CN103298819B - 6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法 - Google Patents

6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(IA)表示的化合物的稳定晶形：

Description

6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法。具体地说，本发明涉及6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物、其酸加成盐和/或其溶剂合物的晶体，及制备它们的方法。
背景技术
在药物递送中，具有有用的和杰出的化学和/或物理性质的晶形是理想的。
专利文件1描述了通过下列式表示的6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物：
其用作呕吐和/或便秘的治疗试剂和/或预防试剂。尽管在该专利的实施例中以游离盐的形式公开了下列化合物(I-284)：
，
但是没有特别公开酸加成盐和/或溶剂合物。此外，完全没有关于其晶体的描述。
作为制备6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的方法，所有公开的是如下列式显示的由7-羧基衍生物合成相应的7-氨基甲酰基衍生物的方法：
。
[现有技术文件]
[专利文件]
[专利文件1]：国际专利申请公开 WO 2006/126637
[专利文件2]：国际专利申请公开 WO 2001/002375
[非专利文件]
[非专利文件1]：Chemical Communications，1998，vol.23，2575-2576
[非专利文件2]：Synthesis，1989，vol.2，131-132。
发明概述
本发明待解决的问题
药物的活性成分根据每个固体形式可以具有显著不同的物理性质。例如，这样的物理性质的差异可以影响药物活性成分或者包含该活性成分的药物组合物的制备方法或给药方法。
尽管已经公开了6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物，但是形成合适的盐和/或稳定的晶体形式以及更想要的制备其的方法对于药品使用或对于工业药品生产是想要的。
解决该问题的方法
通过广泛的研究，本发明的发明人发现从下式(IA)表示的化合物、其酸加成盐和/或溶剂合物获得稳定的晶体：
，
并且完成了下面的发明。
此外，发明人发现通过使下式(II)的氨基甲酸酯衍生物在存在碱的条件下反应：
其中R1是氢或羟基保护基团，且R2和R3与上面定义相同；
并且通过将保护基团R1进行脱保护获得下式(I)的化合物：
其中R2是任选取代的低级烷基，且R3是任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；因此完成了涉及到制备6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的新方法的本发明。
本发明提供了下列。
(1) 下式(IA)化合物的对甲苯磺酸盐、醋酸盐或盐酸盐：
或者该化合物或其酸加成盐的溶剂合物。
(2) 下式(IA)化合物的对甲苯磺酸盐的晶体：
或者其酸加成盐的溶剂合物的晶体。
(3) 根据(2)的对甲苯磺酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°和21.5°±0.2°处具有峰。
(4) 根据(2)的对甲苯磺酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°和25.5°±0.2°处具有峰。
(5) 根据(2)的对甲苯磺酸盐的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上和图1相同。
(6) 根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶形，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：12.9°±0.2°、17.6°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°和28.7°±0.2°处具有峰。
(7) 根据(2)的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶形，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：6.6°±0.2°、8.9°±0.2°、11.4°±0.2°、12.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.2°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°和28.7°±0.2°处具有峰。
(8) 根据(2)的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶形，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上和图2相同。
(9) 根据(2)的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶形，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°和26.1°±0.2°处具有峰。
(10) 根据(2)的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶形，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2°和26.1°±0.2°处具有峰。
(11) 根据(2)的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶形，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上和图3相同。
(12) 式(IA)化合物的醋酸盐的晶体：
或者其酸加成盐的溶剂合物的晶体。
(13) 根据(12)的醋酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：5.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、14.6°±0.2°和26.0°±0.2°处具有峰。
(14) 根据(12)的醋酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：5.6°±0.2°、8.3°±0.2°、9.1°±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、13.5°±0.2°、14.6°±0.2°、16.3°±0.2°和26.0°±0.2°处具有峰。
(15) 根据(12)的醋酸盐的晶体，其特征在于所述X-射线粉末衍射谱，其基本上和图4相同。
(16) 式(IA)化合物的盐酸盐的晶体：
或者其酸加成盐的溶剂合物的晶体。
(17) 根据(16)的盐酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：8.5°±0.2°、12.7°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°和23.9°±0.2°处具有峰。
(18) 根据(16)的盐酸盐的晶体、其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：8.5°±0.2°、10.8°±0.2°、11.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.9°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.1°±0.2°和23.9°±0.2°处具有峰。
(19) 根据(16)的盐酸盐的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上和图5相同。
(20) 式(IA)化合物的晶体：
或者其溶剂合物的晶体。
(21) 根据(20)的式(IA)化合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：13.5°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°和26.7°±0.2°处具有峰。
(22) 根据(20)的式(IA)化合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：6.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°、26.7°±0.2°和30.1°±0.2°处具有峰。
(23) 根据(20)的式(IA)化合物的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上和图7相同。
(24) 根据(20)的乙醇溶剂合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：11.0°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.8°±0.2°和22.6°±0.2°处具有峰。
(25) 根据(20)的乙醇溶剂合物的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在​​衍射角(2θ)为：6.9°±0.2°、11.0°±0.2°、12.9°±0.2°、13.4°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°和25.1°±0.2°处具有峰。
(26) 根据(20)的乙醇溶剂合物的晶体，其特征在于X-射线粉末衍射谱，其基本上和图6相同。
(27) 药物组合物，其包含(2)至(26)中任一项的晶体。
(27A) 阿片类受体拮抗剂，其包含(2)至(26)中任一项的晶体。
(27B) 用于恶心、呕吐和/或便秘的治疗试剂和/或预防试剂，其中该试剂包含(2)至(26)的晶体。
(27C) 用于由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用的缓和试剂和/或预防试剂，其中该试剂包含(2)至(26)中任一项的晶体。
(27D) 根据(27C)的治疗试剂和/或预防试剂，其中所述副作用是恶心、呕吐和/或便秘。
(27E) 根据(27C)或(27D)的治疗试剂和/或预防试剂，其中具有阿片类受体激动活性的化合物是吗啡、羟考酮、氢可酮、曲马朵、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(27F) (2)至(26)中任一项的晶体用于制备用于恶心、呕吐和/或便秘的治疗试剂和/或预防试剂的用途。
(27G) (2)至(26)中任一项的晶体用于制备用于由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用的缓和试剂和/或预防试剂的用途。
(27H) 用于恶心、呕吐和/或便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于给予包含(2)至(26)的晶体的药物组合物。
(27I) 用于由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用的缓和和/或预防方法，其包括给予(2)至(26)中任一项的晶体的步骤。
(27J) 药物组合物，其包含(2)至(26)中任一项的晶体，其用于治疗和/或预防恶心、呕吐和/或便秘。
(27K) 药物组合物，其包含(2)至(26)中任一项的晶体，其用于缓和和/或防止由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用。
(27L) 止痛剂，其包含具有阿片类受体激动活性的化合物以及有效量的(2)至(26)中任一项的晶体的组合，其用于缓和和/或预防由所述具有阿片类受体激动活性的化合物引起的副作用。
(27M) 止痛剂，其包含具有阿片类受体激动活性的化合物以及有效量的(2)至(26)中任一项的晶体的组合，其用于治疗和/或预防由所述具有阿片类受体激动活性的化合物引起的恶心、呕吐和/或便秘。
(27N) 根据(27L)或(27M)的止痛剂，其中具有阿片类受体激动活性的化合物是吗啡、羟考酮、氢可酮、曲马朵、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(28) 制备式(IA)化合物的酸加成盐的晶体：
或者(2)至(19)中任一项的所述酸加成盐的溶剂合物的晶体的方法，其特征在于下列步骤：将酸添加到式(IA)化合物中，并然后根据需要从溶剂中将酸加成盐或其溶剂合物结晶。
(29) 制备(2)的晶体的方法，其特征在于下列步骤：
使用碱处理式(IID)化合物：
其中R1是氢或羟基保护基团，
根据需要，在脱保护R1之后添加对甲苯磺酸，和
根据需要，从溶剂中将所述酸加成盐或其溶剂合物结晶。
(30) 根据(29)的方法，其特征在于下列步骤：
使用碱处理式(IIE)化合物：
其中R1a是氢原子或可以通过碱脱保护的羟基保护基团，然后
向其中添加对甲苯磺酸，和
根据需要，从溶剂中将所述酸加成盐或其溶剂合物结晶。
(31) 制备式(II)化合物的方法：
其中R1b是羟基保护基团，R2是任选取代的低级烷基，R3是任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
其特征在于，使式(III)化合物：
其中R1b和R2与上面定义相同；在存在或不存在酸的情况下与式：R3-N=C=O的化合物反应，其中R3与上面定义相同；或者
与式：R3-NH-C(=O)-X的化合物反应，其中R3与上面定义相同，且X是离去基团。
(32) 按照(31)的方法，其特征在于通过保护式(IV)化合物的羟基：
其中R2与(31)中定义相同；
获得式(III)化合物：
其中R1b和R2与(31)中定义相同。
(33) 根据(32)的方法，其中依次进行了通过保护式(IV)化合物的羟基：
其中R2与(31)中定义相同；
获得式(III)化合物的步骤：
其中R1b和R2与(31)中定义相同；
以及在存在或不存在酸的情况下使式(III)化合物与式：R3-N=C=O的化合物反应的步骤，
其中R3与(31)中定义相同；或者
与式：R3-NH-C(=O)-X的化合物反应的步骤，
其中R3与上面定义相同，且X是离去基团。
其中短语“依次进行”包括，在不用分离通过前一步反应制备的化合物的情况下进行下一步的反应。
例如，示例了在一锅中进行了两个步骤。
(34) 根据(31)至(33)中任一项的方法，其中在存在酸的情况下进行反应。
(35) 根据(34)的方法，其中所述酸是路易斯酸。
(36) 根据(35)的方法，其中所述路易斯酸是CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、CuBr、CuSO4、Cu、Zn(OAc)2、ZnBr2或ZnCl2。
(37) 根据(31)至(36)中任一项的方法，其特征在于，所述反应在存在对于式(III)化合物为约0.00005-1.0当量的酸的情况下进行。
(38) 根据(31)至(37)中任一项的方法，其中R1b是可以通过碱脱保护的羟基保护基团。
(39) 制备式(I)化合物的方法：
其中R2和R3与(31)中定义相同；其通过使用碱处理式(IIA)化合物进行：
其中R2和R3与上面定义相同。
(40) 制备式(I)化合物的方法：
其中R2和R3与(31)中定义相同；
其特征在于使用碱处理式(IIC)化合物：
其中R1c是可以通过碱脱保护的羟基保护基团，和R2和R3与上面定义相同。
(41) 制备式(IB)化合物的方法：
其中R1d是氢或不可以通过碱脱保护的羟基保护基团，R2和R3与(31)中定义相同；
其特征在于使用碱处理式(IIB)化合物：
其中R1b是羟基保护基团；R2和R3与上面定义相同。
(42) 根据(39)至(41)中任一项的方法，其中所述碱是无机碱。
(43) 根据(39)至(41)中任一项的方法，其中所述碱是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、或氢氧化铯。
(44) 根据(39)至(43)中任一项的方法，其中所述反应温度为30℃-100℃。
(45) 制备式(IX)化合物的方法：
其通过使式(VIIIa)化合物：
其中R5是低级烷基；在存在路易斯酸和碱的情况下反应进行。
(46) 根据(45)的方法，其特征在于使式(X)化合物：
其中R5是低级烷基；与式(XI)化合物反应：
而得到所述式(VIIIa)化合物。
(47) 根据(45)或(46)的方法，其中所述路易斯酸是AlCl3或TiCl4。
(48) 制备式(I)化合物的酸加成盐的方法，
其包括下列步骤：
使式(IIIA)化合物：
其中R1c是可通过碱脱保护的羟基保护基团，和R2与(31)中定义相同；
与式：R3-N=C=O的化合物，其中R3与(31)中定义相同；或者
与式：R3-NH-C(=O)-X的化合物，其中R3与上面定义相同，且X是离去基团；
在存在或不存在路易斯酸催化剂的情况下反应而得到式(IIC)化合物：
其中R1c，R2和R3与上面定义相同；然后，
使用碱处理式(IIC)化合物，从而得到式(I)化合物：
其中R2和R3与上面定义相同；和
将酸添加到式(I)化合物中，从而形成所述酸加成盐。
所述酸加成盐也可以通过在添加酸形成所述酸加成盐之后冷却反应溶液而获得。
其中，本发明的实施方案进一步示例了包括下面步骤的式(IIC)化合物的制备：
使式(IIIA)化合物与式：R3-N=C=O的化合物在存在路易斯酸催化剂的情况下反应，其中R3与上面定义相同；
使式(IIIA)化合物与式：R3-N=C=O的化合物在不存在路易斯酸催化剂的情况下反应，其中R3与上面定义相同；或者
使式(IIIA)化合物与式：R3-NH-C(=O)-X的化合物在不存在路易斯酸催化剂的情况下反应，其中R3和X与上面定义相同。
(49) 根据(48)的方法，其中所述式(I)化合物的酸加成盐是对甲苯磺酸盐、醋酸盐、盐酸盐、或其溶剂合物。
(50) 根据(49)的方法，其中所述对甲苯磺酸盐、醋酸盐、或盐酸盐、或其溶剂合物是晶体。
(51) 式(IID)化合物：
其中R1是氢或羟基保护基团。
(52) 式(VII)化合物：
其中R6是由-N=C=O或-NH-C(=O)-X表示的基团，其中X是离去基团。
在由上述式(II)、式(ⅡA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、和式(IIE)显示的化合物中，连接到吗啡喃骨架的7-位的侧链上的"-O-C(=O)-NH-"基团的"-NH-"的氢可以被氨基保护基团代替。
在本描述中，“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代低级烷基”、“卤代低级烷氧基”和“卤代低级烷基硫基”的卤素部分也相同。
“低级烷基”包括碳数为1-10，优选1-6，或更优选1-3的直链或支链烷基，并且例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基。优选甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和1-乙基丙基等。
作为“任选取代的低级烷基”的取代基，例如卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基氨基、酰基氨基、酰基、酰氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氰基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、低级烷基磺酰基、任选被一个或多个选自取代基组α(该取代基组α是指卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、酰基氨基低级烷基、氰基低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷氧基、低级烷基硫基、卤代低级烷基硫基、酰基、酰氧基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氰基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基和任选被低级亚烷基二氧基取代的杂环基)的基团取代的环烷基、任选被一个或多个选自取代基组α的基团取代的环烯基、任选被一个或多个选自取代基组α的基团取代的芳基、任选被一个或多个选自取代基组α的基团取代的芳氧基、任选被一个或多个选自取代基组α的基团取代的芳基硫基、任选被一个或多个选自取代基组α的基团取代的杂环基、和任选被一个或多个选自取代基组α的基团取代的杂环氧基。
“卤代低级烷基”、“羟基低级烷基”、“氨基低级烷基”、“酰基氨基低级烷基”、“酰氧基低级烷基”、“环烷基低级烷基”、“低级烷氧基酮”、“卤代低级烷氧基酮”、“羟基低级烷氧基”、“低级烷氧基低级烷基”、“低级烷氧基羰基”、“羧基低级烷基”、“低级烷氧基羰基低级烷基”、“低级烷基硫基”、“卤代低级烷基硫基”、“低级烷基氨基”、“低级烷基氨基低级烷基”、“低级烷基氨基甲酰基”、“低级烷基氨磺酰基”、“低级烷基磺酰基”、“芳基低级烷基”、“三低级烷基甲硅烷基”、“低级烷基二芳基甲硅烷基”、“三芳基低级烷基甲硅烷基”、“低级烷氧基低级烷氧基低级烷基”、“低级烷基硫基低级烷基”、“芳基低级烷氧基低级烷基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰基氨基甲酰基”、“低级烷基羰基”、“氰基低级烷基”、“低级烷氧基羰基氨基”、“低级亚烷基二氧基”和“杂环低级烷基”的低级烷基部分与上面的“低级烷基”相同。
“任选取代的低级烷氧基”、“任选取代的低级烷基硫基”和“任选取代的低级烷基磺酰基”的取代基与上面的“任选取代的低级烷基”的取代基相同。
“低级烯基”包括碳数为2-10，优选2-8，更优选3-6的直链或支链烯基，其在任意位置上具有一个或多个双键。特别包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。
“任选取代的低级烯基”的取代基与“任选取代的低级烷基”的取代基相同。
“低级炔基”包括碳数为2-10，优选2-8，更优选3-6的直链或支链炔基，其在任意位置上具有一个或多个三键。特别包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。这些可以在更任意的位置上具有双键。
“任选取代的低级炔基”的取代基与上面的“任选取代的低级烷基”的取代基相同。
作为“任选取代的氨基”的取代基，例如任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的低级烷基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的环烷基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的酰基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的氨基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的芳基、氨磺酰基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的低级烷基氨磺酰基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的芳基氨磺酰基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的低级烷基磺酰基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的芳基磺酰基、任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的芳基氨基、和任选被一个或多个选自取代基组α的取代基取代的杂环基。
“任选取代的氨基甲酰基”的取代基与上面的“任选取代的氨基”的取代基相同。
“环烷基”是碳数为3-10，优选3-8，更优选4-8的碳环基团，并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。这些可以进一步与下面提到的“芳基”或“杂环基”在任何位置稠合。
“环烷基低级烷基”和“环烷基羰基”的环烷基部分与上面的“环烷基”相同。
作为“任选取代的环烷基”的取代基，例如上面描述的选自取代基组α的一个或多个基团。取代基可以在任意位置取代，并且可以在具有环烷基键的碳原子上取代。
术语“环烯基”包括上面提到的在环的任何位置具有一个或多个双键的环烷基，并且特别包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基等。
“环烯基羰基”的环烯基部分与上面的“环烯基”相同。
“任选取代的环烯基”的取代基与上面的“任选取代的环烷基”的取代基相同。
“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、菲基，和特别优选苯基。
“芳氧基”、“芳基硫基”、“芳基低级烷基”、“低级烷基二芳基甲硅烷基”、“三芳基低级烷基甲硅烷基”、“芳基低级烷氧基低级烷基”、“芳基磺酰基”、“芳基氨磺酰基”、“芳基氨基”、“芳基氨基甲酰基”和“芳基磺酰基氨基甲酰基”的芳基部分与上面的“芳基”相同。
作为“任选取代的芳基”、“任选取代的苯基”和“任选取代的芳基磺酰基”的取代基，例如上面取代基组α的取代基、被一个或多个选自取代基组α的基团取代的苯基、被一个或多个选自取代基组α的基团取代的苯氧基、或低级亚烷基二氧基等。
“杂环基”包括在环中具有一个或多个任选选自O、S和N的杂原子的杂环基，并且特别包括5-6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、和噻吩基等；
双环稠合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹噁啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢吡啶基、四氢喹啉基和四氢苯并噻吩基；
三环缩合杂环基，例如咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、二苯并呋喃基；
非芳族杂环基，例如二噁烷基、硫杂环丙烷基、四氢噻吩基(thiolanyl)、硫杂环丁烷基(thiethanyl)、对苄基苯基甲酰胺基、氧杂环丁烷基、氧杂四氢噻吩基(oxathiolanyl)、氮杂环丁烷基、噻烷基(thianyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、和四氢异噻唑基。
优选5-6元的杂芳基或非芳族杂环基。
“杂环氧基”和“杂环低级烷基”的杂环部分与上面的“杂环基”相同。
作为“任选取代的杂环基”和“任选取代的杂环氧基”的取代基，例如选自上述取代基组α和氧代的一个或多个基团。取代基可以在任意位置取代，并且可以在具有杂环基团键的碳原子或氮原子上取代。
“酰基”包括碳数为1-10，优选1-6，更优选1-4的直链或支链的线性脂族酰基，碳数为4-9，优选4-7的环脂族酰基、芳酰基和杂环羰基。
“线性脂族”包括上面的“低级烷基”，上面的“低级烯基”，和上面的“低级炔基”。“环脂族”包括上面的“环烷基”和上面的“环烯基”。杂环羰基的杂环部分与上面的“杂环基”相同。包括酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、环丙基羰基、环己基羰基、环辛基羰基、苯甲酰基、吡啶羰基、哌啶羰基、哌嗪羰基、吗啉羰基等的实例。
“酰氧基”、“酰基胺基”、“酰基胺基低级烷基”和“酰氧基低级烷基”的酰基部分与上面的“酰基”相同。
当“酰基”是线形脂族酰基时，“任选取代的酰基”或“任选取代的酰氧基”的取代基与上面的“任选取代的低级烷基”的取代基相同，而当“酰基”是环脂族酰基、芳酰基、和杂环羰基时，该取代基为选自上述取代基组α中的一个或多个基团。
“溶剂合物”例如包括具有有机溶剂(乙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、1、2-二甲氧基乙烷、甲基异丁基酮、乙腈等)和水合物的溶剂合物。当形成水合物时，该水合物可以与任意数目的水分子配位。
作为“羟基保护基团”，例如苄基、对甲氧基苯基苄基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、新戊酰基、碳酸甲酯、碳酸异丁酯、碳酸苄酯、碳酸乙烯酯、氨基甲酸苯酯、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯甲酰甲基、和四氢吡喃基等。
作为“可通过碱脱保护的羟基保护基团”，例如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、新戊酰基、碳酸甲酯、碳酸异丁酯、碳酸苄酯、碳酸乙烯酯、氨基甲酸苯酯、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。一方面例如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基和新戊酰基。另一方面例如乙酰基。
作为“不可通过碱脱保护的羟基保护基团”，例如苄基、对甲氧基苯基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯甲酰甲基、四氢吡喃基等。
作为“离去基团”，例如任选取代的苯氧基(例如苯氧基、对硝基苯氧基、和邻硝基苯氧基)、杂环基(例如1-咪唑基和1-吡唑基)、任选取代的杂环氧基(例如吡啶氧基)等。
作为“式(I)化合物的酸加成盐”和“式(IA)化合物的酸加成盐”，例如含有无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)的盐，或含有有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。例如，作为“式(I)化合物的酸加成盐”的酸加成盐，和“式(IA)化合物的酸加成盐”的酸加成盐，例如对甲苯磺酸盐、乙酸盐、和盐酸盐。
作为“氨基保护基团”，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基羰基、烯丙基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、二苯甲基和三苯甲基。
发明作用
本发明提供了6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物、其酸加成盐和/或其溶剂合物的晶体。所述晶体具有好的稳定性，并且可以作为制备药物的成分来使用。新颖的制备方法可以有助于缩短制备步骤、提高产率等。
附图概述
图1显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的晶体(非溶剂合物)的X-射线粉末衍射图。
图2显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物的晶体(I型)的X-射线粉末衍射图。
图3显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物的晶体(II型)的X-射线粉末衍射图。
图4显示了本发明的化合物(IA)的乙酸盐的晶体的X-射线粉末衍射图。
图5显示了本发明的化合物(IA)的盐酸盐的晶体的X-射线粉末衍射图。
图6显示了本发明的化合物(IA)的乙醇溶剂合物的晶体的X-射线粉末衍射图。
图7显示了本发明的游离化合物(IA)的晶体的X-射线粉末衍射图。
图8显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸甲酯溶剂合物的晶体的X-射线粉末衍射图。
图9显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的(乙酸乙酯和2-丙醇)溶剂合物的晶体的X-射线粉末衍射图。
图10显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸正丙酯/2-丙醇溶剂合物的晶体的X-射线粉末衍射图。
图11显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙腈溶剂合物的晶体的X-射线粉末衍射图。
图12显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的1,2-二乙氧基乙烷溶剂合物的晶体的X-射线粉末衍射图。
图13显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的甲基异丁基酮溶剂合物的晶体的X-射线粉末衍射图。
图14显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的晶体(非溶剂合物)的TG/DTA分析结果。
图15显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物的晶体(I型)的TG/DTA分析结果。
图16显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物的晶体(II型)的TG/DTA分析结果。
图17显示了本发明的化合物(IA)的乙酸盐的TG/DTA分析结果。
图18显示了本发明的化合物(IA)的盐酸盐的TG/DTA分析结果。
图19显示了本发明的化合物(IA)的乙醇溶剂合物的TG/DTA分析结果。
图20显示了本发明的化合物(IA)的游离形式的TG/DTA分析结果。
图21显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸甲酯溶剂合物的TG/DTA分析结果。
图22显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸乙酯/2-丙醇溶剂合物的TG/DTA分析结果。
图23显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸乙酯/2-丙醇溶剂合物的TG/DTA分析结果。
图24显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙腈溶剂合物的TG/DTA分析结果。
图25显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的1,2-二甲氧基乙烷溶剂合物的TG/DTA分析结果。
图26显示了本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的甲基异丁基酮溶剂合物的TG/DTA分析结果。
实施本发明的方式
本发明的晶体以式(I)显示的化合物的酸加成盐或者所述酸加成盐的溶剂合物的形式获得。作为这里使用的酸，例如对甲苯磺酸、乙酸或盐酸。特别是对甲苯磺酸的晶体被认为是没有吸湿性的，并具有极好的稳定性。作为形成溶剂合物的溶剂，例如可以为水、乙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、1,2-二甲氧基乙烷、甲基异丁基酮、乙腈等。
酸加成盐的晶体是在0℃到室温下或者通过在低于溶剂沸点的温度下加热将1.0-10.0当量的酸加入到式(I)化合物的溶液中之后，任选通过冷却或浓缩溶剂而结晶。
溶剂化的晶体的制备是通过至少在室温下或在低于溶剂沸点下加热将式(I)化合物的酸加成盐溶解到包含待溶剂化的溶剂的增溶溶剂中，添加待溶剂化的溶剂，并且搅拌或者使溶液在0℃到室温下静置几个小时至一天而进行的。可通过常规的分离机制从溶剂中收集该晶体，例如过滤或离心分离，并且通过常规的精炼方法进行分离，例如洗涤和干燥。
式(I)显示的化合物的溶剂合物也包括在本发明的晶体中。水、乙醇等例如作为溶剂。式(I)显示的化合物的溶剂合物可以与上述的酸加成盐的溶剂合物相同的方式进行制备。
在化合物(IA)的情况下，作为本发明的晶体的实例，例如对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)、对甲苯磺酸盐的水合物、对甲苯磺酸盐的乙酸甲酯溶剂合物、对甲苯磺酸盐的乙酸乙酯/2-丙醇溶剂合物、对甲苯磺酸盐的乙酸正丙酯/2-丙醇溶剂合物、对甲苯磺酸盐的乙腈溶剂合物、对甲苯磺酸盐的1,2-二甲氧基乙烷溶剂合物、对甲苯磺酸盐的甲基-异丁基酮溶剂合物，盐酸盐、乙酸盐、游离形式的乙醇溶剂合物等。
例如，式(IA)显示的化合物的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)以如下的方式获得：将2-丙醇和乙酸正丙酯添加到含有化合物(IA)的有机层中，并浓缩该溶液。在50-70℃向其滴加含有1-10.0当量的对甲苯磺酸的2-丙醇溶液，并进行结晶。通过加热再次将获得的粗固体溶解在甲醇和乙酸正丙酯中，过滤掉不溶的物质，并且通过在真空中浓缩滤液进行结晶。所产生的晶体在50-70℃在真空中干燥2-5个小时而得到目标物对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)。
下面说明本发明的晶体的具体方法。
如果没有特别说明，说明书和权利要求中的数值是近似值。数值的变化源自仪器校准、仪器误差、物质纯度、晶体大小、样品大小和其它因素。
在说明书中使用的“晶体”是指具有有序长程的分子结构的物质。晶体的结晶度可以通过多种技术测量，例如包括X-射线粉末衍射、水吸附、差热或量热分析、溶液色觉检查、和溶解性质。
通常结晶有机化合物由在三维空间中周期性排布的大量原子组成。结构的周期特性通常提供了可根据大多数分光光度探针(例如X-射线衍射、红外光谱、拉曼光谱和固体NMR)区分的物理性质。
其中，X-射线粉末衍射(XRPD)是测量固体结晶度的灵敏度最高的分析方法之一。
当使用X-射线照射晶体时，其在晶格上反射，相互干扰，而只有满足Bragg规则预测的条件的方向的衍射线得到加强。没有观察到其它衍射线。
另一方面，对于无定形固体没有观察到在很宽的范围内有序的衍射线。通常，在无定形固体中没有基于重复晶格的长程有序，并观察到称为晕样式（halo pattern）的宽XRPD图。
在本申请中公开的6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物、它的酸加成盐和/或那些溶剂合物的晶形优选具有可区分的X-射线粉末衍射图。
在化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的情况下，可以通过特征衍射峰的存在优选指定每个晶体，并且将该晶体与其它晶体区分开。在本说明书中使用的特征衍射峰是选自观察到的衍射图中的峰。优选地，特征峰可以选自在衍射图中的大约20个峰，更优选大约10个峰，最优选大约5个峰。
必须理解，衍射角(2θ)的值包含大约±0.2º的误差，因为在XRPD的衍射角中误差通常产生在±0.2º范围内。因此，本发明不仅包括在XRPD中具有相同衍射角值的晶体还包括具有包含在±0.2º范围内的值的晶体。
通常已知，在下面的表格和图中显示的峰的相对强度可以通过许多因素的作用而变化，例如晶体对X-射线光束的定向效应、分析物质的纯度或样品的结晶度。同样，基于样品高度的变化可能发生峰位置的偏移。此外，当使用不同的波长测量样品时，根据Bragg方程(n λ= 2dsinθ)可以得到不同的偏移，但是使用这样的另一波长得到的另一个XRPD图同样包括在本发明的范围内。
本发明的化合物(IA)的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)、对甲苯磺酸盐水合物(I型)和对甲苯磺酸盐水合物(II型)的晶体显示了如在图1-3中所示的X-射线粉末衍射图。每个晶体至少显示了如在表1中所示的特征峰。
本发明的晶体同样可以通过热分析步骤确定。
TG / DTA(热重/差热分析)是热分析主要的测量方法之一，而且是测量作为原子和分子聚集体的物质的重量和热性质的方法。
TG/DTA是测量关于活性药物成分的温度或时间的重量和热量变化的方法，而TG(热重)和DTA(差热分析)曲线是通过所获得的数据相对温度或时间作图而得到的。从TG/ DTA曲线中，可以获取关于活性药物成分分解、脱水、氧化、还原、升华和蒸发的重量信息和热量变化信息。
在TG/DTA中，“熔点”是指开始温度。
已知观察到的温度和重量的变化可以依赖于加热速度，待使用的样品制备技术，以及关于TG/DTA的特定设备。在鉴定晶体相同性时，整体图是重要的，并且可能在一定程度上随着测量条件而变化。
关于对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐水合物(I型)、对甲苯磺酸盐水合物(II型)、乙酸盐和盐酸盐的晶体，其TG/DTA分析结果显示在图14-18中。
式(IA)化合物、它的酸加成盐和/或那些溶剂合物的晶体具有阿片类受体(尤其δ和μ阿片类受体)拮抗活性。因此它有效地治疗和/或预防恶心、呕吐、便秘、以及急性消化系统问题、急性酒精中毒、食物中毒、感冒、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌、肠梗阻、阑尾炎、腹膜炎、胆石病、肝炎​​、肝火(liver flame)、脑炎、脑膜炎、脑高血压、头部受伤、运动病、妊娠呕吐、化疗的副作用、放射治疗的副作用、抗癌药物的副作用、由压力或胃肠道狭窄或术后肠粘连引起的胃肠通过障碍、由脑肿瘤、脑出血、脑膜炎、对脑肿瘤的辐射照射产生的脑压升高而导致的恶心或呕吐、由肠梗阻、十二指肠溃疡或阑尾炎等引起的急性便秘、神经病、营养不良、虚脱、维生素缺乏症、缺血、由低敏感性或机械刺激不足引起的弛缓性便秘、由应激等引起的痉挛性便秘，这些是由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的。
本发明的式(IA)显示的化合物、它的酸加成盐和/或那些溶剂合物的晶体具有差的进入大脑的传递性，并具有极好的减少副作用(如恶心、呕吐、和便秘等)的效果，这些副作用是在不抑制激动剂的镇痛作用的情况下由阿片类受体激动剂引起的，将该激动剂给予患有与疼痛相关的疾病的患者，例如癌症疼痛(骨转移；神经压迫；颅内压增高；软组织浸润；肌肉痉挛产生的便秘或疼痛；内脏、肌肉和筋膜，腰或肩关节周围的疼痛；术后慢性疼痛)和AIDS等。
本发明的晶体同样具有纯的阿片类受体拮抗剂活性，其对hERG通道的抑制作用较弱，且不存在心脏毒性的担忧。在安全性方面这些是有利的。另外，本发明的晶体倾向具有有利的特性，例如极好的口服吸收性，在人血浆中的高稳定性和高的生物利用度，并且作为药物非常有效。
当给患有由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的恶心、呕吐和便秘的患者开具本发明的晶体或它的药物组合物的处方时，它可以在具有阿片类受体激动活性的化合物给药前、给药后，或给药同时给药。这两类药物的给药时间间隔没有特别限制。
例如，当含有本发明的晶体的药物组合物在具有阿片类受体激动活性的化合物的给药之后给药，那么在阿片类受体激动剂的给药之后少于大约3天之后立刻或在少于大约3天之内给予该组合物，或在阿片类受体激动剂的给药之后少于1天之后立刻或在少于1天之内给予该组合物会是有效的。当所述组合物在阿片类受体激动剂的给药之前给药，那么在阿片类受体激动剂的给药之前少于大约1天之前立刻或少于大约1天之内给予该组合物，或在阿片类受体激动剂的给药之前少于大约12小时之前立刻或少于大约12小时之内给予该组合物会是有效的。
当开具含有本发明的晶体的药物组合物或它的晶体的处方来治疗和/或预防恶心、呕吐或便秘，其它治疗和/或预防恶心、呕吐或便秘的药物可以联合使用。例如，可以联合的其它药物例如盐酸昂丹司琼、肾上腺皮质类固醇(甲基强的松龙、泼尼松龙、地塞米松等)、丙氯拉嗪、氟哌啶醇、替米哌隆、奋乃静、甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱、盐酸氯丙嗪、氟哌利多、刺激性泻药(番泻苷、匹可硫酸钠等)、容积性泻剂(乳果糖)、盐类泻剂(氧化镁等)等。
根据需要，同样可以将具有阿片类受体激动活性的化合物，和/或其它治疗和/或预防恶心、呕吐和便秘的药物，以及其它药物添加剂添加到所述晶体或含有本发明的晶体的药物组合物中来制备联合药物。
可以将本发明的晶体直接给予患者，或者也可以给予药物组合物(在该组合物中本发明的晶体混有药物载体或赋形剂)。在"Remington's Pharmacological Sciences" Mack PublishingCo.，Easton，and PA.(最近版本)中可以找到关于药物的制剂和给药的技术信息。
尽管没有限制合适的给药途径，但可以包括口服、直肠内、经粘膜、肠、肌内、皮下、椎骨内、鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内给药和注射。优选口服和肠胃外给药。
本发明的药物组合物可以通过技术领域熟知的方法进行制备，例如常规混合、溶解、制粒、糖包衣、粉末化、乳化、胶囊化、包装和冷冻干燥过程。
在本发明中使用的药物组合物可以通过已知的方法使用一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和添加剂)来配制，其使得制备药学上可允许的包含本发明晶体的制剂变得容易。合适的制剂取决于选择的给药途径。
当通过注射给药时，本发明的晶体可以在将其溶于水溶液中之后给药，优选在林格氏液或缓冲溶液中，例如生理上可接受的生理盐水。在经粘膜给药的情况下，其可以使用适合于目标屏障的渗透剂实现。可以使用在技术领域中常规使用的渗透剂。
在口服给药时，本发明的晶体可以连同在技术领域熟知的药学上可接受的载体一起给药。对于患者的口服摄入，可以以制剂的形式实现给药，例如片剂、丸剂、锭剂、糖包衣片剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆料、和悬浮剂。可以通过下列方法制备口服使用的药物组合物：混合固体赋形剂和其它合适的添加剂(根据需要)，粒化该混合物，并处理所得到的颗粒以得到片或用于糖包衣的核。
所述赋形剂的实例包括糖的填充剂，例如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇；特别是纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；和黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠等。
根据需要，可以向其中添加崩解剂，如琼脂和藻酸。也可以使用盐，例如藻酸钠。
口服使用的药物组合物包含由明胶构成的推合胶囊(push fit capsule)和用增塑剂(如明胶、甘油、或山梨醇)配制的密封胶囊。推合胶囊可以含有本发明的晶体以及填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)、润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)、和稳定剂(根据需要)。在软胶囊的情况下，本发明的晶体可以溶解或悬浮在合适的流体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。也可以将稳定剂添加到制剂中。
所述药物组合物也可以包含合适的固相或液相的载体或者赋形剂。载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇等。
晶体或包含本发明的晶体的药物组合物的用于治疗的有效量可以首先从细胞培养试验中估算出来。然后，在动物实验中增加给药量，从而在细胞培养试验中确定包括IC50值(即，实现PK活性的半数最大抑制所需的晶体或其药物组合物的浓度)的循环浓度范围。然后，可以使用这些信息更准确地确定对于人体的有效量。
所述晶体或者包含本发明的晶体的药物组合物的毒性和治疗效果可以使用细胞培养或实验室动物的标准医学程序通过确定所述晶体或者包含晶体的药物组合物的IC50值来测量。从细胞培养试验和动物实验中获得的数据可以用于规定人类所用的剂量范围。对于人类的剂量根据制剂和给药途径是可变的。考虑到患者的情况，每个医生可以选择准确的制剂和给药途径和剂量(例如参考Fingl等人，1975，"The Pharmacological Basis of Therapeutics"，第一章第一页)。
尽管取决于疾病状况、给药途径和患者的年龄或体重，当对成人口服给药时，剂量通常为每天0.1μg-1g，优选每天0.01-200mg，而在肠胃外给药的情况下通常为每天1μg-10 g，优选每天0.1-10mg。
接下来，阐述制备本发明的化合物(I)的方法。
在方案1中例示了制备本发明的化合物(I)的方法：
其中R1b是羟基保护基团；R2是任选取代的烷基；R3是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；而R7是任选取代的苯基。
根据本发明，化合物(I)可以通过将碱添加到氨基甲酸酯衍生物(II)，并且使其在室温到低于溶剂沸点的温度下反应1-10个小时获得。作为碱，优选无机碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯，并且优选将包含1-10当量的碱的水溶液添加到氨基甲酸酯衍生物(II)中。可以优选通过将其溶解在亲水性溶剂(如甲醇、乙醇、2-丙醇和DMSO等)中并且加入上述碱的水溶液来使所述氨基甲酸酯衍生物反应。
尽管没有特别限制氨基甲酸酯衍生物(II)中的羟基保护基团R1b，但如果采用可通过碱脱保护的保护基团(例如乙酰基)可以直接获得所述化合物(I)。在不能通过碱脱保护的保护基团的情况下，可以在使用上述碱处理之前或之后进行脱保护。
氨基甲酸酯衍生物(II)通过异氰酸酯衍生物(V)和化合物(III)的反应获得。该反应通过下列步骤进行：将含有相对于化合物(III)为0.5-5当量，优选1.0-1.2当量的异氰酸酯衍生物(IV)的溶液添加到化合物(III)的溶液中，并且使它们在室温到低于溶剂沸点的温度下反应1-10个小时。优选添加0.00005-1当量，优选0.0001-0.1当量，更优选0.0001-0.01当量的路易斯酸催化剂，例如CuCl2。尽管没有特别的限制，可以使用乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲苯等作为反应溶剂。
上述异氰酸酯衍生物(V)可以通过使氨基甲酸酯(VIII)的前体(其中R5是低级烷基)在存在路易斯酸的情况下与碱按照下列方案反应而制备：
。
氨基甲酸酯衍生物(II)也可以通过使用氨基甲酸活性酯(Ⅵ)(其中R7是任选取代的苯基)代替异氰酸酯衍生物来制备。该活性酯可以通过使相应苯酚的氯甲酸酯与氨基衍生物R3-NH2反应而获得：
。
在该反应中，优选R7，其中OR7基团充当离去基团X，而且特别例示苯基、对硝基苯基、对氯苯基等。
实施例
本发明通过下面的实施例进行详细阐述，但是这些实施例并不限定本发明。尽管付出努力确保数值(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑到某些误差和偏差。如果没有特别显示，%是指组分的重量%，而重量%是组合物的全部重量的重量%。压力为大气压或近似它的压力。在本发明中使用的缩写的定义如下：g为克，L为升，mg为毫克，mL为毫升，Boc为叔丁氧羰基，Ac为乙酰基，Me为甲基，Et为乙基，而Pr为丙基。
(X-射线粉末衍射图的测定)
在每个实施例中获得的晶体的X-射线粉末衍射测定是在下列测试条件下按照日本药典的一般试验程序所描述的X-射线粉末衍射法进行的。
(仪器)
D-8 Discover (Bruker])
(操作方法)
对于每个实施例，采用下列测试条件。
测定方法：反射方法：
光源种类：Cu管球
操作波长：CuK α射线
管电流：40 mA
管电压：40Kv
样品板：玻璃
测试范围：3º - 40º。
(TG/DTA数据的测定)
测定大约5mg在每个实施例中获得的每种晶体，将其填满在铝盘中并在开放体系中测定。测试条件如下：
(测试条件)
仪器：TG/DTA 6300，SEIKO
测量温度范围：25-300℃
加热速度：10℃/分钟。
[实施例1-1]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐[化合物(9)]的制备
步骤1：化合物(3)的合成
将二异丙基乙胺(17.5 g，135.4 mmol)在0℃添加到叔丁氧基羰基氨基异丁酸(1)(25.0 g，123 mmol)的乙酸正丙酯(150 ml)溶液中。在相同的温度下向该混合物中滴加氯甲酸异丁酯(17.6 g，128.9 mmol)并搅拌1小时。将苯甲酰胺肟(2)(17.6 g，129.3 mmol)的乙酸正丙酯(100ml)溶液加入其中，并在0℃下搅拌1小时，然后在95℃搅拌5小时。加入酸性水溶液，并且分离有机层，使用碳酸氢钠和水洗涤有机层，然后在真空中浓缩。向反应溶液中加入盐酸，搅拌2.5小时，然后通过过滤收集沉淀的晶体，洗涤和干燥以得到化合物(3)(27.34 g，92.7%)。
1H NMR(300-MHz，DMSO-d6) δ：1.80 (6H, s), 7.59-7.64 (3H, m), 8.01-8.05 (2H, m), 9.26 (3H, br)。
步骤2：化合物(4)的合成
在25℃将碱水添加到化合物(3)(19.0 g，79.2 mmol)的甲苯(150ml)悬浮液中并搅拌。在50℃加入氯甲酸甲酯(8.3 g，88.0mmol)，搅拌一小时，分离有机层，使用水性盐酸、碳酸氢钠的水溶液和水连续地洗涤有机层，然后在真空中浓缩。将三氯化硼(1.0 mol/L； 7.3 ml)的甲苯溶液加入其中，在50℃滴加三乙胺并搅拌2小时。浓缩该反应溶液得到化合物(4)的溶液。
步骤3：化合物(6)的合成
将三乙胺(11.3 g，111.7 mmol)和乙酸酐(5.7 g，55.8 mmol)加入到商业的盐酸纳曲酮(5)(20.0 g，52.9mmol)的乙酸乙酯(160ml)溶液中，并在40℃下搅拌2小时。将该反应溶液冷却，用水洗涤并浓缩而得到化合物(6)的溶液。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (2H, d, J=4.8 Hz), 0.49 (2H, d, J=7.8 Hz), 0.88 (1H, m), 1.29 (1H, d, J=9.9 Hz), 1.46 (1H, td, J=14.1, 3.3 Hz), 1.79(1H, dt, J=12.0, 3.3 Hz), 1.90-2.00(1H, m), 2.11(1H, dt, J=14.4, 3.3 Hz), 2.26 (3H, s), 2.30-2.46 (3H, m), 2.52-2.72(2H, m), 2.92(1H, td, J=14.1, 4.8 Hz), 3.07(1H, d, J=18.9 Hz), 3.17(1H, d, J=5.7 Hz), 4.91(1H, s), 5.18(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.1 Hz), 6.83(1H, d, J=8.1 Hz)。
步骤4：化合物(7)的合成
将化合物(4)的反应溶液和乙酸乙酯加入到化合物(6)的溶液中，将氯化铜(II)的水溶液加入其中，并在25℃搅拌4小时。向反应溶液中加入庚烷，并进行结晶。过滤、洗涤和干燥得到化合物(7)(89.2%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.40 (2H, m), 0.60-0.90 (1H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.30-2.55 (2H, m), 2.58-2.80 (4H, m), 3.03(2H, m), 4.31(1H, s), 4.81(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.1 Hz), 6.85(1H, d, J=7.8 Hz), 7.50-7.70(3H, m), 7.92-8.01(2H, m), 8.11(1H, s)。
步骤5：化合物(8)的合成
将氢氧化钾的水溶液滴加到化合物(7)(5.5 g，9.0mmol)的2-丙醇(22ml)悬浮液中，并在80℃搅拌5小时。将反应溶液用甲苯洗涤，调节到pH为7.0-8.0，并且用乙酸正丙酯萃取。有机层通过水洗涤，添加2-丙醇和乙酸正丙酯，并浓缩。添加对甲苯磺酸(1.5 g，8.1mmol)的2-丙醇溶液进行结晶。在冷却之后，通过过滤收集沉淀的固体而得到未干燥的产物(8)(对甲苯磺酸盐的乙酸正丙酯/2-丙醇溶剂合物)。
未干燥的产物(8)(对甲苯磺酸盐的乙酸正丙酯/2-丙醇溶剂合物)的X-射线粉末衍射和TG/DTA分析的结果显示在下面的比较例3。
步骤6：化合物(9)的合成
通过加热将未干燥的产物(8)溶解在甲醇和乙酸正丙酯中，过滤、洗涤并在真空中浓缩该溶液。将该沉淀通过过滤收集、洗涤而得到粗产物，将该粗产物在60℃在真空中干燥3小时而得到化合物(9)的晶体(非溶剂合物：66.3%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (1H, s), 9.44 (1H, s), 8.95 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.99-7.96 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 6.69 (2H, ABq.), 6.56 (1H, s), 4.94 (1H, s), 3.95 (1H, d, J=5.1Hz), 3.50-3.25 (2H, m), 3.07 (2H, br d, J=12Hz), 3.00-2.90 (1H, m), 2.75-2.60 (1H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.10 (1H, d, J=14.7Hz), 1.70 (6H, s), 1.75-1.60 (1H, m), 1.15-0.95 (1H, m), 0.80-0.55 (2H, m), 0.55-0.35 (2H, m)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图1和表2中。
在X-射线粉末衍射谱中，在衍射角(2θ)：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°和25.5°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图14中。
[实施例1-2]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐[化合物(9)]的制备(替代方法A)
步骤1：化合物(11)的合成
在0℃将CDI(羰基二咪唑， 5.28 g，31.1 mmol)和乙腈(5ml)加入到甲氧基羰基-2-甲基丙氨酸(10)(5.00 g，31.0 mmol)的乙腈(25ml)悬浮液中，并搅拌1.5小时。将苯甲酰胺肟(2)(4.65 g，34.2 mmol)和乙腈(20ml)在相同温度下加入，并搅拌2小时。将碳酸钾[相对化合物(10)的0.10当量：0.43克]在水(15ml)中的水溶液立刻加入其中，并在低于溶剂沸点的温度下反应1-5小时。在真空中浓缩之后，加入水并将沉淀的粗产物通过过滤收集和洗涤。将未干燥的产物干燥而得到化合物(11)(7.43 g，产率91.7%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.81 (6H, s), 3.65 (3H, s), 5.46 (1H, s), 7.49-7.50 (3H, m), 8.05-8.08 (2H, m)。
步骤2：化合物(4)的合成
将三乙胺(7.55 g，74.63 mmo)在50℃滴加到化合物(11)(15.12 g，57.41 mmol)和三氯化铝(9.19 g，68.89 mmol)的甲苯溶液中，并在相同的温度下搅拌2.5小时。分离并浓缩有机层而得到化合物(4)的反应溶液。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 1.84 (6H, s), 7.31-7.55 (3H, m), 8.05-8.13 (2H, m).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ：29.85, 55.71, 126.16, 127.44, 128.78, 131.35, 168.23, 180.88.
IR (cm-1)： 1446, 1478, 1570, 1638, 2256, 2986, 3337。
步骤3-6：化合物(9)的合成
化合物(9)(非溶剂合物)是由所述化合物(5)通过与实施例1-1相同的步骤而合成的。
[实施例1-3]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐[化合物(9)]的制备(替代方法B)
步骤1
将通过与实施例1-1的步骤1相同的方法合成的化合物(3)(2.03 g，10.0 mmol)溶解于乙腈(20ml)中，将吡啶(0.89 ml，11.0 mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.22 g，11.0 mmol)在冰冷却下加入，并在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液倒入含有2 mol/L盐酸的冰水中，并且通过乙酸乙酯萃取两次。将萃取液通过盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将己烷(约20ml)加入到得到的浅黄色的在冰冷却下固化的油状物(4.88g)中。将得到的固体通过过滤收集、通过己烷洗涤而得到白色固体的目标化合物(16)(3.74 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (2H, d, J=9.3Hz), 8.09 (2H, m), 7.53-7.45 (3H, m), 7.33 (2H, br d, J=8.7Hz), 5.99 (1H, br s), 1.92 (6H, s)。
步骤2
将通过与实施例1-1的步骤3相同的方法合成的化合物(6)(3.28 g，8.56 mmol)和化合物(16)(3.79 g，10.3 mmol)溶解于乙腈(10ml)中，并回流22小时。将反应溶液冷却到室温，倒入冰水中并通过乙酸乙酯萃取两次。将萃取液通过0.1 mol/L氢氧化钠的水溶液(两次)和盐水(一次)洗涤、通过无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。在下一步骤中在没有纯化的情况下使用得到的无定形化合物(7)(5.46g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.0-7.9 (2H, m), 7.6-7.5 (3H, m), 6.9-6.7 (2H, Abq.), 4.32 (1H, s), 3.2-1.2 (12H, m), 2.26 (3H, s), 1.71 (1H, d, J=21.6Hz), 1.61 (6H, s), 0.95-0.65 (1H, m), 0.55-0.2 (2H, m), 0.2-0.5 (2H, m)。
步骤3
将化合物(7)(500mg)溶解在二甲亚砜(2ml)中，加入2 mol / L的氢氧化钾水溶液(2ml)中并在80℃搅拌6小时。将反应溶液冷却到室温，通过2mol/L盐酸中和，并通过乙酸乙酯萃取两次。将萃取液通过0.1 mol/L氢氧化钠的水溶液和盐水连续地洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将得到的浅黄色无定形固体(412mg)溶解于甲醇(2ml)中，加入对甲苯磺酸水合物(165mg)并静置30分钟。然后，加入乙腈(20ml)并在5℃静置过夜。将沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥而得到为晶体的对甲苯磺酸盐(9)(非溶剂合物：282 mg) (由化合物(6)得到的产率：48%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.37 (1H, s), 9.44 (1H, s), 8.95 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.99-7.96 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 6.69 (2H, ABq.), 6.56 (1H, s), 4.94 (1H, s), 3.95 (1H, d, J=5.1Hz), 3.50-3.25 (2H, m), 3.07 (2H, br d, J=12Hz), 3.00-2.90 (1H, m), 2.75-2.60 (1H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.10 (1H, d, J=14.7Hz), 1.70 (6H, s), 1.75-1.60 (1H, m), 1.15-0.95 (1H, m), 0.80-0.55 (2H, m), 0.55-0.35 (2H, m)。
[实施例1-4]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐[化合物(9)]的制备(替代方法C)
步骤1：化合物(4)的合成
将甲苯加入通过与实施例1-2的步骤1相同的方法而合成的化合物(11)(0.5 g，1.91 mmol)中，将TiCl4(2.30 mmol)加入其中，将该混合物加热至50℃。将三乙胺(2.30mmol)加入到反应溶液中，并在相同温度下搅拌2小时而得到化合物(4)的反应溶液。
步骤2-7：化合物(9)的合成
化合物(9)(非溶剂合物)是由所述化合物(5)通过与实施例1-1相同的步骤而合成的。
[实施例2]
化合物(20)的合成
步骤1
将化合物(17)(4.51 g，36 mmol)溶解在乙腈(45ml)中，在冰冷却下加入吡啶(3.20 ml，39.6 mmol)和氯甲酸苯酯(5.00 ml，39.6 mmol)。加入二甲基甲酰胺(9 ml)和乙腈(30ml)，并在室温下搅拌45分钟。将在反应溶液中的沉淀物通过过滤收集，用冷甲醇和水洗涤，并在真空下干燥而得到白色固体的目标化合物(18)(7.02g)。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61 (1H, s), 7.43 (2H, t, J=7.8Hz), 7.41 (1H, s), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 7.21 (2H, d, J=7.8Hz), 3.97 (3H, s)。
步骤2
将通过与实施例1-1的步骤3相同的方法合成的化合物(6)(1.92 g，5.00 mmol)和化合物(18)(1.84 g，7.50 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，并在120℃搅拌4小时。将反应溶液冷却回室温，加入乙腈(50ml)并过滤沉淀物。在60℃在真空中浓缩滤液，并蒸发二甲基甲酰胺。将乙腈(100ml)加入到残留物中，并在冰冷却下搅拌30分钟。将沉淀的晶体通过过滤收集，用冷乙腈洗涤，并在真空下干燥而得到化合物(19)的第一批晶体(1.66g)。同样，将母液浓缩，将二乙醚加入到残留物中并在室温下搅拌而得到第二批晶体(306 mg)和第三批晶体(71 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.58 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 7.19 (1H, s), 6.83 (2H, Abq.), 4.78 (1H, s), 4.44 (1H, d, J=5.4Hz), 3.90 (3H, s), 3.12 (1H, d, J=18.6Hz), 2.9-2.55 (4H, m), 2.35 (1H, dd, J=6.3Hz, 12.6Hz), 2.27 (3H, s), 2.25-2.12 (3H, m), 2.1-1.9 (1H, m), 1.62-1.48 (1H, m), 1.28-1.20 (1H, m), 0.75-0.62 (1H, m), 0.35 (2H, d, J=7.5Hz), 0.1-0.5 (2H, m)。
步骤3
将化合物(19)(2.02 mg，3.78 mmol)溶解在甲醇(9.5 ml)中，加入2mol / L的氢氧化钾水溶液(9.5 ml)并在60℃搅拌2.5小时。将反应溶液冷却回室温，通过2mol/L盐酸在冰冷却下中和，并将甲醇蒸发。将沉淀的粗晶体通过过滤收集，从乙酸乙酯和甲醇(1：1)的混合物重结晶而得到作为晶体的目标化合物(20)(1.44 g，产率77%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 14.2 (1H, br s), 9.19 (1H, s), 8.8 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.56 (2H, ABq.), 6.1 (1H, br s), 4.53 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 3.5-2.3 (9H, m), 1.82 (1H, d, J=15.6Hz), 1.53 (1H, br d, J=13.5Hz), 1.15-0.95 (1H, m), 0.75-0.5 (2H, m), 0.5-0.3 (2H, m)。
[实施例3-1]
化合物(7)的合成(方法1)
将通过与实施例1-1的步骤3相同的方法而合成的化合物(6)(对应于盐酸纳曲酮5.00g)溶解在乙酸乙酯中，加入乙酸(0.1当量)，并加热到50℃。将通过与实施例1-1的步骤1和2相同的方法而合成的化合物(4)的溶液加入其中，并在相同的温度下搅拌6.5小时。将庚烷加入到反应溶液中，通过过滤收集沉淀的固体，将其洗涤和干燥后得到化合物(7)(6.92 g，85.3%)。
[实施例3-2]
化合物(7)的合成(方法2)
将通过与实施例1-1的步骤3相同的方法而合成的化合物(6)溶解于乙酸乙酯中，并将化合物(4)(1.5当量)和甲苯加入其中，并在70℃搅拌8小时而得到化合物(7)。
[实施例4]
制备化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物晶体(I型)
将2-丙醇(25mL)和水(2.5mL)的混合物加入按照上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物：5.00g)中，并通过加热溶解。 加入乙腈(50mL)，并在室温下搅拌4小时。将沉淀的晶体通过过滤收集，在85℃在真空下干燥4小时而得到晶体(4.68 g)。
元素分析：
计算值：C，60.28； H，5.94； N，7.21； S，4.13 (计算为1.9 H2O)
测量值：C，60.5； H，6.17； N，7.21； S，3.83。
X-射线粉末衍射的结果显示在图2和表3中。
在X-射线粉末衍射谱中，在衍射角(2θ)： 6.6º±0.2º、8.9º±0.2º、11.4º±0.2º、12.9º±0.2º、14.0º±0.2º、15.0º±0.2º、17.6º±0.2º、18.2º±0.2º、22.4º±0.2º、25.4º±0.2º和28.7º±0.2º处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图15中。当由该结果计算重量损失率时，该重量损失率为2.42%。因此，由此得出，晶体含有相当于1摩尔水的水。
从上面的测定中，可以认为I型含有相当于1-2摩尔水的水。
[实施例5]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物晶体(II型)的制备
将四氢呋喃(12.5mL)加入根据上述实施例1-1合成的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物，5.00g)中，并将该盐溶解。加入乙酸正丙酯(50mL)，并在室温下搅拌4小时。将沉淀的晶体通过过滤收集，在85℃在真空下干燥4小时而得到晶体(4.77 g)。
元素分析：
计算值：C，61.56； H，5.83； N，7.36； S，4.21 (计算为1.0 H2O)
测量值：C，61.68； H，5.78； N，7.39； S，4.07。
X-射线粉末衍射的结果显示在图3和表4中。
在X-射线粉末衍射谱中，在​​衍射角(2θ)：7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2°和26.1°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图16中。当由该结果计算重量损失率时，该重量损失率为1.42%。因此，由此得出，晶体含有相当于0.5水的水。
从上面的测定中，可以认为II型含有相当于0.5-1水的水。
[实施例6]
化合物(IA)的乙酸盐的制备
将乙酸乙酯(100mL)和碳酸钠(3.18g，相当于对甲苯磺酸盐的1.1当量)的水溶液(50mL)加入根据上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物；20.0g)，分离有机层。将乙酸乙酯层用1％碳酸钠水溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，并将每个水层用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层通过无水硫酸钠干燥并浓缩至约30g。加入乙腈(200mL)和乙酸(4.6mL；相当于对甲苯磺酸盐的3当量)，并在室温下搅拌。在观察到沉淀的晶体之后，将该混合物在室温下静置一天。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(16.17 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图4和表5中。
在X-射线粉末衍射谱中，在​​衍射角(2θ)：5.6°±0.2°、8.3°±0.2°、9.1°±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、13.5°±0.2°、14.6°±0.2°、16.3°±0.2°和26.0°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图17中。
[实施例7]
化合物(IA)的盐酸盐的制备
将乙酸乙酯(100mL)和碳酸钠(3.18g，相当于对甲苯磺酸盐的1.1当量)的水溶液(50mL)加入根据上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物；20.0g)，分离有机层。将乙酸乙酯层用水(50mL)洗涤两次，并将每个水层用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层通过无水硫酸钠干燥，加入乙腈(200mL)和4mol/L的盐酸-乙酸乙酯(10mL；相当于对甲苯磺酸盐的1.5当量)，并浓缩至约50g。将乙腈(200mL)加入到浓缩溶液中，并在室温下搅拌1小时。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(10.01 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图5和表6中。
在X-射线粉末衍射谱中，在​​衍射角(2θ)：8.5°±0.2°、10.8°±0.2°、11.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.9°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.1°±0.2°和23.9°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图18中。
[实施例8]
化合物(IA)的乙醇溶剂合物的制备
将乙酸乙酯(100mL)和碳酸钠(3.18g，相当于对甲苯磺酸盐的1.1当量)的水溶液(50mL)加入根据上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物；20.0g)，分离有机层。将乙酸乙酯层用1％碳酸钠水溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，并将每个水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将乙酸乙酯层通过无水硫酸钠干燥并浓缩至约30g。加入乙醇(100mL)，并通过异丙醚稀释到刚好在该溶液变浑浊之前的程度。将该混合物在室温下搅拌，并在观察到沉淀的晶体之后将该混合物在室温下静置一天。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(9.57 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图6和表7中。
在X-射线粉末衍射谱中，在​​衍射角(2θ)：6.9°±0.2°、11.0°±0.2°、12.9°±0.2°、13.4°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°和25.1°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图19中。
[实施例9]
游离形式的化合物(IA)的制备
将实施例8的乙醇溶剂合物在120℃下真空干燥10小时，通过NMR可以确定乙醇没有留在晶体中。
X-射线粉末衍射的结果显示在图7和表8中。
在X-射线粉末衍射谱中，在​​衍射角(2θ)：6.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°、26.7°±0.2°和30.1°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图20中。
[实施例10]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸甲酯溶剂合物的制备
将2-丙醇(5mL)-水(0.5mL)混合物加入按照上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物：1.0 g)中，并通过加热将其溶解。加入乙酸甲酯(20mL)，并在室温下搅拌4小时。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(0.98 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图8和表9中。
在X-射线粉末衍射谱中，在​​衍射角(2θ)：17.5°±0.2°、21.8°±0.2°、23.2°±0.2°、25.1°±0.2°和30.6°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图21中。
[实施例11]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸乙酯/2-丙醇溶剂合物的制备
将2-丙醇(5mL)-水(0.5mL)混合物加入按照上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物：1.0 g)中，并通过加热将其溶解。加入乙酸乙酯(20mL)，并在室温下搅拌4小时。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(0.96 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图9和表10中。
在X-射线粉末衍射谱中，在衍射角(2θ)： 6.6º±0.2º、7.8º±0.2º、17.0º±0.2º、17.8º±0.2º、18.5º±0.2º、21.9º±0.2º和23.6º±0.2º处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图22中。
[实施例12]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙酸正丙酯/2-丙醇溶剂合物的制备
在上述实施例1-1的步骤5中制备的未干燥的产物(8)的X-射线粉末衍射的结果显示在图10和表11中。
在X-射线粉末衍射谱中，在​​衍射角(2θ)：6.5°±0.2°、8.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.8°±0.2°和18.3°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图23中。
[实施例13]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的乙腈溶剂合物的制备
将2-丙醇(5mL)-水(0.5mL)混合物加入按照上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物：1.0 g)中，并通过加热溶解。加入乙腈(15mL)，并在室温下搅拌4小时。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(1.02 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图11和表12中。
在X-射线粉末衍射谱中，在衍射角(2θ)：11.3°±0.2°、17.6°±0.2°、21.7°±0.2°、22.3°±0.2°和28.5°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图24中。
[实施例14]
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的1,2-二甲氧基乙烷溶剂合物的制备
将四氢呋喃(5mL)加入根据上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物，1.0 g)中，并通过加热将其溶解。加入1,2-二甲氧基乙烷(20mL)，并在室温下搅拌4小时。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(1.05 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图12和表13中。
在X-射线粉末衍射谱中，在衍射角(2θ)：8.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、17.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、25.6°±0.2°和27.2°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图25中。
实施例15
化合物(IA)的对甲苯磺酸盐的甲基异丁基酮溶剂合物的制备
将四氢呋喃(5mL)加入根据上述实施例1-1制备的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物，1.0 g)中，并通过加热将其溶解。加入甲基异丁基酮(20mL)，并在室温下搅拌4小时。将该沉淀物通过过滤收集而得到晶体(1.02 g)。
X-射线粉末衍射的结果显示在图13和表14中。
在X-射线粉末衍射谱中，在衍射角(2θ)：5.9°±0.2°、7.9°±0.2°、13.5°±0.2°、15.2°±0.2°、23.2°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°、25.0°±0.2°、27.0°±0.2°和28.5°±0.2°处观察到峰。
TG/DTA分析的结果显示在图26中。
测试例1
晶体的固体稳定性测试
在带有聚乙烯制成的塞子的2mL玻璃容器中准确地称取约10mg的晶体。
在关闭玻璃容器之后，将它用封口膜缠绕并在40℃或60℃存储2-4周。在40℃存储的样品称为40℃密封塞，而在60℃存储的样品称为60℃密封塞。
同样地，使用开口的玻璃容器在40℃相对湿度89%，或60℃下保存样品两周或四周。在40℃和相对湿度89%下存储的样品称为40℃R.H.89%，而在60℃下存储的样品称为60℃开口。
使用带有密封塞在-40℃存储的样品作为标准，在下列条件下通过HPLC方法使用绝对校准方法测定含量：
在表16中示出了化合物(IA)的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)的晶体剩余和外观变化的观察结果。
在表17中示出了化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物(I型)的晶体剩余和外观变化的观察结果。
在表18中示出了化合物(IA)的对甲苯磺酸盐水合物(II型)的晶体剩余和外观变化的观察结果。
此外，如果在外观上没有变化时，评价为(-)，而观察到一点变化时，为(±)。
对于对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)、对甲苯磺酸盐水合物(I型)或对甲苯磺酸盐水合物(II型)，在外观上没有变化，没有观察到每种晶体的含量减少，并且每种晶体是稳定的。
HPLC条件
柱：CAPCELL PAK C18 AQ (3微米 3.0x150mm)
柱温：50℃
UV检测波长：231 nm
流动相：如表15中所示进行梯度洗脱。
[A] 含有甲酸铵(10mmol/L)和氯化镁(10mmol/L)的混合溶液
[B] 乙腈。
表15
时间(分钟) [A](%) [B]%
0 65 35
10 65 35
20 30 70
25 30 70
25.1 65 35
30 65 35
表16
存储条件 存储周期(周) 表面变化 残存率(%)
标准 2 100.0
标准 4 100.0
60℃密封塞 2 - 99.9
60℃密封塞 4 - 99.6
60℃开口 2 - 100.3
60℃开口 4 - 98.8
40℃ R.H.89% 2 - 99.3
40℃ R.H.89% 4 - 100.5
40℃密封塞 4 - 98.0
表17
存储条件 存储周期(周) 表面变化 残存率(%)
标准 2 100.0
标准 4 100.0
60℃密封塞 2 - 100.8
60℃密封塞 4 ± 99.2
60℃开口 2 - 100.5
60℃开口 4 ± 98.5
40℃ R.H.89% 2 - 101.2
40℃ R.H.89% 4 ± 98.4
表18
存储条件 存储周期(周) 表面变化 残存率(%)
标准 2 100.0
标准 4 100.0
60℃密封塞 2 - 102.0
60℃密封塞 4 ± 100.6
60℃开口 2 - 100.7
60℃开口 4 ± 100.4
40℃ R.H.89% 2 - 100.9
40℃ R.H.89% 4 ± 100.1
测试例2
晶体吸湿性的确证试验
在样品容器中取样约10毫克式(IA)的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)用于自动化的水蒸汽吸着装置，并在干燥的氮气氛围下在25℃进行干燥。在干燥完成后，相对湿度以5％的间隔连续地在0％到95％的范围变化，并用自动化的水蒸汽吸着装置(DVS Advantage (表面测量系统))测定样品的水蒸汽吸附和解吸的量。
结果显示在表19中。式(IA)的对甲苯磺酸盐(非溶剂合物)的晶体的最大吸湿量在0％到95％的相对湿度范围内在25℃为小于1.2％，和在晶体中很少观察到吸湿性。
制剂实施例1
制备含有下列组分的颗粒。
上述的“式(IA)表示的化合物”包括游离形式、其酸加成盐和/或其溶剂合物。
将式(IA)表示的化合物和乳糖通过60目筛。将玉米淀粉通过120目筛。将这些在V形旋转混合器中混合。将HPC-L(较低粘度羟丙基纤维素)的水溶液加入混合粉末中，并将该混合物捏合、粒化和进行干燥过程。将得到的干燥颗粒通过振动过滤器(12/60目)过滤而得到颗粒制剂。
制剂实施例2
制备含有下列成分的包囊用颗粒。
上述的“式(IA)表示的化合物”包括游离形式、其酸加成盐和/或其溶剂合物。
将式(IA)表示的化合物和乳糖通过60目筛。将玉米淀粉通过120目筛。将这些混合，并将HPC-L的水溶液加入混合粉末中，并将该混合物捏合、粒化和干燥。调节得到的干燥颗粒的颗粒大小，和用150mg的颗粒填充4号硬明胶胶囊。
制剂实施例3
制备含有下列成分的片剂。
上述的“式(IA)表示的化合物”包括游离形式、其酸加成盐和/或其溶剂合物。
将式(IA)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(羧甲基纤维素钠)通过60目筛并混合。将硬脂酸镁与混合粉末混合，并得到用于片剂的混合粉末。将该粉末压片而得到150mg的片剂。
制剂实施例4
将下列成分在加热下进行混合和灭菌而得到注射剂。
上述的“式(IA)表示的化合物”包括游离形式、其酸加成盐和/或其溶剂合物。
工业可利用性
本发明提供了6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物、其酸加成盐、溶剂合物和/或稳定的晶体，它们可用作制备药品的材料。
本发明还提供了6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物、其酸加成盐、溶剂合物和/或稳定的晶体，它们可用于治疗和/或预防由具有阿片类受体激动活性的化合物引起的恶心、呕吐和/或便秘，及制备其晶体的新颖方法。

Claims (15)

1.式(IA)化合物的对甲苯磺酸盐：
或者所述酸加成盐的水合物。
2.式(IA)化合物的对甲苯磺酸盐的晶体：
或者所述酸加成盐的水合物的晶体。
3.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在衍射角(2θ)为：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°和21.5°±0.2°处具有峰。
4.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐的晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在衍射角(2θ)为：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°和25.5°±0.2°处具有峰。
5.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐的晶体，其中所述晶体的X-射线粉末衍射谱基本上和图1相同。
6.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在衍射角(2θ)为：12.9°±0.2°、17.6°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°和28.7°±0.2°处具有峰。
7.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在衍射角(2θ)为：6.6°±0.2°、8.9°±0.2°、11.4°±0.2°、12.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.2°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°和28.7°±0.2°处具有峰。
8.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的I型晶体，其中所述晶体的X-射线粉末衍射谱基本上和图2相同。
9.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在衍射角(2θ)为：8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°和26.1°±0.2°处具有峰。
10.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶体，其中在X-射线粉末衍射谱中所述晶体在衍射角(2θ)为：7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2°和26.1°±0.2°处具有峰。
11.根据权利要求2的对甲苯磺酸盐水合物的II型晶体，其中所述晶体的X-射线粉末衍射谱基本上和图3相同。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求2至11中任一项所述的晶体。
13.一种用于制备根据权利要求2至11中任一项所述的式(IA)化合物的酸加成盐的晶体：
或者所述酸加成盐的水合物的晶体的方法，该方法包括下列步骤：
将酸添加到式(IA)化合物中，和
根据需要，在溶剂中将所述酸加成盐或其水合物结晶。
14.一种用于制备根据权利要求2的晶体的方法，具特征在于，使用碱处理式(IID)化合物：
其中R1是氢或羟基保护基团，
根据需要，在脱保护R1之后添加对甲苯磺酸，和
根据需要，在溶剂中将所述酸加成盐或其水合物结晶。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，使用碱处理式(IIE)化合物：
其中R1a是氢或可以通过碱脱保护的羟基保护基团，
向其中加入对甲苯磺酸，和
根据需要，在溶剂中将所述酸加成盐或其水合物结晶。
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