KR20240115109A - 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바레니클린 헤미파모에이트, 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바레니클린을 포함하는 미립구는 바레니클린이 고농도로 봉입되고, 장기간 동안 안정한 약물 방출률을 나타내며, 적정한 초기 방출률을 나타내어, 부작용 없이 일정 기간 동안 혈액 내에 바레니클린을 유효 농도로 유지시킬 수 있다.

Description

고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물{Microspheres containing high-dose varenicline, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바레니클린(Varenicline)은 화합물명이 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h] [3] 벤즈아제핀인 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 바레니클린은 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하여, 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 증상을 개선하는데 유용한 약물로서, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭 염, 혈관수축, 불안 장애, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증(ALS), 인지 기능장애, 약물/독성-유도성 인지 손상, 질환-유도성 인지 손상, 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독(예를 들어, 니코틴 또는 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상(TBI), 강박성 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작(결신성 간질)을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 뚜렛 증후군의 치료, 특히 금연 요법에서의 사용을 비롯한 니코틴 의존, 중독 및 금단의 치료에 유용하다.
현재 바레니클린 타트레이트 염을 주성분으로 하는 금연치료 챔픽스® (Champix®) 또는 챈틱스® (Chantix®)라는 상품명으로 전세계에서 판매되고 있다. 챔픽스®는 α4β2 신경세포성 니코틴 수용체에 대해 부분적 효능제로 니코틴 대신 뇌의　아세틸콜린 수용체에 결합하여 흡연욕구　및 금단증상을 해소하는　금연치료 보조요법 약물이다.
상기 챔픽스®는 흔한 부작용으로 오심(Nausea), 수면장애(insomnia), 변비(constipation), 복부팽만(abdominal distention), 구토(vomiting) 등의 부작용이 알려져 있다. 특히 오심의 경우 일시적이나 일부 환자의 경우 약 복용을 지속하기가 어렵고, 오심이 지속되는 등의 문제가 발생한다. 이러한 증상은 용량 의존적으로 증가하는 것으로 임상시험에 의해 확인된 바 있다.
그러므로, 이러한 문제를 해결하기 위해 용량 적정(dose titration)을 통해 약물을 투여하고 있으며, 먼저 3일간 하루에 바레니클린 기준 0.5 mg 을 1일 1회 복용한 뒤, 4 일부터 7 일까지는 0.5 mg을 1일 2회 투여한다. 이후 12 주차까지 바레니클린 기준 1.0 mg을 1일 2회 복용을 통해 유효혈중농도를 유지시키고 금단증상을 완화시키는 방법을 취하고 있다.
그러나, 이러한 복잡한 투약 방법은 복약순응도를 현저히 저하시키는 단점을 갖는다. 그러므로, 바레니클린을 주성분으로 함유하면서 복약 편의성을 향상시킬 수 있는 서방형 제제에 대한 개발이 이루어지고 있으며, 이러한 서방형 제제로서 미립구 시스템 (microparticle system)이 활발히 연구되고 있다.
그러나, 미립구 시스템 (microparticle system)에 있어서, 많은 경우에 높은 초기 방출 (initial burst)이 일어난다. 이런 초기 방출은 독성 반응을 비롯한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 미립자 시스템의 개발에 있어서 이런 초기 방출을 없애거나 적어도 최소화 시키는 것이 요구된다.
한편, 제형 및 제조 공정의 조절을 통해 초기 방출을 감소시키는 경우, 통상적으로 전체적인 방출 프로파일(release profile)까지 변하게 된다. 따라서 초기 방출을 감소시키면서 동시에 장기간 동안 일정하게 지속되는 약물 방출 프로파일(profile)을 얻는 것은 매우 어렵다.
대한민국 등록특허 제10- 0551184호
본 발명자들은 종래기술의 상기와 같은 문제를 해소하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 바레니클린이 고농도로 봉입되며, 상기 바레니클린이 장기간 동안 일정하게 지속적으로 방출되는 미립구를 개발하였다.
그러므로, 본 발명은 바레니클린이 고농도로 봉입되고, 장기간 동안 일정하게 지속적으로 방출되며, 적정한 초기 방출(initial burst)을 나타내는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은,
바레니클린(Varenicline) 헤미파모에이트 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구를 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) 바레니클린 헤미파모에이트 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 분산시켜서 분산상을 제조하는 단계;
(b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 미립구의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
상기 본 발명의 미립구를 포함하는 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 미립구는 바레니클린 헤미파모에이트를 생체적합성 고분자에 봉입함으로써, 바레니클린의 봉입률을 현저히 향상시키는 효과를 제공한다.
또한, 본 발명의 미립구는 바레니클린을 급속한 초기 방출 없이 장기간 동안 일정하게 지속적으로 방출하는 효과를 제공한다.
또한, 본 발명의 바레니클린 헤미파모에이트를 포함하는 미립구의 제조방법은 상기 미립구를 효율적으로 제조할 수 있는 효과를 제공한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 상기 미립구를 포함함으로써, 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 질환의 예방 및 치료에 우수한 효과를 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시예 2 및 비교예 2, 비교예 3에서 제조된 미립구의 형태를 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 관찰한 결과를 나타낸 사진이며,
도 2는 바레니클린이 봉입된 실시예 2 및 비교예 2에서 제조된 미립구의 방출률을 평가한 실험결과를 나타낸 그래프이며,
도 3은 실시예 1에서 제조된 바레니클린 헤미파모에이트 결정의 NMR 분석 결과를 나타낸 그래프이며,
도 4는 실시예 1에서 제조된 바레니클린 헤미파모에이트 결정의 XRD 분석 결과를 나타낸 그래프이며,
도 5는 실시예 1에서 제조된 바레니클린 헤미파모에이트 결정을 열중량분석기(TGA/DSC)로 분석한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 6은 비교예 1에서 제조된 바레니클린 파모에이트 결정의 NMR 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 발명에서 바람직한 방법이나 시료로 기재된 것과 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은, 바레니클린(Varenicline) 헤미파모에이트 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구에 관한 것이다.
상기 바레니클린(Varenicline)은 화합물명이 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h] [3] 벤즈아제핀인 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는다.
[화학식 1]
상기 바레니클린은 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하여, 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 증상을 개선하는데 유용한 약물로서, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭 염, 혈관수축, 불안 장애, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증(ALS), 인지 기능장애, 약물/독성-유도성 인지 손상, 질환-유도성 인지 손상, 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독(예를 들어, 니코틴 또는 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상(TBI), 강박성 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작(결신성 간질)을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 뚜렛 증후군의 치료에 사용이 가능한 것으로 알려져 있다. 특히 금연 요법에서의 사용을 비롯한 니코틴 의존, 중독 및 금단의 치료에 유용하다.
본 발명의 바레니클린 헤미파모에이트((Varenicline hemipamoate)는 다음과 같은 화학 구조를 갖는다:
[화학식 2]
상기 바레니클린 헤미파모에이트는 용해도가 낮은 난용성 염이므로, 미립구에 대한 봉입에 유리하다. 특히, 미립구에 봉입된 상태에서 적정한 초기 방출(initial burst)을 나타내므로, 과다한 초기 방출로 인한 독성 반응을 비롯한 부작용 발생으로부터 자유로운 장점을 갖는다. 또한, 상기 적정한 초기 방출과 함께 장기간 동안 일정하게 지속되는 약물 방출 프로파일(profile)을 얻는 것을 가능하게 하므로, 매우 유용하게 사용될 수 있다.
상기 미립구 내에 포함되는 바레니클린 헤미파모에이트의 함량 범위는 미립구 총 중량에 대하여 하한 값이 2 중량% 이상, 4 중량% 이상, 6 중량% 이상, 8 중량% 이상, 10 중량% 이상, 또는 14 중량% 이상이고, 상한 값이 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하일 수 있다. 상기 바레니클린 헤미파모에이트의 함량 범위는 상기 어느 하한 값과 어느 상한 값의 조합으로 설정될 수 있다.
구체적으로, 상기 바레니클린 헤미파모에이트의 함량 범위는 2 내지 50중량%, 4 내지 45 중량%, 6 내지 40 중량%, 8 내지 35 중량%, 10 내지 30 중량%, 또는 14 내지 30 중량%일 수 있다.
상기 미립구에 포함된 바레니클린 헤미파모에이트의 함량이 50 중량%를 초과하는 경우 체내 환경에서 바레니클린의 초기 방출량이 지나치게 높아 약물의 혈중농도가 급격하게 상승하는 문제가 발생할 수 있으며, 미립구에 포함된 바레니클린 헤미파모에이트의 함량이 2 중량% 미만일 경우 상대적으로 생체적합성 고분자 비율이 높아져 바레니클린의 방출이 어려워질 수 있다.
본 발명에서 바레니클린 유리염기를 기준으로, 상기 미립구 내에 포함되는 바레니클린의 함량은 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 9중량% 이상, 또는 9.5 중량% 이상일 수 있다.
상기 바레니클린 헤미파모에이트는 예를 들어, 유리된 바레니클린에 파모인산(Pamoic acid)을 부가하여 산 부가염으로 전환시키는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 바레니클린과 파모인산(Pamoic acid)을 용매에 용해시켜서 반응시킨 후, 바레니클린 헤미파모에이트를 결정화하는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상기에서 용해는 예를 들어, 바레니클린, 파모인산(Pamoic acid), 및 용매의 혼합물을 30 내지 90℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도로 가온하는 방법으로 수행될 수 있다.
상기에서 결정화는 예를 들어, 상기 바레니클린 및 파모인산(Pamoic acid) 용액을 냉각시키면서 바레니클린 헤미파모에이트를 침전시키는 방법으로 수행될 수 있다.
상기에서 용매는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 물과 다이메틸설폭시드의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 상기 물로는 초순수가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 미립구는 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 상기 바레니클린 헤미파모에이트가 봉입된 것을 의미하며, 이를 단순히 바레니클린 함유 미립구, 바레니클린 미립구 또는 미립구 등으로 지칭한다. 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 바레니클린 헤미파모에이트가 봉입된 것이라면, 사용한 생체적합성 고분자의 종류와 상관없이 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 "생체적합성 고분자(biocompatible polymer)"는 생체 내에 투여하였을 때 높은 세포독성 및 염증반응 등을 유발하지 않는 생체 내 안전성이 확보된 고분자를 의미하며, 본 명세서에서 단순히 고분자로 지칭되기도 한다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 고유점도에 기초하여 선택할 수 있다. 적합한 고유점도는 0.1 내지 1.9dL/g이며 바람직하게는 0.1 내지 1.4dL/g이며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1.2dL/g이다. 0.1dL/g 미만의 고유점도를 갖는 생체적합성 고분자는 고분자의 분해가 너무 빨라 원하는 시간까지 바레니클린의 지속적인 방출이 어려울 수 있고, 0.9dL/g을 초과하는 고유점도를 갖는 생체적합성 고분자는 고분자의 분해가 느려 바레니클린의 방출량이 적어 약효가 나타나지 않을 수 있다.
본 발명에서 상기 미립구에 포함되는 생체적합성 고분자의 함량범위는 미립구 전체 중량에 대하여 하한 값이 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 60 중량% 이상, 65 중량% 이상, 또는 70 중량% 이상이고, 상한 값이 98 중량% 이하, 96 중량% 이하, 94 중량% 이하, 92 중량% 이하, 90 중량% 이하, 또는 86 중량% 이하일 수 있다. 상기 생체적합성 고분자의 함량 범위는 상기 어느 하한 값과 어느 상한 값의 조합으로 설정될 수 있다.
구체적으로, 상기 생체적합성 고분자의 함량범위는 50 내지 98 중량%, 55 내지 96 중량%, 60 내지 94 중량%, 65 내지 92 중량%, 70 내지 90 중량%, 또는 70 내지 86 중량%로 포함될 수 있다.
상기 미립구에 포함된 생체적합성 고분자가 50 중량% 미만으로 포함되면 바레니클린 헤미파모에이트의 분포가 상대적으로 증가하여 초기 과다 방출 내지 원하는 기간 동안 약효를 유지시키지 못하는 문제가 있을 수 있고, 98 중량%를 초과하여 포함되면 환자에게 투여해야 할 양이 너무 많아져 투여가 힘들거나 투여 자체가 불가능해질 수 있다.
상기 생체적합성 고분자 화합물로는 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 및 락트산과 아미노산의 공중합체 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)가 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 미립구에는 제조과정에서 함유되는 불순물(바레니클린 헤미파모에이트, 생체적합성 고분자를 제외한 성분)이 미립구 총 중량을 기준을 5 중량% 이하로 포함될 수 있다. 이와 같은 불순물을 고려하는 경우, 상기 생체적합성 고분자의 함량은 상기 불순물의 함량만큼 그 함량이 감소될 수 있다.
본 발명의 미립구는 바레니클린 유리염기를 기준으로 하는 바레니클린 실제 로딩률이 우수하여, 투여량이 감소되므로 복용편의성을 향상시킬 수 있다. 또한, 바레니클린의 봉입률이 우수하므로 대량생산 시 생산성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 상기 미립구는 봉입된 바레니클린을 조절 또는 연장된 방출 형태로 제공할 수 있다. 상기 조절 또는 연장된 방출 형태란 "서방성”, "제어 방출" 또는 "지연된 방출"과 동일한 의미로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 상기 미립구는 생체 외(in vitro) 환경에서 봉입된 바레니클린의 방출이 30일 이상, 40일 이상 지속되는 특징을 가질 수 있다.
또한, 상기 미립구에 포함된 바레니클린은 생체 외(in vitro) 환경에서 7일 이내에 25 중량% 이하, 24 중량% 이하, 23 중량% 이하, 22 % 이하, 20 중량% 이하, 18 중량% 이하, 16 중량% 이하, 14 중량% 이하, 12 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하로 방출되고, 나머지가 7일 이후에 지속적으로 방출이 되는 특징을 가질 수 있다.
또한, 상기 미립구에 포함된 바레니클린은 생체 외(in vitro) 환경에서 14일 이내에 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 20 중량% 이하, 또는 15 중량% 이하로 방출되고, 나머지가 14일 이후에 지속적으로 방출이 되는 특징을 가질 수 있다.
또한, 상기 미립구에 포함된 바레니클린은 생체 외(in vitro) 환경에서 28일 이내에 85 중량% 이하, 83 중량% 이하, 81 중량% 이하, 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 또는 55 중량% 이하로 방출되고, 나머지가 28일 이후에 지속적으로 방출이 되는 특징을 가질 수 있다.
또한, 상기 미립구에 포함된 바레니클린은 생체 외(in vitro) 환경에서 42일 이내에 95 중량% 이하, 94 중량% 이하, 93 중량% 이하, 92 중량% 이하, 또는 90 중량% 이하로 방출되고, 나머지가 42일 이후에 지속적으로 방출이 되는 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 바레니클린 헤미파모에이트를 포함하는 상기 미립구는 유제를 통한 용매증발 또는 추출법, 보다 바람직하게는, 생체적합성 고분자, 바레니클린 헤미파모에이트 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립구로 응집시키는 O/W형 용매증발법에 의해서 제조된 것일 수 있다.
본 발명에서 바레니클린 헤미파모에이트를 포함하는 미립구는 당업계에 공지된 다양한 미립구 제조방법들(예를 들어, O/W형, O/O형 또는 W/O/W형 용매증발법 또는 용매추출법, 분무 건조에 의한 미립구 제조방법, 상분리에 의한 미립구 제조방법 등) 중에서 O/W형 유제를 통한 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조되었을 때, 미립구 내 바레니클린 헤미파모에이트의 봉입률이 현저히 향상될 수 있다.
상기 O/W형 유제를 제조하여 이를 고분자 미립구로 응집시키는 방법으로 미립구를 제조하기 위해서는 우선 생체적합성 고분자, 바레니클린 헤미파모에이트 및 분산용매를 포함하는 O/W형 유제를 제조한다.
상기 O/W형 유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, O/W형 유제의 제조를 위해서는 생체적합성 고분자 및 바레니클린 헤미파모에이트를 포함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있다. 이러한 바레니클린 헤미파모에이트 함유 고분자 미립구는 용매증발법 및/또는 용매추출법에 의해 유제를 미립구로 응집시키거나 ammonolysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammonolysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가, hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 ammonolysis 또는 hydrolysis 반응에 의해 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.
상기 용매증발법에 의하는 경우, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 등에 기재된 방법, 즉, 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 O/W형 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 증발시킴으로써 바레니클린 헤미파모에이트 함유 고분자 미립구를 형성시킬 수 있다.
상기 용매추출법은, 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 바레니클린 헤미파모에이트 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.
상기 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법으로는, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등에 기재된 방법 등이 적용될 수 있다.
상기 ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 ammonia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립구를 응집시키는 방법을 나타낸다.
상기 hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립구를 응집시키는 방법을 나타낸다.
본 발명은 또한
(a) 바레니클린 헤미파모에이트 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 분산시켜서 분산상을 제조하는 단계;
(b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
(c) 상기 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 미립구의 제조방법에는 위에서 미립구에 대하여 기술된 내용이 모두 적용될 수 있다. 그러므로, 이하에서 중복되는 내용은 기재를 생략한다.
상기 (a) 단계는 바레니클린 헤미파모에이트와 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 제조하는 단계이다. 상기 (a) 단계에서 바레니클린 헤미파모에이트는 상기 생체 적합성 고분자 100 중량부에 대하여 2 내지 100 중량부, 바람직하게는 4 내지 82 중량부, 더 바람직하게는 6 내지 67 중량부로, 더 더욱 바람직하게는 7 내지 54 중량부로 분산되거나 용해될 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 11 내지 43 중량부로 분산되거나 용해될 수 있다.
유기상 제조를 위해 사용되는 용매는 그 종류가 특별히 제한되는 것은 아니지만 디메틸설폭시드, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계는 외부 연속상(continuous phase)에 상기 (a) 단계에서 제조한 분산상(dispersed phase)을 분산시켜 에멀젼 용액(O/W)을 제조하여 미립구를 고형화하는 단계이다.
상기 (b) 단계에서는 친수성 고분자가 계면활성제로서 포함이 될 수 있으며, 상기 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 바레니클린 헤미파모에이트 및 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상이 상기 외부 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용될 수 있다.
상기 친수성 고분자는 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올이 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계에서 외부 연속상은 0.1 내지 5%(w/v), 바람직하게는 0.5 내지 3%(w/v)의 친수성 고분자 수용액일 수 있으며, 이 때 친수성 고분자의 중량평균분자량은 10,000 내지 30,000일 수 있고, 가수분해도는 80 내지 90%일 수 있다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조된 바레니클린 헤미파모에이트와 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 drop-by-drop 방식으로, 또는 in-line mixer를 이용한 방식으로 상기 친수성 고분자가 포함된 외부 연속상에 첨가하고, 격렬하게 교반하여 에멀젼 용액(O/W)을 제조한다. 이와 같은 과정에서 상기 바레니클린 헤미파모에이트가 생체적합성 고분자 미립구 내로 봉입된다.
이후 상기 (c) 단계에서 용매를 제거하고, 통상적인 여과 및 세척을 거친 후 목적하는 미립구를 수득할 수 있다. 즉, 필요에 따라 초기 방출 억제 효과를 향상시키기 위해 수득된 미립구를 에탄올과 같은 유기용매를 이용하여 세척하는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 바레니클린 헤미파모에이트의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 바레니클린 헤미파모에이트의 중량 대비 50 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이상, 더 더욱 바람직하게는 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상, 특히 바람직하게는 93 중량% 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 미립구 및 약학으로 허용가능한 담체를 포함하는 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 질환은 예를 들어, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭 염, 혈관수축, 불안 장애, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증(ALS), 인지 기능장애, 약물/독성-유도성 인지 손상, 질환-유도성 인지 손상, 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독(예를 들어, 니코틴 또는 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상(TBI), 강박성 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작(결신성 간질)을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 또는 뚜렛 증후군의 예방 또는 치료용 용도를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 질환들 중에서도, 특히 니코틴 의존 및 중독의 예방 및 치료(금연 보조 요법제)에 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화될 수 있으며, 예컨대 정제(tablet), 필름제(film), 현탁제(suspension), 과립제(granule), 겔제(gel), 환제(pill), 틴크제(tincture), 전제(decoction), 침제(infusion), 주정제(spirit), 유동엑스제(fluidextract), 엘릭서제(elixir), 엑스제(extract), 시럽제(syrup), 산제(powder), 방향수제(aromatic water), 레모네이드제(lemonade) 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 상기 정제(tablet)는 예컨대, 구강붕해정(orally disintegrating tablet), 부착정(mucoadhesive tablet), 분산정(dispersible tablet), 설하정(sublingual tablet), 바칼정(buccal tablet), 저작정(chewable tablet), 비등정(발포정-effervescent tablet), 용해정(solution tablet) 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구 투여용 약학 조성물은 통상적으로 약학 조성물에 첨가할 수 있는 약학으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 약학으로 허용가능한 담체는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 가소화제, 붕해제, 희석제, 용매, 침투 증진제, 보존제, 완충제, 겔 형성제, 윤활제, 담체, 안정화제, 겔, 염료, 안료, 계면활성제, 불활성 충진제, 점착제, 조직화제(texturizers), 연화제, 유화제 및 이들의 혼합물 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 부형제로는 예를 들어, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈 및 히드록시메틸셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 천연 및 합성 검(예컨대, 아라비아 고무, 알기네이트 및 아라비아검) 및 만니톨, 미결정셀룰로오즈, 무수인산수소칼슘, 솔비톨, L-HPC(저치환도하이드록시프로필셀룰로오즈), 전호화전분, 유당 및 또는 이들의 혼합물 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 윤활제로는 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 붕해제로는 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로즈, 폴라크릴린 칼륨, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 경구 투여용으로 제제는, 필요할 경우, 감미제, 향료 및/또는 착색제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여용으로 제제화될 수 있으며, 예컨대, 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸, 패치제 및 비강 흡입제 등의 형태로 제제화될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 약학 조성물은 상기 미립구를 단독으로 함유하거나 통상적으로 약학 조성물에 첨가할 수 있는 약학으로 허용가능한 비경구 투여용 담체를 더 포함할 수 있다. 또한, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
상기 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제를 들 수 있다. 상기 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 비경구적인 투여방법으로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 질내, 폐내, 좌제, 국소, 설하 또는 직장내 투여에 의해서 환자(예로 그러한 약제를 필요로 하는 사람) 또는 그 밖의 동물에게 투여될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, '치료'는 약학 조성물의 투여로(급성 또는 만성)질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 또한, 상기 '치료'는 광범위하게 '예방'의 의미를 포함하는바, '예방'은 약학 제제의 투여로 질병 및 이로 인해 나타나는 증상이 억제되거나 발병이 지연되는 모든 행위를 의미한다. 상기 '치료'는 예를 들어, (급성 또는 만성) 질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상 진행의 방해, 완화, 개선, 정지, 억제, 지연, 역전 등이 포함되는 의미이다.
본 발명의 약학 조성물 또는 약제의 바람직한 전체 용량은 바레니클린 유리염기를 기준으로 1일 당 약 0.01mg 내지 2,000mg, 가장 바람직하게는 0.1mg 내지 1,000mg 일 수 있다. 그러나 상기 약학 조성물의 용량은 투여량, 빈도 및 지속성은 치료할 상태의 성질 및 위중함, 대상(숙주)의 연령 및 일반적인 건강상태 및 활성성분에 대한 대상(숙주)의 내성과 같은 인자에 따라 다를 것이다. 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 바레니클린 헤미파모에이트 제조
바레니클린(Varenicline base, 제조사: Lee Pharma) 4.24g과 파모인산(Pamoic acid, 제조사: Sigma Aldrich) 3.88g을 초순수 55mL와 다이메틸설폭시드 11mL의 혼합 용매에 넣었다. 다음으로 상기 혼합물을 70℃까지 가열하면서 분당 300회의 속도로 교반하여 용액을 제조하였다. 상기 용액을 1시간 동안 실온에서 보관하면서 온도를 천천히 떨어뜨려 침전물을 얻었다. 상기 침전물(바레니클린 헤미파모에이트 포함)을 10mL의 물로 세척하고, 60℃에서 8시간동안 건조하여 바레니클린 헤미파모에이트를 수득하였다.
실시예 2: 바레니클린 헤미파모에이트를 함유한 미립구의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 바레니클린 헤미파모에이트(Varenicline hemi-pamoate salt) 0.25g을 디메틸설폭시드(제조사: 시그마 알드리치) 1.1g에 녹이고, 생체적합성 고분자(B6012-4, 제조사: 에보닉) 1.0g을 메틸렌클로라이드(제조사: 덕산) 5.32g 에 녹인 후, 이들을 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상은 1%(w/v) 폴리비닐알콜(시그마 알드리치, 분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조 탱크에 넣어 25℃로 유지한 상태에서 준비된 분산상을 주입하고 균질화기로 교반하여 미립구를 제조하였다. 이후 25℃에서 20시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후, 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조하였다.
비교예 1: 바레니클린 파모에이트 제조
바레니클린(Varenicline base, 제조사: Lee Pharma) 1.00g을 초순수 50 ml에 녹이고 아세트산(Acetic acid) 325 ㎕을 넣어 바레니클린 용액을 준비하였다. 디소디움 파모에이트(Disodium pamoate, 제조사: Addtek chemical shanghai co LTD) 1.938g을 초순수 100 ml에 완전히 녹여 디소디움파모에이트 용액을 준비하였다. 상기 바레니클린 용액을 3-neck flask에 담고 분당 300회의 속도로 교반하면서 상기 디소디움파모에이트 용액을 천천히 첨가하여 바레니클린 파모에이트를 수득하고, 동결건조하였다.
비교예 2: 바레니클린 파모에이트를 함유한 미립구의 제조
상기 비교예 1에서 제조된 바레니클린 파모에이트(Varenicline pamoate salt) 0.25g을 디메틸설폭시드(제조사: 시그마 알드리치) 1.1g에 녹이고, 생체적합성 고분자(B6012-4, 제조사: 에보닉) 1.0g을 메틸렌클로라이드(제조사: 덕산) 5.32g 에 녹인 후, 이들을 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상은 1%(w/v) 폴리비닐알콜(시그마 알드리치, 분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조 탱크에 넣어 25℃로 유지한 상태에서 준비된 분산상을 주입하고 균질화기로 교반하여 미립구를 제조하였다. 이후 25℃에서 20시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후, 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조하였다.
비교예 3: 바레니클린 타트레이트를 함유한 미립구의 제조
바레니클린 타트레이트(Varenicline tartrate salt) 0.1g을 디메틸설폭시드(제조사: 시그마 알드리치) 3.3g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 504H, 제조사: 에보닉) 0.9g을 메틸렌클로라이드(제조사: 덕산) 3.99g 에 녹인 후, 이들을 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상은 0.5%(w/v) 폴리비닐알콜(시그마 알드리치, 분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조 탱크에 넣어 25℃로 유지한 상태에서 준비된 분산상을 주입하고 균질화기로 교반하여 미립구를 제조하였다. 이후 25℃에서 20시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후, 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조하였다.
실험예 1. 미립구 형태 측정
상기 실시예 2 및 비교예 2, 비교예 3 에서 제조된 미립구의 형태를 관찰하기 위하여 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 분석하였다. 미립구 약 20㎎을 알루미늄 스터브에 고정한 후, SEM(장비명: Hitachi TM4000 Plus)에 장착하여 미립구의 표면을 관찰하였다. 모든 이미지는 약 500X의 배율로 5kV 전자빔으로 관찰하였다. 상기 관찰 결과를 도 1에 나타내었다.
실험예 2. 미립구 내 바레니클린 로딩률 및 봉입률 측정
상기 실시예 2 및 비교예 2에서 제조된 미립구 약 10mg 취하여 20mL 용량 플라스크에 담고 아세토니트릴(제조사: 허니웰) 2mL로 완전히 용해한 후, 80% 메탄올(제조사:허니웰)로 표선을 맞춰 0.45μm 시린지 필터로 여과했다. 이 액을 HPLC(장비명: Agilent)를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다. 컬럼 충진은 L1, 내부 직경은 4.6mm x 150mm, 두께는 5μm였다. 상기 확인 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
　 사용 약물 바레니클린 유리염기 기준 로딩률(wt%) 봉입률(wt%)
실시예 2 바레니클린 헤미파모에이트 9.73 93.40
비교예 2 바레니클린 파모에이트 6.40 90.90
비교예 3 바레니클린 타트레이트 1.3 22
상기 표 1의 결과로부터, 본 발명의 실시예 2의 미립구의 바레니클린 실제 로딩률은 비교예 2, 비교예 3의 미립구와 비교하여 현저히 우수한 것을 확인할 수 있다.
실험예 3: 생체 외 방출시험 및 초기방출률 평가
상기 실시예 2 및 비교예 2에서 제조된 미립구 약 20 mg을 각각 취하여 8 mL 앰버바이알에 넣고, 0.1% poloxamer in pH7.4 PBS 용액을 8 mL 넣어, 100 rpm으로 교반하며 37℃로 유지했다. 일정 시간의 방출양을 측정하기 위하여, 원심분리 후 상층액 2 mL를 취하여 0.22 μm RC filter로 여과하였다. 이 액을 바이알에 담고 HPLC(장비명: Agilent 1260)를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다. 컬럼 충진은 L1, 내부 직경은 4.6mm x 150mm, 두께는 5μm였다. 상기 실험결과는 도 2에 그래프로 나타내었다.
도 2로부터, 상기 실시예 2에서 제조한 미립구는 약물이 1일 동안 2 중량% 방출되어 적정한 초기 방출(initial burst)을 나타내며, 40일 이상 일정하게 지속적으로 방출되는 것을 확인할 수 있다.
실험예 4: 바레니클린 헤미파모에이트 결정 분석
상기 실시예 1에서 제조된 바레니클린 헤미파모에이트 결정을 NMR, XRD, 및 열중량분석기(TGA/DSC)를 사용하여 분석하고, 그 결과를 도 3 내지 5에 나타내었다.
또한, 비교를 위하여 비교예 1에서 제조된 바레니클린 파모에이트 결정을 NMR을 사용하여 분석하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
상기 도 3 내지 5로부터, 상기 실시예 1에서 얻은 화합물은 바레니클린 헤미파모에이트 결정임을 확인할 수 있다.
즉, 상기 도 3에서 바레니클린의 피크와 파모인산의 피크가 확인이 되며, 도 4에서 여러 개의 피크가 확인 되므로 실시예 1에서 제조된 화합물이 결정성을 가지는 바레니클린 헤미파모에이트 결정임을 알 수 있다. 또한, 도 5에서 203.5℃에서 열분해가 일어나므로 이 데이터로부터 실시예 1에서 제조된 화합물이 바레니클린 헤미파모에이트 결정임을 확인할 수 있다.

Claims (17)

  1. 바레니클린 헤미파모에이트 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 바레니클린 헤미파모에이트는 미립구 총 중량에 대하여 2 내지 50 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 바레니클린 헤미파모에이트는 미립구 총 중량을 기준으로 10 내지 30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자가 미립구 총 중량을 기준으로 50 내지 98 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 및 락트산과 아미노산의 공중합체 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 미립구.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 미립구는 바레니클린 헤미파모에이트 방출이 30일 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 미립구는 바레니클린 헤미파모에이트 방출이 40일 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 미립구에 포함된 바레니클린 헤미파모에이트의 7일 이내 방출량이 25 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 미립구.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 미립구에 포함된 바레니클린 헤미파모에이트의 14일 이내 방출량이 60 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 미립구.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 미립구는 생체적합성 고분자, 바레니클린 헤미파모에이트 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 미립구.
  11. (a) 바레니클린 헤미파모에이트 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 분산시켜서 분산상을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 미립구의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 바레니클린 헤미파모에이트의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 바레니클린 헤미파모에이트의 중량 대비 50 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 바레니클린 헤미파모에이트의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 바레니클린 헤미파모에이트의 중량 대비 90 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 미립구의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 및 락트산과 아미노산의 공중합체 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 하는 미립구의 제조방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 미립구 및 약학으로 허용가능한 담체를 포함하는 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 질환은 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭 염, 혈관수축, 불안 장애, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증(ALS), 인지 기능장애, 약물/독성-유도성 인지 손상, 질환-유도성 인지 손상, 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독, 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상(TBI), 강박성 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작(결신성 간질)을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 또는 뚜렛 증후군인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 콜린성 수용체 활성 장애에 의한 질환은 니코틴 의존 및 중독증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
KR1020230007612A 2023-01-18 2023-01-18 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 KR20240115109A (ko)

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