JP6491653B2 - アルコール消費を低減するためまたは過剰のアルコール消費を防止するための薬剤としてのナルメフェン塩 - Google Patents
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Description
本発明は、以下の２つのカテゴリー：非水和物形成塩および非溶媒和物形成塩のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれる新規のナルメフェン塩に関する。特に、本発明は、ナルメフェンのアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩に関する。また本発明は、治療において使用するためのこのような塩に関する。
ナルメフェン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−アルファ−エポキシ−６−メチレンモルヒナン−３，１４−ジオール］は以下の一般式：
を有し、当該技術分野において周知の方法、例えば、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに記載されるようにノロキシモルホンからナルトレキソンを製造することから始まり、続いて、例えば国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレットに記載されるようなウィティッヒ反応によりナルトレキソンからナルメフェンを製造する方法など用いて調製することができる。
ナルメフェンは、別個のμ、δ、およびκ受容体プロファイルを有するオピオイド系調節因子である。インビトロ研究により、ナルメフェンは、μおよびδ受容体においてアンタゴニスト活性を有し、κ受容体において部分アゴニスト活性を有する選択的オピオイド受容体リガンドであることが実証された。急性アルコール摂取は中脳辺縁系のドーパミン放出（β−エンドルフィンの放出により促進される）をもたらし、正の強化を提供し得ることが示された。ナルメフェンは、おそらくこれらの皮質−中脳辺縁系の機能を調節することによって、強化作用に対抗して、アルコール消費を低減すると考えられる。
アルコール依存の治療におけるナルメフェンの効力および耐容性は、Ｌｕｎｄｂｅｃｋにより実行された３つのＩＩＩ相研究（２つの確証的な６か月の効力研究および１つの１年の安全性研究）において（Ｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｓ−Ｎｅｅｄｅｄ Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）；７３（８）：７０６−７１３、Ｇｕａｌ ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｅｆｆｉｃａｃｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎａｌｍｅｆｅｎｅ，ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ ｕｓｅ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１３）；２３（１１）：１４３２−１４４２、ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｎａｌｍｅｆｅｎｅ ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ １−ｙｅａｒ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，印刷前のオンライン出願 Ｍａｒｃｈ ２６，２０１４，ｄｏｉ：１０．１１７７／０２６９８８１１１４５２７３６２）、そしてＢｉｏｔｉｅ社によって実行されたアルコール使用障害における５つの研究（Ｋａｒｈｕｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ．（２００７）；３１：１１７９−１１８７）において評価されている。
欧州連合（ＥＵ）では２０１３年２月に、成人アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のために商品名Ｓｅｌｉｎｃｒｏ（登録商標）で経口ナルメフェンの製造承認が与えられた。
ナルメフェンの唯一の既知の塩は塩酸塩である。前記ナルメフェン塩酸塩は水和物形成塩とされており、既知の形態は、ナルメフェン塩酸塩一水和物（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ；１９９６，Ｖｏｌ．２４：３５１−３９５）およびナルメフェン塩酸塩二水和物（国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレット）である。前記ナルメフェン塩酸塩一水和物および二水和物を粗製ナルメフェン塩酸塩から得るための方法は、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに記載されている。
水和物の脱水による無水物質の形成は、水和物への転換を受けて水を吸収する吸湿性物質をもたらし、エタノールからの結晶化はエタノール和物をもたらすので、ナルメフェン塩酸塩の安定した無水形態を得ることは不可能であった（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ；１９９６，Ｖｏｌ．２４：３５１−３９５および国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレット）。
例えば、化学処理のためならびに医薬品の製剤および貯蔵のために、改善された特性を有するナルメフェンの新規の塩が必要とされている。
本発明は、以下の特性：非溶媒和物形成特性および非水和物形成特性のうちの少なくとも１つを有する新規のナルメフェン塩を提供する。
本発明は、式［Ｉ］
の化合物の塩に関し、前記塩は、以下の２つのカテゴリー：
ａ）非水和物形成塩、
ｂ）非溶媒和物形成塩
のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれる。
ａ）非水和物形成塩、
ｂ）非溶媒和物形成塩
のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれる。
一実施形態では、本発明は、本発明の塩を含む医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、治療において使用するための本発明の塩に関する。
一実施形態では、本発明は、アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減で使用するための本発明の塩に関する。
図１〜８に従うＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られる。ｙ軸は強度（カウント）を示し、ｘ軸は２θ角度（°）を示す。
ナルメフェン塩のＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルは図９〜１６に示される。ｘ軸は温度（℃）を示し、左側のｙ軸はＴＧＡ重量損失（％）を示し、右側のｙ軸はＤＳＣ熱流量（Ｗ／ｇ）を示す。
定義
本発明の文脈では、ナルメフェンの「非溶媒和物形成塩」は、種々の有機溶媒、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから沈殿される場合に、通常溶媒和物を形成しない塩を示す。特に、大気圧および室温、例えば１５〜３０℃の間の温度範囲、例えば２０〜２５℃の間の温度範囲において、種々の溶媒から沈殿された塩の結晶格子の一部を溶媒分子が形成しない場合に、前記塩は非溶媒和物形成性である。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶格子内に取り込まれた結晶性材料を示す。本発明の文脈では、「溶媒」に言及する場合、これらは、非水溶媒、好ましくは有機溶媒に限定される。本発明に従って溶媒和物形成について評価される溶媒には、以下の：エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールが含まれる。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「非溶媒和物形成塩」は、種々の有機溶媒、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから沈殿される場合に、通常溶媒和物を形成しない塩を示す。特に、大気圧および室温、例えば１５〜３０℃の間の温度範囲、例えば２０〜２５℃の間の温度範囲において、種々の溶媒から沈殿された塩の結晶格子の一部を溶媒分子が形成しない場合に、前記塩は非溶媒和物形成性である。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶格子内に取り込まれた結晶性材料を示す。本発明の文脈では、「溶媒」に言及する場合、これらは、非水溶媒、好ましくは有機溶媒に限定される。本発明に従って溶媒和物形成について評価される溶媒には、以下の：エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールが含まれる。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「非水和物形成塩」は、水などの水溶液から沈殿される場合に水和物を形成しない塩を示す。特に、大気圧および室温、例えば１５〜３０℃の間の温度範囲、例えば２０〜２５℃の間の温度範囲において、水から沈殿された塩の結晶格子の一部を水分子が形成しない場合に、前記塩は非水和物形成性である。「水和物」は、水（Ｈ２Ｏ）分子が結晶格子内に取り込まれた結晶性材料を示す。より具体的には、ナルメフェンの「非水和物形成塩」は、その任意の単離された結晶形態が、前記塩の結晶格子内に、２５モル％未満の水、例えば２０モル％未満の水、例えば１５モル％未満の水、例えば１０モル％未満の水、例えば５モル％未満の水、例えば４、３、２または１モル％未満の水を含有する、例えば、実質的に水を含有しない塩を示す。
本発明の文脈では、「水溶液」は、必須量の水を含む溶液、例えば、少なくとも５０％の水、例えば少なくとも６０、７０、８０または９０％の水、例えば少なくとも９５または９９％の水を含む溶液、例えば、純水を含む溶液である。
本出願全体を通して、「本発明の塩」または「本発明のナルメフェン塩」は、以下の２つのカテゴリー：ａ）非水和物形成塩、ｂ）非溶媒和物形成塩のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれるナルメフェン塩を示す。本発明の塩は全て薬学的に許容可能な酸の酸付加塩である。
本発明の文脈では、「１：１塩」は、１当量の式［Ｉ］の化合物および０．８〜１．２当量の塩形成酸、例えば１当量の式［Ｉ］の化合物および０．９〜１．１当量の塩形成酸、例えば１当量の式［Ｉ］の化合物および０．９５〜１．０５当量の塩形成酸、例えば１当量の式［Ｉ］の化合物および０．９８〜１．０２当量の塩形成酸を含む塩を示す。一実施形態では、「１：１塩」は、１当量の式［Ｉ］の化合物および１当量の塩形成酸を含む塩を示す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「アジピン酸水素」塩は、式［Ｉ］の化合物およびアジピン酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「マロン酸水素」塩は、式［Ｉ］の化合物およびマロン酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「乳酸」塩は、式［Ｉ］の化合物および乳酸の１：１塩を指す。特に、ナルメフェンの「ＤＬ−乳酸」塩は、式［Ｉ］の化合物およびＤＬ−乳酸の１：１塩を指す。特に、ナルメフェンの「Ｄ−乳酸」塩は、式［Ｉ］の化合物およびＤ−乳酸の１：１塩を指す。特に、ナルメフェンの「Ｌ−乳酸」塩は、式［Ｉ］の化合物およびＬ−乳酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「フマル酸水素」塩は、式［Ｉ］の化合物およびフマル酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「コハク酸水素」塩は、式［Ｉ］の化合物およびコハク酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「ベンゼンスルホン酸」塩は、式［Ｉ］の化合物およびベンゼンスルホン酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「マレイン酸水素」塩は、式［Ｉ］の化合物およびマレイン酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「サリチル酸」塩は、式［Ｉ］の化合物およびサリチル酸の１：１塩を指す。
本発明の文脈では、「図１に示されるＸＲＰＤによって特徴付けられるナルメフェンの特定の塩の結晶形態」のような表現は、実質的に図１に類似したＸＲＰＤを有する、すなわち、実質的にその図に例示される角度での反射を有し、本明細書中で記載されたものと同等の条件下でまたは任意の同等の方法によって測定されたＸＲＰＤパターンを示す、ナルメフェンの塩の結晶形態を意味する。
本発明の文脈では、「医薬組成物」は、固体剤形、例えば固体経口剤形、通常は錠剤またはカプセルなどの剤形を指す。「本発明の医薬組成物」は、特許請求の範囲および本記載によって包含される全ての医薬組成物を指す。
本発明の文脈では、「単位剤形」は、医薬組成物の製剤単位、例えば１つの錠剤またはカプセルを指す。
本発明の文脈では、ナルメフェンの「治療的に有効な量」は、患者に投与したときに有効な応答（すなわち、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答）を生じさせるために十分であるナルメフェンの量／用量を意味する。「治療的に有効な量」は、特に、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、身体状態および応答性に応じて異なり得る。さらに、ナルメフェンが１つまたは複数の他の薬理活性化合物と併用される場合、「治療的に有効な量」は異なり得る。このような場合、ナルメフェンの量は少なくなる可能性があり、例えば有効量より少なくなり得る。一実施形態では、遊離塩基形態で計算されるナルメフェンの「治療的に有効な量」は１８ｍｇである。
本発明の文脈では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを指す。この用語は、患者が患っている所与の状態のためのあらゆる処置、例えば、症状または合併症を軽減するため、疾患、障害または状態の進行を遅延するため、症状および合併症を軽減または緩和する、および／または疾患、障害または状態を治癒または除去するため、ならびに状態を予防するための活性化合物の投与などを含むことが意図され、ここで予防は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。本発明の１つの態様では、「治療」および「治療すること」は、予防（防止）的な処置を指す。別の態様では、「治療」および「治療すること」は、（治癒的な）処置を指す。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
「アルコール依存」という用語は当業者に周知の用語であり、精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）改訂第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に記載されている（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｔｅｘｔ ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００）。本明細書で使用される場合、「アルコール依存」という用語は、同じ１２か月間にアルコールに関連する生活の障害の７つの領域のうち３つ以上の存在として定義される。これらの障害には、１）耐性、２）離脱症状、３）意図したよりも大量にまたは長期間にわたってアルコールを摂取することが多いこと、４）持続的欲求、またはアルコール摂取を低減または制御する努力の失敗、５）アルコールの入手、アルコールの摂取、またはその効果からの回復に必要な活動にかなりの時間が費やされること、６）重要な社会的、職業的、または娯楽的活動がアルコール消費のために断念または低減されること、７）アルコール消費によって発生または悪化された可能性がある持続性または反復性の身体的または心理学的な問題を有することを認識しているにもかかわらずアルコール使用が継続されることが含まれる。
本発明者らは意外にも、ナルメフェンの特定の塩が水から沈殿される場合に水和物を形成しないこと、および／または例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールなどの有機溶媒から沈殿される場合に前記塩が溶媒和物を形成しないことを見出した。
本発明の非水和物形成ナルメフェン塩は、化学的製造ならびに医薬品の製造および貯蔵の両方の観点から作業が容易であるという利点を有する。例えば、高せん断混合または流動床処理による顆粒化などの特定の製剤プロセスは、ナルメフェン塩が顆粒化液中に部分的または完全に溶解され得ることを意味する。ナルメフェン塩が水和物形成性であれば、これは塩を水和形態に転換させるリスクを誘発し得る。さらに、その後の顆粒の乾燥は、水和塩形態が水を損失し、より低水和度の形態に転換され得るリスクを意味する。このような変化は処理の間に化学量論が変化され得ることを意味し、これは、規格を満たさない最終産物が得られるリスクなどの特定の欠点を有する。
水和物の形成または水和物からの水の損失のいずれかのリスクを意味する製剤プロセスは、例えば、湿式顆粒化；流動床処理；高温（例えば、６０〜９０℃の範囲の温度）における乾燥；水性噴霧乾燥；顆粒、ペレットまたは錠剤の水性コーティング；高温（例えば、６０〜１５０℃の範囲の温度）における製粉である。ナルメフェンの非水和物形成塩は、化合物の製剤処理の自由度をより高くし得る、すなわち化合物のために最良の可能なプロセスを設計するための選択肢をより多くし得る。
また化学処理において、水和物形成塩を回避すると、水和物形成のリスクを伴わずに精製プロセスにおける溶媒としても沈殿のための溶媒としても水の使用が可能になるので、プロセス観点から有利であろう。
水和物形成に関して、以下のナルメフェンの塩は、室温および大気圧において純水から沈殿される場合に水和物を形成しないことが示された：アジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩。これまで知られているナルメフェンの唯一の塩であるナルメフェンのＨＣｌ塩は、水和形態または溶媒和形態においてのみ熱力学的に安定であることが文献（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ；１９９６，Ｖｏｌ．２４：３５１−３９５および国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレット）から知られているので、これは予想外であった。ナルメフェン塩から水和物を形成するための試みについてのさらなる詳細は実施例６において記載される。
本発明の非水和物形ナルメフェン塩は、さらに、４０℃／７５％ＲＨの貯蔵において少なくとも１週間は無水および安定性であることによって特徴付けられる。本発明の非水和物形成ナルメフェン塩は吸湿性ではなく、これらは全て９０％ＲＨにおいて１％未満の水を吸収することが注目され、これは、実施例５、表３においてＤＶＳ実験に反映される。
本発明の非溶媒和物形成ナルメフェン塩は、溶媒和物形成がないことによって結晶化プロセスのための最適な有機溶媒を選択することが可能になり、それにより精製および収率が最適化されるという化学処理に関する利点を意味する。文献（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ；１９９６，Ｖｏｌ．２４：３５１−３９５）から、ナルメフェン塩酸塩はエタノールから沈殿される場合に溶媒和物を形成することが知られている。
本発明の塩の溶媒和物形成は、以下の溶媒：ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールにおいて評価した。室温および大気圧において種々の有機溶媒から沈殿される場合に、以下の塩から溶媒和物は形成されなかった：アジピン酸水素塩、Ｌ−乳酸塩およびマレイン酸水素塩。マロン酸水素塩は、ＭｅＯＨから沈殿される場合に溶媒和物を形成し、ベンゼンスルホン酸塩は、ＥｔＯＨおよびＴＨＦから沈殿される場合に溶媒和物を形成し、そしてサリチル酸塩は、ＩＰＡから沈殿される場合に溶媒和物を形成した。さらに、フマル酸水素塩およびコハク酸水素塩は、これらが２，２，２−トリフルオロエタノール（しかしながら、これは化学プロセスにおいて一般に使用される標準的な溶媒ではない）から沈殿される場合に溶媒和物を形成することが示された。本発明の特定の塩は、１つの特定の有機溶媒から沈殿される場合に溶媒和物を形成するが、前記塩は、溶媒和物形成を伴わずに種々の他の有機溶媒から沈殿させることができるので、通常は溶媒和物形成を起こす傾向がない。比較のために、塩酸塩は全ての溶媒から溶媒和物を形成することが示された。ナルメフェン塩からの溶媒和物形成についてのさらなる詳細は実施例７において記載される。
本発明の特定の塩は、水溶解度に関して付加的な利点を有する。サリチル酸塩の水溶解度は３ｍｇ塩基／ｍＬであり、フマル酸水素塩、マレイン酸水素塩およびベンゼンスルホン酸塩の水溶解度は２７〜２９ｍｇ塩基／ｍＬの範囲であり、アジピン酸水素塩の水溶解度は６５ｍｇ塩基／ｍＬである（表４を参照）。それにより、これらの５つの塩は、既知のナルメフェンの塩酸塩の水溶解度（１０９ｍｇ塩基／ｍＬ（未発表データ）である）よりもかなり低い水溶解度を有する。これは、水溶液からの再結晶から化合物のより良好な回収が得られるという利点を意味し、さらに、水溶解度の低い塩は溶解度のより高い特定の不純物の除去を容易にし得る。
また活性成分の水溶解度は、特定の剤形の製剤に対して直接影響を与え得るので、剤形の選択のためにも重要である。一部の患者、例えば高齢患者は錠剤の嚥下が困難なことがあり、経口ドロップ溶液は、錠剤の嚥下の必要性を回避する適切な代替手段であり得る。経口ドロップ溶液の容積を制限するために、溶液中に高濃度の活性成分を有することが必要であり、この場合もやはり化合物の高溶解度が必要とされる。ナルメフェンの乳酸塩およびコハク酸水素塩の水溶解度はそれぞれ４３９および４２４ｍｇ塩基／ｍＬであることが分かった（表４）。これは、既知のナルメフェンの塩酸塩の水溶解度（１０９ｍｇ塩基／ｍＬである）よりもかなり高い。
簡単に言うと、本発明のナルメフェン塩は以下の一般的方法によって調製することができる。ナルメフェン塩基は、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）またはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中の同量の対応する酸（例えば、それぞれ、アジピン酸、マロン酸、Ｌ−乳酸、フマル酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸およびサリチル酸）が添加される。懸濁液は少なくとも６０℃まで加熱され、続いてゆっくり室温まで冷却される。沈殿した塩は単離され、任意選択で、ＩＰＡ（イソプロパノール）などの適切な溶媒中で再結晶される。本発明の塩の調製についてのさらなる詳細は実施例１および２において記載される。
本発明に従うナルメフェン塩は、医薬組成物の調製において使用され得る。前記医薬組成物はさらに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアおよび／または希釈剤を含んでいてもよく、経口投与のための錠剤などの固体剤形であり得る。一実施形態では、本発明はこのような医薬組成物に関する。
固体医薬品の調製方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。錠剤などの固体調製物は、活性成分を、補助剤および／または希釈剤などの通常のキャリアと混合し、次に打錠機において混合物を圧縮することによって調製され得る。補助剤および／または希釈剤の非限定的な例としては、コーンスターチ、ラクトース、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが挙げられる。また、着色料、芳香、および防腐剤などの任意の他の適切な補助剤または添加剤が使用されてもよいが、ただし、これらは活性成分と適合性であることを条件とする。従って、本発明の医薬組成物は、通常、有効量の本発明の塩および１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含む。
本発明のナルメフェン塩は、任意の適切な方法で、例えば経口的または非経口的に投与することができ、これらは、このような投与のための任意の適切な形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、経口ドロップ溶液の形態で、あるいは注射のための溶液または分散液の形態で提供され得る。一実施形態では、医薬組成物は、治療的に有効な量の本発明のナルメフェン塩を含むであろう。
好ましくは、単位剤形における医薬組成物中の本発明のナルメフェン塩の量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２０ｍｇである。一実施形態では、単位剤形における医薬組成物中の本発明のナルメフェン塩の量は、１８ｍｇのナルメフェン遊離塩基に相当する。
特に、本発明のナルメフェン塩を含む医薬組成物は、アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のために使用され得ることが予想される。別の実施形態では、本発明のナルメフェン塩を含む組成物は、アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のための薬剤を製造するために使用され得る。別の実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の本発明のナルメフェン塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、アルコール依存の治療方法に関する。
本明細書中に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、本明細書中の他の場所で行われる任意の別個に提供される特定の文書の援用に関係なく、各参考文献が参照によって援用されると個々にかつ具体的に示され、そしてその全体が本明細書で説明された場合と同じ程度まで（法律で許容される最大範囲まで）、参照によってその全体が本明細書に援用される。
「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本発明の説明の文脈では、本明細書において他に記載されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。例えば、「化合物」という語句は、他に記載されない限り、本発明または特定の記載された態様の種々の「化合物」を示すと理解されるべきである。
要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で記載することは、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その特定の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」同様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その要素からなる組成物も記載すると理解されるべきである）。
本明細書で言及される本発明の種々の態様、実施形態、実装および特徴が、別個にあるいは任意の組み合わせで特許請求され得ることは理解されるべきである。
本発明に従う実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１で示され、第２の実施形態はＥ２で示され、以下同様である。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１で示され、第２の実施形態はＥ２で示され、以下同様である。
Ｅ１．式［Ｉ］
の化合物の塩であって、前記塩は、以下の２つのカテゴリー：
ａ）非水和物形成塩、
ｂ）非溶媒和物形成塩
のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれる。
ａ）非水和物形成塩、
ｂ）非溶媒和物形成塩
のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれる。
Ｅ２．前記塩が固体形態である、実施形態１に従う塩。
Ｅ３．前記塩が結晶性である、実施形態１〜２のいずれかに従う塩。
Ｅ４．前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩から選択される、実施形態１〜３のいずれかに従う塩。
Ｅ５．前記塩が非水和物形成塩である、実施形態１〜３のいずれかに従う塩。
Ｅ６．前記塩の結晶格子内に３０モル％未満の水が存在している、実施形態５に従う塩。
Ｅ７．前記塩の結晶格子内に２５モル％未満の水、例えば２０モル％未満の水、例えば１５モル％未満の水、例えば１０モル％未満の水、例えば５モル％未満の水、例えば４、３、２または１モル％未満の水が存在している、実施形態６に従う塩。
Ｅ８．前記塩の結晶格子内に実質的に水が存在しない、実施形態５〜７のいずれかに従う塩。
Ｅ９．前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、フマル酸水素塩およびコハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩から選択される、実施形態５〜８のいずれかに従う塩。
Ｅ１０．前記塩が非溶媒和物形成塩である、実施形態１〜３のいずれかに従う塩。
Ｅ１１．前記塩が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒のいずれかから沈殿される場合に溶媒和物を形成しない、実施形態１０に従う塩。
Ｅ１２．塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、乳酸塩およびマレイン酸水素塩から選択される、実施形態１０〜１１のいずれかに従う塩。
Ｅ１３．ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒の１つから沈殿される場合の前記塩が、前記溶媒の１つまたは２つから溶媒和物のみを形成する、実施形態１〜３のいずれかに従う塩。
Ｅ１４．前記塩が、ナルメフェンのマロン酸水素塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩およびサリチル酸塩から選択される、実施形態１３に従う塩。
Ｅ１５．前記塩が、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒のいずれかから沈殿される場合に溶媒和物を形成しない、実施形態１１または１３のいずれかに従う塩。
Ｅ１６．前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、乳酸塩、マレイン酸水素塩およびマロン酸水素塩から選択される、実施形態１５に従う塩。
Ｅ１７．前記塩が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫおよびトルエンから選択される溶媒のいずれかから沈殿される場合に溶媒和物を形成しない、実施形態１１または１３のいずれかに従う塩。
Ｅ１８．前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、乳酸塩、マレイン酸水素塩、フマル酸水素塩およびコハク酸水素塩から選択される、実施形態１７に従う塩。
Ｅ１９．前記塩が、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒のいずれかから沈殿される場合に溶媒和物を形成しない、実施形態１１または１３のいずれかに従う塩。
Ｅ２０．前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、乳酸塩、マレイン酸水素塩、およびベンゼンスルホン酸塩から選択される、実施形態１９に従う塩。
Ｅ２１．前記塩が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒のいずれかから沈殿される場合に溶媒和物を形成しない、実施形態１１または１３のいずれかに従う塩。
Ｅ２２．前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、乳酸塩、マレイン酸水素塩、およびサリチル酸塩から選択される、実施形態２１に従う塩。
Ｅ２３．前記塩が、非水和物形成塩および非溶媒和物形成塩の両方である、実施形態１〜８および１０〜１１のいずれかに従う塩。
Ｅ２４．前記塩が式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩である、実施形態１〜１２および１５〜２３のいずれかに従う塩。
Ｅ２５．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：７．６６、１１．４０、１２．９２、１４．９０、１５．６３、１６．２１、１８．２２、１８．６４、２０．４８および２１．１８°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態２４に従う塩。
Ｅ２６．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：７．６６、１１．４０、１２．９２、１４．９０および１６．２１°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態２５に従う塩。
Ｅ２７．結晶形態が、図１に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態２４〜２６のいずれかに従う塩。
Ｅ２８．結晶形態が、約１７９℃で開始する吸熱を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態２４〜２７のいずれかに従う塩。
Ｅ２９．前記塩が、式［Ｉ］の化合物のマロン酸水素塩である、実施形態１〜９および１３〜１６のいずれかに従う塩。
Ｅ３０．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：１０．４８、１０．７４、１１．３１、１１．９２、１２．１４、１４．４０、１５．４３、１５．６１、１６．６３および２１．０３°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態２９に従う塩。
Ｅ３１．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：１０．４８、１０．７４、１１．３１、１１．９２および１２．１４°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態３０に従う塩。
Ｅ３２．結晶形態が、図２に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態２９〜３１のいずれかに従う塩。
Ｅ３３．結晶形態が、約１９１℃で開始する吸熱（分解）を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態２９〜３２のいずれかに従う塩。
Ｅ３４．前記塩が式［Ｉ］の化合物の乳酸塩である、実施形態１〜４、１０〜１２および１５〜２２のいずれかに従う塩。
Ｅ３５．前記塩が式［Ｉ］の化合物のＤＬ−乳酸塩である、実施形態３４に従う塩。
Ｅ３６．前記塩が式［Ｉ］の化合物のＤ−乳酸塩である、実施形態３４に従う塩。
Ｅ３７．前記塩が式［Ｉ］の化合物のＬ−乳酸塩である、実施形態３４に従う塩。
Ｅ３８．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：１０．４１、１１．１６、１１．８０、１２．４６、１５．２３、１５．８５、１６．６４、１９．２３、１９．７１および２０．１１°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態３７に従う塩。
Ｅ３９．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：１０．４１、１１．１６、１１．８０、１２．４６および１５．８５°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態３８に従う塩。
Ｅ４０．結晶形態が、図３に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態３７〜３９のいずれかに従う塩。
Ｅ４１．結晶形態が、約１８３℃で開始する吸熱（分解）を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態３７〜４０のいずれかに従う塩。
Ｅ４２．前記塩が式［Ｉ］の化合物のフマル酸水素塩である、実施形態１〜９、１３〜１４および１７〜１８のいずれかに従う塩。
Ｅ４３．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：８．００、１０．９０、１３．０４、１３．７０、１４．９０、１６．９５、１７．６８、１８．３４、１８．８５および２０．７７°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態４２に従う塩。
Ｅ４４．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：８．００、１０．９０、１３．０４、１３．７０および１４．９０°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態４３に従う塩。
Ｅ４５．結晶形態が、図４に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態４２〜４４のいずれかに従う塩。
Ｅ４６．結晶形態が、約２５４℃で開始する吸熱（分解）を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態４２〜４５のいずれかに従う塩。
Ｅ４７．前記塩が式［Ｉ］の化合物のコハク酸水素塩である、実施形態１〜９、１３〜１４および１７〜１８のいずれかに従う塩。
Ｅ４８．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：８．０３、１０．７２、１０．９０、１１．５２、１３．００、１３．７０、１４．７９、１６．８６、１７．７２および１８．２６°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態４７に従う塩。
Ｅ４９．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：８．０３、１０．９０、１３．００、１３．７０および１４．７９°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態４８に従う塩。
Ｅ５０．結晶形態が、図５に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態４７〜４９のいずれかに従う塩。
Ｅ５１．結晶形態が、約１８８℃で開始する吸熱を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態４７〜５０のいずれかに従う塩。
Ｅ５２．前記塩が式［Ｉ］の化合物のベンゼンスルホン酸塩である、実施形態１〜９、１３〜１４および１９〜２０のいずれかに従う塩。
Ｅ５３．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：７．０７、１０．７７、１３．４２、１３．６２、１４．９８、１６．３４、１７．０６、１７．７９、１９．６４および２０．３９°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態５２に従う塩。
Ｅ５４．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：．７．０７、１０．７７、１３．４２、１３．６２、１４．９８および１６．３４°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態５３に従う塩。
Ｅ５５．結晶形態が、図６に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態５２〜５４のいずれかに従う塩。
Ｅ５６．結晶形態が、約２２２℃で開始する吸熱を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態５２〜５５のいずれかに従う塩。
Ｅ５７．前記塩が式［Ｉ］の化合物のマレイン酸水素塩である、実施形態１〜１２および１５〜２３のいずれかに従う塩。
Ｅ５８．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：７．６４、１０．５９、１１．０３、１１．８１、１２．９４、１４．９２、１５．３２、１５．９２、１６．１３および１６．８６°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態５７に従う塩。
Ｅ５９．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：７．６４、１０．５９、１２．９４、１４．９２および１５．３２°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態５８に従う塩。
Ｅ６０．結晶形態が、図７に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態５７〜５９のいずれかに従う塩。
Ｅ６１．結晶形態が、約２１３℃で開始する吸熱（分解）を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態５７〜６０のいずれかに従う塩。
Ｅ６２．前記塩が式［Ｉ］の化合物のサリチル酸塩である、実施形態１〜９、１３〜１４および２１〜２２のいずれかに従う塩。
Ｅ６３．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：８．４４、９．７８、１１．０８、１２．１６、１３．２１、１４．４０、１６．２４、１６．７１、１７．４３および１９．６２°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態６２に従う塩。
Ｅ６４．ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤが以下の２θ角度：８．４４、９．７８、１１．０８、１２．１６および１３．２１°におけるピークを示すことによって結晶形態が特徴付けられる、実施形態６３に従う塩。
Ｅ６５．結晶形態が、図８に示されるような、ＣｕＫα１放射（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られるＸＲＰＤによって特徴付けられる、実施形態６２〜６４のいずれかに従う塩。
Ｅ６６．結晶形態が、約１９６℃で開始する吸熱を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、実施形態６２〜６５のいずれかに従う塩。
Ｅ６７．実施形態１〜６６いずれかに従う塩を含む医薬組成物。
Ｅ６８．前記組成物が、湿式顆粒化、流動床処理、高温（例えば、室温よりも高い温度）における乾燥、水性噴霧乾燥、顆粒、ペレットまたは錠剤の水性コーティング、高温における製粉から選択されるプロセスステップの１つまたは複数を含むプロセスによって製造されることを特徴とする、実施形態６７に従う医薬組成物。
Ｅ６９．薬剤として使用するための、実施形態１〜６６のいずれかに従う塩。
Ｅ７０．治療において使用するための、実施形態１〜６６のいずれかに従う塩。
Ｅ７１．アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減で使用するための、実施形態１〜６６のいずれかに従う塩または実施形態６７〜６８のいずれかに従う医薬組成物。
Ｅ７２．アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減のための方法であって、本方法は、治療的に有効な量の実施形態１〜６６いずれかに従う塩の前記患者への投与を含む。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明されるであろう。
実施例１：ナルメフェンのアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、乳酸塩、フマル酸水素塩およびコハク酸水素塩の調製
ナルメフェン塩基（５．５ｇ）に、ＩＰＡｃ（１２５ｍＬの酢酸イソプロピル）中の１モル当量の対応する酸（それぞれ、アジピン酸、マロン酸、Ｌ−乳酸、フマル酸またはコハク酸）を添加した。懸濁液を少なくとも６０℃に加熱し（完全には溶解されない）、続いてゆっくり室温まで冷却させた。
ナルメフェン塩基（５．５ｇ）に、ＩＰＡｃ（１２５ｍＬの酢酸イソプロピル）中の１モル当量の対応する酸（それぞれ、アジピン酸、マロン酸、Ｌ−乳酸、フマル酸またはコハク酸）を添加した。懸濁液を少なくとも６０℃に加熱し（完全には溶解されない）、続いてゆっくり室温まで冷却させた。
ＸＲＰＤに見られるように、ナルメフェンマロン酸水素塩の第１のバッチは過剰の遊離塩基を含有し、ナルメフェンフマル酸水素塩の第１のバッチは過剰のフマル酸を含有した。次に、これらの２つのバッチをＩＰＡ中で再結晶させた。
実施例２：ナルメフェンのベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩の調製
ベンゼンスルホン酸塩：２５ｍＬのＥｔＯＨ中のナルメフェン遊離塩基（５．０ｇ）および１モル当量のベンゼンスルホン酸の混合物を加熱還流させ、すべてを溶解させた。混合物をゆっくり室温まで冷却させた。１時間後に沈殿が生じなかったので、小管内の総量１ｍＬの溶液中に数滴のＩＰＡｃを添加することによって種材料を得た。これは沈殿物を生じ、次にこの沈殿物を反応混合物に添加し、その後の再結晶がもたらされた。混合物を室温で２〜３時間攪拌した。得られた塩をろ過により単離し、少量のエタノールで洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。得られた塩は溶媒和物であった。続いてこれを数時間攪拌しながら水中に懸濁させ、次にろ過し、真空下で乾燥させた。この沈殿物は無溶媒であることが分かった。
ベンゼンスルホン酸塩：２５ｍＬのＥｔＯＨ中のナルメフェン遊離塩基（５．０ｇ）および１モル当量のベンゼンスルホン酸の混合物を加熱還流させ、すべてを溶解させた。混合物をゆっくり室温まで冷却させた。１時間後に沈殿が生じなかったので、小管内の総量１ｍＬの溶液中に数滴のＩＰＡｃを添加することによって種材料を得た。これは沈殿物を生じ、次にこの沈殿物を反応混合物に添加し、その後の再結晶がもたらされた。混合物を室温で２〜３時間攪拌した。得られた塩をろ過により単離し、少量のエタノールで洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。得られた塩は溶媒和物であった。続いてこれを数時間攪拌しながら水中に懸濁させ、次にろ過し、真空下で乾燥させた。この沈殿物は無溶媒であることが分かった。
マレイン酸塩およびサリチル酸塩：酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中のナルメフェン遊離塩基（５．０ｇ）および１モル当量の対応する酸（マレイン酸またはサリチル酸）の混合物を加熱還流させ、次にゆっくり室温まで冷却させた。沈殿が生じ、混合物を室温で２〜３時間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、少量の酢酸イソプロピルで洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。マレイン酸水素塩はＸＲＰＤにおいていくらか余分な反射を示し、ＤＳＣにおいて余分な吸熱を示した。水中でスリラー化した後（水中の溶解度を決定するため）、これらの余分な反射／吸熱は消失した。
実施例３：ＸＲＰＤキャラクタリゼーション
ＣｕＫα１放射を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計においてｘ線粉末ディフラクトグラムを測定した。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、反射モードにおいて２〜４０°の２θ範囲でサンプルを測定した。アジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、Ｌ−乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩、およびサリチル酸塩のＸＲＰＤパターンは図１〜８に示され、特徴的な主ピークは以下の表１に記載される。
ＣｕＫα１放射を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計においてｘ線粉末ディフラクトグラムを測定した。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、反射モードにおいて２〜４０°の２θ範囲でサンプルを測定した。アジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、Ｌ−乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩、およびサリチル酸塩のＸＲＰＤパターンは図１〜８に示され、特徴的な主ピークは以下の表１に記載される。
実施例４：熱分析
５℃／分で較正された機器ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ−Ｑ２０００を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定を実施し、融点を開始値として得る。窒素流下、フタにピンホールのあるクローズドパン内で約２ｍｇのサンプルを５℃／分で加熱する。
５℃／分で較正された機器ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ−Ｑ２０００を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定を実施し、融点を開始値として得る。窒素流下、フタにピンホールのあるクローズドパン内で約２ｍｇのサンプルを５℃／分で加熱する。
ＴＡ−ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ−Ｑ５００を用いて熱重量分析（ＴＧＡ）を実施する。窒素流下、オープンパン内で１〜１０ｍｇのサンプルを１０°／分で加熱する。
アジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、Ｌ−乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムは図９〜１６に示され、ＤＳＣデータは以下の表２に示される。
実施例５：ＤＶＳ実験
相対湿度を３０〜４０％ＲＨから９０〜９５％ＲＨまで１０％ＲＨずつ変化させ、ＳＭＳ ＤＶＳ ａｄｖａｎｔａｇｅ ０１を用いて、動的蒸気吸着実験を実施した。データは以下の表３に示される。
相対湿度を３０〜４０％ＲＨから９０〜９５％ＲＨまで１０％ＲＨずつ変化させ、ＳＭＳ ＤＶＳ ａｄｖａｎｔａｇｅ ０１を用いて、動的蒸気吸着実験を実施した。データは以下の表３に示される。
実施例６：水溶解度の決定および水和物を形成するための試み
室温（２３℃±２°）の一定温度で密封容器内の純水中の過剰量の８つのナルメフェン塩を振とうさせることによって、アジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、Ｌ−乳酸、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩の熱力学的溶解度を測定した。平衡が得られたら、サンプルを取り出し、固体をろ過または遠心分離で除去し、透明なろ液／上澄みを希釈して、ＨＰＬＣにより分析した。コハク酸水素塩およびＬ−乳酸による実験は、最初の決定で完全な溶解をもたらした。これらの溶液を水の蒸発のために放置し、油がもたらされた。続いて、より大量の固体を用いてこれらの実験を繰り返した。Ｌ−乳酸を除いて、全ての沈殿物は初期化合物と同一であり、従って水和物は形成されなかった。Ｌ−乳酸は、初期化合物とは異なるＸＲＰＤを有する沈殿物をもたらし、ＴＧＡは１３５℃までに４．０％の重量損失を示し、これは一水和物に相当する。
室温（２３℃±２°）の一定温度で密封容器内の純水中の過剰量の８つのナルメフェン塩を振とうさせることによって、アジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、Ｌ−乳酸、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩の熱力学的溶解度を測定した。平衡が得られたら、サンプルを取り出し、固体をろ過または遠心分離で除去し、透明なろ液／上澄みを希釈して、ＨＰＬＣにより分析した。コハク酸水素塩およびＬ−乳酸による実験は、最初の決定で完全な溶解をもたらした。これらの溶液を水の蒸発のために放置し、油がもたらされた。続いて、より大量の固体を用いてこれらの実験を繰り返した。Ｌ−乳酸を除いて、全ての沈殿物は初期化合物と同一であり、従って水和物は形成されなかった。Ｌ−乳酸は、初期化合物とは異なるＸＲＰＤを有する沈殿物をもたらし、ＴＧＡは１３５℃までに４．０％の重量損失を示し、これは一水和物に相当する。
ナルメフェン塩の水溶解度は表４に記載される。全ての溶解度はナルメフェン遊離塩基の相対溶解度に規格化されている。
実施例７：有機溶媒中の溶解度の決定および溶媒和物を形成するための試み
以下の有機溶媒：ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノール中のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、Ｌ−乳酸、フマル酸水素塩およびコハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩の溶解度を決定した。完全な溶解を得る目的で懸濁液を加熱し、次に室温まで冷却し、平衡が達成されるように放置した。透明な上澄みを希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。全ての沈殿物をＸＲＰＤにより分析した。ＭｅＯＨ中のマロン酸水素塩、ＥｔＯＨおよびＴＨＦ中のベンゼンスルホン酸塩、２，２，２−トリフルオロエタノール中のフマル酸水素塩およびコハク酸水素塩、ならびにＩＰＡ中のサリチル酸塩を除いて、全ての沈殿物は初期材料と同一の結晶形態であり、従って溶媒和物は形成されなかった。
以下の有機溶媒：ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノール中のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、Ｌ−乳酸、フマル酸水素塩およびコハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩の溶解度を決定した。完全な溶解を得る目的で懸濁液を加熱し、次に室温まで冷却し、平衡が達成されるように放置した。透明な上澄みを希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。全ての沈殿物をＸＲＰＤにより分析した。ＭｅＯＨ中のマロン酸水素塩、ＥｔＯＨおよびＴＨＦ中のベンゼンスルホン酸塩、２，２，２−トリフルオロエタノール中のフマル酸水素塩およびコハク酸水素塩、ならびにＩＰＡ中のサリチル酸塩を除いて、全ての沈殿物は初期材料と同一の結晶形態であり、従って溶媒和物は形成されなかった。
比較のために、ナルメフェン塩酸塩からの溶媒和物の形成も調査した。塩酸塩は、有機溶媒（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノール）全てから溶媒和物を形成することが示された。有機溶媒中のナルメフェン塩の溶解度は表５に記載される。全ての溶解度はナルメフェン遊離塩基の相対溶解度に規格化されている。
実施例６および７に従う溶解度サンプルのＨＰＬＣ分析は、移動相として２５ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ６．０／ＭｅＯＨ５０／５０、および２３０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いて、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８カラムにおいて実施した。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）式［Ｉ］
の化合物の塩であって、以下の２つのカテゴリー：
ａ）非水和物形成塩、
ｂ）非溶媒和物形成塩
のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれる塩。
（２）前記塩が固体形態である、上記（１）に記載の塩。
（３）前記塩が結晶性である、上記（１）または（２）に記載の塩。
（４）前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩から選択される、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（５）前記塩が非水和物形成塩である、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（６）前記塩の結晶格子内に３０モル％未満の水が存在している、上記（５に記載の塩。
（７）前記塩の結晶格子内に２５モル％未満の水、例えば２０モル％未満の水、例えば１５モル％未満の水、例えば１０モル％未満の水、例えば５モル％未満の水、例えば４、３、２または１モル％未満の水が存在している、上記（６）に記載の塩。
（８）前記塩が非溶媒和物形成塩である、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（９）前記塩が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒のいずれかから沈殿される場合に溶媒和物を形成しない、上記（８）に記載の塩。
（１０）ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒の１つから沈殿される場合の前記塩が、前記溶媒の１つまたは２つから溶媒和物のみを形成する、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（１１）前記塩が、非水和物形成塩および非溶媒和物形成塩の両方である、上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の塩。
（１２）上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の塩を含む医薬組成物。
（１３）前記組成物が、湿式顆粒化、流動床処理、高温（例えば、室温よりも高い温度）における乾燥、水性噴霧乾燥、顆粒、ペレットまたは錠剤の水性コーティング、高温における製粉から選択されるプロセスステップの１つまたは複数を含むプロセスによって製造されることを特徴とする、上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）治療において使用するための、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の塩。
（１５）アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減で使用するための、上記（１〜１１のいずれか一項に記載の塩または上記（１２）〜（１３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）式［Ｉ］
ａ）非水和物形成塩、
ｂ）非溶媒和物形成塩
のうちの少なくとも１つのカテゴリーに含まれる塩。
（２）前記塩が固体形態である、上記（１）に記載の塩。
（３）前記塩が結晶性である、上記（１）または（２）に記載の塩。
（４）前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩から選択される、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（５）前記塩が非水和物形成塩である、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（６）前記塩の結晶格子内に３０モル％未満の水が存在している、上記（５に記載の塩。
（７）前記塩の結晶格子内に２５モル％未満の水、例えば２０モル％未満の水、例えば１５モル％未満の水、例えば１０モル％未満の水、例えば５モル％未満の水、例えば４、３、２または１モル％未満の水が存在している、上記（６）に記載の塩。
（８）前記塩が非溶媒和物形成塩である、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（９）前記塩が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒のいずれかから沈殿される場合に溶媒和物を形成しない、上記（８）に記載の塩。
（１０）ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＭＩＢＫ、トルエンおよび２，２，２−トリフルオロエタノールから選択される溶媒の１つから沈殿される場合の前記塩が、前記溶媒の１つまたは２つから溶媒和物のみを形成する、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の塩。
（１１）前記塩が、非水和物形成塩および非溶媒和物形成塩の両方である、上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の塩。
（１２）上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の塩を含む医薬組成物。
（１３）前記組成物が、湿式顆粒化、流動床処理、高温（例えば、室温よりも高い温度）における乾燥、水性噴霧乾燥、顆粒、ペレットまたは錠剤の水性コーティング、高温における製粉から選択されるプロセスステップの１つまたは複数を含むプロセスによって製造されることを特徴とする、上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）治療において使用するための、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の塩。
（１５）アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減で使用するための、上記（１〜１１のいずれか一項に記載の塩または上記（１２）〜（１３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Claims (15)
- 式［Ｉ］
前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、乳酸塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩から選択される、塩。 - 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩、マロン酸水素塩、フマル酸水素塩、コハク酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸水素塩およびサリチル酸塩から選択される、請求項１に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のアジピン酸水素塩である、請求項１または２に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のマロン酸水素塩である、請求項１または２に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のフマル酸水素塩である、請求項１または２に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のコハク酸水素塩である、請求項１または２に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のベンゼンスルホン酸塩である、請求項１または２に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のマレイン酸水素塩である、請求項１または２に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物のサリチル酸塩である、請求項１または２に記載の塩。
- 前記塩が、式［Ｉ］の化合物の乳酸塩である、請求項１に記載の塩。
- 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩を含む医薬組成物。
- 前記組成物が、湿式顆粒化、流動床処理、高温における乾燥、水性噴霧乾燥、顆粒、ペレットまたは錠剤の水性コーティング、高温における製粉から選択されるプロセスステップの１つまたは複数を含むプロセスによって製造されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項１１および１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルコール依存患者におけるアルコール消費の低減で使用するための、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記高温が、室温よりも高い温度である、請求項１２に記載の医薬組成物。
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