TW202135782A - 氯胺酮雙羥萘酸鹽的長效注射劑型 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種緩釋藥物組成物，包括氯胺酮雙羥萘酸鹽及其藥學上可接受的載體。該組成物包括水性懸浮液、溶液和基質遞送系統，其可為麻醉、鎮痛或中樞神經系統和抗炎疾病的治療提供持續釋放。

Description

氯胺酮雙羥萘酸鹽的長效注射劑型
本揭露整體係有關氯胺酮雙羥萘酸鹽的劑型，尤其有關包含R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽或R-氯胺酮雙羥萘酸鹽的緩釋藥物組成物，以及其在麻醉、鎮痛或治療抗炎及中樞神經系統疾病的用途。
氯胺酮，即(2-(2-氯苯基)-2-(甲基胺基)環己-1-酮，是一種芳基環己胺衍生物及含有等量的S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物。氯胺酮的分子量(MW)為237.73，而氯胺酮鹽酸鹽(HCl)的分子量為274.19。根據人類的臨床研究，靜脈注射氯胺酮從中央腔室(血漿)到周圍組織腔室的初始分佈階段的半衰期為7至11分鐘，消除階段的半衰期為2至3小時(Way等人，1982)。氯胺酮分佈迅速且作用時間短。因此，氯胺酮通常以速釋劑型施用。
作為N-甲基-D-天冬胺酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的拮抗劑，氯胺酮可用於麻醉；例如，氯胺酮鹽酸鹽已自1970年作為Ketalar注射劑(靜脈內或肌肉內注射)銷售。此外，S-氯胺酮鹽酸鹽則用作抗憂鬱藥Spravato(鼻噴霧劑)，其已於2019年被FDA批准用於治療抗藥性憂鬱症(treatment-resistant depression，TRD)。
市售的氯胺酮產品有兩個限制。首先，氯胺酮製劑在臨床研究中通常顯示短的半衰期。具體地，Ketalar的氯胺酮消除半衰期為2.5小時。此外，Spravato的艾氯胺酮(esketamine)濃度迅速下降，平均終末半衰期為7至12小時。其次，於施用氯胺酮製劑後可能發生不良事件，例如解離(dissociation)、頭暈、噁心、鎮靜、眩暈、感覺遲鈍(hypoesthesia)、焦慮、嗜睡(lethargy)、血壓升高、嘔吐和感覺酒醉。因此，必須於恢復期間觀察患者數小時，長效氯胺酮劑型也因此持續開發中。
授予Cellix Bio Ltd.的PCT專利公開第WO 2018/122626 A1號和第WO 2019/186357 A1號中公開氯胺酮鹽(氯胺酮和-RH)，其中RH表示雙羥萘酸(pamoic acid)，且式中氯胺酮及雙羥萘酸的比例為1：1。
授予Alkermes Controlled Therapeutics Inc.的PCT專利公開第WO 2005/016261 A2號中描述一種藥物組成物，該藥物組成物包含選自氟哌啶醇(haloperidol)和阿立哌唑(aripiprazole)的活性劑的雙羥萘酸鹽。該組成物在至少約48小時的期間內釋放有效量的活性劑。
在先前的研究中，Han等人(Int.J.Pharm.(2020)，581，119291)公開一種緩釋的氯胺酮奈米顆粒，其包含聚(乙二醇)(polyethylene glycol，PEG)-嵌段-聚乳酸-乙醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)共聚物。在小鼠靜脈內注射後，該製劑顯示超過5天的持續釋放曲線，且氯胺酮的Cmax介於1,000至10,000ng/mL之間。
授予Shenox Pharmaceuticals LLC的PCT專利公開第WO 2017/003935 A1號中描述包含氯胺酮的經皮遞送裝置SHX-001，其用於治療重度憂鬱症(major depressive disorder，MDD)和疼痛。經皮遞送裝置在8小時至7天內提供低於100 ng/mL的氯胺酮血漿濃度，因而減少氯胺酮的不良副作用。使用體外經皮滲透數據和體內靜脈內血漿濃度數據，藉由已知的卷積方法預測藥物代謝動力學曲線。
授予Douglas Pharmaceuticals Ltd.的PCT專利公開第WO 2019/073408 A1號中描述口服緩釋氯胺酮鹽酸鹽錠劑，其包含聚環氧乙烷(polyethylene oxide，PEO)，用於治療抗藥性憂鬱症(TRD)、抗藥性焦慮症和恐懼症。在臨床研究中，在投予60mg、120mg和240mg單次劑量的氯胺酮錠後，氯胺酮血漿濃度顯示2天的持續釋放曲線，且氯胺酮的Cmax約為12至42ng/mL。口服製劑在投予60mg至120mg的劑量後無解離性副作用(dissociative side effect)，而在240mg時具有最小的解離性副作用。
基於前述內容，本揭露為關於氯胺酮雙羥萘酸鹽的各種緩釋藥物組成物。氯胺酮雙羥萘酸鹽可為具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為2：1的氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶形式或非結晶形形式、具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為1：1的氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶形式或非結晶形形式，或其組合。
根據本揭露的具體實施例，氯胺酮雙羥萘酸鹽可為具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為2：1的R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(式I)、具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為2：1的S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(式II)、具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為2：1的R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(式III)、具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為1：1的R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(式Ⅳ)或其任意組合：
Figure 109145042-A0202-12-0004-1
式I(R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽，比例為2：1)；
Figure 109145042-A0202-12-0004-2
式II(S-氯胺酮雙羥萘酸鹽，比例為2：1)；
Figure 109145042-A0202-12-0004-3
式III(R-氯胺酮雙羥萘酸鹽，比例為2：1)；
Figure 109145042-A0202-12-0004-4
式Ⅳ(R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽，比例為1：1)。
根據本揭露的具體實施例，氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶形式由包括一個或多個選自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、22.2、25.2和30.3的2 θ值(±0.2 2 θ)的X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction，XRPD)圖譜表示。
於本揭露的一些具體實施例中，氯胺酮雙羥萘酸鹽為R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例為2：1)的結晶形式，其由包括一個或多個選自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0和36.6的2 θ值(±0.2 2 θ)的XRPD圖譜表示。
於本揭露的一些具體實施例中，氯胺酮雙羥萘酸鹽為S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例為2：1)的結晶形式，其由包括一個或多個選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2 θ值(±0.2 2 θ)的XRPD圖譜表示。
於本揭露的一些具體實施例中，氯胺酮雙羥萘酸鹽為R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例為2：1)的結晶形式，其由包括一個或多個選自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2 θ值(±0.2 2 θ)的XRPD圖譜表示。
於本揭露的一些具體實施例中，氯胺酮雙羥萘酸鹽為R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例為1：1)的結晶形式，其由包含一個或多個選自6.0、7.5、8.6、9.4、10.7、11.1、11.6、12.1、13.0、14.7、15.0、15.5、17.9、18.6、19.3、20.0、20.7、21.1、21.6、22.3、23.1、23.4、24.3、25.0、26.2、26.9、28.6、29.8、30.3、31.1、32.4、33.3、33.9、36.6和37.4的2 θ值(±0.2 2 θ)的XRPD圖譜表示。
於本揭露的一些具體實施例中，氯胺酮的雙羥萘酸鹽為由XRPD圖譜表示的結晶形式，其實質上為根據圖1、圖2、圖3或圖7所示的圖譜。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物包含氯胺酮雙羥萘酸鹽及其藥學上可接受的載體。於本揭露的一些具體實施例中，藥學上可接受的載體為選自由棕櫚酸、油酸、硬脂酸、癸酸、亞麻油酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇、異丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物及其任意組合所組成的群組。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物可為可注射水性懸浮液、可注射溶液或可注射基質遞送系統。
於本揭露的一些具體實施例中，緩釋藥物組成物為包含氯胺酮雙羥萘酸鹽和其藥學上可接受的載體的可注射水性懸浮液，載體為選自由聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉或其任意組合所組成的群組。於一些具體實施例中，本揭露的可注射水性懸浮液具有小於20微米的平均粒度(d50)和大於300m2/g的比表面積。
於本揭露的一些具體實施例中，緩釋藥物組成物為包含氯胺酮雙羥萘酸鹽和其藥學上可接受的載體的可注射溶液，載體為選自由N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇、異丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意組合所組成的群組。於一些具體實施例中，本揭露的可注射溶液可進一步包含棕櫚酸、油酸、硬脂酸、癸酸和亞麻油酸中的至少一種。
於本揭露的一些具體實施例中，緩釋藥物組成物為包含氯胺酮雙羥萘酸鹽和其藥學上可接受的載體的可注射基質遞送系統，載體為選自由聚乳 酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物或其組合所組成的群組。於一些具體實施例中，本揭露的可注射基質遞送系統可進一步包含N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇、異丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意組合的至少一種。
根據本揭露的具體實施例，氯胺酮雙羥萘酸鹽在緩釋藥物組成物中存在的濃度為1%至99%、5%至90%、5%至60%、10%至60%或15%至40%(w/w)。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物為可注射劑型。於一些具體實施例中，緩釋藥物組成物係配製為皮下、肌肉內或皮內注射。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物具有耐熱性。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物可進一步包含一種或多種添加劑。於一些具體實施例中，添加劑為選自由潤濕劑、懸浮劑、張力調節劑、pH調節劑、緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑及其任意組合所組成的群組。
本揭露亦提供一種透過使用上述緩釋藥物組成物治療疾病或病症的方法。根據本揭露的具體實施例，該方法包括對有此需要的個體施用緩釋藥物組成物。
根據本揭露的具體實施例，疾病或病症為選自由中樞神經系統疾病、憂鬱症、抗發炎、疼痛及其任意組合所組成的群組。於一些具體實施例中，疾病或病症為選自由重度憂鬱症(MDD)、抗藥性憂鬱症(TRD)、自殺意念、躁鬱症、強迫症、創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder，PTSD)、泛自閉症疾患、耳鳴、難治性慢性偏頭痛、氣喘、焦慮症、物質成癮、酒精濫用、飲食疾患、難治性癲癇持續狀態、腦缺血、阿茲海默氏症、帕金森氏症、中風、創傷性腦損傷、多發性硬化症及其任意組合所組成的群組。
本揭露亦提供一種透過使用上述緩釋藥物組成物以麻醉有此需要的個體的方法。根據本揭露的具體實施例，該方法包括對個體施用緩釋藥物組成物。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物為在施用後表現出持續72小時的穩定釋放曲線，例如，一週、兩週、三週或一個月。
圖1為顯示R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的X射線粉末繞射圖。
圖2為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的X射線粉末繞射圖。
圖3為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的X射線粉末繞射圖。
圖4為顯示R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的X射線粉末繞射圖。
圖5為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的X射線粉末繞射圖。
圖6為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的X射線粉末繞射圖。
圖7為顯示R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為1：1)的X射線粉末繞射圖。
圖8為顯示R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的1H核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)譜。
圖9為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的1H核磁共振譜。
圖10為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的1H核磁共振譜。
圖11為顯示R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為1：1)的1H核磁共振譜。
圖12為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的13C核磁共振譜。
圖13為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的13C核磁共振譜。
圖14為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的傅立葉轉換紅外線(Fourier-transform infrared spectroscopy，FTIR)光譜。
圖15為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的傅立葉轉換紅外線光譜。
圖16為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的傅立葉轉換紅外線光譜。
圖17為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的傅立葉轉換紅外線光譜。
圖18為顯示R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的傅立葉轉換紅外線光譜。
圖19為顯示R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為1：1)的傅立葉轉換紅外線光譜。
圖20為顯示R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的示差掃描熱析(differential scanning calorimeter，DSC)圖。
圖21為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的示差掃描熱析圖。
圖22為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為2：1)的示差掃描熱析圖。
圖23為顯示R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式，比例為1：1)的示差掃描熱析圖。
圖24為顯示S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的示差掃描熱析圖。
圖25為顯示R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的示差掃描熱析圖。
圖26為顯示R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形形式，比例為2：1)的示差掃描熱析圖。
圖27為顯示R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶形式)在具有不同pH值的介質中的固有溶出速率(intrinsic dissolution rate)。
圖28為顯示R,S-氯胺酮鹽酸鹽在具有不同pH值的介質中的固有溶出速率。
圖29為顯示在pH值為7.4的介質中，S-氯胺酮雙羥萘酸鹽、R-氯胺酮雙羥萘酸鹽和R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶和非結晶形形式的固有溶出速率。
圖30為顯示加熱(121℃)4小時後的氯胺酮雙羥萘酸鹽的X射線粉末繞射圖。
圖31為顯示氯胺酮雙羥萘酸鹽在加熱(121℃)4小時之前和之後的示差掃描熱析圖。
圖32為顯示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射SL01劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖33為顯示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射SL02劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖34為顯示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射SL03劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖35為顯示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射AS01劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖36為顯示在小型豬中以3mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射SL02劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖37為顯示在小型豬中以6mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射SL04劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖38為顯示在小型豬中以6mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射AS02劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖39為顯示在小型豬中以10.3mg氯胺酮/kg的劑量肌肉內注射AS03劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖40為顯示在小型豬中以3mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射AS05劑型後氯胺酮的平均血漿濃度。
圖41為顯示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射SL01、SL02、SL03和AS01劑型後的平均氯胺酮釋放曲線。
圖42為顯示在小型豬中以3mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射SL02和AS05劑型、以6mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射AS02和SL04劑型、以及以10.3mg氯胺酮/kg的劑量肌肉內注射AS03劑型後的平均氯胺酮釋放曲線。
圖43為說明地塞米松(dexamethasone，DEX)誘導的類憂鬱動物模型的方案圖，該方案用於評估氯胺酮鹽酸鹽(KET)、R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(KEP)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(S-KEP)和R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(R-KEP)的抗 憂鬱作用。在ICR小鼠出生後第1至3天(P1至P3)腹膜內注射生理食鹽水或DEX，劑量減量分別為0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg。在出生後第35天(P35，即施用第0天，D0)皮下注射各組藥物或生理食鹽水，且於施用第1天(D1，P36)至P98，每10天進行一次強制游泳試驗(forced swimming test，FST)。從注射後立即至施用後第28天的期間，亦藉由鎮靜等級量表評估鎮靜行為。
圖44為藉由藥物施用後第1天至第63天進行強制游泳試驗(FST)，顯示氯胺酮鹽酸鹽(KET)、R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(KEP)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(S-KEP)和R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(R-KEP)的抗憂鬱作用的圖。結果以平均值±SEM表示。在每個時間點，以生理食鹽水組對其他組進行學生t檢驗(Student’s t-test)分析。* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001和**** p<0.0001表示具有顯著差異。
圖45為顯示從注射後立即至施用第28天的時間，分別以生理食鹽水(生理食鹽水組)、氯胺酮鹽酸鹽(KET)、R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(KEP)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(S-KEP)和R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(R-KEP)治療的小鼠的鎮靜等級評分圖。
以下係藉由例示說明本揭露。基於說明書的揭露，所屬技術領域中具有通常知識者可輕易地瞭解本揭露的優點及功效。本揭露亦可藉由不同於例示所描述者加以實現或應用。對於不同的方面和應用，可在不悖離本揭露所揭示的範圍下修改或變更用於實施本揭露的例示。
應注意的是，如本文中所使用，單數形式術語「一個」、「一種」及「該」除非明確地且肯定地限於一個指示物，否則包括複數個指示物。除非上下文另外明確指出，否則術語「或」與術語「和/或」可互換使用。
本揭露內容關於在單次劑量施用後具有持久釋放曲線並且顯示出最小初始突釋的氯胺酮雙羥萘酸鹽的劑型。根據本揭露的具體實施例，氯胺酮雙羥萘酸鹽的劑型可用於治療中樞神經系統疾病、憂鬱症、疼痛或抗發炎。於本揭露的一些具體實施例中，氯胺酮雙羥萘酸鹽是R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽或R-氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶形式或非結晶形形式。於本揭露的一些具體實施例中，該氯胺酮雙羥萘酸鹽為具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為2：1的氯胺酮雙羥萘酸鹽、具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為1：1的氯胺酮雙羥萘酸鹽，或其組合。
根據本揭露的具體實施例，氯胺酮雙羥萘酸鹽的劑型為緩釋藥物組成物，其包含氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶形式或非結晶形形式及其藥學上可接受的載體。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物可包含任何合適濃度的氯胺酮雙羥萘酸鹽，例如1%至99%、1%至90%、5%至90%、5%至80%、5%至70%、5%至60%、10%至70%、10%至60%、15%至50%及15%至40%(w/w)。應注意的是，當在本揭露中揭示數值範圍時，旨在包括該範圍內的所有數字，如同該等數字中的每一個值均已被單獨公開。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物可配製成水溶液，其包含作為藥學上可接受的載體的生物相容性溶劑。生物相容性溶劑可為包括但不限於N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇、異丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意組合的有機溶劑。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物可配製為水性懸浮液，其包含PEG4000、Tween 80、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉或其任意組合中的至少一種。
根據本揭露的具體實施例，緩釋藥物組成物可配製成基質遞送系統，其包含作為藥學上可接受的載體的控釋基質。控釋基質可包含聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物或其組合。
本揭露的緩釋藥物組成物可進一步包含濕潤劑、懸浮劑、張力調節劑、pH調節劑、緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑及其任意組合。
本揭露的各種劑型不具有非所欲的初始突釋，並且表現1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間的持續釋放曲線。不具有顯著初始突釋的氯胺酮雙羥萘酸鹽的劑型不僅可減少數種全身性不良反應的風險，例如，針狀瞳孔、鎮靜、低血壓和呼吸抑制，還可減輕醫生須經常監測患者的負擔。此外，氯胺酮雙羥萘酸鹽的劑型表現出高度的生體可用率、至少一星期的藥學上有效的血漿濃度，以及最小的局部部位反應風險。
使用許多實例說明本揭露，以下實施例不應視為對本揭露範圍的限制。
實施例
S-氯胺酮雙羥萘酸鹽和R-氯胺酮雙羥萘酸鹽的製備流程如下述方案1所示。
Figure 109145042-A0202-12-0015-5
實施例1：R,S-氯胺酮游離鹼(1)的製備
將10g的R,S-氯胺酮鹽酸鹽溶解在100mL的水中，然後在攪拌下加入150mL的飽和碳酸氫鈉水溶液。以二氯甲烷(100mL×2)萃取反應混合物。合併分離的有機層，並減壓蒸餾，獲得R,S-氯胺酮游離鹼(1)。
實施例2：R-氯胺酮的(-)-O,O'-二對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(2)的製備
將二對甲苯甲醯基-L-酒石酸(13g，33.6mmol)和R,S-氯胺酮游離鹼(8g，33.6mmol)溶解在乙醇(160mL)中，攪拌5分鐘。在室溫下向該溶液中滴加10mL的水，然後攪拌1小時以獲得沉澱物。抽濾後收集濾液溶液，並真空乾燥。將殘餘物在60℃下溶於100mL的60%乙醇溶液(即，EtOH：H2O=3：2)中，並冷卻至室溫1小時以獲得固體，然後在真空下乾燥。藉由高效液相層析(HPLC)、示差掃描熱析法(DSC)、旋光度、核磁共振(NMR)光譜和文獻資訊對所得粉末進行分析。R-氯胺酮的(-)-O,O'-二對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(2)的特徵透過比旋光度、熔點(m.p.)和HPLC手性純度進行確認，如下所示：
m.p.=133.5-141.3℃，
Figure 109145042-A0202-12-0016-85
，c=1.0，二甲基甲醯胺，手性純度=98.4%。1H-NMR(DMSO-d6)：7.87(d,4H,J=8.0Hz),7.68(d,1H,J=6.8Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J=8.0Hz),5.74(s,2H),2.66-2.32(m,2H),2.39(s,6H),2.04(s,3H),1.90-1.58(m,6H)。
實施例3：S-氯胺酮的(-)-O,O'-二對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(3)的製備
在減壓下乾燥來自實施例2的沉澱物。將固體在60℃下溶於100mL的40%乙醇溶液(即，EtOH：H2O=2：3)中，並冷卻至室溫1小時以獲得固體，然後在真空下乾燥。藉由HPLC、DSC、旋光度、NMR光譜和文獻資訊分析所得粉 末。S-氯胺酮的(-)-O,O'-二對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(3)的特徵由比旋光度、熔點和HPLC手性純度進行確認，如下所示：
m.p.=157.1-163.3℃，
Figure 109145042-A0202-12-0017-86
，c=1.0，二甲基甲醯胺，手性純度=100%。1H-NMR(DMSO-d6)：7.87(d,4H,J=7.6Hz),7.67(d,1H,J=7.6Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J=8.0Hz),5.74(s,2H),2.64-2.31(m,2H),2.39(s,6H),2.03(s,3H),1.91-1.59(m,6H)。
實施例4：R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(6)(結晶，比例2：1)的製備
在2℃至10℃下攪拌，將R-氯胺酮的二對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(2)溶解在十倍的四氫呋喃(THF)中。於該溶液中加入鹽酸(37%)，得到沉澱物，並藉由抽濾收集沉澱物，獲得R-氯胺酮鹽酸鹽(4)。將該R-氯胺酮鹽酸鹽(4)和雙羥萘酸二鈉分別溶於十倍的水中。之後，透過減壓從反應混合物中蒸餾出水。將殘餘物於60℃攪拌下溶於乙醇中，並藉由降低溫度進行再結晶。經HPLC、DSC、紅外線光譜(IR)、X射線繞射圖(XRD)和NMR光譜分析所得粉末。藉由分析結果及
Figure 109145042-A0202-12-0017-87
的R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(6)的比旋光度，確認R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(6)的晶形特徵。
實施例5：S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(7)(結晶，比例2：1)的製備
藉由在2℃至10℃下攪拌，將S-氯胺酮的二對甲苯甲醯基-L-酒石酸鹽(3)溶解在十倍的四氫呋喃(THF)中。於該溶液中加入鹽酸(37%)，得到沉澱物，並藉由抽濾收集沉澱物，獲得S-氯胺酮鹽酸鹽(5)。將S-氯胺酮鹽酸鹽(5)和雙羥萘酸二鈉分別溶於十倍的水中。之後，透過減壓從反應混合物中蒸餾出水。將殘餘物在60℃攪拌下溶於乙醇中進行再結晶，並藉由真空過濾分離。 藉由HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光譜分析所得粉末。藉由分析結果及
Figure 109145042-A0202-12-0018-88
的S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(7)的比旋光度，確認S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(7)的晶形特徵。
實施例6：R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形，比例為2：1)的製備
將R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(6)溶解在甲醇中，並在減壓下除去溶劑，以獲得R-氯胺酮雙羥萘酸鹽的非結晶形形式。藉由HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光譜分析所得粉末。藉由分析結果及
Figure 109145042-A0202-12-0018-89
的R-氯胺酮雙羥萘酸鹽的比旋光度，確認R-氯胺酮雙羥萘酸鹽的非結晶形特徵。
實施例7：S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形，比例為2：1)的製備
將S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(7)溶解在甲醇中，並在減壓下除去溶劑，以獲得S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形)的非結晶形形式。藉由HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光譜分析所得粉末。藉由分析結果及
Figure 109145042-A0202-12-0018-90
的S-氯胺酮雙羥萘酸鹽的比旋光度，確認S-氯胺酮雙羥萘酸鹽的非結晶形特徵。
實施例8：R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶，比例2：1)的製備
在圓底燒瓶中，將氯胺酮鹽酸鹽(20g，72.9mmol)和雙羥萘酸二鈉單水合物(15g，33.3mmol)溶解在65%的乙醇水溶液(350mL)中。將混合物在70℃下持續攪拌30分鐘。然後，將混合物以冰浴逐漸冷卻至環境溫度。之後，將混合物在環境溫度下持續攪拌過夜。過濾反應混合物，並收集粉末，以及在減壓下乾燥。藉由DSC、IR、XRD和NMR光譜分析所得粉末。
實施例9：R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(非結晶形，比例為2：1)的製備
將自實施例8收集的固體溶解在甲醇中。減壓除去溶劑並乾燥，得到R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽的非結晶形形式。藉由DSC、IR、XRD和NMR光譜分析所得粉末。
實施例10：R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶，比例為1：1)的製備
在圓底燒瓶中，將氯胺酮游離鹼(10g，42.1mmol)和雙羥萘酸(16g，41.2mmol)溶解在乙腈(2,300mL)和二甲基亞碸(100mL)中。將混合物在環境溫度下持續攪拌過夜。過濾該反應混合物並收集粉末，在減壓下進行乾燥。藉由DSC、IR、XRD和NMR光譜分析所得粉末。
實施例11：XRPD分析
X射線粉末繞射(XRPD)圖由Bruker D8 Discover X射線粉末繞射儀所獲得，該X射線粉末繞射儀配備有波長為(λ=1.54056Å)的CuK α輻射源，並於40kV和40mA設定下進行操作。
各樣品在2 θ的2°和80°之間掃描，且2 θ的步距為0.02°，掃描速率為0.6秒/步。表1中列出等於或大於最大峰強度10%的氯胺酮雙羥萘酸鹽所有峰形的2 θ角峰位置和相應的I/Io數據。
以X射線繞射圖(XRD)表徵R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例1：1)、R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)以及R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)的結晶形式，其結果列於圖1至圖7中。
Figure 109145042-A0202-12-0020-6
Figure 109145042-A0202-12-0021-7
實施例12：NMR分析
將氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶形式溶解在氘代溶劑(DMSO)中，並使用Bruker Ascend TM 400MHz NMR光譜儀獲得核磁共振(NMR)光譜。
藉由1H-NMR光譜(如表2和圖8至圖11所示)，確認R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例1：1)、R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)及R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)的晶型特徵。另外，對S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)和R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)的結晶形式進行13C-NMR光譜分析，且其化學位移以ppm表示(如表3及圖12和圖13所示)。
Figure 109145042-A0202-12-0022-8
Figure 109145042-A0202-12-0022-9
實施例13：傅立葉轉換紅外線(FT-IR)光譜分析
藉由使用Bruker FPA-FTIR Vertex 70V，Hyperion 3000系統於盤中獲得的紅外線(IR)光譜進一步確認氯胺酮雙羥萘酸鹽的同質異晶物的特徵，其結果如圖14至圖19所示。在下表4中概括足以鑑定S-氯胺酮雙羥萘酸鹽、R-氯胺酮雙羥萘酸鹽和R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶形式和非結晶形形式的IR吸光度(波數，cm-1)。
Figure 109145042-A0202-12-0023-10
實施例14：DSC分析
R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)、R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)以及R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例1：1)樣品的示差掃描熱析法(DSC)分析，分別在大約234℃、212℃、214℃和230℃顯現玻璃化轉變，表明這些樣品為結晶形式(圖20至圖23)。S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)和R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)樣品的DSC分析顯示約210℃和193℃的溫度，表明此些樣品為非結晶形(圖24及圖25)。R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)的DSC分析顯示約213℃的溫度表明，該樣品是非結晶形(圖26)。
在標準條件下透過使用Mettler Toledo DSC3進行DSC分析。下表5中總結氯胺酮雙羥萘酸鹽結晶形式的DSC分析。
Figure 109145042-A0202-12-0024-11
實施例15：溶解度測試
根據美國藥典(USP)指南測量氯胺酮雙羥萘酸鹽的溶解度，並總結在下表6中。結果表明，氯胺酮雙羥萘酸鹽在不同pH值的介質中均顯示出較差的溶解度。在pH值1.2(1.68mg/mL)中觀察到R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽的最高溶解度，在pH值6.8(0.16mg/mL)中觀察到R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽的最低溶解度。R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例1：1)在溶解度方面與R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)相似，其中在pH值1.2(0.072mg/mL)中觀察到R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽 (比例1：1)的最高溶解度，在pH值6.8(0.07mg/mL)中觀察到R-或S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例1：1)的最低溶解度。
另外，與氯胺酮鹽酸鹽相比，發現氯胺酮雙羥萘酸鹽在水溶液中的溶解性較差(在水中溶解度：>200mg/mL)。
Figure 109145042-A0202-12-0025-12
實施例16：溶出速率研究
透過使用美國藥典第1087章中所述的固有溶解轉盤法，在介質pH值為1.2、4.5、6.8或7.4，介質體積為900mL，轉速為50rpm，介質溫度為37℃，以及檢測波長為210nm的條件下，測定氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶和非結晶形形式的固有溶出速率。結果列示於表7和表8及圖27至圖29中。
如表7及圖29和圖30所示，觀察到R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(2：1)晶型的固有溶出速率隨著pH值的增加而降低，並且與R,S-氯胺酮鹽酸鹽相比，R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)在不同pH值的介質中顯示出較低的溶出速率。
另外，在pH值7.4的介質中的S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)、R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)及R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(比例2：1)的結晶 形式和非結晶形形式的溶出速率列示於表8和圖29中，並將此些氯胺酮雙羥萘酸鹽基於生物藥物分類系統(BCS)的溶解度顯示於表8。由此可知，氯胺酮雙羥萘酸鹽的固有溶出速率比氯胺酮鹽酸鹽低80倍以上。
Figure 109145042-A0202-12-0026-13
*：三個樣本的平均值。
**：介質中含有1%的聚山梨醇酯20。
Figure 109145042-A0202-12-0026-14
*：三個樣本的平均值。
**：介質中含有1%的聚山梨醇酯20。
實施例17：氯胺酮雙羥萘酸鹽溶液的製備
將R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶，比例2：1)和賦形劑加入玻璃小瓶中，並溶解在生物相容性有機溶劑，例如，N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)和N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)。將混合物在環境溫度下持續攪拌或稍微加熱直至所有成分溶解。下表9中列出所得的藥物溶液的組成。
Figure 109145042-A0202-12-0027-15
實施例18：氯胺酮雙羥萘酸鹽的水性懸浮液的製備
將R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶，比例2：1)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶，比例2：1)和R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶，比例2：1)分別添加到燒瓶中並懸浮在賦形劑中，該賦形劑由溶於dd-H2O的聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)和/或氯化鈉(NaCl)所組成。
透過音波處理將水性懸浮液均勻混合，並進一步進行研磨。水性懸浮液的組成和所用的研磨方法列於下表10中。將水性懸浮液加入玻璃小瓶中以分析粒度分佈，其經Bettersizer S2-E雷射粒度分析儀進行。粒度分佈結果列示於下表11。
Figure 109145042-A0202-12-0028-16
Figure 109145042-A0202-12-0029-17
實施例19：氯胺酮雙羥萘酸鹽的基質遞送系統的製備
將R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(結晶，比例為2：1)、聚乳酸(PLA)或聚乳酸-乙醇酸(PLGA)和生物相容性溶劑添加到玻璃小瓶中，然後將其置於50℃水浴中並不斷攪拌直至所有成分溶解。從水浴中移出混合物，並在室溫下攪拌以形成溶液(即，基質遞送系統)。下表12中列出基質遞送系統的組成。
Figure 109145042-A0202-12-0029-18
* PLGA類型：乳酸交酯基(lactidyl)/乙交酯基(glycolidyl)(LA/GA)比
實施例20：氯胺酮雙羥萘酸鹽藥物劑型的穩定性研究
使用I型藥物玻璃小瓶(3mL)、橡膠蓋及由鋁和聚丙烯製成的可翻轉密封件，以評估高溫(121℃)上氯胺酮雙羥萘酸鹽藥物劑型的穩定性。此外，將實施例18中製備的劑型AS11在烘箱中加熱至121℃並持續1至4小時。
隨後，將HPLC用於分析氯胺酮和總相關物質的測定，並將結果顯示於表13。此外，進一步測量劑型的粒度分佈，並將結果顯示於表14。
使加熱4小時後的劑型經真空泵進行乾燥，且將粉末以XRD和DSC進行表徵。加熱的氯胺酮雙羥萘酸鹽的XRD顯示於表15和圖30中，圖31顯示加熱的氯胺酮雙羥萘酸鹽的DSC。與實施例14的結果比較，發現R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽在加熱4小時之前和之後分別顯示231.3℃和231.6℃的起始溫度。
HPLC結果顯示氯胺酮的測定在99.7%至100.8%之間，且未產生相關物質。此外，由粒度分佈、XRD和DSC測定的結果表明，在加熱之前和之後，劑型之間沒有顯著差異。這些結果表明氯胺酮雙羥萘酸鹽的懸浮液具有優異的耐熱性。
Figure 109145042-A0202-12-0030-19
* ND：未檢出
Figure 109145042-A0202-12-0031-20
Figure 109145042-A0202-12-0031-21
實施例21：氯胺酮雙羥萘酸鹽的藥物劑型在大鼠中的藥物代謝動力學曲線
以60mg氯胺酮/kg的劑量皮下注射實施例17和18中製備的劑型SL01、SL02、SL03及AS01到雄性CD(SD)IGS大鼠中。在指定的時間點從尾靜脈採集血液樣品。藉由離心分離出血漿樣品，並在冷凍條件下保存，以用於後續分析。使用LC-MS/MS分析每個血漿樣品中的氯胺酮濃度。
劑型SL01、SL02、SL03和AS01的藥物代謝動力學曲線顯示在表16至表19及圖32至圖35中。由此可見，劑型SL01在10天內保持氯胺酮的釋放曲線。劑型SL02在14天內保持氯胺酮的釋放曲線；劑型SL03在10天內保持氯胺酮的釋放曲線；以及劑型AS01在14天內保持氯胺酮的釋放曲線。
Figure 109145042-A0202-12-0032-22
S.D.：標準差
Figure 109145042-A0202-12-0033-23
S.D.：標準差
Figure 109145042-A0202-12-0033-24
S.D.：標準差
Figure 109145042-A0202-12-0034-25
S.D.：標準差
實施例22：氯胺酮雙羥萘酸鹽的藥物劑型於小型豬中的藥物代謝動力學曲線
將實施例17和18中製備的劑型SL02、SL04、AS02、AS03和AS05以皮下注射(SC)或肌肉注射(IM)到蘭嶼小型豬(由PigModel Animal Technology Co.,Ltd.所提供)。小型豬動物研究的詳細劑量記錄於表20。
在指示的時間點從頸外靜脈收集血液樣品。藉由離心分離出血漿樣品，並將其保存在冷凍條件下以供後續分析。使用LC-MS/MS分析血漿樣品中的氯胺酮濃度。劑型SL02、SL04、AS02、AS03和AS05的藥物代謝動力學曲線列示於表21至表25及圖36至圖40中。由此可見，劑型AS03在21天內保持氯胺酮的釋放曲線。注射劑型AS02後的氯胺酮血漿濃度在2小時至28天內低於10ng/mL。
Figure 109145042-A0202-12-0035-26
Figure 109145042-A0202-12-0035-27
S.D.：標準差
Figure 109145042-A0202-12-0036-28
S.D.：標準差
Figure 109145042-A0202-12-0036-29
S.D.：標準差
Figure 109145042-A0202-12-0037-30
S.D.：標準差
Figure 109145042-A0202-12-0037-31
S.D.：標準差
實施例23：可注射藥物劑型於大鼠和小型豬中的體內釋放曲線
根據大鼠和小型豬中氯胺酮雙羥萘酸鹽劑型的藥物代謝動力學曲線，測量特定時間點的曲線下面積(AUC0-t)和從時間0外推至無限大的血漿濃度-時間之曲線下面積(AUC0-∞)。藉由以下公式進一步估算氯胺酮的釋放百分比：
Figure 109145042-A0202-12-0037-32
表26和圖41顯示劑型SL01、SL02、SL03和AS01在大鼠中的體內釋放曲線。表27和圖42顯示劑型SL02、SL04、AS02、AS03和AS05於小型豬中的體內釋放曲線。在兩個物種中的釋放情況表明氯胺酮雙羥萘酸鹽的劑型可以在10至28天的各個期間持續釋放氯胺酮。
Figure 109145042-A0202-12-0038-33
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實施例24：體內抗憂鬱作用
使用由地塞米松(dexamethasone，以下簡稱為DEX)誘導的類憂鬱症動物模型評估等效劑量(120mg/kg氯胺酮游離鹼)的氯胺酮鹽酸鹽(KET)、R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(KEP)、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽(S-KEP)及R-氯胺酮雙羥萘酸鹽(R-KEP)。根據文獻，在新生暴露於DEX的幼年小鼠和成年小鼠中觀察到類憂鬱症行為。該實施例的方案顯示於圖43中，並詳細描述如下。
在出生後的第1、2和3天(P1至P3)分別以0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg的劑量對新生兒ICR小鼠腹膜內注射食鹽水或DEX。接受食鹽水的小鼠稱為對照組，接受DEX的小鼠分為KET、KEP、S-KEP、R-KEP和食鹽水的組(每組n=10至14隻小鼠)。在出生後第35天，分別對KET、KEP、S-KEP和R-KEP組的小鼠皮下注射KET劑型、包含KEP的AS04劑型、包含S-KEP的AS06劑型和包含R-KEP的AS07劑型。KET劑型是溶於0.9%鹽水的20%(w/w)氯胺酮鹽酸鹽。劑型AS04、AS06和AS07在實施例18中所製備。以等體積的0.9%鹽水皮下注射食鹽水組的小鼠。
透過強迫游泳試驗(FST)評估抗憂鬱作用，該試驗從施用後的第一天(P36)至第63天(P98)大約每10天進行一次。在施用之前，對所有組的小鼠進行游泳訓練。在FST期間，將小鼠分別放入裝有4L的水(23±1℃)的5L的玻璃圓筒(高27釐米，直徑18釐米)中。於FST的5分鐘時段內觀察不動時間總長。結果以平均值±SEM表示。在每個時間點，對食鹽水組(注射食鹽水經DEX處理的小鼠組)與其它組進行學生t-檢驗。* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001和**** p<0.0001表明與鹽水組相比有顯著差異。
與對照組相比，新生兒暴露於DEX的小鼠在FST上的不動時間顯著增加。FST的結果顯示於圖44，可觀察到在施用後1天，KET和KEP均減少不動時間，而經DEX處理的小鼠中為增加。再者，KEP可以持續減少不動時間至施用後至少52天，且這種作用越來越明顯。相比之下，KET僅自注射後1至10天減少不動時間，而這種作用無法在注射後的11到21天持續。
此外，在該研究中，於施用後立刻至28天亦藉由囓齒動物的鎮靜等級量表(表28)評估鎮靜行為。如圖45所示，KET組的小鼠在注射後立即表現出輕度的鎮靜相關行為，且此作用在施用後2小時完全恢復。以KEP處理的小鼠於注射後0至28天表現出正常行為。
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因此，在等劑量(120mg/kg氯胺酮游離鹼)單次注射KET、KEP、S-KEP和R-KEP後均顯示出對FST的快速起效抗憂鬱作用，且該作用在接受DEX處理的小鼠上持續至少10天。出人意料的是，在KEP、S-KEP和R-KEP組中，鎮靜或其它與氯胺酮有關的擬精神病(psychotomimetic)效應和神經系統疾病不會在施用後發生，這意味著KEP、S-KEP和R-KEP與KET相比具有作為抗憂鬱藥的額外有益特性。
已使用上述例示性實施例詳細描述本揭露。然應當理解，本揭露的範圍不限於所公開的實施例。相對地，其旨在涵蓋各種修改和類似的重新排列。因此，請求項的範圍應予以最廣泛的解釋，以涵蓋所有此類修改和類似的重新排列。
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本案圖式均為實驗數據，故本案無指定代表圖。

Claims (20)

  1. 一種緩釋藥物組成物，包括氯胺酮雙羥萘酸鹽的結晶或非結晶形形式，以及其藥學上可接受的載體，其中，該氯胺酮雙羥萘酸鹽選自由R,S-氯胺酮雙羥萘酸鹽、S-氯胺酮雙羥萘酸鹽、R-氯胺酮雙羥萘酸鹽及其任意組合所組成的群組中之至少一者，且該氯胺酮雙羥萘酸鹽為具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為2：1的氯胺酮雙羥萘酸鹽、具有氯胺酮和雙羥萘酸鹽的化學計量比為1：1的氯胺酮雙羥萘酸鹽或其組合。
  2. 如請求項1所述的緩釋藥物組成物，其中，該藥學上可接受的載體選自由棕櫚酸、油酸、硬脂酸、癸酸、亞麻油酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇、異丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物及其任意組合所組成的群組中之至少一者。
  3. 如請求項2所述的緩釋藥物組成物，其為可注射水性懸浮液，其中，該藥學上可接受的載體為聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉或其任意組合。
  4. 如請求項3所述的緩釋藥物組成物，其具有小於20微米的平均粒徑(d50)和大於300m2/g的比表面積。
  5. 如請求項2所述的緩釋藥物組成物，其為可注射溶液，其中，該藥學上可接受的載體為N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇、異丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意組合。
  6. 如請求項5所述的緩釋藥物組成物，進一步包括棕櫚酸、油酸、硬脂酸、癸酸和亞麻油酸中的至少一種。
  7. 如請求項2所述的緩釋藥物組成物，其為可注射基質遞送系統，其中，該藥學上可接受的載體為聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物或其組合。
  8. 如請求項7所述的緩釋藥物組成物，進一步包括N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇、異丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意組合中的至少一種。
  9. 如請求項1所述的緩釋藥物組成物，進一步包含一種或多種添加劑，其選自由潤濕劑、懸浮劑、張力調節劑、pH調節劑、緩衝劑、抗氧化劑及防腐劑所組成的群組中之至少一者。
  10. 如請求項1所述的緩釋藥物組成物，其中，該氯胺酮雙羥萘酸鹽存在的濃度為1%至99% w/w。
  11. 如請求項10所述的緩釋藥物組成物，其中，該氯胺酮雙羥萘酸鹽存在的濃度為5%至60% w/w。
  12. 如請求項1所述的緩釋藥物組成物，其配製為皮下、肌肉內或皮內注射。
  13. 如請求項1所述的緩釋藥物組成物，其具有耐熱性。
  14. 一種如請求項1所述的緩釋藥物組成物用於治療疾病或病症的用途，其包括對有此需要的個體施用該緩釋藥物組成物，其中，該疾病或病症選自由中樞神經系統疾病、憂鬱症、抗發炎、疼痛及其任意組合所組成的群組中之至少一者。
  15. 如請求項14所述緩釋藥物組成物的用途，其中，該疾病或病症選自由重度憂鬱症(MDD)、抗藥性憂鬱症(TRD)、自殺意念、躁鬱症、強迫症、創傷後壓力症(PTSD)、泛自閉症疾患、耳鳴、難治性慢性偏頭痛、氣喘、焦慮症、物質成癮、酒精濫用、飲食疾患、難治性癲癇持續狀態、腦缺血、阿茲海默氏症、帕金森氏症、中風、創傷性腦損傷、多發性硬化症及其任意組合所組成的群組中之至少一者。
  16. 一種如請求項1所述的緩釋藥物組成物用於麻醉有需要的個體的用途，其包括向該個體施用該緩釋藥物組成物。
  17. 如請求項14至16中任一項所述的緩釋藥物組成物的用途，其中，該緩釋藥物組成物在施用後表現出持續72小時的穩定釋放曲線。
  18. 如請求項14至16中任一項所述的緩釋藥物組成物的用途，其中，該緩釋藥物組成物在施用後表現出持續一週的穩定釋放曲線。
  19. 如請求項14至16中任一項所述的緩釋藥物組成物的用途，其中，該緩釋藥物組成物在施用後表現出持續兩週的穩定釋放曲線。
  20. 如請求項14至16中任一項所述的緩釋藥物組成物的用途，其中，該緩釋藥物組成物在施用後表現出持續一個月的穩定釋放曲線。
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