TW201300392A - ６，７－不飽合－７－胺甲醯基嗎啡喃衍生物之結晶及其製造方法 - Google Patents

６，７－不飽合－７－胺甲醯基嗎啡喃衍生物之結晶及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明係提供依下式(IA)：□所示化合物、其酸加成鹽、及/或該等的溶劑合物之安定結晶體。該結晶體係極有效使用為醫藥品製造用原體。又，本發明係提供6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物之新穎製造方法。

Description

6,7-不飽合-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物之結晶及其製造方法 發明領域
本發明係關於嗎啡喃衍生物之結晶及其製造方法。更詳言之，係關於6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物、其酸加成鹽及/或該等的溶劑合物之結晶、及該等之製造方法。
 發明背景
在藥物遞送(drug delivery)中，期待具有有用優異化學性及/或物理性特性的結晶形態。
專利文獻1有記載依下式：
[化1]
所示6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物，係可有效使用為嘔吐及/或便秘的治療及/或預防劑。又，在其實施例中有依游離鹽形態揭示以下化合物(I-284)：
[化2]
，但就其酸加成鹽及/或溶劑合物則未有所揭示。又，相關其結晶亦完全無記載。
再者，就6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物之製造方法，僅不過揭示如下式：
[化3]
所示，從7位羧基衍生物合成所對應的7位胺甲醯基體之製造方法而已。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2006/126637號公報
[專利文獻2]國際公開第2001/002375號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Chemical Communications,1998,vol.23,2575-2576
[非專利文獻2]Synthesis,1989,vol.2,131-132
醫藥活性成分係依照各自的固體形態可獲得實質不同的物理特性。此種物理特性的差異會對例如醫藥活性成分的製造方法、或投藥方法、或含有醫藥活性成分的醫藥組成物構成影響。
6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物雖前已有所揭示，但為能當作醫藥品使用、或醫藥品的工業性製造，期待適當的鹽及/或安定的結晶形、以及更佳製造方法的確立。
本發明者等經深入鑽研的結果，發現從依下式(IA)：
[化4]
所示化合物、其酸加成鹽、及/或該等的溶劑合物，可獲得安定的結晶，遂完成以下的發明。
本發明者等更進一步發現藉由使依下式(II)：
[化5]
(式中，R1係氫原子、或羥基的保護基；R2係亦可具有取代基之低級烷基；R3係亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之雜芳基)所示胺基甲酸酯衍生物，在鹼存在下進行反應，更視需要將保護基R1施行脫保護，便可獲得依下式(I)：
[化6]
(式中，R2與R3係與上述同義)的化合物，遂完成相關6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物之新穎製造方法的發明。
本發明係如下述。
(1)一種化合物的對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽或鹽酸鹽、或該化合物或該酸加成鹽的溶劑合物，該化合物係依下式(IA)：
[化7]
所示。
(2)一種化合物的對甲苯磺酸鹽之結晶、或該酸加成鹽的溶劑合物之結晶，該化合物係依下式(IA)：
[化8]
所示。
(3)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°及21.5°±0.2°處具有尖峰。
(4)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°及25.5°±0.2°處具有尖峰。
(5)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽之結晶，其中利用實質一致於第1圖的粉末X射線繞射光譜賦予特徵。
(6)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽水合物之I形結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：12.9°±0.2°、17.6°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°及28.7°±0.2°處具有尖峰。
(7)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽水合物之I形結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.6°±0.2°、8.9°±0.2°、11.4°±0.2°、12.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.2°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°及28.7°±0.2°處具有尖峰。
(8)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽水合物之I形結晶，其中利用實質一致於第2圖的粉末X射線繞射光譜賦予特徵。
(9)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽水合物之II形結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°及26.1°±0.2°處具有尖峰。
(10)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽水合物之II形結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2°及26.1°±0.2°處具有尖峰。
(11)如(2)所記載的對甲苯磺酸鹽水合物之II形結晶，其中利用實質一致於第3圖的粉末X射線繞射光譜賦予特徵。
(12)一種化合物的醋酸鹽之結晶、或該酸加成鹽的溶劑合物之結晶，該化合物係依式(IA)：
[化9]
所示。
(13)如(12)所記載的醋酸鹽之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：5.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、14.6°±0.2°及26.0°±0.2°處具有尖峰。
(14)如(12)所記載的醋酸鹽之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：5.6°±0.2°、8.3±0.2°、9.1±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、13.5±0.2°、14.6°±0.2°、16.3±0.2°及26.0°±0.2°處具有尖峰。
(15)如(12)所記載的醋酸鹽之結晶，其中利用實質一致於第4圖的粉末X射線繞射光譜賦予特徵。
(16)一種化合物的鹽酸鹽之結晶、或該酸加成鹽的溶劑合物之結晶，該化合物係依式(IA)：
[化10]
所示。
(17)如(16)所記載的鹽酸鹽之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、12.7°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°及23.9°±0.2°處具有尖峰。
(18)如(16)所記載的鹽酸鹽之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、10.8°±0.2°、11.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.9°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.1°±0.2°及23.9°±0.2°處具有尖峰。
(19)如(16)所記載的鹽酸鹽之結晶，其中利用實質一致於第5圖的粉末X射線繞射光譜賦予特徵。
(20)一種化合物之結晶、或其溶劑合物之結晶，該化合物係依式(IA)：
[化11]
所示。
(21)如(20)所記載的依式(IA)所示化合物之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：13.5°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°及26.7°±0.2°處具有尖峰。
(22)如(20)所記載的依式(IA)所示化合物之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°、26.7°±0.2°及30.1°±0.2°處具有尖峰。
(23)如(20)所記載的依式(IA)所示化合物之結晶，其中利用實質一致於第7圖的粉末X射線繞射光譜賦予特徵。
(24)如(20)所記載的乙醇合物之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：11.0°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.8°±0.2°及22.6°±0.2°處具有尖峰。
(25)如(20)所記載的乙醇合物之結晶，其中粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.9°±0.2°、11.0°±0.2°、12.9°±0.2°、13.4°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°及25.1°±0.2°處具有尖峰。
(26)如(20)所記載的乙醇合物之結晶，其中利用實質一致於第6圖的粉末X射線繞射光譜賦予特徵。
(27)一種醫藥組成物，其特徵在於含有如上述(2)~(26)項中任一項所記載的結晶。
(27A)一種類鴉片受體拮抗藥，其特徵在於含有如上述(2)~(26)項中任一項所記載的結晶。
(27B)一種噁心、嘔吐及/或便秘的治療及/或預防劑，其特徵在於含有如上述(2)~(26)項中任一項所記載的結晶。
(27C)一種因具有類鴉片受體促效劑作用之化合物所誘發副作用的減輕及/或預防劑，其特徵在於含有上述(2)~(26)項中任一項所記載的結晶。
(27D)如上述(27C)所記載的治療及/或預防劑，其中副作用係噁心、嘔吐及/或便秘。
(27E)如上述(27C)或(27D)所記載的治療及/或預防劑，其中具有類鴉片受體促效劑作用的化合物係啡、羥可酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、特拉嗎竇(tramadol)、或該等的製藥上容許之鹽、或該等的溶劑合物。
(27F)一種如上述(2)~(26)項中任一項所記載的結晶之使用，係製造為治療及/或預防噁心、嘔吐及/或便秘用的醫藥。
(27G)一種如上述(2)~(26)項中任一項所記載的結晶之使用，係製造為減輕及/或預防因具有類鴉片受體促效劑作用的化合物所誘發副作用的醫藥。
(27H)一種噁心、嘔吐及/或便秘的治療及/或預防方法，其特徵在於投藥含有如上述(2)~(26)項中任一項所記載之結晶的醫藥組成物。
(27I)一種因具有類鴉片受體促效劑作用之化合物所誘發副作用的減輕及/或預防方法，其特徵在於投藥含有上述(2)~(26)項中任一項所記載之結晶的醫藥組成物。
(27J)一種含有如上述(2)~(26)項中任一項所記載之結晶的醫藥組成物，係為治療及/或預防噁心、嘔吐及/或便秘用。
(27K)一種含有如上述(2)~(26)項中任一項所記載之結晶的醫藥組成物，係減輕及/或預防因具有類鴉片受體促效劑作用的化合物所誘發副作用。
(27L)一種鎮痛劑，係組合具有類鴉片受體促效劑作用的化合物、以及為減輕及/或預防因該化合物投藥所誘發副作用之有效量的上述(2)~(26)項中任一項所記載之結晶而成。
(27M)一種鎮痛劑，係組合具有類鴉片受體促效劑作用的化合物、以及為治療及/或預防因該化合物投藥所誘發噁心、嘔吐及/或便秘的有效量之上述(2)~(26)項中任一項所記載的結晶而成。
(27N)如上述(27L)或(27M)記載的鎮痛劑，其中具有類鴉片受體促效劑作用的化合物係啡、羥可酮、氫可酮、特拉嗎竇、或該等的製藥上容許之鹽、或該等的溶劑合物。
(28)一種如(2)~(19)項中任一項所記載依式(IA)所示化合物的酸加成鹽之結晶、或該酸加成鹽的溶劑合物之結晶之製造方法，其特徵在於：在依式(IA)：
[化I2]
所示化合物中添加酸，並視需要從溶劑中施行結晶化。
(29)一種如(2)所記載的結晶之製造方法，其特徵在於：將依式(IID)：
[化13]
(式中，R1係氫原子、或羥基的保護基)所示化合物利用鹼施行處理，視需要將R1予以脫保護後，添加對甲苯磺酸，並視需要從溶劑中施行結晶化。
(30)一種如(29)之製造方法，其特徵在於：將依式(IIE)：
[化14]
(式中，R1a係氫原子、或利用鹼便可脫保護的羥基之保護基)所示化合物利用鹼施行處理，接著添加對甲苯磺酸，並視需要從溶劑中施行結晶化。
(31)一種依式(II)所示化合物之製造方法，該式(II)係
[化16]
(式中，R1b、R2及R3係與前述同義)所示，其特徵在於：使依式(III)：
[化15]
(式中，R1b係羥基的保護基；R2係亦可具有取代基之低級烷基)所示化合物，在酸存在下或非存在下，與依式：R3-N=C=O(式中，R3係亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、取代或非取代芳基、或取代或非取代雜芳基)所示化合物、或依式：R3-NH-C(=O)-X(式中，R3係與前述同義，X係脫離基)所示化合物進行反應。
(32)如(31)所記載的製造方法，其中藉由保護依式(IV)：
[化17]
(式中，R2係與(31)同義)所示化合物的羥基，而獲得該依式(III)：
[化18]
(式中，R1b與R2係與(31)同義)所示化合物。
(33)如(32)所記載之製造方法，其中連續施行：保護依式(IV)：
[化19]
(式中，R2係與(31)同義)所示化合物的羥基，而獲得依式(III)：
[化20]
(式中，R1b與R2係與(31)同義)所示化合物的步驟；以及使依式(III)所示化合物，在酸存在下或非存在下，與依式：R3-N=C=O(式中，R3係與(31)同義)所示化合物、或依式：R3-NH-C(=O)-X(式中，R3係與前述同義，X係脫離基)所示化合物進行反應的步驟。
此處所謂「連續施行步驟」係包括在未將因前一步驟的反應所生成化合物予以離析之情況下，便執行下一步驟。例如利用一鍋(one-pot)執行2項步驟。
(34)如(31)~(33)項中任一項所記載的製造方法，其中在酸存在下執行。
(35)如(34)所記載的製造方法，其中酸係路易斯酸。
(36)如(35)所記載的製造方法，其中路易斯酸觸媒係CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、CuBr、CuSO4、Cu、Zn(OAc)2、ZnBr2或ZnCl2。
(37)如(31)~(36)項中任一項所記載的製造方法，其中對依式(III)所示化合物，在約0.00005~約1.0當量的酸存在下進行反應。
(38)如(31)~(37)項中任一項所記載的製造方法，其中R1b係利用鹼便可脫保護的羥基之保護基。
(39)一種依式(I)所示化合物之製造方法，該式(I)係
[化22]
(式中，R2與R3係與前述同義)，其特徵在於：將依式(IIA)：
[化21]
(式中，R2與R3係與(31)同義)所示化合物，利用鹼施行處理。
(40)一種依式(I)所示化合物之製造方法，該式(I)係
[化24]
(式中，R2與R3係與前述同義)，其特徵在於：將依式(IIC)：
[化23]
(式中，R1c係利用鹼便可脫保護的羥基之保護基；R2與R3係與(31)同義)所示化合物，利用鹼施行處理。
(41)一種依式(IB)所示化合物之製造方法，該式(IB)係
[化26]
(式中，R1d係在鹼中不會被脫保護的羥基之保護基或氫原子；R2與R3係與前述同義)，其特徵在於：將依式(IIB)：
[化25]
(式中，R1b係羥基的保護基；R2及R3係與(31)同義)所示化合物，利用鹼施行處理。
(42)如(39)~(41)項中任一項所記載的製造方法，其中鹼係無機鹼。
(43)如(39)~(41)項中任一項所記載的製造方法，其中鹼係氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫。
(44)如(39)~(43)項中任一項所記載的製造方法，其中反應溫度係30℃~100℃。
(45)一種依式(IX)所示化合物之製造方法，該式(IX)係
[化28]
所示，其特徵在於：使依式(VIIIa)：
[化27]
(式中，R5係低級烷基)所示化合物，在路易斯酸及鹼的存在下進行反應。
(46)如(45)所記載的製造方法，其中使依式(X)：
[化29]
(式中，R5係低級烷基)所示化合物、與依式(XI)：
[化30]
所示化合物進行反應，而獲得該依式(VIIIa)所示化合物。
(47)如(45)或(46)所記載的製造方法，其中路易斯酸係AlCl3或TiCl4。
(48)一種依式(I)所示化合物的酸加成鹽之製造方法，係包括有：使依式(IIIA)：
[化31]
(式中，R1c係利用鹼便可脫保護的羥基之保護基；R2係與與(31)同義)所示化合物，在路易斯酸觸媒的存在下或非存在下，與依式：R3-N=C=O(式中，R3係與(31)同義)所示化合物、或依式：R3-NH-C(=O)-X(式中，R3係與前述同義；X係脫離基)所示化合物進行反應，而獲得依式(IIC)：
[化32]
(式中，R1c、R2及R3係與前述同義)所示化合物的步驟；將上述依式(IIC)所示化合物利用鹼施行處理，而獲得依式(I)：
[化33]
(式中，R2及R3係與前述同義)所示化合物的步驟；以及在上述依式(I)所示化合物中添加酸，而形成酸加成鹽的步驟。
在添加酸而形成酸加成鹽後，視需要亦可將該反應液予以冷卻。
此處就獲得依式(IIC)所示化合物的步驟，其中一態樣係例如在路易斯酸觸媒存在下，使依式(IIIA)所示化合物、與依式：R3-N=C=O(式中，R3係與上述同義)所示化合物進行反應的步驟。其中一態樣係例如在路易斯酸觸媒非存在下，使依式(IIIA)所示化合物、與依式：R3-N=C=O(式中、R3係與上述同義)所示化合物進行反應的步驟。另一態樣係例如在路易斯酸觸媒非存在下，使依式(IIIA)所示化合物、與依式：R3-NH-C(=O)-X(式中，R3及X係與上述同義)所示化合物進行反應的步驟。
(49)如(48)之製造方法，其中依式(I)所示化合物的酸加成鹽係對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽或鹽酸鹽、或該等的溶劑合物。
(50)如(49)之製造方法，其中對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽或鹽酸鹽、或該等的溶劑合物係結晶。
(51)一種依式(IID)所示化合物，該式(IID)係
[化34]
(式中，R1係氫原子或羥基的保護基)。
(52)一種依式(VII)所示化合物，該式(VII)係
[化35]
[式中，-R6係依-N=C=O或-NH-C(=O)-X(式中，X係脫離基)所示基]。
上述依式(II)所示化合物、依式(IIA)所示化合物、依式(IIB)所示化合物、依式(IIC)所示化合物、依式(IID)所示化合物、及依式(IIE)所示化合物中，嗎啡喃骨架的7位側鏈之「-O-C(=O)-NH-」基中，「-NH-」的氫原子亦可取代胺基的保護基。
本說明書中，所謂「鹵」係包含氟、氯、溴及碘。「鹵化低級烷基」、「鹵化低級烷氧基」、「鹵化低級烷硫基」的鹵部分亦同。
所謂「低級烷基」係包含碳數1~10、較佳係碳數1~6、更佳係碳數1~3的直鏈或分支狀烷基，可例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、及正癸基等。較佳係例如：甲基、乙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、1-乙基丙基等。
「亦可具有取代基之低級烷基」的取代基，係可舉例如：鹵、羥、低級烷氧基、鹵化低級烷氧基、羥低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷胺基、醯基胺基、醯基、醯氧基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基、氰基胺甲醯基、低級烷基磺醯基胺甲醯基、芳磺醯基胺甲醯基、胺磺醯基、低級烷基胺磺醯基、低級烷基磺醯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之環烷基(此處所謂「取代基組群α」係指：鹵、羥、低級烷基、鹵化低級烷基、羥低級烷基、低級烷氧基低級烷基、羧基低級烷基、低級烷氧羰基、胺基低級烷基、低級烷胺基低級烷基、醯基胺基低級烷基、氰基低級烷基、低級烷氧基、鹵化低級烷氧基、羥低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化低級烷硫基、醯基、醯氧基、胺基、低級烷胺基、醯基胺基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、氰基胺甲醯基、低級烷基磺醯基胺甲醯基、胺磺醯基、低級烷基胺磺醯基、低級烷基磺醯基、亦可被低級烯二氧基取代的芳基及雜環基)、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之環烯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之芳基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之芳氧基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之芳硫基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之雜環基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之雜環氧基等。
「鹵化低級烷基」、「羥低級烷基」、「胺基低級烷基」、「醯基胺基低級烷基」、「醯氧基低級烷基」、「環烷基低級烷基」、「低級烷氧基」、「鹵化低級烷氧基」、「羥低級烷氧基」、「低級烷氧基低級烷基」、「低級烷氧羰基」、「羧基低級烷基」、「低級烷氧羰基低級烷基」、「低級烷硫基」、「鹵化低級烷硫基」、「低級烷胺基」、「低級烷胺基低級烷基」、「低級烷基胺甲醯基」、「低級烷基胺磺醯基」、「低級烷基磺醯基」、「芳基低級烷基」、「三低級烷基矽烷基」、「低級烷基二芳基矽烷基」、「三芳基低級烷基矽烷基」、「低級烷氧基低級烷氧基低級烷基」、「低級烷硫基低級烷基」、「芳基低級烷氧基低級烷基」、「低級烷基磺醯基」、「低級烷基磺醯基胺甲醯基」、「低級烷基羰基」、「氰基低級烷基」、「低級烷氧羰基胺基」、「低級烯二氧基」、「雜環低級烷基」的低級烷基部分，係與上述「低級烷基」同樣。
「亦可具有取代基之低級烷氧基」、「亦可具有取代基之低級烷硫基」、「亦可具有取代基之低級烷基磺醯基」的取代基，係與上述「亦可具有取代基之低級烷基」的取代基同樣。
所謂「低級烯基」係包含在任意位置處具有1以上雙鍵的碳數2~10、較佳係碳數2~8、更佳係碳數3~6的直鏈或分支狀烯基。具體係包含有例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、及癸烯基等。
「亦可具有取代基之低級烯基」的取代基，係與上述「亦可具有取代基之低級烷基」同樣。
所謂「低級炔基」係包含在任意位置處具有1以上三鍵的碳數2~10、較佳係碳數2~8、更佳係碳數3~6的直鏈或分支狀炔基。具體係包含有例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己烯基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。該等亦可在任意位置處具有雙鍵。
「亦可具有取代基之低級炔基」的取代基，係與上述「亦可具有取代基之低級烷基」的取代基同樣。
「亦可具有取代基之胺基」的取代基，係可舉例如：亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之低級烷基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之環烷基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之醯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之胺基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之芳基、胺磺醯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之低級烷基胺磺醯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之芳基胺磺醯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之低級烷基磺醯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之芳磺醯基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之芳胺基、亦可被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之雜環基等。
「亦可具有取代基之胺甲醯基」的取代基，係與上述「亦可具有取代基之胺基」的取代基同樣。
所謂「環烷基」係指碳數3~10、較佳係碳數3~8、更佳係碳數4~8的碳環式基，包含有例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、及環癸基等。該等係可在任意位置處，更進一步與後述「芳基」或後述「雜環基」進行縮合。
「環烷基低級烷基」、「環烷基羰基」的環烷基部分係與上述「環烷基」同樣。
「亦可具有取代基之環烷基」的取代基係可例如上述從取代基組群α中選擇之1以上的基。取代基係可在任意位置處取代，亦可取代環烷基之具有鍵結基座的碳原子。
所謂「環烯基」係包含在上述環烷基的環中任意位置處具有1以上雙鍵者，具體係可例如：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、及環己二烯基等。
「環烯基羰基」的環烯基部分係與上述「環烯基」同樣。
「亦可具有取代基之環烯基」的取代基，係與上述「亦可具有取代基之環烷基」同樣。
所謂「芳基」係包含有：苯基、萘基、蒽基、及菲基等，特別較佳係苯基。
「芳氧基」、「芳硫基」、「芳基低級烷基」、「低級烷基二芳基矽烷基」、「三芳基低級烷基矽烷基」、「芳基低級烷基氧基低級烷基」、「芳磺醯基」、「芳基胺磺醯基」、「芳胺基」、「芳基胺甲醯基」、「芳磺醯基胺甲醯基」的芳基部分，亦是與上述「芳基」同樣。
「亦可具有取代基之芳基」、「亦可具有取代基之苯基」、「亦可具有取代基之芳磺醯基」的取代基，係可例如：上述取代基組群α、被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之苯基、被從取代基組群α中選擇1以上的基所取代之苯氧基、或低級烯二氧基等。
所謂「雜環基」係包含環內具有1以上從O、S及N中任意所選擇雜原子的雜環基，具體係可例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、糠偶醯及噻吩基等五~六元雜芳基；吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、啉基(cinnolinyl)、酞基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、喋啶基(pteridinyl)、苯并哌喃基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基(imidazopyridine)、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、(imidazothiazolyl)、吡嗪并噠基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、二氫吡啶基(dihydropyridyl)、四氫喹啉基、四氫苯并噻吩基等2環的縮合雜環基；咔唑基、吖啶基、基(xanthenyl)、吩噻基、氧硫雜蒽基、吩基、二苯并呋喃基等3環的縮合雜環基；二烷基、噻喃基、硫醇鹽基、噻坦基(thietanyl)、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氧硫雜環戊烷基、四氫吖唉基、噻[口山]基(thianyl)、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、啉基、啉代基、硫代啉基、硫代啉代基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、四氫糠偶醯、四氫哌喃基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基等非芳族雜環基。較佳係五~六元的雜芳基或非芳族雜環基。
「雜環氧基」、「雜環低級烷基」的雜環部分亦是與上述「雜環基」同樣。
「亦可具有取代基之雜環基」及「亦可具有取代基之雜環氧基」的取代基，係可例如上述從取代基組群α及氧基所構成群組中選擇1以上的基。取代基係可在任意位置處取代，亦可取代雜環基之具有鍵結基座的碳原子或氮原子。
所謂「醯基」係包含碳數1~10(較佳係碳數1~6、更佳係碳數1~4)的直鏈或分支之鏈狀脂肪族醯基、碳數4~9(較佳係碳數4~7)的環狀脂肪族醯基、芳醯基及雜環羰基。此處所謂「鏈狀脂肪族」係包含上述「低級烷基」、上述「低級烯基」、及上述「低級炔基」。所謂「環狀脂肪族」係包含上述「環烷基」及上述「環烯基」。雜環羰基的雜環部分亦是與上述「雜環基」同樣。醯基的具體例係包含：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、環丙基羰基、環己基羰基、環辛基羰基、苯甲醯、吡啶羰基、哌啶羰基、哌羰基、啉并羰基等。
「醯氧基」、「醯基胺基」、「醯基胺基低級烷基」及「醯氧基低級烷基」的醯基部分係與上述「醯基」同樣。
「亦可具有取代基之醯基」或「亦可具有取代基之醯氧基」的取代基，係當「醯基」為鏈狀脂肪族醯基的情況，便與上述「亦可具有取代基之低級烷基」的取代基同樣，當「醯基」為環狀脂肪族醯基、芳醯基及雜環羰基的情況，便可例如上述從取代基組群α中選擇1以上的基。
所謂「溶劑合物」係包含例如與有機溶劑(諸如：乙醇、2-丙醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、1,2-二甲氧基乙烷、甲基異丁酮、乙腈等)的溶劑合物、水合物等。形成水合物時，亦可與任意數量的水分子進行配位。
所謂「羥基的保護基」係可例如：苄基、對甲氧基苯基苄基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲基碳酸酯基、異丁基碳酸酯基、苄基碳酸酯基、乙烯基碳酸酯基、苯基胺基甲酸酯基、甲磺基、甲苯磺醯基、三甲矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯甲醯甲基、四氫哌喃基等。
所謂「利用鹼便可脫保護的羥基之保護基」，係可舉例如：乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲基碳酸酯基、異丁基碳酸酯基、苄基碳酸酯基、乙烯基碳酸酯基、苯基胺基甲酸酯基、甲磺基、甲苯磺醯基等。其中一態樣係有如：乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基。另一態樣係有如乙醯基。
所謂「在鹼中不會脫保護的羥基之保護基」，係可舉例如：苄基、對甲氧基苯基苄基、三甲矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯甲醯甲基、四氫哌喃基等。
所謂「脫離基」係可例如：亦可具有取代基之苯氧基(例如：苯氧基、對硝化苯氧基、鄰硝化苯氧基)、雜環基(例如：1-咪唑基、1-吡唑基)、亦可具有取代基之雜環氧基(例如吡啶氧基)等。
所謂「依式(I)所示化合物的酸加成鹽」及「依式(IA)所示酸加成鹽」的「酸加成鹽」，係可例如與無機酸(例如：鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、溴化氫酸、磷酸、碘化氫酸等)、或有機酸(例如：甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、酞酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的鹽。例如「依式(I)所示化合物的酸加成鹽」及「依式(IA)所示酸加成鹽」的酸加成鹽，係可例如：對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽及鹽酸鹽。
所謂「胺基的保護基」係可例如：第三丁基二甲矽烷基、第三丁氧羰基、烯丙基、9-茀基甲基氧羰基、苄基、對甲氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、二苯甲基及三苯甲基。
藉由本發明可提供6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物、其酸加成鹽及/或該等的溶劑合物之結晶體。該結晶體係安定性良好，可適用為醫藥品製造用原體。
再者，新穎的製造方法係對製造步驟的縮短化、產率提升等具有貢獻。
圖式簡單說明
第1圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽之結晶體(非溶劑合物)的粉末X射線繞射圖案。
第2圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(I形)的粉末X射線繞射圖案。
第3圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(II形)的粉末X射線繞射圖案。
第4圖係本發明化合物(IA)的醋酸鹽之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第5圖係本發明化合物(IA)的鹽酸鹽之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第6圖係本發明化合物(IA)的乙醇合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第7圖係本發明化合物(IA)的游離體之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第8圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧醋酸甲酯合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第9圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸乙酯及2-丙醇)合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第10圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯及2-丙醇)合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第11圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧乙腈合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第12圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧1,2-二甲氧基乙烷合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第13圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧甲基異丁酮合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第14圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽之結晶體(非溶劑合物)之TG/DTA分析結果。
第15圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(I形)之TG/DTA分析結果。
第16圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(II形)之TG/DTA分析結果。
第17圖係本發明化合物(IA)的醋酸鹽之TG/DTA分析結果。
第18圖係本發明化合物(IA)的鹽酸鹽之TG/DTA分析結果。
第19圖係本發明化合物(IA)的乙醇合物之TG/DTA分析結果。
第20圖係本發明化合物(IA)的游離體之TG/DTA分析結果。
第21圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧醋酸甲酯合物之TG/DTA分析結果。
第22圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸乙酯及2-丙醇)合物之TG/DTA分析結果。
第23圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯及2-丙醇)合物之TG/DTA分析結果。
第24圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧乙腈合物之TG/DTA分析結果。
第25圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧1,2-二甲氧基乙烷合物之TG/DTA分析結果。
第26圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧甲基異丁酮合物之TG/DTA分析結果。
 用以實施發明之形態
本發明的結晶體係可依式(I)所示化合物的酸加成鹽或該酸加成鹽的溶劑合物形式獲得。此處所使用的酸係可例示如：對甲苯磺酸、醋酸或鹽酸等。其中，對甲苯磺酸的結晶體可認為沒有吸濕性且安定性亦優異。形成溶劑合物時的溶劑係可例示如：水、乙醇、2-丙醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、1,2-二甲氧基乙烷、甲基異丁酮、乙腈等。
酸加成鹽的結晶係將通常1.0~10.0當量的酸在0℃~室溫、或加溫至溶劑的沸點以下，添加於依式(I)所示化合物的溶液中之後，視需要再將溶液予以冷卻及/或濃縮而使晶析。
溶劑合物之結晶的製備係藉由使依式(I)所示化合物的酸加成鹽在室溫下、或經加溫至溶劑沸點以下，溶解於至少含有使溶劑化溶劑的可溶性溶劑中，再添加欲使溶劑化的溶劑，在0℃~室溫下攪拌或靜置數小時~1日而實施。已晶析的溶劑合物利用諸如過濾或離心分離等通常的分離手段從溶劑中分離，經諸如洗淨、乾燥等通常的精製手段便可離析。
依式(I)所示化合物的溶劑合物亦包含於本發明的結晶體中。溶劑係可例示如：水、乙醇等。依式(I)所示化合物的溶劑合物之情況，亦是可與上述酸加成鹽的溶劑合物同樣的進行製備。
本發明結晶體的具體例，化合物(IA)的情況可例示如：對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)、對甲苯磺酸鹽‧水合物、對甲苯磺酸鹽‧醋酸甲酯合物、對甲苯磺酸鹽‧(醋酸乙酯‧2-丙醇)合物、對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯‧2-丙醇)合物、對甲苯磺酸鹽‧乙腈合物、對甲苯磺酸鹽‧1,2-二甲氧基乙烷合物、對甲苯磺酸鹽‧甲基異丁酮合物、鹽酸鹽、醋酸鹽、游離體的乙醇合物等。
例如依式(IA)所示化合物的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)，係依如下述獲得。即，在含有化合物(IA)的有機層中添加2-丙醇與醋酸正丙酯並濃縮，再於50~70℃下，將1~10.0當量的對甲苯磺酸溶解於2-丙醇中並滴下而晶析。所獲得未乾固體再度加溫溶解於甲醇與醋酸正丙酯中，經過濾不溶物後，施行減壓濃縮而晶析，若將所獲得結晶在50~70℃下，於減壓下施行2~5小時乾燥，便可獲得目標之對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)。
以下針對特定本發明結晶體的方法進行說明。
在無特別聲明的前提下，本說明書中及申請專利範圍所記載的數值均係大約的值。數值的變動係因諸如裝置校準、裝置失誤、物質的純度、結晶尺寸、樣品尺寸、其他的因素所引起。
本說明書中所使用的「結晶」係指具有秩序井然長範圍分子構造的物質。結晶形態的結晶化度係例如可利用包含諸如：粉末X射線繞射、水分吸附、示差、熱量分析、溶液比色、溶解特性等在內的多項技術進行測定。
一般結晶性有機化合物係由在3次元空間中呈週期性排列的多數原子構成。構造週期性的通例係表現出利用幾乎所有的分光學的探針(例如：X射線繞射、紅外光譜、拉曼光譜及固態NMR)，可明確區分的物理特性。
其中，粉末X射線繞射(XRPD)係供測定固體之結晶性的感度最佳分析法之一。若X射線照射於結晶，便由晶格面反射並相互干擾，僅有滿足依照布拉格法則所預測條件之方向的繞射線才會有強度增加，除此之外則會相抵消而未被觀測到。另一方面，相關非晶質固體並沒有發現廣範圍的秩序井然繞射線。非晶質固體因為通常係不會存在有反復的晶格廣範圍秩序井然，而是呈現通稱「暈圖案」的較寬XRPD圖案。
本申請案所揭示6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物、其酸加成鹽及/或該等的溶劑合物之結晶形態，較佳係具有可區分的粉末X射線繞射輪廓。例如當化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽之情況，較佳係依照特徵性繞射尖峰的存在而將各結晶體予以特定，便可與其他結晶體區分。本說明書中所使用的特徵性繞射尖峰係從所觀察到繞射圖案中選擇的尖峰。特徵性尖峰較佳係在繞射圖案中從約20條、更佳係約10條、特佳係約5條中選擇。
一般粉末X射線繞射的繞射角度(2θ)會有產生±0.2°範圍內的誤差，必需理解上述繞射角度的值亦包含±0.2°程度範圍內的數值。所以，不僅粉末X射線繞射的尖峰繞射角度完全呈一致的結晶，就連尖峰繞射角度依±0.2°程度誤差呈一致的結晶亦涵蓋於本發明中。
一般已知後述表及圖中所表示的尖峰相對強度，會因多種因素(例如結晶對X射線光束的配向效果、所分析物質的純度或樣品的結晶化度)而有所變動。又，相關尖峰位置亦會根據樣品高度的變動而位移。又，若使用不同波長進行測定，依照布拉格公依式(nλ=2dsinθ)可獲得不同的位移，而藉由此種其他波長的使用而獲得之其他XRPD圖案，亦涵蓋於本發明範圍內。
本發明的化合物(IA)之對甲苯磺酸鹽之結晶體(非溶劑合物)、對甲苯磺酸鹽水合物(I形)、及對甲苯磺酸鹽水合物(II形)，係呈現如第1~3圖所示粉末X射線繞射圖案。各結晶體係至少呈現如表1所示特徵性尖峰。
本發明的結晶體利用熱分析的手法亦可予以特定。
此處TG/]DTA(微分熱熱重量同時測定)係熱分析的主要測定方法之一，屬於測定原子‧分子聚集體的物質重量及熱性質之方法。
TG/DTA係測定醫藥活性成分相關於溫度或時間的重量及熱量變化之方法，藉由所獲得數據對溫度或時間進行描點，便可獲得TG(熱重量)及DTA(微分熱)曲線。利用TG/DTA曲線，可獲得醫藥活性成分相關於分解、脫水、氧化、還原、昇華、蒸發的重量及熱量變化資訊。
TG/DTA中，所謂「熔點」係指起始溫度。
相關TG/DTA，已知所觀察的溫度、重量變化，依存於溫度變化速度以及所使用試料製備技術及特定裝置。在結晶的一致性鑑定時，全體性圖案係屬重要，依照測定條件多少會有變化。
本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽之結晶體、對甲苯磺酸鹽水合物(I形)、對甲苯磺酸鹽水合物(II形)、醋酸鹽及鹽酸鹽之TG/DTA分析結果，如第14~18圖所示。
本發明依式(IA)所示化合物、其酸加成鹽、及/或該等的溶劑合物之結晶，係具有類鴉片受體(特別係類鴉片δ、μ受體)拮抗作用。所以，除對例如：因具類鴉片受體促效劑作用的化合物所誘發之噁心‧嘔吐‧便秘的治療及/或預防係屬有效之外，尚對因諸如：急性消化不良、急性酒精中毒、食物中毒、感冒、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌、腸阻塞、闌尾炎、腹膜炎、膽石病、肝炎、肝臟炎、腦炎、腦脊髓膜炎、腦壓亢進、頭部外傷、動暈症(motion sickness)、妊娠嘔吐、因化學療法所造成的副作用、因放射療法所造成的副作用、因抗癌劑等所造成的副作用、因消化管的壓迫‧狹窄、或手術後的腸沾黏等原因所造成的消化管阻塞、腦腫瘤‧腦出血‧腦脊髓膜炎‧因對腦施行放射線照射等而造成的腦壓上昇等原因所造成的噁心、嘔吐之治療及/或預防，以及有效於因腸阻塞、十二指腸潰瘍或闌尾炎等原因造成的急性便秘、因神經病變、營良不良、全身衰弱、維生素缺乏症、貧血、敏感性低下或機械性刺激不足等原因造成的弛緩性便秘、因壓力等原因造成的痙攣性便秘之治療及/或預防。
本發明依式(IA)所示化合物、其酸加成鹽、及/或該等的溶劑合物之結晶，因為腦移行性(brain migration)較低，因而幾乎不會抑制對伴隨疼痛的疾病[例如癌性疼痛(諸如骨頭轉移、神經壓迫、顱內壓亢進、軟組織侵犯、因便秘或肌肉抽搐造成的疼痛、內臟、筋‧筋膜、腰或肩關節周圍的疼痛、手術後的慢性疼痛)、AIDS等]患者，所投藥之具有類鴉片受體促效劑作用化合物的鎮痛作用，表現出對因類鴉片受體促效劑所誘發的噁心、嘔吐、便秘等副作用呈高度減輕效果。又，本發明的結晶亦具有對類鴉片受體具有純粹的抗拮劑活性，hERG通道抑制作用較弱，不會有心毒性的顧慮等安全性層面的優點。又，本發明的結晶亦具有高度的經口吸收性、在人體血漿中的高度安定性、高度的生體可用率(bioavailability)等體內動態的有利特徵，極有效作為醫藥品。
當針對因具有類鴉片受體促效劑作用的化合物所誘發之噁心、嘔吐、便秘，投藥本發明結晶或其醫藥組成物時，其投藥係可在具有類鴉片受體促效劑作用的化合物投藥前、投藥後或同時投藥等任一時段均可。該等2種藥物的投藥間隔並無特別的限定。例如本發明結晶或含有該結晶的醫藥組成物係在具有類鴉片受體促效劑作用的化合物投藥後才投藥時，若在類鴉片受體促效劑剛投藥後~約3日以內、剛投藥後~約1日以內，便可更有效發揮作用。又，當在類鴉片受體促效劑投藥前，便投藥本發明的結晶或含有該結晶之醫藥組成物時，若在類鴉片受體促效劑剛要投藥前~約1日前、剛要投藥前~約12小時前，便可更有效發揮作用。
當將本發明結晶或含具結晶的醫藥組成物當作噁心、嘔吐及/或便秘治療劑及/或預防劑而投藥時，亦可併用其他的噁心、嘔吐及/或便秘治療劑及/或預防劑。可併用例如：鹽酸安坦息吐(Ondansetron Hydrochloride)、腎上腺皮質類固醇[甲基去氫皮質醇、去氫皮質醇、糖皮質激素等]、普氯苯噻肼(prochlorperazine)、哈泊度(haloperidol)、替米哌隆(timiperone)、吡苯噻、美多科拉醯胺(metoclopramide)、多普利杜(domperidone)、莨菪胺、鹽酸氯丙、氟哌利多(droperidol)、刺激性輕瀉藥(stimulative laxatives)(番瀉葉苷)、匹可硫酸鈉(sodium picosulfate)等]、滲透壓性輕瀉藥(乳酮糖)、或鹽類輕瀉藥(氧化鎂等)等。
再者，本發明結晶或含其結晶的醫藥組成物，亦可摻合入具有類鴉片受體促效劑作用的化合物及/或其他的噁心、嘔吐及/或便秘治療劑及/或預防劑、以及視需要的各種醫藥用添加劑，而形成合劑。
本發明的結晶係可本身便直接投藥給人體患者，或將前述結晶經與適當的載體或賦形劑相混合而形成醫藥組成物之後才投藥。藥物的處方及投藥的技術，可由「Remington's Pharmacological Sciences」Mack Publishing Co.、Easton、PA.最新版中找到。
適當的投藥路徑並無限定，包括有：經口、直腸、穿透黏膜或腸投藥或肌肉內、皮下、脊髓內、椎管內、直接的心室內、靜脈內、玻璃體內、腹腔內、鼻腔內、眼內、注射。較佳的投藥路徑係經口及非經口。
本發明的醫藥組成物係可依照該領域眾所周知的製法，例如慣用的混合、溶解、顆粒化、糖衣製作、粉末化、乳化、膠囊化、包裹、冷凍乾燥製程進行製造。
本發明所使用的醫藥組成物係可使用含有賦形劑及輔助劑(該賦形劑及輔助劑係可輕易將本發明結晶，製造成在醫藥上能使用的製劑)的1以上之製藥學上容許載體，依照公知方法進行調製。適當的調製係依存於所選擇的投藥路徑。
當利用注射進行投藥的情況，可將已溶解本發明結晶的水性溶液、較佳係先溶解於生理學上合適之諸如林格氏液或生理食鹽水等緩衝液中再行投藥。當施行穿透黏膜投藥的情況，可使用適於欲滲透程度之阻障的滲透劑再行投藥。該滲透劑可使用一般在該領域中的周知物。
執行經口投藥的情況，藉由使本發明結晶搭配該領域中眾所周知的醫藥上容許之載體便可進行投藥。為使患者能進行經口攝取，可利用該載體將本發明的結晶形成諸如：錠劑、丸劑、菱形錠、糖衣錠、膠囊劑、液劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮劑等之後再行投藥。經口用途的醫藥組成物係使用固體賦形劑，視需要添加其他的適當輔助劑之後，將所獲得混合物施行粉碎，再將顆粒的混合物進行處理，而獲得錠劑或糖衣錠芯便可製作。有用的賦形劑特別係含有諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇的糖等填充劑，例如玉蜀黍澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉及馬鈴薯澱粉等纖維素調製物；及諸如：明膠、黃蓍膠(tragacanth gum)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及/或羧甲基纖維素鈉等。視需要，可添加諸如瓊脂、褐藻酸等崩解劑。亦可使用諸如褐藻酸鈉等鹽。
經口用途的醫藥組成物係包括有：利用明膠所製作的推合式膠囊(push-fit capsule)、以及利用明膠與甘油或山梨糖醇等可塑劑所製作的密封膠囊劑。推合式膠囊係含有：將諸如乳糖等填充劑、諸如澱粉等黏結劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂等潤滑劑、以及視需要經混合安定化劑的本發明結晶。使用為軟膠囊劑的情況，可使本發明結晶溶解或懸浮於諸如脂肪油、流動石蠟或液狀聚乙二醇等適當液體中再使用。亦可將安定化劑添加於該等的處方中。
醫藥組成物亦可含有適當的固態或凝膠相載體或賦形劑。此種載體或賦形劑係可例如：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇等聚合物等等。
本發明結晶或含有該結晶的醫藥組成物在治療上有效的藥效成分量，係可從最初的細胞培養分析預估。其次，為能達成涵蓋依細胞培養所決定IC50(即，達成最大PK活性之一半抑制率時，本發明結晶或其醫藥組成物的濃度)的循環濃度範圍，因為使用動物模式，所以可增加投藥量進行調配。接著，使用此種資訊，便可更正確地決定對人體的有效量。
本發明結晶或含有該結晶的醫藥組成物之毒性與治療效果，例如依照決定相關本發明主題結晶或該醫藥組成物的IC50，在細胞培養或實驗動物中，依照標準的醫藥手法便可進行測定。從該等細胞培養分析及動物實驗所獲得數據，可使用於人體所使用的投藥量範圍處方。投藥量係可配合所使用投藥形態及所利用投藥路徑而變化。正確的處方投藥路徑及投藥量，係可考慮患者狀態再由各自的醫師進行選擇(例如參照Fingl等、1975、in "The Pharmacological Basis of Therapeutics"、Ch.1p.l)。
再者，投藥量係依照疾病狀態、投藥路徑、患者年齡、或體重而有所差異，當對成人依經口進行投藥時，通常係0.1μg~1g/日、較佳係0.01~200mg/日，當非經口投藥時，通常係1μg~10g/日、較佳係0.1mg~10mg/日。
其次，說明本發明採行的化合物(I)之製造方法。
本發明採行的化合物(I)之製造方法，如機制1所示：
[化36]
機制1
(式中，R1b係表示羥基的保護基；R2係表示亦可具有取代基之烷基；R3係表示亦可具有取代基之烷基、亦可具有取代基之環烷基、取代或非取代芳基、或取代或非取代雜芳基；R7係表示亦可具有取代基之苯基)。
根據本發明，藉由在胺基甲酸酯衍生物(II)中添加鹼，並於室溫~溶劑的沸點以下之溫度進行1~10小時反應，便可獲得化合物(I)。鹼較佳係例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等無機鹼，相對於胺基甲酸酯衍生物(II)，較佳係添加1~10當量的鹼形成水溶液。胺基甲酸酯衍生物係溶解於親水性溶劑(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、DMSO等溶劑)中，經添加上述鹼水溶液便可使適當地進行反應。
胺基甲酸酯衍生物(II)的羥基保護基R1b並無特別的限定，若使用例如乙醯基等鹼進行脫保護的保護基，便可直接獲得化合物(I)。當R1b係在鹼中不會脫保護的保護基之情況，只要在上述鹼處理之前或處理後適當地將保護基予以脫保護便可。
胺基甲酸酯衍生物(II)係藉由使化合物(III)與異氰酸酯體(V)產生反應便可獲得。反應係相對於化合物(III)，在化合物(III)的溶液中添加0.5~5當量、較佳係1.0~1.2當量的異氰酸酯體(V)溶液，並依室溫~溶劑的沸點以下之溫度進行1~10小時反應。此處，較佳係添加例如CuCl2之類的路易斯酸觸媒0.00005~1當量、較佳係0.0001~0.1當量、更佳係0.0001~0.01當量。反應溶劑並無特別的限制，可使用諸如醋酸乙酯、乙腈、丙酮、甲苯等。
此處所使用的異氰酸酯體(V)係根據下述機制：
[化37]
機制2
例如使其前驅體的胺基甲酸酯(VIII)(式中，R5係低級烷基)在路易斯酸及鹼存在下進行反應便可獲得。
亦可取代異氰酸酯體，改為使用胺基甲酸活化酯(VI)(式中，R7係亦可具有取代基之苯基)製備胺基甲酸酯體(II)。該活化酯係例如使胺基體R3-NH2所對應酚的氯甲酸酯進行反應便可獲得。
[化38]
機制3
此處，R7較佳係OR7具有當作脫離基X功能者，具體係可例示如：苯基、對硝化苯基、對氯苯基等。
[實施例]
針對本發明利用以下實施例進行更詳細說明。該等並非限定本發明。相關數值(例如量、溫度等)雖盡力保證正確性，但應認為多少會有若干誤差與偏差。在無特別聲明的前提下，「%」係指成分的重量%及組成物全重量的重量%。壓力係大氣壓或接近大氣壓的壓力。本說明書所使用的其他簡稱係定義如下：g係表示克，L係表示公升，mg係表示毫克，mL係表示毫升，Boc係表示第三丁氧羰基，Ac係表示乙醯基，Me係表示甲基，Et係表示乙基，Pr係表示丙基。
(粉末X射線繞射圖案之測定)
由各實施例所獲得結晶的粉末X射線繞射測定，係根據日本藥局方的一般試驗法所記載之粉末X射線繞射測定法，依以下的測定條件實施。
(裝置)
Bruker公司製D-8Discover
(操作方法)
針對試料依照以下的條件施行測定。
測定法：反射法
光源種類：Cu管球
使用波長：CuKα線
管電流：40mA
管電壓：40Kv
試料板：玻璃
測定範圍：3°-40°
(TG/DTA數據之測定)
再者，秤量由各實施例所獲得各結晶約5mg，填充於鋁鍋中，於開放系統中進行測定。測定條件係如下。
(測定條件)
裝置：SEIKO公司製TG/DTA6300
測定溫度範圍：25℃-300℃
升溫速度：10℃/分
[實施例1-1]
化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽[化合物(9)]之製造
[化39]
步驟1化合物(3)之合成
在第三丁氧羰基胺基異丁酸(1)(25.0g、123mmol)的醋酸正丙酯(150ml)溶液中，於0℃下添加二異丙基乙胺(17.5g、135.4mmol)。同溫下，在混合液中滴下氯甲酸異丁酯(17.6g、128.9mmol)，攪拌1小時。在同反應液中添加次苄胺肟(2)(17.6g、129.3mmol)的醋酸正丙酯(100ml)溶液，於0℃下攪拌1小時後，再於95℃下攪拌5小時。添加酸水溶液而分離後，將有機層利用水與碳酸氫鈉施行洗淨，並減壓濃縮。在同反應液中添加鹽酸並攪拌2.5小時，濾取析出的結晶，經洗淨、乾燥後，獲得化合物(3)(27.34g、92.7%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.80(6H,s),7.59-7.64(3H,m),8.01-8.05(2H,m),9.26(3H,br).
步驟2　化合物(4)之合成
在化合物(3)(19.0g、79.2mmol)的甲苯152ml懸浮液中，於25℃下添加鹼水並攪拌。在50℃下，添加氯甲酸甲酯(8.3g、88.0mmol)並攪拌1小時後，分離有機層，再依序利用鹽酸水、碳酸氫鈉水及水施行洗淨，並減壓濃縮。在該反應液中添加1.0mol/l三氯化硼的甲苯溶液(7.3ml)，於50℃下滴下三乙胺，經攪拌2小時後，將反應液濃縮便獲得化合物(4)的溶液。
步驟3化合物(6)之合成
在市售拿淬松(naltrexone)鹽酸鹽(5)(20.0g、52.9mmol)的醋酸乙酯160ml溶液中，添加三乙胺(11.3g、111.7mmol)與無水醋酸(5.7g、55.8mmol)後，於40℃下攪拌2小時。冷卻反應液，經水洗後，施行減壓濃縮便獲得化合物(6)溶液。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.14(2H,d,J=4.8 Hz),0.49(2H,d,J=7.8 Hz),0.88(1H,m),1.29(1H,d,J=9.9 Hz),1.46(1H,td,J=14.1,3.3 Hz),1.79(1H,dt,J=12.0,3.3 Hz),1.90-2.00(1H,m),2.11(1H,dt,J=14.4,3.3 Hz),2.26(3H,s),2.30-2.46(3H,m),2.52-2.72(2H,m),2.92(1H,td,J=14.1,4.8 Hz),3.07(1H,d,J=18.9 Hz),3.17(1H,d,J=5.7 Hz),4.91(1H,s),5.18(1H,s),6.71(1H,d,J=8.1 Hz),6.83(1H,d,J=8.1 Hz)
步驟4化合物(7)之合成
在化合物(6)溶液中，添加化合物(4)的反應液與醋酸乙酯後，再於該混合液中添加氯化銅(II)水溶液，於25℃下攪拌4小時。在反應液中添加庚烷而晶析，經過濾、洗淨後、乾燥，便獲得化合物(7)(89.2%)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 0.20-0.40(2H,m),0.60-0.90(1H,m),1.20-1.50(2H,m),1.67(3H,s),1.74(3H,s),1.90-2.10(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.26(3H,s),2.30-2.55(2H,m),2.58-2.80(4H,m),3.03(2H,m),4.31(1H,s),4.81(1H,s),6.71(1H,d,J=8.1 Hz),6.85(1H,d,J=7.8 Hz),7.50-7.70(3H,m),7.92-8.01(2H,m),8.11(1H,s)..
步驟5　化合物(8)之合成
在化合物(7)(5.5g、9.0mmol)的2-丙醇22ml之懸浮液中，滴下氫氧化鉀水溶液，於80℃下攪拌5小時。將反應液施行甲苯洗淨後，調整為pH7.0~8.0，利用醋酸正丙酯萃取。將有機層施行水洗後，添加2-丙醇與醋酸正丙酯並濃縮後，在60℃下滴下對甲苯磺酸-2-丙醇酯溶液(1.5g、8.1mmol)而晶析。經冷卻後，過濾所析出的固體，獲得未乾固體(8)[對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯及2-丙醇)合物]。
未乾固體(8)[對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯及2-丙醇)合物]的粉末X射線繞射及TG/DTA分析之結果，如下述參考例3所示。
步驟6化合物(9)之合成
在未乾固體(8)中添加甲醇與醋酸正丙酯，加溫溶解，經過濾、洗淨後，施行減壓濃縮。經濾取析出物後，施行洗淨，將所獲得粗生成物在60℃下施行3小時減壓乾燥，獲得化合物(9)的結晶(非溶劑合物：66.3%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 13.37(1H,s),9.44(1H,s),8.95(1H,br s),8.12(1H,s),7.99-7.96(2H,m),7.60-7.53(3H,m),7.49-7.45(2H,m),7.11(2H,d,J=8.4Hz),6.69(2H,ABq.),6.56(1H,s),4.94(1H,s),3.95(1H,d,J=5.1Hz),3.50-3.25(2H,m),3.07(2H,brd,J=12Hz),3.00-2.90(1H,m),2.75-2.60(1H,m),2.60-2.40(2H,m),2.29(3H,s),2.10(1H,d,J=14.7Hz),1.70(6H,s),1.75-1.60(1H,m),1.15-0.95(1H,m),0.80-0.55(2H,m),0.55-0.35(2H,m)
粉末X射線繞射的結果,如第1圖與表2所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°及25.5°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果如第14圖所示。
[實施例1-2]
依式(IA)所示化合物的對甲苯磺酸鹽[化合物(9)]之製造(另法A)
[化40]
步驟1化合物(11)之合成
在甲氧基羰基-2-甲基丙胺酸(10)(5.00g、31.0mmol)與乙腈25ml的懸浮液中，於0℃下添加CDI(羰基二咪唑、5.28g、31.1mmol)與乙腈5ml，攪拌1.5小時。在同溫下，添加次苄胺肟(2)(4.65g、34.2mmol)與乙腈20ml，攪拌2小時。在同反應液中，添加相對於化合物(10)在水15ml中溶解0.10當量碳酸鉀(0.43g)的碳酸鉀水溶液全量，依溶劑沸點以下的溫度進行反應1~5小時。經減壓濃縮後，添加水，濾取所析出的粗生成物並洗淨。未乾結晶經乾燥便獲得化合物(11)[7.43g、產率91.7%]。
化合物(11)：1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ1.81(6H,s),3.65(3H,s),5.46(1H,s),7.49-7.50(3H,m),8.05-8.08(2H,m).
步驟2化合物(4)之合成
在化合物(11)(15.12g、57.41mmol)與三氯化鋁(9.19g、68.89mmol)的甲苯溶液中，於50℃下滴下三乙胺(7.55g、74.63mmol)，依同溫度攪拌2.5小時。分離有機層，經濃縮後，依反應液獲得化合物(4)。1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ1.84(6H,s),7.31-7.55(3H,m),8.05-8.13(2H,m).13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ29.85,55.71,126.16,127,44,128.78,131.35,168.23,180.88.IR(cm-1)1446,1478,1570,1638,2256,2986,3337.
步驟3-6化合物(9)之合成
依照實施例1-1所記載的相同步驟，從化合物(5)合成化合物(9)(非溶劑合物)。
[實施例1-3]
依式(IA)所示化合物的對甲苯磺酸鹽[化合物(9)]之製造(另法B)
[化41]
步驟1
將依照實施例1-1所記載步驟1之同樣方法所合成化合物(3)(2.03g、10.0mmol)溶解於乙腈20ml中，在冰冷下，添加吡啶(0.89ml、11.0mmol)及氯甲酸4-硝化苯酯(2.22g、11.0mmol)，於室溫下攪拌1.5小時。將反應液注入2mol/L鹽酸與冰水中，利用醋酸乙酯施行2次萃取。萃取液經食鹽水洗淨後，在無水硫酸鈉上乾燥，進行過濾、濃縮。在所獲得單黃色油狀物4.88g中添加己烷約20ml，於冰冷下使固化。濾取所獲得固體，經己烷洗淨，便獲得白色固體之目標化合物(16)(3.74g)。1H-NMR(CDCl3) δ 8.24(2H,d,J=9.3Hz),8.09(2H,m),7.53-7.45(3H,m),7.33(2H,br d,J=8.7Hz),5.99(1H,br s),1.92(6H,s).
步驟2
將依照實施例1-1所記載步驟3之同樣方法所合成化合物(6)(3.28g、8.56mmol)及化合物(16)(3.79g、10.3mmol)，溶解於乙腈10ml中，回流22小時。將反應液返回室溫，注入冰水中，利用醋酸乙酯施行2次萃取。再將萃取液利用0.1mol/L氫氧化鈉水溶液施行2次洗淨，並利用食鹽水施行1次洗淨後，於無水硫酸鎂上乾燥，進行過濾、濃縮。所獲得化合物(7)的非晶形固體(5.46g)並未精製，使用於下一反應。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.0-7.9(2H,m),7.6-7.5(3H,m),6.9-6.7(2H,Abq.),4.32(1H,s),3.2-1.2(12H,m),2.26(3H,s),1.71(1H,d,J=21.6Hz),1.61(6H,s),0.95-0.65(1H,m),0.55-0.2(2H,m),0.2-0.5(2H,m).
步驟3
將化合物(7)(500mg)溶解於二甲基亞碸2ml中，添加2mol/L氫氧化鉀水溶液2ml，於80℃下加熱攪拌6小時。將反應液返回室溫，利用2mol/L鹽酸進行中和，再利用醋酸乙酯施行2次萃取。將萃取液依序利用0.1mol/L氫氧化鈉水溶液、食鹽水施行洗淨後，在無水硫酸鈉上乾燥，再進行過濾、濃縮。將所獲得淡黃色非晶形固體412mg溶解於甲醇2ml中，添加對甲苯磺酸水合物165mg，靜置30分鐘。然後，添加乙腈20ml，於5℃下靜置整晚。濾取析出物，經減壓下乾燥，便依結晶獲得目標之對甲苯磺酸鹽(9)(非溶劑合物：282mg)[從化合物(6)的產率為48%]。1H-NMR(DMSO-d6) δ 13.37(1H,s),9.44(1H,s),8.95(1H,br s),8.12(1H,s),7.99-7.96(2H,m),7.60-7.53(3H,m),7.49-7.45(2H,m),7.11(2H,d,J=8.4Hz),6.69(2H,ABq.),6.56(1H,s),4.94(1H,s),3.95(1H,d,J=5.1Hz),3.50-3.25(2H,m),3.07(2H,br d,J=12Hz),3.00-2.90(1H,m),2.75-2.60(1H,m),2.60-2.40(2H,m),2.29(3H,s),2.10(1H,d,J=14.7Hz),1.70(6H,s),1.75-1.60(1H,m),1.15-0.95(1H,m),0.80-0.55(2H,m),0.55-0.35(2H,m).
[實施例1-4]
依式(IA)所示化合物的對甲苯磺酸鹽[化合物(9)]之製造(另法C)
[化42]
步驟1化合物(4)之合成
在依照實施例1-2所記載步驟1之同樣方法所合成的化合物(11)(0.5g、1.91mmol)中添加甲苯後，添加TiCl4(2.30mmol)，加熱至50℃。在該反應液中添加三乙胺(2.30mmol)，於同溫下攪拌2小時，依反應液獲得化合物(4)。
步驟2-7化合物(9)之合成
依照實施例1-1所記載的相同步驟，從化合物(5)合成化合物(9)(非溶劑合物)。
[實施例2] 化合物(20)之合成
[化43]
步驟1
將化合物(17)(4.51g、36mmol)溶解於乙腈45ml中，於冰冷下，添加吡啶(3.20ml、39.6mmol)及氯甲酸苯酯(5.00ml、39.6mmol)。添加二甲基甲醯胺9ml及乙腈30ml，在室溫下攪拌45分鐘。從反應液中濾取析出物，利用冷甲醇、水施行洗淨後，經減壓乾燥，便獲得白色固體之目標化合物(18)(7.02g)。1H-NMR(CDCl3) δ 8.61(1H,s),7.43(2H,t,J=7.8Hz),7.41(1H,s),7.29(1H,t,J=7.8Hz),7.21(2H,d,J=7.8Hz),3.97(3H,s).
步驟2
將依照實施例1-1所記載步驟3之同樣方法合成的化合物(6)(1.92g、5.00mmol)、及化合物18(1.84g、7.50mmol)，溶解於二甲基甲醯胺10ml中，於120℃下加熱攪拌4小時。將反應液返回室溫，添加乙腈50ml，濾除析出物。將濾液依60℃施行減壓濃縮，餾除二甲基甲醯胺。在殘渣中添加乙腈100ml，於冰冷下攪拌30分鐘。濾取所析出的結晶，利用冷乙腈施行洗淨，經減壓乾燥，便獲得目標化合物(19)的第一晶(1.66g)。更將母液施行濃縮後，在殘渣中添加二乙醚，於室溫施行攪拌，便獲得第二晶(306mg)、第三晶(71mg)。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.58(1H,br s),8.52(1H,s),7.19(1H,s),6.83(2H,Abq.),4.78(1H,s),4.44(1H,d,J=5.4Hz),3.90(3H,s),3.12(1H,d,J=18.6Hz),2.9-2.55(4H,m),2.35(1H,dd,J=6.3Hz,12.6Hz),2.27(3H,s),2.25-2.12(3H,m),2.1-1.9(1H,m),1.62-1.48(1H,m),1.28-1.20(1H,m),0.75-0.62(1H,m),0.35(2H,d,J=7.5Hz),0.1-0.5(2H,m).
步驟3
將化合物(19)(2.02mg、3.78mmol)溶解於甲醇9.5ml中，添加2mol/L氫氧化鉀水溶液9.5ml，於60℃下加熱攪拌2.5小時。將反應液返回室溫，在冰冷下，利用2mol/L鹽酸進行中和後，餾除甲醇。濾取所析出的粗結晶後，從醋酸乙酯與甲醇的混液(1：1)進行再結晶，便依結晶獲得目標化合物(20)(1.44g)(產率77%)。1H-NMR(DMSO-d6) δ 14.2(1H,br s),9.19(1H,s),8.8(1H,br s),8.32(1H,s),7.49(1H,s),6.56(2H,ABq.),6.1(1H,brs),4.53(1H,br s),3.82(3H,s),3.5-2.3(9H,m),1.82(1H,d,J=15.6Hz),1.53(1H,br d,J=13.5Hz),1.15-0.95(1H,m),0.75-0.5(2H,m),0.5-0.3(2H,m).
[實施例3-1] 化合物(7)之合成(其1)
[化44]
在依照實施例1-1所記載步驟3之同樣方法，合成的化合物(6)(拿淬松鹽酸鹽5.00g當量)之醋酸乙酯溶液中，添加醋酸(0.1當量)後，升溫至50℃，添加依照實施例1-1所記載步驟1及步驟2之相同方法，合成的化合物(4)之反應液中，於同溫下攪拌6.5小時。在反應液中添加庚烷，濾取析出固體，經洗淨後，施行乾燥，便獲得化合物(7)(6.92g、85.3%)。
[實施例3-2] 化合物(7)之合成(其2)
[化45]
在依照實施例1-1所記載步驟3之同樣方法，合成的化合物(6)之醋酸乙酯溶液中，添加化合物(4)(1.5當量)與甲苯，在70℃下攪拌8小時，獲得化合物(7)。
[實施例4] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物結晶(I形)之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)5.00g中，添加2-丙醇25mL-水2.5mL混液，並加溫溶解。添加乙腈50mL，在室溫下攪拌4小時。濾分析出晶，於85℃下施行減壓乾燥4小時，獲得4.68g的結晶。
元素分析：
計算值：C,60.28；H,5.94；N,7.21；S,4.13(依1.9H2O計的計算值)
實測值：C,60.5；H,6.17；N,7.21；S,3.83
粉末X射線繞射的結果如第2圖及表3所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.6°±0.2°、8.9°±0.2°、11.4°±0.2°、12.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.2°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°及28.7°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第15圖所示。若從該結果計算重量減少率，則為2.42%。故，得知含有1水當量的水。
由以上的測定結果，可認為該I形結晶係含有1~2水當量之水的結晶。
[實施例5] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物結晶(II形)之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)5.00g中，添加四氫呋喃12.5mL並使溶解。添加醋酸正丙酯50mL，在室溫下攪拌4小時。濾分析出晶，在85℃下施行減壓乾燥4小時，獲得4.77g的結晶。
元素分析：
計算值：C,61.56；H,5.83；N,7.36；S,4.21(依1.0H2O計的計算值)
實測值：C,61.68；H,5.78；N,7.39；S,4.07
粉末X射線繞射的結果係如第3圖及表4所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2°及26.1°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第16圖所示。若從該結果計算重量減少率，則為1.42%。故，得知含有0.5水當量的水。
由以上的測定結果，可認為該II形結晶係含有0.5~1水當量之水的結晶。
[實施例6] 化合物(IA)的醋酸鹽之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)20.00g中，添加已溶解醋酸乙酯100mL、碳酸鈉3.18g(相對於對甲苯磺酸鹽為1.1當量)的水50mL，並施行分液操作。將醋酸乙酯層利用1%碳酸鈉水溶液50mL、飽和食鹽水50mL施行洗淨，各水層利用醋酸乙酯50mL施行反萃取。醋酸乙酯層利用硫酸鈉進行脫水，濃縮至約30g為止。在濃縮液中添加乙腈200mL、醋酸4.6mL(相對於對甲苯磺酸鹽為3當量)，在室溫下攪拌，從出現結晶的析出開始，在室溫下靜置1日。濾分析出晶，獲得16.17g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第4圖及表5所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：5.6°±0.2°、8.3°±0.2°、9.1°±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、13.5°±0.2°、14.6°±0.2°、16.3°±0.2°及26.0°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第17圖所示。
[實施例7] 化合物(IA)的鹽酸鹽之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)20.00g中，添加已溶解醋酸乙酯100mL、碳酸鈉3.18g(相對於對甲苯磺酸鹽為1.1當量)的水50mL，並施行分液操作。醋酸乙酯層利用水50mL施行2次洗淨，各水層利用醋酸乙酯50mL施行反萃取。醋酸乙酯層利用硫酸鈉進行脫水，添加乙腈200mL、4mol/L鹽酸-醋酸乙酯10mL(相對於對甲苯磺酸鹽為1.5當量)，濃縮至約50g為止。在濃縮液中添加乙腈200mL，於室溫下攪拌1小時。濾分析出晶，便獲得10.01g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第5圖及表6所示。
粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、10.8°±0.2°、11.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.9°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.1°±0.2°及23.9°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第18圖所示。
[實施例8] 化合物(IA)的乙醇合物之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)20.00g中，添加已溶解醋酸乙酯100mL、碳酸鈉3.18g(相對於對甲苯磺酸鹽為1.1當量)的水50mL，並施行分液操作。醋酸乙酯層利用1%碳酸鈉水溶液50mL、飽和食鹽水50mL施行洗淨，各水層利用醋酸乙酯50mL施行反萃取。醋酸乙酯層利用硫酸鈉施行脫水，濃縮至約30g。在濃縮液中添加乙醇100mL，添加異丙醚直到溶液剛要出現混濁前為止。施行室溫攪拌，從出現結晶析出開始，在室溫下靜置1日。濾分析出晶便獲得9.57g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第6圖及表7所示。
粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：6.9°±0.2°、11.0°±0.2°、12.9°±0.2°、13.4°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°及25.1°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第19圖所示。
[實施例9] 化合物(IA)的游離體之製造
將實施例8所記載乙醇合物，於120℃下施行10小時減壓乾燥，利用核磁共振光譜確認到乙醇並無殘留。
粉末X射線繞射的結果，係如第7圖及表8所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°、26.7°±0.2°及30.1°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第20圖所示。
[實施例10] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧醋酸甲酯合物之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)1.00g中，添加2-丙醇5mL-水0.5mL混液，並使加溫溶解。添加醋酸甲酯20mL，在室溫下攪拌4小時。濾分析出晶，獲得0.98g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第8圖及表9所示。
粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：17.5°±0.2°、21.8°±0.2°、23.2°±0.2°、25.1°±0.2°及30.6°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第21圖所示。
[實施例11] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸乙酯及2-丙醇)合物之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)1.00g中，添加2-丙醇5mL-水0.5mL混液，並使加溫溶解。添加醋酸乙酯20mL，在室溫下攪拌4小時。濾分析出晶，獲得0.96g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第9圖及表10所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.6°±0.2°、7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.8°±0.2°、18.5°±0.2°、21.9°±0.2°及23.6°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第22圖所示。
[實施例12] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯及2-丙醇)合物之製造
依上述實施例1-1的步驟5所獲得未乾固體(8)之粉末X射線繞射的結果，係如第10圖及表11所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.5°±0.2°、8.3°±0.2°、15.5°±0.2°、16.8°±0.2°及18.3°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第23圖所示。
[實施例13] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧乙腈合物之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)1.00g中，添加2-丙醇5mL-水0.5mL混液，並使加溫溶解。添加乙腈15mL，在室溫下攪拌4小時。濾分析出晶，便獲得1.02g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第11圖及表12所示。
粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：11.3°±0.2°、17.6°±0.2°、21.7°±0.2°、22.3°±0.2°及28.5°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第24圖所示。
[實施例14] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧1,2-二甲氧基乙烷合物之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)1.00g中，添加四氫呋喃5mL，並使加溫溶解。添加1,2-二甲氧基乙烷20mL，在室溫下攪拌4小時。濾分析出晶，便獲得1.05g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第12圖及表13所示。
粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、17.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、25.6°±0.2°及27.2°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第25圖所示。
[實施例15] 化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧甲基異丁酮合物之製造
在依照上述實施例1-1合成的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)1.00g中，添加四氫呋喃5mL，並使加溫溶解。添加甲基異丁酮20mL，在室溫下攪拌4小時。濾分析出晶，便獲得1.02g的結晶。
粉末X射線繞射的結果，係如第13圖及表14所示。
粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.9°±0.2°、7.9°±0.2°、13.5°±0.2°、15.2°±0.2°、23.2°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°、25.0°±0.2°、27.0°±0.2°及28.5°±0.2°處有出現尖峰。
TG/DTA分析結果係如第26圖所示。
試驗例1 結晶之固體安定性試驗
正確秤取結晶約10mg裝入聚乙烯製具瓶塞之2mL玻璃容器中。將該玻璃容器封瓶後，包捲蠟膜，在40℃或60℃下保存2週或4週。將依40℃保存的樣品稱「40℃封瓶保存品」，將依60℃保存的樣品稱「60℃封瓶保存品」。在該玻璃容器呈開封狀態下，依40℃相對濕度89%、或60℃保存2週或4週。將依40℃相對濕度89%保存的樣品稱「40℃相對濕度89%保存品」，將依60℃保存的樣品稱「60℃開封保存品」。以-40℃封瓶保存品為標準品，並依照下述條件下的HPLC法，利用絕對檢量線法測定含量。
式(IA)的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)結晶之外觀變化的觀察結果及結晶殘存率，如表16所示。
式(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物結晶(I形)之外觀變化的觀察結果及結晶殘存率，如表17所示。
式(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物結晶(II形)之外觀變化的觀察結果及結晶殘存率，如表18所示。
此處，將沒有外觀變化者標記為(-)，將些微出現外觀變化者標記為(±)。
式(IA)的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)結晶、式(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物結晶(I形)、及式(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物結晶(II形)，均沒有出現外觀變化，任一者的結晶殘存率亦沒有降低，確認屬安定。
HPLC條件
管柱：CAPCELL PAK C18 AQ(3μm 3.0×150mm)
管柱溫度：50℃
UV檢測波長：231nm
移動相：[A]10mmol/L甲酸銨及10mmol/L氯化鎂的混合液、及[B]乙腈，係依如表15所示增減。
流速：0.6mL/分
試驗例2 結晶之吸濕性確認試驗
量取式(IA)的對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)結晶約10mg，並裝入水蒸氣脫吸附測定裝置用試料容器中，於25℃中，在乾燥氮環境下施行乾燥。經乾燥後，使相對濕度在0%至95%範圍內依5%間隔連續變化，利用水蒸氣脫吸附測定裝置DVS Advantage(surface measurement systems公司製)，測定試料的水蒸氣脫吸附量。
結果如表19所示。25℃時在相對濕度0%至95%範圍內，式(IA)所示對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)結晶的最大吸濕量係未滿1.2%，該結晶幾乎沒有呈現吸濕性。
製劑例1
製造含有以下成分的顆粒劑。
上述「依式(IA)所示化合物」係包含依式(IA)所示化合物的游離體、其酸加成鹽及/或該等的溶劑合物之結晶。
使依式(IA)所示化合物與乳糖通過60篩目的篩網。使玉米澱粉通過120篩目的篩網。將該等利用V型混合機進行混合。在混合粉末中添加HPC-L(低黏度羥丙基纖維素)水溶液，施行混練、造粒(擠出造粒孔徑0.5~1mm)、乾燥步驟。所獲得乾燥顆粒利用振動篩網(12/60篩目)進行過篩便獲得顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分的膠囊填充用顆粒劑。
上述「依式(IA)所示化合物」係包含依式(IA)所示化合物的游離體、其酸加成鹽及/或該等的溶劑合物之結晶。
使依式(IA)所示化合物、乳糖通過60篩目的篩網。使玉米澱粉通過120篩目的篩網。將該等施行混合，並在混合粉末中添加HPC-L溶液，施行混練、造粒、乾燥。所獲得乾燥顆粒經整粒後，將其中150mg填充於4號硬性明膠膠囊。
製劑例3
製造含有以下成分的錠劑。
上述「依式(IA)所示化合物」係包含依式(IA)所示化合物的游離體、其酸加成鹽及/或該等的溶劑合物之結晶。
使依式(IA)所示化合物、乳糖、微結晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)通過60篩目的篩網，並進行混合。在混合粉末混合入硬脂酸鎂，獲得製錠用混合粉末。直接將該混合粉末施行打錠，便獲得150mg的錠劑。
製劑例4
將以下成分施行加溫混合後，經滅菌便形成注射劑。
上述「依式(IA)所示化合物」係包含依式(IA)所示化合物的游離體、其酸加成鹽及/或該等的溶劑合物之結晶。
產業上之可利用性
本發明係提供當作醫藥品製造用原體的有用6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物、其酸加成鹽、該等的溶劑合物、或該等的安定結晶體。
再者，本發明係提供當作因具有類鴉片受體促效劑作用的化合物所誘發諸如噁心、嘔吐及/或便秘的治療及/或預防劑之有用6,7-不飽和-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物、其酸加成鹽、該等的溶劑合物、或該等結晶的新穎製造方法。
第1圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽之結晶體(非溶劑合物)的粉末X射線繞射圖案。
第2圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(I形)的粉末X射線繞射圖案。
第3圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(II形)的粉末X射線繞射圖案。
第4圖係本發明化合物(IA)的醋酸鹽之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第5圖係本發明化合物(IA)的鹽酸鹽之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第6圖係本發明化合物(IA)的乙醇合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第7圖係本發明化合物(IA)的游離體之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第8圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧醋酸甲酯合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第9圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸乙酯及2-丙醇)合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第10圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯及2-丙醇)合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第11圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧乙腈合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第12圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧1,2-二甲氧基乙烷合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第13圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧甲基異丁酮合物之結晶體的粉末X射線繞射圖案。
第14圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽之結晶體(非溶劑合物)之TG/DTA分析結果。
第15圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(I形)之TG/DTA分析結果。
第16圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽水合物之結晶體(II形)之TG/DTA分析結果。
第17圖係本發明化合物(IA)的醋酸鹽之TG/DTA分析結果。
第18圖係本發明化合物(IA)的鹽酸鹽之TG/DTA分析結果。
第19圖係本發明化合物(IA)的乙醇合物之TG/DTA分析結果。
第20圖係本發明化合物(IA)的游離體之TG/DTA分析結果。
第21圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧醋酸甲酯合物之TG/DTA分析結果。
第22圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸乙酯及2-丙醇)合物之TG/DTA分析結果。
第23圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧(醋酸正丙酯及2-丙醇)合物之TG/DTA分析結果。
第24圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧乙腈合物之TG/DTA分析結果。
第25圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧1,2-二甲氧基乙烷合物之TG/DTA分析結果。
第26圖係本發明化合物(IA)的對甲苯磺酸鹽‧甲基異丁酮合物之TG/DTA分析結果。

Claims (52)

  1. 一種式(IA)所示化合物之對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽或鹽酸鹽或是該化合物或該酸加成鹽的溶劑合物，該式(IA)係如下所示：[化46]
  2. 一種式(IA)所示化合物之對甲苯磺酸鹽結晶或該酸加成鹽之溶劑合物結晶，該式(IA)係如下所示：[化47]
  3. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°及21.5°±0.2°處具有尖峰。
  4. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.8°±0.2°、10.6°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°及25.5°±0.2°處具有尖峰。
  5. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽結晶，其係以與第1圖實質上一致的粉末X射線繞射光譜而被賦予特徵。
  6. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽水合物之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：12.9°±0.2°、17.6°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°及28.7°±0.2°處具有尖峰。
  7. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽水合物之I形結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.6°±0.2°、8.9°±0.2°、11.4°±0.2°、12.9°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.2°±0.2°、22.4°±0.2°、25.4°±0.2°及28.7°±0.2°處具有尖峰。
  8. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽水合物之I形結晶，其係以與第2圖實質上一致的粉末X射線繞射光譜而被賦予特徵。
  9. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽水合物之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°及26.1°±0.2°處具有尖峰。
  10. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽水合物之II形結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.5°±0.2°及26.1°±0.2°處具有尖峰。
  11. 如申請專利範圍第2項之對甲苯磺酸鹽水合物之II形結晶，其係以與第3圖實質上一致的粉末X射線繞射光譜而被賦予特徵。
  12. 一種式(IA)所示化合物之醋酸鹽結晶或該酸加成鹽之溶劑合物結晶，該式(IA)係如下示：[化48]
  13. 如申請專利範圍第12項之醋酸鹽結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：5.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、14.6°±0.2°及26.0°±0.2°處具有尖峰。
  14. 如申請專利範圍第12項之醋酸鹽結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：5.6°±0.2°、8.3±0.2°、9.1±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°、13.5±0.2°、14.6°±0.2°、16.3±0.2°及26.0°±0.2°處具有尖峰。
  15. 如申請專利範圍第12項之醋酸鹽結晶，其係以與第4圖實質上一致的粉末X射線繞射光譜而被賦予特徵。
  16. 一種式(IA)所示化合物之鹽酸鹽結晶或該酸加成鹽之溶劑合物結晶，該式(IA)係如下所示：[化49]
  17. 如申請專利範圍第16項之鹽酸鹽結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、12.7°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°及23.9°±0.2°處具有尖峰。
  18. 如申請專利範圍第16項之鹽酸鹽結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：8.5°±0.2°、10.8°±0.2°、11.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.9°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.1°±0.2°及23.9°±0.2°處具有尖峰。
  19. 如申請專利範圍第16項之鹽酸鹽結晶，其係以與第5圖實質上一致的粉末X射線繞射光譜而被賦予特徵。
  20. 一種式(IA)所示化合物之結晶或其溶劑合物之結晶，該式(IA)係如下所示：[化50]
  21. 如申請專利範圍第20項之式(IA)所示化合物之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：13.5°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°及26.7°±0.2°處具有尖峰。
  22. 如申請專利範圍第20項之式(IA)所示化合物之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.4°±0.2°、26.7°±0.2°及30.1°±0.2°處具有尖峰。
  23. 如申請專利範圍第20項之式(IA)所示化合物之結晶，其係以與第7圖實質上一致的粉末X射線繞射光譜而被賦予特徵。
  24. 如申請專利範圍第20項之乙醇合物之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：11.0°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.8°±0.2°及22.6°±0.2°處具有尖峰。
  25. 如申請專利範圍第20項之乙醇合物之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，在繞射角度(2θ)：6.9°±0.2°、11.0°±0.2°、12.9°±0.2°、13.4°±0.2°、16.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°及25.1°±0.2°處具有尖峰。
  26. 如申請專利範圍第20項之乙醇合物之結晶，其係以與第6圖實質上一致的粉末X射線繞射光譜而被賦予特徵。
  27. 一種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第2~26項中任一項之結晶。
  28. 一種如申請專利範圍第2~19項中任一項之式(IA)所示化合物之酸加成鹽結晶或該酸加成鹽之溶劑合物結晶的製造方法，其特徵在於：對下式(IA)所示化合物添加酸，並視需要而從溶劑中結晶化：[化51]
  29. 一種如申請專利範圍第2項之結晶的製造方法，其特徵在於：利用鹼處理式(IID)所示化合物，若有需要則於使R1進行脫保護後，添加對甲苯磺酸，再視需要而從溶劑中結晶化；[化52] (式中，R1係氫原子或是羥基的保護基)。
  30. 如申請專利範圍第29項之製造方法，其特徵在於：利用鹼處理式(IIE)所示化合物，接著添加對甲苯磺酸，並視需要而從溶劑中結晶化；[化53] (式中，R1a係氫原子或是可利用鹼來脫保護之羥基的保護基)。
  31. 一種下述式(II)所示化合物之製造方法，其特徵在於：在酸存在下或非存在下，使下述式(III)所示化合物與式R3-N=C=O(式中，R3係可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、經取代或非經取代之芳基或是經取代或非經取代之雜芳基)所示化合物或式R3-NH-C(=O)-X(式中，R3與前述者同義，X為脫離基)所示化合物進行反應；[化54] (式中，R1b係羥基的保護基；R2係可具有取代基之低級烷基)；[化55] (式中，R1b、R2及R3係與前述者同義)。
  32. 如申請專利範圍第31項之製造方法，其係藉由保護下述式(IV)所示化合物的羥基而獲得該式(III)所示化合物者；[化56] (式中，R2係與申請專利範圍第31項同義)；[化57] (式中，R1b與R2係與申請專利範圍第31項同義)。
  33. 如申請專利範圍第32項之製造方法，其係連續進行下述步驟者：保護下述式(IV)所示所示化合物的羥基而獲得式(III)所示化合物的步驟；以及在酸存在下或非存在下，使式(III)所示化合物與式：R3-N=C=O(式中，R3與申請專利範圍第31項同義)所示化合物或式：R3-NH-C(=O)-X(式中，R3與前述同義，X為脫離基)所示化合物進行反應的步驟；[化58] (式中，R2與申請專利範圍第31項同義)；[化59] (式中，R1b與R2係與申請專利範圍第31項同義)。
  34. 如申請專利範圍第31~33項中任一項之製造方法，其係在酸存在下進行者。
  35. 如申請專利範圍第34項之製造方法，其中酸係路易斯酸。
  36. 如申請專利範圍第35項之製造方法，其中路易斯酸觸媒係CuCl、CuCl2、CuBr、CuI、CuBr、CuSO4、Cu、Zn(OAc)2、ZnBr2或ZnCl2。
  37. 如申請專利範圍第31~36項中任一項之製造方法，其係以相對式(III)所示化合物為約0.00005~約1.0當量的酸存在下進行反應者。
  38. 如申請專利範圍第31~37項中任一項之製造方法，其中R1b係可利用鹼來脫保護之羥基的保護基。
  39. 一種式(I)所示化合物之製造方法，其特徵在於利用鹼來處理式(IIA)所示化合物：[化60] (式中，R2與R3係與申請專利範圍第31項同義)；[化61] (式中，R2與R3係與前述同義)。
  40. 一種式(I)所示化合物之製造方法，其特徵在於利用鹼來處理式(IIC)所示化合物：[化62] (式中，R1c係可利用鹼來脫保護之羥基的保護基；R2與R3係與申請專利範圍第31項同義)；[化63] (式中，R2與R3係與前述同義)。
  41. 一種式(IB)所示化合物之製造方法，其特徵在於利用鹼來處理式(IIB)所示化合物：[化64] (式中，R1b係羥基的保護基；R2及R3與申請專利範圍第31項同義)；[化65] (式中，R1d係在鹼中不會被脫保護之羥基的保護基或是氫原子；R2與R3與前述同義)。
  42. 如申請專利範圍第39~41項中任一項之製造方法，其中鹼係無機鹼。
  43. 如申請專利範圍第39~41項中任一項之製造方法，其中鹼係氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫。
  44. 如申請專利範圍第39~43項中任一項之製造方法，其中反應溫度係約30℃~約100℃。
  45. 一種式(IX)所示化合物之製造方法，其特徵在於：在路易斯酸及鹼的存在下，使式(VIIIa)所示化合物進行反應；[化66] (式中，R5係低級烷基)；[化67]
  46. 如申請專利範圍第45項之製造方法，其係使式(X)所示化合物與式(XI)所示化合物進行反應，而獲得該式(VIIIa)所示化合物者：[化68] (式中，R5係低級烷基)；[化69]
  47. 如申請專利範圍第45或46項之製造方法，其中路易斯酸係AlCl3或TiCl4。
  48. 一種式(I)所示化合物之酸加成鹽的製造方法，包含：在路易斯酸觸媒存在下或非存在下，使式(IIIA)所示化合物與式：R3-N=C=O(式中，R3與申請專利範圍第31項同義)所示化合物或式：R3-NH-C(=O)-X(式中，R3與前述同義；X為脫離基)所示化合物進行反應，而獲得依式(IIC)所示化合物的步驟；利用鹼處理上述式(IIC)所示化合物，而獲得式(I)所示化合物的步驟；以及對上述式(I)所示化合物添加酸，而形成酸加成鹽的步驟；[化70] (式中，R1c係可利用鹼來脫保護之羥基的保護基；R2與申請專利範圍第31項同義)；[化71] (式中，R1c、R2及R3係與前述同義)；[化72] (式中，R2及R3係與前述同義)。
  49. 如申請專利範圍第48項之製造方法，其中式(I)所示化合物之酸加成鹽為對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽或鹽酸鹽或是其等的溶劑合物。
  50. 如申請專利範圍第49項之製造方法，其中對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽或該等的溶劑合物係結晶。
  51. 一種式(IID)所示化合物，該式(IID)係如下所示：[化73] (式中，R1係氫原子或羥基的保護基)。
  52. 一種式(VII)所示化合物，該式(VII)係如下所示：[化74] [式中，-R6係-N=C=O或-NH-C(=O)-X所示之基(式中，X為脫離基)]。
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