TW201536288A - 納美芬的形成非水合物和非溶劑合物之鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及新的納美芬鹽，該等鹽屬於以下兩種類別中的至少一者：形成非水合物的鹽和形成非溶劑合物的鹽。具體而言，本發明涉及納美芬的己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽以及水楊酸鹽。本發明還涉及此類鹽用於在治療中使用。

Description

納美芬的形成非水合物和非溶劑合物之鹽
本發明涉及新的納美芬鹽，該等鹽屬於以下兩種類別中的至少一者：形成非水合物的鹽和形成非溶劑合物的鹽。具體而言，本發明涉及納美芬的己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽以及水楊酸鹽。本發明還涉及用於在治療中使用的此類鹽。
納美芬[17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3,14-二醇]具有以下通式：
並且可以使用本領域中熟知的方法進行製備，例如藉由如在WO 2012/059103中描述的從由去甲羥基嗎啡酮生產納曲酮開始並且隨後例如藉由如在WO 2010/136039中描述的維蒂希反應(Wittig reaction)從納曲酮生產納美芬。
納美芬係一種具有不同μ、δ和κ受體特徵曲線的阿片系統調節劑。體外研究已經證明納美芬係一種對μ和δ受體具有拮抗活性 並且對κ受體具有部分激動活性的選擇性阿片受體配位基。示出急性酒精攝入導致中腦緣多巴胺釋放(由β-內啡肽的釋放促進)，這可以提供陽性強化。認為納美芬抵消強化效應並且認為納美芬減少酒精消費，這可能是藉由調節該等皮質-中腦緣功能。
已經在三個由靈北(Lundbeck)(Mann(曼)等人Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence：A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene(擴展酒精依賴的治療選擇：恰如所需的納美芬的隨機受控研究).Biol Psychiatry(生物精神病學)(2013)；73(8)：706-713；Gual(瓜爾)等人A randomised,double-blind,placebo-controlled,efficacy study of nalmefene,as-needed use,in patients with alcohol dependence(恰如所需的用於患有酒精依賴的患者的納美芬的隨機、雙盲、安慰劑對照的功效研究)European Neuropsychopharmacology(歐洲神經精神藥理學)(2013)；23(11)：1432-1442；van den Brink(范登布林克)等人，Long-term efficacy,tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence：A 1-year,randomised controlled study(納美芬恰如所需在患有酒精依賴的患者中的長期功效、耐受性和安全性：1年期隨機受控研究)J.Psychopharmacol.(精神藥理學雜誌)，在2014年3月26日印刷以前線上公開，doi：10.1177/0269881114527362)進行的III期研究(兩個驗證性6月期功效研究和1年期安全性研究)和5個由Biotie公司(Karhuvaara(卡拉胡若拉)等人Alcohol.Clin Exp Res.(酒精臨床和實驗研究)(2007)；31：1179-1187)進行的酒精使用障礙中評估了納美芬在酒精依賴的治療中的功效和耐受性。
2013年2月在歐盟(EU)授權了用於減少患有酒精依賴的 成年患者的酒精消費的在商標名Selincro®下的口服納美芬的上市許可。
唯一已知的納美芬鹽係鹽酸鹽。所述納美芬鹽酸鹽已經被描述為一種形成水合物的鹽並且已知形式係納美芬鹽酸鹽一水合物(Brittain(布裡頓)，H.G.,Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients(原料藥和賦形劑的分析性特徵曲線)；1996，第24卷：351-395)和納美芬鹽酸鹽二水合物(WO 2010/063292)。用於從粗納美芬鹽酸鹽獲得所述納美芬鹽酸鹽一水合物和二水合物的方法描述於WO 2010/063292中。
獲得一穩定的無水形式的納美芬鹽酸鹽尚不可能，因為藉由水合物的脫水形成無水材料導致在轉化下吸水成為一種水合物的吸濕材料並且從乙醇結晶形成乙醇溶劑合物(布裡頓，H.G.，原料藥和賦形劑的分析性特徵曲線；1996，第24卷：351-395和WO 2010/063292)。
對具有改進特性的新的納美芬鹽存在需要，例如用於化學加工和用於藥物配製和存儲。
本發明提供了新的納美芬鹽，該等鹽具有以下特性中的至少一者：形成非溶劑合物和形成非水合物。
本發明涉及一種具有式[I]之化合物鹽
其中所述鹽屬於以下兩種類別中的至少一者： a)形成非水合物的鹽；b)形成非溶劑合物的鹽。
在一實施方式中，本發明涉及一種包括本發明的鹽之藥物組合物。
在一實施方式中，本發明涉及一種用於在治療中使用的本發明的鹽。
在一實施方式中，本發明涉及一種用於在減少患有酒精依賴的患者的酒精消費中使用的本發明的鹽。
定義
在本上下文中，納美芬的一種“形成非溶劑合物的鹽”是指當從不同有機溶劑中沈澱時通常不形成溶劑合物的鹽。具體而言，在大氣壓和室溫(例如在15℃-30℃之間的溫度範圍，例如在20℃-25℃之間)下，當溶劑分子不形成從不同溶劑中沈澱的鹽的一部分晶格時，所述鹽係形成非溶劑合物的。一“溶劑合物”是指一其中的溶劑分子摻入晶格中的結晶材料。在本上下文中，當提及“溶劑”時，該等溶劑被限制為非水溶劑，例如有機溶劑。根據本發明評估用於形成溶劑合物的溶劑包括以下各項：乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、異丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(ACN)、四氫呋喃(THF)、甲基異丁基甲酮(MIBK)、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
在本上下文中，納美芬的一“形成非水合物的鹽”指當從一 水溶液(例如水)中沈澱時不形成水合物的一種鹽。具體而言，在大氣壓和室溫(例如在15℃-30℃之間的溫度範圍，例如在20℃-25℃之間)下，當水分子不形成從水中沈澱的鹽的一部分晶格時，所述鹽係形成非水合物的。“水合物”指其中的水(H2O)分子摻入晶格中的結晶材料。更具體而言，納美芬的一種“形成非水合物的鹽”是指以下一種鹽，其中任何分離的晶形在所述鹽的晶格中包含少於25mol%的水，例如少於20mol%的水、例如少於15mol%的水、例如少於10mol%的水、例如少於5mol%的水、例如少於4mol%、3mol%、2mol%或1mol%的水、例如基本沒有水。
在本上下文中，“水溶液”係包括基本量的水的溶液，例如包括至少50%的水，例如至少60%、70%、80%或90%的水，例如至少95%或99%的水的溶液，例如包括純水的溶液。
貫穿本申請，“本發明的鹽”或“本發明的納美芬鹽”指示一種納美芬鹽，該鹽屬於以下兩種類別中的至少一者：a)形成非水合物的鹽；b)形成非溶劑合物的鹽。本發明的鹽全部是藥學上可接受的酸的酸加成鹽。
在本上下文中，“1：1鹽”指一種鹽，該鹽包括1當量的具有式[I]之化合物和0.8-1.2當量的一種形成鹽的酸，例如1當量的具有式[I]之化合物和0.9-1.1當量的一種形成鹽的酸，例如1當量的具有式[I]之化合物和0.95-1.05當量的一種形成鹽的酸，例如1當量的具有式[I]之化合物和0.98-1.02當量的一種形成鹽的酸。在一個實施方式中，“1：1鹽”指一種鹽，該鹽包括1當量的具有式[I]之化合物和1當量的一種形成鹽的酸。
在本上下文中，納美芬的“己二酸氫鹽”係指具有式[I]之 化合物和己二酸的1：1鹽。
在本上下文中，納美芬的“丙二酸氫鹽”係指具有式[I]之化合物和丙二酸的1：1鹽。
在本上下文中，納美芬的“乳酸鹽”係指具有式[I]之化合物和乳酸的1：1鹽。具體而言，納美芬的“DL-乳酸鹽”係指具有式[I]之化合物和DL-乳酸的1：1鹽。具體而言，納美芬的“D-乳酸鹽”係指具有式[I]之化合物和D-乳酸的1：1鹽。具體而言，納美芬的“L-乳酸鹽”係指具有式[I]之化合物和L-乳酸的1：1鹽。
在本上下文中，納美芬的“富馬酸氫鹽”係指具有式[I]之化合物和富馬酸的1：1鹽。
在本上下文中，納美芬的“琥珀酸氫鹽”係指具有式[I]之化合物和琥珀酸的1：1鹽。
在本上下文中，納美芬的“苯磺酸鹽”係指具有式[I]之化合物和苯磺酸的1：1鹽。
在本上下文中，納美芬的“馬來酸氫鹽”係指具有式[I]之化合物和馬來酸的1：1鹽。
在本上下文中，納美芬的“水楊酸鹽”係指具有式[I]之化合物和水楊酸的1：1鹽。
在本上下文中，像“由示於圖1中的XRPD表徵的納美芬的具體鹽之晶型”的表達意指具有基本類似於圖1的XRPD的納美芬的鹽之晶型，即展示出具有基本上以如下角度的反射的XRPD模式，該等角度係如示例於該圖中的以及在如在此所述的相當條件下或藉由任何相當的方法 測量的。
在本上下文中，“藥物組合物”係指一固體劑型，例如一固體口服劑型，典型地是片劑或膠囊劑。“本發明的藥物組合物”係指由申請專利範圍和說明書涵蓋的所有藥物組合物。
在本上下文中，“單位劑型”係指藥物組合物之配製單位，例如一個片劑或膠囊劑。
在本上下文中，納美芬的“治療有效量”意指在給予患者時，足以產生有效反應(即，研究員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人類的一生物學或醫學反應)的納美芬的量/劑量。“治療有效量”可以尤其取決於疾病及其嚴重性，以及取決於有待治療的患者的年齡、體重、身體狀況以及反應性而變化。此外，如果納美芬與一種或多種其他藥理學上有活性的化合物組合，那麼“治療有效量”可以變化；在這種情況下，納美芬的量可能較低，例如次有效的量。在一個實施方式中，納美芬的“治療有效量”係作為游離鹼形式而計算的18mg。
在此上下文中，“治療(treatment和treating)”係指管理和護理患者用於抗擊病症(例如疾病或障礙)的目的。該術語意欲包括對患者所患的給定病症的治療的完整範圍，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病、障礙或病症的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除疾病、障礙或病症以及以預防病症，其中將預防理解為管理和護理患者用於抗擊疾病、病症或障礙的目的並且包括給予活性化合物以預防症狀或併發症的發作。在本發明的一個方面中，“治療(treatment和treating)”係指預防性(prophylactic，preventive)治療。在另一個方面中， “治療(treatment和treating)”係指(治癒性)治療。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
術語“酒精依賴”係本領域的普通技術人員公知的一術語並且被描述於經修訂的第4版的精神障礙診斷和統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV-TR)中(精神障礙診斷和統計手冊，第4版文本修訂，美國精神病學出版社，2000)。如在此使用，術語“酒精依賴”被定義為在相同的12個月期間內，七個與酒精有關的生活受損的方面中的三個或更多個的存在。該等損傷包括1)忍受性，2)戒斷，3)通常比預期的更大量地或持續更長時間地飲酒，4)酒精攝入的持續欲望或削減或控制酒精攝入的嘗試不成功，5)大量的時間花費在獲得酒精、攝入酒精或從其影響中恢復所必要的活動中，6)由於酒精消費放棄或減少重要的社會活動、職業活動或娛樂活動，7)儘管知道具有似乎是由酒精消費導致或加重的持續性或復發性生理或心理問題，但是仍繼續使用酒精。
發明詳細說明
本發明人出人意料地發現當從水中沈澱時某些納美芬鹽不形成水合物和/或當從非有機溶劑中沈澱時所述鹽不形成溶劑合物，該等有機溶劑比如EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
從化工生產和製藥生產及存儲視角兩者，本發明的形成非水合物之納美芬鹽具有以下優點：它們易於作業。例如，某些製藥製程(如藉由高剪切混合或流化床加工的造粒)暗示納美芬鹽將被部分地或完全溶解於造粒液中。如果該納美芬鹽係形成水合物的，那麼這將誘導將該鹽轉 化為水合形式的風險。此外，顆粒的隨後乾燥暗示水合鹽形式將失水並且被轉化為水合程度更低的形式之風險。此類變化暗示在加工過程中化學計量可以被改變，該等變化具有某些缺陷，例如獲得不滿足規格的最終產品的風險。
暗含形成水合物或從水合物失水的風險的製藥製程係例如濕法造粒；流化床加工；在升高的溫度下乾燥，例如在60℃-90℃的溫度範圍下；基於水性的噴霧乾燥；顆粒、丸劑或片劑的基於水性的包衣；在升高的溫度下研磨，例如在60℃-150℃的溫度範圍下。納美芬的形成非水合物的鹽將使該製藥加工具有更高自由度的化合物，即留下更多用於針對該化合物設計最可能的製程的選擇。
還在化學加工中，從製程的觀點，形成水合物的鹽的避免可以是有利的，因為它能夠將水用作純化製程中的溶劑並且還用作沈澱的溶劑而沒有形成水合物的風險。
就形成水合物而言，已經顯示當在室溫和大氣壓下從純水中沈澱時，以下納美芬鹽不形成水合物：己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽以及水楊酸鹽。這係出人意料的，因為從文獻(布裡頓，H.G.，原料藥和賦形劑的分析性特徵曲線；1996，第24卷：351-395和WO 2010/063292)中已知納美芬HCl鹽(唯一先前已知的納美芬鹽)只有處於水合形式或溶劑化形式才是熱力學穩定的。關於由納美芬鹽形成水合物的嘗試的另外的細節描述於實例6中。
本發明形成非水合物之納美芬鹽進一步由在40℃/75% RH下存儲至少一周係無水且穩定的進行表徵。應指出，本發明形成非水合物 之納美芬鹽不是吸濕性的；它們在90% RH下全部吸收少於1%的水，這藉由實例5，表3中的DVS實驗反映。
本發明的形成非溶劑合物的納美芬鹽暗含與化學加工有關的優點：不形成溶劑合物使得為結晶製程選擇最佳有機溶劑並且由此優化純化過程和收率成為可能。從文獻(布裡頓，H.G.，原料藥和賦形劑的分析性特徵曲線；1996，第24卷：351-395)中已知當從乙醇中沈澱時，納美芬鹽酸鹽形成溶劑合物。
在以下溶劑中評估本發明的該等鹽的溶劑合物形成：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。當在室溫和大氣壓下從不同有機溶劑中沈澱時，未從以下鹽形成溶劑合物：己二酸氫鹽、L-乳酸鹽以及馬來酸氫鹽。當從MeOH和THF中沈澱時丙二酸氫鹽形成溶劑合物，當從EtOH中沈澱時苯磺酸鹽形成溶劑合物並且當從IPA中沈澱時水楊酸鹽形成溶劑合物。此外，顯示當富馬酸氫鹽和琥珀酸氫鹽從2,2,2-三氟乙醇(然而，它不是一在化學製程中常用的標準溶劑)中沈澱時，它們形成溶劑合物。儘管本發明的某些鹽當從一具體的有機溶劑中沈澱時確實形成溶劑合物，但是所述鹽通常不易於形成溶劑合物，因為它們可以從多種其他有機溶劑中沈澱而不形成溶劑合物。為了比較，示出了鹽酸鹽從所有溶劑中形成的溶解合物。關於由納美芬鹽形成溶劑合物的另外的細節描述於實例7中。
本發明的某些鹽就水溶解度而言具有另外的優點。水楊酸鹽的水溶解度係3mg游离鹼/mL(base/mL)，富馬酸氫鹽、馬來酸氫鹽和苯磺酸鹽的水溶解度在27-29mg游离鹼/mL的範圍內，並且己二酸氫鹽的水溶 解度係65mg游离鹼/mL(參見表4)。由此，這五種鹽具有遠遠低於已知的納美芬鹽酸鹽的109mg游离鹼/mL(未公開數據)的水溶解度的水溶解度。這暗示從由水溶液的重結晶中獲得化合物的更好的回收的優點並且此外，具有低水溶解度的鹽可以促進除去某些具有更高溶解度的雜質。
活性成分的水溶解度對劑型的選擇也具有重要意義，因為它可以對某些劑型的配製具有直接影響。一些患者(例如老年患者)可能吞咽片劑有困難，因此口服滴液可以是免去吞咽片劑的需要的一適合的替代物。為了限制口服滴液的體積，在該溶液中的活性成分必須具有較高濃度，這再次需要該化合物具有高溶解度。發現納美芬的乳酸鹽和琥珀酸氫鹽的水溶解度分別是439mg游离鹼/mL和424mg游离鹼/mL(表4)，遠遠高於已知的納美芬鹽酸鹽的水溶解度(109mg游离鹼/mL)。
簡而言之，本發明的納美芬鹽可以藉由以下通用方法進行製備。在一適當的溶劑(例如IPAc(乙酸異丙酯)或EtOH)中，添加對應的酸(例如分別是己二酸、丙二酸、L-乳酸、富馬酸、琥珀酸、苯磺酸、馬來酸以及水楊酸)的相當量的納美芬鹼。將懸浮液加熱至至少60℃並且隨後緩慢冷卻至室溫。分離被沈澱的鹽並且任選地將其在一適當的溶劑(例如IPA(異丙醇))中重結晶。關於製備本發明的鹽的另外的細節描述於實例1和2中。
可以在藥物組合物的製備中使用根據本發明的納美芬鹽。所述藥物組合物可以進一步包含至少一種藥學上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑，並且可以處於用於口服給藥的固體劑型，如片劑。在一個實施方式中，本發明涉及這種藥物組合物。
用於製備固體藥物製劑的方法在本領域中是熟知的。參見，例如雷明登氏：藥物科學與實踐(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，利平科特.威廉斯.威爾金斯出版公司(Lippincott Williams & Wilkins)(2005)。固體製劑(例如片劑)可以藉由將活性成分與普通載體(例如輔助劑和/或稀釋劑)混合，並且隨後在壓片機中壓縮混合物來製備。輔助劑和/或稀釋劑的非限制性實例包括：玉米澱粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠、以及類似物。還可以使用任何其他適當的輔助劑或添加劑，例如著色劑、芳香劑、以及防腐劑，其條件係它們與活性成分是相容的。本發明的藥物組合物因此典型地包括有效量的本發明的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本發明的納美芬鹽能以任何適合的方式給予，例如經口或胃腸外，並且它們能以適用於這種給予的任何形式呈現，例如，以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿、口服滴液的形式、或以注射用溶液或分散液的形式呈現。在一個實施方式中，該藥物組合物將包括處於治療有效量的本發明的納美芬鹽。
較佳的是，處於單位劑型的一種藥物組合物中的本發明的納美芬鹽的量為從約10mg至約100mg，例如從約10mg至約60mg，如從約10mg至約40mg、或約20mg。在一個實施方式中，處於單位劑型的一藥物組合物中的本發明的納美芬鹽的量對應於18mg的納美芬游離鹼。
具體而言，設想的是，可以使用包括本發明的納美芬鹽的藥物組合物來減少患有酒精依賴的患者的酒精消費。在另一個實施方式中，可以使用包括本發明的納美芬鹽的組合物來生產用於減少患有酒精依賴的 患者的酒精消費的藥劑。在另一個實施方式中，本發明涉及一種用於治療酒精依賴之方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的本發明之納美芬鹽。
在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請案、以及專利案)均藉由引用以其全部內容由此結合，並且引用的程度如同每個文獻被個別地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度)，無論在此其他地方做出的特定檔的任何單獨提供的結合。
除非在此另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明的上下文中，術語“一/一個/種”和“該”以及類似指稱物件的使用應解釋為包括單數和複數二者。例如，除非另外指示，否則短語“該化合物”應理解為是指本發明的不同“化合物”或具體描述的方面。
除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此使用涉及一種或多種要素的術語如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”的本發明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供對“由那一種或多種特定要素組成”、“基本上由那一種或多種特定要素組成”或“基本上包含那一種或多種特定要素”的本發明的類似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此所述的包含特定要素的組合物應理解為也描述由那個要素組成的組合物)。
應理解的是，在此提到的本發明的多個方面、實施方式、實施以及特徵可以單獨地或以任何組合要求保護。
根據本發明之實施方式
在下文揭露本發明的實施方式。第一個實施方式被表示為E1，第二個實施方式被表示為E2，以此類推。
E1.一種具有式[I]之鹽
其中所述鹽屬於以下兩種類別中的至少一者：a)形成非水合物的鹽；b)形成非溶劑合物的鹽。
E2.根據實施方式1所述之鹽，該鹽呈一固體形式。
E3.根據實施方式1-2中任一項所述之鹽，該鹽係結晶的。
E4.根據實施方式1-3中任一項所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽以及水楊酸鹽。
E5.根據實施方式1-3中任一項所述之鹽，其中所述鹽係一形成非水合物的鹽。
E6.根據實施方式5所述之鹽，其中在所述鹽的晶格中存在少於30mol%的水。
E7.根據實施方式6所述之鹽，其中在所述鹽的晶格中存在少於25mol%的水，例如少於20mol%的水、例如少於15mol%的水、例如少於10mol%的水、例如少於5mol%的水、例如少於4mol%、3mol%、2mol% 或1mol%的水。
E8.根據實施方式5-7中任一項所述之鹽，其中在所述鹽的晶格中基本不存在水。
E9.根據實施方式5-8中任一項所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、富馬酸氫鹽和琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽以及水楊酸鹽。
E10.根據實施方式1-3中任一項所述之鹽，其中所述鹽係一形成非溶劑合物的鹽。
E11.根據實施方式10所述之鹽，當從選自以下各項的任何溶劑中沈澱時，該鹽不形成溶劑合物：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
E12.根據實施方式10-11中任一項所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、乳酸鹽以及馬來酸氫鹽。
E13.根據實施方式1-3中任一項所述之鹽，當從選自以下各項的溶劑之一中沈澱時，該鹽僅從所述溶劑中的一種或兩種形成溶劑合物：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
E14.根據實施方式13所述之鹽，該鹽選自納美芬的丙二酸氫鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽以及水楊酸鹽。
E15.根據實施方式11或13中任一項所述之鹽，當從選自以下各項的任何溶劑中沈澱時，該鹽不形成溶劑合物：EtOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
E16.根據實施方式15所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、乳酸鹽、馬來酸氫鹽以及丙二酸氫鹽。
E17.根據實施方式11或13中任一項所述之鹽，當從選自以下各項的任何溶劑中沈澱時，該鹽不形成溶劑合物：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK以及甲苯。
E18.根據實施方式17所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、乳酸鹽、馬來酸氫鹽、富馬酸氫鹽以及琥珀酸氫鹽。
E19.根據實施方式11或13中任一項所述之鹽，當從選自以下各項的任何溶劑中沈澱時，該鹽不形成溶劑合物：MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
E20.根據實施方式19所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、乳酸鹽、馬來酸氫鹽以及苯磺酸鹽。
E21.根據實施方式11或13中任一項所述之鹽，當從選自以下各項的任何溶劑中沈澱時，該鹽不形成溶劑合物：EtOH、MeOH、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
E22.根據實施方式21所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、乳酸鹽、馬來酸氫鹽以及水楊酸鹽。
E23.根據實施方式1-8和10-11中任一項所述之鹽，其中所述鹽既是一形成非水合物的鹽又是一形成非溶劑合物的鹽。
E24.根據實施方式1-12和15-23中任一項所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽。
E25.根據實施方式24所述之鹽，該晶形由使用CuK α1 輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：7.66°、11.40°、12.92°、14.90°、15.63°、16.21°、18.22°、18.64°、20.48°以及21.18°。
E26.根據實施方式25所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：7.66°、11.40°、12.92°、14.90°以及16.21°。
E27.根據實施方式24-26中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖1中的XRPD表徵。
E28.根據實施方式24-27中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約179℃顯示吸熱的DSC跡線。
E29.根據實施方式1-9和13-16中任一項所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的丙二酸氫鹽。
E30.根據實施方式29所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：10.48°、10.74°、11.31°、11.92°、12.14°、14.40°、15.43°、15.61°、16.63°以及21.03°。
E31.根據實施方式30所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：10.48°、10.74°、11.31°、11.92°以及12.14°。
E32.根據實施方式29-31中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖2中的XRPD表徵。
E33.根據實施方式29-32中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約191℃(降解)顯示吸熱的DSC跡線。
E34.根據實施方式1-4、10-12和15-22中任一項所述之 鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的乳酸鹽。
E35.根據實施方式34所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的DL-乳酸鹽。
E36.根據實施方式34所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的D-乳酸鹽。
E37.根據實施方式34所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的L-乳酸鹽。
E38.根據實施方式37所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：10.41°、11.16°、11.80°、12.46°、15.23°、15.85°、16.64°、19.23°、19.71°以及20.11°。
E39.根據實施方式38所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：10.41°、11.16°、11.80°、12.46°以及15.85°。
E40.根據實施方式37-39中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖3中的XRPD表徵。
E41.根據實施方式37-40中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約183℃(降解)顯示吸熱的DSC跡線。
E42.根據實施方式1-9、13-14以及17-18中任一項所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的富馬酸氫鹽。
E43.根據實施方式42所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：8.00°、10.90°、13.04°、13.70°、14.90°、16.95°、17.68°、18.34°、18.85°以及20.77°。
E44.根據實施方式43所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：8.00°、10.90°、13.04°、13.70°以及14.90°。
E45.根據實施方式42-44中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖4中的XRPD表徵。
E46.根據實施方式42-45中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約254℃(降解)顯示吸熱的DSC跡線。
E47.根據實施方式1-9、13-14以及17-18中任一項所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的琥珀酸氫鹽。
E48.根據實施方式47所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：8.03°、10.72°、10.90°、11.52°、13.00°、13.70°、14.79°、16.86°、17.72°以及18.26°。
E49.根據實施方式48所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：8.03°、10.90°、13.00°、13.70°以及14.79°。
E50.根據實施方式47-49中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖5中的XRPD表徵。
E51.根據實施方式47-50中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約188℃顯示吸熱的DSC跡線。
E52.根據實施方式1-9、13-14以及19-20中任一項所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的苯磺酸鹽。
E53.根據實施方式52所述之鹽，該晶形由使用CuK α1 輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：7.07°、10.77°、13.42°、13.62°、14.98°、16.34°、17.06°、17.79°、19.64°以及20.39°。
E54.根據實施方式53所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：7.07°、10.77°、13.42°、13.62°、14.98°以及16.34°。
E55.根據實施方式52-54中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖6中的XRPD表徵。
E56.根據實施方式52-55中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約222℃顯示吸熱的DSC跡線。
E57.根據實施方式1-12和15-23中任一項所述之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的馬來酸氫鹽。
E58根據實施方式57所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：7.64°、10.59°、11.03°、11.81°、12.94°、14.92°、15.32°、15.92°、16.13°以及16.86°。
E59.根據實施方式58所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：7.64°、10.59°、12.94°、14.92°以及15.32°。
E60.根據實施方式57-59中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖7中的XRPD表徵。
E61.根據實施方式57-60中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約213℃(降解)顯示吸熱的DSC跡線。
E62.根據實施方式1-9、13-14以及21-22中任一項所述 之鹽，該鹽係具有式[I]之化合物的水楊酸鹽。
E63.根據實施方式62所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：8.44°、9.78°、11.08°、12.16°、13.21°、14.40°、16.24°、16.71°、17.43°以及19.62°。
E64.根據實施方式63所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的在以下2θ角度處示出峰值的XRPD表徵：8.44°、9.78°、11.08°、12.16°以及13.21°。
E65.根據實施方式62-64中任一項所述之鹽，該晶形由使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得的如描繪於圖8中的XRPD表徵。
E66.根據實施方式62-65中任一項所述之鹽，該晶形表徵為具有隨起始於約196℃顯示吸熱的DSC跡線。
E67.一種藥物組合物，包括根據實施方式1-66中任一項所述之鹽。
E68.根據實施方式67所述之藥物組合物，其特徵在於所述組合物藉由包括一個或多個選自以下各項的加工步驟的製程進行生產：濕法造粒，流化床加工，在升高的溫度下(例如在高於室溫的溫度下)乾燥，基於水性的噴霧乾燥，顆粒、丸劑或片劑的基於水性的包衣，在升高的溫度下研磨。
E69.根據實施方式1-66中任一項所述之鹽用作一種藥劑。
E70.根據實施方式1-66中任一項所述之鹽用於在治療中使用。
E71.根據實施方式1-66中任一項所述之鹽或根據實施方式67-68中任一項所述之藥物組合物用於減少患有酒精依賴的患者的酒精消費。
E72.一種用於減少患有酒精依賴的患者的酒精消費的方法，該方法包括向所述患者給予治療有效量的根據實施方式1-66中任一項所述之鹽。
使用CuK α1輻射(λ=1.5406Å)獲得根據圖1-8的X射線粉末衍射圖(XRPD)。y軸示出了強度(計數)並且x軸示出了2θ角度(°)。
圖1：納美芬己二酸氫鹽之XRPD模式。
圖2：納美芬丙二酸氫鹽之XRPD模式。
圖3：納美芬L-乳酸鹽的之RPD模式。
圖4：納美芬富馬酸氫鹽之XRPD模式。
圖5：納美芬琥珀酸氫鹽之XRPD模式。
圖6：納美芬苯磺酸鹽之XRPD模式。
圖7：納美芬馬來酸氫鹽之XRPD模式。
圖8：納美芬水楊酸鹽之XRPD模式。
納美芬鹽的TGA和DSC特徵曲線示於圖9-16中。X軸示出了溫度(℃)，左手y軸示出了TGA重量損失(%)，右手y軸示出了DSC熱流量(W/g)。
圖9：納美芬己二酸氫鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖10：納美芬丙二酸氫鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖11：納美芬L-乳酸鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖12：納美芬富馬酸氫鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖13：納美芬琥珀酸氫鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖14：納美芬苯磺酸鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖15：納美芬馬來酸氫鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖16：納美芬水楊酸鹽之TGA和DSC溫譜圖。
圖17：[a]：己二酸，[b]：丙二酸，[c]：乳酸，[d]：富馬酸，[e]：琥珀酸，[f]：苯磺酸，[g]：馬來酸，[h]：水楊酸之結構式表。
實例
將藉由以下非限制性實例說明本發明。
實例1：納美芬的己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、乳酸鹽、富馬酸氫鹽以及琥珀酸氫鹽之製備。
在IPAc(125mL；乙酸異丙酯)中，向納美芬鹼(5.5g)中添加一莫耳當量的對應的酸(分別是己二酸、丙二酸、L-乳酸、富馬酸或琥珀酸)。將懸浮液加熱至至少60℃(未完全溶解)並且隨後允許緩慢冷卻至室溫。
如藉由XRPD所見，第一批納美芬丙二酸氫鹽包含過量的游離鹼，並且第一批納美芬富馬酸氫鹽包含過量的富馬酸。然後將這兩個批次在IPA中重結晶。
實例2：納美芬的苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽和水楊酸鹽之製備。
苯磺酸鹽：將納美芬游離鹼(5.0g)和一莫耳當量的苯磺酸在25mL EtOH中的混合物加熱至回流由此完全溶解。允許該混合物緩慢冷卻至室溫。隨著在1h後沒有沈澱出現，藉由向在小試管中的總共1mL的 該溶液中添加幾滴IPAc來獲得種子材料。這給出沈澱物，然後將其添加至反應混合物中，從而導致隨後的結晶。將該混合物在室溫下攪拌2-3h。藉由過濾分離所得的鹽並且用少量的乙醇洗滌並且在真空下、在50℃下乾燥過夜。所得的鹽係一溶劑合物。隨後將其在伴隨幾小時的攪拌下懸浮于水中，並且隨後過濾並在真空下乾燥。發現這一沈澱物係無溶劑的。
馬來酸鹽和水楊酸鹽：將納美芬游離鹼(5.0g)和一莫耳當量的對應的酸(馬來酸或水楊酸)在乙酸異丙酯(50mL)中的混合物加熱至回流並且然後允許將其緩慢冷卻至室溫。出現沈澱，並且將該混合物在室溫下攪拌2-3h。藉由過濾分離該沈澱物，用少量的乙酸異丙酯洗滌並且在真空下、在50℃下乾燥過夜。馬來酸氫鹽在XRPD中示出一些另外的反射並且在DSC中示出另外的吸熱。在被漿化于水中後(用於測定水溶解度)，該等另外的反射/吸熱消失。
實例3：XRPD表徵。
使用輻射在PANalytical X’Pert PRO X射線衍射計上測量X射線粉末衍射圖。使用X’celerator檢測器以反射模式在2θ-範圍2°-40°測量該等樣品。己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、L-乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苄基磺酸鹽、馬來酸氫鹽和水楊酸鹽的XRPD模式示於圖1-8中並且特徵性的主要峰值列於下表1中。
實例4：熱學分析。
使用校準為5°/min的設備TA-儀器DSC-Q2000進行差示掃描量熱(DSC)測量以給出熔點為開始值。在蓋上具有一小孔的密封盤狀器皿中在氮流下以5°/min加熱約2mg的樣品。
使用TA-儀器TGA-Q500進行熱重分析(TGA)。在開口盤狀器皿中在氮流下以10°/min加熱1-10mg樣品。
己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、L-乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苄基磺酸鹽、馬來酸氫鹽和水楊酸鹽的TGA和DSC溫譜圖示於圖9-16中並且DSC數據列於下表2中。
實例5：DVS實驗。
使用SMS DVS advantage 01將相對濕度以10% RH的步距從30%-40% RH改變達至90%-95% RH來進行動態蒸汽吸附實驗。數據示於下表3中。
實例6：水溶解度的測定和形成水合物之嘗試。
藉由在恒溫下、在室溫下(23℃±2°)將過量的八種納美芬 鹽在密封容器中的純水中振動來測量己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、L-乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽和水楊酸鹽的熱力學溶解度。在取得平衡後，撤出一個樣品，濾掉或離心掉固體，並且將澄清的濾液/上清液稀釋並且藉由HPLC分析。利用琥珀酸氫鹽和L-乳酸鹽的實驗導致在第一次測定中的完全溶解。將該等溶液中的水蒸發，從而產生油狀物。隨後使用更大量的固體重複該等實驗。除了L-乳酸鹽以外，所有的沈澱物與初始化合物相同，因此沒有形成水合物。L-乳酸鹽產生一具有不同於初始化合物的XRPD的沈澱物，並且TGA示出達135℃的4.0%的重量損失，這對應於一種一水合物。
實例7：有機溶劑中溶解度的測定和形成溶劑合物之嘗試。
在以下有機溶劑中測定己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、L-乳酸鹽、富馬酸氫鹽和琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽和水楊酸鹽的溶解度：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2.2.2-三氟乙醇。加熱該等懸浮液用於獲得完全溶解的目的並且然後將其冷卻至 室溫並且留置以取得平衡。將澄清的上清液稀釋並且藉由HPLC分析。藉由XRPD分析所有的沈澱物。除了在MeOH和THF中的丙二酸氫鹽、在EtOH中的苯磺酸鹽、在2,2,2-三氟乙醇中的富馬酸氫鹽和琥珀酸氫鹽以及在IPA中的水楊酸鹽，所有的沈澱物係與初始材料相同的晶形，因此不形成溶劑合物。
為了比較，還研究了從納美芬鹽酸鹽的溶劑合物形成。顯示該鹽酸鹽從所有的有機溶劑形成了溶劑合物(EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇)。
使用25mM磷酸鹽緩衝液pH 6.0/MeOH 50/50作為流動相，在X-橋聯C-18柱(X-bridge C-18 column)上進行根據實例6和7的樣品的溶解度之HPLC分析並且在230nm處檢測UV。

Claims (15)

  1. 一種具有式[I]之鹽 其中所述鹽屬於以下兩種類別中的至少一者：a)形成非水合物的鹽；b)形成非溶劑合物的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，該鹽呈一固體形式。
  3. 如申請專利範圍第1-2項中任一項所述之鹽，該鹽係結晶的。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之鹽，該鹽選自具有式[I]之化合物的己二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、乳酸鹽、富馬酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯磺酸鹽、馬來酸氫鹽以及水楊酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之鹽，其中所述鹽係一形成非水合物的鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之鹽，其中在所述鹽的晶格中存在少於30mol%的水。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之鹽，其中在所述鹽的晶格中存在少於25mol%的水，例如少於20mol%的水、例如少於15mol%的水、例如少於10mol%的水、例如少於5mol%的水、例如少於4mol%、3mol%、2mol%或1mol%的水。
  8. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之鹽，其中所述鹽係一形成非溶劑合物的鹽。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之鹽，當從選自以下各項的任何溶劑中沈澱時，該鹽不形成溶劑合物：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
  10. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之鹽，當從選自以下各項的溶劑之一中沈澱時，該鹽僅從所述溶劑中的一種或兩種形成溶劑合物：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。
  11. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之鹽，其中所述鹽既是一形成非水合物的鹽又是一形成非溶劑合物的鹽。
  12. 一種藥物組合物，包括如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之鹽。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之藥物組合物，其特徵在於所述組合物藉由包括一個或多個選自以下各項的加工步驟的製程進行生產：濕法造粒，流化床加工，在升高的溫度下，例如在高於室溫的溫度下乾燥，基於水性的噴霧乾燥，顆粒、丸劑或片劑的基於水性的包衣，在升高的溫度下研磨。
  14. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之鹽，用於在治療中使用。
  15. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之鹽或如申請專利範圍第12-13項中任一項所述之藥物組合物，用於減少患有酒精依賴的患者之酒精消費。
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