UA115028C2 - Кристали похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану і спосіб їх отримання - Google Patents

Кристали похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану і спосіб їх отримання Download PDF

Info

Publication number
UA115028C2
UA115028C2 UAA201307448A UAA201307448A UA115028C2 UA 115028 C2 UA115028 C2 UA 115028C2 UA A201307448 A UAA201307448 A UA A201307448A UA A201307448 A UAA201307448 A UA A201307448A UA 115028 C2 UA115028 C2 UA 115028C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
crystals
toluenesulfonic acid
formula
salt
Prior art date
Application number
UAA201307448A
Other languages
English (en)
Inventor
Йосінорі Тамура
Коуіті Ногуті
Масанао Інагакі
Кендзі Морімото
Нобухіро Хага
Сініті Ода
Сохеі Омура
Original Assignee
Сіоногі Енд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сіоногі Енд Ко., Лтд. filed Critical Сіоногі Енд Ко., Лтд.
Publication of UA115028C2 publication Critical patent/UA115028C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/08—Halides
    • B01J27/10—Chlorides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

У даному винаході запропоновані стабільні кристалічні форми сполуки, представленої формулою (ІА): EMBED ISISServer , (ІА) її солі приєднання кислоти і/або їх сольвати. Вказані кристалічні форми надзвичайно корисні як матеріали для отримання лікарських засобів. У даному винаході запропоновані також нові способи отримання похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану.

Description

М
ЧО, - не" (в) о" о 2 но он М ; (А) її солі приєднання кислоти і/або їх сольвати. Вказані кристалічні форми надзвичайно корисні як матеріали для отримання лікарських засобів. У даному винаході запропоновані також нові способи отримання похідних 6, 7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується кристалів похідних морфінану і способу їх отримання. Більш детально даний винахід стосується кристалів похідних 6,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану, його солей приєднання кислоти і/або сольватів, і способу їх отримання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Для доставки лікарських засобів бажані кристалічні форми, що мають чудові хімічні і/або фізичні властивості.
У патентному документі 1 розкрито, що похідне 6,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану, представлене наступною формулою: в? х
М в! (г Що й, я
З 0); во 3 : ; можна використовувати як терапевтичний і/або профілактичний агент для лікування блювання і/або запору. Хоча наступна сполука (І-284):
М
НМ
(2 в (і-284) й / Ге! ой но 09 он розкрита в безсольовій формі, в прикладах вказаного патенту конкретно не розкриті солі приєднання кислот і/або сольвати. До того ж, в патенті зовсім відсутній опис її кристалічної форми.
Як спосіб отримання похідного 6,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану, розкритий тільки спосіб синтезу відповідного похідного 7-карбамоїлу з 7-карбоксипохідного, як представлено наступною формулою:
М М
К-МН»о о о м" Я
ВпОо ОВп ВпО о ОВп
КЕН, Е!
ДОКУМЕНТ РІВНЯ ТЕХНІКИ
Патентні документи
ІПатентний документ 1) Міжнародна патентна публікація заявки УМО 2006/1 26637.
ІПатентний документ 2) Міжнародна патентна публікація заявки УМО 2001/002375.
Непатентні документи
ІНепатентний документ 1| Спетіса! Соттипісайоп5, 1998, мої. 23, 2575-2576.
ІНепатентний документ 2) Зупіпебвів, 1989, мої. 2, 131-132.
СУТЬ ВИНАХОДУ
ПРОБЛЕМИ, ЯКІ ПОВИНЕН ВИРІШУВАТИ ВИНАХІД
Зо Активні інгредієнти лікарських засобів можуть мати фізичні властивості, які істотно відрізняються, що залежать від кожної твердої форми. Відмінності в таких фізичних властивостях у вказаних активних інгредієнтах можуть впливати, наприклад, на способи отримання або способи введення активних інгредієнтів лікарських засобів або фармацевтичних композицій, що включають вказані активні інгредієнти.
Незважаючи на те, що самі похідні 6,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану вже були описані, було бажано розкрити придатні солі і/або стабільні кристалічні форми і більш придатні способи їх отримання для використання в лікарських засобах або для промислового виробництва лікарських засобів.
ЗАСОБИ ВИРІШЕННЯ ВКАЗАНИХ ПРОБЛЕМ
Внаслідок інтенсивних досліджень автори даного винаходу виявили, що стабільні кристали отримують із сполук, представлених наступною формулою (ІА):
М
НМ
(її вк (в)
Х-Ї бо. о" М но он їх солей приєднання кислот і/або сольватів, і здійснили наступний винахід.
Далі автори виявили, що сполука наступної формули (1): 2
Кк
М
(ном нНМ-к3 сс о ох в) но он де К2 являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл і КЗ являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил, отримують, здійснюючи взаємодію карбаматного похідного наступної формули (І): (в) тк: ту М й є) (1)
Хе в'-о о о де К' являє собою водень або захисну групу для гідроксилу, і К2 і КЗ мають вказані вище значення; в присутності основи, і видаляючи захисну групу В', тим самим здійснюючи даний винахід відносно нового способу отримання похідного 6,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану.
У даному винаході запропоноване наступне. (1) Сіль п-толуолсульфонової кислоти, сіль оцтової кислоти або сіль хлористоводневої кислоти сполуки наступної формули (ІА):
М ни (22 в (в) ) / Ге) ОО 2 о" М но он або сольват вказаної сполуки, або її сіль приєднання кислоти. (2) Кристали солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки наступної формули (ІА):
М
(0 вай (в)
В / о 9. - не 09 он м або кристали сольвату її солі приєднання кислоти. (3) Кристали солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (29): 7,870,27, 10,6750,27, 15,670,27, 17,870,27121,5750,27. (4) Кристали солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (29): 7,87-0,27, 10,67-0,27, 15,67-0,27, 17,87-0,27, 18,67-0,27, 20,47ж0,27, 21,5750,27, 21,970,27, 23,6750,27 1 25,5750,27. (5) Кристали солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), що відрізняються порошковим рентгенівським дифракційним спектром, який практично ідентичний спектру, представленому на
ФІГ. 1. (6) Форма І кристалічної форми гідрату солі п--олуолсульфонової кислоти за п. 2, де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 12,9750,27, 17,675-0,27, 22,4750,27, 25,470,27 12877027. (7) Форма І кристалічної форми гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 6,67-0,27, 8,970,27, 11,47-0,27, 12,97:20,27, 14,0750,27, 15,0750,27, 17 ,6750,27, 18,270,27, 22,4750,27, 2547027 1 28,77ж0,27. (8) Форма І! кристалічної форми гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), що відрізняється порошковим рентгенівським дифракційним спектром, який практично ідентичний спектру, представленому на ФІГ. 2. (9) Форма ІІ кристалічної форми гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (26): 8,8750,27, 17,5750,27, 21,9750,27, 23,770,27 1 26,1750,27. (10) Форма ІІ кристалічної форми гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (29): 7,17-0,27, 8,870,27, 17,570,27, 19,2750,27, 19,77-0,27, 21,270,27, 21,9750,27, 23,770,27, 24,570,27 126,1750,27.
Зо (11) Форма Ії кристалічної форми гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти за п. (2), що відрізняється порошковим рентгенівським дифракційним спектром, який практично ідентичний спектру, представленому на ФІГ. 3. (12) Кристали солі оцтової кислоти сполуки формули (ІА): р-
М
(0 зовн (А) ке / о 9. 4 но 09 он й або кристали сольвату її солі приєднання кислоти. (13) Кристали солі оцтової кислоти за п. (12), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 5,670,27, 10,3750,27, 12,070,27, 14,670,27 1 26,0750,27. (14) Кристали солі оцтової кислоти за п. (12), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (29): 5,67-0,27, 837-027, 9,17-0,27, 10,37-0,27, 12,07-0,27, 13,57-0,27, 14,67-0,27, 16,37-0,27 і 26,07-0,27. (15) Кристали солі оцтової кислоти за п. (12), що відрізняються рентгенівським дифракційним спектром, який практично ідентичний спектру, представленому на ФІГ. 4. (16) Кристали солі хлористоводневої кислоти сполуки формули (ІА):
М
(9 я (А) що / Ге) ой но 0 он або кристали сольвату солі приєднання кислоти. (17) Кристали солі хлористоводневої кислоти за п. (16), де вказані кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 8,5750,27, 12,7750,27, 15,6750,27, 17,37-0,27 і 2397027. (18) Кристали солі хлористоводневої кислоти за п. (16), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 8,57-0,27, 10,87-0,27, 11,370,27, 12,77-0,27, 13,97ж0,27, 15,670,27, 17,37ж0,27, 19,2720,27, 20,170,27 їі 23,9750,27. (19) Кристали солі хлористоводневої кислоти за п. (16), що відрізняються порошковим рентгенівським дифракційним спектром, який практично ідентичний спектру, представленому на
ФІГ. 5. (20) Кристали сполуки формули (ІА):
М
(5 нак (д) щ / о 9. 2 но оон М або кристали її сольвату. (21) Кристали сполуки формули (ІА) за п. (20), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 13,57520,27, 21,6750,27, 22,170,27, 23,470,27 і 2677027. (22) Кристали сполуки формули (ІА) за п. (20), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (29): 6,870,27, 11,77-0,27, 13,570,27, 15,6730,27, 16,77-0,27, 21,67ж0,27, 2217027, 23475027, 26,7720,27 ї 30,170,27. (23) Кристали сполуки формули (ІА) за п. (20), що відрізняються порошковим рентгенівським дифракційним спектром, який практично ідентичний спектру, представленому на ФІГ. 7. (24) Кристали етанольного сольвату за п. (20), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 11,07320,27, 16,5750,27, 20,5750,27, 21,8750,27 і 22675027. (25) Кристали етанольного сольвату за п. (20), де кристали характеризуються піками в порошковому рентгенівському дифракційному спектрі, відповідними дифракційним кутам (28): 6,97-0,27, 11,07-0,27, 12,97-0,27, 13,47-0,27, 16,570,27, 20,570,27, 21,37-0,27, 21,6870,27, 22,6750,27125,170,27. (26) Кристали етанольного сольвату за п. (20), що відрізняються рентгенівським дифракційним спектром, який практично ідентичний спектру, представленому на ФІГ. 6. (27) Фармацевтична композиція, що включає кристали за будь-яким одним з пп. (2)-(26). (27А) Антагоніст опіоїдного рецептора, що включає кристали за будь-яким одним з пп. (2)- (26). (278) Терапевтичний і/або профілактичний агент для лікування нудоти, блювання і/або запору, де вказаний агент включає кристали за будь-яким одним з пп. (2)-(26). (27С) Послаблюючий дію і/або профілактичний агент для лікування побічних ефектів, викликаних сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, де вказаний агент включає кристали за будь-яким одним з пп. (2)-(26). (270) Терапевтичний і/або профілактичний агент за п. (273), де побічними ефектами є нудота, блювота і/або запор.
(27Е) Терапевтичний і/або профілактичний агент за п. (27С) або (270), де вказаною сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, є морфін, оксикодон, гідрокодон, трамадол або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. (27) Використання кристалів за будь-яким одним 3 пп. (2)-(26) для отримання терапевтичного і/або профілактичного агента для лікування нудоти, блювання і/або запору. (270) Використання кристалів за будь-яким одним 3 пп. (2)-(26) для отримання послаблюючої дії і/або профілактичного агента для лікування побічних ефектів, викликаних сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора. (27Н) Терапевтичний і/або профілактичний спосіб лікування нудоти, блювання і/або запору, який відрізняється введенням фармацевтичної композиції, що включає кристали за будь-яким одним з пп. (2)-(26). (27І) Спосіб, що послаблює дію і/або профілактичний, для лікування побічних ефектів, викликаних сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, який включає стадію введення кристалів за будь-яким одним з пп. (2)-(26). (273) Фармацевтична композиція, що включає кристали за будь-яким одним з пп. (2)-(26), для лікування і/або профілактики нудоти, блювання і/або запору. (27К) Фармацевтична композиція, що включає кристали за будь-яким одним з пп. (2)-(26), для послаблення і/або профілактики побічних ефектів, викликаних сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора. (27) Анальгетики, що включають комбінацію сполук, що мають агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, з ефективною кількістю кристалів за будь-яким одним з пп. (2)- (26) для послаблення і/або профілактики побічних ефектів, викликаних сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора. (27М) Анальгетики, що включають комбінацію сполук, що мають агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, з ефективною кількістю кристалів за будь-яким одним з пп. (2)- (26) для лікування і/або профілактики нудоти, блювання і/або запору, викликаних сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора. (27М) Анальгетики за п. (271) або (27М), де сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, є морфін, оксикодон, гідрокодон, трамадон або їх
Зо фармацевтично прийнятні солі або сольвати. (28) Спосіб отримання кристалів солі приєднання кислоти сполуки формули (ІА): р-
М о в) ша но он або кристалів сольвату вказаної солі приєднання кислоти за будь-яким одним з пп. (2)-(19), що відрізняється стадіями додавання кислоти до сполуки формули (ІА), і подальшої кристалізації солі приєднання кислоти або її сольвату з розчинника, за необхідності. (29) Спосіб отримання кристалів за п. (2), що відрізняється стадіями: обробки основою сполуки формули (ІІ): о Ї х о М ' м і М (Пр)
Хе вВ'-о о 5 де В"! являє собою водень або гідроксилзахисну групу, додавання п-толуолсульфонової кислоти після видалення захисної групи К', за необхідності, і кристалізації солі приєднання кислоти або її сольвату з розчинника, за необхідності. (30) Спосіб за п. (29), що відрізняється стадіями: обробки основою сполуки формули (ПЕ):
о Г х о М 7
М ра (ПЕ)
М ва-0ЙЙД0 10 де К'» являє собою атом водню або гідроксизахисну групу, що видаляється основою, з подальшим додаванням до отриманого п-толуолсульфонової кислоти, і кристалізації солі приєднання кислоти або її сольвату з розчинника, за необхідності. (31) Спосіб отримання сполуки формули (І): (в) т
Ге М ї (в)
Хе вто 9 де К'Є являє собою гідроксизахисну групу, В? являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл, КЗ являє собою необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил; що відрізняється здійсненням взаємодії сполуки формули (11): 2
К М
М шк ум ді-о о о де В» і 22 мають вказані вище значення; із сполукою формули: К3-М-С:0О, де ВЗ має вказані вище значення; або із сполукою формули: КЗ-МН-С(-0)-Х, де ЕЗ має вказані вище значення і Х являє собою відхідну групу; в присутності або за відсутності кислоти. (32) Спосіб за п. (31), що відрізняється тим, що отримують сполуку формули (ПП): 2
Мк
М в-о о де В» ї В2 мають вказані в п. (31) значення; здійснюючи захист гідроксигрупи сполуки формули (ІМ):
Кк
М
ХУ но оо де В: має вказані в п. (31) значення. (33) Спосіб за п. (32), де послідовно здійснюють стадії отримання сполуки формули (11): 2 й
М свЬ і (П1) хе вв-о о о де В? ії В? мають вказані в п. (31) значення; захисту гідроксильної групи сполуки формули (ІМ): 2 к
М
ХУ но оо де В: має вказані в п. (31) значення; і здійснюють взаємодію сполуки формули (ІІІ) із сполукою формули:
В8З-М-СО, де ЕЗ має вказані в п. (31) значення; або із сполукою формули: КЗ-МН-С(-О)-Х, де КЗ має вказані вище значення і Х являє собою відхідну групу; в присутності або за відсутності кислоти.
Де термін "послідовно здійснюють" означає той факт, що реакцію наступної стадії здійснюють без виділення сполуки, отриманої на попередній стадії.
Наприклад, здійснюють дві стадії в одному реакторі. (34) Спосіб за будь-яким одним з пп. (31)-(33), де реакцію здійснюють за присутності кислоти. (35) Спосіб за п. (34), де кислота є кислотою Льюїса. (36) Спосіб за п. (35), де кислота Льюїса являє собою Сисі, СисСі», СиВг, Си!Ї, СиВг, СибоОа,
Си, 7п(ОАс)», 7пВі» або 7псі». (37) Спосіб за будь-яким одним з пп. (31)-(36), що відрізняється тим, що реакцію здійснюють в присутності кислоти в кількості близько 0,00005-1,0 еквівалента відносно сполуки формули (ПВ). (38) Спосіб за будь-яким одним з пп. (31)-(37), де Б'Є являє собою гідроксилзахисну групу, що видаляється основою. (39) Спосіб отримання сполуки формули (1):
Кк
М
(ее
С о / ох (в) но он де К2 і ЕЗ мають вказані в п. (31) значення; шляхом обробки основою сполуки формули (ПА): 9) в ша М о) (ПА) хе но оо де В: і ЕЗ мають вказані вище значення. (40) Спосіб отримання сполуки формули (1): 2
Кк
М ох (в) но он де К2 і ЕЗ мають вказані в п. (31) значення; що відрізняється тим, що обробляють основою сполуки формули (ПІІС): о в2 вх М
М й о (ПО)
МОЙ в'є-о о о де "є являє собою гідроксизахисну групу, що видаляється основою, і К2? і ЕЗ мають вказані вище значення. (41) Спосіб отримання сполуки формули (ІВ): т
М своя ак, о (в)
В'-о он де ВЗ являє собою гідроксизахисну групу, що не видаляється основою, і В? і ВЗ мають вказані в п. (31) значення; що відрізняється тим, що обробляють основою сполуки формули (ІВ):
о в2 ай у й о (ПІВ) й в-о о т; де В'? являє собою гідроксизахисну групу, і 22 і ЕЗ мають вказані вище значення. (42) Спосіб за будь-яким одним з пп. (39)-(41), де основою є неорганічна основа. (43) Спосіб за будь-яким одним з пп. (39)-(41), де вказана основа являє собою гідроксид калію, гідроксид натрію, гідроксид літію або гідроксид цезію. (44) Спосіб за будь-яким одним з пп. (39)-(43), де температура реакції становить 30 "С- 100 "с. (45) Спосіб отримання сполуки формули (ЇХ): есе де М-с-0 м-о шляхом здійснення реакції сполуки формули (МПа):
Ф) нео, ве 7-5 й (Мпа) м-о де РЕ? являє собою нижчий алкіл; в присутності кислоти Льюїса і основи. (46) Спосіб за п. (45), що відрізняється тим, що здійснюють взаємодію сполуки формули (Х): ів) но. с о во
Н (Х) о ; де ЕК? являє собою нижчий алкіл; із сполукою формули (ХІ): он
М
МН» (Х) отримуючи вказану сполуку формули (МПа). (47) Спосіб за будь-яким одним з пп. (45) або (46), де кислота Льюїса являє собою АЇСіз або
ТІСіч. (48) Спосіб отримання солі приєднання кислоти сполуки формули (І), що включає стадії: здійснення взаємодії сполуки формули (ША): в:
М
М
Ко в'є-о о о де є являє собою гідроксизахисну групу, що видаляється основою, і К? має вказані в п. (31) значення: із сполукою формули: КЗ-М-С-0О, де ЕЗ має вказані в п. (31) значення; або із сполукою формули: КЗ-МН-С(-0)-Х, де КЗ має вказані вище значення, і Х являє собою відхідну групу; в присутності або за відсутності каталізатора - кислоти Льюїса, до отримання сполуки формули (ПС): о в2 о (ПС)
ХУ в- 0 щі о де Кг, Вг і ЕЗ мають вказані вище значення; потім обробки сполуки формули (ІІС) основою до отримання сполуки формули (1): 2
Кк
М
(со пня
СИРО о . в) м но оон де В: і ЕЗ мають вказані вище значення; і додавання кислоти до сполуки формули (І) до отримання солі приєднання кислоти.
Солі приєднання кислоти також отримують, охолоджуючи реакційний розчин після того, як сіль приєднання кислоти утвориться внаслідок додавання кислоти.
Де далі наводяться приклади варіантів даного винаходу отримання сполуки формули (ПІІС), що включають стадії: здійснення взаємодії сполуки формули (ША) із сполукою формули: КЗ-М-С-О, де КЗ має вказані вище значення, за присутності каталізатора - кислоти Льюїса; здійснення взаємодії сполуки формули (ША) із сполукою формули: КЗ-М-С-О, де КЗ має вказані вище значення, за відсутності каталізатора - кислоти Льюїса; або здійснення взаємодії сполуки формули (ША) із сполукою формули: БЗ-МН-С(-О0)-Х, де ЕЗ і Х мають вказані вище значення, за відсутності каталізатора - кислоти Льюїса. (49) Спосіб за п. (48), де сіль приєднання кислоти вказаного сполуки формули (І) являє собою сіль п-толуолсульфонової кислоти, сіль оцтової кислоти, сіль хлористоводневої кислоти або їх сольвати. (50) Спосіб за п. (49), де сіль п-толуолсульфонової кислоти, сіль оцтової кислоти або сіль хлористоводневої кислоти або їх сольвати являють собою кристали. (51) Сполука формули (ПІВ):
Ме ме 9 (-
М
( -е о (по) м7? п-о009 о де В"! являє собою водень або гідроксилзахисну групу. (52) Сполука формули (МІ):
М 6 «0-й ря (Мп) -0
Зо М ; де НЯ являє собою групу, представлену -М-С-О або -МН-С(-0)-Х, де Х являє собою відхідну групу.
У сполуках, представлених вищезгаданими формулою (ІІ), формулою (ПА), формулою (ПІВ), формулою (ПС), формулою (ПО) і формулою (ПЕ), водень в "-МН-" групі "-0-С(-0)-МН-",
приєднаній до бічного ланцюга в 7-положенні скелета морфінану, можна замінити амінозахисною групою.
У описі, що розглядається, термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. Фрагменти, що містять термін галоген, такі як "заміщений галогеном нижчий алкіл", "заміщений галогеном нижчий алкокси" і "заміщений галогеном нижчий алкілтіо" також аналогічні.
Термін "нижчий алкіл" включає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, переважно 1-6 або більш переважно 1-3 і, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, ізогексил, н-гептил, ізогептил, н-октил, ізооктил, н-ноніл і н-децил. Переважні метил, етил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил і 1-етилпропіл і т. д.
Як приклади "необов'язково заміщеного нижчого алкілу", можна навести галоген, гідрокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном нижчий алкокси, гідрокси нижчий алкокси, нижчий алкілтіо), нижчий алкіламіно, ациламіно, ацил, ацилокси, ціано, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, ціанокарбамоїл, нижчий алкілсульфонілкарбамоїл, арилсульфонілкарбамоїл, сульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, нижчий алкілсульфоніл, циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи замісників (група замісників включає галоген, гідроксил, нижчий алкіл, заміщений галогеном нижчий алкіл, гідрокси нижчий алкіл, нижчий алкокси нижчий алкіл, карбокси нижчий алкіл, нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкіл, аміно нижчий алкіл, нижчий алкіламіно нижчий алкіл, ациламіно нижчий алкіл, ціано нижчий алкіл, нижчий алкокси, заміщений галогеном нижчий алкокси, гідрокси нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, заміщений галогеном нижчий алкілтіо, ацил, ацилокси, аміно, нижчий алкіламіно, ациламіно, ціано, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, арилкарбамоїл, ціанокарбамоїл, нижчий алкілсульфонілкарбамоїл, сульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, нижчий алкілсульфоніл, арил і гетероциклічна, група необов'язково заміщені нижчим алкілендіокси, циклоалкеніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи замісників с, арил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи замісників с, арилокси, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи замісників са, арилтіо, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з
Зо групи замісників с, гетероциклічна група, необов'язково заміщена однією або більше групами, вибраними з групи замісників са, і гетероциклокси, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи замісників а.
Нижчий алкільний фрагмент у виразі "заміщений галогеном нижчий алкіл", "гідрокси нижчий алкіл", "аміно нижчий алкіл", "ациламіно нижчий алкіл", "ацилокси нижчий алкіл", "циклоалкіл нижчий алкіл", "нижчий алкокси", "заміщений галогеном нижчий алкокси", "гідрокси нижчий алкокси", "нижчий алкокси нижчий алкіл", "нижчий алкоксикарбоніл", "карбокси нижчий алкіл", "нижчий алкоксикарбоніл нижчий алкіл", "нижчий алкілтіо", "заміщений галогеном нижчий алкілтіо", "нижчий алкіламіно", "нижчий алкіламіно нижчий алкіл", "нижчий алкілкарбамоїл", "нижчий алкілсульфамоїл", "нижчий алкілсульфоніл", "арил нижчий алкіл", "тринижчий алкілсиліл", "нижчий алкілдіарилсиліл", ""риарил нижчий алкілсиліл", "нижчий алкокси нижчий алкокси нижчий алкіл", "нижчий алкілтіо нижчий алкіл", "арил нижчий алкокси нижчий алкіл", "нижчий алкілсульфоніл", "нижчий алкілсульфонілкарбамоїл", "нижчий алкілкарбоніл", "ціано нижчий алкіл", "нижчий алкоксикарбоніламіно", "нижчий алкілендіокси" і "заміщений гетероциклом нижчий алкіл" мають ті ж значення, що і наведені вище для виразу "нижчий алкіл".
Замісники у висловлюваннях "необов'язково заміщений нижчий алкокси", "необов'язково заміщений нижчий алкілтіо" ії "необов'язково заміщений нижчий алкілсульфоніл" мають ті ж значення, що і наведені вище для виразу "нижчий алкіл, необов'язково заміщений".
Термін "нижчий алкеніл" включає нерозгалужений або розгалужений алкеніл, що містить 2- 10 атомів вуглецю, переважно 2-8, більш переважно 3-6 атомів вуглецю, який містить один або більше з подвійних зв'язків в довільних положеннях. Більш конкретно, він включає вініл, аліл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, преніл, бутадієніл, пентеніл, ізопентеніл, пентадієніл, гексеніл, ізогексеніл, гексадієніл, гептеніл, октеніл, ноненіл і деценіл і т. д.
Замісники у виразі "необов'язково заміщений нижчий алкеніл" мають ті ж самі значення, що і для виразу "необов'язково заміщений нижчий алкіл".
Термін "нижчий алкініл" включає нерозгалужений або розгалужений алкініл, що містить 2-10 атомів вуглецю, переважно 2-8, більш переважно 3-6, який містить один або більше з потрійних зв'язків в довільних положеннях. Більш конкретно, включені етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нониніл, дециніл і т. д. Вони можуть містити подвійний зв'язок в ще 60 більш довільних положеннях.
Замісники у виразі "необов'язково заміщений нижчий алкініл" мають ті ж значення, що і в наведеному вище виразі "необов'язково заміщений нижчий алкіл".
Як приклади замісників "необов'язково заміщеного аміно" можна навести нижчий алкіл, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників а, циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників с, ацил, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників а, аміно, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників а, арил, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників «, сульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників є, арилсульфамоїл необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників «є, нижчий алкілсульфоніл, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників є, арилсульфоніл, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників а, ариламіно, необов'язково заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників а, і гетероциклічна група, необов'язково заміщена однією або більше з груп, вибраних з групи замісників а.
Замісники у виразі "необов'язково заміщений карбамоїл" мають ті ж самі значення, що і для наведеного вище виразу "необов'язково заміщений аміно". "Циклоалкіл" являє собою карбоциклічну групу, що містить 3-10 атомів вуглецю, переважно 3-8, більш переважно 4-8 атомів вуглецю, і включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил і т. д. Крім того, вони можуть бути конденсовані з вказаними далі "арильною" або "гетероцикліною групами" в довільних положеннях.
Циклоалкільний фрагмент у виразах "циклоалкіл нижчий алкіл" і "циклоалкілкарбоніл" має ті ж самі значення, що і наведені вище для терміна "циклоалкіл".
Одна або більше з груп, вибраних з розкритої вище групи замісників «, служать прикладами замісників у виразі "необов'язково заміщений циклоалкіл". Замісники можуть знаходитися в будь-якому положенні і можуть знаходитися у атома вуглецю з циклоалкільним зв'язком.
Термін "циклоалкеніл" включає вищеперераховані значення для циклоалкілу, що містить один або більше з подвійних зв'язків в будь-якому положенні кільця, і конкретно включає
Зо циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклогексадієніл і т. д.
Циклоалкенільний фрагмент "циклоалкенілкарбонілу" має ті ж значення, що і вказані вище для "циклоалкенілу".
Замісники у виразі "необов'язково заміщений циклоалкеніл" мають ті ж значення, що і вказані вище для виразу "циклоалкіл, необов'язково заміщений".
Термін "арил" включає феніл, нафтил, антрил, фенантрил і особливо переважно феніл.
Арильні фрагменти в "арилокси", "арилтіо", "арил нижчий алкіл", "нижчий алкілдіарилсиліл", "триарил нижчий алкілсиліл", "арил нижчий алкілокси нижчий алкіл", "арилсульфоніл", "арилсульфамоїл", "ариламіно", "арилкарбамоїл" і "арилсульфонілкарбамоїл" мають вказані вище значення для терміна "арил".
Прикладами замісників для термінів "необов'язково заміщений арил", "необов'язково заміщений феніл" і "необов'язково заміщений арилсульфоніл" наведеної вище групи замісників а служать феніл, заміщений однією або більше з груп, вибраних із замісників групи а, фенокси, заміщений однією або більше з груп, вибраних з групи замісників а, або нижчий алкілендіокси і т.д.
Термін "гетероциклічна група" включає гетероцикличні групи, що містять в кільці один або більше з гетероатомів, необов'язково вибраних з 0, 5 і М, і конкретно включені гетероарили, що містять 5-6 членів, такі як піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазорил, триадиніл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фурил і тієніл і т. д.; біциклічні конденсовано-гетероциклічні групи, такі як індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індридиніл, індриніл, ізоіїндриніл, хіноліл, ізохіноліл, цінолініл, фталазиніл, хіазолініл, нафтиридиніл, хіноксалініл, пуриніл, птеридиніл, бензопіраніл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензоїізотіазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазорил, імідазопіридил, триазолопіридил, імідазотіазоліл, піразинопіридазиніл, хіназолініл, хіноліл, ізохіноліл, нафтиридиніл, дигідропіридил, тетрагідрохіноліл і тетрагідробензотієніл; трициклічні конденсовано-гетероциклічні групи, такі як карбазоліл, акридиніл, ксантеніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, дибензофурил;
неароматичні гетероциклічні групи, такі як діоксаніл, тіїраніл, тіоланіл, тієтаніл, оксиланіл, оксетаніл, оксатіоланіл, азетидиніл, тіаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, морфоліно, тіоморфолініл, тіоморфоліно, дигідропіридил, дигідрофурил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіазоліл і тетрагідроізотіазоліл.
Переважні гетероарил або неароматичні гетероциклічні групи, що містять 5-6 членів.
Гетероциклічний фрагмент термінів "гетероциклічний окси" і "гетероциклічний нижчий алкіл" має ті ж самі значення, що і вказані вище для "гетероциклічної групи".
Одна або більше з груп, вибраних з групи, що складається з наведеної вище групи замісників а і оксо, є прикладами замісників в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" і "необов'язково заміщений гетероциклокси".
Замісники можуть знаходитися в будь-якому положенні і можуть бути замісниками біля атома вуглецю або атома азоту, що мають зв'язок гетероциклічної групи.
Термін "ацил" включає нерозгалужений або розгалужений лінійний аліфатичний ацил, що містить 1-10 атомів вуглецю, переважно 1-6, більш переважно 1-4, і циклічний аліфатичний ацил, ароїл і гетероциклічний карбоніл, що містить 4-9 атомів вуглецю, переважно 4-7.
Термін "лінійний аліфатичний" включає вищенаведені "нижчий алкіл", "нижчий алкеніл" і "нижчий алкініл". Термін "циклічний аліфатичний" включає вищенаведені "циклоалкіл" і "циклоалкеніл". Гетероциклічний фрагмент гетероциклічного карбонілу той же самий, що для вищезгаданої "гетероциклічної групи". Приклади включають ацил, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, півалоїл, гексаноїл, акрилоїл, пропіолоїл, метакрилоїл, кротоноїл, циклопропілкарбоніл, циклогексилкарбоніл, циклооктилкарбоніл, бензоїл, піридинкарбоніл, піперидинкарбоніл, піперазинкарбоніл, морфолінокарбоніл і т. д.
Ацильні фрагменти "ацилокси", "ациламіно", "ациламіно нижчий алкіл" і "адилокси нижчий алкіл" ті ж самі, що і для вищенаведеного "ацилу".
Замісники для "необов'язково заміщеного ацилу" або "необов'язково заміщеного ацилокси" ті ж самі, що і замісники для вищезгаданого "необов'язково заміщеного нижчого алкілу", якщо "ацил" являє собою лінійний аліфатичний ацил, і якщо "ацил" являє собою циклічний аліфатичний ацил, ароїл і гетероциклічний карбоніл, замісником є одна або більше з груп,
Зо вибраних з вищенаведеної групи замісників са.
Термін "сольват" включає сольвати з органічними розчинниками (етанолом, 2-пропанолом, метилацетатом, етилацетатом, н-пропілацетатом, 1,2-диметоксіетаном, метилізобутилкетоном, ацетонітрилом і т. д.) і, наприклад, гідрати. Якщо утворюється гідрат, сполука може бути координована з будь-якою кількістю молекул води.
Прикладами "захисних гідроксилгруп" є бензил, п-метоксифенілбензил, ацетил, форміл, бензоїл, хлорацетил, півалоїл, метилкарбонат, ізобутилкарбонат, бензилкарбонат, вінілкарбонат, фенілкарбамат, мезил, тозил, триметилсиліл, триетилсиліл, трет- бутилдиметилсиліл, метоксиметил, бензилоксиметил, метоксіетоксиметил, 2- (триметилсиліл)етоксиметил, пропеніл, фенацил і тетрагідропіраніл і т. д.
Прикладами "захисних гідроксилгруп, що видаляються основою", є ацетил, форміл, бензоїл, хлорацетил, півалоїл, метилкарбонат, ізобутилкарбонат, бензилкарбонат, вінілкарбонат, фенілкарбамат, мезил, тозил і т. д. В одному аспекті прикладами служать ацетил, форміл, бензоїл, хлорацетил і півалоїл. У іншому аспекті прикладом служить ацетил.
Прикладами "захисних гідроксил груп, що не видаляються основою", служать бензил, п- метоксифенілбензил, триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, метоксиметил, бензилоксиметил, метоксіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, пропеніл, фенацил і тетрагідропіраніл і т. д.
Прикладами "відхідних груп" є необов'язково заміщений фенокси (наприклад, фенокси, п- нітрофенокси і о-нітрофенокси), гетероциклічні групи (наприклад, 1-імідазоліл і 1-піразоліл), необов'язково заміщений гетероциклокси (наприклад, піридилокси) і т. д.
Прикладами "солей приєднання кислоти сполуки формули (1І)" і "солей приєднання кислоти сполуки формули (ІА)" є солі неорганічних основ (наприклад, хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, азотної кислоти, карбонової кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти, йодистоводневої кислоти і т. д.) або солі органічних кислот (наприклад, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, трифтороцтової кислоти, лимонної кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, мигдалевої кислоти, глутарової кислоти, яблучної кислоти, бензойної кислоти, фталевої кислоти, аскорбінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти і т. д.). Наприклад, як сіль приєднання бо кислоти "солі приєднання кислоти сполуки формули (І)" ї солі приєднання кислоти "солі приєднання кислоти сполуки формули (ІА)", можна указати сіль п-толуолсульфонової кислоти, сіль оцтової кислоти і сіль хлористоводневої кислоти.
Прикладами "амінозахисної групи" є трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутоксикарбоніл, аліл, 9- флуоренілметилоксикарбоніл, бензил, п-метоксибензил, метоксиметил, бензилоксиметил, бензгідрил і тритил.
ЕФЕКТ ВИНАХОДУ
У даному винаході запропоновані похідні 6б,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану, їх солі приєднання кислоти і/або кристали їх сольватів. Вказані кристали мають хорошу стабільність і їх можна використовувати як інгредієнти для отримання лікарських засобів. Новий спосіб отримання може додати внесок в скорочення стадій отримання, в підвищення виходів і т. д.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. 1 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів (несольват) солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 2 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів (форма І) гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. З демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів (форма Ії) гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 4 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів солі оцтової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фі. 5 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів солі хлористоводневої кислоти вказаного сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. б демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів етанольного сольвату сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 7 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів вільної сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 8 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів метилацетатного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 9 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів сольвату (етилацетат і 2-пропанол) солі п--толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Зо Фіг. 10 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів сольвату (н- пропілацетат/2-пропанол) солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 11 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів ацетонітрильного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 12 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів 1,2- діетоксіетанового сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 13 демонструє порошкову рентгенівську дифракційну картину кристалів метилізобутилкюетонового сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 14 демонструє результати ТО/ЮОТА аналізів кристалів (несольват) солі п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 15 демонструє результати ТО/ОТА аналізів кристалів (форма І!) гідрату солі п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 16 демонструє результати ТО/ОТА аналізів кристалів (форма І!І) гідрату солі п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 17 демонструє результати ТО/ОТА аналізів солі оцтової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 18 демонструє результати ТО/ОТА аналізів солі хлористоводневої кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 19 демонструє результати ТО/ОТА аналізів етанольного сольвату сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 20 демонструє результати ТО/ОТА аналізів вільної форми сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 21 демонструє результати ТО/ОЮОТА аналізів метилацетатного сольвату солі п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 22 демонструє результати ТО/ОТА аналізів етилацетат/2-пропанольного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 23 демонструє результати ТО/ОТА аналізів етилацетат/2-пропанольного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 24 демонструє результати ТО/ОТА аналізів ацетонітрильного сольвату солі п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 25 демонструє результати ТО/ОТА аналізів 1,2-диметоксіетанового сольвату солі п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
Фіг. 26 демонструє результати ТО/ОТА аналізів метилізобутилкетонового сольвату солі п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА) даного винаходу.
ПЕРЕВАЖНИЙ СПОСІБ ЗДІЙСНЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Кристали даного винаходу отримують у вигляді солі приєднання кислоти сполуки, представленої формулою (І), або сольвату вказаної солі приєднання кислоти. Прикладами кислот, що використовуються у винаході, служать п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота або хлористоводнева кислота. Вважають, що кристали п-толуолсульфонової кислоти не повинні бути гігроскопічними і повинні мати чудову стабільність. Як приклади розчинників для утворення сольватів використовують воду, етанол, 2-пропанол, метилацетат, етилацетат, н-пропілацетат, 1,2-диметоксіетан, метилізобутилкетон, ацетонітрил і т. д.
Кристали солі приєднання кислоти кристалізуються після додавання 1,0-10,0 еквівалентів кислоти в розчин вказаного сполуки формули (І) при температурі від 0 "С до кімнатної температури або при нагріванні при температурі нижче за температуру кипіння розчинника, необов'язково охолоджуючи або конденсуючи вказаний розчинник.
Отримання сольватованих кристалів здійснюють, розчиняючи сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) в солюбілізуючому розчиннику, що містить розчинник, що підлягає сольватуванню, щонайменше при кімнатній температурі або при температурі нижче за температуру кипіння розчинника шляхом нагрівання, додаючи розчинник, що підлягає сольватуванню, і перемішуючи або залишаючи розчин вистоюється при температурі від 0 "С до кімнатної протягом від декількох годин до одного дня. Кристали можна відділити від розчинника, використовуючи звичайні способи виділення, такі як виділення фільтруванням або центрифугуванням, і виділити, використовуючи звичайні способи очищення, такі як промивання і сушіння.
Сольвати сполук, представлених формулою (І), також включені в термін кристали даного винаходу. Прикладами розчинників служать вода, етанол і т. д. Сольват сполуки, представлений формулою (І), можна отримати тим же способом, що і сольват вищезгаданої солі приєднання кислоти.
Зо У разі сполуки (ІА), як приклади кристалів даного винаходу можна навести сіль п- толуолсульфонової кислоти (несольват), гідрат солі п-толуолсульфонової кислоти, метилацетатний сольват солі п-толуолсульфонової кислоти, етилацетат/2-пропанольний сольват солі п-толуолсульфонової кислоти, н-пропілацетат/2-пропанольний сольват солі п- толуолсульфонової кислоти, ацетонітрильний сольват солі п-толуолсульфонової кислоти, 1,2- диметоксіеєтановий сольват солі п-толуолсульфонової кислоти, метилізобутилкетоновий сольват солі п-толуолсульфонової кислоти, гідрохлоридний, ацетатний, етанольний сольват вільної форми і т. д.
Наприклад, сіль п-толуолсульфонової кислоти (несольват) сполуки, представленої формулою (ІА), отримують таким чином: 2-пропанол і н-пропілацетат додають до органічного шару, що містить сполуку (ІА), ії отриманий розчин конденсують. До концентрату по краплях додають 2-пропанольний розчин, що містить 1-10,0 еквівалентів п-толуолсульфонової кислоти при температурі 50-70, і відбувається кристалізація. Отриману сиру тверду речовину розчиняють в метанолі і н-пропілацетаті знову шляхом нагрівання, нерозчинні матеріали відфільтровують, і кристалізацію здійснюють шляхом концентрування фільтрату у вакуумі.
Отримані кристали сушать при температурі 50-70 "С протягом 2-5 годин у вакуумі, отримуючи цільову сіль п-толуолсульфонової кислоти (несольват).
Конкретні способи отримання кристалів даного винаходу проілюстровані далі.
Якщо немає конкретних вказівок, числові значення в описі і формулі винаходу являють собою майже найближчі значення. Числові відхилення відбуваються за рахунок неточностей калібрування приладів, приладових помилок, ступеня чистоти речовини, розмірів кристалів, розмірів зразків і інших чинників.
Термін "кристали", використаний в описі, означає речовину, молекулярна структура якого має впорядкованість далекого порядку. Ступінь кристалічності кристалів можна визначити, використовуючи безліч методик, включаючи, наприклад, порошкову рентгенівську дифракцію, адсорбцію води, диференціальний або калориметричний аналізи, хромоскопію в розчині, і використовуючи характеристики розчинності.
Звичайно кристалічні органічні сполуки складаються з великої кількості атомів, організованих періодично в тримірному просторі. Характер періодичності структури звичайно обумовлює фізичні властивості, які можна визначити, використовуючи більшість спектрофотометричних методів (наприклад, дифракцію рентгенівських променів, інфрачервону спектроскопію, Раман-спектроскопію і твердотільний ЯМР).
Серед них найбільш високочутливий аналітичним способом для визначення кристалічності твердих речовин є метод порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО). Коли кристали опромінюють рентгенівськими променями, вони відбиваються від кристалічної решітки, інтерферують і посилюються тільки дифракційні піки, які відповідають умовам правила Брегга.
Інші дифракційні піки не спостерігаються.
З іншого боку, високоорганізовані дифракційні піки в широкому інтервалі не спостерігаються для аморфних твердих речовин. Звичайно далекий порядок, оснований на кристалічній решітці, що повторюються, відсутній в аморфних твердих тілах, і тоді спостерігається розмита ХКРО- картина, звана ореолом.
Кристалічні форми похідних 6,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану, його солей приєднання кислоти і/або їх сольватів, розкритих в описі, що розглядається, мають, переважно, картини, що відрізняються порошковою рентгенівською дифракцією. У разі солей п- толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА), можливо точно визначити кожні з кристалів по наявності характеристичних дифракційних піків і відрізнити одні кристали від інших.
Характеристичні дифракційні піки, використані в описі, являють собою піки, вибрані з дифракційної картини, що спостерігається. Переважно, характеристичні піки можна вибрати з приблизно 20 піків, більш переважно з близько десяти піків, найбільш переважно, з близько п'яти піків відповідної дифракційної картини.
Необхідно розуміти, що величина кута дифракції (29) включає помилку приблизно в 0,27, оскільки помилка може виникнути звичайно в межах ж0,2" у визначенні кута дифракції в ХКРО.
Тому не тільки кристали, що мають ідентичні значення кутів дифракції в ХКРО, але також і кристали, що мають значення в інтервалі 50,2", включені в даний винахід.
Добре відомо, що відносна інтенсивність піків, представлена далі в таблицях і на кресленнях, може мінятися під дією багатьох факторів, таких як, наприклад, орієнтаційний ефект кристалів по відношенню до пучка рентгенівських променів, ступінь чистоти речовини, що аналізується, або кристалічність зразка. Крім того, можуть спостерігатися зміщення піків через зміну висоти зразка. Крім того, можуть спостерігатися різні зсуви відповідно до рівняння Брегга
Зо (п А-245іпб6), якщо зразок досліджують, використовуючи довжину хвилі, що відрізняється, але і інша картина ХКРО, отримана при використанні такої іншої довжини хвилі, також включена в обсяг даного винаходу.
Кристали солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват), гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти (форми І), і гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти (форми ІІ) сполуки (ІА) в даному винаході демонструють порошковий рентгенівський дифракційний спектр, як представлено на фіг. 1-3. Всі кристали демонструють характеристичні піки, як представлено в таблиці 1.
Таблиця 1
Кути дифракції (9 81 І шк Сів петолуолсульфонової кислоти і Єть опібвої ! Сіль хловисто» (несольвнях! Ів лрзт форма Ї Гідрає форма Ії І кнслоти водневої кислоти.
Т.В ОО 2. жо 18,8 0 Б.б 0,
ІБ. жо о жо
М.Я жо зб. ж0.о 196.0 Ж0,О 93 Оу
Кристали даного винаходу можна також охарактеризувати, використовуючи термічний аналіз.
ТО/ОТА (термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз) являє собою один з основних способів термічного аналізу і являє собою спосіб вимірювання маси і термічних характеристик речовини як агрегату атомів і молекул.
ТО/ОТА являє собою вимірювання змін маси і кількості тепла в залежності від температури або часу для активного фармацевтичного інгредієнта, і отримують ТО (термогравіметрія) і ОТА (диференціальний термічний аналіз) криву, будуючи графік залежності отриманих результатів від температури або від часу. Із ТО/ОТА-кривої можна отримати інформацію про масу, про розкладання активного фармацевтичного інгредієнта, про дегідратації, про окислення, про відновлення, про сублімацію і випаровування і про кількість теплообміну.
У ТО/ОТА "точка плавлення" означає настання температури.
Відомо, що спостережувані зміни температури і маси можуть залежати від швидкості нагрівання, способу отримання зразка, що досліджується, конкретного пристрою приладу
ТОС/ЮОТА. Для авторизації ідентичності кристалів важливі всі піки, і результати можуть змінюватися до деякого ступеня в залежності від умов вимірювання.
Що стосується кристалів солі п-толуолсульфонової кислоти, гідрату (форми ї) солі п- толуолсульфонової кислоти, гідрату (форми ІІ) солі п-толуолсульфонової кислоти, ацетату і гідрохлориду, то результати ТО/ОТА-аналізів представлені на фіг. 14-18.
Кристали сполуки формули (ІА), його солі приєднання кислоти і/або їх сольвати мають антагоністичну активність відносно опіоїдних рецепторів (особливо опіоїдних рецепторів б ії м).
Відповідно, вони можуть бути ефективні при лікуванні і/або для профілактики нудоти, блювання, запорів, також як гострих проблем травлення, гострого алкоголізму, харчових отруєнь, простуди, виразки шлунка, виразки дванадцятипалої кишки, раку шлунка, завороту кишок, апендициту, перитоніту, холециститу, гепатиту, запалення печінки, енцефаліту, менінгіту, мозкової гіпертензії, черепно-мозкових травм, морської хвороби, блювання вагітних, побічних ефектів хіміотерапії, побічних ефектів радіаційної терапії, побічних ефектів протиракових агентів, затримок шлунково-кишкового транзиту, викликаного тиском або стенозом шлунково- кишкового тракту, або післяопераційних спайок кишок, нудоти або блювання, викликаних підвищенням мозкового тиску через пухлину мозку, мозкової кровотечі, менінгіту, наслідків опромінення пухлини мозку, гострого запору, викликаного ілеусом, виразки дванадцятипалої кишки або апендициту і т. д., нейропатії, нестачі харчування, слабості, авітаміноз, ішемії, атонічного запору, викликаного гіпочутливістю або недоліком механічного стимулу, спастичного запору, викликаного стресом і т. д., які викликані сполуками, що мають агоністичну активністю відносно опіоїдного рецептора.
Кристали сполуки, представленої формулою (ІА), її солі приєднання кислоти і/або їх сольвати в даному винаході відрізняються слабим транзитом в мозок і мають чудовий ефект відносно зниження побічних ефектів, таких як нудота, блювота і запор і т. д., викликаних агоністами опіоїдних рецепторів, без інгібування анальгезуючого ефекту агоністів, які вводять пацієнту із захворюваннями, пов'язаними з болем, таким як біль при раку (кісткові метастази;
Зо здавлювання нервів; при підвищеному внутрішньочерепному тиску; при пошкодженнях м'яких тканин; при запорі, або з болем при м'язових спазмах; з болем внутрішніх органів, м'язів і поясниці або суглобової сумки плеча; з післяопераційним хронічним болем і при АІО5 і т. д.
Крім того, кристали даного винаходу мають чисту антагоністичну активність відносно опіоїдних рецепторів, їх інгібуючу дію відносно ПЕКС (ген-специфічні калієві канали серця) каналів слабке, і відсутній зв'язок з кардіотоксичністю. Все вищезгадане обумовлює переваги в аспекті безпеки. Крім того, кристали даного винаходу відрізняються вигідними характеристиками з точки зору способів введення, такими як прекрасна абсорбційна здатність при пероральному введенні, висока стабільність в плазмі людини і висока біодоступність, і тому вони дуже ефективні як лікарські засоби.
Якщо прийом кристалів даного винаходу або їх фармацевтичних композицій прописаний пацієнтам проти нудоти, блювання і запору, які викликані сполукою, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, їх можна вводити до введення, після введення або одночасно з введенням сполуки, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора.
Інтервали між введенням вказаних двох типів лікарських засобів конкретно не обмежені.
Наприклад, якщо фармацевтичну композицію, що включає кристали даного винаходу, вводять після введення сполуки, що має агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, ефективним буде введення вказаної композиції негайно після або з проміжком менше З днів після введення агоніста опіоїдного рецептора, або негайно після або з проміжком менше 1 дня після введення. Якщо вказану композицію вводять до введення агоніста опіоїдного рецептора, ефективним буде введення композиції безпосередньо перед або менше ніж за один день до введення агоніста опіоїдного рецептора, або безпосередньо перед або менше ніж за приблизно 12 годин до введення.
Якщо фармацевтичну композицію, що включає кристали даного винаходу, або самі кристали прописують для лікування і/або профілактики нудоти, блювання або запору, інші агенти для лікування і/або профілактики нудоти, блювання або запору можна використовувати в комбінації.
Наприклад, можливо введення сполуки даного винаходу з іншими агентами, такими як гідрохлорид ондансетрону, адренокортикостероїди (метилпреднізолон, преднізолон, дексаметазон і т. д.), прохлорперазин, галоперидол, тиміперон, перфеназин, метоклопрамід, домперидон, скополамін, гідрохлорид хлорпромазину, дроперидол, стимулюючі проносні
(сенозид, пікосульфат натрію і т. д.), осмотичні проносні (лактулоза), проносні солі (окисел магнію іт. д.) і т. д.
Крім того, за необхідності, до кристалів або фармацевтичних композицій, що включають кристали даного винаходу, для отримання комбінованих агентів можуть бути додані сполуки, що мають агоністичну активністю відносно опіоїдного рецептора, і/або інші агенти для лікування і/або профілактики нудоти, блювання або запору, і також інші фармацевтичні добавки.
Кристали даного винаходу можна вводити пацієнту безпосередньо або у вигляді фармацевтичної композиції, в якій кристали даного винаходу змішані з фармацевтичним носієм або ексципієнтом. Докладну інформацію відносно лікарських форм і способів введення можна знайти в "Кетіпдіоп'є Рпаптасоїодіса! 5сіепсеб5" Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, апа РА., останнє видання.
Хоча придатний спосіб введення не обмежений, він може включати пероральне, інтраректальне, через слизову, ентеральне, внутрішньом'язове, підшкірне, інтраспінальне, інтратекальне, пряме інтравентрикулярне, внутрішньовенне, внутрішньоочеревинне, інтраназальне, інтраокулярне введення і ін'єкції. Переважні пероральний і парентеральний способи введення. Фармацевтичну композицію даного винаходу можна отримати способами, які добре відомі фахівцям, такими як звичайне змішування, розчинення, гранулювання, нанесення цукрової оболонки, подрібнення в порошок, емульгування, інкапсулювання, упаковування і ліофілізація.
Фармацевтичні композиції, що використовуються в даному винаході, можна приготувати за допомогою відомих способів, використовуючи один або більше з фармацевтично прийнятних носіїв, включаючи ексципієнти і добавки, які полегшують приготування фармацевтично прийнятних лікарських композицій, що включають кристали даного винаходу. Конкретні форми лікарських композицій залежать від способів введення.
Якщо введення здійснюють шляхом ін'єкцій, кристали даного винаходу можна вводити після їх розчинення у водному розчині, переважно, розчині Рінгера або в буферному розчині, такому як фізіологічний сольовий розчин, які фізіологічно прийнятні. У разі введення через слизову оболонку можна використовувати посилюючий проникність агент, придатний для відповідного цільового бар'єра. Можна використовувати посилюючі проникність агенти, які звичайно
Зо використовують у вказаній галузі техніки.
Якщо використовується пероральний спосіб введення, кристали даного винаходу можна вводити в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, які добре відомі фахівцям. Для перорального введення пацієнту можна використовувати такі фармацевтичні форми, як таблетки, пілюлі, льодяники, таблетки з цукровою оболонкою, капсули, рідини, гелі, сиропи, зависі і суспензії. Фармацевтичні композиції для перорального введення можна отримати, змішуючи твердий ексципієнт і інші придатні добавки, за необхідності, гранулюючи суміш і обробляючи отримані гранули до отримання таблеток або ядер для нанесення цукрової оболонки.
Приклади ексципієнтів включають збільшуючі об'єм агенти - цукри, такі як лактоза, сахароза, маніт або сорбіт; спеціально оброблену целюлозу, таку як кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль і картопляний крохмаль; і смолу трагаканту, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і/або натрійкарбоксиметилцелюлозу і т. д.
За необхідності можна додавати розпушуючі агенти, такі як агар і альгінова кислота. Можна використати солі, такі як альгінат натрію.
Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді капсули, отримані з желатину з пластифікаторами, такими як желатин, гліцерин або сорбіт. Тверді капсули можуть містити кристали даного винаходу разом із збільшуючими об'єм агентами, такими як лактоза, зв'язуючими, такими як крохмаль, мастильними агентами, такими як тальк або стеарат магнію, і стабілізуючими агентами, за необхідності. У разі м'яких капсул кристали даного винаходу можна розчинити або суспендувати у придатній рідині, такій як жирні масла, рідкий парафін або рідкий полієтиленгліколь. До лікарської композиції може бути доданий стабілізуючий агент.
Фармацевтична композиція може також містити придатний носій або ексципієнт в твердій або в рідкій фазі. Приклади носіїв або ексципієнтів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні типи цукрів, крохмаль, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетиленгліколь і т. д.
Ефективну кількість кристалів в фармацевтичних композиціях, що включають кристали даного винаходу, для лікування можна оцінити, використовуючи спочатку аналіз культури. Потім кількість, що вводиться можна збільшити для експериментів на тваринах таким чином, щоб діапазон концентрацій для циркуляції складав величину ІСзхо (а саме концентрації кристалів або бо їх фармацевтичних композицій забезпечували б половину максимального інгібування РкК-
активності), що визначено в аналізі клітинних культур. Потім ефективну кількість для людей можна більш точно визначити, використовуючи таку інформацію.
Токсичність і терапевтичний ефект кристалів або фармацевтичних композицій, що включають кристали даного винаходу, можна виміряти, визначаючи значення ІСво кристалів або фармацевтичних композицій, що включають вказані кристали, використовуючи стандартні медичні процедури в клітинній культурі або на лабораторних тваринах. Результати, отримані в аналізі клітинних культур і в експериментах на тваринах, можна використати для попереднього визначення інтервалу величин доз, що використовуються для людей. Величини доз для людей міняються в залежності від складу лікарського засобу і способу введення. З урахуванням стану пацієнтів, кожний практикуючий лікар може вибрати конкретні композиції лікарських засобів і дози (наприклад, з посиланням на Ріпо! еї аї.,, 1975, "іп Те РВагтасоїіодіса! Вавіб5 ої
Тпегарешіісв", і СП.1, р. 1).
При пероральному введенні дорослим пацієнтам доза звичайно становить 0,1 мкг - 1 г/день, переважно, становить 0,01-200 мг/день, і у разі парентерального введення доза звичайно становить 1 мкг - 10 г/день, переважно 0,1-10 мг/день, хоч ця величина залежить від типу захворювання, способу введення і віку, і маси тіла пацієнта.
Далі роз'яснюється спосіб отримання сполуки (І) даного винаходу.
Спосіб отримання сполуки (І) в даному винаході проілюстрований на схемі 1: бив і ех
С ЩО щи ех і Увесь СХ) збо ' хімнсос (уд а яз яко, З ск рак пу ши 6 їх 3 венова
І шк. а не и он (ке киска розчинииХ сінь кислот розчинняк де В"? являє собою гідроксилзахисну групу; К? являє собою необов'язково заміщений алкіл;
ВЗ являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил; і К" являє собою необов'язково заміщений феніл.
Відповідно до даного винаходу сполуку (І) можна отримати, додаючи основу до похідного карбамату (І) і здійснюючи їх взаємодію при температурі в інтервалі від кімнатної до температури нижче за температуру кипіння розчинника протягом від 1 до 10 годин. Як основи переважні неорганічні основи, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид цезію, і, переважно, додавання водного розчину, що містить 1-10 еквівалентів лугу, до похідного карбамату (ІІ). Здійснюють реакцію похідного карбамату, переважно, розчиняючи його в гідрофільному розчиннику, такому як метанол, етанол, 2-пропанол і ДМСО і т. д., і додаючи водний розчин вищезгаданого лугу.
Хоча гідроксилзахисна група в КК? в похідному карбамату (І) конкретно не обмежена, можливо безпосередньо отримати сполуку (І), якщо адаптувати захисну групу, яку можна видалити під дією основи, таку як ацетильна група. У разі захисної групи, яку не можна видалити основою, видалення захисної групи можна здійснити до або після обробки вищезгаданою основою.
Похідне карбамату (Ії) отримують, здійснюючи взаємодію ізоціанатного похідного (М) із сполукою (ІІ). Реакцію здійснюють, додаючи розчин, що містить від 0,5 до 5 еквівалентів, переважно від 1,0 до 1,2 еквівалентів, ізоціанатного похідного (ІМ) відносно сполуки (І), до розчину сполуки (І), і здійснюючи їх взаємодію при температурі від кімнатної до температури нижче за температуру кипіння розчинника протягом від 1 до 10 годин. Переважно додавати каталізатор - кислоту Льюїса, таку як, наприклад, Сисі», в кількості від 0,00005 до 1 еквівалента, переважно від 0,0001 до 0,1 еквівалента, більш переважно від 0,0001 до 0,01 еквівалента.
Етилацетат, ацетонітрил, ацетон, толуол і т. д. можна використати як реакційний розчинник, хоч немає конкретних обмежень.
Вищезгадане ізоціанатне похідне (М) можна отримати, здійснюючи взаємодію попередника карбамату (МІ), де КЕ? являє собою нижчий алкіл, в присутності кислоти Льюїса і основи у відповідності з наступною схемою: сСквва
КМНСООНІ (Уце сен ВАМ (У)
Кнелота Лькнва, пенова я
Похідне карбамату (І) можна також отримати, використовуючи активний ефір (МІ) карбамінової кислоти, де К" являє собою необов'язково заміщений феніл, замість ізоціанатного похідного. Активний ефір можна отримати, здійснюючи взаємодію хлорформіату відповідного фенолу з амінопохідним: ЕЗ-МН»:
Схема З сісоов!
В'-МН» -- й- В'-МНСООВ' (МІ)
У вказаній реакції переважний ЕК", в якому ОБ" група функціонує як відхідна група Х, і особливо переважні фенільна група, п-нітрофенільна група, п-хлорфенільна група і т. д.
ПРИКЛАДИ
Далі даний винахід роз'яснюється більш детально із залученням прикладів, але вказані приклади не обмежують цей винахід. Хоч робилися спроби гарантувати точність, що наближається до числових значень (наприклад, кількості, температури і т. д.), потрібно брати до уваги деякі помилки і відхилення. Якщо конкретно не указано, 95 являє собою масовий 95 компонента, і масовий 95 являє собою масовий 9о від повної маси композиції. Тиск є атмосферним тиском або тиском, що наближається до нього. У описі, що розглядається прийняті наступні скорочення: г (д) являє собою грам, І являє собою літр, мг (тод) являє собою міліграм, мл (ті) являє собою мілілітр, Вос являє собою трет-бутоксикарбонільну групу, Ас
Зо являє собою ацетил, Ме являє собою метильну групу, Еї являє собою етильну групу і Рг являє собою пропільну групу.
Отримання дифракційного спектра рентгенівських променів
Рентгенівські дифракційні спектри кристалів, отриманих в кожному з прикладів, здійснюють в наступних умовах вимірювання відповідно до способів отримання дифракційних спектрів рентгенівських променів, розкритими в Сепега! Тевзі Ргоседигез ої (їе дарапезе рпагтасоровіа (фармакопеї Японії).
Прилад 0-8 рівсомег (ВгикКег)
Методика отримання
Що стосується зразків, то застосовують наступні умови вимірювань: спосіб вимірювання: спосіб відображення; тип джерела випромінювання: Си трубка; робоча довжина хвилі: СиК а випромінювання; струм в трубці: 40 мА; напруга на трубці: 40 кВ; підкладка для зразка: скло; інтервал кутів тестування: 37-40".
Отримання результатів ТСЗ/ОТА (ТО/ОТА-Комплекс диференціальнотермічного («і термогравіметричного аналізу)
Відмірюють близько 5 мг кожного з кристалів, отриманих в кожному прикладі, вміщують в алюмінієвий контейнер і вимірюють у відкритій системі. Умови вимірювань наступні.
Умови вимірювань прилад: ТО/ОТА 6300 від ЕКО;
інтервал температур при вимірюваннях: 25-300 "С; швидкість нагрівання: 10 "С/хв.
Приклад 1-1
Отримання солі п-толуолсульфонової кислоти |сполука (ІС)| сполуки (ІА) (ІС) ман (ро ! !
Хек ню СВ | ню КВ І
Не -- КУ м в З Пес й Ам рес і
М | осогооооотосогогогегтнючносю» УЗА тре У омееметессеойю | У о м НО и с о ЧИ Де й
Є 4 з Б. з
Ї ! й І і
Мо : | З янв | А фен АК ' є і шах вушна ВИК З, КА ДЕ Па ран Стадії ; р - І Стадія З : ИН: а-й з
Е 7 с й
НІЙ : Й і й й те се : щі за ж її гг я м В о Кз і я З не гм, ди У, й нед МОДКО в й ! сні фр Ед іще я Е І: : г мк ення в нн
У не, онов вве І НН ЧО вч, а се де -й РОК що х ОМ ях, е- ! дії її га Го М С М те з Ме - НА ? а
Ка: й ню студ ВВ аж чи Мч щи кація 6 й ра р - ню а и: КО ЩЄ щі вно Й шия з
Стадія 1: Синтез сполуки (3)
Діїзопропілетиламін (17,5 Г, 135,4 ммоль) додають до розчину трет- бутоксикарбоніламіноїзомасляної кислоти (1) (25,0 г, 123 ммоль) в н-пропілацетаті (150 мл) при 0 С. До суміші по краплях додають ізобутилхлорформіат (17,6 г, 128,9 ммоль) при тій же температурі і перемішують протягом години. До отриманого додають розчин бензамідоксиму (2) (17,6 г, 129,3 ммоль) в н-пропілацетаті (100 мл) і перемішують при 0 "С протягом 1 години і потім при 95 "С протягом 5 годин. Додають кислотний водний розчин, і виділяють органічний шар, промивають гідрокарбонатом натрію і водою і концентрують у вакуумі. До реакційного розчину додають хлористоводневу кислоту, перемішують протягом 2,5 години, і кристали, що випали в осад, збирають фільтруванням, промивають і сушать, отримуючи сполуку (3) (27,34 г, 92,7 Уро). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сав) б: 1,80 (6Н, с), 7,59-7,64 (ЗН, м), 8,01-8,05 (2Н, м), 9,26 (ЗН, уш.).
Стадія 2: Синтез сполуки (4)
До суспензії сполуки (3) (19,0 г, 79,2 ммоль) в толуолі (150 мл) при 25 "С додають лужну воду і перемішують. Додають метилхлорформіат (8,3 г, 88,0 ммоль) при 50 "С, перемішують протягом години, органічний шар виділяють, промивають послідовно водним розчином хлористоводневої кислоти, водним розчином бікарбонату натрію і водою і концентрують у вакуумі.
До отриманого додають розчин трихлористого бору (1,0 моль/л, 7,3 мл) в толуолі, по краплях додають триетиламін при 50 "С і перемішують протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрують, отримуючи розчин сполуки (4).
Стадія 3: Синтез сполуки (6)
Триетиламін (11,3 г, 111,7 ммоль) і оцтовий ангідрид (5,7 г, 55,8 ммоль) додають до розчину комерційного гідрохлориду налтрексону (5) (20,0 г, 52,9 ммоль) в етилацетаті (160 мл) і перемішують при 40 "С протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджують, промивають водою і концентрують, отримуючи розчин сполуки (6). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,14 (2Н, д, 9-4,8 Гц), 0,49 (2Н, д, 9У-7,8 Гц), 0,88 (1Н, м), 1,29 (ІН, д, 9-9,9 Гу), 1,46 (1Н, тд, У-141, 3,3 Гц), 1,79 (1Н, дт, 9У-12,0, 3,3 Гц), 1,90-2,00 (1Н, м), 2,11 (ІН, дт, 9У-14,4, 3,3 Гу), 2,26 (ЗН, с), 2,30-2,46 (ЗН, м), 2,52-2,72 (2Н, м), 2,92 (1Н, тд, 9У-14,1, 4,6
Гц), 3,07 (1Н, д, У-18,9 Гц), 3,17 (1ТН, д, У-5,7 Гу), 4,91 (1Н, с), 5,18 (1Н, с), 6,71 (1Н, д, 9-81 Гу), 6,83 (1Н, д, 9-81 Гц).
Стадія 4: Синтез сполуки (7)
Реакційний розчин сполуки (4) і етилацетат додають до розчину сполуки (6), до отриманого додають водний розчин хлориду міді (І) і перемішують при 25 "С протягом 4 годин. До реакційного розчину додають гептан і здійснюють кристалізацію. Фільтрують, промивають і сушать, отримуючи в результаті сполуку (7) (89,2 У). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б: 0,20-0,40 (2Н, м), 0,60-0,90 (1ТН, м), 1,20-1,50 (2Н, м), 1,67 (ЗН, с), 1,74 (ЗН, с), 1,90-2,10 (2Н, м), 2,10-2,20 (2Н, м), 2,26 (ЗН, с), 2,30-2,55 (2Н, м), 2,58-2,80 (АН, м), 3,03 (2Н, м), 4,31 (1Н, с), 4,81 (1Н, с), 6,71 (1Н, д, 9У-8,1 Гу), 6,85 (1Н, д, 9У-7,8 Гц), 7,50- 7,70 (ЗН, м), 7,92-8,01 (2Н, м), 8,11 (1Н, с).
Стадія 5: Синтез сполуки (8)
Водний розчин гідроксиду калію по краплях додають до суспензії сполуки (7) (5,5 г, 9,0 ммоль) в 2-пропанолі (22 мл) і перемішують при 80 "С протягом 5 годин. Реакційний розчин промивають толуолом, величину рН доводять до 7,0-8,0 і екстрагують н-пропілацетатом.
Органічний шар промивають водою, додають 2-пропанол і н-пропілацетат і концентрують.
Додають розчин п-толуолсульфонової кислоти (1,5 г, 8, І ммоль) в 2-пропанолі для здійснення кристалізації. Після охолоджування осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи вологий продукт (8) (н-пропілацетат/2-пропанольний сольват солі п-толуолсульфонової кислоти).
Результати рентгенівського дифракційного і ТО/ОТА-аналізів вологого продукту (8) (н- пропілацетат/2-пропанольний сольват солі п-толуолсульфонової кислоти) представлені в наступному порівняльному прикладі 3.
Стадія 6: Синтез сполуки (ІС)
Зо Вологий продукт (8) розчиняють в метанолі і н-пропілацетаті шляхом нагрівання, і отриманий розчин фільтрують, промивають і концентрують у вакуумі. Осад, що випав, збирають фільтруванням, промивають, отримуючи сирий продукт, який сушать при температурі 607 протягом З годин у вакуумі, отримуючи кристали сполуки (ІС) (несольват: 66,3 б). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 13,37 (1Н, с), 9,44 (1Н, с), 8,95 (1Н, уш. с), 8,12 (1Н, с), 7,99- 7,96 (2Н, м), 7,60-7,53 (ЗН, м), 7,49-7,45 (2Н, м), 7,11 (2Н, д, 9-84 Гц), 6,69 (2Н, АВа), 6,56 (1Н, с), 4,94 (1Н, с), 3,95 (1ТН, д, 9У-5,1 Гу), 3,50-3,25 (2Н, м), 3,07 (2Н, уш. д, 9-12 Гц), 3,00-2,90 (1Н, м), 2,75-2,60 (1Н, м), 2,60-2,40 (2Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,10 (1Н, д, 9У-14,7 Гу), 1,70 (6Н, с), 1,75-1,60 (ІН, м), 1,15-0,95 (1Н, м), 0,80-0,55 (2Н, м), 0,55-0,35 (2Н, м).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 1 ї в таблиці 2.
Таблиця 2 а Величнни й Інтенсивності 29 Є о скпрему і. 81 мЗв і. - - ь «е | 1о727866 2551 ТА
Свв! вв 144 обЯ 19.3 ех ме яр веві та логи 1836 оз свяю 6 254
Я 515163 обр 195) 138) авт 15898 люлі) зна юр 06 003 2551 Юющ ав 42 02024181 0167 жк 22.6 3.983127 184 338 о --- 584 03-48533| ЯЗ Й д ЗВ 19800063
ЕК Учю -ШЗ-- 4 337733) 86 036 орювя ЗО480 1328 333
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки, відповідні дифракційним кутам (28): 7,87ж0,27, 10,670,27, 15,67-0,27, 17,87-0,27, 18,650,27, 20,470,27, 21,57520,27, 21,9750,27, 23,670,27 і 25,5750,27.
Результати ТО/ОТА аналізу представлені на фіг. 14.
Приклад 1-2
Отримання солі п-толуолсульфонової кислоти (сполука (ІС)| сполуки (ІА) (Альтернативний спосіб А) (ІС)
Н дн с" в вн 5 о сн, 0. б СВ нон в (ту вт
ОВО огадіяу й г- Стадія 7. -
Ки КК 4 р
Й х ще ЕВ дики І нн у М Стадія З де - | стадія Я чо в. щей о їх й ДЯН | й «Он соло й Мн З і у Н у | ще ск; р - () сек шення --наючі их
М; 5 йно ся. Стадія 5 ; у, й но Не в: я но ь ГИ н з з
Ї І В
Це й
У - х 50 по А сну в
Сталія 6 Її Що; но ї ні в б шо по
Стадія 1: Синтез сполуки (11)
СІ (карбонілдіїмідазол, 5,28 г, 31,1 ммоль) і ацетонітрил (5 мл) додають до суспензії метоксикарбоніл-2-метилаланіну (10) (5,00 г, 31,0 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) при 0 "С і 5 перемішують протягом 1,5 години. Бензамідоксим (2) (4,65 г, 34,2 ммоль) і ацетонітрил (20 мл) додають при тій же температурі і перемішують протягом 2 годин. До отриманого відразу додають водний розчин карбонату калію (|0,10 еквівалента відносно сполуки (10): 0,43 г| у воді (15 мл) і здійснюють реакцію при температурі нижче, ніж температура кипіння розчинника, протягом 1-5 годин. Після концентрування у вакуумі додають воду, і сирий продукт, що випав в осад, збирають фільтруванням і промивають. Вологий продукт сушать, отримуючи сполуку (11) (7,43 г, вихід 91,7 У). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б: 1,81 (6Н, с), 3,65 (ЗН, с), 5,46 (1Н, с), 7,49-7,50 (ЗН, м), 8,05-8,08 (2Н, м).
Стадія 2: Синтез сполуки (4)
Триетиламін (7,55 г, 74,63 ммоль) по краплях додають до розчину сполуки (11) (15,12 г, 57,41 ммоль) і трихлористого алюмінію (9,19 г, 68,89 ммоль) в толуолі при 50 "С і перемішують при тій же температурі протягом 2,5 годин. Органічний шар виділяють і концентрують, отримуючи реакційний розчин сполуки (4). "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 0: 1,84 (6Н, с), 7,31-7,55 (ЗН, м), 8,05-8,13 (2Н, м). 130-ЯМР (75 МГц, СОС») 6: 29,85, 55,71, 126,16, 127,44, 128,78, 131,35, 168,23, 180,88.
ІЧ (см"): 1446, 1478, 1570, 1638, 2256, 2986, 3337.
Стадія 3-6: Синтез сполуки (ІС)
Сполуку (ІС) (несольват) синтезують із сполуки (5), використовуючи стадії прикладу 1-1.
Приклад 1-3
Отримання солі п-толуолсульфонової кислоти (сполука (ІС)| сполуки (ІА) (Альтернативний спосіб В)
М шт набере ; фонннннснсівю й: им ; сем Е 0-5 Стадія | ше
З
РУ, нос вно у, лах о / кос Я дено Ге) де- Ф; т в 7 л. не при: ок пори сю НМ :
Стадія З б, ТУ- то не ее ба ; вв вно фі а
Стадія 1
Сполуку (3) (2,03 г, 10,0 ммоль), отриману тим же способом, що і спосіб стадії 1 прикладу 1- 1, розчиняють в ацетонітрилі (20 мл), додають піридин (0,89 мл, 11,0 ммоль) і 4- нитрофенілхлорформіат (2,22 г, 11,0 ммоль) при охолоджуванні льодом, і перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Реакційний розчин виливають в льодяну воду, що містить 2 моль/л хлористоводневої кислоти, і двічі екстрагують етилацетатом. Отриманий екстракт промивають сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Гексан (приблизно 20 мл) додають до отриманого масла блідо- жовтого кольору (4,88 г), яке твердне при охолоджуванні льодом. Отриманий твердий продукт збирають фільтруванням, промивають гексаном, отримуючи потрібну сполуку (16) (3,74 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 8,24 (2Н, д, У-9,3 Гу), 8,09 (2Н, м), 7,53-7,45 (ЗН, м), 7,33 (2Н, уш. д, 9У-8,7
Гц), 5,99 (ТН, уш. с), 1,92 (6Н, с).
Стадія 2
Сполуку (б) (3,28 г, 8,56 ммоль), синтезовану тим же способом, що і спосіб стадії З прикладу 1-1, і сполуку (16) (3,79 г, 10,3 ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (10 мл) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 22 годин. Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури, виливають в льодяну воду і двічі екстрагують етилацетатом. Отриманий екстракт двічі промивають 0,1 моль/л водним розчином гідроксиду натрію і один раз сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Отриману аморфну сполуку (7) (5,46 г) використовують на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,0-7,9 (2Н, м), 7,6-7,5 (ЗН, м), 6,9-6,7 (2Н, АВа), 4,32 (ІН, с), 3,2-1,2 (12Н, м), 2,26 (ЗН, с), 1,71 (1Н, д, У-21,6 Гу), 1,61 (6Н, с), 0,95-0,65 (1Н, м), 0,55-0,2 (2Н, м), 0,2- 0,5 (2Н, м).
Стадія З
Зо Сполуку (7) (500 мг) розчиняють в диметилсульфоксиді (2 мл), додають 2 моль/л водний розчин гідроксиду калію (2 мл) і перемішують при 80 "С протягом 6 годин. Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури, нейтралізують, використовуючи 2 моль/л хлористоводневу кислоту, і екстрагують етилацетатом. Отриманий екстракт промивають послідовно 0,1 моль/л водним розчином гідроксиду натрію і сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Отриману тверду аморфну речовину блідо-жовтого кольору (412 мг) розчиняють в метанолі (2 мл), додають гідрат п- толуолсульфонової кислоти (165 мг) і залишають вистоюватися протягом 30 хвилин. Потім додають ацетонітрил (20 мл), і залишають вистоюватися при температурі 5 "С протягом ночі.
Осад, що випав, збирають фільтруванням і сушать у вакуумі, отримуючи сіль п- толуолсульфонової кислоти (ІС) (несольват: 282 мг) у вигляді кристалів (вихід із сполуки (6):
АВ Об). "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6: 13,37 (1Н, с), 9,44 (1Н, с), 8,95 (1Н, уш. с), 8,12 (1Н, с), 7,99-7,96 (2Н, м), 7,60-7,53 (ЗН, м), 7,49-7,45 (2Н, м), 7,11 (2Н, д, 9-84 Гц), 6,69 (2Н, АВАа, ), 6,56 (1Н, с), 4,94 (ІН, с), 3,95 (1Н, а, 9У-5,1 Гу), 3,50-3,25 (2Н, м), 3,07 (2Н, уш. д, 9-12 Гц), 3,00-2,90 (1Н, м), 2,75- 2,60 (1Н, м), 2,60-2,40 (2Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,10 (1Н, д, 9У-14,7 Гц), 1,70 (6Н, с), 1,75-1,60 (1Н, м), 1,15-0,95 (1Н, м), 0,80-0,55 (2Н, м), 0,55-0,35 (2Н, м).
Приклад 1-4
Отримання солі п-толуолсульфонової кислоти (сполука (ІС)| сполуки (ІА) (Альтернативний спосіб С) дн
Її су ще ОВ ОН» со Сн.
Доу 2 ну КМ ЩО ИК нен во не -7 решнек Я -7
Без, Ко 4
А г А !
М І нах і но | М у сі у : Стадія З м | Стадія 4 но о. | доб 5 й
ГК) й ам дестя М : 5 уко НН ХХ Я що я но сне ес яки вк хи. ун. й з І, а; т Он Сн, Стадія 6 5-й ід Я нт пе Х Ян шеф 7 8 й не. х- ВОН селу
Стадія? ІЧ З ! - рено ню пр о 9. с хо но он м фі кни
ЧО
Стадія 1: Синтез сполуки (4)
Толуол додають до сполуки (11) (0,5 г, 1,91 ммоль), отриманої тим же способом, що і спосіб стадії 1 прикладу 1-2. До отриманого додають Тісіх (2,30 ммоль), і суміш нагрівають до 50 "с.
До реакційного розчину додають триетиламін (2,30 ммоль) і перемішують при тій же температурі протягом 2 годин, отримуючи реакційний розчин сполуки (4).
Стадія 2-7: Синтез сполуки (ІС)
Сполуку (ІС) (несольват) синтезують із сполуки (5), використовуючи ті ж стадії, що і стадії прикладу 1-1.
Приклад 2
Синтез сполуки (20)
лі А АХ наль чоме Стадія | (8) М й Ооме 17 19
М мем осі? хе (ною) М 0 сн мо м у фі Я-е Стадія 2 й Ок ; . го х й що з вого щі дб о 8 19
М
Стадія З їй і ск шив ЧО ї Ге; ОМе нон 20
Стадія 1
Сполуку (17) (4,51 г, 36 ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (45 мл), і додають піридин (3,20 мл, 39,6 ммоль) і фенілхлорформіат (5,00 мл, 39,6 ммоль) при охолоджуванні льодом. Додають диметилформамід (9 мл) і ацетонітрил (30 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Осад, що випав, з реакційного розчину збирають фільтруванням, промивають холодним метанолом і водою і сушать у вакуумі, отримуючи цільову сполуку (18) (7,02 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 8,61 (1Н, с), 7,43 (2Н, т, 9У-7,8 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,29 (1Н, т, 9У-7,8 Гц), 7,21 (2Н, д, 9-7,8 Гу), 3,97 (ЗН, с).
Стадія 2
Сполуку (6) (1,92 г, 5,00 ммоль), отриману тим же способом, що і спосіб стадії З прикладу 1- 1, і сполуку (18) (1,84 г, 7,50 ммоль) розчиняють в диметилформаміді (10 мл) і перемішують при температурі 120 С протягом 4 годин. Реакційний розчин охолоджують знов до кімнатної температури, додають ацетонітрил (50 мл) і осад, що випав, відфільтровують. Отриманий фільтрат концентрують при температурі 60 "С у вакуумі, і випаровують диметилформамід. До отриманого залишку додають ацетонітрил (100 мл) і перемішують при охолоджуванні льодом протягом 30 хвилин. Кристали, що випали в осад, збирають фільтруванням, промивають холодним ацетонітрилом і сушать у вакуумі, отримуючи першу порцію кристалів (1,66 г) сполуки (19). Далі маточний розчин концентрують, до залишку додають діетиловий ефір і перемішують при кімнатній температурі, отримуючи другу порцію кристалів (306 мг) і третю порцію кристалів (71 мг). "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 10,58 (1Н, уш. с), 8,52 (1Н, с), 7,19 (ІН, с), 6,83 (2Н, АВО), 4,78 (1Н, с), 4,44 (1Н, д, 9У-5,4 Гц), 3,90 (ЗН, с), 3,12 (1Н, д, У-18,6 Гц), 2,9-2,55 (АН, м), 2,35 (1Н, дд, У-6,3 Гц, 12,6 Гу), 2,27 (ЗН, с), 2,25-2,12 (ЗН, м), 2,1-1,9 (1Н, м), 1,62-1,48 (1Н, м), 1,28-1,20 (1Н, м), 0,75- 0,62 (1Н, м), 0,35 (2Н, д, 9У-7,5 Гу), 0,1-0,5 (2Н, м).
Стадія З
Сполуку (19) (2,02 мг, 3,78 ммоль) розчиняють в метанолі (9,5 мл), додають 2 моль/л водний розчин гідроксиду калію (9,5 мл) і перемішують при 60 "С протягом 2,5 годин. Реакційний розчин
Зо охолоджують знов до кімнатної температури, нейтралізують, використовуючи 2 моль/л хлористоводневу кислоту при охолоджуванні льодом, і випаровують метанол. Осад сирих кристалів, що випав, збирають фільтруванням, перекристалізовують з суміші етилацетату і метанолу (1:1), отримуючи цільову сполуку (20) (1,44 г, вихід 77 95) у вигляді кристалів. "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6: 14,2 (1Н, ум. с), 9,19 (1Н, с), 8,8 (ІН, уш. с), 8,32 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 6,56 (2Н, АВа), 6,1 (ІН, уш. с), 4,53 (1Н, уш. с), 3,82 (ЗН, с), 3,5-2,3 (9Н, м), 1,82 (1Н, д, 9У-15,6
Гц), 1,53 (ІН, уш. д, У-13,5 Гц), 1,15-0,95 (1Н, м), 0,75-0,5 (2Н, м), 0,5-0,3 (2Н, м).
Приклад 3-1
Синтез сполуки (7) (спосіб 1)
Іф ХА шк пенею з сети наль чоме Садіяї о М ОоМе й мем ом (ною) Дос мо зн фі Я-е Стадія 2 г Ок ; . о о : Кн вого щі дб о 8 19
Стадія З ге й ду й ; " Ок ї (е; ОМе но Он 28
Сполуку (6) (що відповідає гідрохлориду налтрексону 5,00 г), синтезовану за способом стадії
З прикладу 1-1, розчиняють в етилацетаті, додають оцтову кислоту (0,1 еквівалента) і нагрівають до 50 "С. До отриманого додають розчин сполуки (4), синтезованої за способом стадій 1 і 2 прикладу 1-1, і перемішують при тій же температурі протягом 6,5 годин. До реакційного розчину додають сгептан, що випав в осад твердий продукт збирають фільтруванням, промивають і сушать, отримуючи сполуку (7) (6,92 г, 85,3 Об).
Приклад 3-2
Синтез сполуки (7) (спосіб 2)
МУ НОЇ М
СЯ, сто СРО) ) оди Стадія | ' 0- не ло 5 е ою рн бра о-й Я н Оо-0; а о о ши
Стадія 2 А; ; о не Сн дб о їй
Сполуку (6), синтезовану за способом стадії З прикладу 1-1, розчиняють в етилацетаті, до отриманого додають сполуку (4) (1,5 еквівалента) і толуол і перемішують при 70 "С протягом 8 годин, отримуючи сполуку (7).
Приклад 4
Отримання гідрату кристалів солі п-толуолсульфонової кислоти (форма І) сполуки (ІА)
Суміш 2-пропанолу (25 мл) і води (2,5 мл) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 5,00 г), отриманої за способом представленого вище прикладу 1-1, і розчиняють шляхом нагрівання. Додають ацетонітрил (50 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Кристали, що випали в осад, збирають фільтруванням, сушать при 85 С у вакуумі протягом 4 годин, отримуючи кристали (4,68 г).
Елементний аналіз:
Розраховано: С, 60,28; Н, 5,94; М, 7,21; 5, 4,13 (розраховано як 1,9 НгО).
Знайдено: С, 60,5; Н, 6,17; М, 7,21; 5, 3,83.
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 2 і в таблиці 3.
Табляця З
Ду нести . | (ансстрем) 381 542. 5811 ния КЕКС С ПН НОЇ
ГРО аебеав| 8532) 225 ши ВИС НИЄ НАУ 1051 вл1овБб| 888. 2 яр тм 854фр в яв ява 96193 777729 685452 3041728) ся МСЕ МИШИЕЕЯ ВИН Я
Ав сш 503163) 2681 651 (1851 Б 2761 668 (ва яяба64| 226, 547 лам | асом 217. 526) с. 7»321 383498) 135 зб
Гола Звво6| 149) 36)
ОТЯЯ5| зБВавІ 104552 с 247| БОБИ 18) ово 754 З5ОВЄЇ 322, 778 7358) ЗЯБо3 58) 455 289) Зав) 30 БВ лав 3366, 72428)
МЕТУ МЕ ЕУ С МКС) ННЯ 2871 ЗЛОБУ лог вба 3051 Я9ІВБОЇ 2011 485 ем 27583 4451097 -- 2258 33.3) 2585) 880 538 0 ..-401 6368 87530 і з55| ов 18 ово 23801 8493033.)
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 6,67-0,27, 8,97-0,27, 11,470,27, 12,97-0,27, 14,07-0,27, 15,07-0,27, 1767027, 18,27520,27, 22,470,27, 25,470,27 і 28,7750,27.
Результати ТО/ЮТА-аналізу представлені на фіг. 15. Якщо процент втрат маси розраховують на основі представлених результатів, ця величина становить 2,42 95. Тому виявляється, що вміст води в кристалах відповідає 1 молю води. На основі представлених вище вимірювань можна зробити висновок про те, що вміст води в формі І відповідає 1-2 молям води.
Приклад 5
Отримання кристалів (форми ІЇ) гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА)
Тетрагідрофуран (12,5 мл) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват, 5,00 г), синтезованої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і отриману сіль розчиняють.
Додають н-пропілацетат (50 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Кристали, що випали в осад, збирають фільтруванням, сушать при 85 "С протягом 4 годин у вакуумі, отримуючи кристали (4,77 г).
Елементний аналіз:
Розраховано: С, 61,56; Н, 5,83; М, 7,36; 5, 4,21 (розраховано як 1,0 НгО).
Знайдено: С, 61,68; Н, 5,78; М, 7,39; 5, 4,07.
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг.
З і в таблиці 4.
Таблиця 4 «у | Значення 4
Шев ра Бе ява 8494831 57733 ло 737658) 887 Б 77255 Стива, ве о 134 4865 без 20853 147 го... 56403 168.42 02.15.91 ББ5ВБбУ| 116 296) 0-81 5303391 204! 58
ЛЯ вовязв| 2521743 00281 45285; 238159
Се явБобр 02563 ее о! 353 90 яв 363203, 264) ВИЗ 288.01 35543 16019 ливе зо 2155 2751 239 86 за 25.88063. 144, 367 83.21 269863 131 пава | 55 01461372,
ГТЛ7УЯ| 723063) 545.24
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 7,170,27, 8,870,27, 17,570,27, 19,270,27, 19,7720,27, 21,270,27, 21,9750,27, 23,7720,27, 24,570,27 і 26,1750,27.
Зо
Результати ТО/ЮТА-аналізу представлені на фіг. 16. Якщо процент втрат маси розраховують на основі представлених результатів, ця величина становить 1,42 95. Тому виявляється, що вміст води в кристалах відповідає 0,5 моля води. На основі представлених вище вимірювань можна зробити висновок, що вміст води в формі ІІ відповідає 0,5-1 молю води.
Приклад 6
Отримання ацетату сполуки (ІА)
Етилацетат (100 мл) і водний розчин (50 мл) карбонату натрію (3,18 г; 1,1 еквівалента відносно солі п-толуолсульфонової кислоти) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 20,0 г), отриманої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і органічний шар виділяють. Етилацетатний шар промивають 1 95 водним розчином карбонату натрію (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), і кожний водний шар екстрагують етилацетатом.
Етилацетатний шар сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують до близько 30 г.
Додають ацетонітрил (200 мл) і оцтову кислоту (4,6 мл; З еквіваленти відносно солі п- толуолсульфонової кислоти), і перемішують при кімнатній температурі. Після появи кристалів, що випали в осад, суміш залишають вистоюватися при кімнатній температурі протягом дня.
Осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи кристали (16,17 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 4 і в таблиці 5.
Таблиця 5 е Значення 4 Ї інтенсивності 8561 1582381 1521 вві ов 301374 894 ЗВ, с ---8 95010 еВ вне, 1201 737531) 136 БВ 401 в633во| ОБ ві о -631 543234 13 553 3841 4505011. 162 ва 772023 ЯЗвБі6| 474728 9201 605165 ОА і 236| 376632, 163) 696! 2491 зБ5бТВВІ 5 вав лава 25.01 342329 236 100 сс-- 4 386 1621 692 08 овебВБІ 13457
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 5,67-0,27, 8,370,27, 9,170,27, 10,37-0,27, 12,07520,27, 13,570,27, 14,67-0,27, 16,37520,27 ї 26,0750,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 17.
Приклад 7
Отримання гідрохлориду солі сполуки (ІА)
Етилацетат (100 мл) і водний розчин (50 мл) карбонату натрію (3,18 г; 1,1 еквівалента відносно солі п--олуолсульфонової кислоти) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 20,0 г), отриманої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і органічний шар виділяють. Етилацетатний шар двічі промивають водою (50 мл), і кожний водний шар екстрагують етилацетатом. Етилацетатний шар сушать над безводним сульфатом натрію, додають ацетонітрил (200 мл) і 4 моль/л суміші хлористоводнева кислота-етилацетат (10 мл; 1,5 еквівалента відносно солі п-толуолсульфонової кислоти) і концентрують до близько 50 г. До концентрованого розчину додають ацетонітрил (200 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи кристали (10,01 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 5 і в таблиці 6.
Таблиця 6 лов вів | 642 12.7| вав! 196, 89
Із 603721 БОВІ 1381 6363491 105 ав
А - « Во ВВ 7755 5820041 1131518) і. 156| БТ! Бе г38І
ЛИ 523791 1671859 ер ви 137913 21.11 420269) 144 55.6
ЕЕ ре 218 ла вай
Геї ЗОБІ 1551707 7772331 3813951 196) 883,
ШЕ Я З. НЕ ТЗ) 333784) 122) 555 214 328707 1321 598
І. 2781 30884136 62 -5 5 5 | 5 5 2252 126-566. 30.3 294651 135 б тю -- 5 5 |, 62528 105 «7
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (286): 8,57520,27, 10,870,27, 11,3750,27, 12,77-0,27, 13,970,27, 15,67-0,27, 17,370,27, 19,2720,27, 20,170,27 їі 23,9750,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 18.
Приклад 8
Отримання етанольного сольвату сполуки (ІА)
Етилацетат (100 мл) і водний розчин (50 мл) карбонату натрію (3,18 г; 1,1 еквівалента відносно солі п-толуолсульфонової кислоти) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 20,0 г), отриманої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і органічний шар виділяють. Етилацетатний шар промивають 1 95 водним розчином карбонату натрію (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), і кожний водний шар екстрагують етилацетатом (50 мл).
Етилацетатний шар сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують до близько 30 г. Додають етанол (100 мл) і розбавляють ізопропіловим ефіром до такого ступеня, відразу після якого розчин мутніє. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі, і суміш залишають вистоюватися при кімнатній температурі протягом дня, після того, як починають випадати в осад кристали. Осад збирають фільтруванням, отримуючи кристали (9,57 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. бів таблиці 7.
Таблица 7 7691 1288317) 256| щ 25.9 77881 1008288)| 15, 152 806776! 986| 100) 12.9| 685907 284, -28.8 о 13.4| 66о0972| 271 147| 6.031491, 87771783 15.5) 5беябв| 2151 218 о 16.5| 5.38347| 374, -: 378 7501 466874| 243) 246 720.5| 433421Ї -46| 466 772131 4л6275|. 31 722.6| 393342| 33.3| 337) 72541) 35490о8Ї 341 за 725.81 3448881 173| 2 щ 176) 7 264| 336859) 248, об 726.8) 331821, 169| 2 Щщ 172 7272 | 3216561 4 а 777295| 302253) - 131| 2 Щщ- 133 3161 282668) 199, щ 20) зав| 259354| 118, 12 35.31 253809. 118, 1
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (26): 6,9750,27, 11,07-0,27, 12,970,27, 13,47-0,27, 16,570,27, 20,570,27, 21,3750,27, 21,87520,27, 22,670,27 і 25,1750,27. 10 Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 19.
Приклад 9
Отримання вільної форми сполуки (ІА)
Етанольний сольват сполуки прикладу 8 сушать при 120 "С протягом 10 годин у вакуумі, і дані ЯМР підтверджують той факт, що етанол не залишається в кристалах.
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 7 і в таблиці 8.
Таблиця 8 бом лаз 7 755 00137358 о -.- 501 8.306421 167) «Зв 16.7 531296| 193) 504) і. ва! 4ог3ва З83| 00) 77234) 3800761 256166
ШЕ шк 77216| 325965 ол 2965641 1861 Во шинелі НКЕЕ НН 324| 216133) 123.39 33.6) 826671 00129) 337
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 6,87ж0,27, 11,7-0,27, 13,570,27, 15,670,27, 16,77-0,27, 21,67-0,27, 22,1750,27, 23,4720,27, 26,77-0,27 ії 30,1750,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 20.
Приклад 10
Отримання метилацетатного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА)
Суміш 2-пропанолу (5 мл) і води (0,5 мл) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 1,0 г), отриманому за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і розчиняють його шляхом нагрівання. Метилацетат (20 мл) додають і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи кристали (0,98 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 8 і в таблиці 9.
Таблиця 9 з Значення її ге со йксхю Іде Тест ші -854 35549914, БВ 881 897048 8 365 ее вові 743 3 ето виб
Голеяі ввів; 18) 4955, і. 1591 бз3Б6О6ВІ 161672 148) БОБ 0122) Бо) вл вові 1490 бо 5.8) 4авває! 18618
Шх 4.075877 2131 в 232
З --х 254 мс 758 .твя| затв) л46|, 612
Голабв| 332745) 113) 412 левя| 342325) 158| 663 0 ВМ! 01816 403 зз| 254079). 113) 473
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 17,5750,27, 21,8750,27,23,270,27, 25,170,27 ї 30,670,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 21.
Приклад 11
Отримання етилацетат/2-пропанольного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА)
Суміш 2-пропанолу (5 мл) і води (0,5 мл) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 1,0 г), отриманої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і розчиняють шляхом нагрівання. Додають етилацетат (20 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи кристали (0,96 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 9 і в таблиці 10.
Таблиця 10
ГО 337305) 532 556
ЗА- ав 8001, 15.3 552
Го ся56| вве. 16! бе 3 Ялвли! 208) во ага 04613) 241100 с 2628| ЗеоВІ 17372 243| 366665. 175173 ши ши г 742
СТВІ 321291 1421593
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 6,6750,27, 7,870,27, 17,0750,27, 17,8750,27, 18,5750,27, 21,970,27 і 23,6750,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 22.
Приклад 12
Отримання н-пропілацетат/2-пропанольного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА)
Результати порошкового рентгенівського дифракційного спектра вологого продукту (8), отриманого на стадії 5 вищенаведеного прикладу 1-1, представлені на фіг. 10 і в таблиці 11.
Таблиця 11 «у | Значення й
СТБ вав, 0035700
ШВА 81 139666 133336 ще) бвог5в| 239 во 7 1966| елвява| сор Бі лев ве; 223) 562,
Шов вові ля ЗБ лом туго ол 26.9 вової ОВ 27 лий БвоБОВ| 133 ших КС ВІДННИНЕ ГУ НЯ --15.8| 5.254091 ЗА ВОВІ
С7?78| яв 0203) 515
ЗВ Вб 0 ЗБ 95.8 19 450778 21 60? 12061 4гов5ві 2731 вв) см яв; 0298) 573 35 ЗБ 191 ав
І ш5| БІ 052 25 215 ява) 3464) 152) ЗВ) -851 зов 15073 овен 25453) 10951275 7773 2| 2658381 123), 308)
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 6,5750,27, 8,370,27, 15,5750,27, 16,8750,27 ії 18,370,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 23.
Приклад 13
Отримання ацетонітрильного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА)
Суміш 2-пропанолу (5 мл) і води (0,5 мл) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 1,0 г), отриманої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і розчиняють шляхом нагрівання. Додають ацетонітрил (15 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи кристали (1,02 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 11 ї в таблиці 12.
Таблиця 12
С НЕСЕ ЕЕ НИЖ ше ши а СУ НТКУ ря 58955 с. ви 8512921 1027
ЖЕ о -- 8-31 ЯвоВВ|І 19 ав
СТПЛ51 74523121 01790014 і 961 4584); 808 512 12051 453573 бере 21.7 773231 398355) 406, 100 .226| ЗМ52 18746) в ВЕС СО КК МИС ат зво 16) 0286 витка ше МЕС НЕТ
С -Є- 2556 Я Я4561 259 БВ8І .253| 336235) 152) 0379 аву 3337 0144008 шк пли кн я ов 1753 ши Ех З З С)
АТО ВВ ВВ Я, --хфО | ЗО 1341 0 328 і зо дрова Вб вия Ех КЕ ЕС ну КИ ШЕ ЕС ММК ЕС НЕТ зо! св) 11/89 і. ар евововІ 13. 979 25.5 -- «6 -8-к зва! 2316) 8381 20 394| гот вві 20.7
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 11,3750,27, 17,6750,27,21,77-0,27, 22,370,27 і 28,5750,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 24.
Приклад 14
Отримання 1,2-диметоксіетанового сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА)
Тетрагідрофуран (5 мл) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 1,0 г), отриманої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і розчиняють шляхом нагрівання.
Додають 1,2-диметоксіетан (20 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи кристали (1,05 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 12 і в таблиці 13.
Таблиця ІЗ «(25 | Значення 4 с -.-53511405391. 882 Зв ши БЕК: ВИК ЕЛ НИК і ловр ен 85 2
ЗК - 2-51 83499811 ев вом твор во) 7401 блдлябв; 183 515 ши СК ЕЗА МИС НЕТТО ер ав БвІ собор яазот. ЗВ ри Вй аб?) 42ваер 151180 ши ти а Кк і ват 732 і --21 ЗІЗ 1381145) --- 25:84 6 ЗАТ ОБЛ 92
А 0 68| вм 125. 161 | ЗАВ 00 ЯВЕ 0.80) с е85| Зав 092100 о
Го жвА І Зоб 491176
Го89и Зобавю 661533 і зоз| вв! 058 318 280653, 151 СЯВВ
МЕ МЕНЕ НЕК: НЕ СТ і ва5 авта 2113
Го --5 | ее 10538 8783331 36.8 2380 36586) 586 316 і. 389) 5312 0 858| 2685
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (29): 8,570,27, 13,070,27, 14,07-0,27, 14,9730,27, 17,37-0,27, 20,070,27, 21,97-0,20, 22,1720,27, 25,670,27 і 27,2750,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 25.
Приклад 15
Отримання метилізобутилкюетонного сольвату солі п-толуолсульфонової кислоти сполуки (ІА)
Тетрагідрофуран (5 мл) додають до солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват; 1,0 г), отриманої за способом вищенаведеного прикладу 1-1, і розчиняють шляхом нагрівання.
Додають метилізобутилкетон (20 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Осад, що випав, збирають фільтруванням, отримуючи кристали (1,02 г).
Результати порошкового рентгеноструктурного дифракційного аналізу представлені на фіг. 13 і в таблиці 14.
Табляня 14
І, з Значення й Інтенсивноєть
ВСЯ ЕСЕ) МІНЕТ ММ ие а2ово96І 8371053 с. - 8591 ВОБ5187| 104. 995)
ЗОВНІ 196158 0.36) 640153) 38 355 152 58819! 0189) 836 168 Белби 16 357. 75 Боби) 01251354 явтивв; 12851 363 485) тв 050 --85| ВВ 39,8
ШЕ ШИТТЯ 62.4 216 а739| 2051 582 ше МИС МИ НН се 38283125 798 і 223.7| З ВОВІ 3521 100
ХНН Я ПИШЕ НИВУ НИЄ
Сптлая5| ЗБ350| 14303000
СтоаБо| зво; 956,72 яр зви перо
Кава зом; мВ,
Ш--- 5 З 7506 БИ 6 і. еа5 Зоб 2явовв| 1241 2-в4829 0128 Зв 271833) М зв8 326
Мииеткл ПНЛЕСТ ННШОНТЕСІ ПОЛЯ и З М921 ВВ Во
У порошковому рентгенівському дифракційному спектрі спостерігаються піки при кутах дифракції (28): 5,97-0,27, 7,97-0,27, 13,5750,27, 15,270,27, 23,2750,27, 23,770,27, 24075027, 25,0720,27, 27,070,27 і 28,5750,27.
Результати ТО/ОТА-аналізу представлені на фіг. 26.
Тестовий приклад 1
Стабільність твердості тестованих кристалів
Близько 10 мг кристалів ретельно зважують в 2-мл скляному контейнері з поліетиленовою пробкою.
Після того як закривають скляний контейнер, його запечатують парафіном і зберігають протягом двох або чотирьох тижнів при температурі 40 "С або 60 "С. Зразок, що зберігався при 40 "С, називають як 40 "С з щільною повітронепроникною пробкою, і що зберігався при 60 "С, називають як 60 "С з щільною повітронепроникною пробкою.
Крім того, зразки зберігають в скляному контейнері, який відкривають при температурі 40 "С, відносній вологості 89 95 або 60 "С, протягом двох тижнів або чотирьох тижнів. Зразок, що зберігався при 40 "С і відносній вологості 8995, називають 40 "С К.Н.89 95, і зразок, що зберігався при 60 "С, називають 60 "С відкритий.
Використовуючи зразки, що зберігалися з герметичною пробкою при -40 "С, як стандарт, їх вміст вимірюють, використовуючи спосіб абсолютного калібрування, використовуючи ВЕРХ спосіб в наступних умовах:
У таблиці 16 представлені кристали, що залишилися, і результати спостережень, що стосуються змін зовнішнього вигляду солі п--олуолсульфонової кислоти (несольвату) сполуки (ІА).
У таблиці 17 представлені кристали, що залишилися і результати спостережень, що стосуються змін зовнішнього вигляду гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти (форма І) сполуки (ІА).
У таблиці 19 представлені кристали, що залишилися, і результати спостережень, що стосуються змін зовнішнього вигляду гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти (форма Ії) сполуки (ІА).
Крім того, якщо не відбуваються зміни зовнішнього вигляду кристалів, оцінка позначається як (-), і якщо відбуваються незначні зміни, оцінка позначається як (5).
Не відбувається ніяких змін у зовнішньому вигляді солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват), гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти (форми !) або гідрату солі п- толуолсульфонової кислоти (форми І!!), зменшення маси кожного з типів кристалів не спостерігається і всі кристали виявилися стабільними.
Умови ВЕРХ: колонка: САРСЕГЇ. РАК С18 АО (З мкм 3,0х150 мм), температура колонки: 50 "С, довжина хвилі УФ-детектування: 231 нм, рухома фаза: градієнтне елюювання здійснюють в умовах, представлених в таблиці 15.
ІАЇ Змішаний розчин, що містить форміат амонію (10 ммоль/л) і хлорид магнію (10 ммоль/л).
ІВ) Ацетонітріл.
Таблиця 15 0 Че) ЇВ 6501 85 38 ши ши ши 20 | Зо 70 25. 65
Таблиця їй
Й ; Період зберігання. | Зміни зовнішнього Ступівь ж н нат АКА А фо ккжлж тож тет «лев фнлтсня я - 2 1000. стандарт 4 й 100.0 вис 2 | - 5399 герметична пробка бос 4 | - і 99.6 герметична пробка Й
І БОС відкритий і 2 | - і 109.9. б відкритий 10014011 ВА нс 4 - 98.0 герметична пробка | вв
Таблиця І7
Умови зберігання Період зберігання 1 Зміни зовнішнього Шо Ступінь
Е Стижні) вигляду збережуваностії995) стандарт І ЕВ - ж 5 0050. стандарт НИ 100.0 во 2 - 100.8 герметична пробка герметична пробка І п й 6О"О відкритий 2 -ї ---299.5
БОС. відкнитий 4 ї 98.5 ас внивяє 117911 1019. 98.
Таблиня 18 о (тижні) вигляду І збережуваності (93 стандарт 28 1 ю00 стандарт | 4 -2023231-.3...1..ЙД.900.ЙЮЦ (бос 2 - 102.0 герметична пробка вас 4 Ж | 100.6 герметична пробка | ши
БОС відкритий ШИНИ Ж : 100.4 ія вно 2 - 100,9
Г40:с1 В.Н. 995 х 1004
Тестовий приклад 2
Тест, підтверджуючий гігроскопічність кристалів.
Близько 10 мг солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват) формули (ІА) вміщують в контейнер для зразків автоматичного приладу для визначення сорбції водяних парів, і сушать при 25"С в атмосфері сухого азоту. Після завершення процесу сушіння відносну вологість безперервно змінюють з інтервалами 5 95 в діапазоні від 0 95 до 95 9б, і кількість адсорбованої і десорбованої зразком водяної пари вимірюють за допомогою автоматичного приладу для визначення сорбції водяних парів: ОУ5 Адмапіаде (З,ипасе Меазигетепі Зувіетв).
Результати представлені в таблиці 19. Максимальна кількість вологи, поглиненої кристалами солі п-толуолсульфонової кислоти (несольват) формули (ІА) в діапазоні значень відносної вологості від 0 95 до 95 95 при 25 "С, складає менше 1,2 95, і спостерігається слаба гігроскопічність кристалів.
Табляця 19
Відносна. Зміни са) івоцеРість (3 кдеороція Десорбція 00 0000 0 5.0 0075 015 100 0.126 0186 1589 0.184 0.255 20.0 0.233 0315 250 0.282 0374 і 30.0 0329 0430 3540 037 пав 400 0453 0.44 45.0 0.474 0607 з0а 0522 0.666 550 | 0569 0.715 600 0615 0.7585 65.0 0668 0во6 790 07 0,857 75.0 0788 0899 590 0,849 0,943 85,0 0917 0.995 90.0 0999 1059 95.0 1137 1.137
Приклад композиції 1
Отримують гранули, що містять наступні компоненти.
Таблиця 15
Інгредієнти: сполука формули (ІА) 10 мг лактоза 700 мг кукурудзяний крохмаль 274 мг
НРО-Ї. 16 мг 1000 мг
Термін "сполука, представлена формулою (ІА)" включає вільну форму, сіль приєднання кислоти і/або їх сольвати.
Сполуку, представлену формулою (ІА), і лактозу пропускають через сито 60 меш.
Кукурудзяний крохмаль пропускають через сито 120 меш. Все це змішують в М-подібному роторному міксері. Водний розчин НРСО-Ї (гідроксипропілцелюлоза низької в'язкості) додають до порошку суміші, ії суміш місять, гранулюють і сушать. Отримані сухі гранули фільтрують, використовуючи вібраційний сітчастий фільтр (12/60 меш), отримуючи гранульовану композицію.
Приклад композиції 2
Готують гранули для інкапсулювання, що містять наступні інгредієнти.
Таблиця 16
Інгредієнти: сполука формули (ІА) 15 мг лактоза 90 мг кукурудзяний крохмаль 42 МГ
НРС-Ї. Змі 150 мг
Термін "сполука, представлена формулою (ІА)", включає вільну форму, сіль приєднання кислоти і/або їх сольвати.
Сполуку, представлену формулою (ІА), і лактозу пропускають через сито 60 меш.
Кукурудзяний крохмаль пропускають через сито 120 меш. Все це змішують і до порошку суміші додають водний розчин НРО-Ї (гідроксипропілцелюлоза низької в'язкості), і суміш місять, гранулюють і сушать. Регулюють розмір часток отриманих висушених гранул, і желатинові капсули Мо 4 заповнюють 150 мг гранул.
Приклад композиції З
Отримують таблетки, що містять наступні інгредієнти.
Таблиця 17
Інгредієнти: сполука формули (ІА) 10 мг лактоза 90 мг мікрокристалічна целюлоза 30 мг сМо-Ма 15 мг
Стеарат магнію З мг 150 мг
Термін "сполука, представлена формулою (ІА)", включає вільну форму, сіль приєднання кислоти і/або їх сольвати.
Сполуку, представлену формулою (ІА), лактозу, мікрокристалічну целюлозу і СМСО-Ма (натрійкарбоксиметилцелюлозу) пропускають через сито 60 меш і змішують. З порошком суміші змішують стеарат магнію, і отримують суміш порошку для таблеток. Отриманий порошок таблетують, отримуючи таблетки по 150 мг.
Приклад композиції 4
Наступні інгредієнти змішують при нагріванні і стерилізують, отримуючи розчин для ін'єкцій.
Таблиця 18
Інгредієнти: сполука формули (ІА) З мг неіонний поверхнево-активний агент 15 мг очищена вода для ін'єкцій 1 мл "Сполука, представлена вищенаведеною формулою (ІА)", включає вільну форму, сіль приєднання кислоти і/або її сольват.
ПРОМИСЛОВА ПРИДАТНІСТЬ
У даному винаході запропоновані похідні 6б,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану, їх солі приєднання кислоти, сольвати і/або їх стабільні кристали, які можна використати як матеріал для отримання лікарських засобів.
У даному винаході також запропоновані похідні 6б,7-ненасиченого-7-карбамоїлморфінану, солі приєднання кислоти, сольвати і/або їх стабільні кристали, які можна використати для лікування і/або профілактики нудоти, блювання і/або запору, викликаних сполуками, що мають агоністичну активність відносно опіоїдного рецептора, і новий спосіб отримання їх кристалів.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сіль п-толуолсульфонової кислоти сполуки формули (ІА): М / що Що о) о к о р но он М (ІА) або її гідрат.
    2. Кристалічна форма солі п-толуолсульфонової кислоти формули (ІС):
    М ;50,Н с м и! о о" о У но ОН М ; (С) де в рентгенівському дифракційному спектрі порошку кристалів присутні піки, які відповідають дифракційним кутам (26): 7,87-0,27, 10,6750,27, 15,6750,27, 17,87520,27, 18,670,27, 20,4750,27, 21,57520,27, 21,9750,27, 23,670,27 і 25,5750,27.
    3. Кристалічна форма гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти формули (ІС) М -80,Н 5 м и о о" 9 но ОН М ; (С) яка містить воду, що відповідає від 1 до 2 молів води, де в рентгенівському дифракційному спектрі порошку кристалів присутні піки, які відповідають дифракційним кутам (26): 6,6750,27, 8,970,27, 11,47-0,27, 12,97-0,27, 14,07-0,27, 15,07-0,27, 17,67-0,27, 18,270,27, 2247027, 25,470,27 12877502".
    4. Форма ІІ кристалічної форми гідрату солі п-толуолсульфонової кислоти формули (ІС) М -80,Н 5 м и о о" 9 но ОН М ; (С) яка містить воду, що відповідає від 0,5 до 1 моля води, де в рентгенівському дифракційному спектрі порошку кристалів присутні піки, які відповідають дифракційним кутам (26): 7,170,27, 8,870,27, 17,570,27, 19,270,27, 19,77ж0,27, 21,270,27, 21,97ж0,27, 23,77-0,27, 24,570,27 і 26,1750,27.
    5. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість кристалічної форми за будь-яким одним з пп. 2-4.
    6. Спосіб отримання кристалічної форми солі п-толуолсульфонової кислоти формули (ІС)
    М 50,Н пк, що не" Ї 9) о" о 2 но ОН М (ІС) або кристалічної форми гідрату вказаної солі п-толуолсульфонової кислоти за будь-яким з пп. 2- 4, що включає стадії: додавання п-толуолсульфонової кислоти до сполуки формули (ІА) М / що Що о) о ня но он М (ІА) і кристалізації солі п-толуолсульфонової кислоти або її гідрату в розчиннику, за необхідності.
    7. Спосіб отримання кристалічної форми або кристалічної форми гідрату вказаної солі п- толуолсульфонової кислоти за будь-яким з пп. 2-4, який включає стадії: 1) обробляють основою сполуку формули (ПІІ): Ге! М / М І М М Н (5 5 ' о" 7 о (ПО) де В' являє собою водень або захисну гідроксилгрупу, вибрану з групи, яка складається з бензилу, п-метоксифенілбензилу, ацетилу, формілу, бензоїлу, хлорацетилу, півалоїлу, метилкарбонату, ізобутилкарбонату, бензилкарбонату, вінілкарбонату, фенілкарбамату, мезилу, тозилу, триметилсилілу, триетилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, метоксиметилу, бензилоксиметилу, метоксіетоксиметилу, 2-(триметилсиліл)етоксиметилу, пропенілу, фенацилу і тетрагідропіранілу, 2) додають п-толуолсульфонову кислоту необов'язково після видалення захисної групи К., і 3) необов'язково, кристалізують сіль п-толуолсульфонової кислоти з розчинника.
    8. Спосіб за п. 7, який включає стадії 1) обробляють основою сполуку формули (ПЕ):
    ТТ х Ге) М М І М ла- : є о Щ о о, (ПЕ) де ФІЗ являє собою водень або захисну гідроксилгрупу, яку можна видалити основою, вибрану з групи, яка складається з ацетилу, формілу, бензоїлу, хлорацетилу, півалоїлу, метилкарбонату, ізобутилкарбонату, бензилкарбонату, вінілкарбонату, фенілкарбамату, мезилу і тозилу, 2) додають до цього п-толуолсульфонову кислоту, і 3) кристалізують сіль приєднання п-толуолсульфонової кислоти з розчинника.
    50 . я - Ї й я ї Е Й | | й хо і і ! і й Й " е 28 " Приклад 1-1 "
    Фіг. щ й " 2 28 » Приклад 4 е «свіг. 2
    З с Е я 4 і мм | Моль й " 7 ге з Приклад 5 Ш
    Фіг. З Я 2 : ! | ї ї | ЕЛ й ІА т. : Му, ! поло КЕ ! це у | Ц о виру ї т тат т 7-1 7 Ї 3 «а 9 гв МЕ Приклад 6 че
    Віг.4 Е й 7 ве о вве звон НИНИ пон моє лини ж МИ ПОН лин коор ве мови мих заст я НИ пови мок моих зво поро жи ик я з то т зв в Приклад 4
    Фіг. 5 е с КЕ: В : : зало: нави мок пек лави ин пи и чини ЗОВ ки пох и тм ТИ пи зва ли тва МИ З о з зо ю в з Приклад м
    Фіг. 6 / Б е ск ник ни пи в п во поро пен пот зони пово НО пови свв ов с ИН Нв ЖИ НИ в тиє пи ит ЗИ зи ко з та 2» 28 з Приклад 9 т фіг. 7 » Щ к 7 | Ці ну г шана и я А А а А и и и и з то 20 зе з Приклад 10 з
    Фіг. 8
    Ї а | і | і я | ! ж ! і м ї ; а - стиля ли ли зх п по с, Хол ТЕ зво зом зповови мисі вве с иа о з «о зв м Приклад ії "
    Фіг. 9 зо Е З» Е ЩІ о ї т т парту рр з Що 9» аа 5 Приклад 12 Що
    Фіг. 10
    48. за Б Я і, Щи ТМ ЛИ мм 8- стр рт рт з хе 5 28 зо Приклад 13 вій
    Фіг. 11
    " з її | хо 26 вт Приклад 15 | 43
    Фр. 12 з - І Молю І! І її Іі я, Її | ій 19 У 1 І МИТЬ 3 зо 20 28 За Прі
    Фіг. ІЗ зо-0о нн нн п п нн пепвіін іт ттнння пута оку ютнс в кю тіж нон жкння до бета «аку птн кет 0.00 -
    25.00 х ї і -5.00
    25.00 ї у ш зоб -10.00 х 24484 ба з ж «рих І) Б | Е то.00 х се ї Боб ї Б:ве І ї - х . У --звлдю о: х х х
    -5.06 - - І
    56.0 159.5 15 що 200.0 258.0 Температура тн о Приклад 1-1 ТА пелет Прикладі-1 ЇВ
    Фік. 14 ВОД нт нти тент у в нт х І у і» 415 чо: х | ! і-2,00 е а о п пою, ї- 2354634 Н зво: валич ілаоо ве : рай ї ! ж в | ї | 8 о гово: ! ! і -в.00 : кт і ЕЕ 100, Й ї вдо ! і р. Фон ро Її Зувсві Кі ет ние и п в: ВИ А о в ЗД ТТ Ба 169,0 150.0 200 250 Темп! ратура СС) се-риклад 4. ОТА тет Приклад 5 Й
    Фіг. 15 Коди сення що б.ай ротч : Й
    «6.20 й ве ях ! : в В і тя 4-50 Го зва - х і й ІЙ 228,5 ! і Ева віє надо І ї н ж Ї на ши ко 20.55 Й 1 Е ї- Н к-т - : тво ї звад- - ' . рай ї з-д ! Ь ойае іч пев ВВ екв и
    50. 1000 155.0 2209 2506 Тевперазува СС пннит Приклад Я ВТА пет еДрриклад 51
    Фіг. 16
    МЗешоовлжох І : да В НВ : і зоові- до ш.тех і-8:00 : ет ї й ! і І ' х Н ї 250 кі пе нн : Ж З.івов хеов І. я щ і Б 1 а. ж 2 |; х 720.00 У г У ! -е а івло) М і х Їж. ! 142 їба Ж і 7529 1 1047 кВ Ж І тавві х -4-30,80 . М Й вже че ВБ.оВ вче й мевлсяі Я І і -30 в ін пава о п с пи ІОН 10.00
    50.0 100.0 150 296.9 250.0 Температура ТО чоратура СО) -- Приклад Є ЗТА питне Триклад 6 16
    Фіг. 17 тт об Кого НЕ І пильну -в.ов
    25.40 й У -10.90 х 28:68 х З І заєлсві у НО Е І шин: х Е івов ш-7 У -воло їх х
    10.06 - кі хзвов М вові -80.08
    9.26 73556 во 196.0 13500 305.0 зна темі ура Со) -- ОП риклав 7 ТА потен Приклад 7 ТЯ
    Фіг. 18 Фо зе ІДД ИН АК АТМ УМеттиттттятт і пе і зво ;ч ш ї актив дотдтян 785 ї й ж 5
    39.09) ь я : : вч 70
    25.06 У х х : я Ї щ 20.601- х, -1-15.00 й ой | Х го; Е Н У Г4 В зво х «ков ! х : таж ; , І : 126208 Б. заж На Я ! 25.06 вав х ! й: чо ооо! че ! т30.збві і ян попа пн КН а ни У
    80.0 чав 159.0 « 260.0 2500 Тенпература (СХ сени риклая 8 ВТА пет Приклад 8 ТВ
    Фіг. 19 тет піти ттітн лою -
    45.06. М х Ж -
    з5.0о х 5.00 х х
    36.60 хо збо ї г 25,58 х и - ї - то 2045 163йбез Б ває 44 й В х
    15.06 у , ї -20:30 і
    16.06 я я Му т-25ао
    5.00 Й х ; ша, іє оо 1000 оф хпа.о 250,0 Темпа а 00) вигоротува (С) ст- Я Хриклад 9 ОТА. мн Приклаж У. ТЕ
    Фіг. 20 ЗАНОВО ВО ов ооо вики ок ооо те 3006 Я х Кк -
    35.00 х зо х
    30.00 х -10а6 ух І 8 25.00 х же « х Га я зкоб 163.96 ві х лав є п, Ух ух
    15.09 з -х0.60 ї 18:00 х у травою
    5.69 , х х вин нн и и ВИН зо 100.9 150.0 208.2 250.6 Температура (0) перанува тео Приклад 10 ВТК тен -Мриклад 1 Т6 Фіг, 21 й дуд нн ння тент ся -- . що 0 шення ооо : х | : 2000- х | -5в х І й ; х І пз Ї тоб и ни не 1587 Ба і: ї 24540 У - і ПАС І-твае Е і ху ж ж 08 -20.906 2 го ГЗ М шк І ї -2520 5: гв4лою 1 ат з. чу
    1.75 мякі оно в0 : а З ПТН в Е :-35.06 І 85.аО в й і -О.Бі кв Й шин нн а а а а в ТТ
    80.0 180.0 158.0 « 209.0 250.0 Темлература (С) Ше птн - Приклад 13 ТА пен риклад 136
    Фін. 22 пен ит т ї ш- Я : 4000. зу Ітвлях сі і м І ін5.00 не у І 23930 ві 10,09 : ; лаз --їб, золю г і й заз у, Н х : х ! Е --т5,98 г п, а Н їх Ша « жк д ваоб- ПЕ че 254,5Ов8і. 4 в в | ш-О х згєнадо 10-09 - ! 3 і І! й КІ І й 1 У 1-25.06
    16.ба і : 3 : казав, у : злзн х і-з0:ва , з х ооо: / звова о-36.68 : -142 В ї Тютюн Ві 2 Я « (Л опти тя у тт тт т р я о о
    50.0 1065 т во 200.0 259.0 випературатс, мене Приклад 12. ОТА тити рнклад 12. ТВ «Фіг. 23
    40.09 кроетююжттжєююстттту тт нти няття нати м | : 1 т 1 зва М ! Аді і че і
    ; з. БАК св, 30051 енд КО пня ниття ення вет ! 5.90 ! с і І 5 Й мання 233.6 |! : 27:88 ті«30 ва доль: х ї ж КЕ і ї ; г о 45061 ззввсе і 1.3 ж -3509 І х Ї 10:09 ї І р ї В ! / іже 50: к 4. ї авдбе у голо і» і вве; в1йсв І - о овакв ж лит ни нн нн и ни п
    50.6 306,0 130 еру 200.0 350.0 Температура: ЯР -- ЛЙриклад 13 ОТАК пит рриклад: 13 тб
    Фіг. 24 вин о в.о
    40.вої Б : : Н --5.0а і ч і Я х і : задо с ! ; Н їх Н К Н і НН ГРИ зо -19.во і й : 20001 І а е | ра У чекав : іза ба : Н ПРАСУКС ! Ї ; 3 1 й
    10.06 звазсе х і-твав и 17 вові х і вт? х ! т х і у :ї-25.60
    0.06. х : ; їз ков и ІА р Во и ин кн вони ВЕН У кв. 1005 т 15б.а со 200.6 ззе випаратува СС) тен -Приклад 14. 0ТА тет рриклад 14. 16
    Фіг. 25 рі тоні іі ПИ В пи п ІНВ ї на ЗЛ ! п Ше : і Ше І : задо: ку, : : вк Ї --5ав : ОА ззвафи : М ойннтянтя няно ДВЗ МІВ !
    25.08 : їн ; ; іх --10,00 я 2000, їх і х ж ; 1850са х Я рій Б вті ра: М «ії «б ; В ї тв ло! ; свою і 3 ; 1 р х !
    19.06. ра х ; рай і 1 р ч --25.00
    5.08. У і ! й хі Н УНК А
    50.6 109.0 х500 « 7200 250,8 Темле а ратур: я-н-- Я риклад 15 ТА тних |рвклад 15 їй «Фіг. 26
UAA201307448A 2010-11-12 2011-11-11 Кристали похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану і спосіб їх отримання UA115028C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010253688 2010-11-12
PCT/JP2011/076034 WO2012063933A1 (ja) 2010-11-12 2011-11-11 ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体の結晶およびその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115028C2 true UA115028C2 (uk) 2017-09-11

Family

ID=46051070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201307448A UA115028C2 (uk) 2010-11-12 2011-11-11 Кристали похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану і спосіб їх отримання

Country Status (26)

Country Link
US (6) US9108975B2 (uk)
EP (2) EP3560929B1 (uk)
JP (2) JP5070364B2 (uk)
KR (2) KR101486686B1 (uk)
CN (2) CN105131003B (uk)
AU (2) AU2011327113B9 (uk)
BR (1) BR112013011593B1 (uk)
CA (1) CA2814195C (uk)
CY (1) CY1123670T1 (uk)
DK (1) DK2639234T3 (uk)
ES (1) ES2746207T3 (uk)
HR (1) HRP20191597T1 (uk)
HU (1) HUE044933T2 (uk)
IL (2) IL225725A (uk)
LT (1) LT2639234T (uk)
MX (2) MX348228B (uk)
PH (1) PH12015501226A1 (uk)
PL (1) PL2639234T3 (uk)
PT (1) PT2639234T (uk)
RS (1) RS59256B1 (uk)
RU (2) RU2643807C1 (uk)
SI (1) SI2639234T1 (uk)
TW (2) TWI545124B (uk)
UA (1) UA115028C2 (uk)
WO (1) WO2012063933A1 (uk)
ZA (1) ZA201301726B (uk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006126529A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
MX348228B (es) * 2010-11-12 2017-05-31 Shionogi & Co Cristal de derivados de 6,7-insaturado-7-carbamoil morfinano y metodo para producir el mismo.
DK2851075T3 (da) 2012-05-14 2022-01-31 Shionogi & Co Præparat, der indeholder 6,7-umættet -7-carbamoylmorphinanderivat
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US8937084B2 (en) 2012-12-14 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Nitrogen containing morphinan derivatives and the use thereof
CA2894963A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Purdue Pharma L.P. Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors
TW201441199A (zh) 2012-12-28 2014-11-01 Purdue Pharma Lp 經取代之嗎啡喃類及其用途
WO2014102587A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. 7,8-cyclicmorphinan analogs
EP2970251B1 (en) * 2013-03-15 2019-02-27 Genzyme Corporation Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors
ES2784690T3 (es) 2013-12-05 2020-09-29 Univ Bath Nuevos compuestos opioides y sus usos
US9340542B2 (en) 2013-12-26 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Propellane-based compounds and the use thereof
EP3560487A4 (en) * 2016-12-26 2020-07-29 Shionogi & Co., Ltd. PRODUCTION METHOD FOR FORMULATION WITH IMPROVED UNIFORMITY OF CONTENT
KR102201609B1 (ko) * 2019-04-19 2021-01-12 연성정밀화학(주) 날데메딘의 제조방법
EP4062973A4 (en) * 2019-11-20 2023-11-29 Shionogi & Co., Ltd SOLID FORMULATION CONTAINING 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL MORPHINAND DERIVATIVE
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801509A1 (de) * 1978-01-12 1979-07-19 Schering Ag 1,2,4-oxadiazolderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende selektive herbizide mittel
US4668685A (en) 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
WO2001002375A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Process for synthesizing oxadiazoles
DE10161963A1 (de) * 2001-12-17 2003-07-03 Johannes Schuetz 6-Aminomorphinanderivate, Herstellungsverfahren dafür und deren Verwendung
WO2006126529A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
MX348228B (es) * 2010-11-12 2017-05-31 Shionogi & Co Cristal de derivados de 6,7-insaturado-7-carbamoil morfinano y metodo para producir el mismo.

Also Published As

Publication number Publication date
IL225725A (en) 2017-09-28
IL243188A (en) 2017-12-31
TWI597282B (zh) 2017-09-01
US9108975B2 (en) 2015-08-18
AU2011327113B8 (en) 2015-07-16
US20160031896A1 (en) 2016-02-04
WO2012063933A1 (ja) 2012-05-18
US20170066774A1 (en) 2017-03-09
US9464094B2 (en) 2016-10-11
US9902732B2 (en) 2018-02-27
CN103298819B (zh) 2015-07-08
CN105131003B (zh) 2017-09-26
MX348228B (es) 2017-05-31
JP2012162527A (ja) 2012-08-30
KR101500915B1 (ko) 2015-03-10
PH12015501226B1 (en) 2015-09-07
US9951082B2 (en) 2018-04-24
US9296756B2 (en) 2016-03-29
KR20130121119A (ko) 2013-11-05
PH12015501226A1 (en) 2015-09-07
EP3560929B1 (en) 2021-05-19
RS59256B1 (sr) 2019-10-31
US20180072748A1 (en) 2018-03-15
RU2013126801A (ru) 2014-12-20
MX2013005241A (es) 2013-05-28
AU2011327113B9 (en) 2015-07-30
AU2011327113A8 (en) 2015-07-16
CN105131003A (zh) 2015-12-09
BR112013011593A2 (pt) 2016-08-09
TW201300392A (zh) 2013-01-01
TW201704239A (zh) 2017-02-01
AU2011327113B2 (en) 2015-06-25
PT2639234T (pt) 2019-09-27
IL225725A0 (en) 2013-06-27
AU2011327113A1 (en) 2013-05-02
PL2639234T3 (pl) 2019-12-31
US20160194333A1 (en) 2016-07-07
ES2746207T3 (es) 2020-03-05
JP5191574B2 (ja) 2013-05-08
CA2814195A1 (en) 2012-05-18
AU2015221439A1 (en) 2015-09-17
RU2643807C1 (ru) 2018-02-06
HUE044933T2 (hu) 2019-11-28
US20160024102A1 (en) 2016-01-28
EP3560929A2 (en) 2019-10-30
US9315512B2 (en) 2016-04-19
EP2639234A4 (en) 2014-04-23
US20130231485A1 (en) 2013-09-05
JPWO2012063933A1 (ja) 2014-05-12
BR112013011593B1 (pt) 2022-02-22
JP5070364B2 (ja) 2012-11-14
EP2639234A1 (en) 2013-09-18
EP2639234B1 (en) 2019-07-03
RU2607084C2 (ru) 2017-01-10
ZA201301726B (en) 2014-08-27
SI2639234T1 (sl) 2019-10-30
EP3560929A3 (en) 2020-01-01
KR20140057410A (ko) 2014-05-12
KR101486686B1 (ko) 2015-01-26
TWI545124B (zh) 2016-08-11
HRP20191597T1 (hr) 2019-11-29
DK2639234T3 (da) 2019-09-23
CY1123670T1 (el) 2021-10-29
MX338392B (es) 2016-04-13
LT2639234T (lt) 2019-09-25
CN103298819A (zh) 2013-09-11
AU2015221439B2 (en) 2016-07-14
CA2814195C (en) 2020-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115028C2 (uk) Кристали похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану і спосіб їх отримання
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
EP2603503A1 (en) Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
WO2009053681A1 (en) Crystalline forms of dmxaa sodium salt
CN116925088A (zh) 二芳并四甘脲八羧酸盐及其用途
US6509347B2 (en) Crystalline forms of an integrin receptor antagonist
JP2005511611A (ja) インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩