KR20100131976A - 고 안압증의 치료를 위한 디플루오로바이페닐아미드 유도체 - Google Patents

고 안압증의 치료를 위한 디플루오로바이페닐아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100131976A
KR20100131976A KR1020107017686A KR20107017686A KR20100131976A KR 20100131976 A KR20100131976 A KR 20100131976A KR 1020107017686 A KR1020107017686 A KR 1020107017686A KR 20107017686 A KR20107017686 A KR 20107017686A KR 20100131976 A KR20100131976 A KR 20100131976A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
solvate
group
Prior art date
Application number
KR1020107017686A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 콜맨
데이비드 미들미스
Original Assignee
아스터랜드 유케이 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0802107A external-priority patent/GB0802107D0/en
Priority claimed from GB0802104A external-priority patent/GB0802104D0/en
Priority claimed from GB0802106A external-priority patent/GB0802106D0/en
Priority claimed from GB0802105A external-priority patent/GB0802105D0/en
Application filed by 아스터랜드 유케이 리미티드 filed Critical 아스터랜드 유케이 리미티드
Publication of KR20100131976A publication Critical patent/KR20100131976A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)

Abstract

고 안압증을 치료하기 위한 하기 화학식(1) 또는 (2)의 화합물:
Figure pct00052
또는

Description

바이아릴 아미드{BIARYL AMINDES}
본 발명은 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 녹내장 및 고 안압증 치료에의 이들의 사용에 관한 것이다.
고 안압증 치료제는 수술 후 고 안압증 및 레이저 섬유주절제술 후 고 안압증 에피소드를 비롯한 다양한 고 안압증, 녹내장증의 치료 및 수술전 보조 치료에 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안과 질환이다. 이의 병리학의 근간에서, 녹내장은 1차성 또는 2차성으로 분류된다. 예를 들어, 성인에서의 1차성 녹내장(선천적 녹내장)은 개방각, 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 2차성 녹내장은 포도막염, 안구내 악성 종양 또는 비대 백내장과 같은 기저 안과 질환으로부터 유래된다.
녹내장의 근본적인 원인은 알려져 있지 않다. 증가된 안압은 수양액의 유출의 폐쇄에 의한다. 만성 개방각 녹내장에서, 전방 및 이의 해부학적 구조는 정상적으로 보이나 수양액의 배출이 지연된다. 급성 또는 만성 개방각 녹내장에서, 전방은 얕아지며, 여과각은 좁아지고, 홍채는 쉴렘관(Schlemm canal)의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)가 폐쇄될 수 있다. 동공의 이완은 각에 대해 전방으로 홍채의 뿌리를 밀어낼 수 있으며, 유두 블럭을 생산할 수 있어, 따라서 급성 자극을 촉발시킬 수 있다. 좁은 전방각을 갖는 안구는 다양한 중증도의 급성 폐쇄각 녹내장 공격을 받기 쉽다.
2차성 녹내장은 후방에서 전방으로 그리고 이어서 쉴렘관으로의 수양액의 이동이 임의의 방해에 의해 야기되는 것이다. 전방 분절의 염증성 질환은 홍채 볼록의 완전한 후 유착증을 야기함에 따라 방수의 이탈이 방해될 수 있고, 삼출물의 배관을 막을 수 있다. 다른 일반적인 원인은 안구내 종양, 비대 백내장, 망막 중심 정맥의 폐색, 눈에의 외상, 수술 처리 및 안구내 출혈이다.
모든 유형들을 함께 고려하여, 녹내장은 40대 이상의 모든 사람들의 약 2% 에서 발생하며, 빠른 시각 소실 진행 이전에 수년간 증상이 없을 수 있다. 수술이 필요하지 않은 경우, 국소 β-아드레날린성 길항제가 일반적인 녹내장 치료의 선택 약물이었다.
녹내장 후유증의 하나는 오랫동안 시신경 유두의 손상으로 알려져왔다. "커핑(cupping)"으로 알려져 있는, 이 손상은 시신경 원판의 신경 섬유 영역의 함몰에 의한다. 커핑에 의한 시야 소실은 진행적이며 증상이 효과적으로 치료되지 않는다면 시력 소실(blindness)를 유도할 수 있다.
프로스타글란딘은 이전에 강한 고 안압증제로 보고되어 왔으나, 지난 20년간 축적된 증거들은 일부 프로스타글란딘이 매우 효과적인 고 안압증 치료제이며, 녹내장의 장기간의 의학적 치료에 이상적으로 적절한 것임을 보여준다(예를 들어, 문헌[Starr, M.S. Exp. Eye Res 1971, 11, pp.170-177; Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M.M. ed. Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp 231-252; 및 Bito, L.Z. Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. and Neufled, A.H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp 477-505) 참고]. 이러한 프로스타글란딘은 PGF2 α, PGF1 α, PGE2 화합물을 포함한다.
특정 EP2-수용체-선택적인 프로스타글란딘 E2 효능제는 문헌[Paralkar V.M. et al, Proc. Nat. Acad. Sci. vol 100 pp 6736-6740, 2003]에 개시되어 있다.
특정 EP2 효능제는 WO 2005/080367에 개시되어 있다. 특히, 이 문헌은 하기 일반식(I) 범주내의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 및 화학적으로 보호된 형태를 개시하고 있다:
Figure pct00001
식 중, R5 은 임의 치환된 C5 -20 아릴 또는 C4 -20 알킬기이며;
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00002
여기서 X 및 Y는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: O 및 CR3; S 및 CR3; NH 및 CR3; NH 및 N; O 및 N; S 및 N; N 및 S; 및 N 및 O, 그리고 여기서 점선은 적절한 위치에서의 이중 결합을 나타내며, Q는 N 또는 CH이고;
R3은 H, F, Cl 및 임의 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C5 -7 아릴 및 C5 -7 아릴-C1-4 알킬기에서 선택되며;
R4는 H, F, Cl 및 임의 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C5 -7 아릴 및 C5 -7 아릴-C1-4 알킬기에서 선택되고;
R6은 H, F, Cl 및 임의 치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C5 -7 아릴 및 C5 -7 아릴-C1-4 알킬기에서 선택되며;
D 는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00003
B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
여기서, RN'은 H 및 C1 -4 알킬에서 선택되고;
여기서, RP3 및 RP4 중 하나는 -Cm 알킬렌-R2 이며, RP3 및 RP4 중 다른 하나는 H 이고, m 및 n 은 0 또는 1 일 수 있고, m + n = 1 또는 2이며; 추가적으로 RP3 이 -Cm 알킬렌-R2 인 경우, m은 또한 2 또는 3일 수 있으며, m + n = 1, 2, 3 또는 4 이고, R2 이 테트라졸-5-일인 경우, m + n 은 O일 수 있거나;
RP3 및 RP4 중 하나가 -O-CH2-R2이고, RP3 및 RP4 중 다른 하나가 H인 경우, n 은 0이고;
RN 은 H 또는 임의 치환된 C1 -4 알킬이며;
R2 은 하기중 하나이다:
(i) -CO2H (카르복시);
(ii) -CONH2;
(iii) -CH2-OH (메톡시); 또는
(iv) 테트라졸-5-일.
이들 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00005
최근 치료제는 IOP를 정상 수준 이하로 감소시키지 않으며 많은 경우 안구 충혈을 야기하는 경향에 의해 제한된다. 따라서 보다 효과적이고 안전한 치료제에 대한 요구가 충족되지 못하고 있다.
발명의 개요
본 발명의 제1 양태는 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
Figure pct00006
식 중, X는 OCH2, CH=CH 또는 CH2이며;
Y는 -CO2 또는 -C(O)NH이고;
Z는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1-6개의 탄소 원자의 사이클로알킬기이며, 이들 중 하나는 OH, CO2H, CONH2, OR1, CO2R1, CONHR1 및 OCO2R1에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R1은 OH, CO2H, CONH2, OR2, CO2R2 및 CONHR2에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R2은 OH, CO2H, CONH2, OR3, CO2R3 및 CONHR3에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에서 선택되며;
R3은 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; 또는
YZ는 함께 하기에서 선택되는 기를 형성하며, 여기서 Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다:
Figure pct00007
.
본 발명의 제2 양태는 고 안압증의 치료에 사용하기 위한, 제1 양태에서 정의된 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 제3 양태는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 제1 양태에서 정의된, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제4 양태는 제1 양태에서 정의된, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 고 안압증을 앓는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 고 안압증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 양태는 제1 양태에서 정의된, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 신경 보호(neuroprotection)가 필요한 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 안구를 신경 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제6 양태는 제1 양태에서 정의된, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 콘택트 렌즈 또는 콘택트 렌즈액을 제공하는 것이다.
본 발명의 제7 양태는 제1 양태에서 정의된, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하되, 단, 상기 화합물은 하기 구조를 갖지 않는다:
Figure pct00008
본 발명의 제1 내지 제7 양태의 추가 특징
일부 구체예에서, X는 OCH2이다. 따라서, 이들 구체예에서 화합물은 화학식 (1a)이다:
Figure pct00009
여기서, Y 및 Y는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는 Y는 -CO2이다.
바람직하게는, Z는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
바람직하게는, Z는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 n-펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Z는 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 n-펜틸에서 선택된다. 추가 구체예에서, Z는 메틸 및 이소프로필에서 선택된다.
바람직하게는, Z가 치환되는 경우, OH, CO2H, CONH2, OR1, CO2R1 및 CONHR1에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된다. 일부 구체예에서, Z는 단일 OH기로 치환된다. 다른 구체예에서, Z는 비치환된다.
Z는 n-펜틸이며, 바람직하게는 4 OH기로 치환된다.
바람직하게는 R1은 OH, CO2H, CONH2, OR2, CO2R2 및 CONHR2에서, 더욱 바람직하게는 OH 및 CO2H에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
바람직하게는 R2 는 OH, CO2H, CONH2, OR3, CO2R3 및 CONHR3에서, 더욱 바람직하게는 OH 및 CO2H에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
바람직하게는 R3는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(가능한 형태)은 하기와 같다:
Figure pct00010

본 발명의 일부 구체예에서, 화합물은 하기에서 선택된다:
Figure pct00011
본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00012
.
본 발명의 제8 양태에서, 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00013
식 중, R4는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2는 CH, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q1 및 Q3 각각은 독립적으로 탄소 또는 질소 원자일 수 있고;
W 각각은 (CR)0-1, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서, R은 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n = 1, 2 또는 3이고;
A = CH2, CH2CH2, CH=CH 또는 OCH2 이다.
본 발명의 제9 양태는 치료 방법에 사용하기 위한 제8 양태에서 정의된 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 제10 양태는 고 안압증의 치료에 사용하기 위한 제8 양태에 정의된, 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 제11 양태는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 제8 양태에서 정의된, 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제12 양태는 제8 양태에서 정의된, 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적으로 유효량을 고 안압증을 앓는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 고 안압증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제13 양태는 제8 양태에서 정의된, 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 신경 보호가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 눈을 신경 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제14 양태는 제8 양태에 정의된, 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 콘택트 렌즈 또는 콘택트 렌즈액을 제공한다.
본 발명의 제8 양태 내지 제14 양태의 추가 특징
바람직하게는 Q1 및 Q3 는 탄소 원자이다.
바람직하게는 W = (CR)0-1 또는 S이다.
바람직하게는 R 및 R4 는 H 또는 F이며, 가장 바람직하게는 F이다.
일부 구체예에서, -W-W-W-가 2 또는 3개의 고리 원자를 포함한다. 이들 구체예에서, 고리 원자 중 단 하나는 N, O 또는 S이며, 고리 원자의 전부는 탄소이다.
-W-W-W- 가 2 또는 3개의 고리 원자를 포함하는 구체예에서, 하나 이상의 고리 원자는 탄소이며, 탄소 고리 원자 중 단 하나가 플루오로 치환기를 함유하거나 탄소 고리 원자가 플루오로 치환기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
A는 바람직하게는 OCH2이다.
R5 는 바람직하게는 H 또는 F이며, 바람직하게는 H이다.
R4 는 바람직하게는 메타 위치에 위치한다.
바람직하게는 화학식 (2)의 화합물은 하기 구조 (2a)를 갖는다:
Figure pct00014
더욱 바람직하게는, 화학식 (2)의 화합물은 하기 구조(2b)를 갖는다:
Figure pct00015
가장 바람직하게는, 화학식 (2)의 화합물은 하기 구조(2c 또는 2d) 중 하나이다:
Figure pct00016
기
Figure pct00017
은 방향족 기이다. 결합
Figure pct00018
은 상기 기가 방향족인 한, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 바람직하게는 기는 페닐렌, 플루오로페닐렌, 푸라닐렌, 및 피리딜렌 기에서 선택된다. 기는 또한 티아졸릴렌일 수 있다. 가장 바람직하게는 기
Figure pct00019
는 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00020
.
본 발명의 제8 내지 제14 양태에서 특히 바람직한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물은 하기를 포함한다:
Figure pct00021
본 발명의 제8 내지 제14 양태의 가장 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 화학적으로 보호된 형태는 하기와 같다:
Figure pct00022
도 1. 0.006% (w/v) 농도의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산 이소프로필 에스테르(화합물 2)의 단일 용량을 국소 투여한 후의 원숭이에서의 안압(IOP)에 대한 효과.
도 2. 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화. 0.006%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산, 이소프로필 에스테르 (화합물 2).
도 3. 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화. 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산(화합물 C1).
도 4. 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화. 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산 메틸 에스테르(화합물 4).
도 5. 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화. 0.03%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트아미트(화합물 3).
도 6. 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화. 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산 에틸렌 글리콜 에스테르(화합물 1).
도 7. 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화. 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]신남산(화합물 C2).
도 8은 본 발명의 화합물 및 화합물 C1로 치료한 후, 비글견의 기준치로부터의 IOP 변화를 보여준다.
도 9는 본 발명의 화합물 및 화합물 C1로 치료한 후, 비글견의 안구 표면의 충혈 점수를 보여준다.
용어 "포함하는" 및 "포함한다"는 "~를 비롯한" 뿐만 아니라 "~로 구성되는"을 의미하며, 예를 들어, X를 포함하는 조성물은 X만으로 구성될 수 있거나 예, X + Y와 같이 추가적인 것을 포함할 수도 있다.
"임의적" 또는 "임의적으로는"은 환경에서 이어서 기술되는 사건이 발생할 수도 있으며 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 사건 또는 환경이 일어나는 예, 및 일어나지 않는 예를 포함하는 기술이다.
"~일 수도 있다"는 환경에서 이어서 기술되는 사건이 일어나거나 일어나지 않을 수도 있음을 의미하는 것이며, 상기 사건 또는 환경이 일어나는 예, 및 일어나지 않는 예를 포함하는 기술이다.
본 명세서에 사용되는, 용어 "치환된"은 본 명세서에 정의된 유기 화합물의 가능한 치환기 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 가능한 치환기는 본 명세서에 정의된 적절한 유기 화합물에 대한 동일하거나 상이한, 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족하는, 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 가능한 치환기를 가질 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 활성을 유지하며 투여와 관련하여, 투여되는 개체에 유해하거나 바람직하지 않은 어떠한 효과를 주지 않는 임의의 염이다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 논의되고 있다. 특히 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 아연(Na+, K+, Ca2 + Mg2 + 및 Zn2 +)과 같은 무기 이온과 형성되는 것들을 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 유기 양이온은 염을 형성하는데 사용될 수 있다. 하기에 제한되는 것은 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예, NH3R+, NH2R2 +,NHR3 +,NR4 +)를 예로 포함한다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민 뿐만 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유래한 것들이다. 일반적인 4급 암모늄의 예는 N(CH3)4 +이다.
활성 화합물의 대응되는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 조작하는 것은 편리하거나 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물"은 통상적으로 용매와 용질(예, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)의 복합체를 일컫는다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 통상적으로 수화물로 언급될 수 있으며, 예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등이 있다.
증상의 치료와 관련하여, 본 명세서에 사용되는 용어 "치료"는 동물(예, 수의학적으로 적용)이나 인간에서, 예를 들어, 진행 속도의 감속, 진행 속도의 저지, 증상의 개선 및 증상의 치료를 포함하며 증상 진행의 억제와 같은 소정의 치료 효과를 얻고자 하는 치료 및 처치를 일반적으로 포함한다. 예방적인 수단의 치료(즉, 프로필락시스)도 포함된다.
본 명세서에 사용되는 고 안압증은 녹내장을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학 조성물은 임의의 투여 경로 및 수단에 적절하도록 임의 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 비강, 흡입, (안구, 구강 점막 내, 및 설하를 비롯한) 국소, 질점막 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 척추강내 및 경막외 포함) 투여에 적합한 제제로 사용되되는 것을 포함한다. 제제는 통상적으로 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부수 성분으로 구성되는 담체와 활성 성분을 도입하는 단계를 포함한다.
화학식 (1) 및 (2)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 안압을 낮추는데 유용하며 따라서 고 안압증 및/또는 녹내장의 치료에 유용하다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여이다. 국소 투여의 투약 범위는 일반적으로 안구 당 약 0.0001 내지 1000 마이크로그램(㎍/안구)이며, 바람직하게는 약 0.0005 내지 약 10 ㎍/안구이며, 가장 바람직하게는 약 0.001 내지 1 ㎍/안구이다. 본 발명의 화합물은 적절한 안과용 비히클 중 용액, 현탁액 또는 에멀션(분산액)으로 투여될 수 있다.
안과용 사용을 위해, 바람직한 용액 또는 현탁액은 주된 비히클로서, 생리 식염수 액을 사용하여 제조된다. 이러한 안과 용액 또는 현탁액의 pH는 바람직하게는 적당한 완충 시스템과 함께, 4.5 내지 8.0으로 유지되어야만 하는 것이 바람직하다. 중성 pH가 바람직하나, 필수적이지는 않다.
치료적으로 유효한 국소량은 액상 제제 중, 약 0.0001 내지 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1% (w/v)이며, 더욱 바람직하게는 약 0.003 내지 약 0.03 wt%이다. 정확한 치료 지침은 의료진의 재량에 의해 이루어지지만, 생성되는 용액은 각 안구에 1주 1회 내지 1일 1회 또는 2회로 1 또는 2 점적을 투하함으로써 국소 투여되는 것이 권고된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료학적으로 유효량"은 의도하는 치료 지침에 따라 투여되는 경우, 이상적인 효과/위험율에 따라, 소정의 일부 치료 효과를 생성하는데 효과적인 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여 형태의 양을 포함한다.
본 발명의 안과 제제에 사용하는데 바람직할 수 있는 기타 성분은 약학적으로 허용가능한 보존제, 공-용매, 점도 증강제(viscosity building agent), 안정화제, 계면활성제, 및 기타 첨가제를 포함한다.
안과 제품은 일반적으로 다용량 형태로 포장되며, 일반적으로 사용하는 동안 미생물 오염을 방지하기 위해 첨가제의 첨가를 요구한다. 적절한 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 이나트륨, 소르빈산, 또는 당업계에 알려진 기타 제제를 포함한다. 이러한 보존제는 일반적으로 약 0.001 중량% 내지 약 1.0 중량%의 농도로 사용된다.
프로스타글란딘 및 특히 에스테르 유도체는 일반적으로 물에 제한적인 용해도를 가지며 따라서 조성물 중에 계면활성제나 기타 적절한 공-용매를 필요로 할 수 있다. 이러한 공-용매는 하기를 포함한다: 폴리소르베이트 20, 60 및 80; PluronicTM F-68, F-84 및 P-103; TyloxapolTM; CremophorTM EL, 소디움 도데실 설페이트; 글리세롤; PEG 400; 프로필렌 글리콜; 사이클로덱스트린; 또는 당업계에 알려진 기타 제제. 이러한 공-용매는 통상적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 농도로 사용된다. 이들 계면활성제는 단독으로 사용되거나 조합하여 사용될 수 있다. 비이온성 계면활성제의 바람직한 예는 폴리소르베이트 80 [폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노올레이트] 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60이며, 이들은 안과 용액의 첨가제로서 널리 사용된다. 특히 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 80 (트윈 80-폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노올레이트)이다.
단순한 수용액의 점도 보다 큰 점도는 활성 화합물의 안구 흡수를 증가시키고, 제제를 분산시키는 데 가변성을 감소시키며, 제제의 현탁액 또는 에멀션의 성분의 물리적인 분리를 감소시키고/거나 그렇지 않으며 안과 제제를 개선하는데 바람직할 수 있다. 이러한 점도 증강제는 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 당업계에 알려진 기타 제제를 포함한다. 이러한 제제는 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 농도로 일반적으로 사용된다.
조성물의 유효 기간 중에 4.5 내지 8.0 범위의 pH를 획득하고 안과적 안정성을 pH를 유지하기 위해, 본 발명의 안과 용액 중에 완충제가 종종 포함된다.
따라서, 바람직한 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산과 염기는 필요로 하는 이들 제제의 pH를 조정하는데 사용될 수 있다. 그러나, 보레이트는 보레이트 자체가 일부 항균 활성을 가지며 종종 항균제 또는 기타 완충제의 활성을 증강시키기 때문에, 안과 조성물 중에 사용하기 위해 특히 바람직한 완충제이다.
본 명세서에서 용어 "보레이트"는 붕산, 붕산염 및 기타 약학적으로 허용가능한 보레이트, 또는 이의 조합을 언급하는 것이다. 가장 적절하게는 붕산, 나트륨 보레이트, 칼륨 보레이트, 칼슘 보레이트, 마그네슘 보레이트, 망간 보레이트, 및 기타 이러한 보레이트 염이다.
본 발명의 안과 제제에 사용될 수 있는 바람직한 담체는 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르보머, 히드록시에틸 셀룰로오스, 사이클로덱스트린 및 정제수를 포함하나 이제 제한되지 않는다.
장력 조절제는 필요로 하는 경우 또는 편리하게 가해질 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세롤, 또는 임의의 기타 적절한 안과적으로 허용가능한 장력 조절제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한 안과적으로 허용가능한 항산화제는 안과 용액 중 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물의 분해를 억제하여, 본 발명의 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 농도가 감소되는 것을 방지하기 위해 가해질 수 있다. 항산화제의 특정 예는 질산 나트륨, 아스코르브산, L-아스코르브산 스테아레이트, 아황산수소 나트륨, 메타비설파이트 나트륨, 티오설페이트 나트륨, 티오우레아, 아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 알파티오글리세린, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에르소르빈산, 시스테인 염산염, 시트르산, 토코페롤 아세테이트, 칼륨 디클로로이소시아누레이트, 대두유 레시틴, 티오글리콜레이트 나트륨, 티오말레이트 나트륨, 천연 비타민 E, 토코페롤, 아스코르빌 파스티미네이트, 피로설파이트 나트륨, 1,3-부틸렌 글리콜, 펜타에리트틸 테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)]프로피오네이트, 프로필 갈레이트, 2-메르캅토벤즈이미다졸 및 옥시퀴놀린 설페이트이다. 이들 항산화제는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
항산화제의 바람직한 예는 에틸렌디아민테트라아세트산, 이의 염 및 디부틸히드록시톨루엔이며, 이들은 안과 용액의 첨가제로서 널리 사용된다. 특히 디부틸히드록시톨루엔과 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염을 조합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 안과 조성물의 성분은 하기 양으로 포함되는 것이 바람직하다:
Figure pct00023
본 발명의 방법에 사용하기 위한 안과 제제는 눈에의 사용을 촉진하기 위해, 점적으로 가해지는 용기와 같은, 정량적 적용에 적절한 형태로 통상적으로 포장된다. 점적 사용에 적합한 용기는 일반적으로 불활성, 비독성 플라스틱 재료로 만들어지며, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15 ml 용액을 포함한다. 한 패키지는 1 이상의 단위 용량을 포함할 수 있다.
특히 보존제가 없는 용액은 종종 약 10개의 단위 용량 이하, 바람직하게는 약 5개의 단위 용량 이하를 함유하는 재밀봉가능하지 않은 용기로 제제화되며, 일반적인 단위 용량은 1 내지 약 8 점적, 바람직하게는 약 1 내지 약 점적이다. 1 점적의 부피는 일반적으로 약 20-35 ㎕이다.
0.001 w/v% 이하의 농도에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체(예컨대, 5nM 트리스 HCl 중 1% 폴리소르베이트 80)과 비교하여 바람직하게는 5 mmHg 초과, 더욱 바람직하게는 10 mmHg 초과, 더욱 바람직하게는 20 mmHg 촉과, 더욱 바람직하게는 30 mmHg 초과의 안압을 감소시킨다.
바람직하게는, 0.01 w/v % 이하의 농도에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 비교하여 12 시간 초과 동안, 더욱 바람직하게는 24 시간 이상 동안, 더욱 바람직하게는 48 시간 이상 동안, 예를 들어, 72 시간까지 안압을 10 mmHg 초과하여 감소시키는 것이 바람직하다.
0.008 w/v% 내지 0.004 w/v% 농도에서, 더욱 바람직하게는 0.007 w/v% 내지 0.005 w/v% 농도에서, 가장 바람직하게는 약 0.006 w/v% 농도에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 비교시 바람직하게는 5 mmHg 초과, 더욱 바람직하게는 10 mmHg 초과, 더욱 바람직하게는 20 mmHg 초과, 더욱 바람직하게는 30 mmHg 초과의 안압을 강하시킨다.
바람직하게는 0.008 w/v% 내지 0.004 w/v%의 농도, 더욱 바람직하게는 0.007 w/v% 내지 0.005 w/v% 농도, 가장 바람직하게는 약 0.006 w/v% 농도에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 비교하여 12 시간 초과 동안, 더욱 바람직하게는 24 시간 이상 동안, 더욱 바람직하게는 48 시간 이상 동안, 예를 들어, 72 시간까지, 10 mmHg 초과, 더욱 바람직하게는 20 mmHg 초과, 더욱 바람직하게는 30 mmHg 초과의 안압을 강하시키는 것이 바람직하다.
본 명세서에 기술된 화합물은 약학적 활성 또는 약학적 활성의 프로드러그이다. 이 문헌 전반에 걸쳐 사용된 용어 "프로드러그"는 에스테르 및 아미드와 같은 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미하여, 이들은 생체내에서 유도체의 생체전환 생성물로 활성 약물을 유도한다. 일반적으로 프로드러그가 기술된 문헌 [Goodman 및 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)]은 참고로 본원에 포함된다.
이하에서 사용되는 용어, 본 발명의 화합물의 입체 화학 이성질체 형태는 본 발명의 화합물이 소유할 수 있는, 상호교환가능하지 않은, 결합 중 동일한 서열에 의해 결합되나 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 원자로 구성된 모든 가능한 화합물을 정의한다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체 화학이성질체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수한 형태나 서로의 혼합물(예, 라세믹 혼합물) 모두 본 발명의 화합물의 모든 입체화학 이성질체는 본 발명의 범주내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 언급되는 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 기타 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 "입체화학적으로 순수한"은 80% 이상(즉, 최소 90%의 한가지 이성질체 및 최대 10%의 기타 가능한 이성질체) 내지 100% 이하(즉, 100%의 한가지 이성질체 및 기타 이성질체 없음)의 입체이성질체 초과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히 90% 내지 100%의 입체이성질체 초과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 보다 더욱 특히, 94% 내지 100% 입체 이성질체 초과량, 및 가장 특히 97% 내지 100% 이하의 입체이성질체 초과량을 갖는 화합물 또는 중간체를 의미한다. 용어 '에난티오머성으로 순수한' 및 '디아스테레오머성으로 순수한'은 유사한 방식이나, 각각, 해당 혼합물 중 에난티오머 초과량, 디아스테레오머 초과량에 관한 것으로 이해되어야만 한다.
화학식 (1) 또는 (2)의 화합물 및 본 명세서에 언급되는 바람직한 화합물은 가능한 경우, 입체이성질체적으로 순수하고, 에난티오머성으로 순수하며 디아스테레오머성으로 순수한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
이 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는 공지의 방식을 사용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 에난티오머는 광학 활성 산으로 이들의 디아스테레오머성 염의 선택적 결정화에 의해 서로를 분리할 수 있다. 대안적으로, 에난티오머는 키랄 정지상을 이용하여 크로마토그래프 기술로 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체화학이성질체 형태는 적절한 출발 물질의 대응되는 순수한 입체화학 이성질체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특정 입체이성질체가 필요하다면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머성으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 명세서에서 치환을 언급할 때 사용되는 용어 "백본(backbone)상의"는 백본 상의 하나 이상의 수소 원자가 언급되는 기 중 하나 이상에 의해 대체되는 것을 의미한다. 1 이상의 치환이 일어나는 경우, 동일하거나, 인접하거나 먼 탄소 원자 상에, 즉, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자가 떨어져 있는 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
기가 예를 들어, C2 -5 알킬과 같은 단일 탄소 원자 수로 정의되는 2 이상의 모이어티를 포함하는 경우, 탄소 원자 수는 기의 총 탄소 원자 수를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 나타내려는 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예에서, 적절한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 실시의 특이 모드의 예시로 하기 실시예에 의해 더 기술되며 이들은 청구항의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
3-[(3'- 플루오로 -4- 플루오로바이페닐 -3-카르보닐)아미노] 페녹시아세트산 , 에틸렌 글리콜 에스테르(화합물 1)
Figure pct00024
클로로포름(아밀렌 안정화; 2 ml) 중 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산(80mg), 에틸렌 글리콜(0.1ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(13mg)의 용액에 EDC 염산염(50mg)을 가하였다. 생성 혼합물을 16시간 동안 주변 온도(ambient temp)에서 교반하고, 에틸 아세테이트(25ml)로 희석하고, 2M 염산으로 2회 세척한 후 탄산나트륨 용액 및 브라인으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 유기 추출물을 건조한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 표제 화합물(35mg; m.p.135-137℃)을 1:1 석유 에테르(petroleum ether)(b.p. 40-60℃):에틸 아세테이트 중 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후 에틸아세테이트/석유 에테르(b.p. 40-60℃)으로 재결정하여, 흰색 고체로 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 2
3-[(3'- 플루오로 -4- 플루오로바이페닐 -3-카르보닐)아미노] 페녹시아세트산 , 이소프로필 에스테르(화합물 2)
Figure pct00026
DCM(2ml) 중 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산(150mg), DMAP(25mg) 및 이소프로판올(0.1ml)의 용액에 DCC(DCM 중 1M; 0.5ml)을 가하였다. 1 시간 후 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트(20ml)에서 슬러리화하고 여과하였다. 여과액을 2M 염산, 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 표제 화합물을 3:1 석유 에테르(b.p. 40-60℃): 에틸 아세테이트(61 mg, m.p.110-111℃) 중 잔류물의 실리카겔 크로마토그래피 후 흰색 고체로 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 3
3-[(3'- 플루오로 -4- 플루오로바이페닐 -3-카르보닐)아미노] 페녹시아세트아미드 (화합물 3)
Figure pct00028
THF(3.5ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1ml) 중 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산(150mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.85g) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 암모니아(30%; 0.6ml)를 가하고 생성 혼합물은 18 시간 동안 방치하였다. 혼합물은 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트(5ml) 및 물(5ml)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다(65 mg; m.p.203-206℃). 여과액을 분리하고, 브라인으로 유기상을 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. DCM/펜탄 중 잔류물의 분쇄(trituration)하여 표제 화합물을 추가 수득하였다(85 mg).
Figure pct00029
실시예 4
3-[(3'- 플루오로 -4- 플루오로바이페닐 -3-카르보닐)아미노] 페녹시아세트산 , 메 틸 에스테르(화합물 4)
Figure pct00030
메탄올 무수물(10ml) 중 3-[(3'-플로오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산(125mg) 및 4-톨루엔설폰산(1mg)을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 진공에서 증발시키고 잔류물을 2:1 석유 에테르(b.p. 40-60℃):에틸 아세테이트 중 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성된 고체를 DCM/펜탄으로 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다(94 mg; m.p. 103-104℃).
Figure pct00031
실시예 5
3-[(3'- 플로오로 -4- 플루오로바이페닐 -3-카르보닐)아미노] 신남산 , 이소프로필 에스테르 (화합물 5)
Figure pct00032
DCM(2ml) 중 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]신남산, DMAP(25mg) 및 이소프로판올(0.1 ml)의 용액에 DCC(DCM 중 1M;0.5ml)을 가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트(20 ml) 중에 슬러리화하고 여과하였다. 여과액을 2M 염산, 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 표제 화합물을 3:1 석유 에테르(b.p.40-60℃): 에틸 아세테이트(76 mg; m.p.154-155℃) 중 잔류물의 실리카겔 크로마토그래프 후 흰색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 6
3-[(3'- 플루오로 -4- 플루오로바이페닐 -3-카르보닐)아미노] 신남산 , 메틸 에스테르(화합물 6)
Figure pct00034
무수 메탄올(10 ml) 중 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]신남산(150mg) 및 4-톨루엔설폰산(1ml)을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 흰색 고체를 메탄올(2 x 5 ml)로 세척하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물(27 mg)을 얻었다. 여과액을 증발시키고 2:1 석유 에테르 (b.p.40-60℃): 에틸 아세테이트 중 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 생성된 고체를 DCM/석유 에테르(b.p. 40-60℃) 중 분쇄하여 표제 화합물을 추가 수득하였다(102 mg; m.p.144-145℃).
Figure pct00035
실시예 7
3-[(3'- 플루오로 -4- 플루오로바이페닐 -3-카르보닐)아미노] 신남아미드 (화합물 7)
Figure pct00036
THF(5ml) 중 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]신남산 (200mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.85g)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 암모니아(30%; 0.75ml)를 가하고, 생성 혼합물을 4시간 동안 방치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15ml) 및 2M 염산(15ml)으로 분별하고, 유기층을 분리하여, 물, 탄산나트륨 용액, 브라인으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 분쇄한 후 DCM 중 5% 메탄올 중에 용해하고 1M 수산화나트륨 용액, 브라인, 1M 염산으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(74mg; m.p.216-218℃).
Figure pct00037
실시예 8
안압 연구를 위해 사이노몰거스 원숭이(Macaca fascicularis)를 사용하였다. 각 동물은 한쪽 눈에 고 안압증을 유발하기 위해 원추형 레이저 광응고에 의한 레이저를 단독으로 처치하였다. 의식있는 암컷 동물을 일반적으로 고안된 의자에 앉고 압평 공기안압측정(applanation penumatonometry)를 행하도록 훈련시켰다. 약 35㎕의 용량을 전달하기 위해 약물을 점적병(dropper bottle)을 이용하여 한쪽 눈에 국소적으로 투여하고, 다른 쪽 눈은 대조군으로서 비히클(5 mM 트리스 HCl 중 1% 폴리소르베이트 80)을 투여하였다. 0.25%의 프로파라카인을 안압측정 동안의 각막 마취를 위해 사용하였다. 안압은 약물 투여 직전, 및 2, 4, 6 및 24 시간에서 측정하였다. 또한 일부 실험에서는 48, 55, 72, 90 및 115 시간에서도 안압을 측정하였다.
도 1은 115 시간 동안, 0.006% (w/v) 농도의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산 이소프로필 에스테르(화합물 2)을 국소 투여 한 후 원숭이의 안압(IOP)에 대한 효과를 도시한다. 도 2는 이 테스트에서 기준치로부터의 IOP 변화를 6 시간에 걸쳐 보여준다.
도 3은 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산(화합물 C1)의 단일 용량 국소 투여 후 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화를 보여준다.
도 4는 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산 메틸 에스테르(화합물 4)의 단일 용량의 국소 투여 후 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화를 보여준다.
도 5는 0.003%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트아미드(화합물 3)의 단일 용량의 국소 투여 후 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화를 보여준다.
도 6은 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산 에틸렌 글리콜 에스테르(화합물 1)의 단일 용량의 국소 투여 후 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화를 보여준다.
도 7은 0.01%의 3-[(3'-플루오로-4-플루오로바이페닐-3-카르보닐)아미노]신남산(화합물 C2)의 단일 용량의 국소 투여 후 사이노몰거스 원숭이의 기준치로부터의 IOP 변화를 보여준다.
비글견의 암수 모두에서 수행한 압평 공기안압측정(applanation pneumatometry)를 포함하여 개에서 안압 측정을 연구하였다. 동물들은 연구 동안 의식이 있었으며 손으로 조심히 다루었다. 약 35㎕의 용량을 전달하기 위해, 점적병을 이용하여 한쪽 눈에 약물을 국소적으로 투여하고, 다른 쪽 눈은 대조군으로 비히클(5mM 트리스 HCl 중 1% 폴리소르베이트 80)을 투약하였다. 0.25%의 프로파라카인을 안압 측정 중의 각막 마취를 위해 사용하였다. 안압은 약물 투여 직전, 5일동안의 연구 각각의 일자의 2, 4, 6, 시간에 측정하였다. 도 8은 화합물의 측정 결과를 하기와 같이 보여준다:
Figure pct00038

안구 표면의 충혈의 측정은 안압 판독 각 직전에 수행하였다. 안구 표면 충혈 점수는 반정량적이며 임상 평가에 따라 5점의 점수표에 따라 측정하였다: 0=이상 없음; 0.5=흔적 있음; 1=경증; 2=중증도; 및 4=심각. 도 9는 테스트한 화합물에 대한 측정 결과를 하기와 같이 보여준다.
Figure pct00039

Claims (24)

  1. 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00040

    X는 OCH2, CH=CH 또는 CH2이며;
    Y는 -CO2 또는 -C(O)NH이고;
    Z는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1-6개의 탄소 원자의 사이클로알킬기이며, 이들 중 하나는 OH, CO2H, CONH2, OR1, CO2R1, CONHR1 및 OCO2R1에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R1은 OH, CO2H, CONH2, OR2, CO2R2 및 CONHR2에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    R2은 OH, CO2H, CONH2, OR3, CO2R3 및 CONHR3에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에서 선택되며;
    R3은 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; 또는
    YZ는 함께 하기에서 선택되는 기를 형성하며, 여기서 Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음:
    Figure pct00041
    .
  2. 제1항에 있어서, X는 OCH2인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, YZ는 CONH2인 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 -CO2인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Z는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Z는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 OH 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물:
    Figure pct00042
    .
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    Figure pct00043
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    Figure pct00044
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖지 않는 것인 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure pct00045
    .
  12. 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure pct00046

    R4는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q2는 CH, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q1 및 Q3 각각은 독립적으로 탄소 또는 질소 원자일 수 있고;
    W은 각각 (CR)0-1, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서, R은 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    n = 1, 2 또는 3이고;
    A = CH2, CH2CH2, CH=CH 또는 OCH2 임.
  13. 제12항에 있어서, R5는 H 또는 F인 것인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, A는 OCH2인 것인 화합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (2a)의 화합물인 것인 화합물:
    Figure pct00047
  16. 제12항에 있어서, 화합물은 화학식 (2b)의 화합물인 것인 화합물:
    Figure pct00048
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 기
    Figure pct00049
    는 하기 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00050
    .
  18. 제12항에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00051
    .
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  20. 고 안압증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 (1)의 화합물, 또는 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 (1)의 화합물, 또는 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 고 안압증을 앓는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 고 안압증의 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 (1)의 화합물, 또는 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하고, 임의로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보존제, 완충제 및 항산화제 중 하나 이상을 더 포함하는 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 (1)의 화합물, 또는 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 신경보호(neuroprotection)가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 눈을 신경보호하는 방법.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 (1)의 화합물, 또는 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 콘택트 렌즈 또는 콘택트 렌즈액.
KR1020107017686A 2008-02-05 2009-02-05 고 안압증의 치료를 위한 디플루오로바이페닐아미드 유도체 KR20100131976A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0802106.5 2008-02-05
GB0802107.3 2008-02-05
GB0802107A GB0802107D0 (en) 2008-02-05 2008-02-05 Biaryl Amides
GB0802104A GB0802104D0 (en) 2008-02-05 2008-02-05 Biaryl amides
GB0802106A GB0802106D0 (en) 2008-02-05 2008-02-05 Biaryl amides
GB0802105A GB0802105D0 (en) 2008-02-05 2008-02-05 Biaryl amides
GB0802105.7 2008-02-05
GB0802104.0 2008-02-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100131976A true KR20100131976A (ko) 2010-12-16

Family

ID=40627579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107017686A KR20100131976A (ko) 2008-02-05 2009-02-05 고 안압증의 치료를 위한 디플루오로바이페닐아미드 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100331410A1 (ko)
EP (1) EP2238101A2 (ko)
JP (1) JP2011510965A (ko)
KR (1) KR20100131976A (ko)
CN (1) CN101939288A (ko)
AU (1) AU2009211172A1 (ko)
BR (1) BRPI0907522A2 (ko)
CA (1) CA2713547A1 (ko)
IL (1) IL207397A0 (ko)
MX (1) MX2010008226A (ko)
WO (1) WO2009098458A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US8609658B2 (en) * 2011-07-27 2013-12-17 Allergan, Inc. N,N-dialkylalkylenyl esters, compositions thereof, and methods for use thereof
EP2623490A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-07 Fovea Pharmaceuticals 2-(3-aminophenoxy)-acetic acid derivatives as EP2 receptor agonists for use in treatment of glaucoma
BR112014005935A2 (pt) 2011-09-16 2017-03-28 Fovea Pharmaceuticals derivados de anilina, sua preparação e sua aplicação terapêutica
EP2570402A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-20 Fovea Pharmaceuticals Bi-aryl derivatives, their preparation and their therapeutic application
US9309187B2 (en) 2012-05-03 2016-04-12 Takeda Gmbh EP2 receptor agonists
WO2014138452A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US9820954B2 (en) 2015-08-19 2017-11-21 Jenivision Inc. Quantitative peri-orbital application of ophthalmology drugs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5576347A (en) * 1994-11-14 1996-11-19 Sredni; Benjamin Method of treating gastric ulcers
US5939332A (en) * 1998-02-27 1999-08-17 Roche Diagnostics Corp. Phencyclidine analogs for immunoassay
SE9900025D0 (sv) * 1999-01-08 1999-01-08 Synphora Ab Method and composition for treatment of female sexual dysfunction
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0329620D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 Pharmagene Lab Ltd EP2 receptor agonists
EP1723132A1 (en) * 2004-02-12 2006-11-22 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2713547A1 (en) 2009-08-13
AU2009211172A1 (en) 2009-08-13
IL207397A0 (en) 2010-12-30
CN101939288A (zh) 2011-01-05
BRPI0907522A2 (pt) 2019-09-24
JP2011510965A (ja) 2011-04-07
MX2010008226A (es) 2010-10-25
EP2238101A2 (en) 2010-10-13
WO2009098458A2 (en) 2009-08-13
WO2009098458A3 (en) 2009-11-12
US20100331410A1 (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100131976A (ko) 고 안압증의 치료를 위한 디플루오로바이페닐아미드 유도체
JP5524181B2 (ja) 治療剤としての置換ガンマラクタム
JP3612178B2 (ja) プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物
EP2526094B1 (en) Substituted chlorocyclopentanols for therapeutic applications
IE67172B1 (en) Intraocular pressure reducing 11-acryl prostaglandins
JP5384358B2 (ja) 眼圧降下剤であるプロスタグランジンプロドラッグ
ES2284872T3 (es) Derivados del acido 3,7-tiaprostanoico como agentes para redurir la p resion intraocular.
JP2007512252A (ja) 緑内障および関連疾患を処置するための新規プロスタミド
JP2010514733A (ja) 高眼圧症の治療のためのイソソルビドモノニトレート誘導体
JP2004530687A (ja) 眼内圧降下剤としてのプロスタン酸誘導体
JP2004537529A (ja) 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（ヘプテン）アシルスルホンアミド，２−アルキルもしくは２−アリールアルキル、または２−ヘテロアリールアルケニル誘導体
JP2016056207A (ja) プロスタグランジンアゴニストのプロドラッグの安定した水性組成物およびその使用方法
CA2174241A1 (en) 1,11-diesters of prostaglandin-f2.alpha. having a polar ester group at c-1
ES2733756T3 (es) Agentes terapéuticos para el tratamiento de hipertensión ocular
DK3107906T3 (en) REDUCED CENTRAL CORNER MAP THICKNESS USING HYDROFILE ESTER PRODRUGS OF BETA-CHLORCYCLOPENTANE
JP2011518834A (ja) 治療剤としての置換ガンマラクタム
JP6590223B2 (ja) スチルベン化合物を有効成分とする角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療のための医薬組成物
AU633121B2 (en) Intraocular pressure reducing 9, 15-diacyl prostaglandins
JPH09502964A (ja) 医薬としてのシクロペンタン（エン）ヘプタンまたはシクロペンタン（エン）ヘプテン酸，２−ヒドロカルビルスルホンアミドメチル、およびその誘導体
WO2016156104A1 (en) Nitric oxide donating derivatives of latanoprost free acid
JP6520019B2 (ja) 新規スチルベン誘導体
JP2014524935A (ja) Ｎ，ｎ−ジアルキルアルキレニルエステル類、その組成物およびその使用方法
EP3088388A1 (en) Nitric oxide donating derivatives of prostaglandins
JP2009506042A (ja) スルホンアミド
WO2011094225A1 (en) Therapeutically active cyclopentanes

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid