JPWO2012063933A1

JPWO2012063933A1 - ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体の結晶およびその製造方法

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Publication number: JPWO2012063933A1
Application number: JP2012512162A
Authority: JP
Inventors: 田村　嘉則; 嘉則田村; 耕一野口; 野口　　耕一; 稲垣　雅尚; 雅尚稲垣; 健次森元; 展弘芳賀; 真一尾田; 倉平大村
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2011-11-11
Publication date: 2014-05-12
Anticipated expiration: 2031-11-11
Also published as: IL225725A; IL243188A; TWI597282B; US9108975B2; AU2011327113B8; US20160031896A1; WO2012063933A1; US20170066774A1; US9464094B2; US9902732B2; CN103298819B; CN105131003B; MX348228B; JP2012162527A; KR101500915B1; PH12015501226B1; US9951082B2; US9296756B2; KR20130121119A; PH12015501226A1

Abstract

本発明により下式（ＩＡ）：で示される化合物、その酸付加塩、および／またはそれらの溶媒和物の安定な結晶体が提供される。当該結晶体は、医薬品製造用原体として極めて有用である。また、本発明は６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体の新規な製造方法を提供する。

Description

本発明は、モルヒナン誘導体の結晶およびその製造方法に関する。より詳しくは、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体、その酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物の結晶、およびそれらの製造方法に関する。

薬物デリバリーにおいては、有用な優れた化学的および／または物理的特性を有する結晶形態が望まれている。
特許文献１には、下式：

で表される６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体が嘔吐および／または便秘の治療および／または予防剤として有用であることが記載されている。またその実施例には、以下の化合物（Ｉ−２８４）：

が遊離塩の形態で開示されているが、その酸付加塩および／または溶媒和物は、具体的に開示されていない。また、その結晶についても全く記載はない。
また、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体の製造方法としては、以下の式：

で示されるように、７位カルボキシル誘導体から、対応する７位カルバモイル体を合成する製造方法が開示されているに過ぎない。

国際公開第２００６／１２６６３７号パンフレット国際公開第２００１／００２３７５号パンフレット

Chemical Communications, 1998, vol.23, 2575-2576 Synthesis, 1989, vol.2, 131-132

医薬活性成分は、それぞれの固体形態によって、実質的に異なる物理的特性を有し得る。このような物理的特性の違いは、例えば医薬活性成分の製造方法もしくは投与方法、又は医薬活性成分を含む医薬組成物に影響を与え得る。
６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体は既に開示されているものの、医薬品として使用または医薬品として工業的に製造するために、好適な塩および／または安定な結晶形ならびにより好ましい製造方法の確立が望まれている。

本発明者等は、鋭意検討した結果、下式（ＩＡ）：

で示される化合物、その酸付加塩、および／またはそれらの溶媒和物から安定な結晶が得られることを見出して以下の発明を完成した。
本発明者等は、さらに、下式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ^２は置換基を有していてもよい低級アルキル、Ｒ^３は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリール）
で表されるカルバメート誘導体を塩基存在下で反応させ、必要により保護基Ｒ^１を脱保護することで、下式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記と同意義）
の化合物が得られることを見出し、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体の新たな製造方法に係る発明を完成させた。

本発明は以下の通りである。
（１）下式（ＩＡ）：

で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩、または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物。

（２）下式（ＩＡ）：

で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶。

（３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．８°±０．２°および２１．５°±０．２にピークを有する、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．６°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．５°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．６°±０．２°および２５．５°±０．２°にピークを有する、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
（５）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。

（６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１２．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、２２．４°±０．２°、２５．４°±０．２°および２８．７°±０．２°にピークを有する、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩ形結晶。
（７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．６°±０．２°、８．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．０°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２２．４°±０．２°、２５．４°±０．２°および２８．７°±０．２°にピークを有する、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩ形結晶。
（８）図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩ形結晶。

（９）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．７°±０．２°および２６．１°±０．２°にピークを有する、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩＩ形結晶。
（１０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．１°±０．２°、８．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．２°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．５°±０．２°および２６．１°±０．２°にピークを有する、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩＩ形結晶。
（１１）図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、（２）に記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩＩ形結晶。

（１２）式（ＩＡ）：

で示される化合物の酢酸塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶。
（１３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．６°±０．２°および２６．０°±０．２°にピークを有する、（１２）に記載の酢酸塩の結晶。
（１４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、８．３±０．２°、９．１±０．２°、１０．３°±０．２°、１２．０°±０．２°、１３．５±０．２°、１４．６°±０．２°、１６．３±０．２°および２６．０°±０．２°にピークを有する、（１２）に記載の酢酸塩の結晶。
（１５）図４に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、（１２）に記載の酢酸塩の結晶。

（１６）式（ＩＡ）：

で示される化合物の塩酸塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶。
（１７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°および２３．９°±０．２°にピークを有する、（１６）に記載の塩酸塩の結晶。
（１８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．５°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．３°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．１°±０．２°および２３．９°±０．２°にピークを有する、（１６）に記載の塩酸塩の結晶。
（１９）図５に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、（１６）に記載の塩酸塩の結晶。

（２０）式（ＩＡ）：

で示される化合物の結晶、またはその溶媒和物の結晶。
（２１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．５°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．４°±０．２°および２６．７°±０．２°にピークを有する、（２０）に記載の式（ＩＡ）で示される化合物の結晶。
（２２）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．４°±０．２°、２６．７°±０．２°および３０．１°±０．２°にピークを有する、（２０）に記載の式（ＩＡ）で示される化合物の結晶。
（２３）図７に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、（２０）に記載の式（ＩＡ）で示される化合物の結晶。

（２４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１１．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．８°±０．２°および２２．６°±０．２°にピークを有する、（２０）に記載のエタノール和物の結晶。
（２５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．６°±０．２°および２５．１°±０．２°にピークを有する、（２０）に記載のエタノール和物の結晶。
（２６）図６に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、（２０）に記載のエタノール和物の結晶。
（２７）上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
（２７Ａ）上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とするオピオイド受容体拮抗剤。
（２７Ｂ）上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防剤。
（２７Ｃ）上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防剤。
（２７Ｄ）副作用が嘔気、嘔吐および／または便秘である、上記（２７Ｃ）記載の治療および／または予防剤。
（２７Ｅ）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドン、ハイドロコドン、トラマドール、またはそれらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（２７Ｃ）または（２７Ｄ）記載の治療および／または予防剤。
（２７Ｆ）嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶の使用。
（２７Ｇ）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防のための医薬を製造するための、上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶の使用。
（２７Ｈ）上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防方法。
（２７Ｉ）上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防方法。
（２７Ｊ）嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防をするための、上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
（２７Ｋ）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防をするための、上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
（２７Ｌ）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される副作用の軽減および／または予防のために効果的な量の上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶とを組み合わせてなる鎮痛剤。
（２７Ｍ）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防のために効果的な量の上記（２）〜（２６）のいずれかに記載の結晶とを組み合わせてなる鎮痛剤。
（２７Ｎ）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドン、ハイドロコドン、トラマドール、またはそれらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（２７Ｌ）または（２７Ｍ）記載の鎮痛剤。

（２８）式（ＩＡ）：

で示される化合物に酸を添加し、必要に応じて溶媒中から結晶化することを特徴とする、（２）〜（１９）のいずれかに記載の、式（ＩＡ）で示される化合物の酸付加塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶の製造方法。
（２９）式（ＩＩＤ）：

（式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基）
で示される化合物を塩基で処理し、必要であればＲ^１を脱保護した後、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、必要に応じて溶媒中から結晶化することを特徴とする、（２）に記載の結晶の製造方法。
（３０）式（ＩＩＥ）：

（式中、Ｒ^１ａは水素原子または塩基で脱保護可能な水酸基の保護基）
で示される化合物を塩基で処理し、次いでｐ−トルエンスルホン酸を添加し、必要に応じて溶媒中から結晶化することを特徴とする、（２９）の製造方法。
（３１）式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂは水酸基の保護基；Ｒ^２は置換基を有していてもよい低級アルキル）で示される化合物を、酸の存在下または非存在下、式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール）で示される化合物または式：Ｒ^３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ^３は前記と同意義、Ｘは脱離基）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
（３２）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^２は（３１）と同意義）で示される化合物の水酸基を保護することにより、当該式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^２は（３１）と同意義）
で示される化合物を得ることを特徴とする、（３１）に記載の製造方法。
（３３）式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^２は（３１）と同意義）
で示される化合物の水酸基を保護し、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^２は（３１）と同意義）
で示される化合物を得る工程、および式（ＩＩＩ）で示される化合物を、酸の存在下または非存在下、式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は（３１）と同意義）で示される化合物または式：Ｒ^３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ^３は前記と同意義、Ｘは脱離基）で示される化合物と反応させる工程を連続して行う、（３２）記載の製造方法。
ここで、「工程を連続して行う」とは、前工程の反応により生成した化合物を単離することなく、次工程を行うことを包含する。例えば、ワンポットで２つの工程を行うことが挙げられる。
（３４）酸の存在下で行う、（３１）〜（３３）のいずれかに記載の製造方法。
（３５）酸がルイス酸である、（３４）記載の製造方法。
（３６）ルイス酸触媒が、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ_２、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＳＯ_４、Ｃｕ、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２、ＺｎＢｒ_２またはＺｎＣｌ_２である、（３５）に記載の製造方法。
（３７）式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して、約０．００００５〜約１．０当量の酸の存在下で反応させることを特徴とする、（３１）〜（３６）のいずれかに記載の製造方法。
（３８）Ｒ^１ｂが塩基で脱保護可能な水酸基の保護基である、（３１）〜（３７）のいずれかに記載の製造方法。
（３９）式（ＩＩＡ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は（３１）と同意義）で示される化合物を、塩基で処理することを特徴とする、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
（４０）式（ＩＩＣ）：

（式中、Ｒ^１ｃは塩基で脱保護可能な水酸基の保護基；Ｒ^２およびＲ^３は（３１）と同意義）
で示される化合物を、塩基で処理することを特徴とする、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
（４１）式（ＩＩＢ）：

（式中、Ｒ^１ｂは水酸基の保護基；Ｒ^２およびＲ^３は（３１）と同意義）
で示される化合物を、塩基で処理することを特徴とする、式（ＩＢ）：

（式中、Ｒ^１ｄは塩基では脱保護されない水酸基の保護基または水素原子；Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）
で示される化合物の製造方法。
（４２）塩基が無機塩基である（３９）〜（４１）のいずれかに記載の製造方法。
（４３）塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化セシウムである（３９）〜（４１）のいずれかに記載の製造方法。
（４４）反応温度が３０℃〜１００℃である（３９）〜（４３）のいずれかに記載の製造方法。
（４５）式（ＶＩＩＩａ）：

（式中、Ｒ^５は低級アルキル）で示される化合物を、ルイス酸および塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＸ）：

で示される化合物の製造方法。
（４６）式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^５は低級アルキル）
で示される化合物と、式（ＸＩ）：

で示される化合物を反応させ、当該式（ＶＩＩＩａ）で示される化合物を得ることを特徴とする、（４５）記載の製造方法。
（４７）ルイス酸がＡｌＣｌ_３またはＴｉＣｌ_４である（４５）または（４６）に記載の製造方法。
（４８）式（ＩＩＩＡ）：

（式中、Ｒ^１ｃは、塩基で脱保護可能な水酸基の保護基；Ｒ^２は（３１）と同意義）
で示される化合物を、ルイス酸触媒の存在下または非存在下、式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は（３１）と同意義）で示される化合物または式：Ｒ^３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ^３は前記と同意義、Ｘは脱離基）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＣ）：

（式中、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）
で示される化合物を得る工程、
上記式（ＩＩＣ）で示される化合物を、塩基で処理し、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）
で示される化合物を得る工程、および
上記式（Ｉ）で示される化合物に酸を添加して酸付加塩とする工程を包含する、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の製造方法。
酸を添加して酸付加塩とした後、必要に応じて該反応液を冷却してもよい。
ここで、式（ＩＩＣ）で示される化合物を得る工程において、一つの態様として、ルイス酸触媒存在下、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物と式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は上記と同意義）で示される化合物を反応させる工程が挙げられる。一つの態様として、ルイス酸触媒非存在下、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物と式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は上記と同意義）で示される化合物を反応させる工程が挙げられる。別の一つの態様として、ルイス酸触媒非存在下、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物と式：Ｒ^３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ^３およびＸは上記と同意義）で示される化合物を反応させる工程が挙げられる。
（４９）式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩または塩酸塩、またはそれらの溶媒和物である、（４８）の製造方法。
（５０）ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩または塩酸塩、またはそれらの溶媒和物が結晶である、（４９）の製造方法。
（５１）式（ＩＩＤ）：

（式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基）
で示される化合物。
（５２）式（ＶＩＩ）：

［式中、−Ｒ^６は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは脱離基）で表される基］で示される化合物。
上記式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＩＡ）で示される化合物、式（ＩＩＢ）で示される化合物、式（ＩＩＣ）で示される化合物、式（ＩＩＤ）で示される化合物および式（ＩＩＥ）で示される化合物において、モルヒナン骨格の７位側鎖である「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−」基の「−ＮＨ−」の水素原子は、アミノ基の保護基に置き換わってもよい。

本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」のハロゲン部分も同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１-エチルプロピル等である。

「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、シアノカルバモイル、低級アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル（ここで置換基群αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲノ低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、シアノカルバモイル、低級アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキレンジオキシで置換されていてもよいアリールおよびヘテロ環式基である）、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルケニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環オキシ等が挙げられる。

「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「アシルアミノ低級アルキル」、「アシルオキシ低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル」、「カルボキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルアミノ低級アルキル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルキル」、「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルカルバモイル」、「低級アルキルカルボニル」、「シアノ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキレンジオキシ」、「ヘテロ環低級アルキル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。

「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様である。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。

「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、スルファモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基と同様である。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。これらはさらに任意の位置で後述の「アリール」または後述の「ヘテロ環式基」と縮合していてもよい。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。

「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基は上述の置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。置換基は任意の位置に置換することができ、シクロアルキルの結合手を有する炭素原子に置換してもよい。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は上記「シクロアルケニル」と同様である。

「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」と同様である。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリール低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールアミノ」、「アリールカルバモイル」、「アリールスルホニルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。

「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいフェニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、上述の置換基群α、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたフェニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたフェノキシ、または低級アルキレンジオキシ等が挙げられる。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、チオラニル、チエタニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロ環式基である。

「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環低級アルキル」のヘテロ環部分も上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」および「置換基を有してもよいヘテロ環オキシ」の置換基としては上述の置換基群αおよびオキソからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。置換基は任意の位置に置換することができ、ヘテロ環式基の結合手を有する炭素原子または窒素原子に置換してもよい。

「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシル、アロイルおよびヘテロ環カルボニルを包含する。ここで「鎖状脂肪族」とは上記「低級アルキル」、上記「低級アルケニル」、および上記「低級アルキニル」を包含する。「環状脂肪族」とは上記「シクロアルキル」および上記「シクロアルケニル」を包含する。ヘテロ環カルボニルのヘテロ環部分も上記「ヘテロ環式基」と同様である。アシルの具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、モルホリノカルボニル等を包含する。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アシルアミノ低級アルキル」および「アシルオキシ低級アルキル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」または「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基は、「アシル」が鎖状脂肪族アシルの場合、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様であり、「アシル」が環状脂肪族アシル、アロイルおよびヘテロ環カルボニルの場合、上述の置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。

「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒（エタノール、２−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、１、２−ジメトキシエタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル等）との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「水酸基の保護基」とは、ベンジル基、p−メトキシフェニルベンジル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、メチルカーボネート基、イソブチルカーボネート基、ベンジルカーボネート基、ビニルカーボネート基、フェニルカーバメート基、メシル基、トシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、2-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、プロペニル基、フェナシル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
「塩基で脱保護可能な水酸基の保護基」とは、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、メチルカーボネート基、イソブチルカーボネート基、ベンジルカーボネート基、ビニルカーボネート基、フェニルカーバメート基、メシル基、トシル基等が挙げられる。一つの態様として、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ピバロイル基が挙げられる。別の態様として、アセチル基が挙げられる。
「塩基では脱保護されない水酸基の保護基」とは、ベンジル基、p−メトキシフェニルベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、2-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、プロペニル基、フェナシル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
「脱離基」とは、置換基を有していてもよいフェノキシ（例えば、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−ニトロフェノキシが挙げられる）、ヘテロ環式基（例えば、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルが挙げられる）、置換基を有してもよいヘテロ環オキシ（例えば，ピリジルオキシが挙げられる）等が挙げられる。
「式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩」および「式（ＩＡ）で表される酸付加塩」の「酸付加塩」とは、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。例えば、「式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩」および「式（ＩＡ）で表される酸付加塩」の酸付加塩としては、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩および塩酸塩が挙げられる。
「アミノ基の保護基」とは、t−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンズヒドリル基およびトリチル基が挙げられる。

本発明によって、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体、その酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物の結晶体が提供される。当該結晶体は、安定性が良好であり医薬品製造用原体として用いることができる。
また新規な製造方法は、製造工程の短縮化、収率の向上等に貢献することができる。

本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶体（非溶媒和物）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶体（Ｉ形）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶体（ＩＩ形）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）の酢酸塩の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）の塩酸塩の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のエタノール和物の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）の遊離体の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・酢酸メチル和物の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸エチルおよび２−プロパノール）和物の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸ｎ‐プロピルおよび２−プロパノール）和物の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・アセトニトリル和物の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・１、２−ジメトキシエタン和物の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・メチルイソブチルケトン和物の結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶体（非溶媒和物）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶体（Ｉ形）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物の結晶体（ＩＩ形）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）の酢酸塩のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）の塩酸塩のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のエタノール和物のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）の遊離体のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・酢酸メチル和物のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸エチルおよび２−プロパノール）和物のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸ｎ‐プロピルおよび２−プロパノール）和物のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・アセトニトリル和物のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・１、２−ジメトキシエタン和物のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・メチルイソブチルケトン和物のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。

本発明の結晶体は、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または該酸付加塩の溶媒和物として得られる。ここで用いられる酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸または塩酸等が例示される。中でもｐ−トルエンスルホン酸の結晶体は、吸湿性がなく、安定性も優れていると考えられる。溶媒和物を形成する際の溶媒としては、水、エタノール、２−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ‐プロピル、１、２−ジメトキシエタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル等が例示できる。
酸付加塩の結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の溶液に、通常１．０〜１０．０当量の酸を、０℃〜室温で、若しくは溶媒の沸点以下に加温して添加した後、必要に応じて溶液を冷却および／または濃縮して晶析させる。
溶媒和物の結晶の調製は、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩を、少なくとも溶媒和させる溶媒を含む可溶性溶媒に、室温で、または溶媒の沸点以下に加温して溶解し、溶媒和させたい溶媒を加え、０℃〜室温で数時間〜１日、撹拌または静置することにより行う。晶析した溶媒和物は、濾過または遠心分離等の通常の分離手段で溶媒から分離し、洗浄、乾燥等の通常の精製手段により単離することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物もまた、本発明の結晶体に包含される。溶媒としては水、エタノール等が例示される。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物の場合も、上記酸付加塩の溶媒和物と同様にして調製することができる。
本発明の結晶体の具体例としては、化合物（ＩＡ）の場合、ｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）、ｐ−トルエンスルホン酸塩・水和物、ｐ−トルエンスルホン酸塩・酢酸メチル和物、ｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸エチル・２−プロパノール）和物、ｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸ｎ‐プロピル・２−プロパノール）和物、ｐ−トルエンスルホン酸塩・アセトニトリル和物、ｐ−トルエンスルホン酸塩・１、２−ジメトキシエタン和物、ｐ−トルエンスルホン酸塩・メチルイソブチルケトン和物、塩酸塩、酢酸塩、遊離体のエタノール和物等が例示できる。
例えば、式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）は、以下のようにして得られる。即ち、化合物（ＩＡ）を含む有機層に２−プロパノールと酢酸ｎ−プロピルを加えて濃縮し、５０〜７０℃で１〜１０．０当量のｐ−トルエンスルホン酸を２−プロパノールに溶解して滴下し晶析する。得られる未乾固体を、メタノールと酢酸ｎ−プロピルに再び加温溶解し、不溶物をろ過した後、減圧濃縮して晶析させ、得られた結晶を５０〜７０℃で２〜５時間減圧下で乾燥すると目的のｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）を得ることができる。

以下に本発明の結晶体を特定する方法につき説明する。
特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。

本明細書中で用いる「結晶」とは、秩序だった長い範囲の分子構造を有する物質を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折、水分吸着、示差、熱量分析、溶液比色、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。

一般に結晶性有機化合物は、３次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトルおよび固体ＮＭＲ）によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。
中でも粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、それ以外は打ち消しあって観測されない。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、反復する結晶格子の広い範囲の秩序が不存在であるため、ハローパターンと呼ばれるブロードなＸＲＰＤパターンを示す。

本出願で開示する６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体、その酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物の結晶形態は、好ましくは、区別可能な粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。例えば、化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の場合、好ましくは、特徴的な回折ピークの存在によって各結晶体を特定し、他の結晶体と区別することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約２０本、より好ましくは約１０本、最も好ましくは約５本から選択される。

一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

一般に、後述の表及び図において表示されるピークの相対強度は、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の配向効果、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ=２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。

本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶体（非溶媒和物）、ｐ−トルエンスルホン酸塩水和物（Ｉ形）およびｐ−トルエンスルホン酸塩水和物（ＩＩ形）は図１〜３のような粉末Ｘ線回折パターンを示す。各結晶体は少なくとも表１に示されるような特徴的ピークを示す。

本発明の結晶体は熱分析の手法によっても特定することができる。
ここでＴＧ／ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）は、熱分析の主要な測定方法のひとつであって、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）およびＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
ＴＧ／ＤＴＡにおいて、「融点」とは、オンセット温度をいう。
ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変化し得る。

本発明に係る化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶体、ｐ−トルエンスルホン酸塩水和物（Ｉ形）、ｐ−トルエンスルホン酸塩水和物（ＩＩ形）、酢酸塩および塩酸塩のＴＧ／ＤＴＡ分析結果は図１４〜１８に表される。

本発明の式（ＩＡ）で示される化合物、その酸付加塩、および／またはそれらの溶媒和物の結晶は、オピオイド受容体（特にオピオイドδ、μ受容体）拮抗作用を有している。従って、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物に誘発される嘔気・嘔吐・便秘の他、急性消化不良、急性アルコール中毒、食中毒、感冒、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃がん、腸閉塞、虫垂炎、腹膜炎、胆石症、肝炎、肝臓炎、脳炎、髄膜炎、脳圧亢進、頭部外傷、乗り物酔い、つわり、化学療法による副作用、放射線療法による副作用、抗癌剤等による副作用、消化管の圧迫・狭窄や手術後の腸管癒着などの原因により起こる消化管通過障害、脳腫瘍・脳出血・髄膜炎・脳への放射線照射などによる脳圧上昇等の原因により起こる嘔気、嘔吐の治療および／または予防、腸閉塞、十二指腸潰瘍または虫垂炎等を原因とする急性便秘、神経障害、低栄養、全身衰弱、ビタミン欠乏症、貧血、感受性低下または機械的刺激不足等を原因とする弛緩性便秘、ストレス等を原因とするけいれん性便秘の治療および／または予防に対して有効である。

本発明の式（ＩＡ）で示される化合物、その酸付加塩、および／またはそれらの溶媒和物の結晶は、脳移行性が低いため、疼痛を伴う疾患（例えば癌性疼痛（骨転移、神経圧迫、頭蓋内圧亢進、軟部組織浸潤、便秘または筋の攣縮による痛み、内臓、筋・筋膜、腰または肩関節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み）、ＡＩＤＳ等）の患者に対して投与されるオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の鎮痛作用をほとんど阻害することなく、オピオイド受容体アゴニストにより誘発される嘔気、嘔吐、便秘等の副作用に対して高い軽減効果を示す。また、本発明の結晶はオピオイド受容体に対して純粋なアンタゴニスト活性を有し、ｈＥＲＧチャンネル阻害作用が弱く、心毒性の懸念がない、等の安全性の面における利点も有している。さらに、本発明の結晶は高い経口吸収性、ヒト血漿中における高い安定性、高いバイオアベイラビリティー等の体内動態における有利な特徴をも有しており、医薬品として非常に有効である。

オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される嘔気、嘔吐、便秘に対して本発明結晶またはその医薬組成物を投与する場合、その投与はオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与前、投与後または同時投与のいずれであってもよい。これらの２種の薬物の投与間隔は特に限定されるものではない。例えば、本発明結晶またはその結晶を含む医薬組成物を、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与後に投与する場合、オピオイド受容体アゴニストの投与直後〜約３日以内、投与直後〜約１日以内であれば、より有効に作用する。また、オピオイド受容体アゴニスト投与前に、本発明にかかる結晶またはその結晶を含む医薬組成物を投与する場合、オピオイド受容体アゴニスト投与直前〜約１日前、直前〜約１２時間前であれば、より有効に作用する。
本発明結晶またはその結晶を含む医薬組成物を嘔気、嘔吐および／または便秘治療剤および／または予防剤として投与する際には、他の嘔気、嘔吐および／または便秘治療剤および／または予防剤と併用してもよい。例えば、塩酸オンダンセトロン、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン等）、プロクロルペラジン、ハロペリドール、チミペロン、ペルフェナジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、塩酸クロルプロマジン、ドロペリドール、刺激性緩下薬（センノシド、ピコスルファートナトリウムなど）、浸透圧性緩下薬（ラクツロース）や塩類緩下薬（酸化マグネシウムなど）等との併用が可能である。
また、本発明結晶またはその結晶を含む医薬組成物は、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物および／または他の嘔気、嘔吐および／または便秘治療剤および／または予防剤、ならびに必要に応じて各種医薬用添加剤を配合した合剤とすることも可能である。

本発明の結晶はそれ自体でヒト患者に投与することができるか、または、前記した結晶を適当な担体または賦形剤と混合した医薬組成物にて投与することができる。薬物の処方および投与のための技術は、「Remington's Pharmacological Sciences」Mack Publishing Co.、Easton、PA.最新版に見出すことができる。

適当な投与経路は、限定されるものではないが、経口、直腸、経粘膜または腸投与あるいは筋肉内、皮下、脊髄内、鞘内、直接的心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、眼内、注射を含むことができる。好ましい投与経路は経口および非経口である。
本発明の医薬組成物は、当該分野でよく知られた製法、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣−作成、粉末化、乳化、カプセル化、包括、凍結乾燥プロセスによって製造することができる。

本発明で用いられる医薬組成物は、本発明の結晶の、医薬的に使用することができる製剤への製造を容易とする賦形剤および補助剤を含めた１以上の製薬学上許容される担体を用いて公知の方法で処方することができる。適切な処方は、選択された投与経路に依存する。

注射による投与を行う場合は、本発明の結晶を溶解した水性溶液、好ましくは、生理学上適合する、リンゲル液または生理食塩水のような緩衝液に溶解して投与することができる。経粘膜投与を行う場合は、浸透させるべきバリアーに適した浸透剤を用いて投与することができる。該浸透剤は一般に当該分野で知られているものを用いることができる。

経口投与を行う場合は、本発明の結晶と、当該分野でよく知られた医薬上許容される担体とを合わせることによって投与することができる。該担体により、本発明の結晶を、患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤として投与することができる。経口用途の医薬組成物は、固体賦形剤を用い、所望であれば他の適切な補助剤を添加した後、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって作成することができる。有用な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖などの充填剤、例えば、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉およびじゃがいも澱粉などのセルロース調製物およびゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどである。必要であれば、寒天、アルギン酸などの崩壊剤を添加することができる。アルギン酸ナトリウムなどの塩を用いることもできる。

経口用途の医薬組成物は、ゼラチンで作成されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作成された密封カプセル剤を含む。プッシュフィットカプセルはラクトースなどの充填剤、澱粉などのバインダーおよび／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および所望により、安定化剤と混合した本発明結晶を含むことができる。ソフトカプセル剤として用いる場合は、本発明の結晶を、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させて用いることができる。安定化剤をこれらの処方に加えることもできる。

医薬組成物は、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコールなどのポリマーなどが挙げられる。

本発明の結晶またはその結晶を含む医薬組成物の治療上有効な薬効成分量は、最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。次いで、細胞培養で決定されたＩＣ_５０（すなわち、ＰＫ活性の最大の半分の阻害を達成する本発明の結晶またはその医薬組成物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように、動物モデルで用いるために投与量を多く処方することができる。次いで、そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な量をより正確に決定することができる。

本発明の結晶またはその結晶を含む医薬組成物の毒性および治療効果は、例えば、本発明の主題の結晶またはその医薬組成物についてのＩＣ_５０を決定することによって、細胞培養または実験動物において、標準的な医薬手法によって測定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトで用いる投与量の範囲を処方するために用いることができる。投与量は、使用する投与形態および利用する投与経路に応じて変化させることができる。正確な処方投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Finglら、1975、in“The Pharmacological Basis of Therapeutics”、Ch.1p.l参照）。
また、投与量は、疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日である。

次に本発明による化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
本発明による化合物（Ｉ）の製造方法をスキーム１に示した。

（式中、Ｒ^１ｂは水酸基の保護基；Ｒ^２は置換基を有していてもよいアルキル；Ｒ^３は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール；Ｒ^７は置換基を有してもよいフェニル基をそれぞれ表す。）
本発明によれば、カルバメート誘導体（ＩＩ）に塩基を添加し、室温〜溶媒の沸点以下の温度で１〜１０時間反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等の無機塩基が好ましく、カルバメート誘導体（ＩＩ）に対して１〜１０当量のアルカリを水溶液として添加することが好ましい。カルバメート誘導体は親水性溶媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ等の溶媒に溶解し、上記アルカリ水溶液を添加することで好適に反応させることができる。
カルバメート誘導体（ＩＩ）の水酸基保護基Ｒ^１ｂは特に限定されないが、例えばアセチル基等の塩基で脱保護される保護基を用いると化合物（Ｉ）を直接得ることができる。Ｒ^１ｂが塩基では脱保護されない保護基の場合、上記の塩基処理の前または処理後に適宜保護基を脱保護すればよい。
カルバメート誘導体（ＩＩ）は化合物（ＩＩＩ）にイソシアネート体（Ｖ）を反応させることにより得られる。反応は、化合物（ＩＩＩ）の溶液に、化合物（ＩＩＩ）に対して０．５〜５当量、好ましくは、１．０〜１．２当量のイソシアネート体（Ｖ）溶液を加え、室温〜溶媒の沸点以下の温度で１〜１０時間反応させる。ここで、例えば、ＣｕＣｌ_２のようなルイス酸触媒を０．００００５〜１当量、好ましくは０．０００１〜０．1当量、さらに好ましくは０．０００１〜０．０１当量添加することが好ましい。反応溶媒は特に制限はないが酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、トルエン等が使用できる。
ここで用いるイソシアネート体（Ｖ）は、下記スキームに従い、

例えば、その前駆体であるカルバミン酸エステル（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ^５は低級アルキル）を、ルイス酸および塩基の存在下で反応させることにより得られる。
イソシアネート体に代えて、カルバミン酸活性エステル（ＶＩ）（式中、Ｒ^７は置換基を有していてもよいフェニル基）を用いてカルバメート体（ＩＩ）を調製することもできる。この活性エステルは例えばアミノ体Ｒ^３−ＮＨ_２に相当するフェノールのクロロ蟻酸エステルを反応させて得ることができる。

ここでＲ^７としては、ＯＲ^７が脱離基Ｘとして機能するものが好ましく、具体的にはフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等が例示される。

本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。特に示さなければ、％は成分の重量％および組成物の全重量の重量％である。圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される：ｇはグラム、Ｌはリットル、ｍｇはミリグラム、ｍＬはミリリットル、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、Ａｃはアセチル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基を表す。
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ−８Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：ガラス
測定範囲：３°―４０°

（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）
また、各実施例で得られた各結晶約５ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：ＳＥＩＫＯ社製ＴＧ／ＤＴＡ６３００
測定温度範囲：２５℃−３００℃
昇温速度：１０℃／分

［実施例１−１］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩[化合物（９）]の製造

工程１化合物（３）の合成
ｔ−ブトキシカルボニルアミノイソ酪酸（１）（２５．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の酢酸ｎ−プロピル（１５０ｍｌ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１７．５ｇ、１３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。同温下、混合液にクロロギ酸イソブチル（１７．６ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。同反応液にベンズアミドオキシム（２）（１７．６ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ）の酢酸ｎ−プロピル（１００ｍｌ）溶液を加え、０℃で１時間攪拌後、９５℃で５時間攪拌した。酸水溶液を加え分離後、有機層を水と炭酸水素ナトリウムで洗浄し、減圧濃縮した。同反応液に塩酸を加え２．５時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、洗浄、乾燥後、化合物（３）（２７．３４ｇ、９２．７％）を得た。
¹H NMR(300ＭHz, DMSO‐d₆) δ 1.80 (6H, s), 7.59-7.64 (3H, m), 8.01-8.05 (2H, m), 9.26(3H, ｂｒ).

工程２化合物（４）の合成
化合物（３）（１９．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のトルエン１５２ｍｌ懸濁液に、２５℃でアルカリ水を加え攪拌した。５０℃で、クロロギ酸メチル（８．３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌後、有機層を分離し、塩酸水、炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄を行い、減圧濃縮した。この反応液に１．０ｍｏｌ／ｌ三塩化ホウ素のトルエン溶液（７．３ｍｌ）を加え、５０℃でトリエチルアミンを滴下し、２時間攪拌後、反応液を濃縮して化合物（４）の溶液を得た。

工程３化合物（６）の合成
市販のナルトレキソン塩酸塩（５）（２０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１６０ｍｌ溶液にトリエチルアミン（１１．３ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５．７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却し、水洗後、減圧濃縮し、化合物（６）溶液を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO‐d₆) δ 0.1４ (2H, d, J=4.8 Hz), 0.49 (2H, d, J=7.8 Hz), 0.88 (1H, m), 1.29 (1H, d, J=9.9 Hz),1.46 (1H, td, J=14.1, 3.3 Hz), 1.79(1H, dt, J=12.0, 3.3 Hz), 1.90-2.00(1H, m), 2.11(1H, dt, J=14.4, 3.3 Hz), 2.26 (3H, s), 2.30-2.46 (3H, m), 2.52-2.72(2H, m), 2.92(1H, td, J=14.1, 4.8 Hz), 3.07(1H, d, J=18.9 Hz), 3.17(1H, d, J=5.7 Hz), 4.91(1H, s), 5.18(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.1 Hz), 6.83(1H, d, J=8.1 Hz)

工程４化合物（７）の合成
化合物（６）溶液に、化合物（４）の反応液と酢酸エチルを加えた後、この混合液に塩化銅（ＩＩ）水溶液を加え、２５℃で４時間攪拌した。反応液にヘプタンを加えて晶析し、ろ過、洗浄後、乾燥して化合物（７）（８９．２％）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO‐d₆) δ 0.20-0.40 (2H, m), 0.60-0.90 (1H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.30-2.55 (2H, m), 2.58-2.80 (4H, m), 3.03(2H, m), 4.31(1H, s), 4.81(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.1 Hz), 6.85(1H, d, J=7.8 Hz), 7.50-7.70(3H, m), 7.92-8.01(2H, m), 8.11(1H, s).

工程５化合物（８）の合成
化合物（７）（５．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール２２ｍｌの懸濁液に、水酸化カリウム水溶液を滴下し、８０℃で５時間攪拌した。反応液をトルエン洗浄した後、ｐＨ７．０〜８．０に調整し、酢酸ｎ-プロピルで抽出した。有機層を水洗後、２-プロパノールと酢酸ｎ-プロピルを加え濃縮後、６０℃でｐ−トルエンスルホン酸２-プロパノール溶液(１．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ)を滴下し、晶析した。冷却後、析出した固体をろ過し、未乾固体（８）［ｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸ｎ−プロピルおよび２−プロパノール）和物］を得た。
未乾固体（８）［ｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸ｎ−プロピルおよび２−プロパノール）和物］の粉末Ｘ線回折およびＴＧ／ＤＴＡ分析の結果を下記参考例３に示す。

工程６化合物（９）の合成
未乾固体（８）に、メタノールと酢酸ｎ−プロピルを加え、加温溶解し、ろ過、洗浄後、減圧濃縮した。析出物を濾取後、洗浄し、得られた粗生成物を６０℃で３時間減圧乾燥し、化合物（９）の結晶（非溶媒和物：６６．３％）を得た。
¹H-NMR (300ＭHz，DMSO-d₆) δ 13.37 (1H, s), 9.44 (1H, s), 8.95 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.99-7.96 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 6.69 (2H, ABq.), 6.56 (1H, s), 4.94 (1H, s), 3.95 (1H, d, J=5.1Hz), 3.50-3.25 (2H, m), 3.07 (2H, br d, J=12Hz), 3.00-2.90 (1H, m), 2.75-2.60 (1H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.10 (1H, d, J=14.7Hz), 1.70 (6H, s), 1.75-1.60 (1H, m), 1.15-0.95 (1H, m), 0.80-0.55 (2H, m), 0.55-0.35 (2H, m).

粉末Ｘ線回折の結果を図１および表２に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．６°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．５°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．６°±０．２°および２５．５°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１４に示す。

［実施例１−２］
式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩[化合物（９）]の製造（別法Ａ）

工程１化合物（１１）の合成
メトキシカルボニル‐２‐メチルアラニン（１０）（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌの懸濁液に、０℃でＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール、５．２８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５ｍｌを加えて１．５時間攪拌した。同温でベンズアミドオキシム（２）（４．６５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２０ｍｌを加え２時間攪拌した。同反応液に、化合物（１０）に対して０．１０当量の炭酸カリウム（０．４３ｇ）を水１５ｍｌに溶解した炭酸カリウム水溶液全量を加え、溶媒の沸点以下の温度で１〜５時間反応させた。減圧濃縮後、水を加えて析出した粗生成物を濾取、洗浄した。未乾結晶を乾燥し化合物（１１）［７．４３ｇ、収率９１．７％］を得た。
化合物（１１）：
¹H-NMR(300ＭHz, CDCl₃) δ1.81(6H, s), 3.65 (3H, s), 5.46(1H, s), 7.49-7.50 (3H, m), 8.05-8.08 (2H, m).

工程２化合物（４）の合成
化合物（１１）（１５．１２ｇ、５７．４１ｍｍｏｌ）と三塩化アルミニウム（９．１９ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、５０℃でトリエチルアミン（７．５５ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２．５時間攪拌した。有機層を分離し、濃縮後、化合物（４）を反応液として得た。
¹H-NMR(300ＭHz, CDCl₃) δ1.84(6H, s), 7.31-7.55 (3H, m), 8.05-8.13 (2H, m).
¹³C-NMR(75ＭHz, CDCl₃) δ29.85, 55.71, 126.16, 127,44, 128.78, 131.35, 168.23, 180.88.
IR (cm^-1)1446, 1478, 1570, 1638, 2256, 2986, 3337.

工程３−６化合物（９）の合成
実施例１−１記載の同じ工程で化合物（５）から化合物（９）（非溶媒和物）を合成した。

［実施例１−３］
式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩[化合物（９）]の製造（別法Ｂ）

工程１
実施例１−１記載の工程１と同様の方法で合成した化合物（３）（２．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、氷冷下、ピリジン（０．８９ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）及びクロロ蟻酸４−ニトロフェニルエステル（２．２２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸と氷水の中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた単黄色油状物４．８８ｇに、ヘキサン約２０ｍｌを加え、氷冷下、固化させた。得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄することにより、目的とする化合物（１６）（３．７４ｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.24 (2H, d, J=9.3Hz), 8.09 (2H, m), 7.53-7.45 (3H, m), 7.33 (2H, br d, J=8.7Hz), 5.99 (1H, br s), 1.92 (6H, s).

工程２
実施例１−１記載の工程３と同様の方法で合成した化合物（６）（３．２８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及び化合物（１６）（３．７９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、２２時間還流した。反応液を室温に戻し、氷水の中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた化合物（７）の非晶形固体（５．４６ｇ）は、精製せず、次の反応に使用した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.0-7.9 (2H, m), 7.6-7.5 (3H, m), 6.9-6.7 (2H, Abq.), 4.32 (1H, s), 3.2-1.2 (12H, m), 2.26 (3H, s), 1.71 (1H, d, J=21.6Hz), 1.61 (6H, s), 0.95-0.65 (1H, m), 0.55-0.2 (2H, m), 0.2-0.5 (2H, m).

工程３
化合物（７）（５００ｍｇ）をジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液２ｍｌを加え、８０℃で６時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた淡黄色の非晶形固体４１２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１６５ｍｇを加え、３０分間静置した。その後、アセトニトリル２０ｍｌを加えて、５℃で一晩静置した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより、目的とするｐ−トルエンスルホン酸塩（９）（非溶媒和物：２８２ｍｇ）を結晶として得た[化合物（６）から４８％の収率]。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 13.37 (1H, s), 9.44 (1H, s), 8.95 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.99-7.96 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 6.69 (2H, ABq.), 6.56 (1H, s), 4.94 (1H, s), 3.95 (1H, d, J=5.1Hz), 3.50-3.25 (2H, m), 3.07 (2H, br d, J=12Hz), 3.00-2.90 (1H, m), 2.75-2.60 (1H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.10 (1H, d, J=14.7Hz), 1.70 (6H, s), 1.75-1.60 (1H, m), 1.15-0.95 (1H, m), 0.80-0.55 (2H, m), 0.55-0.35 (2H, m).

［実施例１−４］
式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩[化合物（９）]の製造（別法Ｃ）

工程１化合物（４）の合成
実施例１−２記載の工程１と同様の方法で合成した化合物（１１）（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）にトルエンを加えた後、ＴｉＣｌ_４（２．３０ｍｍｏｌ）を加え５０℃に加熱した。この反応液にトリエチルアミン（２．３０ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌し、化合物（４）を反応液として得た。
工程２−７化合物（９）の合成
実施例１−１記載の同じ工程で化合物（５）から化合物（９）（非溶媒和物）を合成した。

［実施例２］
化合物（２０）の合成

工程１
化合物（１７）（４．５１ｇ、３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４５ｍｌに溶解し、氷冷下、ピリジン（３．２０ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）及びクロロ蟻酸フェニルエステル（５．００ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルホルムアミド９ｍｌ及びアセトニトリル３０ｍｌを加えて、室温で４５分間攪拌した。反応液から析出物を濾取し、冷メタノール、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、目的とする化合物（１８）（７．０２ｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.61 (1H, s), 7.43 (2H, t, J=7.8Hz), 7.41 (1H, s), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 7.21 (2H, d, J=7.8Hz), 3.97 (3H, s).

工程２
実施例１−１記載の工程３と同様の方法で合成した化合物（６）（１．９２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び化合物１８（１．８４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、アセトニトリル５０ｍｌを加え、析出物を濾去した。濾液を６０℃で減圧濃縮し、ジメチルホルムアミドを留去した。残渣にアセトニトリル１００ｍｌを加え、氷冷下、３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄、減圧乾燥し、目的とする化合物（１９）の第一晶（１．６６ｇ）を得た。さらに、母液を濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加え、室温で攪拌することにより、第二晶（３０６ｍｇ）、第三晶（７１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.58 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 7.19 (1H, s), 6.83 (2H, Abq.), 4.78 (1H, s), 4.44 (1H, d, J=5.4Hz), 3.90 (3H, s), 3.12 (1H, d, J=18.6Hz), 2.9-2.55 (4H, m), 2.35 (1H, dd, J=6.3Hz, 12.6Hz), 2.27 (3H, s), 2.25-2.12 (3H, m), 2.1-1.9 (1H, m), 1.62-1.48 (1H, m), 1.28-1.20 (1H, m), 0.75-0.62 (1H, m), 0.35 (2H, d, J=7.5Hz), 0.1-0.5 (2H, m).

工程３
化合物（１９）（２．０２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をメタノール９．５ｍｌに溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液９．５ｍｌを加え、６０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、メタノールを留去した。析出した粗結晶を濾取した後、酢酸エチルとメタノールの混液（１：１）から再結晶し、目的とする化合物（２０）（１．４４ｇ）を結晶として得た（収率７７％）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 14.2 (1H, br s), 9.19 (1H, s), 8.8 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.56 (2H, ABq.), 6.1 (1H, br s), 4.53 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 3.5-2.3 (9H, m), 1.82 (1H, d, J=15.6Hz), 1.53 (1H, br d, J=13.5Hz), 1.15-0.95 (1H, m), 0.75-0.5 (2H, m), 0.5-0.3 (2H, m).

［実施例３−１］
化合物（７）の合成（その１）

実施例１−１記載の工程３と同様の方法で合成した化合物（６）（ナルトレキソン塩酸塩５．００ｇ相当）の酢酸エチル溶液に、酢酸（０．１当量）加えた後５０℃に昇温し、実施例１−１記載の工程１および工程２と同じ方法で合成した化合物（４）の反応液を加え、同温で６．５時間攪拌した。反応液にヘプタンを加え、析出固体を濾取し、洗浄後、乾燥して化合物（７）（６．９２ｇ、８５．３％）を得た。

［実施例３−２］
化合物（７）の合成（その２）

実施例１−１記載の工程３と同様の方法で合成した化合物（６）の酢酸エチル溶液に、化合物（４）（１．５当量）とトルエンを加え、７０℃で８時間攪拌し、化合物（７）を得た。

［実施例４］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物結晶（Ｉ形）の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）５．００ｇに２−プロパノール２５ｍＬ−水２．５ｍＬ混液を加え加温溶解した。アセトニトリル５０ｍＬを加え室温攪拌を４時間行った。析出晶を濾別し、８５℃で減圧乾燥を４時間行い、４．６８ｇの結晶を得た。
元素分析：
計算値：C, 60.28; H, 5.94; N, 7.21; S, 4.13（1.9H₂Oとしての計算値）
実測値：C, 60.5; H, 6.17; N, 7.21; S, 3.83
粉末Ｘ線回折の結果を図２および表３に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．６°±０．２°、８．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．０°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２２．４°±０．２°、２５．４°±０．２°および２８．７°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１５に示す。この結果から、重量減少率を算出すると、２．４２％であった。従って、１水相当の水を含むことがわかる。
以上の測定結果から、本Ｉ形結晶は、１〜２水相当の水を含む結晶であると考えられる。

［実施例５］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物結晶（ＩＩ形）の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）５．００ｇにテトラヒドロフラン１２．５ｍＬを加え溶解させた。酢酸ｎ−プロピル５０ｍＬを加え、室温攪拌を４時間行った。析出晶を濾別し、８５℃で減圧乾燥を４時間行い、４．７７ｇの結晶を得た。
元素分析：
計算値：C, 61.56; H, 5.83; N, 7.36; S, 4.21（1.0H₂Oとしての計算値）
実測値：C, 61.68; H, 5.78; N, 7.39; S, 4.07
粉末Ｘ線回折の結果を図３および表４に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．１°±０．２°、８．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．２°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．５°±０．２°および２６．１°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１６に示す。この結果から、重量減少率を算出すると、１．４２％であった。従って、０．５水相当の水を含むことがわかる。
以上の測定結果から、本ＩＩ形結晶は、０．５〜１水相当の水を含む結晶であると考えられる。

［実施例６］
化合物（ＩＡ）の酢酸塩の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）２０．００ｇに酢酸エチル１００ｍＬ、炭酸ナトリウム３．１８ｇ（ｐ−トルエンスルホン酸塩に対し１．１等量）を溶かした水５０ｍＬを加え、分液操作を行った。酢酸エチル層を１％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、各水層を酢酸エチル５０ｍＬで逆抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、約３０ｇまで濃縮した。濃縮液にアセトニトリル２００ｍＬ、酢酸４．６ｍＬ（ｐ−トルエンスルホン酸塩に対し３等量）を加え、室温攪拌し、結晶の析出が認められてから、室温下１日静置した。析出晶を濾別し、１６．１７ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図４および表５に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、８．３±０．２°、９．１±０．２°、１０．３°±０．２°、１２．０°±０．２°、１３．５±０．２°、１４．６°±０．２°、１６．３±０．２°および２６．０°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１７に示す。

［実施例７］
化合物（ＩＡ）の塩酸塩の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）２０．００ｇに酢酸エチル１００ｍＬ、炭酸ナトリウム３．１８ｇ（ｐ−トルエンスルホン酸塩に対し１．１等量）を溶かした水５０ｍＬを加え、分液操作を行った。酢酸エチル層を水５０ｍＬで２回洗浄し、各水層を酢酸エチル５０ｍＬで逆抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、アセトニトリル２００ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１０ｍＬ（ｐ−トルエンスルホン酸塩に対し１．５等量）を加え、約５０ｇまで濃縮した。濃縮液にアセトニトリル２００ｍＬを加え、室温攪拌を１時間行った。析出晶を濾別し、１０．０１ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図５および表６に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．５°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．３°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．１°±０．２°および２３．９°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１８に示す。

［実施例８］
化合物（ＩＡ）のエタノール和物の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）２０．００ｇに酢酸エチル１００ｍＬ、炭酸ナトリウム３．１８ｇ（ｐ−トルエンスルホン酸塩に対し１．１等量）を溶かした水５０ｍＬを加え、分液操作を行った。酢酸エチル層を１％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、各水層を酢酸エチル５０ｍＬで逆抽出を行った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、約３０ｇまで濃縮した。濃縮液にエタノール１００ｍＬを加え、溶液が濁る寸前までイソプロピルエーテルを加えた。室温攪拌し、結晶の析出が認められてから、室温下で１日静置した。析出晶を濾別し、９．５７ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図６および表７に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．６°±０．２°および２５．１°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１９に示す。

［実施例９］
化合物（ＩＡ）の遊離体の製造
実施例８記載のエタノール和物を１２０℃で１０時間減圧乾燥し、核磁気共鳴スペクトルでエタノールが残留していないことを確認した。
粉末Ｘ線回折の結果を図７および表８に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．４°±０．２°、２６．７°±０．２°および３０．１°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２０に示す。

［実施例１０］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・酢酸メチル和物の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）１．００ｇに２−プロパノール５ｍＬ−水０．５ｍＬ混液を加え、加温溶解させた。酢酸メチル２０ｍＬを加え、室温攪拌を４時間行った。析出晶を濾別し、０．９８ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図８および表９に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１７．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．２°±０．２°、２５．１°±０．２°および３０．６°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２１に示す。

［実施例１１］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸エチルおよび２−プロパノール）和物の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）１．００ｇに２−プロパノール５ｍＬ−水０．５ｍＬ混液を加え、加温溶解させた。酢酸エチル２０ｍＬを加え、室温攪拌を４時間行った。析出晶を濾別し、０．９６ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図９および表１０に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．６°±０．２°、７．８°±０．２°、１７．０°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．５°±０．２°、２１．９°±０．２°および２３．６°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２２に示す。

［実施例１２］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・（酢酸ｎ−プロピルおよび２−プロパノール）和物の製造
上記実施例１−１の工程５で得た未乾固体（８）の粉末Ｘ線回折の結果を図１０および表１１に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．５°±０．２°、８．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．８°±０．２°および１８．３°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２３に示す。

［実施例１３］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・アセトニトリル和物の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）１．００ｇに２−プロパノール５ｍＬ−水０．５ｍＬ混液を加え、加温溶解させた。アセトニトリル１５ｍＬを加え、室温攪拌を４時間行った。析出晶を濾別し、１．０２ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図１１および表１２に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１１．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．３°±０．２°および２８．５°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２４に示す。

［実施例１４］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・１、２−ジメトキシエタン和物の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）１．００ｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを加え加温溶解させた。１、２−ジメトキシエタン２０ｍＬを加え、室温攪拌を４時間行った。析出晶を濾別し、１．０５ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図１２および表１３に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、２５．６°±０．２°および２７．２°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２５に示す。

［実施例１５］
化合物（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩・メチルイソブチルケトン和物の製造
上記実施例１−１に従って合成したｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）１．００ｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを加え加温溶解させた。メチルイソブチルケトン２０ｍＬを加え、室温攪拌を４時間行った。析出晶を濾別し、１．０２ｇの結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図１３および表１４に示す。

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．９°±０．２°、７．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、２７．０°±０．２°および２８．５°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２６に示す。

試験例１
結晶の固体安定性試験
結晶約１０ｍｇをポリエチレン製栓付２ｍL硝子容器に正確に秤取した。該硝子容器を閉栓後、パラフイルムを巻き、４０℃または６０℃で、２週間または４週間保存した。４０℃で保存したサンプルを４０℃密栓保存品といい、６０℃で保存したサンプルを６０℃密栓保存品という。該硝子容器を開栓した状態で、４０℃相対湿度８９%または６０℃で、２週間または４週間保存した。４０℃相対湿度８９%で保存したサンプルを４０℃相対湿度８９%保存品といい、６０℃で保存したサンプルを６０℃開栓保存品という。−４０℃密栓保存品を標準品として、下記条件下のＨＰＬＣ法で絶対検量線法により含量を測定した。
式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）の結晶の外観変化の観察結果および結晶の残存率を表１６に示した。
式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物結晶（Ｉ形）の外観変化の観察結果および結晶の残存率を表１７に示した。
式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物結晶（ＩＩ形）の外観変化の観察結果および結晶の残存率を表１８に示した。
ここで、外観変化がなかったものを（−）、わずかに外観変化が認められたものを（±）とした。
式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）の結晶、式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物結晶（Ｉ形）および式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物結晶（ＩＩ形）の外観変化はなく、いずれの結晶の残存率も低下することなく、安定であることを確認した。

ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＡＱ（３μｍ３．０ｘ１５０ｍｍ）
カラム温度：５０℃
ＵＶ検出波長：２３１ｎｍ
移動相：［Ａ］１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウムおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウムの混合液、［Ｂ］アセトニトリルを表１５のようにグラジエントした。
流速：０．６ｍＬ／分

試験例２
結晶の吸湿性確認試験
式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）の結晶約１０ｍｇを、水蒸気吸脱着測定装置用試料容器に量り取り、２５℃において乾燥窒素雰囲気下で乾燥させた。乾燥後、相対湿度を０％から９５％の範囲において５％間隔で連続的に変化させ、試料の水蒸気吸脱着量を水蒸気吸脱着測定装置ＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ（ｓｕｒｆａｃｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍｓ社製）で測定した。
結果を表１９に示す。２５℃における相対湿度０％から９５％の範囲での式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩（非溶媒和物）の結晶の最大吸湿量は１．２％未満であり、該結晶は、ほとんど吸湿性を示さなかった。

製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。

上記の「式（ＩＡ）で示される化合物」は、式（ＩＡ）で示される化合物の遊離体、その酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物の結晶を包含する。
式（ＩＡ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。

上記の「式（ＩＡ）で示される化合物」は、式（ＩＡ）で示される化合物の遊離体、その酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物の結晶を包含する。
式（ＩＡ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。

上記の「式（ＩＡ）で示される化合物」は、式（ＩＡ）で示される化合物の遊離体、その酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物の結晶を包含する。
式（ＩＡ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。

製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。

上記の「式（ＩＡ）で示される化合物」は、式（ＩＡ）で示される化合物の遊離体、その酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物の結晶を包含する。

本発明は、医薬品製造用原体として有用な６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体、その酸付加塩、それらの溶媒和物、またはそれらの安定な結晶体を提供する。
また本発明は、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物に誘発される嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防剤として有用な、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体、その酸付加塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶の新たな製造方法を提供するものである。

Claims

式（ＩＡ）：

で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩、または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物。
式（ＩＡ）：

で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．８°±０．２°および２１．５°±０．２にピークを有する、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．６°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．５°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．６°±０．２°および２５．５°±０．２°にピークを有する、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１２．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、２２．４°±０．２°、２５．４°±０．２°および２８．７°±０．２°にピークを有する、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩ形結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．６°±０．２°、８．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．０°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２２．４°±０．２°、２５．４°±０．２°および２８．７°±０．２°にピークを有する、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩ形結晶。
図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩ形結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．７°±０．２°および２６．１°±０．２°にピークを有する、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩＩ形結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．１°±０．２°、８．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．２°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．５°±０．２°および２６．１°±０．２°にピークを有する、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩＩ形結晶。
図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２記載のｐ−トルエンスルホン酸塩水和物のＩＩ形結晶。
式（ＩＡ）：

で示される化合物の酢酸塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．６°±０．２°および２６．０°±０．２°にピークを有する、請求項１２記載の酢酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、８．３±０．２°、９．１±０．２°、１０．３°±０．２°、１２．０°±０．２°、１３．５±０．２°、１４．６°±０．２°、１６．３±０．２°および２６．０°±０．２°にピークを有する、請求項１２記載の酢酸塩の結晶。
図４に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項１２記載の酢酸塩の結晶。
式（ＩＡ）：

で示される化合物の塩酸塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°および２３．９°±０．２°にピークを有する、請求項１６記載の塩酸塩の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．５°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．３°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．１°±０．２°および２３．９°±０．２°にピークを有する、請求項１６記載の塩酸塩の結晶。
図５に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項１６記載の塩酸塩の結晶。
式（ＩＡ）：

で示される化合物の結晶、またはその溶媒和物の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．５°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．４°±０．２°および２６．７°±０．２°にピークを有する、請求項２０記載の式（ＩＡ）で示される化合物の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．４°±０．２°、２６．７°±０．２°および３０．１°±０．２°にピークを有する、請求項２０記載の式（ＩＡ）で示される化合物の結晶。
図７に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２０記載の式（ＩＡ）で示される化合物の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１１．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．８°±０．２°および２２．６°±０．２°にピークを有する、請求項２０記載のエタノール和物の結晶。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．６°±０．２°および２５．１°±０．２°にピークを有する、請求項２０記載のエタノール和物の結晶。
図６に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２０記載のエタノール和物の結晶。
請求項２〜２６のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
式（ＩＡ）：

で示される化合物に、酸を添加し、必要に応じて溶媒中から結晶化することを特徴とする、請求項２〜１９のいずれかに記載の、式（ＩＡ）で示される化合物の酸付加塩の結晶、または当該酸付加塩の溶媒和物の結晶の製造方法。
式（ＩＩＤ）：

（式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基）
で示される化合物を塩基で処理し、必要であればＲ^１を脱保護した後、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、必要に応じて溶媒中から結晶化することを特徴とする、請求項２に記載の結晶の製造方法。
式（ＩＩＥ）：

（式中、Ｒ^１ａは水素原子または塩基で脱保護可能な水酸基の保護基）
で示される化合物を塩基で処理し、次いでｐ−トルエンスルホン酸を添加し、必要に応じて溶媒中から結晶化することを特徴とする、請求項２９の製造方法。
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂは水酸基の保護基；Ｒ^２は置換基を有していてもよい低級アルキル）で示される化合物を、酸の存在下または非存在下、式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール）で示される化合物または式：Ｒ^３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ^３は前記と同意義、Ｘは脱離基）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^２は請求項３１と同意義）で示される化合物の水酸基を保護することにより、当該式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^２は請求項３１と同意義）
で示される化合物を得ることを特徴とする、請求項３１記載の製造方法。
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^２は請求項３１と同意義）
で示される化合物の水酸基を保護し、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^２は請求項３１と同意義）
で示される化合物を得る工程、および式（ＩＩＩ）で示される化合物を、酸の存在下または非存在下、式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は請求項３３と同意義）で示される化合物または式：Ｒ^３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ^３は前記と同意義、Ｘは脱離基）で示される化合物と反応させる工程を連続して行う、請求項３２記載の製造方法。
酸の存在下で行う、請求項３１〜３３のいずれかに記載の製造方法。
酸がルイス酸である、請求項３４記載の製造方法。
ルイス酸触媒が、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ_２、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＳＯ_４、Ｃｕ、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２、ＺｎＢｒ_２またはＺｎＣｌ_２である、請求項３５に記載の製造方法。
式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して、約０．００００５〜約１．０当量の酸の存在下で反応させることを特徴とする、請求項３１〜３６のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^１ｂが塩基で脱保護可能な水酸基の保護基である、請求項３１〜３７のいずれかに記載の製造方法。
式（ＩＩＡ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は請求項３１と同意義）で示される化合物を、塩基で処理することを特徴とする、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
式（ＩＩＣ）：

（式中、Ｒ^１ｃは塩基で脱保護可能な水酸基の保護基；Ｒ^２およびＲ^３は請求項３１と同意義）
で示される化合物を、塩基で処理することを特徴とする、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
式（ＩＩＢ）：

（式中、Ｒ^１ｂは水酸基の保護基；Ｒ^２およびＲ^３は請求項３１と同意義）
で示される化合物を、塩基で処理することを特徴とする、式（ＩＢ）：

（式中、Ｒ^１ｄは塩基では脱保護されない水酸基の保護基または水素原子；Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）
で示される化合物の製造方法。
塩基が無機塩基である請求項３９〜４１のいずれかに記載の製造方法。
塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化セシウムである請求項３９〜４１のいずれかに記載の製造方法。
反応温度が約３０℃〜約１００℃である請求項３９〜４３のいずれかに記載の製造方法。
式（ＶＩＩＩａ）：

（式中、Ｒ^５は低級アルキル）で示される化合物を、ルイス酸および塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＸ）：

で示される化合物の製造方法。
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^５は低級アルキル）
で示される化合物と、式（ＸＩ）：

で示される化合物を反応させ、当該式（ＶＩＩＩａ）で示される化合物を得ることを特徴とする、請求項４５記載の製造方法。
ルイス酸がＡｌＣｌ_３またはＴｉＣｌ_４である請求項４５または４６に記載の製造方法。
式（ＩＩＩＡ）：

（式中、Ｒ^１ｃは、塩基で脱保護可能な水酸基の保護基；Ｒ^２は請求項３１と同意義）
で示される化合物を、ルイス酸触媒の存在下または非存在下、式：Ｒ^３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ^３は請求項３１と同意義）で示される化合物または式：Ｒ^３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ^３は前記と同意義、Ｘは脱離基）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＣ）：

（式中、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）
で示される化合物を得る工程、
上記式（ＩＩＣ）で示される化合物を、塩基で処理し、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、前記と同意義）
で示される化合物を得る工程、および
上記式（Ｉ）で示される化合物に酸を添加して酸付加塩とする工程を包含する、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の製造方法。
式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩または塩酸塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項４８の製造方法。
ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩または塩酸塩、またはそれらの溶媒和物が結晶である、請求項４９の製造方法。
式（ＩＩＤ）：

（式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基）
で示される化合物。
式（ＶＩＩ）：

（式中、−Ｒ^６は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは脱離基）で表される基）で示される化合物。