CN114340603A - 氯胺酮双羟萘酸盐的长效注射剂型 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种缓释药物组合物，包括氯胺酮双羟萘酸盐及其药学上可接受的载体。该组合物包括水性悬浮液、溶液和基质递送系统，其可为麻醉、镇痛或中枢神经系统和抗炎疾病的治疗提供持续释放。

Description

氯胺酮双羟萘酸盐的长效注射剂型
技术领域
本公开大体上涉及氯胺酮双羟萘酸盐的剂型，尤其涉及包含R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐或R-氯胺酮双羟萘酸盐的缓释药物组合物，以及其在麻醉、镇痛或治疗抗炎及中枢神经系统疾病的用途。
背景技术
氯胺酮，即(2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮，是一种芳基环己胺衍生物及含有等量的S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物。氯胺酮的分子量(MW)为237.73，而氯胺酮盐酸盐(HCl)的分子量为274.19。根据人类临床研究，静脉注射氯胺酮从中央腔室(血浆)到外周组织腔室的初始分布阶段的半衰期为7至11分钟，消除阶段的半衰期为2至3小时(Way等人，1982)。氯胺酮分布迅速且作用时间短。因此，氯胺酮通常以速释剂型施用。
作为N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体的拮抗剂，氯胺酮可用于麻醉；例如，氯胺酮盐酸盐已自1970年作为Ketalar注射剂(静脉内或肌肉内注射)销售。此外，S-氯胺酮盐酸盐则用作抗抑郁药Spravato(鼻喷雾剂)，其已于2019年被FDA批准用于治疗难治性抑郁症(treatment-resistant depression，TRD)。
市售的氯胺酮产品有两个限制。首先，氯胺酮制剂在临床研究中通常显示短的半衰期。具体地，Ketalar的氯胺酮消除半衰期为2.5小时。此外，Spravato的艾氯胺酮(esketamine)浓度迅速下降，平均终末半衰期为7至12小时。其次，在施用氯胺酮制剂后可能发生不良事件，例如解离(dissociation)、头晕、恶心、镇静、眩晕、感觉迟钝(hypoesthesia)、焦虑、嗜睡(lethargy)、血压升高、呕吐和感觉酒醉。因此，必须于恢复期间观察患者数小时，长效氯胺酮剂型也因此持续开发中。
授予Cellix Bio Ltd.的PCT专利公开号WO 2018/122626 A1和WO 2019/186357A1中公开氯胺酮盐(氯胺酮和-RH)，其中RH表示双羟萘酸(pamoic acid)，且式中氯胺酮及双羟萘酸的比例为1：1。
授予Alkermes Controlled Therapeutics Inc.的PCT专利公开号WO 2005/016261 A2中描述一种药物组合物，该药物组合物包含选自氟哌啶醇(haloperidol)和阿立哌唑(aripiprazole)的活性剂的双羟萘酸盐。该组合物在至少约48小时的期间内释放有效量的活性剂。
在先前的研究中，Han等人(Int.J.Pharm.(2020)，581，119291)公开一种缓释的氯胺酮纳米颗粒，其包含聚(乙二醇)(polyethylene glycol，PEG)-嵌段-聚乳酸-乙醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)共聚物。在小鼠静脉内注射后，该制剂显示超过5天的持续释放曲线，且氯胺酮的Cmax介于1,000至10,000ng/mL之间。
授予Shenox Pharmaceuticals LLC的PCT专利公开号WO 2017/003935 A1中描述包含氯胺酮的透皮递送装置SHX-001，其用于治疗重度抑郁症(major depressivedisorder，MDD)和疼痛。透皮递送装置在8小时至7天内提供低于100ng/mL的氯胺酮血浆浓度，因而减少氯胺酮的不良副作用。使用体外透皮渗透数据和体内静脉内血浆浓度数据，通过已知的卷积方法预测药代动力学曲线。
授予Douglas Pharmaceuticals Ltd.的PCT专利公开号WO 2019/073408 A1中描述口服缓释氯胺酮盐酸盐片剂，其包含聚环氧乙烷(polyethylene oxide，PEO)，用于治疗难治性抑郁症(TRD)、难治性焦虑症和恐惧症。在临床研究中，在施用60mg、120mg和240mg单次剂量的氯胺酮锭后，氯胺酮血浆浓度显示2天的持续释放曲线，且氯胺酮的Cmax约为12至42ng/mL。口服制剂在施用60mg至120mg的剂量后无解离性副作用(dissociative sideeffect)，而在240mg时具有最小的解离性副作用。
发明内容
基于前述内容，本公开为涉及氯胺酮双羟萘酸盐的各种缓释药物组合物。氯胺酮双羟萘酸盐可以是具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为2：1的氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式或无定形形式、具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为1：1的氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式或无定形形式，或其组合。
根据本公开的实施方案，氯胺酮双羟萘酸盐可以是具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为2：1的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(式I)、具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为2：1的S-氯胺酮双羟萘酸盐(式II)、具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为2：1的R-氯胺酮双羟萘酸盐(式III)、具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为1：1的R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(式Ⅳ)或其任意组合：
Figure BDA0003529587060000031
式I(R,S-氯胺酮双羟萘酸盐，比例为2：1)；
Figure BDA0003529587060000032
式II(S-氯胺酮双羟萘酸盐，比例为2：1)；
Figure BDA0003529587060000033
式III(R-氯胺酮双羟萘酸盐，比例为2：1)；
Figure BDA0003529587060000041
式Ⅳ(R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐，比例为1：1)。
根据本公开的实施方案，氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式由包括一个或多个选自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、22.2、25.2和30.3的2θ值(±0.2 2θ)的X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)图谱表示。
在本公开的一些实施方案中，氯胺酮双羟萘酸盐为R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例为2：1)的结晶形式，其由包括一个或多个选自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0和36.6的2θ值(±0.2 2θ)的XRPD图谱表示。
在本公开的一些实施方案中，氯胺酮双羟萘酸盐为S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例为2：1)的结晶形式，其由包括一个或多个选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值(±0.2 2θ)的XRPD图谱表示。
在本公开的一些实施方案中，氯胺酮双羟萘酸盐为R-氯胺酮双羟萘酸盐(比例为2：1)的结晶形式，其由包括一个或多个选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值(±0.2 2θ)的XRPD图谱表示。
在本公开的一些实施方案中，氯胺酮双羟萘酸盐为R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例为1：1)的结晶形式，其由包含一个或多个选自6.0、7.5、8.6、9.4、10.7、11.1、11.6、12.1、13.0、14.7、15.0、15.5、17.9、18.6、19.3、20.0、20.7、21.1、21.6、22.3、23.1、23.4、24.3、25.0、26.2、26.9、28.6、29.8、30.3、31.1、32.4、33.3、33.9、36.6和37.4的2θ值(±0.2 2θ)的XRPD图谱表示。
在本公开的一些实施方案中，氯胺酮的双羟萘酸盐为由XRPD图谱表示的结晶形式，其实质上为根据图1、图2、图3或图7所示的图谱。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物包含氯胺酮双羟萘酸盐及其药学上可接受的载体。在本公开的一些实施方案中，药学上可接受的载体选自由棕榈酸、油酸、硬脂酸、癸酸、亚麻油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物及其任意组合所组成的组。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物可以是可注射水性悬浮液、可注射溶液或可注射基质递送系统。
在本公开的一些实施方案中，缓释药物组合物为包含氯胺酮双羟萘酸盐和其药学上可接受的载体的可注射水性悬浮液，载体选自由聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纤维素钠、氯化钠或其任意组合所组成的组。在一些实施方案中，本公开的可注射水性悬浮液具有小于20微米(μm)的平均粒度(d50)和大于300m2/g的比表面积。
在本公开的一些实施方案中，缓释药物组合物为包含氯胺酮双羟萘酸盐和其药学上可接受的载体的可注射溶液，载体选自由N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意组合所组成的组。在一些实施方案中，本公开的可注射溶液可进一步包含棕榈酸、油酸、硬脂酸、癸酸和亚麻油酸中的至少一种。
在本公开的一些实施方案中，缓释药物组合物为包含氯胺酮双羟萘酸盐和其药学上可接受的载体的可注射基质递送系统，载体选自由聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物或其组合所组成的组。在一些实施方案中，本公开的可注射基质递送系统可进一步包含N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意组合的至少一种。
根据本公开的实施方案，氯胺酮双羟萘酸盐在缓释药物组合物中存在的浓度为1％至99％、5％至90％、5％至60％、10％至60％或15％至40％(w/w)。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物为可注射剂型。在一些实施方案中，缓释药物组合物配制为用于皮下、肌肉内或皮内注射。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物具有耐热性。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物可进一步包含一种或多种添加剂。在一些实施方案中，添加剂选自由润湿剂、悬浮剂、张力调节剂、pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂及其任意组合所组成的组。
本公开还提供一种通过使用上述缓释药物组合物治疗疾病或病症的方法。根据本公开的实施方案，该方法包括对有此需要的个体施用缓释药物组合物。
根据本公开的实施方案，疾病或病症选自由中枢神经系统疾病、抑郁症、抗炎、疼痛及其任意组合所组成的组。在一些实施方案中，疾病或病症选自由重度抑郁症(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、躁郁症、强迫症、创伤后应激障碍(post-traumatic stressdisorder，PTSD)、自闭症谱系障碍、耳鸣、难治性慢性偏头痛、哮喘、焦虑症、物质成瘾、酒精滥用、饮食疾患、难治性癫痫持续状态、脑缺血、阿兹海默症、帕金森症、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化及其任意组合所组成的组。
本公开还提供一种通过使用上述缓释药物组合物以麻醉有此需要的受试者的方法。根据本公开的实施方案，该方法包括对受试者施用缓释药物组合物。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物在施用后表现出持续72小时的稳定释放曲线，例如，一周、两周、三周或一个月。
附图说明
图1显示R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的X射线粉末衍射图。
图2显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的X射线粉末衍射图。
图3显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的X射线粉末衍射图。
图4显示R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的X射线粉末衍射图。
图5显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的X射线粉末衍射图。
图6显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的X射线粉末衍射图。
图7显示R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为1：1)的X射线粉末衍射图。
图8显示R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的1H核磁共振(nuclearmagnetic resonance，NMR)谱。
图9显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的1H核磁共振谱。
图10显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的1H核磁共振谱。
图11显示R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为1：1)的1H核磁共振谱。
图12显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的13C核磁共振谱。
图13显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的13C核磁共振谱。
图14显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2∶1)的傅立叶变换红外(Fourier-transform infrared spectroscopy，FTIR)光谱。
图15显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的傅立叶变换红外光谱。
图16显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的傅立叶变换红外光谱。
图17显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的傅立叶变换红外光谱。
图18显示R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的傅立叶变换红外光谱。
图19显示R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为1：1)的傅立叶变换红外线光谱。
图20显示R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的示差扫描量热分析(differential scanning calorimeter，DSC)图。
图21显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的示差扫描量热分析图。
图22显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为2：1)的示差扫描量热分析图。
图23显示R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例为1：1)的示差扫描量热分析图。
图24显示S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的示差扫描量热分析图。
图25显示R-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的示差扫描量热分析图。
图26显示R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形形式，比例为2：1)的示差扫描量热分析图。
图27显示R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式)在具有不同pH值的介质中的固有溶出速率(intrinsic dissolution rate)。
图28显示R,S-氯胺酮盐酸盐在具有不同pH值的介质中的固有溶出速率。
图29显示在pH值为7.4的介质中，S-氯胺酮双羟萘酸盐、R-氯胺酮双羟萘酸盐和R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的结晶和无定形形式的固有溶出速率。
图30显示加热(121℃)4小时后的氯胺酮双羟萘酸盐的X射线粉末衍射图。
图31显示氯胺酮双羟萘酸盐在加热(121℃)4小时之前和之后的示差扫描量热分析图。
图32显示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射SL01剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图33显示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射SL02剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图34显示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射SL03剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图35显示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射AS01剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图36显示在小型猪中以3mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射SL02剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图37显示在小型猪中以6mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射SL04剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图38显示在小型猪中以6mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射AS02剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图39显示在小型猪中以10.3mg氯胺酮/kg的剂量肌肉内注射AS03剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图40显示在小型猪中以3mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射AS05剂型后氯胺酮的平均血浆浓度。
图41显示在大鼠中以60mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射SL01、SL02、SL03和AS01剂型后的平均氯胺酮释放曲线。
图42显示在小型猪中以3mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射SL02和AS05剂型、以6mg氯胺酮/kg的剂量皮下注射AS02和SL04剂型、以及以10.3mg氯胺酮/kg的剂量肌肉内注射AS03剂型后的平均氯胺酮释放曲线。
图43说明地塞米松(dexamethasone，DEX)诱导的类抑郁动物模型的方案图，该方案用于评估氯胺酮盐酸盐(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)的抗抑郁作用。在ICR小鼠出生后第1至3天(P1至P3)腹膜内注射生理食盐水或DEX，剂量减量分别为0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg。在出生后第35天(P35，即施用第0天，D0)皮下注射各组药物或生理食盐水，且在施用第1天(D1，P36)至P98，每10天进行一次强制游泳试验(forced swimming test，FST)。从注射后立即至施用后第28天的期间，还通过镇静等级量表评估镇静行为。
图44显示通过在药物施用后第1天至第63天进行强制游泳试验(FST)，氯胺酮盐酸盐(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)的抗抑郁作用的图。结果以平均值±SEM表示。在每个时间点，以生理盐水组对其他组进行学生t检验(Student’s t-test)分析。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001表示具有显著差异。
图45显示从注射后立即至施用第28天的时间，分别以生理盐水(生理盐水组)、氯胺酮盐酸盐(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)治疗的小鼠的镇静等级评分图。
具体实施方式
以下通过例示说明本公开。基于说明书的公开，所属技术领域技术人员可轻易地了解本公开的优点及功效。本公开还可通过不同于例示所描述者加以实现或应用。对于不同的方面和应用，可在不悖离本公开所描述的范围下修改或变更用于实施本公开的例示。
应注意的是，如本文中所使用，单数形式术语“一个”“一种”及“该”除非明确地且肯定地限于一个指示物，否则包括复数个指示物。除非上下文另外明确指出，否则术语“或”与术语“和/或”可互换使用。
本公开涉及在单次剂量施用后具有持久释放曲线并且显示出最小初始突释的氯胺酮双羟萘酸盐的剂型。根据本公开的实施方案，氯胺酮双羟萘酸盐的剂型可用于治疗中枢神经系统疾病、抑郁症、疼痛或抗炎。在本公开的一些实施方案中，氯胺酮双羟萘酸盐是R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐或R-氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式或无定形形式。在本公开的一些实施方案中，该氯胺酮双羟萘酸盐为具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为2：1的氯胺酮双羟萘酸盐、具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为1：1的氯胺酮双羟萘酸盐，或其组合。
根据本公开的实施方案，氯胺酮双羟萘酸盐的剂型为缓释药物组合物，其包含氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式或无定形形式及其药学上可接受的载体。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物可包含任何合适浓度的氯胺酮双羟萘酸盐，例如1％至99％、1％至90％、5％至90％、5％至80％、5％至70％、5％至60％、10％至70％、10％至60％、15％至50％及15％至40％(w/w)。应注意的是，当在本公开中描述数值范围时，旨在包括该范围内的所有数字，如同该等数字中的每一个值均已被单独公开。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物可配制成水溶液，其包含作为药学上可接受的载体的生物相容性溶剂。生物相容性溶剂可以是包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意组合的有机溶剂。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物可配制为水性悬浮液，其包含PEG4000、Tween 80、羧甲基纤维素钠、氯化钠或其任意组合中的至少一种。
根据本公开的实施方案，缓释药物组合物可配制成基质递送系统，其包含作为药学上可接受的载体的控释基质。控释基质可包含聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物或其组合。
本公开的缓释药物组合物可进一步包含湿润剂、悬浮剂、张力调节剂、pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂及其任意组合。
本公开的各种剂型不具有不希望的初始突释，并且表现1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间的持续释放曲线。不具有显著初始突释的氯胺酮双羟萘酸盐的剂型不仅可减少数种全身性不良反应的风险，例如，针状瞳孔、镇静、低血压和呼吸抑制，还可减轻医生须经常监测患者的负担。此外，氯胺酮双羟萘酸盐的剂型表现出高度的生物利用率、至少一星期的药学上有效的血浆浓度，以及最小的局部部位反应风险。
使用许多实例说明本公开，以下实施例不应视为对本公开范围的限制。
实施例
S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的制备流程如下述方案1所示。
方案1
Figure BDA0003529587060000131
A：二对甲苯甲酰基-L-酒石酸/EtOH，EtOH/H2O(3∶2)
B：二对甲苯甲酰基-L-酒石酸/EtOH，EtOH/H2O(2∶3)
C：HCl/TFF
D：双羟萘酸二钠/H2O
实施例1：R，S-氯胺酮游离碱(1)的制备
将10g的R，S-氯胺酮盐酸盐溶解在100mL的水中，然后在搅拌下加入150mL的饱和碳酸氢钠水溶液。以二氯甲烷(100mL×2)萃取反应混合物。合并分离的有机层，并减压蒸馏，获得R,S-氯胺酮游离碱(1)。
实施例2：R-氯胺酮的(-)-O,O'-二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(2)的制备
将二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(13g，33.6mmol)和R,S-氯胺酮游离碱(8g，33.6mmol)溶解在乙醇(160mL)中，搅拌5分钟。在室温向该溶液中滴加10mL的水，然后搅拌1小时以获得沉淀物。抽滤后收集滤液溶液，并真空干燥。将残余物在60℃溶于100mL的60％乙醇溶液(即，EtOH∶H2O＝3∶2)中，并冷却至室温1小时以获得固体，然后在真空下干燥。通过高效液相色谱(HPLC)、示差扫描量热法(DSC)、旋光度、核磁共振(NMR)光谱和文献资讯对所得粉末进行分析。R-氯胺酮的(-)-O,O'-二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(2)的特征通过比旋光度、熔点(m.p.)和HPLC手性纯度进行确认，如下所示：
Figure BDA0003529587060000141
c＝1.0，二甲基甲酰胺，手性纯度＝98.4％。1H-NMR(DMSO-d6):7.87(d,4H,J＝8.0Hz),7.68(d,1H,J＝6.8Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J＝8.0Hz),5.74(s,2H),2.66-2.32(m,2H),2.39(s,6H),2.04(s,3H),1.90-1.58(m,6H)。
实施例3：S-氯胺酮的(-)-O,O'-二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(3)的制备
在减压下干燥来自实施例2的沉淀物。将固体在60℃溶于100mL的40％乙醇溶液(即，EtOH∶H2O＝2∶3)中，并冷却至室温1小时以获得固体，然后在真空下干燥。通过HPLC、DSC、旋光度、NMR光谱和文献资讯分析所得粉末。S-氯胺酮的(-)-O,O'-二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(3)的特征由比旋光度、熔点和HPLC手性纯度进行确认，如下所示：
Figure BDA0003529587060000142
c＝1.0，二甲基甲酰胺，手性纯度＝100％。1H-NMR(DMSO-d6):7.87(d,4H,J＝7.6Hz),7.67(d,1H,J＝7.6Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J＝8.0Hz),5.74(s,2H),2.64-2.31(m,2H),2.39(s,6H),2.03(s,3H),1.91-1.59(m,6H)。
实施例4：R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)(结晶，比例2：1)的制备
在2℃至10℃在搅拌下，将R-氯胺酮的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(2)溶解在十倍的四氢呋喃(THF)中。向该溶液中加入盐酸(37％)，得到沉淀物，并通过抽滤收集沉淀物，获得R-氯胺酮盐酸盐(4)。将R-氯胺酮盐酸盐(4)和双羟萘酸二钠分别溶于十倍的水中。之后，通过减压从反应混合物中蒸馏出水。将残余物在60℃搅拌下溶于乙醇中，并通过降低温度进行再结晶。经HPLC、DSC、红外线光谱(IR)、X射线衍射图(XRD)和NMR光谱分析所得粉末。通过分析结果及
Figure BDA0003529587060000151
Figure BDA0003529587060000152
的R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)的比旋光度，确认R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)的晶形特征。
实施例5：S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)(结晶，比例2：1)的制备
在2℃至10℃在搅拌下，将S-氯胺酮的二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(3)溶解在十倍的四氢呋喃(THF)中。向该溶液中加入盐酸(37％)，得到沉淀物，并通过抽滤收集沉淀物，获得S-氯胺酮盐酸盐(5)。将S-氯胺酮盐酸盐(5)和双羟萘酸二钠分别溶于十倍的水中。之后，通过减压从反应混合物中蒸馏出水。将残余物在60℃搅拌下溶于乙醇中进行再结晶，并通过真空过滤分离。通过HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光谱分析所得粉末。通过分析结果及
Figure BDA0003529587060000153
的S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)的比旋光度，确认S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)的晶形特征。
实施例6：R-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形，比例为2：1)的制备
将R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)溶解在甲醇中，并在减压下除去溶剂，以获得R-氯胺酮双羟萘酸盐的无定形形式。通过HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光谱分析所得粉末。通过分析结果及
Figure BDA0003529587060000154
的R-氯胺酮双羟萘酸盐的比旋光度，确认R-氯胺酮双羟萘酸盐的无定形特征。
实施例7：S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形，比例为2：1)的制备
将S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)溶解在甲醇中，并在减压下除去溶剂，以获得S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形)的无定形形式。通过HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光谱分析所得粉末。通过分析结果及
Figure BDA0003529587060000161
Figure BDA0003529587060000162
的S-氯胺酮双羟萘酸盐的比旋光度，确认S-氯胺酮双羟萘酸盐的无定形特征。
实施例8：R，S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶，比例2∶1)的制备
在圆底烧瓶中，将氯胺酮盐酸盐(20g，72.9mmol)和双羟萘酸二钠一水合物(15g，33.3mmol)溶解在65％的乙醇水溶液(350mL)中。将混合物在70℃持续搅拌30分钟。然后，将混合物以冰浴逐渐冷却至环境温度。之后，将混合物在环境温度持续搅拌过夜。过滤反应混合物，并收集粉末，以及在减压下干燥。通过DSC、IR、XRD和NMR光谱分析所得粉末。
实施例9：R，S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形，比例为2∶1)的制备
将自实施例8收集的固体溶解在甲醇中。减压除去溶剂并干燥，得到R，S-氯胺酮双羟萘酸盐的无定形形式。通过DSC、IR、XRD和NMR光谱分析所得粉末。
实施例10：R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶，比例为1∶1)的制备
在圆底烧瓶中，将氯胺酮游离碱(10g，42.1mmol)和双羟萘酸(16g，41.2mmol)溶解在乙腈(2，300mL)和二甲基亚砜(100mL)中。将混合物在环境温度下持续搅拌过夜。过滤该反应混合物并收集粉末，在减压下进行干燥。通过DSC、IR、XRD和NMR光谱分析所得粉末。
实施例11：XRPD分析
X射线粉末衍射(XRPD)图由Bruker D8 Discover X射线粉末衍射仪所获得，该X射线粉末衍射仪配备有波长为
Figure BDA0003529587060000172
的CuKα辐射源，并于40kV和40mA设定下进行操作。
各样品在2θ的2°和80°之间扫描，且2θ的步距为0.02°，扫描速率为0.6秒/步。表1中列出等于或大于最大峰强度10％的氯胺酮双羟萘酸盐所有峰形的2θ角峰位置和相应的I/Io数据。
以X射线衍射图(XRD)表征R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例1：1)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)以及R-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)的结晶形式，其结果列于图1至图7中。
表1：氯胺酮双羟萘酸盐结晶形式的X射线衍射峰
Figure BDA0003529587060000171
Figure BDA0003529587060000181
实施例12：NMR分析
将氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式溶解在氘代溶剂(DMSO)中，并使用BrukerAscend TM 400MHz NMR光谱仪获得核磁共振(NMR)光谱。
通过1H-NMR光谱(如表2和图8至图11所示)，确认R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例1：1)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)及R-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)的结晶形式特征。另外，对S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)的结晶形式进行13C-NMR光谱分析，且其化学位移以ppm表示(如表3及图12和图13所示)。
表2：氯胺酮双羟萘酸盐的1H-NMR(400MHz，DMSO)数据
Figure BDA0003529587060000191
表3：氯胺酮双羟萘酸盐的13C-NMR(100MHz，DMSO)数据
Figure BDA0003529587060000192
Figure BDA0003529587060000201
实施例13：傅立叶变换红外(FT-IR)光谱分析
通过使用Bruker FPA-FTIR Vertex 70V，Hyperion 3000系统以压片法获得的红外(IR)光谱进一步确认氯胺酮双羟萘酸盐的同质多形体的特征，其结果如图14至图19所示。在下表4中概括足以鉴定S-氯胺酮双羟萘酸盐、R-氯胺酮双羟萘酸盐和R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式和无定形形式的IR吸光度(波数，cm-1)。
表4：氯胺酮双羟萘酸盐的FT-IR峰(波数，cm-1)
Figure BDA0003529587060000202
Figure BDA0003529587060000211
实施例14：DSC分析
R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)、R-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)以及R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例1：1)样品的示差扫描量热法(DSC)分析，分别在大约234℃、212℃、214℃和230℃显现玻璃态转化，表明这些样品为结晶形式(图20至图23)。S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)样品的DSC分析显示约210℃和193℃的温度，表明这些样品为无定形(图24及图25)。R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)的DSC分析显示约213℃的温度表明，该样品是无定形(图26)。
在标准条件下通过使用Mettler Toledo DSC3进行DSC分析。下表5中总结氯胺酮双羟萘酸盐结晶形式的DSC分析。
表5：氯胺酮双羟萘酸盐的DSC分析峰
Figure BDA0003529587060000221
实施例15：溶解度测试
根据美国药典(USP)指南测量氯胺酮双羟萘酸盐的溶解度，并总结在下表6中。结果表明，氯胺酮双羟萘酸盐在不同pH值的介质中均显示出较差的溶解度。在pH值1.2(1.68mg/mL)中观察到R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的最高溶解度，在pH值6.8(0.16mg/mL)中观察到R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的最低溶解度。R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例1：1)在溶解度方面与R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)相似，其中在pH值1.2(0.072mg/mL)中观察到R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例1：1)的最高溶解度，在pH值6.8(0.07mg/mL)中观察到R-或S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例1：1)的最低溶解度。
另外，与氯胺酮盐酸盐相比，发现氯胺酮双羟萘酸盐在水溶液中的溶解性较差(在水中溶解度：>200mg/mL)。
表6：氯胺酮双羟萘酸盐的溶解度
Figure BDA0003529587060000222
Figure BDA0003529587060000231
实施例16：溶出速率研究
通过使用美国药典第1087章中所述的固有溶解转盘法，在介质pH值为1.2、4.5、6.8或7.4，介质体积为900mL，转速为50rpm，介质温度为37℃，以及检测波长为210nm的条件下，测定氯胺酮双羟萘酸盐的结晶和无定形形式的固有溶出速率。结果列示于表7和表8及图27至图29中。
如表7及图29和图30所示，观察到R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(2：1)晶型的固有溶出速率随着pH值的增加而降低，并且与R,S-氯胺酮盐酸盐相比，R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)在不同pH值的介质中显示出较低的溶出速率。
另外，在pH值7.4的介质中的S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)、R-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)及R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(比例2：1)的结晶形式和无定形形式的溶出速率列示于表8和图29中，并将这些氯胺酮双羟萘酸盐基于生物药物分类系统(BCS)的溶解度显示于表8。由此可知，氯胺酮双羟萘酸盐的固有溶出速率比氯胺酮盐酸盐低80倍以上。
表7：R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶形式，比例2：1)及R,S-氯胺酮盐酸盐在不同介质中的溶出速率
Figure BDA0003529587060000232
*：三个样本的平均值。
**：介质中含有1％的聚山梨醇酯20。
表8：pH值7.4的介质**中氯胺酮双羟萘酸盐的溶出速率和BCS溶解度分类
Figure BDA0003529587060000241
*：三个样本的平均值。
**：介质中含有1％的聚山梨醇酯20。
实施例17：氯胺酮双羟萘酸盐溶液的制备
将R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶，比例2：1)和赋形剂加入玻璃小瓶中，并溶解在生物相容性有机溶剂，例如，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。将混合物在环境温度下持续搅拌或稍微加热直至所有成分溶解。下表9中列出所得的药物溶液的组成。
表9：氯胺酮双羟萘酸盐溶液的组成
Figure BDA0003529587060000242
Figure BDA0003529587060000251
实施例18：氯胺酮双羟萘酸盐的水性悬浮液的制备
将R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶，比例2：1)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶，比例2：1)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶，比例2：1)分别添加到烧瓶中并悬浮在赋形剂中，该赋形剂由溶于dd-H2O的聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和/或氯化钠(NaCl)所组成。
通过声波处理将水性悬浮液均匀混合，并进一步进行研磨。水性悬浮液的组成和所用的研磨方法列于下表10中。将水性悬浮液加入玻璃小瓶中以分析粒度分布，其经Bettersizer S2-E激光粒度分析仪进行。粒度分布结果列示于下表11。
表10：氯胺酮双羟萘酸盐的水性悬浮液的组成和研磨过程
Figure BDA0003529587060000252
Figure BDA0003529587060000261
表11：氯胺酮双羟萘酸盐水性悬浮液的粒度分布
Figure BDA0003529587060000262
实施例19：氯胺酮双羟萘酸盐的基质递送系统的制备
将R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(结晶，比例为2：1)、聚乳酸(PLA)或聚乳酸-乙醇酸(PLGA)和生物相容性溶剂添加到玻璃小瓶中，然后将其置于50℃水浴中并不断搅拌直至所有成分溶解。从水浴中移出混合物，并在室温搅拌以形成溶液(即，基质递送系统)。下表12中列出基质递送系统的组成。
表12：氯胺酮双羟萘酸盐基质递送系统的组成
Figure BDA0003529587060000271
*PLGA类型：丙交酯基(lactidyl)/乙交酯基(glycolidyl)(LA/GA)比
实施例20：氯胺酮双羟萘酸盐药物剂型的稳定性研究
使用I型药物玻璃小瓶(3mL)、橡胶盖及由铝和聚丙烯制成的可翻转密封件，以评估高温(121℃)下氯胺酮双羟萘酸盐药物剂型的稳定性。此外，将实施例18中制备的剂型AS11在烘箱中加热至121℃并持续1至4小时。
随后，将HPLC用于分析氯胺酮和总相关物质的测定，并将结果显示于表13。此外，进一步测量剂型的粒度分布，并将结果显示于表14。
使加热4小时后的剂型经真空泵进行干燥，且将粉末以XRD和DSC进行表征。加热的氯胺酮双羟萘酸盐的XRD显示于表15和图30中，图31显示加热的氯胺酮双羟萘酸盐的DSC。与实施例14的结果比较，发现R,S-氯胺酮双羟萘酸盐在加热4小时之前和之后分别显示231.3℃和231.6℃的起始温度。
HPLC结果显示氯胺酮的测定在99.7％至100.8％之间，且未产生相关物质。此外，由粒度分布、XRD和DSC测定的结果表明，在加热之前和之后，剂型之间没有显著差异。这些结果表明氯胺酮双羟萘酸盐的悬浮液具有优异的耐热性。
表13：加热条件(121℃)下氯胺酮双羟萘酸盐剂型的含量及总相关物质
Figure BDA0003529587060000281
*ND：未检出
表14：加热条件(121℃)下氯胺酮双羟萘酸盐剂型的粒度分布
Figure BDA0003529587060000282
表15：氯胺酮双羟萘酸盐于加热4小时之前和之后的X射线衍射峰
Figure BDA0003529587060000283
Figure BDA0003529587060000291
实施例21：氯胺酮双羟萘酸盐的药物剂型在大鼠中的药代动力学曲线
以60mg氯胺酮/kg的剂量将实施例17和18中制备的剂型SL01、SL02、SL03及AS01皮下注射到雄性CD(SD)IGS大鼠中。在指定的时间点从尾静脉采集血液样品。通过离心分离出血浆样品，并在冷冻条件下保存，以用于后续分析。使用LC-MS/MS分析每个血浆样品中的氯胺酮浓度。
剂型SL01、SL02、SL03和AS01的药代动力学曲线显示在表16至表19及图32至图35中。由此可见，剂型SL01在10天内保持氯胺酮的释放曲线。剂型SL02在14天内保持氯胺酮的释放曲线；剂型SL03在10天内保持氯胺酮的释放曲线；以及剂型AS01在14天内保持氯胺酮的释放曲线。
表16：剂型SL01在大鼠中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000301
S.D.：标准差
表17：剂型SL02在大鼠中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000302
Figure BDA0003529587060000311
S.D.：标准差
表18：剂型SL03在大鼠中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000312
S.D.：标准差
表19：剂型AS01在大鼠中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000313
S.D.：标准差
实施例22：氯胺酮双羟萘酸盐的药物剂型在小型猪中的药代动力学曲线
将实施例17和18中制备的剂型SL02、SL04、AS02、AS03和AS05皮下注射(SC)或肌肉注射(IM)到兰屿小型猪(由PigModel Animal Technology Co.,Ltd.所提供)。小型猪动物研究的详细剂量记录于表20。
在指示的时间点从颈外静脉收集血液样品。通过离心分离出血浆样品，并将其保存在冷冻条件下以供后续分析。使用LC-MS/MS分析血浆样品中的氯胺酮浓度。剂型SL02、SL04、AS02、AS03和AS05的药代动力学曲线列示于表21至表25及图36至图40中。由此可见，剂型AS03在21天内保持氯胺酮的释放曲线。注射剂型AS02后的氯胺酮血浆浓度在2小时至28天内低于10ng/mL。
表20：小型猪动物研究的施用纪录
Figure BDA0003529587060000321
表21：剂型SL02在小型猪中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000322
Figure BDA0003529587060000331
S.D.：标准差
表22：剂型SL04于小型猪中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000332
Figure BDA0003529587060000341
S.D.：标准差
表23：剂型AS02在小型猪中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000342
S.D.：标准差
表24：剂型AS03于小型猪中的药代动力学曲线
Figure BDA0003529587060000343
Figure BDA0003529587060000351
S.D.：标准差
表25：剂型AS05于小型猪中的药代动力学
Figure BDA0003529587060000352
S.D.：标准差
实施例23：可注射药物剂型于大鼠和小型猪中的体内释放曲线
根据大鼠和小型猪中氯胺酮双羟萘酸盐剂型的药代动力学曲线，测量特定时间点的曲线下面积(AUC0-t)和从时间0外推至无限大的血浆浓度-时间的曲线下面积(AUC0-∞)。通过以下公式进一步估算氯胺酮的释放百分比：
Figure BDA0003529587060000353
表26和图41显示剂型SL01、SL02、SL03和AS01在大鼠中的体内释放曲线。表27和图42显示剂型SL02、SL04、AS02、AS03和AS05在小型猪中的体内释放曲线。在两个物种中的释放情况表明氯胺酮双羟萘酸盐的剂型可以在10至28天的各个期间持续释放氯胺酮。
表26：以60mg氯胺酮/kg的剂量于大鼠中皮下注射SL01、SL02、SL03或AS01后氯胺酮的平均释放百分比
Figure BDA0003529587060000361
表27：在小型猪中注射SL02、SL04、AS02、AS03或AS05后的平均氯胺酮释放百分比
Figure BDA0003529587060000362
Figure BDA0003529587060000371
实施例24：体内抗抑郁作用
使用由地塞米松(dexamethasone，以下简称为DEX)诱导的类抑郁症动物模型评估等效剂量(120mg/kg氯胺酮游离碱)的氯胺酮盐酸盐(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)及R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)。根据文献，在新生暴露于DEX的幼年小鼠和成年小鼠中观察到类抑郁症行为。该实施例的方案显示于图43中，并详细描述如下。
在出生后的第1、2和3天(P1至P3)分别以0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg的剂量对新生儿ICR小鼠腹膜内注射食盐水或DEX。接受食盐水的小鼠称为对照组，接受DEX的小鼠分为KET、KEP、S-KEP、R-KEP和食盐水的组(每组n＝10至14只小鼠)。在出生后第35天，分别对KET、KEP、S-KEP和R-KEP组的小鼠皮下注射KET剂型、包含KEP的AS04剂型、包含S-KEP的AS06剂型和包含R-KEP的AS07剂型。KET剂型是溶于0.9％盐水的20％(w/w)氯胺酮盐酸盐。剂型AS04、AS06和AS07在实施例18中所制备。以等体积的0.9％盐水皮下注射食盐水组的小鼠。
通过强迫游泳试验(FST)评估抗抑郁作用，该试验从施用后的第一天(P36)至第63天(P98)大约每10天进行一次。在施用之前，对所有组的小鼠进行游泳训练。在FST期间，将小鼠分别放入装有4L的水(23±1℃)的5L的玻璃圆筒(高27厘米，直径18厘米)中。于FST的5分钟时段内观察不动时间总长。结果以平均值±SEM表示。在每个时间点，对食盐水组(注射食盐水经DEX处理的小鼠组)与其它组进行学生t-检验。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001和****p<0.0001表明与盐水组相比有显著差异。
与对照组相比，新生儿暴露于DEX的小鼠在FST上的不动时间显著增加。FST的结果显示于图44，可观察到在施用后1天，KET和KEP均减少不动时间，而经DEX处理的小鼠中为增加。再者，KEP可以持续减少不动时间至施用后至少52天，且这种作用越来越明显。相比之下，KET仅自注射后1至10天减少不动时间，而这种作用无法在注射后的11到21天持续。
此外，在该研究中，在施用后立刻至28天还通过啮齿动物的镇静等级量表(表28)评估镇静行为。如图45所示，KET组的小鼠在注射后立即表现出轻度的镇静相关行为，且此作用在施用后2小时完全恢复。以KEP处理的小鼠于注射后0至28天表现出正常行为。
表28：啮齿动物镇静等级量表的内容
Figure BDA0003529587060000381
因此，在等剂量(120mg/kg氯胺酮游离碱)单次注射KET、KEP、S-KEP和R-KEP后均显示出对FST的快速起效抗抑郁作用，且该作用在接受DEX处理的小鼠上持续至少10天。出人意料的是，在KEP、S-KEP和R-KEP组中，镇静或其它与氯胺酮有关的拟精神病(psychotomimetic)效应和神经系统疾病不会在施用后发生，这意味着KEP、S-KEP和R-KEP与KET相比具有作为抗抑郁药的额外有益特性。
已使用上述例示性实施方案详细描述本公开。但应当理解，本公开的范围不限于所公开的实施方案。相对地，其旨在涵盖各种修改和类似的重新排列。因此，权利要求的范围应予以最广泛的解释，以涵盖所有此类修改和类似的重新排列。
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Claims (20)

1.一种缓释药物组合物，包括氯胺酮双羟萘酸盐的结晶或无定形形式，以及其药学上可接受的载体，其中，所述氯胺酮双羟萘酸盐选自由R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐、R-氯胺酮双羟萘酸盐及其任意组合所组成的组中的至少一种，且所述氯胺酮双羟萘酸盐为具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为2：1的氯胺酮双羟萘酸盐、具有氯胺酮与双羟萘酸盐的化学计量比为1：1的氯胺酮双羟萘酸盐或其组合。
2.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体选自由棕榈酸、油酸、硬脂酸、癸酸、亚麻油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物及其任意组合所组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的缓释药物组合物，其为可注射水性悬浮液，其中，所述药学上可接受的载体为聚乙二醇4000(PEG4000)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、羧甲基纤维素钠、氯化钠或其任意组合。
4.根据权利要求3所述的缓释药物组合物，其具有小于20μm的平均粒径(d50)和大于300m2/g的比表面积。
5.根据权利要求2所述的缓释药物组合物，其为可注射溶液，其中，所述药学上可接受的载体为N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意组合。
6.根据权利要求5所述的缓释药物组合物，进一步包括棕榈酸、油酸、硬脂酸、癸酸和亚麻油酸中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的缓释药物组合物，其为可注射基质递送系统，其中，所述药学上可接受的载体为聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物或其组合。
8.根据权利要求7所述的缓释药物组合物，进一步包括N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇或其任意组合中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，进一步包含一种或多种添加剂，所述添加剂选自由润湿剂、悬浮剂、张力调节剂、pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂及防腐剂所组成的组中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述氯胺酮双羟萘酸盐存在的浓度为1％至99％w/w。
11.根据权利要求10所述的缓释药物组合物，其中，所述氯胺酮双羟萘酸盐存在的浓度为5％至60％w/w。
12.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其配制为用于皮下、肌肉内或皮内注射。
13.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其具有耐热性。
14.一种根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其用于治疗疾病或病症，包括对有此需要的受试者施用所述缓释药物组合物，其中，所述疾病或病症选自由中枢神经系统疾病、抑郁症、抗炎、疼痛及其任意组合所组成的组中的至少一种。
15.根据权利要求14所述使用的缓释药物组合物，其中，所述疾病或病症选自由重度抑郁症(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、躁郁症、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、自闭症谱系障碍、耳鸣、难治性慢性偏头痛、哮喘、焦虑症、物质成瘾、酒精滥用、进食障碍、难治性癫痫持续状态、脑缺血、阿兹海默症、帕金森症、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化及其任意组合所组成的组中的至少一种。
16.一种根据权利要求1所述的缓释药物组合物，用于麻醉有需要的受试者，包括向所述受试者施用所述缓释药物组合物。
17.根据权利要求14至16中任一项所述使用的缓释药物组合物，其中，所述缓释药物组合物在施用后表现出持续72小时的稳定释放曲线。
18.根据权利要求14至16中任一项所述使用的缓释药物组合物，其中，所述缓释药物组合物在施用后表现出持续一周的稳定释放曲线。
19.根据权利要求14至16中任一项所述使用的缓释药物组合物，其中，所述缓释药物组合物在施用后表现出持续两周的稳定释放曲线。
20.根据权利要求14至16中任一项所述使用的缓释药物组合物，其中，所述缓释药物组合物在施用后表现出持续一个月的稳定释放曲线。
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