ES2284872T3 - Derivados del acido 3,7-tiaprostanoico como agentes para redurir la p resion intraocular. - Google Patents

Derivados del acido 3,7-tiaprostanoico como agentes para redurir la p resion intraocular. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto representado por la fórmula general ** ver fórmula** en la que las líneas sombreadas representan la configuración alfa, un triángulo representa la configuración beta y una línea punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y B son en ambos casos S; D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH; X is CO2R, CONR2, CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2 o Y es O, OH, OCOR2, halógeno o ciano; Z es CH2 o un enlace covalente; R es H o R2; R1 es H, R2, fenilo o COR2; R2 es alquilo inferior C1-C5 y R3 es n-alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, fenilo, furanilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido y en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por alquilo C1-C5, halógeno, CF3, CN, NO2, NR2, CO2R y OR, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o de la hipertensión ocular.

Description

Derivados del ácido 3,7-tiaprostanoico como agentes para reducir la presión intraocular.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del ácido 3,7-tiaprostanoico como potentes agentes hipotensores particularmente idóneos para el tratamiento del glaucoma
Antecedentes de la invención Descripción de la técnica relacionada
Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diversas dolencias hipertensoras oculares, como los episodios hipertensores oculares después de una trabeculectomía quirúrgica o con láser, en el glaucoma o como complementos prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por el aumento de la presión intraocular. En función de su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser bien de ángulo abierto o agudo o crónico de ángulo cerrado. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes como uveitis, un tumor intraocular o una catarata agrandada.
Las causas subyacentes del glaucoma primario se desconocen todavía. El aumento de la tensión intraocular es debido a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas tienen una apariencia normal, pero se impide el drenaje del humor acuoso. En el glaucoma agudo o crónico de ángulo cerrado, la cámara anterior es plana, el ángulo de filtración está reducido y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo de la pupila y, por tanto, precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior reducidos tienen predisposición a sufrir ataques de glaucoma agudo de ángulo cerrado de diversos grados de gravedad.
El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y ulteriormente, en el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso al causar la sinequia posterior total en el iris abombado y puede obstruir el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, una oclusión de la vena central de la retina, un traumatismo en el ojo, procedimientos quirúrgicos y una hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma se presenta en el 2% aproximadamente de todas las personas de edad superior a los 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar hasta una pérdida rápida de visión. En los casos en los que no está indicada la cirugía, los fármacos tradicionalmente elegidos para el tratamiento del glaucoma han sido los antagonistas tópicos de los receptores adrenérgicos tipo \beta.
Se ha descrito que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen una actividad hipotensora ocular y se han recomendado para su uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos de importancia biológica como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico con la siguiente fórmula estructural:
1
Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que porta el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral, indicado por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})] y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico, indicada por \alpha o \beta [por ejemplo, prostaglandina F_{2\alpha} (PGF_{2\beta})].
Anteriormente, las prostaglandinas se consideraban potentes hipertensores oculares, sin embargo, las pruebas acumuladas en la última década muestran que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy efectivos y que se adecuan inmejorablemente para el tratamiento médico a largo plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M. ed., Boca Raton, Florida, CRC Press Inc., 1985, págs. 231-252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Drance, S.M. y Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, págs. 477-505). Estas prostaglandinas incluyen PGF_{2\alpha}, PGF_{1\alpha}, PGE_{2} y ciertos ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres alquílicos C_{1} a C_{2}, por ejemplo ésteres 1-isopropílicos, de estos compuestos.
Aunque aún se desconoce el mecanismo exacto, los resultados experimentales indican que la reducción de la presión intraocular inducida por las prostaglandinas es el resultado del aumento del flujo de salida uveoescleral [Nilsson y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (suplemento), 284 (1987)].
Se ha demostrado que el éster isopropílico de PGF_{2\alpha} tiene una potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto parental, presumiblemente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como el "agente hipotensor ocular más potente que se ha descrito" [véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) y Siebold y col., Prodrug 5, 3 (1989)].
Mientras que las prostaglandinas parecen carecer de efectos secundarios intraoculares de importancia, la hiperemia superficial (conjuntival) ocular y la sensación de cuerpo extraño se han asociado regularmente con el uso ocular tópico de estos compuestos, en particular de PGF_{2\alpha} y sus profármacos, por ejemplo su éster 1-isopropílico, en humanos. El potencial clínico de las prostaglandinas en el tratamiento de dolencias asociadas con el aumento de la presión ocular, por ejemplo el glaucoma, se encuentra muy limitado por estos efectos secundarios.
En una serie de solicitudes de patente de los Estados Unidos pendientes de tramitación asignadas a Allergan, Inc., se describen ésteres de prostaglandinas con una actividad hipotensora ocular aumentada, acompañada de la ausencia o la reducción sustancial de efectos secundarios. La solicitud pendiente de tramitación USSN 596.430 (presentada el 10 de octubre de 1990, ahora la patente de los EEUU 5.446.041) se refiere a ciertas 11-acilprostaglandinas, como
11-pivaloil-, 11-acetil-, 11-isobutiril-, 11-valeril y 11-isovaleril-PGF_{2\alpha}. En la solicitud pendiente de tramitación USSN 175.476 (presentada el 29 de diciembre de 1993) se describen 15-acilprostaglandinas reductoras de la presión intraocular. De forma similar, se sabe que 11,15-, 9,15- y 9,11-diésteres de prostaglandinas tienen una actividad hipotensora ocular. Véanse las solicitudes de patente pendientes de tramitación USSN n^{os} 385.645 (presentada el 7 de julio de 1989, ahora la patente de EEUU 4.994.274), 584.370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora la patente de EEUU 5.028.624) y 585.284 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora la patente de EEUU 5.034.413).
Algunos derivados del ácido 3,7-ditiaprostanoico se describen en las patentes siguientes: la patente de EEUU 6.043.275 de Maruyama y col.; la patente de EEUU 5.892.099 de Maruyama y col.; EP 0855389; EP0985663; la publicación de patente japonesa 2000-1472 y la publicación de patente japonesa 10-265454.
Los documentos EP-A-0737676, JP-A-09286775 y JP-A-10259179 describen derivados del ácido 3-tiaprostanoico en los que sólo B = S, para reducir la presión intraocular y para el tratamiento del glaucoma.
El documento publicado posteriormente WO-A-03/047513 muestra el uso de agonistas selectivos de los receptores del subtipo EP_{4} de la prostaglandina E2, incluyendo derivados del ácido 3,7-tiaprostanoico, para el tratamiento del glaucoma y/o la hipertensión ocular.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere al uso de un compuesto representado por la fórmula general
2
en la que las líneas sombreadas representan la configuración \alpha, un triángulo representa la configuración \beta y una línea punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y B son en ambos casos S;
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O, S o NH;
\global\parskip0.950000\baselineskip
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR, P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} o
3
Y es O, OH, OCOR^{2}, halógeno o ciano;
Z es CH_{2} o un enlace covalente;
R es H o R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo o COR^{2};
R^{2} es alquilo inferior C_{1}-C_{5} y R_{3} es n-alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, furanilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido y en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR_{2}, CO_{2}R y OR, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o de la hipertensión ocular.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una disolución oftálmica según las reivindicaciones 13 y 14.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende
un recipiente adaptado para dispensar su contenido de forma medida; y
una disolución oftálmica en su interior como se ha definido anteriormente.
Finalmente, algunos de los compuestos representados por la fórmula anterior, descritos a continuación y utilizados en el procedimiento de la presente invención son novedosos y no son obvios.
Breve descripción de las figuras de dibujos
La fig. 1 es un esquema de la síntesis química de cierto producto intermedio de utilidad en la síntesis química de algunos de los compuestos de la invención.
La fig. 2 es un esquema de la síntesis química de algunos compuestos de la invención como se describe en los ejemplos 5 a 7.
La fig. 3 es un esquema de la síntesis química de algunos compuestos de la invención como se describe en los ejemplos 9 y 10.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados del ácido 3,7-tiaprostanoico como hipotensores oculares. Los compuestos usados según la presente invención están comprendidos por la siguiente fórmula estructural I:
4 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye los compuestos que tienen la siguiente fórmula estructural II:
5
Otro grupo preferido incluye los compuestos con la fórmula III:
6
En las fórmulas anteriores, los sustituyentes y los símbolos son los definidos anteriormente.
En las fórmulas anteriores:
A y B son en ambos casos S.
Preferentemente D representa un enlace covalente o es CH_{2}.
Preferentemente R es H.
Preferentemente R^{1} es H.
Preferentemente R^{3} es fenilo.
Preferentemente cuando D representa un enlace covalente, R^{3} es n-butilo o 1-propilciclobutilo.
Preferentemente Y = O.
Preferentemente X es CO_{2}R y con mayor preferencia R se selecciona del grupo constituido por H, metilo e i-propilo.
Los compuestos anteriores de la presente invención pueden prepararse por los procedimientos que se conocen en la técnica o según los ejemplos de trabajo a continuación. Los compuestos a continuación son representantes especialmente preferidos de los compuestos de la presente invención.
Éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
éster isopropílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético,
ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}pro-
pilsulfanil)acético y
éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético.
Pueden prepararse composiciones farmacéuticas mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, con excipientes farmacéuticos convencionales oftálmicamente aceptables y la preparación de formas de dosificación unitaria apropiadas para el uso ocular tópico. Típicamente, la cantidad terapéuticamente eficiente se halla entre el 0,0001 y el 5% (p/v), preferentemente del 0,001 al 1,0% (p/v) en formulaciones líquidas.
Para la administración por vía oftálmica, las disoluciones se preparan preferentemente usando una disolución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de estas disoluciones oftálmicas debe mantenerse preferentemente entre 6,5 y 7,2 con un sistema tampón apropiado. Las formulaciones pueden contener también conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables.
Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio y nitrato de fenilmercurio. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Igualmente es posible usar diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Es posible añadir sustancias para el ajuste de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Éstas incluyen sales, en particular cloruro de sodio, cloruro de potasio, manita y glicerina o cualquier otra sustancia oftálmicamente aceptable para el ajuste de la tonicidad.
Es posible usar diversos tampones y agentes para el ajuste del pH, siempre y cuando la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Para ajustar el pH de estas formulaciones pueden usarse ácidos o bases según sea
necesario.
De forma semejante, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edetato de disodio, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con éste.
Los ingredientes se usan habitualmente en las cantidades siguientes:
7
La dosis concreta de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y de la dolencia por tratar; la selección de la dosis apropiada se incluye naturalmente en los conocimientos del experto en la técnica.
Las formulaciones oftálmicas de la presente invención están envasadas convenientemente en formas adecuadas para la administración medida, tales como recipientes equipados con cuentagotas para facilitar su administración al ojo. Los recipientes adecuados para la administración gota a gota están hechos habitualmente de un material plástico adecuado, inerte no tóxico y contienen generalmente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de disolución.
La invención se ilustra adicionalmente por los ejemplos siguientes que se resumen en los esquemas de reacción de las figuras 1 a 3, en que los compuestos se identifican con la misma designación tanto en los ejemplos como en las figuras.
Ejemplo de preparación 1
(R)-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclopent-2-enona (2)
A una mezcla de (1S,4R)-4-(terc-butildimetil silaniloxi)ciclopent-2-enol, preparado según Tetrahedron Letters, vol. 37, nº 18, 1996, págs. 3083-6, (118,6 mg, 0,54 mmmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (94,9 mg, 0,81 mmol) y tamices moleculares de 4\ring{A} triturados (270 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (9,4 mg, 0,027 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se pasó a través de un tampón de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró al vacío para dar 100 mg (86%) del compuesto del título anterior.
Ejemplo de preparación 2
(R)-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-6-oxabiciclo [3.1.0]hexan-2-ona (3)
A una disolución de la enona 2 (2,5 g, 11,5 mmol) en MeOH (30 ml) se añadieron peróxido de hidrógeno (4,5 ml, 46,3 mmol, al 30% en peso) y NaOH 1 N (46 \mul, 0,046 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 1,5 horas a 0ºC, la mezcla se concentró al vacío, se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título anterior.
Ejemplo de preparación 3
Éster metílico de ácido ({3-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxociclopent-1-enilsulfanil]propilsulfanil}acético (5)
El epóxido 3 preparado anteriormente se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se añadió éster metílico de ácido (3-mercaptopropilsulfanil)acético 4 (1,93 g, 10,7 mmol), preparado según Chem. Pharm. Bull. 28 (2), 1980, 558-566, y la disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió alúmina básica (11,9 g) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se filtró a través de celita y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna rápida (flash) (gel de sílice, hexano/EtOAc en la relación 6:1) para dar 3,6 g (80%) del compuesto del título anterior.
Ejemplo de preparación 4
Éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-[(S)-(E)-3-(terc-butildimetilsilanoxi)oct-1- enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético (7)
A una disolución de terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano 6 (462,5 mg, 1,25 mmol) en Et_{2}O (6,0 ml) se añadió terc-butil-litio (1,47 ml de una disolución 1,7 M en pentano, 2,5 mmol) gota a gota a -78ºC. Después de agitar durante 30 minutos se añadió 2-tienilcianocuprato de litio (6,0 ml de una disolución 0,25 M en THF, 1,5 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min más a -78ºC. Se añadió una disolución de la enona 5 (430 mg, 1,1 mmol) en Et_{2}O (1 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora más. Después, la mezcla de reacción se vertió rápidamente en NH_{4}Cl acuoso saturado enfriado a 0ºC. La mezcla se extrajo en EtOAc y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó rápidamente por cromatografía en columna rápida (gel de sílice, hexano al 100% seguido de hexano/EtOAc en la relación 8:1) para dar 270 mg (39%) del compuesto del título anterior.
Ejemplo 5
Éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (8)
A una disolución del éter de bis-TBDMS 7 (70 mg, 0,11 mmol) en CH_{3}CN (2,0 ml) se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (220 \mul) a 0ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y volvió a enfriarse a 0ºC. La reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado hasta que se detuvo la emisión de gas. La mezcla se extrajo cuatro veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna rápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 100% seguido de CH_{2}Cl_{2}:MeOH en la relación 30:1) proporcionó 40 mg (90%) del compuesto del título anterior.
Ejemplo 6
Ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (9)
El éster metílico 8 (50 mg, 0,124 mmol) se disolvió en CH_{3}CN (10 \mul) y se añadió tampón fosfato a pH 7,2 (3,0 ml). La mezcla se trató con esterasa de hígado de cerdo (PLE) (400 \mul, 1,34 \mumol/\mul) y se agitó durante 16 horas a 23ºC. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna rápida (gel de sílice, EtOAc al 100%) dio 5,3 mg (11%) del compuesto del título anterior.
Ejemplo 7
Éster isopropílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (10)
A una disolución del ácido carboxílico 9 (10,5 mg, 0,026 mmol) en acetona (5,0 ml) se añadió isopropil-p-toliltriazeno (200 \mul) gota a gota a 23ºC. Después de agitar durante 1 hora la reacción se interrumpió con HCl 1 N y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna rápida (gel de sílice, hexano/EtOAc en la relación 4:1) dio 4,3 mg (38%) del compuesto del título anterior.
Ejemplo de preparación 8
Éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-[(E)-4-(terc-butildimetilsilanoxi)-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil acético (12)
Según el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 4, se prepararon 150 mg (29%) del compuesto del título anterior, mediante el empleo de la enona 5 (303 mg, 0,775 mmol) y terc-butil-[(E)-4-yodo-1-(1-propilciclobutil)but-3-eniloxi]dimetilsilano 11 (328 mg, 0,777 mmol).
Ejemplo 9
Éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético (13)
Según el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 5 se prepararon 7,9 mg (40%) del compuesto del título anterior a partir de la enona 12 (30 mg, 0,045 mmol).
Ejemplo 10
Ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsul- fanil)acético (14)
Según el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 6, se prepararon 4,1 mg (42%) del compuesto del título anterior a partir del éster 13 (10 mg, 0,023 mmol).
Ejemplo de preparación 11
Éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-[(E)-3-(terc-butildimetilsilanoxi)-4-fenilbut-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético (H) Éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-[(E)-3-(terc-butildimetilsilanoxi)-4-fenilbut-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético (L)
El compuesto mencionado se prepara sustituyendo terc-butil-((E)-3-yodo-1-fenilmetilaliloxi)dimetilsilano por terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano en el procedimiento del ejemplo 4. La cromatografía en columna rápida da un compuesto de mayor Rf y un compuesto de menor Rf, designados como H y L, respectivamente.
\newpage
Ejemplo 12(H)
Éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (H)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 5 con el compuesto mencionado en el ejemplo 11 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 4.
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Ejemplo 12(L)
Éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (L)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 5 con el compuesto mencionado en el ejemplo 11 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 4.
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Ejemplo de referencia 13(H)
Ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (H)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 6 con el compuesto mencionado en el ejemplo 12 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 5.
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Ejemplo de referencia 13(L)
Ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (L)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 6 con el compuesto mencionado en el ejemplo 12 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 5.
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Ejemplo de preparación 14
Éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-[(E)-3-(terc-butildimetilsilanoxi)-4-fenilpent-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético (H) Éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-[(E)-3-(terc-butildimetilsilanoxi)-4-fenilpent-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético (L)
El compuesto mencionado se prepara sustituyendo terc-butil-((E)-3-yodo-1-feniletilaliloxi)dimetilsilano por terc-butil[(S)-1-((E)-2-yodovinil)hexiloxi]dimetilsilano en el procedimiento del ejemplo 4. La cromatografía en columna rápida da un compuesto de mayor Rf y un compuesto de menor Rf, designados como H y L, respectivamente.
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Ejemplo de referencia 15(H)
Éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilpent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (H)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 5 con el compuesto mencionado en el ejemplo 14 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 4.
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Ejemplo de referencia 15(L)
Éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilpent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (L)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 5 con el compuesto mencionado en el ejemplo 14 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 4.
\newpage
Ejemplo de referencia 16(H)
Ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilpent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (H)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 6 con el compuesto mencionado en el ejemplo de referencia 15 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 5.
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Ejemplo de referencia 16(L)
Ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilpent-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético (L)
El compuesto mencionado se prepara repitiendo el procedimiento del ejemplo 6 con el compuesto mencionado en el ejemplo de referencia 15 (H) en lugar del compuesto mencionado en el ejemplo 5.
Los efectos de los compuestos de esta invención sobre la presión intraocular se proporcionan también en la tabla siguiente. Los compuestos se prepararon en las concentraciones mencionadas en un vehículo que comprendía el 0,1% de polisorbato 80 y Tris base 10 mM. Se trataron perros mediante la administración de 25 \mul sobre la superficie ocular, el ojo contralateral recibió el vehículo como control. La presión intraocular se midió por pneumotonometría de aplanación. La presión intraocular en los perros se midió inmediatamente antes de la administración del fármaco y 6 horas después.
Se examinaron los compuestos 9 y 10, que mostraron un efecto hipotensor ocular pronunciado en perros y en los monos cinomolgos glaucomatosos, respectivamente. El compuesto 9 en una dosis del 0,1% p/v redujo la presión intraocular (PIO) en el 50% y en una dosis del 0,01% p/v redujo la PIO en el 45%.
Los compuestos de los ejemplos 5, 6, 7, 12H, 12L, 13H*, 13L*, 15H*, 15L* y 16L* fueron útiles también para reducir la elevada presión intraocular en mamíferos, por ejemplo en humanos, (*: como referencia).
Los compuestos se someten a análisis in vitro como se describe a continuación. Los resultados se presentan en la tabla.
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(Tabla pasa a página siguiente)
8 
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*Como referencia 
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La descripción anterior detalla procedimientos y composiciones específicos que pueden emplearse para la práctica de la presente invención y representa el mejor modo considerado.

Claims (16)

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula general
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9 
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en la que las líneas sombreadas representan la configuración \alpha, un triángulo representa la configuración \beta y una línea punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y B son en ambos casos S;
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O, S o NH;
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR, P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} o
10
Y es O, OH, OCOR^{2}, halógeno o ciano;
Z es CH_{2} o un enlace covalente;
R es H o R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo o COR^{2};
R^{2} es alquilo inferior C_{1}-C_{5} y R_{3} es n-alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, furanilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido y en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR_{2}, CO_{2}R y OR, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o de la hipertensión ocular.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que dicho compuesto está representado por la fórmula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
11
3. El uso según la reivindicación 2 en el que dicho compuesto está representado por la fórmula general III:
12
4. El uso de la reivindicación 1 en el que D representa un enlace covalente o es CH_{2}.
5. El uso de la reivindicación 1 en el que X es CO_{2}R.
6. El uso de la reivindicación 65 en el que R se selecciona del grupo constituido por H, metilo e i-propilo.
7. El uso de la reivindicación 1 en el que R es H.
8. El uso de la reivindicación 1 en el que R_{1} es H.
9. El uso de la reivindicación 1 en el que D representa un enlace covalente.
10. El uso de la reivindicación 1 en el que R^{3} es fenilo.
11. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por
éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxi-oct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
éster isopropílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético y
éster metílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((E)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético.
12. Uso de un compuesto seleccionado entre
éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético y
ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}pro-
pilsulfanil)acético
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular.
13. Una disolución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula general I
13
en la que las líneas sombreadas representan la configuración \alpha, un triángulo representa la configuración \beta y una línea punteada representa la presencia o ausencia de un doble enlace; A y B son en ambos casos S;
D representa un enlace covalente o CH_{2}, O, S o NH;
X es CO_{2}R, CONR_{2}, CH_{2}OR, P(O)(OR)_{2}, CONRSO_{2}R, SONR_{2} o
14
Y es O, OH, OCOR^{2}, halógeno o ciano;
Z es CH_{2} o un enlace covalente;
R es H o R^{2};
R^{1} es H, R^{2}, fenilo o COR^{2};
R^{2} es alquilo inferior C_{1}-C_{5} y R_{3} es furanilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido y en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR_{2}, CO_{2}R y OR en una mezcla con un vehículo líquido no tóxico, oftálmicamente aceptable y envasado en un recipiente adecuado para la administración medida.
14. Una disolución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre
éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético y
ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}pro-
pilsulfanil)acético
en una mezcla con un vehículo líquido no tóxico, oftálmicamente aceptable y envasado en un recipiente adecuado para la administración medida.
15. Un producto farmacéutico que comprende un recipiente adaptado para dispensar el contenido de dicho recipiente de forma medida; y una disolución oftálmica según las reivindicaciones 13 o 14 en dicho recipiente.
16. Un compuesto nuevo seleccionado del grupo constituido por
éster isopropílico de ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-(E)-3-hidroxioct-1-enil)-5-oxociclopentilsulfanil]propilsulfanil}acético,
éster metílico de ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}propilsulfanil)acético y
ácido (3-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentilsulfanil}pro-
pilsulfanil)acético.
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