JP6520019B2

JP6520019B2 - 新規スチルベン誘導体

Info

Publication number: JP6520019B2
Application number: JP2014174387A
Authority: JP
Inventors: 潔福原; 浩樹熊本; 明弘樋口; 一男坪田
Original assignee: Showa University
Current assignee: Showa University
Priority date: 2014-08-28
Filing date: 2014-08-28
Publication date: 2019-05-29
Anticipated expiration: 2034-08-28
Also published as: JP2016050172A

Description

本発明は、新規スチルベン誘導体に関する。

レスベラトロール（Resveratrol, trans-1,2-(3,4',5-trihydroxydiphenyl)ethylene）は、寿命延長作用、心血管関連疾患の予防、脳機能の改善等の作用で知られているスチルベノイドポリフェノールの一種であり、最近は眼疾患との関連が報告されるようになってきている。例えば特許文献１にはサーチュイン活性化剤としてのレスベラトロール又はピセアタンノール等のトランススチルベン誘導体が眼精疲労等の種々の眼疾患の治療薬として有効であることが報告されている。

US2006/0111318

しかしながら、上記の公知のスチルベノイドポリフェノールの誘導体が、特定の眼疾患の予防及び／又は治療に有効であることは知られていなかった。
本発明の目的は、角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療に有効な新規なスチルベン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、強力な抗酸化作用を有する新規なスチルベン誘導体を提供することである。

本発明者らは、上記の目的を達成すべく、スチルベン骨格のビニル基にメチル基を導入した誘導体が、かかる誘導体の活性を安定化させると共に、かつドライアイを始めとする角結膜疾患や老視（老眼）の予防及び／又は治療に有効であるという予想外の効果を見出し、本発明を完成するに至った。また、かかる新規なスチルベン誘導体はレスベラトロールに比べて強い抗酸化作用を示す。
すなわち、本発明は以下の通りである。

項１．式（I）で表される化合物、その塩又はプロドラッグ（ただし、4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,2-ジオールを除く）。

（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から５までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１である。）
項２．ｍ及びｎがそれぞれ１から３までの整数である、項１に記載の化合物、その塩又はプロドラッグ。

項３．前記化合物が、式（II）で表される化合物、その塩又はプロドラッグである、項２に記載の化合物、その塩又はプロドラッグ。

（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から２までの整数である）
項４．前記化合物が、式（III）で表される化合物、その塩又はプロドラッグである、項３に記載の化合物、その塩又はプロドラッグ。

（式中、ｍが０又は１であり、ｎが０から２までの整数である）
項５．項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その塩又はプロドラッグを有効成分として含有する抗酸化剤。

本発明によれば、本発明の化合物またはその塩は、角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療に有用である。また本発明の化合物またはその塩は、抗酸化剤としても有用である。

電子スピン共鳴(ＥＳＲ)測定の結果を示すグラフ。（Ａ）チロシンラジカルの量、（Ｂ）ヒドロキシラジカルの量。グラフの中の5,50,500はそれぞれ5μM、50μM、500μMを、R, DR, DHRはそれぞれレスベラトロール、ジメチルレスベラトロール(V)及びジメチルヒドロキシレスベラトロール(VI)を示す。Ｓｔｄ：標準物質。喫煙非処理群及び喫煙処理群のラットの体重を示すグラフ。喫煙処理後に各種薬剤を投与した場合の、薬剤投与後５−６，１０−１１分目の平均涙液量を示すグラフ。ＮＳ：喫煙処理なし、Ｓｍｏｋｉｎｇ：喫煙処理あり、Ｓ＋Ｒ：喫煙処理とレスベラトロール投与、Ｓ＋ＤＲ：喫煙処理とジメチルレスベラトロール投与、Ｓ＋ＤＨＲ：喫煙処理とジメチルヒドロキシレスベラトロール投与。各種薬剤を投与した場合の蛍光染色スコアを示すグラフ。各種薬剤を投与した場合の水晶体の弾性率を示すグラフ。

本明細書において、「治療」とは、疾患もしくは症状の治癒又は改善、或いは症状の抑制を意味し、「予防」を含む。「予防」とは、疾患又は症状の発現を未然に防ぐことを意味する。
本発明の化合物は以下の式（Ｉ）で表される化合物を含む。

式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から５までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１である。

ただし、WO2013/054682A1に開示された以下の化学式（ｉ）の4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,2-ジオールは、本発明の化合物から除く。

式（Ｉ）で表される化合物の各芳香環は炭素数１〜６の低級アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ − プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ − ブチル、ｔｅｒｔ − ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等）、炭素数１〜６の低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）等で置換されていてもよい。

上記式（Ｉ）で表される化合物としては、スチルベン骨格のビニル基に関してトランス体（Ｅ）とシス体（Ｚ）が存在するが、トランス体であってもシス体であってもよいし、それらの混合物であってもよい。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物はトランス体である。以下、特に明記しない限り、本発明の化合物にはトランス体及びシス体の両方が含まれる。

また、式（Ｉ）で表される化合物の特定の化合物は、立体異性の形態で存在する場合が在るが、本明細書では、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物及びその他の混合物をはじめとするこうした全ての化合物が考慮される。この他に不斉な炭素原子も、アルキル基等の置換基に存在する場合がある。こうした異性体及びその混合物は全て本明細書に包含される。

芳香環上の水酸基の位置は、オルト位、メタ位、パラ位のいずれの位置であってもよく、これらの位置にかかわらず角結膜疾患又は老視若しくは抗酸化に関連する活性を有することが本願発明者らのこれまでの研究により判明している。

芳香環上の水酸基の数が多くなればなるほど角結膜疾患又は老視若しくは抗酸化に関連する活性は増大するが、反面、化合物の安定性は損なわれる。本願発明ではスチルベン骨格のビニル基にメチル基を導入することにより、活性を増大しつつ化合物の安定性も維持できることを見出しており、これは本願発明の予期しない効果である。

一つの実施形態では、ｍ及びｎがそれぞれ１から３までの整数である。別の実施形態では、ｍ及びｎがそれぞれ１から３までの整数であり、かつ芳香環上の水酸基の合計は３〜６である。

一つの実施形態では、上記の本発明の化合物は、以下の式（II）で表される化合物である。

式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から２までの整数である。

一つの実施形態では、上記の本発明の化合物は、式（III）で表される化合物である。

式中、ｍが０又は１であり、ｎが０から２までの整数である。

一つの実施形態では、上記の本発明の化合物は、式（IV）で表される化合物である。

式中、ｍが０又は１であり、ｎが０または１であり、化合物はトランス体である。

一つの実施形態では、上記の本発明の化合物は、下記の式（V）で表される(E)-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,3-ジオール又は式（VI）で表される(E)-4-[3-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,2-ジオールである。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ − トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。

さらに本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグであってもよい。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとは、生体内での反応により式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。

式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとしては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基がアセチル化、アシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。

式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基や有機塩基等との塩が挙げられ、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸との塩が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。

式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下に示される方法等によって製造される。

工程（Ａ）
まず、エチルフェニルスルホン (EtSO₂Ph)のTHF溶液を冷却し、ブチルリチウム(BiLi)を滴下、撹拌したものに、芳香環の水酸基をメチル基で保護したメトキシベンズアルデヒド（１）のTHF溶液を反応混合物に滴下し、さらに撹拌する。反応混合物を分液し、有機層を乾燥させる。減圧留去後、残渣を塩化メチレン(CH₂Cl₂) およびDMFに溶解させ、さらにモレキュラーシーブスおよびPDCを加え撹拌し、反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過によりクロム酸塩を除去した後、ろ液を減圧留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、式（２）の化合物を得る。
工程（Ｂ）
次に、アルゴン雰囲気下にて、塩化テトラブチルアンモニウム(Bu₄NCl)及びジエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）の混合物に臭化メチルマグネシウム(MeMgBr)を滴下、撹拌する。反応混合物を冷却した後、式（２）の化合物のTHF溶液を滴下し、さらに撹拌する。反応混合物を分液し、有機層を乾燥させる。減圧留去後、残査をカラムクロマトグラフィーにより精製し、式（３）の化合物を得る。
工程（Ｃ）
次に、アルゴン雰囲気下にて、式（３）の化合物の塩化メチレン溶液に、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP) 、N-エチルジイソプロピルアミン（i-Pr₂NEt）および無水トリフルオロ酢酸 (F₃CCO)₂O)を加え撹拌する。反応混合物を分液し、有機層を乾燥させる。減圧留去により得られた残渣を無水トルエンに溶解した後、アルゴン雰囲気下においてジアザビシクロウンデセン(DBU)を加え、さらに撹拌する。反応混合物を分液し、有機層を乾燥させる。減圧留去により得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、式（４）の化合物を得る。
工程（Ｄ）
次に、アルゴン雰囲気下、式（４）の化合物、水素化トリブチルスズ (Bu₃SnH)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)およびN-エチルジイソプロピルアミンのベンゼン溶液を加熱還流させる。反応混合物を分液し、有機層を乾燥させる。減圧留去により得られた残渣を四塩化炭素 (CCl₄)に溶解させた後、アルゴン雰囲気下においてヨウ素を加え撹拌する。反応混合物を分液し、有機層を減圧留去する。得られた残渣をさらに分液し、有機層を乾燥させる。減圧留去により得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、式（５）の化合物を得る。
工程（Ｅ）
次に、式（５）の化合物、メトキシ（メチル基は１又は複数）フェニルボロン酸、炭酸ナトリウムおよび蒸留水のDMF の懸濁液を撹拌する。反応混合物にPd(PPh₃)₄を加え、加熱撹拌する。反応混合物を分液し、有機層を乾燥させた後、減圧留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、式（６）の化合物をシス体とトランス体の混合物として得る。なお、このシス体とトランス体はHPLCにより分離可能である。
工程（Ｆ）
次に、アルゴン雰囲気下において、式（６）の化合物 (シス体とトランス体の混合物) の脱水塩化メチレン溶液に三臭化ホウ素 (BBr3)を滴下する。反応混合物を撹拌した後、さらに撹拌する。反応混合物を分液し、水層をさらに別の溶媒で分液する。得られた有機層を乾燥した後、減圧留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより粗精製し、式（７）の化合物を混合物として得る。

以上の反応により、２つの芳香環上に水酸基を有し、スチルベン骨格のビニル基に２つのメチル基が導入された本発明の化合物が製造される。

本発明の化合物は、角結膜疾患の予防及び／又は治療効果に優れているため、角結膜疾患の予防及び／又は治療剤として有用であり、本発明の化合物を有効成分として含有する角結膜疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。角結膜疾患には、ドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等が含まれる。

本明細書における「角結膜」とは、角膜及び／又は結膜の意味であり、「角結膜疾患」とは角膜及び／又は結膜における疾患である。本発明におけるドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等の疾患は、一般的には角結膜疾患に包含される疾患であるが、必ずしも角結膜疾患に起因するものである必要はない。従って、本発明におけるドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等は、角結膜疾患によらないものをも包含するものである。

また、本発明の化合物は、老視の予防及び／又は治療効果に優れているため、老視の予防及び／又は治療剤として有用であり、本発明の化合物を有効成分として含有する老視を予防及び／又は治療するための医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。

さらに、本発明の化合物は、抗酸化作用に優れているため、抗酸化剤としても有用である。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。

本発明の化合物を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態は特に限定されず、例えば、点眼剤、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられ、点眼剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。このような製剤は、投与形態に適した組成物として、必要に応じて薬学的に許容される担体、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。

等張化剤としては、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜５重量％が好ましい。

キレート剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０.２重量％が好ましい。

安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜１重量％が好ましい。

ｐＨ調節剤としては、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウムなどのアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜２０重量％が好ましい。

防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０.２重量％が好ましい。

抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０.４重量％が好ましい。

溶解補助剤としては、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜３重量％が好ましい。

粘稠化剤としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜７０重量％が望ましい。

点眼剤を調製する場合、例えば、所望の上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。

尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。

本発明の角結膜疾患及び／又は老視の予防又は治療剤、並びに本発明の抗酸化剤を投与する場合、その用量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、本発明の化合物を１日０．１〜１０００μｇ、好ましくは１〜２００μｇを１回、又は、数回に分けて投与すればよく、また、液体点眼剤の場合は、０.０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのものを１日数回、１回に１〜数滴点眼すればよい。

本明細書中に引用されているすべての特許出願および文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例１本発明の化合物の製造
レスべラトロールはSigma-Aldrich社より入手した（製品番号R5010-100MG）。本発明の式（V）で表される化合物である (E)-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,3-ジオール（DR、以下「ジメチルレスベラトロール」と称する）及び式（VI）で表される化合物である(E)-4-[3-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,2-ジオール（DHR、以下「ジメチルヒドロキシレスベラトロール」と称する）を下記のスキームに従って製造した。

工程Ａ 1-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(フェニルスルホニル)プロパン-1-オン（1-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(phenylsulfonyl)propan-1-one）(2)の製造
エチルフェニルスルホン(EtSO₂Ph) (7.72 g, 45.1 mmol) のTHF (60 mL) 溶液を−80 ℃に冷却し、ブチルリチウム (2.66 mol/L ヘキサン溶液, 17.0 mL, 45.1 mmol) を滴下した後40分間撹拌した。3,5-ジメトキシベンズアルデヒド (1) (5.0 g, 30.09 mmol) のTHF (30 mL) 溶液を反応混合物に滴下し、さらに30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧留去の後、得られた残渣を塩化メチレン (50 mL) およびDMF (10 mL)に溶解させた。さらにモレキュラーシーブス4Å (10 g) およびPDC (56.6 g, 150.5 mmol) を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (50 mL)を加えた後、セライトろ過によりクロム酸塩を除去した後、ろ液を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル = 20/20/1）により精製し、化合物2 (8.16 g, 81%)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 0. 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.67-6.68 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 13.3, 55.6, 65.1, 106.4, 106.8, 128.9, 129.8, 134.2, 136.1, 138.0, 160.9; FAB-MS m/z 335 (M⁺+H).

工程Ｂ 2-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(フェニルスルホニル)ブタン-2-オール（2-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-(phenylsulfonyl)butan-2-ol）(3)の製造
アルゴン雰囲気下0℃において、塩化テトラブチルアンモニウム (167 mg, 0.6 mmol) およびジエチレングリコールジメチルエーテル (1.28 mL, 9.0 mmol) の混合物に臭化メチルマグネシウム (1.0 mol/L THF溶液, 9.0 mL, 9.0 mmol) を滴下し30分間撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却した後、化合物2 (1.0 g, 3.0 mmol) のTHF (15 mL) 溶液を滴下しさらに25時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧留去の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル = 15/15/1）により精製し、化合物3 (661 mg, 63%)を無色アメ状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.95 (s, 1H), 6.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 12.4, 30.8, 55.4, 67.7, 75.7, 98.7, 103.1128.3, 129.2, 133.8, 139.1, 148.0, 160.7; FAB-MS m/z 351 (M⁺+H).

工程Ｃ (E)-1,3-ジメトキシ-5-[3-(フェニルスルホニル)ブト-2-エン-2-イル]ベンゼン（(E)-1,3-dimethoxy-5-[3-(phenylsulfonyl)but-2-en-2-yl]benzene）(4)の製造
アルゴン雰囲気下0℃において、化合物3 (1.71 g, 4.89 mmol) の塩化メチレン (40 mL)溶液に、4-N,N-ジメチルアミノピリジン (597 mg, 4.89 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン (1.7 mL, 9.77mmol)および無水トリフルオロ酢酸 (1.38 mL, 9.77 mmol) を加え、室温にて90分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンにより分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧留去により得られた残渣を無水トルエン (40 mL) に溶解した後、アルゴン雰囲気下0℃においてジアザビシクロウンデセン(DBU) (2.92 mL, 19.5 mmol) を加え、室温にてさらに80分間撹拌した。反応混合物を0.5規定塩酸および酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧留去により得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル = 3/1）により精製し、化合物4 (990 mg, 61%) を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.6-1.87 (m, 3H), 2.44-2.45 (m, 3H), 3.77 (s, 6H), 6.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 17.7, 22.4, 55.4, 99.2, 104.5, 127.2, 129.1, 133.1, 133.7, 141.4, 144.9, 149.7, 161.0; FAB-MS m/z 333 (M⁺+H).

工程Ｄ 1-(3-ヨードブト-2-エン-2-イル)-3,5-ジメトキシベンゼン（1-(3-iodobut-2-en-2-yl)-3,5-dimethoxybenzene）(5)の製造
アルゴン雰囲気下、化合物4 (580 mg, 1.75 mmol), 水素化トリブチルスズ (1.41 mL, 5.24 mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(143 mg, 0.87 mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン (0.91 mL, 5.24 mmol) のベンゼン (17 mL) 溶液を20時間加熱還流させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびヘキサンで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧留去により得られた残渣を四塩化炭素 (17 mL)に溶解させた後、アルゴン雰囲気下0℃においてヨウ素 (1.77 g, 6.98 mmol) を加え、室温にて90分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (100 mL) および塩化メチレンで分液し、有機層を減圧留去した。得られた残渣をさらに10%フッ化カリウム水溶液および塩化メチレンで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧留去により得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル = 20/1）により精製し、化合物5 (533 mg, 96%, 2;1の混合物) を油状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 2.07-2.08 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 2H), 2.42-2.43 (m, 2H), 2.63-2.64 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.27-6.28 (m, 2H), 6.36-6.38 (m, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 20.5, 30.6, 31.7, 55.3, 94.5, 98.1, 98.8, 98.9, 105.7, 141.8, 142.1, 142.9, 150.3, 160.5, 160.6; FAB-MS m/z 319 (M⁺+H).

工程Ｅ 1,3-ジメトキシ-5-[3-(4-メトキシフェニル)ブト-2-エン-2-イル]ベンゼン（1,3-dimethoxy-5-[3-(4-methoxyphenyl)but-2-en-2-yl]benzene）(6)の製造
化合物5 (450 mg, 1.41 mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸 (321 mg, 2.12 mmol)、炭酸ナトリウム (448 mg, 4.23 mmol) および蒸留水 (0.7 mL) のDMF (7 mL) の懸濁液を室温にて15分間撹拌した。反応混合物にPd(PPh₃)₄ (163 mg, 0.14 mmol) を加え、90℃にて90分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水および酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル = 30/1）により精製し、化合物6 (316 mg, 75%、固体) を2:1の混合物として得た。HPLC (カラム：SHIMADZU Shim Pack PRC-SIL (250 × 20 mm), 測定波長: 254 nm, 移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 30/1、流速：20 mL/min) により、それぞれ (E)-6 (Rt = 5.6 min) および (Z)-6 (Rt = 6.4 min)を分離し機器分析用のサンプルとした。
(E)-6; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.88 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 22.4, 22.5, 55.2, 55.3, 98.2, 106.3, 113.5, 129.3, 132.4, 132.8, 136.5, 146.9, 158.0, 160.6; FAB-MS m/z 299 (M⁺+H).
(Z)-6; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 2.13 (s, 6H), 3.58 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 21.3, 21.5, 55.1, 55.1, 98.0, 107.4, 113.0, 129.9, 132.2, 132.5, 137.1, 146.8, 157.5, 159.9; FAB-MS m/z 299 (M⁺+H).

工程Ｆ (E)-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)ブト-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,3-ジオール（(E)-5-[3-(4-hydroxyphenyl)but-2-en-2-yl]benzene-1,3-diol）(7)の製造
アルゴン雰囲気下−20℃において、化合物 6 (2;1の混合物、400 mg, 1.34 mmol) の脱水塩化メチレン (10 mL) 溶液に三臭化ホウ素 (1.0 mol/L CH₂Cl₂溶液, 6.7 mL, 6.7 mmol) を滴下した。反応混合物を−20℃で95分間撹拌した後、室温でさらに95分間撹拌した。反応混合物を蒸留水および塩化メチレンで分液し、水層をさらに酢酸エチルで分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）により粗精製し、化合物7 (330 mg) を混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 1.79 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 6.15-6.16 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) 22.7, 22.9, 101.5, 107.7, 115.9, 130.3, 133.4, 134.0, 136.9, 148.3, 156.8, 159.3; HRMS (FAB+): calcd for C₁₆H₁₇O₃ 257.1178, Found 257.1168 [M⁺+H].

工程Ｇ 4-[3-(3,5-ジメトキシフェニル)ブト-2-エン-2-イル]-1,2-ジメトキシベンゼン（4-[3-(3,5-dimethoxyphenyl)but-2-en-2-yl]-1,2-dimethoxybenzene）(8)の製造
化合物5 (1.64 g, 5.15 mmol)、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸 (1.41 g, 7.72mmol)、炭酸ナトリウム (1.64 g, 15.4 mmol) および蒸留水 (5 mL) のDMF (25 mL) の懸濁液を室温にて15分間撹拌した。反応混合物にPd(PPh₃)₄ (595 mg, 0.52 mmol) を加え、90℃にて19時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水および酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物 (E)-8 (ヘキサン/塩化メチレン＝2/1、870 mg, 52%、固体) および化合物 (Z)-8 (ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル＝20/20/1、388 mg, 23%、固体)をそれぞれ得た。
(E)-8; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.89 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H);¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 22.4, 22.6, 55.3, 55.9, 98.2, 106.3, 110.8, 111.6, 120.4, 132.6, 132.9, 136.9, 146.8, 147.4, 148.5, 160.6; FAB-MS m/z 329 (M⁺+H).
(Z)-8; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 2.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.59 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.15-6.17 (m, 3H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz), 6.63 (dd, J = 8.0 and 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) 21.2, 21.3, 55.1, 55.6, 55.7, 97.9, 107.3, 1103, 113.0, 120.7, 132.4, 132.4, 137.2, 146.9, 147.0, 147.8, 160.1; FAB-MS m/z 329 (M⁺+H).

工程Ｈ 4-[3-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ブト-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,2-ジオール（4-[3-(3,5-dihydroxyphenyl)but-2-en-2-yl]benzene-1,2-diol）(9)の製造
アルゴン雰囲気下、化合物 (E)-8 (183 mg, 0.56 mmol) の塩化メチレン(5.6 mL)溶液を−20 ℃に冷却し、三臭化ホウ素 (1.0 mol/L CH₂Cl₂溶液, 3.35 mL, 3.35 mmol) を滴下し80分間撹拌した。室温にてさらに90分間撹拌した後、蒸留水 (50 mL)を加えた。反応混合物を塩化メチレンにより抽出した後、さらに水層を酢酸エチルにより抽出した。得られた有機層を合わせて減圧留去した。残渣をHPLC (カラム：SHIMADZU Shim Pack PRC-SIL (250 × 20 mm), 測定波長: 254 nm, 移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 1/2、流速：20 mL/min)により生成し、化合物9 (Rt = 4.2 min, 55 mg, 36%) を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 1.80 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 6.14 (br-s, 3H), 6.53 (dd, J = 8.0 and 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) 20.9, 22.9, 101.4, 107.7, 116.1, 116.5, 120.7, 133.6, 133.8, 137.6, 144.7, 145.9, 159.3; FAB-MS m/z 273 (M⁺+H). HRMS (FAB+): calcd for C₁₆H₁₇O₄ 273.1127, Found 273.1084 [M⁺+H].

実施例２電子スピン共鳴（ＥＳＲ）測定試験
標準物質であるラジカルに対し、レスベラトロール(R)並びに本発明の化合物であるジメチルレスベラトロール(DR)及びジメチルヒドロキシレスベラトロール(DHR)を加えたときのチロシンラジカル及びヒドロキシラジカルの残存量を調べた。チロシンラジカルとしてミオグロビンを使用し、50mM NaPi緩衝液（pH7.4)、10mM DMPO、1.6mM ミオグロビン、及び1mM H₂O₂からなる標準溶液を調製した。また、ヒドロキシラジカルとしてFe²⁺-EDTAを使用し、50mM NaPi緩衝液（pH7.4)、10mM DMPO、0.1mM Fe²⁺-EDTA、及び1mM H₂O₂からなる標準溶液を調製した。これらの標準溶液に対し、5μM、50μM、500μMのレスベラトロール(R)、ジメチルレスベラトロール(DR)及びジメチルヒドロキシレスベラトロール(DHR)を加え、ＥＳＲ測定装置RX-1（日本電子株式会社製）を用いて電子スピン共鳴(ＥＳＲ)にてチロシンラジカルの量及びヒドロキシラジカルの量を吸収スペクトルの変化に対し測定した。ESRの設定はマイクロ波出力 10 mW、調整周波数100 KHz、調整磁場 0.1 G、受信器利得1000、及び時定数0.3 sとした。結果をそれぞれ図１（Ａ）及び図１（Ｂ）に示す。

その結果、いずれの化合物も濃度依存的にラジカルの生成を抑制し、レスベラトロール(R)＜ジメチルレスベラトロール(DR)＜ジメチルヒドロキシレスベラトロール(DHR)の順にラジカル生成抑制活性が強いことが分かった。
実施例３喫煙ラットを用いた治癒効力試験
WO2012/161112に記載された通り、以下に示す方法でドライアイによる角結膜上皮障害モデルを作製し、レスベラトロール（R）、ジメチルレスベラトロール(DR)及びジメチルヒドロキシレスベラトロール(DHR）の角結膜上皮障害に対する治癒効果を評価した。

この実験は、各個体の両眼を用い、両眼に同じ薬液を投与し、群間で比較を行った。
（実験方法）
雄性ＳＤラット（６週齢）に喫煙処理を施し、ドライアイ及び老視モデルを作製した。

即ち、ラットを入れたチャンバー中に主流煙（３００ｍＬ）を３０分毎に６回添加し、１２日間処理することにより角結膜上皮障害を惹起した。点眼条件として、３００μＭレスベラトロール(R)、ジメチルレスベラトロール（DR）又はジメチルヒドロキシレスベラトロール(DHR)のＰＢＳ溶液を、それぞれ１回５μＬで喫煙処理前に１回、処理後に３回の都合１日４回、１１日間連日点眼した。なお、動物は各群４匹（８眼）とした。

１１日後の喫煙処理後に、体重、涙液量、蛍光染色スコア、及び水晶体硬度を測定した。

涙液量はラットの角膜に蓄積した涙液を綿糸法にて測定した。つまり、ラットに塩酸オキシブブロカインを点眼し麻酔した後、綿糸を眼瞼と眼球の間に６０秒挿入し、涙液を採取した。涙液量は、綿糸が濡れた長さ（ｍｍ）を測定することで評価した。

点眼終了後、角膜上皮の障害部を蛍光色素フルオレセインにて染色した。角膜上皮の障害の程度は、角膜全体を上中下及び左中右の合わせて９つの部分に分割して、各部分ごとに下記の基準で障害をスコア化し、その合計値を求めた。その後、群間においてスコア値を比較検討した。統計解析は、喫煙処理群に対する各群の有意差をDunnett法を用いて検定した。なお、公平な評価を行うため、点眼開始から角膜上皮障害のスコア化まで、各群に投与した薬液の内容にブラインドをかけ、スコア化後に照合した。
（角膜上皮のフルオレセイン染色スコア判断基準）
０：染色されない（点状蛍光なし）
１：わずかに点状蛍光がみられる
２：比較的多く点状蛍光がみられる
３：密に点状蛍光がみられる
水晶体硬度は電子天秤とハイトゲージを組み合わせて測定した。あらかじめ短軸長を測定した水晶体を電子天秤の上に置き、重さを0に合わせる。水晶体の上からハイトゲージのハンドルを操作して、先端部分が水晶体に接するようにする。さらにハンドルを操作して短軸長の5-10％程度先端を下げ、水晶体に圧力をかける。この時の重さの変化を電子天秤で測定し、重さをハイトゲージに示された移動距離で割り硬度とした。値が大きいほど硬いことを示す。

体重、涙液量、及び水晶体硬度の統計解析は、喫煙処理群に対する各群の有意差検定をDunnett法を用いて行った。
（結果）
体重は、喫煙処理群(Smoking)では、有意差はないものの、喫煙非処理群（Non smoking）に比べて低下傾向にあった（図２）。

涙液量は、喫煙処理により低下するが、レスベラトロール、ジメチルレスベラトロール（DR）又はジメチルヒドロキシレスベラトロール(DHR)の添加により改善傾向が認められた（図３）
蛍光染色スコアは、喫煙処理群（蛍光スコア平均値：3.7±1.0）では、喫煙非処理群（蛍光スコア平均値：0.8±1.0）に比べて増大したが、薬物の投与により低下するため（ＤＲ群（蛍光スコア平均値：2.3±0.5）、喫煙処理群に対しｐ＜0.05；ＤＨＲ群（蛍光スコア平均値：1.5±0.5）、喫煙処理群に対しｐ＜0.005）、本発明の薬剤の点眼による角膜状態の改善が認められた（図４）。

涙液量測定の結果及び蛍光染色スコアの結果から明らかなように、又は蛍光染色スコアの結果から、本発明の薬剤はドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等の角結膜疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。

水晶体弾性は、老化により水晶体が硬化するため老視の指標となるが、喫煙処理群（弾性率：1.04±0.05）では、喫煙非処理群（弾性率：0.75±0.04）に比べて増大したが、薬物の投与により低下するため（Ｒ群（弾性率：0.87±0.06、喫煙処理群に対しｐ＜0.005；ＤＲ群（弾性率：0.86±0.06）、喫煙処理群に対しｐ＜0.005；ＤＨＲ群（弾性率：0.75±0.05）、喫煙処理群に対しｐ＜0.005）有意な水晶体硬化が認められ、本発明の薬剤の点眼により水晶体硬化が抑制できた（図５）。

水晶体弾性の試験結果から明らかなように、本発明の薬剤は老視の予防及び／又は治療剤としても有用である。
実施例４ラジカル消失活性の測定
ヒドロキシルラジカルやペルオキシルラジカル等の活性酸素は抗酸化物質や様々な有機化合物に対して反応性が非常に高く、また可視部に吸収を持たないため、抗酸化物質のラジカル消去能について速度論的解析を行うことは非常に困難である。一方、Galvinoxyl Radical（GO・）は428nmに特徴的な極大吸収を持つ比較的安定な有機酸素ラジカルであるため、活性酸素に変わって紫外可視分光法で抗酸化ラジカル消去能の速度論的解析が可能である。そこで、GO・と抗酸化物質であるレスベラトロール(R)、ジメチルレスベラトロール（DR）又はジメチルヒドロキシレスベラトロール(DHR)との反応で減少する428nmの変化を速度論的解析することで、これらの抗酸化物質のラジカル消去活性を求めた。ラジカル消去活性の測定方法については公知文献（K. Fukuhara, et al., Chem. Res. Toxicol, 21, 282-287(2008); K. Imai, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 2582-2584(2014)）に記載されている。
試薬：
本実験はstopped flow法を用いてラジカル消去速度の測定を行った。
また、使用した試薬は以下の通りである。
アセトニトリル(ナカライテスク,00433-95),
Galvinoxyl Radical(Aldrich,G30-7)
測定方法：
GO・のアセトニトリル溶液(約2.4×10^-6M)を7分間アルゴンバブリングし、分子状酸素を除去した。また、抗酸化物質(レスベラトロール、ジメチルレスベラトロール、ジメチルヒドロキシレスベラトロール)をアセトニトリルに溶解し、2.4×10^-5M〜2.5×10^-3Mの範囲で5点以上の濃度の異なる溶液を調整し、7分間アルゴンバブリングして分子状酸素を除去した。次にstopped flow法により、GO・と化合物のアセトニトリル溶液を同時に混ぜた後、GO・の吸収極大(428nm)の経時変化を測定した。
解析：
GO・に由来する428nmの吸光度の減少は抗酸化物質の濃度がGO・の濃度の10倍以上の条件下([抗酸化剤]) ＞ 10[GO・])では抗酸化剤の濃度([抗酸化物質])に対して擬一次速度式に従う(方程式(1))。

-d[GO・] / dt ＝ k_obs[GO・] （１）

ここでk_obsは擬一次速度定数である。方程式（１）の両辺を積分すると方程式（２）が得られる。

ln([GO・] / [GO・]₀) ＝ - k_obst （２）

ここで[GO・]₀はt＝0のときのGO・の濃度である。

一方、t＝0，t，∞のときの428nmの吸光度(Absorbance)をそれぞれA₀，A_t，A∞とすると、GO・の濃度とAbsorbanceの間には方程式（３）の関係が成り立ち、方程式（２）と方程式（３）から、方程式（４）が得られる。

[GO・] / [GO・]₀ ＝ (A_t - A∞) / (A₀ -A∞) （３）

ln(A_t - A∞) ＝ - k_obst + ln(A₀ - A∞) （４）

方程式（４）はln(A_t - A∞)を時間tに対してプロットすると、直線が得られ、その傾きから擬一次速度定数k_obsが求められることを示している。実際、ln(A_t - A∞)を時間tに対してプロットすると直線が得られ、この傾きからk_obsを決定した。得られたk_obsは抗酸化物質の濃度の増加に比例して増加した。

よって、k_obsと抗酸化物質からGO・への水素移動速度定数(k_HT)との間には方程式（５）の関係が成り立った。

k_obs＝ k_HT [抗酸化物質] （５）

以上より全体の反応速度は方程式（６）で表され、GO・と抗酸化剤のそれぞれの濃度に対して一次反応であることがわかった。

Rate ＝ d[GO・] / dt ＝ k_HT[GO・][抗酸化物質] （６）

k_obsを縦軸に、[抗酸化物質]を横軸に取ったグラフの直線の傾き(GO・への水素移動速度定数(k_HT))が各抗酸化物質のラジカル消去活性であり、本実施例で試験した抗酸化物質のラジカル消去活性は以下の通りである。ジメチルヒドロキシレスベラトロールはレスベラトロール及びジメチルレスベラトロールに対し、予想外の高いラジカル消去活性を有することが分かった。
レスベラトロール：4.1 M^-1s^-1
ジメチルレスベラトロール：0.96 M^-1s^-1
ジメチルヒドロキシレスベラトロール：2300 M^-1s^-1

Claims

下記式で表される化合物、その塩又は下記式で表される化合物の水酸基がアルキル化、リン酸化、硫酸化、又はホウ酸化された化合物であるプロドラッグ。
（式中、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１である）
前記化合物はトランス体である請求項１に記載の化合物、その塩又はプロドラッグ。
前記化合物が(E)-5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,3-ジオール（ＤＲ）、(E)-4-[3-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ブタ-2-エン-2-イル]ベンゼン-1,2-ジオール（ＤＨＲ）、そのいずれかの塩又はそのいずれかのプロドラッグである請求項１に記載の化合物、その塩又はプロドラッグ。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その塩又はプロドラッグを有効成分として含有する抗酸化剤。