JP2024038066A - （ｓ）－ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 - Google Patents
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Abstract
【課題】（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および／または治療用薬剤を提供する。【解決手段】（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有し、（Ｒ）－ノルケタミンを実質的に含有しない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物、前記薬剤または組成物を投与することを含むうつ症状の予防および／または治療方法、うつ症状の予防および／または治療における前記薬剤または組成物の使用、並びにうつ症状の予防および／または治療用薬剤またはうつ症状の予防および／または治療用成物の製造における（Ｓ）－ノルケタミンの使用を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、精神疾患、好ましくはうつ症状を示す疾患の予防および／または治療のための医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、ノルケタミン（Ｎ－デスメチルケタミン）の光学異性体（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなる抗うつ剤、並びに（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する、うつ症状を示す疾患の予防および／または治療用医薬組成物に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2016-210749号優先権を請求する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2016-210749号優先権を請求する。
社会生活様式の変化や社会の高齢化に伴い、精神疾患や神経疾患などの様々な疾患は、全体として増加する傾向にある。例えば、代表的な精神疾患であるうつ病や統合失調症は発症率が高く、医療経済という点からも大きな問題となっている。また、強迫性障害は、強迫観念と強迫行動からなる不安障害の一つである。うつ病、統合失調症、不安障害などの精神疾患の治療には、薬物治療が不可欠であり、抗うつ薬（三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬など）や抗精神病薬（フェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チエピン系化合物、インドール系化合物およびセロトニン・ドーパミン受容体遮断薬など）などが投与されている。しかしながら、臨床の場で実際に使用されているこれらの薬剤は、一部の患者や一部の症状には有効であるが、これらの薬剤では効果が無い、いわゆる治療抵抗性の患者が存在することも知られており、新しい治療薬の開発が切望されている。既存の薬物では、これらの精神疾患に対する十分な治療効果が出ているとは言い難く、現実的には有効な予防法や治療法はほとんど無いのが現状である。
うつ病治療における主要な問題の一つは、抗うつ薬の効果とさらにその補強療法の効果に限界があることである。現在の抗うつ薬の薬効発現には数週間以上を要し、またこれらの抗うつ薬に奏功しない治療抵抗性患者が存在する。そのため、うつ病患者のわずか５０％しか寛解に至らないとも言われている。また、寛解を求めて抗うつ薬の用量を上げていけば、患者は多くの副作用に悩まされることになる。さらにうつ病は自殺の原因の一つである。
最近の研究では、うつ病や双極性障害などの気分障害の病態生理にグルタミン酸の伝達障害、特にＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡと略称する）受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関連しており、神経生物学においても大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；以下、ＭＤＤと略称する）の治療においても主要な役割を果たしていることを示唆する証拠が次々と挙がってきている（非特許文献１）。
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）が、治療抵抗性ＭＤＤ患者および治療抵抗性双極性障害のうつ症状に即効性かつ強力な抗うつ効果を示すことが報告されている（非特許文献２－４）。またケタミンは治療抵抗性の強迫性障害および治療抵抗性心的外傷後ストレス障害（Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；以下、ＰＴＳＤと略称する）にも有効であることが報告された（非特許文献５－７）。
現在、ケタミンは治療抵抗性ＭＤＤ患者、治療抵抗性双極性障害のうつ症状、治療抵抗性強迫性障害、治療抵抗性ＰＴＳＤ、および自閉症スペクトラム障害の治療に注目されている薬剤の１つである（非特許文献４－９）。
ケタミンは、１９６２年に麻酔薬として開発された化合物であり、１９６５年から臨床応用が開始されたが、幻覚や妄想などの精神症状および依存性が問題となり、麻薬指定されている。そのため臨床現場では、麻酔薬および慢性疼痛の治療として使用されてきた。
ケタミンの臨床的抗うつ効果は、その単回投与後の数時間後から、１～２日という短期間の持続であるという報告がある一方、２週間以上にわたって持続できるかもしれないといった報告がある（非特許文献２、３、８）。また、ケタミンには精神病症状惹起作用という副作用があり、ケタミンの抗うつ効果は、その副作用が消失するまで発現しなかったことが報告されている（非特許文献２、３）。
ケタミンは、ラセミ体混合物であり、光学異性体である（Ｒ）－ケタミンと（Ｓ）－ケタミンとを等量含む。本発明者らは、（Ｒ）－ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩が、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、かつ（Ｓ）－ケタミンで認められる副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療に有効であることを開示している（特許文献１、２および非特許文献１０、１１）。
ノルケタミン（ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）はケタミンの主代謝物であり、ＮＭＤＡ受容体に対する親和性がケタミンより約６．８倍低いことが報告されている（非特許文献１２）。ノルケタミンもケタミンと同様に光学異性体の存在が知られており、それらは（Ｒ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンと称される。
さらに、ノルケタミンが、ケタミンと比較して作用が弱いものの、抗うつ作用を示したことが報告されている（非特許文献１３）。
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ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンが、治療抵抗性うつ病患者で即効性の抗うつ効果を示すことが報告されている。しかしケタミンは、幻覚や妄想などの精神症状および依存性などの副作用が問題となり、麻薬指定されているため、臨床的実用化には困難がある。
本発明の課題は、うつ症状を示す疾患に対して長期持続性の治療効果を有する新たな化合物を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンの抗うつ効果の研究にこれまで使用されていなかったその主代謝物ノルケタミンに着目した。
うつ病にはＮＭＤＡ受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関与すると考えられており、ケタミンは治療抵抗性うつ病患者で即効性の抗うつ効果を示すことが報告されている。また、ケタミンの鎮痛作用および精神病症状惹起作用はいずれも、主としてＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されていると一般的に理解されている。
一方、ケタミンの主代謝物ノルケタミンのＮＭＤＡ受容体親和性はケタミンより低いことから、ノルケタミンの抗うつ薬としての薬理作用には誰も興味を示さなかった。また、ノルケタミンのＮＭＤＡ受容体親和性が低いことから、ノルケタミンの精神病惹起作用はケタミンと比較して低いと予想される。
本発明者は、うつ様症状を示すモデルマウスを用いた研究において、ノルケタミンがケタミンより強い抗うつ効果を示すことを見出した。一方、ケタミンの投与により認められる副作用、例えば運動量亢進作用やプレパルス抑制障害は、ケタミンと比較してノルケタミンの投与では弱かった。ノルケタミンのＮＭＤＡ受容体への親和性はケタミンと比較して低いことから、副作用である精神病症状惹起作用が少なく、また、薬物依存を形成しにくいと考えている。
加えて、うつ病の社会的敗北ストレスモデルにおいて、（Ｓ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示したが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さなかった。また（Ｓ）－ノルケタミンの抗うつ効果は、（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果より強かった。さらに、（Ｓ）－ノルケタミンは運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、報酬効果を起こさなかった。またノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンは麻薬指定されておらず、麻薬指定されているケタミンと比べて、臨床現場で使用し易い。本発明は、これら知見に基づいて達成した。
すなわち、本発明は、以下からなる。
１．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなる、うつ症状の予防および／または治療用薬剤。
２．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状、強迫性障害におけるうつ症状、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）におけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項１に記載のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
３．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
４．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
５．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有し、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
６．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項５に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
７．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
８．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
９・（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の軽減に有効な量を、うつ症状の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含むうつ症状の予防および／または治療方法。
１０．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項９に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
１１．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
１２．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
１３．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物の製造における使用。
１４．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項１３に記載の使用。
１５．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項１３または１４に記載の方法。
１６．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが、下式（ＩＩＩ）から式（ＸＩＶ）で表される化合物から選択されるいずれか１の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項１３または１４に記載の使用：
１７．（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸｛(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl(S)-(1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamate｝。
１８．１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸{1-((((S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamoyl)oxy)ethylisobutyrate}。
１９．（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸又は１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸を含むうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
２０．うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
２１．後述する式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
１．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなる、うつ症状の予防および／または治療用薬剤。
２．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状、強迫性障害におけるうつ症状、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）におけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項１に記載のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
３．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
４．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
６．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項５に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
７．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
８．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
１０．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項９に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
１１．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
１２．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
１４．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項１３に記載の使用。
１５．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項１３または１４に記載の方法。
１６．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが、下式（ＩＩＩ）から式（ＸＩＶ）で表される化合物から選択されるいずれか１の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項１３または１４に記載の使用：
１８．１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸{1-((((S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamoyl)oxy)ethylisobutyrate}。
１９．（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸又は１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸を含むうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
２０．うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
２１．後述する式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
ノルケタミン、特にその光学異性体である（Ｓ）－ノルケタミンは、長期持続可能な抗うつ効果を有し、かつ副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療に有効である。したがって、（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなる薬剤、並びに、（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含有し、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない医薬組成物は、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療の分野における新規医薬品として有用である。
本発明は、ノルケタミンの光学異性体（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および／または治療用薬剤に関する。また本発明は、（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有する、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物に関する。
本発明において、ケタミンの主代謝物ノルケタミンがケタミンより強い抗うつ効果を有することを、うつ病の炎症モデル動物を使用して証明した。この動物モデルは、本願発明者らが、成人期にＬＰＳを投与したマウスではうつ様行動が認められることを見出したことに基づいて作成したものである（非特許文献１４－１６）。
さらに本発明において、（Ｓ）－ケタミンの主代謝物（Ｓ）－ノルケタミンが、社会的敗北ストレスモデルにおいて、抗うつ効果を示し、投与７日後でも抗うつ効果が認められることを明らかにした。さらに、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグを該モデルに投与した場合においても、抗うつ効果が示され、投与７日後でも抗うつ効果が認められることを明らかにした。
ノルケタミンは、単回投与により、ＬＰＳ投与による炎症性うつ病モデルマウスにおいて、ケタミンより強い抗うつ効果を示した（実施例１および実施例２参照）。（Ｓ）－ノルケタミンは、社会的敗北ストレスモデルにおいて、強い抗うつ効果を示し、投与７日でも抗うつ効果が確認された（実施例４参照）。さらに、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグを該モデルに投与した場合においても、強い抗うつ効果が示され、投与７日後でも抗うつ効果が確認された（実施例７参照）。一方、副作用の評価系である運動量亢進作用およびプレパルス抑制障害において、ケタミン投与では有意な変化が認められたが、ノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンではそのような副作用は弱かった（実施例３および４参照）。さらに、ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミン、および（Ｒ）－ノルケタミンは、ＮＭＤＡ受容体親和性がケタミンと比較して低く（非特許文献１２）、精神病症状惹起作用などの副作用が少ないと考えられることから、ケタミンと比較して有望で安全な抗うつ薬になり得る。実際、ケタミンは麻薬指定されているが、ノルケタミンは麻薬指定されていない。
ノルケタミンもケタミンと同様に光学異性体の存在が知られており、それらは（Ｒ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンと称される。ケタミンは、ラセミ体混合物であり、（Ｒ）－ケタミンと（Ｓ）－ケタミンとを等量含む。本発明者らは、（Ｒ）－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、即効性かつ長期持続可能であって（Ｓ）－ケタミンと比較して統計学的に有意な高い抗うつ効果を有し、かつ（Ｓ）－ケタミンで認められる副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療に有効であることを開示している（特許文献１、２および非特許文献１０、１１）。ところが、ノルケタミンの光学異性体では、ケタミンの光学異性体とは逆に、（Ｓ）－ノルケタミンが主に、高い抗うつ効果および低い副作用に寄与していることが明らかになった。
（Ｓ）－ノルケタミン、またはその薬理学的に許容される塩は、抗うつ剤として、気分の抑うつ、意欲の低下、不安およびそれらに伴う不眠、食欲不振などのうつ症状、自殺念慮の治療および／または予防に用いる薬剤として使用することができる。
本発明に係る医薬組成物は、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないものであることができ、そのような医薬組成物が好ましい。用語「（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、該化合物またはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。例えば、医薬組成物中の（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｗｔ％以下でもよく、好ましくは１ｗｔ％以下であり、より好ましくは０．５ｗｔ％以下である。また、例えば、医薬組成物１００ｍｇ中の（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｍｇ以下でもよく、好ましくは１ｍｇ以下であり、より好ましくは０．５ｍｇ以下である。さらに、例えば、医薬組成物中の１００ｍｇの（Ｓ）－ノルケタミンに対して、（Ｒ）－ノルケタミンは２ｍｇ以下でもよく、好ましくは１ｍｇ以下であり、より好ましくは０．５ｍｇ以下である。
さらに、本発明に係る医薬組成物は、ケタミン、（Ｒ）－ケタミン若しくは（Ｓ）－ケタミン、またはそれらの薬理学的に許容される塩を実質的に含まないものであることができ、そのような医薬組成物が好ましい。用語「ケタミン、（Ｒ）－ケタミン若しくは（Ｓ）－ケタミン、またはそれらの薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、このような化合物またはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、該化合物またはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。例えば、医薬組成物中の該化合物またはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｗｔ％以下でもよく、好ましくは１ｗｔ％以下であり、より好ましくは０．５ｗｔ％以下である。例えば、医薬組成物１００ｍｇ中の該化合物またはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｍｇ以下でもよく、好ましくは（１）ｍｇ以下であり、より好ましくは０．５ｍｇ以下である。
さらに、本発明に係る医薬組成物は、ケタミン、（Ｒ）－ケタミン若しくは（Ｓ）－ケタミン、またはそれらの薬理学的に許容される塩を実質的に含まないものであることができ、そのような医薬組成物が好ましい。用語「ケタミン、（Ｒ）－ケタミン若しくは（Ｓ）－ケタミン、またはそれらの薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、このような化合物またはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、該化合物またはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。例えば、医薬組成物中の該化合物またはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｗｔ％以下でもよく、好ましくは１ｗｔ％以下であり、より好ましくは０．５ｗｔ％以下である。例えば、医薬組成物１００ｍｇ中の該化合物またはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｍｇ以下でもよく、好ましくは（１）ｍｇ以下であり、より好ましくは０．５ｍｇ以下である。
本発明に係る薬剤および医薬組成物は、うつ症状を示す疾患、例えばうつ病、ＭＤＤ、うつ症状とその対極の症状である躁症状とを繰り返す双極性障害に好ましく適用することができる。また、ケタミンが治療抵抗性強迫性障害、治療抵抗性ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害にも有効であることが報告されていること（非特許文献５－７、９）から、本発明に係る薬剤および医薬組成物も、強迫性障害、ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害に好ましく適用することができる。強迫性障害は、不安障害の一型で、その病態は、強迫観念と強迫行動に特徴づけられる疾患であるが、うつ病と関連していると考えられており、うつ病を併発して、強迫観念と強迫行動に加えてうつ症状を示す症例が極めて多い。ＰＴＳＤの患者は、うつ症状を示す症例が多く、実際、ＳＳＲＩなどの抗うつ薬が、ＰＴＳＤの治療薬として使用されているが、治療効果が弱い。自閉症スペクトラム障害は、発達障害の一つであり、正常な社会的関係を保つことが出来なかったり、言語の使用が異常であったり、脅迫行為などの行動をする障害である。本発明の範囲には、（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、強迫性障害、ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害の症状軽減に有効な量を含有する、強迫性障害、ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害の予防および／または治療用医薬組成物が包含される。
本発明に係る薬剤および医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与には、錠剤、カプセル、コーティング錠、トローチ、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与用剤形を用いることができる。また、非経口投与は、注射による静脈内、筋肉内、または皮下への投与、スプレーやエアロゾルなどを用いた経鼻腔や口腔などの経粘膜投与、坐剤などを用いた直腸投与、パッチやリニメントやゲルなどを用いた経皮投与などを挙げることができる。好ましくは経口投与、経鼻腔投与、または注射による静脈内投与を挙げることができる。
（Ｓ）－ノルケタミンは、下式（Ｉ）で表される化合物であり、遊離塩基、またはその薬理学的に許容される塩の両方の形態で用いることができる。薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸の付加塩が好ましく、より好ましくは塩酸塩である。
（Ｓ）－ノルケタミンは、公知方法により製造することができる。例えば１－（２－クロロフェニル）－１－シクロヘキセン（１－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－１－ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ）を原料として製造することができる（非特許文献１７、下式（ＩＩ））。
（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、その改変、例えば置換基の塩素分子の他のハロゲン分子への置換を行うことで、誘導体を製造することができ、より好ましい作用を有する化合物が得られる可能性がある。
また、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を合成し、医薬品として開発できる。プロドラッグとは、それ自体は目的とする薬理効果を発現しないか、その効果が弱いが、生体内に投与された後に、生体内で代謝されて活性代謝物に変化し、所望の薬理効果を発現する化合物を意味する。すなわち、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグとは、それ自体は目的とする薬理効果を発現しないか、その効果が弱いが、生体内に投与された後に、生体内で代謝されて（Ｓ）－ノルケタミンに変化し、うつ症状の軽減効果を示す化合物を意味する。（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグの設計は、公知の報告されている方法（非特許文献１８、１９）を利用して実施できる。（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグは、生体内で代謝されて（Ｓ）－ノルケタミンに変化し、うつ症状の軽減効果を示す化合物であれば、特に限定されないが、例えば（Ｓ）－ノルケタミンのアミノ基の窒素原子に置換基が導入された化合物を例示できる。（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグとして、具体的には、下式（ＩＩＩ）で表されるＮ－アルキル誘導体（Ｎ－ａｌｋｙｌａｔｅｄ （Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＩＶ）で表されるＮ－アミド誘導体（Ｎ－ａｍｉｄｅｓ ｏｆ （Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（Ｖ）で表されるＮ－カルバメート誘導体（Ｎ－ｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＶＩ）で表されるＮ－アシロキシアルキルカルバメート誘導体（Ｎ－ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ （Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＶＩＩ）で表されるオキソジオキソレニルメチルカルバメート誘導体（ｏｘｏｄｉｏｘｏｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ （Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＶＩＩＩ）で表されるＮ－オキソジオキソレニルメチル誘導体（Ｎ－ｏｘｏｄｉｏｘｏｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ （Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＩＸ）で表されるＮ－マンニッヒ塩基誘導体（Ｎ－ｍａｎｎｉｃｈ ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（Ｘ）で表されるフォスフォロリロキシメチルカルバメート誘導体（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＸＩ）で表されるＮ－ホスフェート誘導体（Ｎ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ｏｆ Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、および下式（ＸＩＩ）で表されるイミン誘導体（Ｉｍｉｎｅｓ ｏｆ Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）などを例示できる。下式のうちＲを含んだ式において、置換基Ｒは好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、より好ましくは、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはブトキシ基である。下式のうちＲ１とＲ２を含んだ式において、置換基Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、より好ましくは低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはブトキシ基である。これらのＲ、Ｒ１およびＲ２を満たす化合物としては、下式（ＸＩＩＩ）で表される（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸｛(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl(S)-(1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamate｝および下式（ＸＩＶ）で表される１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸{1-((((S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamoyl)oxy)ethylisobutyrate}などを例示できる。
（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグの薬理学的に許容される塩は、遊離塩基、またはその薬理学的に許容される塩の両方の形態で用いることができる。薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸の付加塩が好ましく、より好ましくは塩酸塩である。
（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグの薬理学的に許容される塩は、遊離塩基、またはその薬理学的に許容される塩の両方の形態で用いることができる。薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸の付加塩が好ましく、より好ましくは塩酸塩である。
さらに、上記本発明に係る化合物に、同位元素標識を、例えば安定性同位体である１３Ｃや２Ｈ（Ｄ）により行うことで、本化合物の生体内動態の定量的測定などが実施できる。
本発明に係る医薬組成物は、（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩に加え、うつ症状に効果のある他の薬効成分を含有していてもよい。また、これら薬効成分の他に、適宜、投与形態などに応じて、当業者によく知られた適切な薬理学的に許容される担体を含有していてもよい。薬理学的に許容される担体としては、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、賦形剤、およびｐＨ調整剤などを例示できる。
本発明に係る薬剤および医薬組成物を注射用製剤として調製する場合は、溶液剤または懸濁剤の製剤の形態が好ましく、経鼻腔や口腔などの経粘膜投与用の場合は、粉末、滴剤、またはエアロゾル剤の製剤の形態が好ましい。また、直腸投与用の場合は、クリ－ムまたは坐薬のような半固形剤の製剤の形態が好ましい。これらの製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、１９７０年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。注射用製剤は担体として、例えば、アルブミンなどの血漿由来タンパク、グリシンなどのアミノ酸、およびマンニトールなどの糖を加えることができ、さらに緩衝剤、溶解補助剤、および等張剤などを添加することもできる。また、水溶製剤または凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０などの界面活性剤を添加するのが好ましい。さらに、注射用製剤以外の非経口投与剤形は、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ－ルのようなポリアルキレングリコ－ル、植物起源の油、および水素化したナフタレンなどを含有してもよい。例えば、坐薬のような直腸投与用の製剤は、一般的な賦形剤として、例えば、ポリアルキレングリコ－ル、ワセリン、およびカカオ油脂などを含有する。膣用製剤では、胆汁塩、エチレンジアミン塩、およびクエン酸塩などの吸収促進剤を含有してもよい。吸入用製剤は固体でもよく、賦形剤として、例えば、ラクト－スを含有してもよく、さらに、経鼻腔滴剤は水または油溶液であってもよい。
本発明に係る薬剤および医薬組成物の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整できる。投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、および患者の病状などに応じて決めることができ、さらに、その他の要因を考慮して決定してもよい。本発明に係る医薬組成物を、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの、うつ症状を示す疾患に投与する場合は、該医薬組成物中に含まれる有効成分は、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの各疾患の症状、好ましくは各疾患のうつ症状の軽減に有効な量を含有することが好ましい。（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、ケタミンに認められる副作用が少ないため、安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、有効成分量として、非経口投与の場合は、約０．０１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～５００ｍｇ／人／日、０．１～１００ｍｇ／人／日、１．０～１００ｍｇ／人／日、１０～１００ｍｇ／人／日、１００～２００ｍｇ／人／日、２００～３００ｍｇ／人／日、３００～４００ｍｇ／人／日、又は４００～５００ｍｇ／人／日で投与され、また、経口の場合は約０．０１～５００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～１００ｍｇ／人／日、０．１～１．０ｍｇ／人／日、１．０～２０ｍｇ／人／日、２０～４０ｍｇ／人／日、４０～６０ｍｇ／人／日、又は８０～１００ｍｇ／人／日で投与されることが望ましい。
本発明はさらに、上記本発明に係る薬剤または医薬組成物を、うつ症状の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。本発明はまた本発明は、上記本発明に係る薬剤を、うつ症状の軽減に有効な量で、対象に投与することを含む、うつ症状の予防および／または治療方法に関する。本発明はさらに、上記本発明に係る医薬組成物を、うつ症状の軽減に有効な量で、対象に投与することを含む、うつ症状の予防および／または治療方法に関する。投与対象は、うつ症状を有すると診断されたヒトや哺乳動物、あるいは、うつ症状の緩和を必要とするヒトや哺乳動物であり得る。
また、本発明は、（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物の製造における使用に関する。
また、本発明は、うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
以下、実施例にて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。
うつ病の炎症性動物モデル（非特許文献１４－１６）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、ケタミンの主代謝物ノルケタミンの抗うつ効果を検討した。
１．材料および方法
ノルケタミン塩酸塩はトクリスバイオサイエンス社（英国ブリストール）から購入した。薬剤の陰性コントロールとして、生理食塩水を使用した。
ノルケタミン塩酸塩はトクリスバイオサイエンス社（英国ブリストール）から購入した。薬剤の陰性コントロールとして、生理食塩水を使用した。
うつ病の炎症性動物モデルは、マウスの成人期にリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略称する）を投与することにより作成した。ＬＰＳ投与したマウスではうつ様行動が観察され、このことからこのマウスがうつ病の新規動物モデルとなり得ることが示唆された。本モデルマウスは、本願発明者およびその協力者が作成したもので、幾つか論文報告を行っている（非特許文献１４－１６）。本モデルマウスは、抗うつ薬のスクリーニングに指標として用いられる行動試験である尾懸垂試験（ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｔｅｓｔ；以下、ＴＳＴと略称する）および強制水泳試験（ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ；以下、ＦＳＴと略称する）のいずれでも、正常マウスと比較して無動時間の増加を示した。一方、運動機能の指標である自発運動試験（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ ｔｅｓｔ；以下、ＬＭＴと略称する）では、ＬＰＳ投与マウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。これらの結果から、本モデルマウスではＬＰＳ投与により抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。
ノルケタミンの抗うつ効果の検討は、ＬＭＴ、ＴＳＴ、およびＦＳＴの行動試験により、いずれもマウスの成人期で実施した。ＬＰＳおよびノルケタミンの投与スケジュールを図１Ａに示す。ＴＳＴおよびＦＳＴはいずれも、ノルケタミン投与の後に実施した。ＴＳＴは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ２ｃｍの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を１０分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。ＦＳＴは次のように行った。まず、シリンダー（径：２３ｃｍ、高さ：３１ｃｍ）に水を１５ｃｍまで満たして２３±１℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｆｏｒｃｅｄ－ｓｗｉｍｍｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、６分間にわたって記録を取った。ＬＭＴは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ（長さ×横幅×高さ：５６０×５６０×３３０ｍｍ）に入れた。マウスの自発運動活性をＳＣＡＮＥＴＭＶ－４０により計数し、累積運動を６０分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。
統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８－１２マウス／群）で表す。生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス群と比較した有意差は＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１で示し、ケタミンを投与したＬＰＳ処理マウス群と比較した有意差は＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１で示す。
２．結果
ＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ノルケタミン（５、１０、または２０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図１Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
ＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ノルケタミン（５、１０、または２０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図１Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
一方、ＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ノルケタミンはＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を用量依存的に低下させた（図１Ｃおよび１Ｄ）。
上記結果から、ノルケタミンが、ＬＰＳ投与マウスにおいて抗うつ効果を示すことが明らかになった。すなわち、ＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、ノルケタミンの抗うつ効果が認められた。
ノルケタミンの抗うつ効果を、ケタミンの抗うつ効果と比較検討した。具体的には、うつ病の炎症性動物モデル（非特許文献１４－１６）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、ケタミンおよびノルケタミンの抗うつ効果を検討した。
１．材料および方法
ノルケタミン塩酸塩はトクリスバイオサイエンス社（英国ブリストール）から購入した。ケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標））は第一三共株式会社（東京、日本）から購入した。薬剤の陰性コントロールとして、生理食塩水を使用した。
ノルケタミン塩酸塩はトクリスバイオサイエンス社（英国ブリストール）から購入した。ケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標））は第一三共株式会社（東京、日本）から購入した。薬剤の陰性コントロールとして、生理食塩水を使用した。
うつ病の炎症性動物モデルは、実施例１と同様に、マウスの成人期にリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略称する）を投与することにより作成した。
ケタミンおよびノルケタミンの抗うつ効果の検討は、実施例１に記載の方法と同様の方法で、ＬＭＴ、ＴＳＴ、およびＦＳＴの行動試験により、いずれもマウスの成人期で実施した。ＬＰＳ、並びにケタミンおよびノルケタミンの投与スケジュールを図２Ａに示す。統計分析も実施例１に記載の方法と同様の方法で実施した。
２．結果
ＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）またはノルケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図２Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
ＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）またはノルケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図２Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
一方、ＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ケタミンおよびノルケタミンはいずれも、ＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させた（図２Ｃおよび２Ｄ）。ノルケタミンの抗うつ作用は、ケタミンと比べて有意に強かった（図２Ｃおよび２Ｄ）。
上記結果から、１０ ｍｇ／ｋｇ用量のケタミンおよびノルケタミンが、ＬＰＳ投与マウスにおいて、抗うつ効果を示すことが明らかになった。注目すべきことに、ノルケタミンの抗うつ効果が、ケタミンより有意に強かった。この結果は、ノルケタミンがケタミンよりも、より強い抗うつ効果を有することを示すものである。ノルケタミンはケタミンと比べてＮＭＤＡ受容体への親和性が弱いことから、ノルケタミンの抗うつ効果にはＮＭＤＡ受容体の遮断作用以外の要因が関わっていると考える。
ケタミンおよびノルケタミンの副作用の比較検討を、副作用の評価系である運動量亢進作用試験およびプレパルス抑制試験により実施した。
１．材料および方法
マウスの運動量に及ぼすケタミンおよびノルケタミンの効果は、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。具体的には、投与前６０分から投与後１２０分間の合計１８０分間を測定し、１０分間ごとの運動量として算出した。運動量の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析（Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝７あるいは８マウス／群）で表す。生理食塩水を投与した群と比較した有意差を＊＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１で示し、ケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）投与群と比較した有意差を＃＃ｐ＜０．０１で示す。
マウスの運動量に及ぼすケタミンおよびノルケタミンの効果は、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。具体的には、投与前６０分から投与後１２０分間の合計１８０分間を測定し、１０分間ごとの運動量として算出した。運動量の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析（Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝７あるいは８マウス／群）で表す。生理食塩水を投与した群と比較した有意差を＊＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１で示し、ケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）投与群と比較した有意差を＃＃ｐ＜０．０１で示す。
プレパルス抑制試験は、驚愕反応装置（ＳＲ－ＬＡＢ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して試験した。具体的には、装置内にバックグランドノイズとして、６５デシベルの音を流してマウスを訓化し、その後、６９、７３、７７、または８１デシベル（ｄＢ）の音刺激（プレパルス刺激）を２０ミリ秒超の期間与え、その１００ミリ秒後に１２０ｄＢの音刺激（パルス刺激）に提示して、該パルス刺激に対する驚愕反応を記録した。また、プレパルス刺激を与えずにパルス刺激を加えたときの驚愕反応を記録した。そして、得られたデータから、ＰＰＩを次式に従って算出した：ＰＰＩ（％）＝［１－（ｐＰｘ／Ｐ１２０］×１００。この式において、ＰＰＩはプレパルス抑制を意味し、ｐＰｘはプレパルス刺激を与えたときのパルス刺激に対する驚愕強度最大値を示し、Ｐ１２０はプレパルス刺激を与えずにパルス刺激を加えた時の驚愕強度最大値の平均を示す。プレパルス抑制に関する結果の解析は、多変量分散分析法であるウィルクスのラムダにより実施し、その後、最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝１０－１２マウス／群）で表す。生理食塩水を投与した群と比較した有意差を＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１で示す。
２．結果
運動量測定において、ケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスでは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が薬剤投与１０分後に認められた。ノルケタミン（２０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスでは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が薬剤投与１０分後に認められた。またノルケタミン（２０ ｍｇ／ｋｇ）の投与１０分後の運動量は、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与マウスと比較して有意に低かった。ケタミンおよびノルケタミン投与後の運動量亢進作用は一過性で、薬剤投与２０分後には正常値まで戻った。一方、５ ｍｇ／ｋｇおよび１０ ｍｇ／ｋｇのノルケタミンの投与は、運動量に影響を与えなかった（図３Ａ）。
運動量測定において、ケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスでは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が薬剤投与１０分後に認められた。ノルケタミン（２０ ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスでは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が薬剤投与１０分後に認められた。またノルケタミン（２０ ｍｇ／ｋｇ）の投与１０分後の運動量は、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与マウスと比較して有意に低かった。ケタミンおよびノルケタミン投与後の運動量亢進作用は一過性で、薬剤投与２０分後には正常値まで戻った。一方、５ ｍｇ／ｋｇおよび１０ ｍｇ／ｋｇのノルケタミンの投与は、運動量に影響を与えなかった（図３Ａ）。
プレパルス抑制試験において、ケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）の投与は、７７ｄＢおよび８１ｄＢのプレパルス刺激で、プレパルス抑制障害を生じた（図３Ｂ）。一方、ノルケタミンは２０ ｍｇ／ｋｇの投与で、８１ｄＢのプレパルス刺激において有意にプレパルス抑制障害を起こしたが、５ ｍｇ／ｋｇまたは１０ ｍｇ／ｋｇの投与では、プレパルス抑制障害を起こさなかった（図３Ｂ）。
上記のように、副作用の観点からすると、ケタミンの投与は運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、および依存などの副作用を起こすが、ノルケタミンの投与による運動量亢進作用およびプレパルス抑制障害はケタミンと比べて低いことが判明した。すなわち、ノルケタミンは、ケタミンと比較して、安全性の高い薬剤である。
うつ病の社会的敗北ストレスモデル（非特許文献１１）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果を検討した。また、（Ｓ）－ノルケタミンの副作用の検討を行った。
１．材料および方法
（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミン塩酸塩は、ノルケタミンから光学分割して調製した。これら異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、移動相；ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）、株式会社ダイセル、東京、日本）により確認した。副作用の検討において対照として使用した（Ｓ）－ケタミンは、既報の方法で調製した（特許文献１－３）。
（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミン塩酸塩は、ノルケタミンから光学分割して調製した。これら異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、移動相；ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）、株式会社ダイセル、東京、日本）により確認した。副作用の検討において対照として使用した（Ｓ）－ケタミンは、既報の方法で調製した（特許文献１－３）。
うつ病の社会的敗北ストレスモデルは、既報（非特許文献１１）に従い、Ｃ５７ＢＬ/６雄性マウスをＩＣＲ雄性マウス（体の大きい攻撃的なマウス）と１０日間連続で接触させる“社会的敗北ストレス”と呼ばれるストレスを与えることにより作成した。社会的敗北ストレスを受けたマウスは、うつ様行動が観察された。具体的には、社会的敗北ストレスモデルは、ＴＳＴおよびＦＳＴのいずれでも無動時間の増加が認められた。また１％ショ糖嗜好性試験（１％ ｓｕｃｒｏｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）ではショ糖水を飲む割合が有意に低下したことから、抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。一方、ＬＭＴでは、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。
上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図４Ａ）。マウスは、雄性のＣ５７ＢＬ/６マウス（７週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）およびＩＣＲマウス（９週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。社会的敗北ストレスは、１匹のＣ５７／Ｂ６マウスと１匹のＩＣＲマウスを１０日間同居させることにより行った。１１日目に社会的相互作用の試験を実施し、うつ症状を呈するマウスを選び、次の行動評価に用いた。コントロールマウスには媒体（生理食塩水１０ ｍｌ／ｋｇ）を、うつ症状を呈したマウスに、（Ｓ）－または（Ｒ）－ノルケタミン（１０ ｍｇ／ｋｇ）、あるいは媒体（生理食塩水１０ ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与した。
薬剤の抗うつ効果の検討は、ＴＳＴ、ＦＳＴ、ＬＭＴ、およびＳＰＴなどの行動試験を実施した（図４Ａ）。ＬＭＴおよびＴＳＴは投与した日に実施し、ＦＳＴは投与翌日に実施した。ＳＰＴは、投与７日後に実施した。ＴＳＴは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ２ｃｍの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を１０分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。ＦＳＴは次のように行った。まず、シリンダー（径：２３ｃｍ、高さ：３１ｃｍ）に水を１５ｃｍまで満たして２３±１℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置中で、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、６分間にわたって記録を取った。ＬＭＴは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ（長さ×横幅×高さ：５６０×５６０×３３０ｍｍ）に入れた。マウスの自発運動活性をＳＣＡＮＥＴＭＶ－４０により計数し、累積運動を６０分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。ＳＰＴは、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。（Ｓ）－または（Ｒ）－ノルケタミン投与８日後に、マウスを断頭、すばやく脳を取り出し、ゴルジ染色を行った。スパイン密度は、キーエンス顕微鏡（ＢＺ－９０００、大阪、日本）で観察し、定量評価した。
（Ｓ）－ノルケタミンの副作用の検討は、正常マウスを用いて副作用の評価系である運動量亢進作用試験、プレパルス抑制試験、および場所嗜好性試験（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ；ＣＰＰ）で比較検討することにより実施した。副作用の検討において、対照として（Ｓ）－ケタミンを使用し、比較検討を行った。運動量亢進作用試験は、マウスの運動量に及ぼす（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ケタミンの効果を、ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験することにより実施した。投与前６０分から投与後１２０分間の合計１８０分間を測定した。１０分間ごとの運動量として算出した。プレパルス抑制試験は、驚愕反応装置（ＳＲ－ＬＡＢ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して実施した。また、場所嗜好性試験は、場所嗜好性試験装置（ブレンサイエンスイデア株式会社、大阪、日本）を使用して実施した。
社会的敗北ストレスモデルの結果の統計分析は、一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８あるいは９マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差、＃ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１は（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。
ゴルジ染色の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝６マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。＃ｐ＜０．０５、＃＃＃Ｐ＜０．００１は（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。
運動量の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝１０から１２マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
プレパルス抑制に関する結果の解析は、多変量分散分析（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉａｎｃｅ、ＭＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８あるいは９マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
場所嗜好性試験に関する結果の解析は、一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝７あるいは９マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
２．結果
まず、社会的敗北ストレスマウスでは、正常マウスと比較して、ＴＳＴおよびＦＳＴにおける無動時間に有意な増加が認められ、また、ＳＰＴにおいてショ糖消費嗜好性の有意な低下が認められた。一方、ＬＭＴでは、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスの間で自発運動量に差異はなかった。
まず、社会的敗北ストレスマウスでは、正常マウスと比較して、ＴＳＴおよびＦＳＴにおける無動時間に有意な増加が認められ、また、ＳＰＴにおいてショ糖消費嗜好性の有意な低下が認められた。一方、ＬＭＴでは、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスの間で自発運動量に差異はなかった。
両ノルケタミン異性体の投与後に行ったＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス、（Ｓ）－または（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図４Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
両ノルケタミン異性体の投与後に行ったＴＳＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは社会的敗北ストレスマウスにおいて増加したＴＳＴの無動時間を有意に低下させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さなかった（図４Ｃ）。（Ｓ）－ノルケタミンは、（Ｒ）－ノルケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した（図４Ｃ）。
両ノルケタミン異性体の投与後に行ったＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは社会的敗北ストレスマウスにおいて増加したＴＳＴの無動時間を有意に低下させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さなかった（図４Ｄ）。（Ｓ）－ノルケタミンは、（Ｒ）－ノルケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した（図４Ｄ）。
両ノルケタミン異性体の投与の７日後に行ったＳＰＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較してショ糖消費嗜好性の低下が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは、投与７日後の社会的敗北ストレスマウスで、低下したショ糖消費嗜好性を有意に回復させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは回復させなかった。（Ｓ）－ノルケタミンと（Ｒ）－ノルケタミンとのこの相違には統計的有意差が認められた（図４Ｅ）。
両ノルケタミン異性体の投与の８日後に行ったゴルジ染色において、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスの前頭皮質（プレリンビック領域）、海馬ＣＡ３領域、および海馬歯状回では正常マウスと比較してスパイン密度の有意な減少が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは投与８日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて減少したスパイン密度を有意に増加させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは改善効果を示さなかった（図４Ｆ）。一方、社会的敗北ストレスマウスの海馬ＣＡ１領域のスパイン密度は変化しなかった。また、社会的敗北ストレスマウスの側坐核（コア領域およびシェル領域）のスパイン密度は増加するが、（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミン投与により影響を受けなかった。
次に、副作用を検討した運動量亢進作用試験において、（Ｓ）－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が投与１０分および２０分後に認められた。（Ｓ）－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）の運動量亢進は、一過性で、投与３０分後には正常値まで戻った。一方、（Ｓ）－ノルケタミン（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、運動量には影響を与えなかった（図４Ｇ）。
（Ｓ）－ケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンの投与後のプレパルス抑制試験において、（Ｓ）－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与は、プレパルス抑制障害を生じた（図４Ｈ）。一方、（Ｓ）－ノルケタミン（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、プレパルス抑制障害を起こさなかった（図４Ｈ）。
（Ｓ）－ケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミン投与後の場所嗜好試験において、（Ｓ）－ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与は、ＣＰＰスコアを有意に増加し依存を生じることが判った（図４Ｉ）。一方、（Ｓ）－ノルケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、ＣＰＰスコアを増加させなかった（図４Ｉ）。
上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量の（Ｓ）－ノルケタミンが、社会的敗北ストレスマウスにおいて抗うつ効果を示すが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さないことが明らかになった。注目すべきことに、ＳＰＴ、ＴＳＴおよびＦＳＴでは、（Ｓ）－ノルケタミンの抗うつ効果が、（Ｒ）－ノルケタミンの効果と比べて有意に強かった。この結果は、（Ｓ）－ノルケタミンが（Ｒ）－ノルケタミンよりも、より長期持続性の抗うつ効果を有することを示すものである。ケタミンや代謝物の両異性体は体内でのクリアランスが速いことが知られている。（Ｓ）－ノルケタミンは、その単回投与７日後には体内に存在しないと考えられるにも関わらず、抗うつ効果が認められた。このことからノルケタミンの両異性体の投与７日後における効果の相違が、薬理動態の相違に起因するものではないと考える。
さらに、副作用の観点からすると、（Ｓ）－ケタミンの投与により、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成が認められた。一方、（Ｓ）－ノルケタミンの投与では、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成が認められなかった。本結果から、（Ｓ）－ノルケタミンは、現在、臨床に使用されている（ＲＳ）－ケタミンおよび（Ｓ）－ケタミンと比較して、安全性の高い薬剤である。
（Ｓ）－ノルケタミン誘導体の合成を、以下の手順により実施した。合成スキームを図５に示す。以下において、化合物（１）～（９）は、図５中の１～９に対応する。
１．化合物（２）の合成
窒素雰囲気下、Pd2(dba)3 ４８ｍｇ（０．０５３mmol）、Xantphos７３ｍｇ（０．１３mmol）、炭酸セシウム７．６１ｇ（２３．３mmol）および１，４-ジオキサン（１１ｍＬ）の混合物に化合物（１）、すなわちシクロヘキサノン３．０９ｇ（３１．４mmol）および１－ブロモ－２－クロロベンゼン３．００ｇ（１５．７mmol）を加え、１００℃で２０時間加熱撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加えて抽出・分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（６５ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１から１０：１の勾配で溶出）して化合物（２）１．９３ｇ（９．２６mmol）を白色固体として得た。（収率：５９．０％）
ＮＭＲにより化合物（２）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、Pd2(dba)3 ４８ｍｇ（０．０５３mmol）、Xantphos７３ｍｇ（０．１３mmol）、炭酸セシウム７．６１ｇ（２３．３mmol）および１，４-ジオキサン（１１ｍＬ）の混合物に化合物（１）、すなわちシクロヘキサノン３．０９ｇ（３１．４mmol）および１－ブロモ－２－クロロベンゼン３．００ｇ（１５．７mmol）を加え、１００℃で２０時間加熱撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加えて抽出・分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（６５ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１から１０：１の勾配で溶出）して化合物（２）１．９３ｇ（９．２６mmol）を白色固体として得た。（収率：５９．０％）
ＮＭＲにより化合物（２）の合成を確認した。
２．化合物（３）の合成
窒素雰囲気下、化合物（２）１．３２ｇ（６．３３mmol）のジクロロメタン溶液（６．３ｍＬ）にアゾジカルボン酸tert-ブチル１．９０ｇ（８．２３mmol）、粉末ＭＳ５Ａ １．０６ｇおよび（Ｒ）-C8-TCYP ０．７６ｇ（０．６３３mmol）を加え、開放系にして４５℃で２時間加熱撹拌して、ジクロロメタンを除いた。得られた残渣を窒素雰囲気下、４５℃で６０時間加熱した。放冷後、残渣をシリカゲルクロマト精製（５６ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）して化合物（３）２．５０ｇ（５．７０mmol）を得た。（収率：９０．０％）
ＮＭＲにより化合物（３）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、化合物（２）１．３２ｇ（６．３３mmol）のジクロロメタン溶液（６．３ｍＬ）にアゾジカルボン酸tert-ブチル１．９０ｇ（８．２３mmol）、粉末ＭＳ５Ａ １．０６ｇおよび（Ｒ）-C8-TCYP ０．７６ｇ（０．６３３mmol）を加え、開放系にして４５℃で２時間加熱撹拌して、ジクロロメタンを除いた。得られた残渣を窒素雰囲気下、４５℃で６０時間加熱した。放冷後、残渣をシリカゲルクロマト精製（５６ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）して化合物（３）２．５０ｇ（５．７０mmol）を得た。（収率：９０．０％）
ＮＭＲにより化合物（３）の合成を確認した。
３．（Ｓ）－ノルケタミンの合成
窒素雰囲気下、化合物（３）２．５０ｇ（５．７０mmol）のジクロロメタン溶液（４９ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物にアセトン（２９ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸‐ＴＨＦ‐水の混合溶媒４６ｍＬ（３：１：１v/v/v）、次いで亜鉛粉末９．１２ｇ（１４０mmol）を数回に分けて加え、室温で３０分、６０℃で４時間加熱撹拌した。放冷後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出分液した。水層をジクロロメタンで５回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（２５ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）して（Ｓ）－ノルケタミン１．００ｇ（４．４７mmol）を白色固体として得た。（収率：７８．４％）
ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミンの合成を確認した。
キラルクロマトグラフィーによりS体が１００％検出され、R体は検出されなかった。ラセミ体のＤ－酒石酸によるＳ体の光学分割〔Nature, 533, 481(2016)〕法により取得したものと保持時間は一致した。
窒素雰囲気下、化合物（３）２．５０ｇ（５．７０mmol）のジクロロメタン溶液（４９ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物にアセトン（２９ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸‐ＴＨＦ‐水の混合溶媒４６ｍＬ（３：１：１v/v/v）、次いで亜鉛粉末９．１２ｇ（１４０mmol）を数回に分けて加え、室温で３０分、６０℃で４時間加熱撹拌した。放冷後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出分液した。水層をジクロロメタンで５回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（２５ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）して（Ｓ）－ノルケタミン１．００ｇ（４．４７mmol）を白色固体として得た。（収率：７８．４％）
ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミンの合成を確認した。
キラルクロマトグラフィーによりS体が１００％検出され、R体は検出されなかった。ラセミ体のＤ－酒石酸によるＳ体の光学分割〔Nature, 533, 481(2016)〕法により取得したものと保持時間は一致した。
４．化合物（５）の合成
窒素雰囲気下、化合物（４） ０．３５ｇ（２．６９mmol）、トリエチルアミン０．３３ｇ（３．２３mmol）のアセトニトリル溶液（７．３ｍＬ）に炭酸N,N ’‐ジスクシンイミジル０．８３ｇ（３．２３mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（７３ ｍＬ）および水を加え、さらに１Ｎ塩酸３．２３ｍＬ（３．２３mmol）を加えて抽出・分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（２９ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）して化合物（５）０．１９ｇ（０．７０１mmol）を無色油状物として得た。（収率：２６．１％）
ＮＭＲにより化合物（５）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、化合物（４） ０．３５ｇ（２．６９mmol）、トリエチルアミン０．３３ｇ（３．２３mmol）のアセトニトリル溶液（７．３ｍＬ）に炭酸N,N ’‐ジスクシンイミジル０．８３ｇ（３．２３mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（７３ ｍＬ）および水を加え、さらに１Ｎ塩酸３．２３ｍＬ（３．２３mmol）を加えて抽出・分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（２９ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）して化合物（５）０．１９ｇ（０．７０１mmol）を無色油状物として得た。（収率：２６．１％）
ＮＭＲにより化合物（５）の合成を確認した。
５．（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の合成
窒素雰囲気下、化合物（５）０．１９ｇ（０．７０１mmol）のアセトニトリル溶液（１．９ｍＬ）に（Ｓ）－ノルケタミン０．１６ｇ（０．７１６mmol）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル、水を加え、抽出分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（１１ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）して、下式（ＸＩＩＩ）で表される（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）０．１６ｇ（０．４２２mmol）を無色樹脂状として得た。（収率：６０．２％）
ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、化合物（５）０．１９ｇ（０．７０１mmol）のアセトニトリル溶液（１．９ｍＬ）に（Ｓ）－ノルケタミン０．１６ｇ（０．７１６mmol）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル、水を加え、抽出分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（１１ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）して、下式（ＸＩＩＩ）で表される（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）０．１６ｇ（０．４２２mmol）を無色樹脂状として得た。（収率：６０．２％）
ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の合成を確認した。
６．化合物（７）の合成
窒素雰囲気下、化合物（６） ４．１７ｇ（２９．２mmol）、n-Bu4N・HSO4０．１０ｇ（０．２９２mmol）およびジクロロメタン（１１ｍＬ）の混合物に１５％MeSNa水溶液１３．６ｇ（２９．１mmol）を２時間かけて滴下した。さらに室温で１時間撹拌し、有機層を分離した。これを飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を蒸留（沸点１７３℃、常圧）して化合物（７）３．３５（２１．６mmol）を無色油状物として得た。（収率：７４．２％）
ＮＭＲにより化合物（７）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、化合物（６） ４．１７ｇ（２９．２mmol）、n-Bu4N・HSO4０．１０ｇ（０．２９２mmol）およびジクロロメタン（１１ｍＬ）の混合物に１５％MeSNa水溶液１３．６ｇ（２９．１mmol）を２時間かけて滴下した。さらに室温で１時間撹拌し、有機層を分離した。これを飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を蒸留（沸点１７３℃、常圧）して化合物（７）３．３５（２１．６mmol）を無色油状物として得た。（収率：７４．２％）
ＮＭＲにより化合物（７）の合成を確認した。
７．化合物（８）の合成
窒素雰囲気下、イソ酪酸２．８５ｇ（３２．３mmol）とジイソプロピルエチルアミン４．１８ｇ（３２．４mmol）の混合物に化合物（７）３．３５ｇ（２１．６mmol）とイソ酪酸２．８５ｇ（３２．３mmol）の混合物を滴下した。滴下終了後、５５℃で１６時間加熱撹拌した。混合物を放冷後、ジエチルエーテル（２２０ｍＬ）で希釈し、水で４回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を減圧蒸留（沸点８４～９１℃／６ｍｍＨｇ）して化合物（８）４．３３ｇ（２１．０mmol）を無色油状物として得た。（収率：９７．０％）
ＮＭＲにより化合物（８）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、イソ酪酸２．８５ｇ（３２．３mmol）とジイソプロピルエチルアミン４．１８ｇ（３２．４mmol）の混合物に化合物（７）３．３５ｇ（２１．６mmol）とイソ酪酸２．８５ｇ（３２．３mmol）の混合物を滴下した。滴下終了後、５５℃で１６時間加熱撹拌した。混合物を放冷後、ジエチルエーテル（２２０ｍＬ）で希釈し、水で４回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を減圧蒸留（沸点８４～９１℃／６ｍｍＨｇ）して化合物（８）４．３３ｇ（２１．０mmol）を無色油状物として得た。（収率：９７．０％）
ＮＭＲにより化合物（８）の合成を確認した。
８．化合物（９）の合成
窒素雰囲気下、化合物（８）１．５２ｇ（７．３８mmol）のジクロロメタン溶液（３５ｍＬ）にＮ－ヒドロキシコハク酸イミド１．６８ｇ（１４．６mmol）を加え、氷浴で冷却した。これに９％過酢酸／酢酸溶液１２．３ｇ（１４．６mmol）を１０分かけて滴下し、室温で２４時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１８０ｍＬ）で希釈し、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回（ｐＨが弱塩基性となるまで）、飽和食塩水で１回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（４０ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）して化合物（９）１．２０ｇ（４．４０mmol）を無色油状物として得た。（収率：５９．６％）
ＮＭＲにより化合物（９）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、化合物（８）１．５２ｇ（７．３８mmol）のジクロロメタン溶液（３５ｍＬ）にＮ－ヒドロキシコハク酸イミド１．６８ｇ（１４．６mmol）を加え、氷浴で冷却した。これに９％過酢酸／酢酸溶液１２．３ｇ（１４．６mmol）を１０分かけて滴下し、室温で２４時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１８０ｍＬ）で希釈し、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回（ｐＨが弱塩基性となるまで）、飽和食塩水で１回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（４０ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）して化合物（９）１．２０ｇ（４．４０mmol）を無色油状物として得た。（収率：５９．６％）
ＮＭＲにより化合物（９）の合成を確認した。
９．（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）の合成
窒素雰囲気下、化合物（５）０．１７ｇ（０．６２６mmol）のアセトニトリル溶液（１．７ｍＬ）に（Ｓ）－ノルケタミン０．１４ｇ（０．６２６mmol）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル、水を加え、抽出分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（１０ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）して、下式（ＸＩＶ）で表される（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）０．１８ｇ（０．４７１mmol）をジアステレオマー混合物の無色油状物として得た。（収率：７５．２％）
ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）の合成を確認した。
窒素雰囲気下、化合物（５）０．１７ｇ（０．６２６mmol）のアセトニトリル溶液（１．７ｍＬ）に（Ｓ）－ノルケタミン０．１４ｇ（０．６２６mmol）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル、水を加え、抽出分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（１０ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）して、下式（ＸＩＶ）で表される（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）０．１８ｇ（０．４７１mmol）をジアステレオマー混合物の無色油状物として得た。（収率：７５．２％）
ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）の合成を確認した。
（Ｓ）－ノルケタミン誘導体投与後の血中濃度を測定することにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体の体内動態を調べた。
１．材料および方法
マウスは、雄性のＣ５７／Ｂ６マウス（７-８週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。マウスに（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）または（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２））（３０ ｍｇ／ｋｇ）を媒体（０．５％ カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０ ｍｌ／ｋｇ、０．４％ ＤＭＳＯ）に懸濁させて経口投与し、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間後に５％イソフルランで麻酔後、心臓採血を行い、EDTAを含むチューブに入れ、その後遠心分離して血漿を得た。得られた血漿は、ポリプロピレン製マイクロチューブに入れ、－８０℃の冷凍庫に保管した。
血漿中の（Ｓ）－ノルケタミン濃度の測定は、以下の方法にて測定した。
マウスは、雄性のＣ５７／Ｂ６マウス（７-８週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。マウスに（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）または（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２））（３０ ｍｇ／ｋｇ）を媒体（０．５％ カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０ ｍｌ／ｋｇ、０．４％ ＤＭＳＯ）に懸濁させて経口投与し、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間後に５％イソフルランで麻酔後、心臓採血を行い、EDTAを含むチューブに入れ、その後遠心分離して血漿を得た。得られた血漿は、ポリプロピレン製マイクロチューブに入れ、－８０℃の冷凍庫に保管した。
血漿中の（Ｓ）－ノルケタミン濃度の測定は、以下の方法にて測定した。
添加検量線試料として、マウス血漿２０ μLにＳＴＤ（標準）溶液１０ μLを添加した。試料、ブランク試料およびＱＣ（品質管理）試料にはアセトニトリル／水（１：１、ｖ／ｖ）を添加した。
１０秒攪拌し、Ｉ．Ｓ．（内部標準）溶液（Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ－Ｄ４：１０ ｎｇ／ｍＬ）１００ μＬを添加した。ブランク試料にはアセトニトリル：メタノール＝９：１を添加した。
３０秒攪拌し、室温、１６０００ ｘ ｇ、３分間遠心した。上清８０ μを新しいμチューブに移し、０．００１ ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム１００ μLを添加した。
１０秒攪拌し、室温、１６０００ ｘ ｇ、２分間遠心した。
ＨＰＬＣにより（Ｓ）－ノルケタミン濃度を測定した。
１０秒攪拌し、Ｉ．Ｓ．（内部標準）溶液（Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ－Ｄ４：１０ ｎｇ／ｍＬ）１００ μＬを添加した。ブランク試料にはアセトニトリル：メタノール＝９：１を添加した。
３０秒攪拌し、室温、１６０００ ｘ ｇ、３分間遠心した。上清８０ μを新しいμチューブに移し、０．００１ ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム１００ μLを添加した。
１０秒攪拌し、室温、１６０００ ｘ ｇ、２分間遠心した。
ＨＰＬＣにより（Ｓ）－ノルケタミン濃度を測定した。
測定条件は、以下の通りである。
○ＬＣ条件
高速液体クロマトグラフ：ＬＣ－２０Ａシステム（株式会社島津製作所）
分析カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３Ｒ、３ µｍ、４．６ ｍｍ×１００ ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ
カラム温度：２５°Ｃ
移動相：０．００１ｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル（５４：４６、ｖ／ｖ）
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
オートサンプラー洗浄液：０．００１ｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル（５４：４６、ｖ／ｖ）
オートサンプラー温度：４°Ｃ
○ＭＳ／ＭＳ条件
Ｔａｎｄｅｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ：ＡＰＩ５０００ ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｐｔｅ． Ｌｔｄ．
ＡＰＩ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ：Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ（ＥＳＩ）
Ｈｅａｔｅｄ ｇａｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：６５０°Ｃ
Ｉｏｎｓｐｒａｙ ｖｏｌｔａｇｅ：５５００ Ｖ
Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ （ＧＳ１）：６０ ｐｓｉ、ａｉｒ
Ｈｅａｔｅｄ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ （ＧＳ２）：８０ ｐｓｉ、ａｉｒ
Ｃｕｒｔａｉｎ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ：２０ ｐｓｉ、ｎｉｔｒｏｇｅｎ
Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ：４、ｎｉｔｒｏｇｅｎ
Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍｏｄｅ：ＭＲＭ ｍｏｄｅ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ
Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ ｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｅｎｅｒｇｙ：
Ｓ－Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ：ｍ／ｚ ２２４．１からｍ／ｚ １２５．１
ＩＳ（Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ－Ｄ４）：ｍ／ｚ ２２８．２からｍ／ｚ １２９．１
○ＬＣ条件
高速液体クロマトグラフ：ＬＣ－２０Ａシステム（株式会社島津製作所）
分析カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３Ｒ、３ µｍ、４．６ ｍｍ×１００ ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ
カラム温度：２５°Ｃ
移動相：０．００１ｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル（５４：４６、ｖ／ｖ）
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
オートサンプラー洗浄液：０．００１ｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル（５４：４６、ｖ／ｖ）
オートサンプラー温度：４°Ｃ
○ＭＳ／ＭＳ条件
Ｔａｎｄｅｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ：ＡＰＩ５０００ ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｐｔｅ． Ｌｔｄ．
ＡＰＩ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ：Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ（ＥＳＩ）
Ｈｅａｔｅｄ ｇａｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：６５０°Ｃ
Ｉｏｎｓｐｒａｙ ｖｏｌｔａｇｅ：５５００ Ｖ
Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ （ＧＳ１）：６０ ｐｓｉ、ａｉｒ
Ｈｅａｔｅｄ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ （ＧＳ２）：８０ ｐｓｉ、ａｉｒ
Ｃｕｒｔａｉｎ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ：２０ ｐｓｉ、ｎｉｔｒｏｇｅｎ
Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓ ｓｅｔｔｉｎｇ：４、ｎｉｔｒｏｇｅｎ
Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍｏｄｅ：ＭＲＭ ｍｏｄｅ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ
Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ ｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｅｎｅｒｇｙ：
Ｓ－Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ：ｍ／ｚ ２２４．１からｍ／ｚ １２５．１
ＩＳ（Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ－Ｄ４）：ｍ／ｚ ２２８．２からｍ／ｚ １２９．１
２．結果
濃度測定結果を表１に示す。
濃度測定結果を表１に示す。
表１中、「ｃｏｍｐｏｕｎｄ１」は（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）を示し、「ｃｏｍｐｏｕｎｄ２」は（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）を示す。表１の結果より、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の方が、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）より（Ｓ）－ノルケタミンの血中濃度の消失が遅いことから、（Ｓ）－ノルケタミンとして血中に長く留まることが示されたため、下記の薬理実験には（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）を選んだ。
うつ病の社会的敗北ストレスモデル（非特許文献１１）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の抗うつ効果を検討した。
１．材料および方法
うつ病の社会的敗北ストレスモデルは、既報（非特許文献１１）に従い、Ｃ５７ＢＬ/６雄性マウスをＩＣＲ雄性マウス（体の大きい攻撃的なマウス）と１０日間連続で接触させる“社会的敗北ストレス”と呼ばれるストレスを与えることにより作成した。社会的敗北ストレスを受けたマウスは、うつ様行動が観察された。具体的には、社会的敗北ストレスモデルは、１％ショ糖嗜好性試験（１％ ｓｕｃｒｏｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）ではショ糖水を飲む割合が有意に低下したことから、抑うつ様行動（アンヘドニア）が惹起されたことが示唆された。一方、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。
うつ病の社会的敗北ストレスモデルは、既報（非特許文献１１）に従い、Ｃ５７ＢＬ/６雄性マウスをＩＣＲ雄性マウス（体の大きい攻撃的なマウス）と１０日間連続で接触させる“社会的敗北ストレス”と呼ばれるストレスを与えることにより作成した。社会的敗北ストレスを受けたマウスは、うつ様行動が観察された。具体的には、社会的敗北ストレスモデルは、１％ショ糖嗜好性試験（１％ ｓｕｃｒｏｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）ではショ糖水を飲む割合が有意に低下したことから、抑うつ様行動（アンヘドニア）が惹起されたことが示唆された。一方、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。
上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図６A）。マウスは、雄性のＣ５７ＢＬ/６マウス（７週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）およびＩＣＲマウス（９週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。社会的敗北ストレスは、１匹のＣ５７ＢＬ/６マウスと１匹のＩＣＲマウスを１０日間同居させることにより行った。１１日目に社会的相互作用の試験を実施し、うつ症状を呈するマウスを選び、次の行動評価に用いた。コントロールマウスには媒体（０．５％ カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０ ｍｌ／ｋｇ、０．４％ ＤＭＳＯ）を、うつ症状を呈したマウスに、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）（３０ ｍｇ／ｋｇ）、あるいは媒体（０．５％ カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０ ｍｌ／ｋｇ、０．４％ ＤＭＳＯ）を経口投与した。
薬剤の抗うつ効果の検討は、ＬＭＴおよびＳＰＴなどの行動試験を実施した（図６Ａ）。ＬＭＴは投与1時間後に実施し、ＳＰＴは、投与２日および６日後に実施した。ＳＰＴは、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。
統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝９－１１マウス／群）で表す。うつ症状を呈するマウスに（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）を経口投与した群と比較した有意差は、＊＊＊ｐ＜０．００１で示す。
２．結果
経口投与1時間後の運動量は、3群で差が無かった（図６Ｂ）。投与3日後および投与7日後の１％ショ糖嗜好性試験において、うつ症状を呈する群は、ショ糖溶液の消費が有意に低いが、化合物Iを投与した群は有意に改善した（図６Ｃ）。この結果は、化合物Iは、社会的敗北ストレスモデルにおいて、抗うつ効果を示すことが示された。
経口投与1時間後の運動量は、3群で差が無かった（図６Ｂ）。投与3日後および投与7日後の１％ショ糖嗜好性試験において、うつ症状を呈する群は、ショ糖溶液の消費が有意に低いが、化合物Iを投与した群は有意に改善した（図６Ｃ）。この結果は、化合物Iは、社会的敗北ストレスモデルにおいて、抗うつ効果を示すことが示された。
上記説明のとおり、本発明に係るうつ症状の予防および／または治療用の薬剤および医薬組成物は、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、また、精神病症状惹起作用、薬物依存などの副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療の分野における新規医薬品として有用である。
本発明は、以下を含む。
１．（Ｓ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含み、（Ｒ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
２．前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、前項１に記載の医薬組成物。
３．（Ｓ）―ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）―ノルケタミン塩酸塩である、前項１または２に記載の医薬組成物。
４．薬理学的に許容される担体を含む、前項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５．前記組成物が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、前項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
６．前記組成物が、１日当たり約０．０１～約１，０００ミリグラム（ｍｇ／人／日）、約０．１～約５００ｍｇ／人／日、約０．１～１００ｍｇ／人／日、約１．０～約１００ｍｇ／人／日、約１０～約１００ｍｇ／人／日、約１００～約２００ｍｇ／人／日、約２００～約３００ｍｇ／人／日、約３００～約４００ｍｇ／人／日、または約４００～約５００ｍｇ／人／日の１日用量で非経口投与される、前項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７．前記組成物が、１日当たり約０．０１～約５００ｍｇ／人／日、約０．１～約１００ｍｇ／人／日、約０．１～約１．０ｍｇ／人／日、約１．０～約２０ｍｇ／人／日、約２０～約４０ｍｇ／人／日、約４０～約６０ｍｇ／人／日、または約８０～約１００ｍｇ／人／日の１日用量で経口投与される、前項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８．前記組成物が、経口、経皮、経粘膜、皮下、吸入、または静脈内投与によって投与される、前項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９．（Ｓ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩から実質的になる、うつ症状の予防および／または治療剤。
１０．前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、前項９に記載の剤。
１１．前記組成物が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、前項９又は１０に記載の剤。
１２．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩から実質的になる、うつ症状の予防および／または治療剤。
１３．前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、前項１２に記載の剤。
１４．前記剤が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、前項１２又は１３に記載の剤。
１５．（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル－（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバマート。
１６．１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチラート。
１７．（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル－（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバマート、又は、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチラートを含有する、うつ症状の予防および／または治療剤。
１．（Ｓ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含み、（Ｒ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
２．前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、前項１に記載の医薬組成物。
３．（Ｓ）―ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）―ノルケタミン塩酸塩である、前項１または２に記載の医薬組成物。
４．薬理学的に許容される担体を含む、前項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
５．前記組成物が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、前項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
６．前記組成物が、１日当たり約０．０１～約１，０００ミリグラム（ｍｇ／人／日）、約０．１～約５００ｍｇ／人／日、約０．１～１００ｍｇ／人／日、約１．０～約１００ｍｇ／人／日、約１０～約１００ｍｇ／人／日、約１００～約２００ｍｇ／人／日、約２００～約３００ｍｇ／人／日、約３００～約４００ｍｇ／人／日、または約４００～約５００ｍｇ／人／日の１日用量で非経口投与される、前項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７．前記組成物が、１日当たり約０．０１～約５００ｍｇ／人／日、約０．１～約１００ｍｇ／人／日、約０．１～約１．０ｍｇ／人／日、約１．０～約２０ｍｇ／人／日、約２０～約４０ｍｇ／人／日、約４０～約６０ｍｇ／人／日、または約８０～約１００ｍｇ／人／日の１日用量で経口投与される、前項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８．前記組成物が、経口、経皮、経粘膜、皮下、吸入、または静脈内投与によって投与される、前項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９．（Ｓ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩から実質的になる、うつ症状の予防および／または治療剤。
１０．前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、前項９に記載の剤。
１１．前記組成物が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、前項９又は１０に記載の剤。
１２．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩から実質的になる、うつ症状の予防および／または治療剤。
１３．前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、前項１２に記載の剤。
１４．前記剤が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、前項１２又は１３に記載の剤。
１５．（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル－（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバマート。
１６．１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチラート。
１７．（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル－（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバマート、又は、１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチラートを含有する、うつ症状の予防および／または治療剤。
Claims (11)
- （Ｓ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含み、（Ｒ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
- 前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、請求項１に記載の医薬組成物。
- （Ｓ）―ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）―ノルケタミン塩酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 薬理学的に許容される担体を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、１日当たり約０．０１～約１，０００ミリグラム（ｍｇ／人／日）、約０．１～約５００ｍｇ／人／日、約０．１～１００ｍｇ／人／日、約１．０～約１００ｍｇ／人／日、約１０～約１００ｍｇ／人／日、約１００～約２００ｍｇ／人／日、約２００～約３００ｍｇ／人／日、約３００～約４００ｍｇ／人／日、または約４００～約５００ｍｇ／人／日の１日用量で非経口投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、１日当たり約０．０１～約５００ｍｇ／人／日、約０．１～約１００ｍｇ／人／日、約０．１～約１．０ｍｇ／人／日、約１．０～約２０ｍｇ／人／日、約２０～約４０ｍｇ／人／日、約４０～約６０ｍｇ／人／日、または約８０～約１００ｍｇ／人／日の１日用量で経口投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口、経皮、経粘膜、皮下、吸入、または静脈内投与によって投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- （Ｓ）―ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩から実質的になる、うつ症状の予防および／または治療剤。
- 前記うつ症状が、うつ病におけるうつ症状、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又は、自閉症スペクトラム障害である、請求項９に記載の剤。
- 前記組成物が、うつ症状の軽減に有効な量で投与される、請求項９又は１０に記載の剤。
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