KR20160030130A

KR20160030130A - 알코올 섭취를 감소시키거나 과다 알코올 섭취를 막기 위한 의약품으로서의 날메펜 염들

Info

Publication number: KR20160030130A
Application number: KR1020157037096A
Authority: KR
Inventors: 디에고 헤이디 로페스 데
Original assignee: 하. 룬드벡 아크티에셀스카브
Priority date: 2013-07-11
Filing date: 2014-07-10
Publication date: 2016-03-16
Also published as: AU2014289182A1; TW201536288A; HUE046904T2; LT3019500T; WO2015004240A1; CN105377854A; HRP20191764T1; JP2016523949A; RS59349B1; US9725458B2; ME03504B; PH12016500052A1; EP3019500A1; IL243243B; PL3019500T3; AR096851A1; AU2014289182B2; CA2917576C; US9938286B2; PT3019500T

Abstract

본 발명은 다음과 같은 2 개의 카테고리들, 즉 비 수화물 형성 염 및 비 용매화물 형성 염 중 1 개 이상에 포함되는 신규 날메펜 염들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 날메펜의 수소 아디프산염, 수소 말론산염, 젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료법에 사용되기 위한 이와 같은 염들에 관한 것이기도 하다.

Description

알코올 섭취를 감소시키거나 과다 알코올 섭취를 막기 위한 의약품으로서의 날메펜 염들{NALMEFENE SALTS AS MEDICAMENTS FOR REDUCING ALCOHOL CONSUMPTION OR FOR PREVENTING EXCESSIVE ALCOHOL CONSUMPTION}

본 발명은 다음과 같은 2 개의 카테고리들, 즉 비 수화물 형성 염(non-hydrate forming salt) 및 비 용매화물 형성 염(non-solvate forming salt) 중 1 개 이상에 포함되는 신규 날메펜 염들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 날메펜의 수소 아디프산염, 수소 말론산염, 젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료법에 사용되기 위한 이와 같은 염들에 관한 것이기도 하다.

날메펜[17-(사이클로프로필메틸)-4,5-알파-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올]은 다음과 같은 일반식을 가지는 것으로서,

당업계에 널리 공지된 방법들, 예를 들어 처음에 WO 2012/059103에 기술된 바와 같이 노르옥시모르폰으로부터 날트렉손을 제조하는 것으로 출발하고 나서, 이후, 예를 들어 WO 2010/136039에 기술된 바와 같이 비티히 반응에 의해 날트렉손으로부터 날메펜을 제조하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

날메펜은 μ, δ 및 κ 수용체 프로필이 분명한 오피오이드계 조정제이다. 시험관 내 연구들은, 날메펜이 μ 및 δ 수용체들에서는 길항제 활성을 가지고, κ 수용체에서는 부분 작동제 활성을 가지는, 선택적 오피오이드 수용체 리간드임을 입증한 바 있다. 급성 알코올을 섭취는 (β-엔돌핀의 방출에 의해 촉진되는) 중변연 도파민 방출을 초래하여 긍정적 강화를 제공할 수 있는 것으로 나타났다. 날메펜은, 가능하게는 이러한 코르티코-중변연 작용들을 조정함으로써 이와 같은 강화 효과를 억제하여 알코올 섭취를 감소시키는 것으로 생각된다.

알코올 의존증 치료에 있어서 날메펜의 효능과 내성은, 룬드벡(Lundbeck)사에 의해 수행된 3 기(III)에 걸친 연구(2 기는 6 개월간의 확증적 효능 연구이고, 1 기는 1 년간의 안전성 연구임)(Mann et al. Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene. Biol Psychiatry (2013); 73(8): 706-713; Gual et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. European Neuropsychopharmacology (2013); 23(11): 1432-1442; van den Brink et al., Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: A 1-year, randomised controlled study. J. Psychopharmacol., published online before print March 26, 2014, doi: 10.1177/0269881114527362)와, 바이오타이(Biotie)사에 의해 수행된 알코올 사용 장애에 대한 5 회의 연구(Karhuvaara et al. Alcohol. Clin Exp Res. (2007); 31: 1179-1187)에서 평가된 바 있다.

유럽 연합(EU)에서 2013년 2월, 성인 알코올 의존증 환자의 알코올 섭취 감소를 위한 상표명 셀린크로(Selincro)^®인 경구용 날메펜에 대해 마케팅 권한부여가 승인되었다.

날메펜의 유일하게 알려진 염은 염산염이다. 상기 날메펜 염산염은 수화물 형성염으로서 기술된 바 있으며, 알려진 형태들로서는 날메펜 염산염 일수화물(Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24: 351-395), 그리고 날메펜 염산염 이수화물(WO 2010/063292)이 있다. 미정제 날메펜 염산염으로부터 상기 날메펜 염산염 일수화물 및 이수화물을 얻는 방법들은 WO 2010/063292에 기술되어 있다.

수화물의 탈수에 의해 무수 물질이 형성되는 경우에는 수화물의 변형 하에서 물을 흡수하는 흡습성 물질이 생성되고, 또한 에탄올로부터의 결정화를 통해서는 에탄올 용매화물이 생성되므로, 날메펜 염산염의 안정적인 무수 형태를 얻는 것은 불가능한 일이었다(Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24: 351-395 및 WO 2010/063292).

예를 들어 화학 가공 및 약제 제형화 및 보관에 대한 특성들이 개선된, 새로운 날메펜 염들에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명은 다음과 같은 특성들, 즉 비 용매화물 형성 특성 및 비 수화물 형성 특성 중 1 개 이상을 가지는 새로운 날메펜 염들을 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 염에 관한 것이며,

[화학식 I]

상기 염들은 다음과 같은 2 개의 카테고리들, 즉

a) 비 수화물 형성 염;

b) 비 용매화물 형성 염

중 1 개 이상에 포함된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 치료법에 사용되기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 알코올 의존증 환자에 있어서 알코올 섭취를 감소시키는데 사용되기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.

CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 도 1 내지 도 8에 따른 X선 분말 회절도(XRPD)를 얻었다. y축은 세기(카운트)를 나타내고, x축은 2θ-각(°)들을 나타낸다.
도 1: 날메펜의 수소 아디프산염의 XRPD 패턴.
도 2: 날메펜의 수소 말론산염의 XRPD 패턴.
도 3: 날메펜의 L-젖산염의 XRPD 패턴.
도 4: 날메펜의 수소 푸마르산염의 XRPD 패턴.
도 5: 날메펜의 수소 숙신산염의 XRPD 패턴.
도 6: 날메펜의 벤젠 술폰산염의 XRPD 패턴.
도 7: 날메펜의 수소 말레산염의 XRPD 패턴.
도 8: 날메펜의 살리실산염의 XRPD 패턴.
날메펜 염의 TGA 및 DSC 프로필들은 도 9 내지 도 16에 나타내어져 있다. x축은 온도(℃)를 나타내고, 왼쪽 y축은 TGA 중량 감소율(%)을 나타내며, 오른쪽 y축은 DSC 열류량(W/g)을 나타낸다.
도 9: 날메펜의 수소 아디프산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 10: 날메펜의 수소 말론산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 11: 날메펜의 L-젖산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 12: 날메펜의 수소 푸마르산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 13: 날메펜의 수소 숙신산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 14: 날메펜의 벤젠 술폰산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 15: 날메펜의 수소 말레산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 16: 날메펜의 살리실산염의 TGA 및 DSC 온도기록도.
도 17: [a]: 아디프산, [b]: 말론산, [c]: 젖산, [d]: 푸마르산, [e]: 숙신산, [f]: 벤젠술폰산, [g]: 말레산, [h]: 살리실산의 구조식 표.

정의

본 발명의 내용 중 날메펜의 “비 용매화물 형성 염”이란, 일반적으로 다양한 유기 용매들, 예를 들어 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않는 염을 말한다. 특히 상기 염들은, 용매 분자들이 대기압 및 실온, 예를 들어 15℃ 내지 30℃, 예를 들어 20℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 상이한 용매들로부터 침전된 염들의 결정 격자의 일부를 형성하지 않을 때 용매화물을 형성하지 않는다. “용매화물”이란, 용매 분자들이 결정 격자 내에 혼입된 결정질의 물질을 말한다. 본 발명의 내용 중, “용매”가 언급될 때, 이 용어는 비수성 용매, 바람직하게는 유기 용매에 제한된다. 본 발명에 따라서 용매화물을 형성하는 것으로 평가되는 용매들로서는 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), 이소프로판올(IPA), 아세트산에틸(EtOAc), 아세톤, 아세토니트릴(ACN), 테트라하이드로푸란(THF), 메틸이소부틸케톤(MIBK), 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올을 포함한다.

본 발명의 내용 중 날메펜의 “비 수화물 형성 염”이란, 수용액, 예를 들어 물로부터 침전될 때 수화물을 형성하지 않는 염을 말한다. 특히 상기 염들은, 물 분자들이 대기압 및 실온, 예를 들어 15℃ 내지 30℃, 예를 들어 20℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 물로부터 침전된 염들의 결정 격자의 일부를 형성하지 않을 때 비 수화물을 형성한다. “수화물”이란, 물(H₂O) 분자들이 결정 격자 내에 혼입된 결정질의 물질을 말한다. 보다 구체적으로 날메펜의“비 수화물 형성 염”이란, 임의의 분리된 염 결정형이 상기 염의 결정 격자 내에 25 mol% 미만의 물, 예를 들어 20 mol% 미만의 물, 예를 들어 15 mol% 미만의 물, 예를 들어 10 mol% 미만의 물, 예를 들어 5 mol% 미만의 물, 예를 들어 4 mol%, 3 mol%, 2 mol% 또는 1 mol% 미만의 물을 포함하는 염, 예를 들어 실질적으로 물을 포함하지 않는 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, “수용액”은 필수량의 물을 포함하는 용액, 예를 들어 50% 이상의 물, 예를 들어 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상의 물, 예를 들어 95% 또는 99% 이상의 물을 포함하는 용액, 예를 들어 순수한 물을 포함하는 용액이다.

본 출원 전반에 걸쳐서 “본 발명의 염들” 또는 “본 발명의 날메펜 염들”이란, 다음과 같은 카테고리들, 즉 a) 비 수화물 형성 염; b) 비 용매화물 형성 염 중 1 개 이상에 포함되는 날메펜 염을 말한다. 본 발명의 염들은 약학적으로 허용 가능한 산들의 모든 산 부가염들이다.

본 발명의 내용 중, “1:1 염”이란, 화학식 I의 화합물 1 당량과, 염 형성 산 0.8 당량 내지 1.2 당량을 포함하는 염, 예를 들어 화학식 I의 화합물 1 당량과, 염 형성 산 0.9 당량 내지 1.1 당량을 포함하는 염, 예를 들어 화학식 I의 화합물 1 당량과, 염 형성 산 0.95 당량 내지 1.05 당량을 포함하는 염, 예를 들어 화학식 I의 화합물 1 당량과, 염 형성 산 0.98 당량 내지 1.02 당량을 포함하는 염을 말한다. 하나의 구현예에서, “1:1 염”이란, 화학식 I의 화합물 1 당량과 염 형성 산 1 당량을 포함하는 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의 “수소 아디프산염”이란, 화학식 I의 화합물과 아디프산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의 “수소 말론산염”이란, 화학식 I의 화합물과 말론산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의 “젖산염”이란, 화학식 I의 화합물과 젖산의 1:1 염을 말한다. 특히 날메펜의 “DL-젖산염”이란, 화학식 I의 화합물과 DL-젖산의 1:1 염을 말한다. 특히 날메펜의“D-젖산염”이란, 화학식 I의 화합물과 D-젖산의 1:1 염을 말한다. 특히 날메펜의 “L-젖산염”이란, 화학식 I의 화합물과 L-젖산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의“수소 푸마르산염”이란, 화학식 I의 화합물과 푸마르산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의“수소 숙신산염”이란, 화학식 I의 화합물과 숙신산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의“벤젠 술폰산염”이란, 화학식 I의 화합물과 벤젠술폰산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의“수소 말레산염”이란, 화학식 I의 화합물과 말레산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의“살리실산염” 이란, 화학식 I의 화합물과 살리실산의 1:1 염을 말한다.

본 발명의 내용 중, “도 1에 나타낸 XRPD에 의해 특징지어지는 날메펜의 특정 염의 결정질 형태”와 같은 표현은, 도 1의 XRPD와 실질적으로 유사한 XRPD를 가지는, 즉 본원에 기술된 조건과 거의 동일한 조건들 하에 거의 동일한 임의의 방법으로 측정되었을 때 도면에 예시된 각도에서 실질적으로 반사가 일어나는 XRPD 패턴을 나타내는, 날메펜의 염의 결정질 형태를 의미한다.

본 발명의 내용 중, “약학 조성물”이란, 고체 용량 형태, 예를 들어 고체 경구 용량 형태, 통상적으로는 정제 또는 캡슐을 말한다. “본 발명의 약학 조성물”이란, 본 청구범위와 기술에 의해 포함되는 모든 약학 조성물을 말한다.

본 발명의 내용 중, “단위 투여량 형태(unit dosage form)”란, 약학 조성물의 제형 단위, 예를 들어 하나의 정제 또는 캡슐을 말한다.

본 발명의 내용 중, 날메펜의 “치료학적 유효량”이란, 날메펜이 환자에 투여되었을 때 유효 반응(즉, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 다른 임상학자에 의해 추구되었던 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응)을 생성하기에 충분한 날메펜의 양/용량을 의미한다. “치료학적 유효량”은 무엇보다도 질병과 질병의 심각성, 그리고 치료될 환자의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라서 달라질 수 있다. 뿐만 아니라, 만일 날메펜이 기타 다른 약리학적 활성 화합물 1 개 이상과 합하여진다면, “치료학적 유효량”은 달라질 수 있는데; 이와 같은 경우 날메펜의 양은, 예를 들어 하위 유효량(sub-effective amount)과 같이 더 적을 수 있다. 하나의 구현예에서, 날메펜의“치료학적 유효량”은 유리 염기 형태로서 산정될 때 18 ㎎이다.

본 발명의 내용 중, “치료” 및 “치료하는 것”이란, 병태, 예를 들어 질병 또는 질환을 방지하기 위하여 환자를 관리하고 보살피는 것을 말한다. 이 용어는 환자들이 앓고 있는 소정의 병태들에 대한 전 범위 치료들, 예를 들어 증상들 또는 합병증들을 완화하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것, 질병, 질환 또는 병태의 진행을 지연시키기 위해 활성 화합물을 투여하는 것, 증상들 또는 합병증들을 완화 또는 경감하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것, 및/또는 질병, 질환 또는 병태를 치료 또는 완치할뿐만 아니라 병태를 예방하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 “예방”은 질병, 병태 또는 질환을 방지하기 위하여 환자를 관리하고 보살피는 것으로서 이해되어야 하고, 증상들 또는 합병증들의 발생을 예방하기 위해 활성 화합물들을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, “치료” 및 “치료하는 것”이란, 예방학적(예방적) 치료를 말한다. 다른 양태에서, “치료” 및 “치료하는 것”이란, (치유적) 치료를 말한다. 치료될 환자는 바람직하게 포유동물, 특히 인간이다.

용어 “알코올 의존증”은 당업자에게 일반적으로 알려진 용어로서, 문헌(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(개정 4판))에 기술되어 있다(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000). 본원에 사용된 바와 같은 용어 “알코올 의존증”은, 동일한 12 개월의 기간 동안 알코올과 관련하여 생명에 위협이 가하여질 수 있는 7 가지 영역 중 3 가지 이상이 존재하는 것으로 정의된다. 이와 같이 위협이 가하여질 수 있는 영역으로서는 1) 내성, 2) 금단 증상, 3) 종종 본인이 의도한 바보다 다량으로 또는 오랜기간 동안 알코올을 섭취하는 것, 4) 알코올을 끊임없이 갈구하게 되거나 알코올 섭취를 줄이거나 자제하고자 하는 노력의 실패, 5) 알코올을 얻고자 하거나 알코올을 섭취하는 데, 또는 알코올의 영향으로부터 회복되는 데 필요한 행위들에 시간을 많이 소요하는 것, 6) 알코올 섭취로 인해 중요한 사회 활동, 직장 생활 또는 취미 활동을 포기하게 되거나 이와 같은 활동들이 줄어드는 것, 7) 알코올 섭취로 인해 유발되거나 악화될 수 있었던 신체적 또는 정신적 문제가 지속적으로 생긴다는 점 또는 이와 같은 문제가 재발된다는 점을 알고있음에도 불구하고 계속 알코올을 마시게 되는 것을 포함한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명자는 놀랍게도 날메펜의 특정 염들이 물로부터 침전될 때 수화물을 형성하지 않고/않거나 상기 염들이 유기 용매들, 예를 들어 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않음을 발견하였다.

본 발명의 비 수화물 형성 날메펜 염은, 화학적 생산 및 약학적 생산의 관점과, 보관의 관점 둘 다에서 다루기 쉽다는 이점들을 가진다. 예를 들어 특정 약학 공정들, 예를 들어 고전단 혼합 또는 유동층 가공에 의한 과립화는, 날메펜 염이 과립화 액체 중에 완전히 또는 부분적으로 용해될 것임을 내포하고 있다. 만일 날메펜 염이 수화물 형성 염이라면, 이러한 과립화는 염이 수화된 형태로 전환될 위험을 유도할 것이다. 뿐만 아니라, 후속되는 과립의 건조 공정은, 수화된 염 형태가 수분을 잃어 수화가 덜 된 형태로 전환될 위험을 내포하고 있다. 이와 같은 변화들은, 특정 단점들, 예를 들어 사양들을 만족시키지 못하는 최종 생성물을 얻을 위험이 있는 가공이 진행되는 중에 화학양론적 변화가 일어날 수 있음을 내포한다.

수화물이 형성될 위험 또는 수화물로부터 물이 소실될 위험을 내포하고 있는 약학 공정들로서는, 예를 들어 습식 과립화; 유동층 가공; 고온, 예를 들어 60℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서의 건조; 수계 분사 건조; 과립, 펠릿 또는 정제의 수계 코팅; 고온, 예를 들어 60℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서의 분쇄가 있다. 날메펜의 비 수화물 형성 염은 화합물의 약학 가공에 더 높은 자유도를 남길 것인데, 즉 화합물에 대하여 최선의 실행 가능한 공정을 설계할 더 많은 선택 사항들을 남길 것이다.

또한, 화학 가공은 수화물이 형성될 위험 없이 정제 공정의 용매이자 침전용 용매로서 물이 사용될 수 있도록 하기 때문에, 공정의 관점에서 보았을 때 화학 가공에 수화물 형성 염들이 사용되지 않는다는 점은 유리할 수 있다.

수화물 형성의 견지에서 다음과 같은 날메펜 염들, 즉 수소 아디프산염, 수소 말론산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염은, 실온 및 대기압에서 순수한 물로부터 침전될 때 수화물을 형성하지 않는 것으로 나타났다. 문헌(Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24: 351-395 및 WO 2010/063292)에는 이전에 알려진 유일한 날메펜 염인, 날메펜의 HCl 염은 오로지 수화된 형태 또는 용매화된 형태일 때에만 열역학적으로 안정적인 것으로 알려져 있던 바, 상기된 바와 같은 성질은 예상치 못한 것이었다. 날메펜 염들로부터 수화물을 형성하고자 한 시도들에 관한 추가의 상세한 설명은 실시예 6에 기술되어 있다.

본 발명의 비 수화물 형성 날메펜 염들은, 1 주일 이상 동안 40℃/75% RH에서 보관될 때 무수의 안정적인 상태를 유지하는 것을 추가의 특징으로 한다. 본 발명의 비 수화물 형성 날메펜 염들은 흡습성이 아니고; 이 염들은 모두 90% RH에서 1% 미만의 물을 흡수하는 점(이는 실시예 5의 표 3에 제시된 DVS 실험에 의해 나타내어짐)은 주목되는 바이다.

본 발명의 비 용매화물 형성 날메펜 염들은 화학 가공과 관련된 이점, 즉 용매화물이 형성되지 않으면 결정화 공정에 최적인 유기 용매의 선택이 가능해지고 이로써 정제 및 수율이 최적화될 수 있다는 점을 내포한다. 문헌(Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24: 351-395)에는 날메펜 염산염이 에탄올로부터 침전될 때, 이 날메펜 염산염은 용매화물을 형성함이 공지되어 있다.

본 발명의 염들의 용매화물 형성은 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올과 같은 용매들 중에서 평가되었다. 실온 및 대기압에서 다양한 유기 용매들로부터 침전이 일어날 때 수소 아디프산염, L-젖산염 및 수소 말레산염으로부터는 용매화물들이 형성되지 않았다. 수소 말론산염이 MeOH로부터 침전될 때, 이 수소 말론산염은 용매화물을 형성하였고, 벤젠 술폰산염이 EtOH 및 THF로부터 침전될 때, 이 벤젠 술폰산염은 용매화물을 형성하였으며, 살리실산염이 IPA로부터 침전될 때, 이 살리실산염은 용매화물을 형성하였다. 더욱이 수소 푸마르산염과 수소 숙신산염들이 (다만 화학 공정들에서 일반적으로 사용되는 표준 용매는 아닌) 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 침전될 때, 이 염들은 용매화물을 형성하였던 것으로 나타났다. 본 발명의 특정 염들이 하나의 특정 유기 용매로부터 침전될 때 용매화물을 형성한다고 해서 상기 염들이 일반적으로 용매화물을 형성하는 경향을 가지는 것은 아닌데, 그 이유는 이 염들은 용매화물을 형성하지 않고서도 기타 다른 다양한 유기 용매들로부터 침전될 수 있기 때문이다. 비교를 위해서, 염산염은 모든 용매들로부터 용매화물을 형성하였던 것으로 나타났다. 날메펜 염들로부터 용매화물을 형성하는 것에 관한 추가의 상세한 설명들은 실시예 7에 기술되어 있다.

본 발명의 특정 염들은 수중 용해도의 관점에서 추가의 이점들을 가진다. 살리실산염의 수중 용해도는 3 ㎎ 염기/㎖이고, 수소 푸마르산염, 수소 말레산염 및 벤젠 술폰산염의 수중 용해도는 27 ㎎ 염기/㎖ 내지 29 ㎎ 염기/㎖의 범위이며, 수소 아디프산염의 수중 용해도는 65 ㎎ 염기/㎖이다(표 4 참조). 그러므로 이러한 5 개의 염들은 날메펜의 공지된 염산염의 수중 용해도(109 ㎎ 염기/㎖(미발표 데이터))보다 상당히 더 낮은 수중 용해도를 가진다. 이는, 재결정화를 통해 수용액으로부터 화합물이 더 우수한 회수율로 얻어진다는 이점과, 더 나아가서 수중 용해도가 낮은 염은 용해도가 더 높은 특정 불순물들을 제거하는 것을 촉진할 수 있다는 이점을 내포한다.

활성 성분의 수중 용해도는 특정 투여량 형태들의 제형화에 직접적인 영향을 줄 수 있으므로, 이 활성 성분의 수중 용해도는 또한 투여량 형태를 선택함에 있어서 중요하다. 몇몇 환자들, 예를 들어 고령의 환자들은 정제들을 삼키는데 어려움이 있을 수 있으므로, 정제를 삼킬 필요 없는 경구 점적 용액(oral drop solution)이 적당한 대체 수단이 될 수 있다. 경구 점적 용액의 부피를 제한하기 위하여, 용액 중 활성 성분이 고농도로 포함되어야할 필요가 있는데, 이를 위해서는 또한 화합물의 용해도가 커야 한다. 날메펜의 젖산염과 수소 숙신산염의 수중 용해도는 각각 439 ㎎ 염기/㎖ 및 424 ㎎ 염기/㎖인 것으로 확인되었는데(표 4), 이 값들은 날메펜의 공지된 염산염의 수중 용해도(109 ㎎ 염기/㎖)보다 상당히 더 크다.

간단히 말해서, 본 발명의 날메펜 염들은 다음과 같은 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 날메펜 염기는 적절한 용매, 예를 들어 IPAc(아세트산이소프로필) 또는 EtOH 중 동량의 상응하는 산들(예를 들어, 아디프산, 말론산, L-젖산, 푸마르산, 숙신산, 벤젠술폰산, 말레산 및 살리실산 각각)에 첨가된다. 이 현탁액은 60℃ 이상까지 가열된 후, 실온까지 서서히 냉각된다. 이때 침전된 염이 분리되고, 선택적으로 적절한 용매, 예를 들어 IPA(이소프로판올) 중에서 재결정화된다. 본 발명의 염들의 제조에 관한 추가의 상세한 설명은 실시예 1 및 2에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 날메펜 염들은 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구 투여를 위하여 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 1 개 이상 추가로 포함할 수 있고, 고체 투여량 형태, 예를 들어 정제의 형태일 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 이와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.

고체 약학 제조물들의 제조 방법들은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]을 참조한다. 고체 제조물, 예를 들어 정제는, 활성 성분을 통상의 담체, 예를 들어 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 다음, 이 혼합물을 타정기에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 보조제 및/또는 희석제의 비제한적 예들로서는 옥수수 전분, 락토스, 활석, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스 및 검 등을 포함한다. 기타 다른 임의의 적절한 보조제 또는 첨가제, 예를 들어 착색제, 방향제 및 보존제가 활성 성분들과 혼화 가능하다면, 이러한 보조제 또는 첨가제 또한 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명의 약학 조성물은 통상 본 발명의 염의 유효량과, 약학적으로 허용 가능한 담체 1 개 이상을 포함한다.

본 발명의 날메펜 염들은 임의의 적당한 방법, 예를 들어 경구 또는 비경구 방법으로 투여될 수 있으며, 이 염들은 이와 같은 투여에 적당한 임의의 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 경구 점적 용액, 또는 주사용 용액 또는 분산액의 형태로서 제시될 수 있다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 본 발명의 날메펜 염을 치료학적 유효량 포함할 것이다.

바람직하게, 단위 투여량 형태 내 약학 조성물 중 본 발명의 날메펜 염의 양은 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들어 약 10 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 예를 들어 약 10 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 또는 약 20 ㎎이다. 하나의 구현예에서, 단위 투여량 형태 내 약학 조성물 중 본 발명의 날메펜 염의 양은 날메펜 유리 염기 18 ㎎에 상응한다.

특히, 본 발명의 날메펜 염을 포함하는 약학 조성물은 알코올 의존증 환자들에 있어서 알코올 섭취를 감소시키는 데 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 날메펜 염을 포함하는 조성물은 알코올 의존증 환자들에 있어서 알코올 섭취를 감소시키기 위한 의약품을 제조하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 날메펜 염의 투여를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 날메펜 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 알코올 의존증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

간행물들, 특허 출원들 및 특허들을 포함하여 본원에 인용된 모든 참고문헌들은, 특정 문헌들이 본원의 다른 곳에 개별적으로 포함되어 제공되어 있는지 여부에 상관없이, 상기 각각의 참고문헌들이 참고문헌으로서 포함되어 있음이 개별적이면서 구체적으로 기술되어 있고, (법에 의해 허용되는 최대 범위까지) 본원에 전체가 제시되어 있는 바와 같은 정도로, 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.

본 발명을 기술하는 내용 중에 관사(“a”, “an” 및 “the”) 용어 및 유사한 지시어들의 사용은, 본원에 달리 나타내어져 있거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수를 나타내는 경우와 복수를 나타내는 경우 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 “상기 화합물”은, 달리 나타내어져 있지 않는 한, 본 발명의 다양한 “화합물들” 또는 구체적으로 기술된 양태를 말하는 것으로 이해되어야 한다.

요소 또는 요소들과 관련하여 용어, 예를 들어 “~를 포함하는”, “~를 가지는”, “~를 포함하고 있는” 또는 “~를 함유하는”이 사용되어 본원에 기술된 본 발명의 양태 또는 임의의 양태는, 달리 진술되어 있거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들“로 이루어지거나”, 특정 요소 또는 요소들“로 본질적으로 이루어지거나”, 또는 특정 요소 또는 요소들 “을 실질적으로 포함하는”본 발명의 양태 또는 유사한 양태에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 의도된다(예를 들어, 본원에 특정 요소를 포함하는 것으로 기술된 조성물은, 달리 진술되어 있거나 내용에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 해당 요소로 이루어진 조성물을 기술하는 것으로도 이해되어야 한다).

본원에 언급된 본 발명의 다양한 양태들, 구현예들, 실행들 및 특징들은 별도로 또는 임의의 조합을 이루어 주장될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에 따른 구현예들

이하에는 본 발명의 구현예들이 개시되어 있다. 제1 구현예는 E1으로, 제2 구현예는 E2로 표시되는 식으로 나타내어져 있다.

E1. 화학식 I의 화합물의 염.

[화학식 I]

(여기서, 상기 염은 다음과 같은 2 개의 카테고리들, 즉

a) 비 수화물 형성 염;

b) 비 용매화물 형성 염

중 1 개 이상에 포함됨)

E2. 구현예 1에 있어서, 염은 고체 형태인 염.

E3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 염은 결정질인 염.

E4. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 수소 말론산염, 젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염으로부터 선택되는 염.

E5. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 염은 비 수화물 형성 염인 염.

E6. 구현예 5에 있어서, 상기 염의 결정 격자 내에는 30 mol% 미만의 물이 존재하는 염.

E7. 구현예 6에 있어서, 상기 염의 결정 격자 내에 25 mol% 미만의 물, 예를 들어 20 mol% 미만의 물, 예를 들어 15 mol% 미만의 물, 예를 들어 10 mol% 미만의 물, 예를 들어 5 mol% 미만의 물, 예를 들어 4 mol%, 3 mol%, 2 mol% 또는 1 mol% 미만의 물이 존재하는 염.

E8. 구현예 5 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 염의 결정 격자 내에 물이 실질적으로 존재하지 않는 염.

E9. 구현예 5 내지 8 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 수소 말론산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염으로부터 선택되는 염.

E10. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 염은 비 용매화물 형성 염인 염.

E11. 구현예 10에 있어서, 염은 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 선택되는 용매들 중 임의의 것으로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않는 염.

E12. 구현예 10 또는 11에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 젖산염 및 수소 말레산염으로부터 선택되는 염.

E13. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 선택되는 용매들 중 하나로부터 침전될 때, 상기 용매들 중 오로지 1 개 또는 2 개로부터 용매화물을 형성하는 염.

E14. 구현예 13에 있어서, 염은 날메펜의 수소 말론산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염 및 살리실산염으로부터 선택되는 염.

E15. 구현예 11 또는 13에 있어서, 염은 EtOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 선택되는 용매들 중 임의의 것으로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않는 염.

E16. 구현예 15에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 젖산염, 수소 말레산염 및 수소 말론산염으로부터 선택되는 염.

E17. 구현예 11 또는 13에 있어서, 염은 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK 및 톨루엔으로부터 선택되는 용매들 중 임의의 것으로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않는 염.

E18. 구현예 17에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 젖산염, 수소 말레산염, 수소 푸마르산염 및 수소 숙신산염으로부터 선택되는 염.

E19. 구현예 11 또는 13에 있어서, 이 염은 MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 선택되는 용매들 중 임의의 것으로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않는 염.

E20. 구현예 19에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 젖산염, 수소 말레산염 및 벤젠 술폰산염으로부터 선택되는 염.

E21. 구현예 11 또는 13에 있어서, 염은 EtOH, MeOH, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 선택되는 용매들 중 임의의 것으로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않는 염.

E22. 구현예 21에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 젖산염, 수소 말레산염 및 살리실산염으로부터 선택되는 염.

E23. 구현예 1 내지 8, 10 및 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 염은 비 수화물 형성 염이면서 비 용매화물 형성 염인 염.

E24. 구현예 1 내지 12 및 15 내지 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염인 염.

E25. 구현예 24에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 7.66°, 11.40°, 12.92°, 14.90°, 15.63°, 16.21°, 18.22°, 18.64°, 20.48° 및 21.18°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E26. 구현예 25에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 7.66°, 11.40°, 12.92°, 14.90° 및 16.21°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E27. 구현예 24 내지 26 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 1에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E28. 구현예 24 내지 27 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 179℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는 DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E29. 구현예 1 내지 9 및 13 내지 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 말론산염인 염.

E30. 구현예 29에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 10.48°, 10.74°, 11.31°, 11.92°, 12.14°, 14.40°, 15.43°, 15.61°, 16.63° 및 21.03°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E31. 구현예 30에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 10.48°, 10.74°, 11.31°, 11.92° 및 12.14°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E32. 구현예 29 내지 31 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 2에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E33. 구현예 29 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 191℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는(분해) DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E34. 구현예 1 내지 4, 10 내지 12 및 15 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 젖산염인 염.

E35. 구현예 34에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 DL-젖산염인 염.

E36. 구현예 34에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 D-젖산염인 염.

E37. 구현예 34에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 L-젖산염인 염.

E38. 구현예 37에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 10.41°, 11.16°, 11.80°, 12.46°, 15.23°, 15.85°, 16.64°, 19.23°, 19.71° 및 20.11°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E39. 구현예 38에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 10.41°, 11.16°, 11.80°, 12.46° 및 15.85°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E40. 구현예 37 내지 39 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 3에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E41. 구현예 37 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 183℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는(분해) DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E42. 구현예 1 내지 9, 13, 14, 17 및 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 푸마르산염인 염.

E43. 구현예 42에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 8.00°, 10.90°, 13.04°, 13.70°, 14.90°, 16.95°, 17.68°, 18.34°, 18.85° 및 20.77°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E44. 구현예 43에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 8.00°, 10.90°, 13.04°, 13.70° 및 14.90°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E45. 구현예 42 내지 44 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 4에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E46. 구현예 42 내지 45 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 254℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는(분해) DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E47. 구현예 1 내지 9, 13, 14, 17 및 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 숙신산염인 염.

E48. 구현예 47에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 8.03°, 10.72°, 10.90°, 11.52°, 13.00°, 13.70°, 14.79°, 16.86°, 17.72° 및 18.26°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E49. 구현예 48에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 8.03°, 10.90°, 13.00°, 13.70° 및 14.79°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E50. 구현예 47 내지 49 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 5에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E51. 구현예 47 내지 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 188℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는 DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E52. 구현예 1 내지 9, 13, 14, 19 및 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 벤젠 술폰산염인 염.

E53. 구현예 52에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 7.07°, 10.77°, 13.42°, 13.62°, 14.98°, 16.34°, 17.06°, 17.79°, 19.64° 및 20.39°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E54. 구현예 53에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 7.07°, 10.77°, 13.42°, 13.62°, 14.98° 및 16.34°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E55. 구현예 52 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 6에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E56. 구현예 52 내지 55 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 222℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는 DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E57. 구현예 1 내지 12 및 15 내지 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 말레산염인 염.

E58. 구현예 57에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 7.64°, 10.59°, 11.03°, 11.81°, 12.94°, 14.92°, 15.32°, 15.92°, 16.13° 및 16.86°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E59. 구현예 58에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 7.64°, 10.59°, 12.94°, 14.92° 및 15.32°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E60. 구현예 57 내지 59 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 7에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E61. 구현예 57 내지 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 213℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는(분해) DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E62. 구현예 1 내지 9, 13, 14, 21 및 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 살리실산염인 염.

E63. 구현예 62에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 8.44°, 9.78°, 11.08°, 12.16°, 13.21°, 14.40°, 16.24°, 16.71°, 17.43° 및 19.62°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E64. 구현예 63에 있어서, 결정형은 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지며, 8.44°, 9.78°, 11.08°, 12.16° 및 13.21°의 2θ-각도들에서 피크들을 나타내는 염.

E65. 구현예 62 내지 64 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 도 8에 도시된 바와 같이 CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은 XRPD에 의해 특징지어지는 염.

E66. 구현예 62 내지 65 중 어느 한 구현예에 있어서, 결정형은 약 196℃에서 개시되면서 흡열을 나타내는 DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.

E67. 구현예 1 내지 66 중 어느 한 구현예에 따른 염을 포함하는 약학 조성물.

E68. 구현예 67에 있어서, 상기 조성물은 습식 과립화; 유동층 가공; 고온, 예를 들어 실온 초과 온도에서의 건조; 수계 분사 건조; 과립, 펠릿 또는 정제의 수계 코팅; 고온에서의 분쇄로부터 선택되는 공정 단계들 중 1 개 이상의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

E69. 의약품으로서 사용되기 위한 구현예 1 내지 66 중 어느 한 구현예에 따른 염.

E70. 치료법에 사용되기 위한 구현예 1 내지 66 중 어느 한 구현예에 따른 염.

E71. 알코올 의존증 환자에 있어서 알코올 섭취를 감소시키는 데 사용되기 위한, 구현예 1 내지 66 중 어느 한 구현예에 따른 염 또는 구현예 67 또는 68에 따른 약학 조성물.

E72. 알코올 의존증 환자에 있어서 알코올 섭취를 감소시키는 방법으로서, 이 방법은 구현예 1 내지 66 중 어느 한 구현예에 따른 염의 치료학적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.

실시예

본 발명은 이하 비제한적 실시예들에 의해 설명될 것이다.

실시예 1: 날메펜의 수소 아디프산염 , 수소 말론산염, 젖산염 , 수소 푸마르산염 및 수소 숙신산염의 제조

날메펜 염기(5.5 g)에 IPAc(이소프로필 아세트산염, 125 ㎖) 중 상응하는 산들(각각 아디프산, 말론산, L-젖산, 푸마르산 또는 숙신산) 1 몰당량을 첨가하였다. 이 현탁액을 60℃ 이상까지 가열하고 나서(성분들이 완전히 용해되지는 않음) 실온까지 서서히 냉각하였다.

날메펜 수소 말론산염의 첫 번째 회분은 과량의 유리 염기를 함유하였고, 날메펜 수소 푸마르산염의 첫 번째 회분은 과량의 푸마르산을 함유하였다(XRPD에 의해 확인). 그 다음 이 2 개의 회분을 IPA 중에서 재결정화하였다.

실시예 2: 날메펜의 벤젠 술폰산염 , 수소 말레산염 및 살리실산염의 제조

벤젠 술폰산염: 25 ㎖ EtOH 중 날메펜 유리 염기(5.0 g) 및 벤젠 술폰산 1 몰당량의 혼합물을 가열 환류하여 모든 성분들을 용해하였다. 이 혼합물을 실온까지 서서히 냉각하였다. 1 시간 후 침전은 일어나지 않았으므로, 작은 튜브 내 용액의 총 부피가 1 ㎖가 되도록 IPAc 몇 방울을 첨가하여 침전핵 물질을 얻었다. 이를 통하여 침전물이 생성되었고, 그 다음 이 침전물을 반응 혼합물에 첨가하여 추후 결정화를 진행하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 내지 3 시간 동안 교반하였다. 이로부터 생성된 염을 여과로 분리한 다음, 소량의 에탄올로 세정하고 나서, 진공 하 50℃에서 밤새 건조하였다. 이로부터 생성된 염은 용매화물이었다. 그 다음, 이를 수 시간 동안 교반하면서 물에 현탁하고 나서, 여과한 다음, 진공 하에서 건조하였다. 이 침전물은 용매가 포함되어 있지 않은 것으로 파악되었다.

말레산염과 살리실산염: 이소프로필 아세트산염(50 ㎖) 중 날메펜 유리 염기(5.0 g) 및 상응하는 산(말레산 또는 살리실산) 1 몰당량의 혼합물을 가열 환류한 후, 실온까지 서서히 냉각하였다. 이때 침전이 일어났는데, 혼합물을 실온에서 2 시간 내지 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 분리한 후, 소량의 이소프로필 아세트산염으로 세정한 다음, 진공 하 50℃에서 밤새 건조하였다. 수소 말레산염은 XRPD에서 약간의 추가 반사(extra reflection) 및 DSC에서 추가의 흡열(extra endotherm)을 나타내었다. (물 중 용해도를 측정하기 위해) 물 중에서 슬러리화한 후, 이러한 추가 반사/흡열은 나타나지 않았다.

실시예 3: XRPD 특성규명

CuK_a1 조사를 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절계 상에서 X선 분말 회절패턴을 측정하였다. X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 2° 내지 40°에서 시료들을 반사 모드에서 측정하였다. 수소 아디프산염, 수소 말론산염, L-젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염의 XRPD 패턴들을 도 1 내지 8에 나타냈으며, 특징적인 주요 피크들은 이하 표 1에 나열하였다.

CuK_α1 조사(λ=1.5406 Å)를 사용하여 얻은, 다음과 같은 2θ-각들에서 피크들을 나타내는 날메펜의 염들에 대한 특징적인 XRPD들.

염	특징적인 주요 피크들 (회절각 2θ의 도수(°)로 표시됨)
수소 아디프산염	7.66, 11.40, 12.92, 14.90, 15.63, 16.21, 18.22, 18.64, 20.48, 21.18
수소 말론산염	10.48, 10.74, 11.31, 11.92, 12.14, 14.40, 15.43, 15.61, 16.63, 21.03
L-젖산염	10.41, 11.16, 11.80, 12.46, 15.23, 15.85, 16.64, 19.23, 19.71, 20.11
수소 푸마르산염	8.00, 10.90, 13.04, 13.70, 14.90, 16.95, 17.68, 18.34, 18.85, 20.77
수소 숙신산염	8.03, 10.72, 10.90, 11.52, 13.00, 13.70, 14.79, 16.86, 17.72, 18.26
벤젠 술폰산염	7.07, 10.77, 13.42, 13.62, 14.98, 16.34, 17.06, 17.79, 19.64, 20.39
수소 말레산염	7.64, 10.59, 11.03, 11.81, 12.94, 14.92, 15.32, 15.92, 16.13, 16.86
살리실산염	8.44, 9.78, 11.08, 12.16, 13.21, 14.40, 16.24, 16.71, 17.43, 19.62

실시예 4: 열 분석

눈금이 매겨진 장비 TA-Instruments DSC-Q2000을 사용하여 시차주사열량계(DSC) 측정법을 수행함으로써(5℃/분), 개시 값으로서의 융점을 구하였다. 뚜껑에 핀홀이 있는 밀폐된 팬 내에서 질소 기류 하에 시료 약 2 ㎎을 5℃/분으로 가열하였다.

TA-Instruments TGA-Q500을 사용하여 열무게 분석(TGA)을 수행하였다. 개방형 팬 내에서 질소 기류 하에 시료 1 ㎎ 내지 10 ㎎을 10℃/분으로 가열하였다.

수소 아디프산염, 수소 말론산염, L-젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염의 TGA 및 DSC 온도기록도를 도 9 내지 도 16에 나타냈으며, DSC 데이터는 이하 표 2에 나타내어져 있다.

날메펜 염들의 DSC 데이터

염	DSC 흡열 개시 온도 (℃)	DSC 흡열 피크 (℃)	dH(J/g)
수소 아디프산염	179.4	179.8	124
수소 말론산염	191.1	191.5	256
L-젖산염	182.5	187.4	72
수소 푸마르산염	254.0	254.4	157
수소 숙신산염	188.4	188.4	108
벤젠 술폰산염	222.0	223.0	75
수소 말레산염	213.4	215.7	167
살리실산염	195.6	196.2	107

실시예 5: DVS 실험들

SMS DVS 어드밴티지 01을 사용하여 상대 습도를 30% 내지 40%RH로부터 90% 내지 95%RH까지 (단계별 10%RH씩) 변화를 주면서 동적 증기 수착 실험(dynamic vapour sorption experiment)들을 수행하였다. 데이터는 이하 표 3에 나타내어져 있다.

DVS에 의해 결정된 90%RH에서의 수분 흡수율

염	90%RH에서의 흡수%
수소 아디프산염	0.35%
수소 말론산염	0.35%
L-젖산염	1.2 %
수소 푸마르산염	0.6%
수소 숙신산염	<0.1%
벤젠 술폰산염	<0.2%
수소 말레산염	0.2%
살리실산염	0.4%

실시예 6: 수중 용해도 측정 및 수화물 형성 시도

실온(23±2℃)으로 온도를 일정하게 유지하면서 밀봉된 용기 내에서 순수한 물 중 날메펜 염 8 가지의 과량을 진탕하여 수소 아디프산염, 수소 말론산염, L-젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염의 열역학적 용해도를 측정하였다. 평형상태에 이르렀을 때, 시료를 회수한 다음, 고체를 여과 또는 원심분리로 걸러낸 후, 투명한 여과물/상청액을 희석하고 나서, HPLC로 분석하였다. 첫 번째 측정에서 수소 숙신산염과 L-젖산염을 사용한 실험을 통해 완전한 용해를 달성하였다. 이 용액들을 방치하여 이로부터 물을 증발시켜 오일을 생성하였다. 추후 더욱 많은 양의 고체를 사용하여 이 실험들을 반복 수행하였다. L-젖산염을 제외하고, 모든 침전물들은 처음의 화합물과 동일하였으며, 따라서 수화물은 형성되지 않았다. L-젖산염은 XRPD가 처음의 화합물의 XRPD와 상이한 침전물을 형성하였으며, TGA는 중량 감소율이 135℃ 이하에서 4.0%였음을 나타내었는데, 이는 일수화물에 해당하는 값이다.

날메펜 염들의 수중 용해도를 표 4에 나열하였다. 모든 용해도들은 날메펜 유리 염기의 상대적 용해도에 대해 정규화하였다.

23±2℃에서 날메펜 염들의 수중 용해도

염	pH	용해도(㎎ 염기/㎖)
수소 아디프산염	4.72	65
수소 말론산염	4.08	130
L-젖산염	5.64	439
수소 푸마르산염	3.49	27
수소 숙신산염	4.61	424
벤젠 술폰산염	3.12	28
수소 말레산염	5.93	29
살리실산염	7.14	3.0

실시예 7: 유기 용매들 중 용해도 측정 및 용매화물 형성 시도

EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올의 유기 용매들 중에서 수소 아디프산염, 수소 말론산염, L-젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염의 용해도를 측정하였다. 완전한 용해를 얻기 위해 현탁액들을 가열한 후, 실온까지 냉각시키고 나서, 방치하여 평형상태에 이르도록 하였다. 투명한 상청액들을 희석한 다음, HPLC로 분석하였다. 모든 침전물들을 XRPD로 분석하였다. MeOH 중 수소 말론산염, EtOH 및 THF 중 벤젠 술폰산염, 2,2,2-트리플루오로에탄올 중 수소 푸마르산염 및 수소 숙신산염, 그리고 IPA 중 살리실산염을 제외하고, 모든 침전물들은 처음 물질의 결정형과 동일한 결정형을 가졌으며, 따라서 용매화물은 형성되지 않았다.

비교를 위해, 날메펜 염산염을부터의 용매화물 형성도 또한 조사하였다. 염산염은 모든 유기 용매들(EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올)로부터 용매화물을 형성하는 것으로 나타났다. 유기 용매들 중 날메펜 염들의 용해도를 표 5에 나열하였다. 모든 용해도들은 날메펜 유리 염기의 상대적 용해도에 대해 정규화하였다.

23±2℃에서 유기 용매들 중 날메펜 염들의 용해도(㎎ 염기/㎖)

염	EtOH	MeOH	IPA	EtOAc	아세톤	ACN
수소 아디프산염	27	143	8.3	2.1	6.0	1.85
수소 말론산염	26	167*	11	0.7	2.7	10
L-젖산염	143	299	31	5.3	11.9	9.2
수소 푸마르산염	16	73	2.5	3.6	0.67	0.22
수소 숙신산염	51	237	11	1.6	6.84	4.7
벤젠 술폰산염	13*	152	3.1	0.14	2.5	26
수소 말레산염	48	121	3.4	0.55	3.7	12
살리실산염	19	91	0.5*	2.0	9.7	8.2

염	THF	MIBK	톨루엔	2,2,2-트리플루오로-EtOH
수소 아디프산염	65	2.6	0.21	236
수소 말론산염	4.9	0.73	0.13	325
L-젖산염	44.5	5.2	0.43	>370
수소 푸마르산염	6.6	0.1	0.01	24*
수소 숙신산염	29	1.6	0.13	154*
벤젠 술폰산염	0.35	0.19	n.a.	314
수소 말레산염	2.1	0.64	n.a.	248
살리실산염	35	2.9	n.a.	120
*: 용매화물로서 침전됨 n.a.: 해당 없음 n.d.: 검출되지 않음

이동상으로서 25 mM 인산염 완충액(pH6.0)/MeOH 50/50 및 230 ㎚에서 UV 검출을 사용하여 X-브릿지 C-18 컬럼 상에서 실시예 6 및 7에 따른 용해도 시료들의 HPLC 분석을 수행하였다.

Claims

화학식 I의 화합물의 염으로서,
[화학식 I]

상기 염은 다음과 같은 2 개의 카테고리들, 즉
a) 비 수화물 형성 염;
b) 비 용매화물 형성 염
중 1 개 이상에 포함되는 염.
제1항에 있어서, 염은 고체의 형태인 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염은 결정질인 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 화학식 I의 화합물의 수소 아디프산염, 수소 말론산염, 젖산염, 수소 푸마르산염, 수소 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 수소 말레산염 및 살리실산염으로부터 선택되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 비 수화물 형성 염인 염.
제5항에 있어서, 상기 염의 결정 격자 내에 30 mol% 미만의 물이 존재하는 염.
제6항에 있어서, 상기 염의 결정 격자 내에 25 mol% 미만의 물, 예를 들어 20 mol% 미만의 물, 예를 들어 15 mol% 미만의 물, 예를 들어 10 mol% 미만의 물, 예를 들어 5 mol% 미만의 물, 예를 들어 4 mol%, 3 mol%, 2 mol% 또는 1 mol% 미만의 물이 존재하는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 비 용매화물 형성 염인 염.
제8항에 있어서, 염은 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 선택되는 용매들 중 임의의 것으로부터 침전될 때 용매화물을 형성하지 않는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, 아세톤, ACN, THF, MIBK, 톨루엔 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 선택되는 용매들 중 1 개로부터 침전될 때, 이 염은 상기 용매들 중 오로지 1 개 또는 2 개로부터 용매화물을 형성하는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 비 수화물 형성 염이면서 비 용매화물 형성 염인 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 약학 조성물.
제12항에 있어서, 상기 약학 조성물은 습식 과립화; 유동층 가공; 고온, 예를 들어 실온 초과 온도에서의 건조; 수계 분사 건조; 과립, 펠릿 또는 정제의 수계 코팅; 고온에서의 분쇄로부터 선택되는 공정 단계들 중 1 개 이상의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
치료법에 사용되기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 염.
알코올 의존증 환자에 있어서 알코올 섭취를 감소시키는 데 사용되기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제12항 또는 제13항에 따른 약학 조성물.