHg以上。
优选0.008％w/v-0.004％w/v、更优选0.007％w/v-0.005％w/v、最优选约0.006％w/v浓度的本发明化合物优选比药学可接受的载体将眼内压降低10mmHg以上、更优选20mmHg以上、更优选30mmHg以上12小时以上、更优选大于或等于24小时、更优选大于或等于48小时、例如至多72小时。
本文所述的化合物是药理学活性成分的或是药理学活性成分的前体药物。正文上下文中所用的术语“前体药物”意指药理学可接受的衍生物，例如酯类和酰胺类，使得在体内产生的该衍生物的生物转化产物是活性药物。将描述前体药物的Goodman和Gilman(The Pharmacological Basis 0fTherapeutics，第8版，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，“Biotransformation 0fDrugs”，p 13-15)的参考文献引入本文作为参考。
上文所用的术语本发明化合物的立体化学异构体形式定义了所有可能的化合物，它们由通过相同键顺序键合的相同原子构成，并且具有不同的不可互变的三维结构，这些结构本发明的化合物可以具有。
除非另有提及或指示，化合物的化学名称包括所述化合物所具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映体。指定纯形式或彼此为混合物(例如外消旋混合物)的本发明化合物的所有立体化学异构体形式包括在本发明范围内。
将如本文提及的化合物的纯立体异构体形式和中间体定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映体或非对映异构体形式。特别地，术语‘立体异构体纯’涉及具有至少80％过量立体异构体的(即最少90％的一种异构体和最多10％另一种可能的异构体)-100％立体异构体过量(即100％的一种异构体且无另一种异构体)的化合物或中间体，更具体地说是具有90％-100％立体异构体过量、甚至更具体地具有94％-100％立体异构体过量且最具体地具有97％-100％的立体异构体过量的化合物或中间体。应以类似的方式理解术语‘对映体纯’和‘非对映异构体纯’，但在对映体过量方面分别具有所述非对映异构体过量的混合物。
指定式(1)或(2)的化合物和本文涉及的优选的化合物包括立体异构体纯、对映体纯和非对映异构体纯的化合物和组合物，其中存在这些可能性。
可以通过应用本领域公知的方法得到本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式。例如，可以通过用旋光酸选择性结晶其非对映异构体盐将对映体彼此分离。或者，可以通过施用手性固定相的色谱技术分离对映体。所述纯立体化学异构体形式还可以衍生自适合原料的相应纯的立体化学异构体形式，条件是反应以立体特异性进行。优选如果期望具体的立体异构体，则通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法有利地使用对映体纯的原料。
本文所用的术语“在骨架上”在涉及取代时，意指骨架上的一个或多个氢原子被一个或多个所示的基团替代，如果出现一个以上取代，则它们可以在相同、间隔0、1、2、3、4或5个碳原子的相邻或远距离碳原子上。
如果基团包含由单一碳原子数确定的两个或多个部分，例如C2-5烷基，则碳原子数表示该基团上的总碳原子数。
本文所用的术语“烷基”意指具有如所示碳原子数的直链或支链一价烃基。作为非限制性实例，适合的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
通过下列实施例进一步示例本发明，这些实施例仅示例实施本发明的具体方式，而不用来限定权利要求的范围。
实施例1
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸乙二醇酯(化合物1)
Figure BPA00001189630800191
向3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸(80mg)、乙二醇(0.1ml)和4-二甲基氨基吡啶(13mg)在氯仿(戊烯稳定的；2ml)中的溶液中加入EDC盐酸盐(50mg)。将得到的混合物在环境温度搅拌16小时，用乙酸乙酯(25ml)稀释，用2M盐酸、碳酸钠溶液和盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机萃取物后，真空除去溶剂。在对残余物进行1∶1石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯的硅胶色谱后、然后从乙酸乙酯/石油醚(b.p.40-60℃)中重结晶得到标题化合物(35mg；m.p.135-137℃)，为白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，δ)；3.6(2H，m)；4.15(2H，t)；4.8(2H，s)；4.9(1H，t)；6.7(1H，m)；7.2-7.6(8H，c)；7.9(2H，c)；10.5(1H，s)。质谱(m/z)ES-；426.1(M-H)-。
实施例2
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯(化合物2)
Figure BPA00001189630800201
向3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸(150mg)、DMAP(25mg)和异丙醇(0.1ml)在DCM(2ml)中的溶液中加入DCC(1M的DCM溶液；0.5ml)。1小时后，蒸发该混合物，在乙酸乙酯(20ml)中搅拌成淤浆，过滤。用2M盐酸、盐水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空蒸发。在进行使用3∶1石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯的硅胶色谱后得到标题合物(61mg；m.p.110-111℃)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，δ)；1.3(6H，d)；4.6(2H，s)；5.2(1H，七重峰)；6.8(1H，m)；7.1-7.5(8H，c)；7.7(1H，m)；8.4(1H，m)；8.5(1H，br d)。质谱(m/z)ES-；448.1(M+Na)+。
实施例3
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酰胺(化合物3)
Figure BPA00001189630800202
将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸(150mg)和1，1’-羰基二咪唑(0.85g)在THF(3.5ml)和N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液在室温搅拌1小时。加入氨水(30％；0.6ml)，将得到的混合物静置18小时。真空浓缩该混合物，加入乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)，将该混合物搅拌10分钟。过滤得到的沉淀，用乙酸乙酯和水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(65mg；m.p.203-206℃)。分离滤液，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发。在DCM/戊烷中研磨残余物，又得到标题化合物(85mg)。
1H NMR(d6-DMSO，δ)；4.4(2H，s)；6.7(1H，m)；7.2-7.6(10H，c)；7.9(2H，c)；10.5(1H，s)。质谱(m/z)ES+；405.2(M+Na)+。
实施例4
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸甲酯(化合物4)
Figure BPA00001189630800211
将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸(125mg)和4-甲苯磺酸(1mg)在无水甲醇(10ml)中加热至回流16小时。冷却该混合物，真空蒸发，对残余物进行使用2∶1石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯的硅胶色谱。使得到的固体从DCM/戊烷中重结晶，得到标题产物(94mg；m.p.103-104℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)；3.7(3H，s)；4.6(2H，s)；6.8(1H，m)；7.1-7.5(8H，c)；7.7(1H，m)；8.4(1H，m)；8.5(1H，br d)。质谱(m/z)ES+：420.2(M+Na)+。
实施例5
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酸异丙酯(化合物5)
向3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酸(150mg)、DMAP(25mg)和异丙醇(0.1ml)在DCM(2ml)中的溶液中加入DCC(1M的DCM溶液；0.5ml)。1小时后，蒸发该混合物，在乙酸乙酯(20ml)中搅拌成淤浆，过滤。用2M盐酸、盐水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，真空蒸发。在进行使用3∶1石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯的硅胶色谱后得到标题化合物(76mg；m.p.154-155℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)；1.3(6H，d)；5.2(1H，七重峰)；6.5(2H，d)；7.1(1H，m)；7.3-7.7(8H，c)；8.0(1H，s)；8.4(1H，m)；8.6(1H，br d).质谱(m/z)ES+：422.1(M+H)+。
实施例6
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酸甲酯(化合物6)
Figure BPA00001189630800221
将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酸(150mg)和4-甲苯磺酸(1mg)在无水甲醇(10ml)中加热至回流16小时。冷却该混合物，过滤。用甲醇(2x5ml)洗涤白色固体，真空干燥，得到标题化合物(27mg)。蒸发滤液，对残余物进行使用2∶1石油醚(b.p.40-60℃)∶乙酸乙酯的硅胶色谱。将得到的固体在DCM/石油醚(b.p.40-60℃)中研磨，又得到标题化合物(102mg；m.p.144-145℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)；3.8(3H，s)；6.5(2H，d)；7.1(1H，m)；7.3-7.7(8H，c)；7.9(1H，s)；8.4(1H，m)；8.6(1H，br d)。质谱(m/z)ES+；394.1(M+H)+。
实施例7
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酰胺(化合物7)
将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酸(200mg)和1，1’-羰基二咪唑(0.85g)在THF(5ml)中的溶液在室温搅拌2小时。加入氨水(30％；0.75ml)，将得到的混合物静置4小时。使该混合物分配在乙酸乙酯(15ml)与2M盐酸(15ml)之间，分离有机层，用水、碳酸钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发。将残余物在DCM中研磨，然后溶于5％甲醇的DCM溶液，用1M氢氧化钠溶液、盐水、1M盐酸洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(74mg；m.p.216-218℃)。
1H NMR(d6-DMSO，δ)；6.6(1H，d)；7.1-7.6(11H，c)；7.9-8.1(3H，c)；10.6(1H，s)。质谱(m/z)ES+；401.2(M+Na)+。
实施例8
食蟹猴(成束猴)用于眼内压研究。用周围激光光凝术对每只动物单侧进行激光处理以诱发一只眼高眼压。训练有意识的雌性动物坐在用户定制设计的椅子上并且接受扁平前房内压力测量。使用滴瓶对一只眼局部施用以递送约35μl体积，另一只眼接受媒介物(在5mM Tris HCl中1％聚山梨醇酯80)作为对照。在眼压测量过程中0.25％的丙对卡因用于角膜麻醉。在施用前和2、4、6和24小时时测定眼内压。此外，在一些实验中，还在48、55、72、90和115小时测定眼内压。
图1显示在115小时内局部施用单剂量的0.006％(w/v)的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯(化合物2)后对猴子眼内压(IOP)的效果。
图2显示在本试验中6小时内IOP从基线的改变。
图3显示局部施用单剂量的0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸(化合物C1)后来自食蟹猴基线的IOP改变。
图4显示局部施用单剂量的0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯3-羰基)氨基]苯氧基乙酸甲酯(化合物4)后来自食蟹猴基线的IOP改变。
图5显示局部施用单剂量的0.003％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酰胺(化合物3)后来自食蟹猴基线的IOP改变。
图6显示局部施用单剂量的0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸乙二醇酯(化合物1)后来自食蟹猴基线的IOP改变。
图7显示局部施用单剂量的0.01％的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]肉桂酸(化合物C2)后来自食蟹猴基线的IOP改变。
在狗中测量眼内压的研究包括在两种性别的比哥犬中进行的扁平前房内压力测量。动物在整个研究过程中保持有意识并且用手适度约束它们。使用滴瓶对狗的一只眼局部施用以递送约35μl体积，一只眼接受媒介物(在5mM Tris HCl中1％聚山梨醇酯80)作为对照。在眼压测量过程中0.25％的丙对卡因用于角膜麻醉。在施用前和5天研究的每一天后2、4和6小时测定眼内压。图8显示了如下测试的化合物的测量结果：
图化合物
8a    C1
8b    1
8c    4
8d    2
8e    3
在各眼内压读取前即刻进行眼表面充血测量。眼表面充血测量分级是半定量的并且根据用于临床评价的5点评分方法进行评价：0＝无；0.5＝微量；1＝轻度；2＝中度；和3＝重度。图9显示了如下测试的化合物的测量结果：
图化合物
9a    C1
9b    1
9c    4
9d    2
9e    3

Claims (24)

1.用于疗法的式(1)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物
Figure FPA00001189630700011
其中：
X是OCH2、CH＝CH或CH2；
Y是-CO2或-C(O)NH；
Z是1-6个碳原子的直链或支链烷基、1-6个碳原子的环烷基，其中它们各任选被一个或多个基团取代，所述基团选自OH、CO2H、CONH2、OR1、CO2R1、CONHR1和OCO2R1；
R1是1-6个碳原子的直链或支链烷基，其任选被一个或多个基团取代，所述基团选自OH、CO2H、CONH2、OR2、CO2R2和CONHR2；
R2选自1-6个碳原子的直链或支链烷基，其任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、CO2H、CONH2、OR3、CO2R3和CONHR3；且
R3是1-6个碳原子的直链或支链烷基；或
YZ一起形成选自如下的基团：
其中Y和Z如上述所定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是OCH2。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中YZ是CONH2。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是-CO2。
5.根据权利要求4的化合物，其中Z是具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基。
6.根据权利要求4的化合物，其中Z选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
7.根据权利要求4-6中任意一项的化合物，其中Z是被取代的，它被1或2个选自OH和CO2H的基团取代。
8.根据权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物选自：
Figure FPA00001189630700021
或其药学可接受的盐或溶剂合物。
9.根据权利要求1的化合物，其具有如下结构：
Figure FPA00001189630700031
或其药学可接受的溶剂合物。
10.根据权利要求1的化合物，其具有如下结构：
Figure FPA00001189630700032
或其药学可接受的溶剂合物。
11.如权利要求1-10中任意一项所定义的式(1)化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，条件是该化合物不具有如下结构：
12.式(2)的化合物：
Figure FPA00001189630700034
或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中：
R4独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R5独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Q2选自CH、N和O；
Q1和Q3可以各自独立地是碳或氮原子；
W可以各自独立地选自(CR)0-1、N、O和S，其中R独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
n＝1、2或3；且
A＝CH2、CH2CH2、CH＝CH或OCH2。
13.根据权利要求12的化合物，其中R5是H或F。
14.根据权利要求12或权利要求13的化合物，其中A是OCH2。
15.根据权利要求12-14中任意一项的化合物，其中化合物为式(2a)：
Figure FPA00001189630700041
16.根据权利要求12的化合物，其中化合物为式(2b)：
Figure FPA00001189630700042
17.根据根据要求12-16中任意一项的化合物，其中基团具有如下结构：
Figure FPA00001189630700044
18.根据权利要求12的化合物，具有如下结构：
Figure FPA00001189630700051
19.根据权利要求12-18中任意一项的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，用于疗法。
20.根据权利要求1-10中任意一项的式(1)的化合或根据权利要求12-18中任意一项的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，用于治疗高眼压。
21.治疗高眼压的方法，包括对具有高眼压的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-10中的任意一项的式(1)的化合物或根据权利要求12-18中任意一项的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任意一项的式(1)的化合物或根据权利要求12-18中任意一项的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，任选还包含一种或多种药学可接受的载体、稀释剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。
23.对哺乳动物的眼提供神经保护的方法，其包括对有神经保护需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任意一项的式(1)的化合物或根据权利要求12-18中任意一项的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
24.接触镜或接触镜溶液，其包含根据权利要求1-10中任意一项的式(1)化合物或根据权利要求12-18中任意一项的式(2)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
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