TW201434836A - 包含氮之嗎啡喃衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物，□及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1-R4、Y和Z係如說明書中所提出之定義。本發明亦關於式I化合物用於治療對一或多種鴉片受體之調節有反應的病症或作為合成中間物的用途。本發明的特定化合物尤其有用於治療疼痛。

Description

包含氮之嗎啡喃衍生物及其用途
本申請案屬於醫藥化學領域。本申請案關於新穎的包含氮之嗎啡喃衍生物，包含該等化合物中之一或多者的醫藥組成物，及其用途。本申請案亦關於製造包含氮之嗎啡喃衍生物的方法。
疼痛為病患尋求醫療建議及治療的最常見徵候。雖然急性疼痛通常為自限性(self-limited)，但慢性疼痛可持續3個月或更久，且導致病患人格、生活型態、機能性能力(functional ability)及整體生活品質的明顯改變(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-107，由J.C.Bennett和F.Plum編輯之第20版，1996)。
疼痛傳統上已藉由投予非類鴉片止痛劑(諸如乙醯基水楊酸、膽鹼三水楊酸鎂、乙醯胺酚(acetaminophen)、伊布洛芬(ibuprofen)、芬普洛芬(fenoprofen)、二氟尼索(diflunisal)或那普洛辛 (naproxen))或類鴉片止痛劑(諸如嗎啡、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左旋嗎汎(levorphanol)、吩坦尼(fentanyl)、羥可酮(oxycodone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)或丁基原啡因(buprenorphine))來管理。
直到最近，有證據為中樞神經系統(CNS)中有三種主要的類鴉片受體類別，各類別具有亞型受體。該等受體類別已知為μ、δ及κ。因為鴉片劑對該等受體具有高親和力而非內源至身體，所以就此進行研究以便鑑定且單離出該等受體的內源性配體。該等配體經鑑定分別為腦內啡、腦素及強啡肽。額外的實驗導向鑑定出似類鴉片受體(ORL-1)的受體，其與已知的類鴉片受體類別具有高度同源性。此更新發現的受體僅基於結構基礎分類為類鴉片受體，因為該受體未展現藥理學同系性。經初步證實對μ、δ及κ受體具有高親和力的非選擇性配體對ORL-1受體具有低親和力。此特徵與內源性配體尚未被發現的事實一起導致ORL-1受體被稱為〝孤兒受體〞。
κ(κ)類鴉片受體促效劑經評估為用於治療疼痛的現有止痛劑之替代物。中樞穿透之κ促效劑在基底、發炎及神經性疼痛之習知的臨床前檢定中產生抗致痛效果(Vanderah等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.310：326-333(2004)；Negus等人之Psychopharmacology(Berl)210：149-159(2010))。然而，中樞穿透之κ促效劑亦產生不希望的副作用，諸如鎮靜及致精神錯亂效果(Pande 等人之Clin.Neuropharmacol.19：92-97(1996)；Pande等人之Clin.Neuropharmacol.19：451-456(1996)；及Wadenberg之CNS Drug Rev.9：187-198(2003)。
不輕易跨過血-腦障壁的類鴉片受體促效劑在全身性投予之後被局限於末稍且很差地分配至中樞神經系統。此等化合物係藉由在末稍類鴉片受體(諸如末稍κ-類鴉片受體)上作用能保留產生止痛的能力，但是彼等產生經中樞調介之副作用的效力可能減低。
對藉由在類鴉片受體上起作用而運作的有效止痛劑仍有需求。對藉由在末稍類鴉片受體上起作用而運作的止痛劑亦有需求。對藉由在中樞類鴉片受體上起作用而運作的止痛劑亦有需求。對藉由在κ-類鴉片受體上起作用而運作的止痛劑亦有需求。對藉由在末稍κ-類鴉片受體上起作用而運作的止痛劑亦有需求。
在一個觀點中，本發明提供以下式I-XI代表的化合物，及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，在本文統稱為〝本發明化合物類〞(各者在下文稱為〝本發明化合物〞)。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物類作為合成中間物的用途。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物類作為一或多種類鴉片受體之調節劑的用途。本發明尤其提 供本發明化合物類作為μ、δ、κ及/ORL-1類鴉片受體之調節劑的用途，及尤其為μ及/κ類鴉片受體之調節劑。
在另一觀點中，本發明提供治療或預防病患中對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症之方法，其包含將有效量的本發明化合物投予病患。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物的以下用途：作為治療或預防疼痛之止痛劑；或作為治療或預防戒斷酗酒成癮或藥物成癮之劑；或作為治療或預防成癮病症之劑；或作為治療搔癢症之劑；或作為治療或預防便秘之劑；或作為治療或預防腹瀉之劑(疼痛、戒斷酗酒、戒斷藥物、成癮病症、搔癢症、便秘及腹瀉中之各者為〝病況〞)。
本發明進一步提供治療或預防病況之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物投予對其有需要之病患。在特定的具體實例中，病況為疼痛(包括急性疼痛、慢性疼痛(其包括但不限於神經性疼痛、手術後疼痛和發炎性疼痛)及手術疼痛)。本發明化合物類特別可用於治療或預防慢性疼痛。
在另一觀點中，本發明提供包含治療有效量的本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。此等組成物可用於治療或預防病患中的病況。
在另一觀點中，本發明提供用於治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症之本發明化合物類。病症較佳地對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調 節或對該等類鴉片受體的組合之調節有反應。
在另一觀點中，本發明提供調節在需要此調節之病患中的一或多種類鴉片受體之方法，其包含將類鴉片受體調節量的本發明化合物投予病患。
在另一觀點中，本發明提供用於治療或預防在需要該治療或預防之病患中的一或多種病況之本發明化合物類。
在另一觀點中，本發明提供用於治療或預防病患中的疼痛之本發明化合物類，諸如急性疼痛、慢性疼痛(其包括但不限於神經性疼痛、手術後疼痛和發炎性疼痛)或手術疼痛。
在另一觀點中，本發明提供用於調節病患中的一或多種類鴉片受體之本發明化合物類。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物類製造供治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症之藥劑的用途。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物類製造供調節病患中的一或多種類鴉片受體之藥劑的用途。較佳地調節μ-或κ-類鴉片受體或調節μ-及κ-受體二者。
在另一觀點中，本發明提供用作為藥劑之本發明化合物類。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物製造供治療或預防病患中的病況之藥劑的用途。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物製 造供治療或預防病患中的疼痛之藥劑的用途，諸如急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
在另一觀點中，本發明提供醫藥組成物，其包含用於治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症之本發明化合物。
本發明進一步提供製備醫藥組成物之方法，其包含將本發明化合物與醫藥上可接受之載劑混合，以形成醫藥組成物。
在另一觀點中，本發明提供經放射標記之本發明化合物類，尤其為經1H、11C和14C放射標記之本發明化合物類，及此等化合物作為在篩選檢定法中偵測與類鴉片受體結合之放射配體的用途。
在另一觀點中，本發明提供用於篩選與類鴉片受體結合之能力的候選化合物之方法，其包含：a)將固定濃度的經放射標記之本發明化合物在能使經放射標記之化合物與受體結合以形成複合物的條件下引入受體中；b)將複合物以候選化合物滴定；及c)測定候選化合物與該受體的結合。
在進一步的觀點中，本發明關於套組，其包含含有效量的本發明化合物之無菌容器及治療用途的用法說明。
在進一步的觀點中，本發明提供製造本發明化合物類之方法。
本發明額外的具體實例及優點部分提出於隨 後的說明書中且源自於說明，或可由實踐本發明而習得。本發明的具體實例及優點係利用在所附之申請專利範圍中特別指出之元件和組成而實現及獲得。
應瞭解前述之摘要及以下的詳細說明僅為範例及解釋而已，並非限制所主張之本發明。
本發明的詳細說明
特定的本發明化合物類可用於中樞或末稍或兩者調節來自一或多種類鴉片受體(μ、δ、κ、ORL-1)之藥物力學反應。可將藥物力學反應歸因於化合物刺激(促效)或抑制(拮抗)一或多種受體。特定的本發明化合物類可拮抗一種類鴉片受體且亦促效一或多種其他受體。具有促效活性的本發明化合物類可為完全或部分促效劑。
本發明的一個觀點係建基於特定的本發明化合物類作為合成中間物的用途。
在一個具體實例中，本發明化合物類為以式I代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中：R1為氫、OH、鹵基、氰基、羧基或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，該 等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2為(a)氫或甲醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；R3為氫、OH或鹵基；或烷氧基、烷基胺基或二烷基胺基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；R4為氫；或R3與R4一起形成鍵；Z係選自由下列者所組成之群組：a)氫，b)(環烷基)烷基，c)(環烯基)烷基，d)芳基烷基，e)雜芳基烷基，f)(雜環基)烷基，g)-烷基-C(=O)NR5R6，h)-烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-烷基-NR8R9，j)-C(=O)-烷基-OR10，及k)氰烷基，其中該等環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基；及其中R5-R10係各自獨立地選自由下列者所組 成之群組：氫、烷基和芳基，其中該等烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基；各個R11係獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；及Y為C=O或CH2。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式II代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1-R4、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式III代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式IV代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式V代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1、R2、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式VI代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1-R4、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式VII代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式VIII代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式IX代表的化合物類： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R1、R2、Z和Y係如式I所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R1為H、OH、鹵基、氰基、羧基或胺基羰基(亦即-C(=O)NH2)。在另一具體實例中，R1為OH。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R1為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。在另一具體實例中，R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。有用的R11基團包括羥基、C1-6烷基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基，及較佳為羥基、C1-4烷基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實例中，R1為C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個 取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實例中，R1為未經取代之C1-6烷氧基、未經取代之C2-6烯氧基或未經取代之C2-6炔氧基。在另一具體實例中，R1為未經取代之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基或第二丁氧基，及R1最好為未經取代之甲氧基。在另一具體實例中，R1為未經取代之乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基或第二丁烯氧基。在另一具體實例中，R1為未經取代之乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基或2-丁炔氧基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R1為未經取代之C1-6烷氧基或OH，及較佳為未經取代之C1-4烷氧基或OH。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R2為氫或甲醯胺基。在本發明的此觀點中，R2較佳為氫、-CONH2、-CON(H)C1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2或-CON(H)Ph，及R2更佳為氫。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R2為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或 (雜芳基烷氧基)羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。在一個具體實例中，R2為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、C3-7環烷基(C1-4)烷基、C3-7環烯基(C1-4)烷基、5-或6-員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5-或6-員雜芳基(C1-4)烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基或5-或6-員雜芳基(C1-4)烷氧基羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-6烷基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。有用的R11基團為那些上文關於R1所述者。在另一具體實例中，R2為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、C3-7(環烷基)(C1-4)烷基、C3-7 (環烯基)(C1-4)烷基、5-或6-員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5-或6-員雜芳基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基或5-或6-員雜芳基(C1-4)烷氧基羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基，及較佳為隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
在另一具體實例中，R2為C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，及尤其為C3-7(環烷基)(C1-4)烷基，諸如環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基或環己基(C1-4)烷基，該等隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基，及較佳為隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二 甲基胺基、二乙基胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。R2較佳為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。在另一具體實例中，R2為未經取代之(環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基或3-(環丙基)丙基。
在另一具體實例中，R2為未經取代之C1-6烷基，及較佳為未經取代之C1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三丁基，及更佳為甲基或乙基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R3為氫。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R3為OH或鹵基。在另一具體實例中，R3為OH。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R3為烷氧基、烷基胺基或二烷基胺基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。在另一具體實例中，R3為C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基或二(C1-6)烷基胺基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列 者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。有用R11基團為那些上文關於R1所述者。在另一具體實例中，R3為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：a)氫，b)(環烷基)(C1-6)烷基，c)(環烯基)(C1-6)烷基，d)芳基(C1-6)烷基，e)雜芳基(C1-6)烷基，f)(雜環基)(C1-6)烷基，g)-(C1-6)烷基-C(=O)NR5R6，h)-(C1-6)烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-(C1-6)烷基-NR8R9，j)-C(=O)-(C1-6)烷基-OR10，及 k)氰基(C1-6)烷基，其中該等環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基；及其中R5-R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-6烷基和C6-10芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：a)氫，b)(C3-7環烷基)(C1-6)烷基，c)(C3-7環烯基)(C1-6)烷基，d)C6-12芳基(C1-6)烷基，e)(5-至10-員雜芳基)(C1-6)烷基，f)(3-至10-員雜環基)(C1-6)烷基，g)-(C1-6)烷基-C(=O)NR5R6，h)-(C1-6)烷基-C(=O)OR7， i)-C(=O)-(C1-6)烷基-NR8R9，j)-C(=O)-(C1-6)烷基-OR10，及k)-(CH2)1-6-CN，其中該等環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基；及其中R5-R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為氫。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為(環烷基)烷基，較佳為(環烷基)(C1-6)烷基，更佳為(C3-7環烷基)(C1-6)烷基，及更佳為(C3-6環烷基)(C1-4)烷基，及典型為(C3-6環烷基)甲基、(C3-6環烷基)乙基或(C3-6環烷基)丙基。在此具體實例中，在上文定義之(環烷基)烷基中之任一者中的環烷基部分隨意地經1、2或3個 取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。較佳地，環烷基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，環烷基部分未經取代或經1或2取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氯、溴、碘、氟、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和胺基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為(環烯基)烷基，較佳為(環烯基)(C1-6)烷基，更佳為(C3-7環烯基)(C1-6)烷基，及更佳為(C3-6環烯基)(C1-4)烷基，及典型為(C3-6環烯基)甲基、(C3-6環烯基)乙基或(C3- 6環烯基)丙基。在此具體實例中，在上文定義之(環烯基)烷基中之任一者中的環烯基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。較佳地，環烯基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，環烯基部分未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氯、溴、碘、氟、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和胺基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為芳基烷基，較佳為芳基(C1-6)烷基，更佳為C6-12芳基(C1-6)烷基，及更佳 為C6-12芳基(C1-4)烷基。在一個具體實例中，Z為苯基(C1-4)烷基、萘基(C1-4)烷基、茚基(C1-4)烷基或聯苯基(C1-4)烷基，及較佳為苯基(C1-4)烷基，諸如苯甲基和苯乙基。在此具體實例中，在上文定義之芳基烷基中之任一者中的芳基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。較佳地，芳基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，芳基部分未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氯、溴、碘、氟、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和胺基羰基。在本發明的此觀點中，Z較佳為未經取代之苯甲基或 經1或2個取代基取代之苯甲基，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為雜芳基烷基，較佳為雜芳基(C1-6)烷基，更佳為(5-至10-員雜芳基)(C1-6)烷基，更佳為(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基，及更佳為(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基，諸如四唑基(C1-4)烷基(1H-四唑-1-基或1H-四唑-5-基)和吡啶基(C1-4)烷基(吡啶-2-基(C1-4)烷基、吡啶-3-基(C1-4)烷基或吡啶-4-基(C1-4)烷基)。在此具體實例中，在上文定義之雜芳基烷基中之任一者中的雜芳基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。較佳地，雜芳基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。 在一個具體實例中，雜芳基部分未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氯、溴、碘、氟、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，Z為5-或6-員含N之雜芳基(C1-2)烷基，諸如1H-四唑-1-基、1H-四唑-5-基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基和吡啶-4-基甲基，該等未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、羧基和C1-4烷氧基羰基；及典型為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、羧基和C1-2烷氧基羰基。在另一具體實例中，R1為5-或6-員含N之雜芳基(C1-4)烷基，及尤其為含N之雜芳基(C1-2)烷基，諸如四唑基甲基(1H-四唑-1-基甲基或1H-四唑-5-基甲基)和吡啶基甲基(吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或吡啶-4-基甲基)，其中雜芳基部分係經1或2取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、氟、溴、碘、氯、三氟甲基、羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為(雜環基)烷基，較 佳為(雜環基)(C1-6)烷基，更佳為(3-至10-員雜環基)(C1-6)烷基，更佳為(3-至10-員雜環基)(C1-4)烷基，及更佳為(5-或6-員雜環基)(C1-4)烷基，諸如嗎啉-4-基(C1-4)烷基。在此具體實例中，在上文定義之(雜環基)烷基中之任一者中的雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。較佳地，雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，雜芳基部分未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基；及較佳為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氯、溴、碘、氟、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，Z為5-或6-員含N之雜環基 (C1-2)烷基，諸如4-嗎啉基甲基，其未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、羧基和C1-4烷氧基羰基；及典型為各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、羧基和C1-2烷氧基羰基。在另一具體實例中，R1為5-或6-員含N之雜環基(C1-4)烷基，及尤其為雜環基(C1-2)烷基，諸如4-嗎啉基甲基，其中雜環基部分經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、氟、溴、碘、氯、三氟甲基、羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為-烷基-C(=O)NR5R6，其中R5和R6係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、烷基和芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。在本發明的此觀點中，Z較佳為-(C1-6)烷基-C(=O)NR5R6，其中R5和R6係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-6烷基和C6-10芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、 羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-(C1-6)烷基-C(=O)NR5R6，其中R5和R6係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該等烷基和苯基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-(C1-4)烷基-C(=O)NR5R6，其中R5和R6係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，R5和R6二者皆為氫。在另一具體實例中，R5為氫，及R6為隨意地經烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基取代之烷基或芳基；及R6較佳地如上文所定義。在另一具體實例中，Z為-(C1-2)烷基-C(=O)N(H)R6，其中R6為氫、C1-4烷基或苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中 ，Z為-(C1-2)烷基-C(=O)NH2。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為-烷基-C(=O)OR7，其中R7係選自由下列者所組成之群組：氫、烷基和芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。在本發明的此觀點中，Z較佳為-(C1-6)烷基-C(=O)OR7，其中R7係選自由下列者所組成之群組：氫、C1-6烷基和C6-10芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-(C1-6)烷基-C(=O)OR7，其中R7係選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-(C1-4)烷基-C(=O)OR7，其中R7係選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各 自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-(C1-4)烷基-C(=O)OR7，其中R7係選自由下列者所組成之群組：氫、甲基或乙基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為-C(=O)-烷基-NR8R9，其中R8和R9係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、烷基和芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。在本發明的此觀點中，Z較佳為-C(=O)(C1-6)烷基-NR8R9，其中R8和R9係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-6烷基和C6-10芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基。Z更佳為-C(=O)(C1-6)烷基-NR8R9，其中R8和R9係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-C(=O)(C1-4)烷基-NR8R9，其中R8和R9係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在一個具體實例中，R8和R9二者皆為氫。在另一具體實例中，R8為氫，及R9為隨意地經烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基取代之烷基或芳基；及R9較佳地如上文所定義。在另一具體實例中，Z為-C(=O)(C1-2)烷基-N(H)R9，其中R9為氫、C1-4烷基或苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-C(=O)(C1-2)烷基-NR8R9，其中R8和R9係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、甲基或乙基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為-C(=O)-烷基-OR10，其中R10係選自由下列者所組成之群組：氫、烷基和芳基， 其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基。在本發明的此觀點中，Z較佳為-C(=O)(C1-6)烷基-OR10，其中R10係選自由下列者所組成之群組：氫、C1-6烷基和C6-10芳基，其中該烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-C(=O)(C1-6)烷基-OR10，其中R10係選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-C(=O)(C1-4)烷基-OR10，其中R10係選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在另一具體實例中，Z為-C(=O)(C1-4)烷 基-OR10，其中R10係選自由下列者所組成之群組：氫、甲基或乙基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：g)-(C1-4)烷基-C(=O)NR5R6，h)-(C1-4)烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-(C1-4)烷基-NR8R9，及j)-C(=O)-(C1-4)烷基-OR10，其中R5-R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中該烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。在本發明的此觀點中，Z較佳地選自由下列者所組成之群組：g)-(C1-2)烷基-C(=O)NH2，h)-(C1-2)烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-(C1-2)烷基-NR8R9，及j)-C(=O)-(C1-2)烷基-OR10，其中R7、R8、R9和R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、甲基或乙基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z係選自由下列者所組成 之群組：
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Z為
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IV及VI-VIII中之任一者的化合物，其中R4為氫。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I、II、V、VI和IX中之任一者的化合物，其中R3與R4一起形成鍵。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Y為C=O。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中Y為CH2。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IV和VI-VIII中之任一者的化合物，其中Y為C=O及R4為氫。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IV和VI-VIII中之任一者的化合物，其中Y為CH2及R4為氫。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，及尤其為式III，其中Y為C=O，R1為OH或未經取代之C1-6烷氧基；R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基或環己基(C1-4)烷基，該等隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基；R3為氫或OH；及R4和R5二者皆為氫。在此具體實例中，R2較佳為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，及尤其為式III，其中Y為CH2，R1為OH或未經取代之C1-6烷氧基；R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基或環己基(C1-4)烷基，該等隨意地經1、2或3個取代基 取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基；R3為氫或OH；及R4和R5二者皆為氫。在此具體實例中，R2較佳為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式X代表的式I化合物，其中R2為(環丙基)甲基： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物，其中R12為H或隨意地經1或2個取代基取代之C1-6烷基，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基；R3和R4二者皆為氫或R3與R4一起形成鍵；Y為C=O或CH2；及Z1係選自由下列者所組成之群組： 其中R13為氫或C1-4烷基；及R14係選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基。
在另一具體實例中，本發明化合物類包括： 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物類為式I-IX中之任一者的化合物，其中R1為-O-PG，其中PG為羥基保護基。
在另一具體實例中，本發明化合物類為以式XI代表的式I化合物： 其中R2、R3、Z和Y係如式I所定義。適合於R2、R3、Z和Y且較佳的定義為那些上文以式I-III中之任一者所述者。
適合於PG之羥基保護基為熟知的且包括例如在Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4rd Ed.,pp.16-430(J.Wiley & Sons,2007)中所揭示之任何適合的羥基保護基，將其全文併入本文以供參考。如本文所使用的術語〝羥基保護基〞係指封鎖(亦即保護)羥基官能性之基團，而且使反應在分子的其他官能基或部分上進行。那些熟諳此項技術者熟悉保護基的選擇、附著及分裂且察知在此項技術中已知的許多不同的保護基，一種保護基或其他者的適合性係取決於所規劃之特殊合成流程而定。適合的羥基保護基通常能夠使用不干擾主題化合物的其他部分之溫和的反應條件選擇地引入及移除。該等保護基可在合宜的階段使用此項技術中已知的方法引入或移除。此等基團的化學性質、其引入及移除的方法為此項技術中已知且可見於例如上文之Greene,T.W.和Wuts之P.G.M.中。額外的羥基保護基可見於例如美國專利案號5,952,495、美國專利申請公告案號2008/0312411、WO 2006/035195和WO 98/02033中，將其全文併入本文以供參考。適合的羥基保護基包括甲氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁基、烯丙基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、苯甲基(Bn)和對-甲氧基苯甲基。
一般熟諳此項技術者係鑑於本發明而明白包括在-O-PG之定義中的特定基團係與就R1之其他定義部分重疊(諸如甲氧基、第三丁氧基等等)，及因此具有R1基團(包括充當羥基保護基的基團)之特定的本發明化合物類可具有如本文所述之醫藥活性。
在一個具體實例中，羥基保護基PG係選自由下列者所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽基和碳酸基，該等中之任一者隨意地經取代。
在另一具體實例中，羥基保護基PG為烷基，典型為隨意地經取代之C1-6烷基，及適合為未經取代之甲基或第三丁基。
在另一具體實例中，羥基保護基PG為芳基烷基。適合的芳基烷基包括例如未經取代之苯甲基、經取代之苯甲基(諸如對-甲氧基苯甲基)和萘基甲基。
在另一具體實例中，羥基保護基PG為雜環基，諸如未經取代之四氫吡喃基或隨意地經取代之四氫吡喃基。
在另一具體實例中，羥基保護基PG為(雜環基)烷基。適合的(雜環基)烷基包括例如4-嗎啉基(C1-4)烷基，諸如2-(4-嗎啉基)乙基。
在另一具體實例中，羥基保護基PG為矽基。如本文所使用的術語〝矽基〞係指具有以下結構之基團： ，其中R15、R16和R17各自獨立地選自由下列 者所組成之群組：烷基、環烷基、芳基、(環烷基)烷基或芳基烷基，該等中之任一者隨意地經取代。在一個具體實例中，矽基為三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基或三-異丙基矽基。
在另一具體實例中，羥基保護基PG為醯基。如本文所使用的術語〝醯基〞係指以下的結構： ，其中R18為烷基、環烷基、芳基、(環烷基) 烷基或芳基烷基，該等中之任一者隨意地經取代。醯基可為例如C1-4烷基羰基(諸如乙醯基)、芳基羰基(諸如苯甲醯基)、戊酮醯基(levulinoyl)或特戊醯基。在另一具體實例中，醯基為苯甲醯基。
在另一具體實例中，羥基保護基為碳酸基。如本文所使用的術語〝碳酸基〞係指以下的結構： ，其中R19為烷基、烯基、環烷基、芳基、(環 烷基)烷基或芳基烷基，該等中之任一者隨意地經取代。 R19典型為C1-10烷基(例如，2,4-二甲基戊-3-基)、C2-6烯基(例如，乙烯基或丙-2-烯基，亦即烯丙基)、C3-12環烷基(例如，金剛烷基)、苯基或苯甲基。
如本文所使用的術語〝胺保護基〞係指封鎖(亦即保 護)胺官能性之基團，而且使反應在分子的其他官能基或部分上進行。那些熟諳此項技術者熟悉保護基的選擇、附著及分裂且察知在此項技術中已知的許多不同的保護基，一種保護基或其他者的適合性係取決於所規劃之特殊合成流程而定。可取得此主題之論文的參考，諸如Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4rd Ed.(J.Wiley & Sons,2007)，以其全文併入本文以供參考。適合的胺保護基包括-CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3、苯甲氧基羰基(Cbz)、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苯甲醯基(Bz)、乙醯基(Ac)、胺甲酸酯、苯甲磺醯基(Ts)和苯甲基(Bn)。
本發明亦關於本發明化合物類之中間物的製法。據此，本發明係指向式XVIII-XIX中之任一者的化合物及其醫藥上可接受之鹽類的製備方法，其包含：(a)將適合的嗎啡喃酮(諸如式XII化合物： 及較佳為式XIII化合物 其中R1和R2係如上文所定義) 與二元醇HO-CH2-(CH2)n-OH(其中n為至少1)在酸的存在下反應，以提供式XIV化合物 (b)將式XIV化合物與脫水劑反應，以提供式XV化合物 (c)將式XV化合物以酸處理，獲得式XVI化合物 (d)將式XVI化合物氧化，獲得式XVII化合物 (e)對式XVII化合物進行還原胺基化反應，獲得式XVIII和式XIX化合物 其中P為胺保護基。式XVIII和XIX化合物可使用此項技術中習知的方法進一步去保護及官能化(諸如那些下文實施例中所述者)，獲得本發明化合物類。適合於上述反應之條件的實例係以下文關於流程1和2予以說明。在一個具體實例中，n為1、2或3。
在一個具體實例中，R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基或環己基(C1-4)烷基，該等隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實例中，R1為OH或未經取代之C1-4烷氧基。在另一具體實例中，R3為H或OH。
與芳基、苯基和雜芳基環連接之隨意的取代基各自佔用能以其他方式存在於芳基、苯基或雜芳基環之任何位置上的氫原子位置。
可用的鹵基或鹵素基團包括氟、氯、溴和碘。
可用的烷基係選自直鏈和支鏈C1-10烷基。典型的C1-10烷基尤其包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基、異 丙基、第二丁基、第三丁基、異丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、1,2-二甲基庚基、1,3-二甲基庚基和3,3-二甲基庚基。在一個具體實例中，可用的烷基係選自直鏈C1-6烷基和支鏈C3-6烷基。典型的C1-6烷基尤其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基。在一個具體實例中，可用的烷基係選自直鏈C2-6烷基和支鏈C3-6烷基。典型的C2-6烷基尤其包括乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基。在一個具體實例中，可用的烷基係選自直鏈C1-4烷基和支鏈C3-4烷基。典型的C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基和異丁基。
可用的烯基係選自直鏈和支鏈C2-6烯基，較佳為C2-4烯基。典型的C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第二丁烯基、戊烯基和己烯基。典型的C2-4烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基和第二 丁烯基。
可用的炔基係選自直鏈和支鏈C2-6炔基，較佳為C2-4炔基。典型的C2-6炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。典型的C2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。
可用的鹵基烷基包括經一或多個氟、氯、溴或碘原子取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為C1-6烷基，及較佳為上述C1-4烷基中之任一者(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基)。
可用的羥烷基包括經一或多個羥基取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者，及較佳為上述C1-4烷基中之任一者，諸如單羥烷基和二羥烷基(例如，羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基和羥己基，及尤其為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、2-羥丙基、2-羥丙-2-基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基和1,3-二羥丙-2-基)。
可用的環烷基係選自含有1、2或3個具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子(亦即C3-C12環烷基)或指定之碳數量的環之飽和環烴基團。在一個具體實例中，環烷基具有1或2個環。在另一具體實例中，環烷基為C3-C8環烷基。在另一具體實例中，環烷基 為C3-7環烷基。在另一具體實例中，環烷基為C3-6環烷基。舉例之環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰基、十氫萘和金剛烷基。
可用的環烯基係選自含有1、2或3個具有4、5、6、7、8、9、10、11，或12個碳原子(亦即C4-C12環烯基)或指定之碳數量的環之部分飽和(亦即含有例如一或兩個雙鍵)環烴基團。在一個具體實例中，環烯基具有1或2個環。在另一具體實例中，環烯基為C3-C8環烯基。在另一具體實例中，環烯基為C3-7環烯基。在另一具體實例中，環烯基為C3-6環烯基。在一個具體實例中，環烯基含有一個雙鍵。舉例之含有一個雙鍵的環烯基包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基和環癸烯基。在另一具體實例中，環烯基含有兩個雙鍵。含有兩個雙鍵的環烯基較佳地具有5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子(亦即C5-C12環烯二基)。舉例之具有兩個雙鍵的環烯基包括環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、環辛二烯基、環壬二烯基和環癸二烯基。
可用的烷氧基包括經上述C1-10烷基中之一者取代之氧(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛甲基、壬氧基和癸氧基)，較佳為經C1-6烷基中之一者取代之氧，及較佳為經C1-4烷基中之一者取代之氧。
可用的烯氧基包括經上述C2-6烯基中之一者取代之氧，及較佳為經上述C2-4烯基中之一者取代之氧(例如，乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基、第二丁烯氧基、戊烯氧基和己烯氧基)。
可用的炔氧基包括經上述C2-6炔基中之一者取代之氧，較佳為經上述C2-4炔基中之一者取代之氧(例如，乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、2-丁炔氧基、戊炔氧基和己炔氧基)。
可用的烷氧基烷基包括經上述烷氧基中之任一者取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二丁氧基甲基和戊氧基甲基)。
可用的鹵烷氧基包括經上述C1-10鹵烷基中之一者取代之氧，及較佳為經上述C1-6鹵烷基中之一者取代之氧(例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基)。
可用的(環烷基)烷基包括經上述環烷基中之任一者取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者(例如，(環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基、(環丙基)丙基、(環丁基)甲基、(環戊 基)甲基和(環己基)甲基)。
可用的(環烯基)烷基包括經上述環烯基中之任一者取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者(例如，(環丁烯基)甲基、2-(環丁烯基)乙基、(環丁烯基)丙基、(環戊烯基)甲基、(環己烯基)甲基和(環戊二烯)甲基)。
可用的芳基為C6-14芳基，尤其為C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基和茀基，更佳為苯基、萘基和聯苯基。
可用的芳氧基包括經上述芳基中之一者取代之氧(例如，苯氧基)。
可用的芳基烷基包括經上述芳基中之任一者取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者(例如，苯甲基和苯乙基)。
可用的芳基烯基包括經上述芳基中之任一者取代之上述C2-6烯基中之任一者(例如，苯基乙烯基)。
可用的芳基炔基包括經上述芳基中之任一者取代之上述C2-6炔基中之任一者(例如，苯基乙炔基)。
可用的芳烷氧基或芳基烷氧基包括經上述芳基烷基中之一者取代之氧(例如，苯甲氧基)。
可用的(芳基烷氧基)羰基包括經上述芳基烷氧基中之任一者取代之羰基(例如，(苯甲氧基)羰基)。
如本文所使用的術語〝雜芳基〞或〝雜芳族〞係指具有5至14個環原子，具有6、10或14個在環陣列中共享的π電子及含有碳原子和1、2或3個氧、氮或硫雜原子或4個氮原子之基團。在一個具體實例中，雜芳基為5-至10-員雜芳基。雜芳基的實例包括噻嗯基、苯並[b]噻嗯基、萘並[2,3-b]噻嗯基、噻蒽基、呋喃基、苯並呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯並噁酮基、喀烯基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡繞啉基、啡基、噻唑基、異噻唑基、啡噻唑基、異噁唑基、呋咱基和啡噁基。典型的雜芳基包括噻嗯基(例如，噻嗯-2-基和噻嗯-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基和1H-咪唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基和四唑-5-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-6-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、異噻唑基(例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2- 基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和異噁唑基(例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基)。5-員雜芳基可含有至多4個雜原子。6-員雜芳基可含有至多3個雜原子。每一雜原子係獨立選自氮、氧和硫。
可用的雜芳基烷基包括經上述雜芳基中之任一者取代之上述C1-10烷基中之任一者(例如，(噻嗯-2-基)甲基、2-呋喃基甲基、(吡咯-1-基)甲基和2-(1H-吡咯-2-基)乙基)。
可用的雜芳基烷氧基包括經上述雜芳基中之一者取代之氧。
可用的(雜芳基烷氧基)羰基包括經上述雜芳基烷氧基中之任一者取代之羰基。
在本文所使用的術語〝雜環〞及〝雜環基〞意指飽和或部分不飽和3-7員單環或7-10員雙環的環系統，其係由碳原子及1至4個獨立選自由O、N和S所組成之群組的雜原子所組成，其中氮和硫雜原子可隨意地氧化，氮原子可隨意地四級化，且包括任何雙環基團，其中上述定義之雜環狀環稠合成苯環及其中雜環狀環可在碳原子或氮原子上經取代，其係假設所得化合物為穩定的。在一個具體實例中，3-至7-員單環的雜環狀環為飽和或不飽和非芳族環。3-員雜環基可含有至多1個雜原子，4-員雜環基可含有至多2個雜原子，5-員雜環基可含有至多4個雜原子，6-員雜環基可含有至多4雜原子，及7-員雜環基可含有至多5雜原子。每一雜原子係獨立選自氮(可將 其四級化)、氧和硫(包括亞碸和碸)。3-至7-員雜環基可經由氮或碳原子連接。7-至10-員雙環的雜環狀環含有從1至4個獨立選自氮(可將其四級化)、氧和硫(包括亞碸和碸)之雜原子。7-至10-員雙環的雜環狀環可經由氮或碳原子連接。雜環狀環的實例包括但不限於吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑啉基、吡唑啶基、四氫呋喃基、噁唑啶基、2-側氧噁唑啶基、四氫噻嗯基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、2,3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內醯脲基(hydantoinyl)、戊內醯胺基(valero內醯胺yl)、環氧乙烷基、氧環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫硫代吡喃基和苯並二氮呯基。
可用的(雜環基)烷基包括經上述雜環基中之任一者取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者(例如，(吡咯啶-2-基)甲基、(吡咯啶-1-基)甲基、(哌啶-1-基)甲基、(嗎啉-4-基)甲基、(2-側氧噁唑啶-4-基)甲基、2-(2-側氧噁唑啶-4-基)乙基、(2-側氧基-咪唑啶-1-基)甲基、(2-側氧基-咪唑啶-1-基)乙基和(2-側氧基-咪唑啶-1-基)丙基)。
如本文所使用的術語〝胺基(amino或amino groups)〞係指-NH2。
可用的胺基烷基包括經一或多個胺基取代之 上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者。
可用的烷基胺基和二烷基胺基分別為-NHR20和-NR20R21，其中R20和R21係各自獨立選自C1-10烷基。
如本文所使用的術語〝胺基羰基〞係指-C(=O)NH2。
可用的烷基羰基包括經上述C1-10烷基中之任一者取代之羰基，亦即-C(=O)-。
可用的烷氧基羰基包括經上述烷氧基中之任一者取代之羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基和戊氧基羰基)。
可用的芳基羰基包括經上述芳基中之任一者取代之羰基(例如，苯甲醯基)。
可用的烷基羰氧基或醯氧基包括經上述烷基羰基中之一者取代之氧。
可用的烷基羰基胺基或醯基胺基包括連接至胺基氮的上述烷基羰基中之任一者，諸如甲基羰基胺基。
如本文所使用的術語〝甲醯胺基〞係指式-C(=O)NR22R23之基，其中R22和R23各自獨立為氫、隨意地經取代之C1-10烷基或隨意地經取代之芳基。舉例之甲醯胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2和-CON(H)Ph。
可用的烷基胺基羰基和二烷基胺基羰基為上 述甲醯胺基中之任一者，其中R22為H及R23為C1-10烷基，或其中R22和R23分別各自獨立選自C1-10烷基。
如本文所使用的術語〝磺醯胺基〞係指式-SO2NR24R25之基，其中R24和R25各自獨立為氫、隨意地經取代之C1-10烷基或隨意地經取代之芳基。舉例之磺醯胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如本文所使用的術語〝氫硫基〞係指-SH。
可用的巰烷基包括經-SH基團取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者。
如本文所使用的術語〝羧基〞係指-COOH。
可用的羧烷基包括經-COOH取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者。
如所使用的術語〝羥基(hydroxyl)或(hydroxyl)〞係指-OH。
如本文所使用的術語〝氰基〞係指-CN。
可用的氰烷基包括經CN基團取代之上述C1-10烷基中之任一者，及較佳為上述C1-6烷基中之任一者。舉例之氰烷基包括-CH2CN、-CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CN。
如本文所使用的術語〝硝基〞係指-NO2。
如本文所使用的術語〝脲基〞係指-NH-C(=O)-NH2。
如本文所使用的術語〝疊氮基〞係指-N3。
如本文所使用的術語〝周圍溫度〞意指周圍環境的溫度。室內周圍溫度等於室溫，其為從約20℃至約25℃。
如本文所使用的關於經測量之數量的術語〝約〞係指經測量之數量的正常變化，如由熟諳此項技術者進行測量及運用與測量目標和測量設備之精確度相稱的謹慎程度所預期。術語〝約〞典型地包括所列舉之數字±10%。因此，〝約10〞意指9至11。
如本文所使用的術語〝隨意地經取代〞係指可不經取代或可經取代之基團。
當隨意地經取代之基團上隨意的取代基未以另外的方式指出時，其包括一或多個(典型為1、2或3個基團)獨立選自由下列者所組成之群組的基團：上述鹵基、鹵(C1-6)烷基、芳基、雜環、環烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、環烷基(C1-6)烷基、雜環(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、烷基羰基胺基、羥基、氫硫基、烷基羰氧基、芳氧基、芳基(C1-6)烷氧基、甲醯胺基、磺醯胺基、疊氮基、C1-6烷氧基、鹵(C1-6)烷氧基、羧基、胺基羰基、(=O)和巰基(C1-6)烷基。較佳之隨意的取代基包括鹵基、鹵(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵(C1-6) 烷氧基和胺基。
本發明化合物類包含所揭示之式I-XI化合物的所有鹽類。本發明較佳地包括所揭示之化合物的所有其醫藥上可接受之無毒性鹽類。醫藥上可接受之鹽類的實例包括無機和有機酸加成鹽類及鹼鹽類。醫藥上可接受之鹽類包括但不限於金屬鹽類，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及類似者；鹼土金屬鹽類，諸如鈣鹽、鎂鹽及類似者；有機胺鹽類，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽及類似者；無機酸鹽類，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及類似者；有機酸鹽類，諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽及類似者；磺酸鹽類，諸如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及類似者；及胺基酸鹽類，諸如精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽及類似者。
酸加成鹽類可藉由將特定的本發明化合物之溶液與醫藥上可接受之無毒性酸的溶液混合而形成，諸如鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸或類似者之無毒性酸。鹼鹽類可藉由將本發明化合物之溶液與醫藥上可接受之無毒性鹼的溶液混合而形成，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉及類似者之無毒性鹼。
本發明化合物類亦包含所揭示之式I-XI化合 物中之任一者的溶劑合物。溶劑合物通常不實質地改變化合物的生理活性或毒性，且就其本身可作為藥理同等物起作用。如本文所使用的術語〝溶劑合物〞為本發明化合物與溶劑分子之組合、物理性結合和/或溶劑化，諸如二溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物，其中溶劑分子對本發明化合物的比例分別為約2：1、約1：1或約1：2。此物理性結合包含不同程度的離子和共價鍵結，包括氫鍵結。在特定的事例中，可單離出溶劑合物，諸如當一或多個溶劑分子併入結晶狀固體的晶格中時。因此，〝溶劑合物〞包含溶液相及可單離的溶劑合物二者。本發明化合物類可以與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、甲醇、乙醇及類似者)的溶劑合物形式存在，且意欲使本發明包括式I-XI化合物中之任一者的溶劑化及非溶劑化形式二者。溶劑合物的一種類型是水合物。〝水合物〞係關於溶劑合物的特殊亞群組，其中溶劑分子為水。溶劑合物通常可作為藥理同等物起作用。溶劑合物的製法為此項技術中已知。參見例如M.Caira等人之J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，其說明以乙酸乙酯及水製備氟康那唑(fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及類似者的類似製法係由E.C.van Tonder等人之AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：Article 12(2004)及A.L.Bingham等人之Chem.Commun.：603-604(2001)說明。溶劑合物之典型的非限定性製備方法可包含將式I-XI化合物中之任一者在高於約20℃至約25℃之溫度下溶解在所 欲溶劑(有機溶劑、水或其混合物)中，接著將溶液以足以形成晶體的速率冷卻及以已知的方法(例如，過濾)單離出晶體。可使用分析技術(例如，紅外光譜術)來確認溶劑存在於溶劑合物的晶體中。
本發明化合物類可經同位素標記(亦即經放射線標記)。可併入所揭示之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，及較佳為3H、11C和14C。經同位素標記之本發明化合物類可鑑於本發明而以此項技術中已知的方法製備。例如，經氚化之本發明化合物類可藉由與氚之催化脫鹵化反應而將氚引入特定的化合物來製備。此方法可包括將本發明化合物之適合的經鹵素取代之前驅物與氚氣在適當的觸媒(諸如Pd/C)存在下及鹼的存在下反應。其他適合於製備經氚化之化合物的方法可見於Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987)中。經14C標記之化合物可藉由使用具有14C碳的起始材料來製備。
經同位素標記之本發明化合物類以及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物可用作為放射配體，以測試化合物與類鴉片物質的結合。例如，經放射標記之本發明化合物可用於使試驗或候選化合物與受體的專一性結合特徵化。利用此等經放射標記之化合物的結合檢定法可提供用於評估化學結構-活性關係之動物測試的試管內替代法。 例如，受體檢定法可在固定濃度的經放射標記之本發明化合物及增加濃度的試驗化合物以競爭檢定法執行。在非限制性具體實例中，本發明提供一種用於篩選候選化合物與類鴉片受體結合之能力的方法，其包含：a)將固定濃度的經放射標記之本發明化合物在能使經放射標記之化合物與受體結合以形成複合物的條件下引入受體中；b)將複合物以候選化合物滴定；及c)測定候選化合物與該受體的結合。
本文所揭示之一些化合物可含有一或多個不對稱中心及因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物和其他的立體異構物形式，諸如差向異構物。本發明意謂著包含所有此等可能的形式，以及彼之消旋性和解離(resolved)形式及其混合物的用途。個別的鏡像異構物可鑑於本發明而根據那些一般熟諳此項技術者已知的方法分離。當本文所揭示之化合物類含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱中心時，意欲使該等包括E和Z幾何異構物二者，除非另有其他的指定。意欲使所有的互變異構物亦包含在本發明的範圍內。
如本文所使用的術語〝立體異構物〞為個別分子的所有異構物之通用術語，彼等僅以其原子空間的位向不同。其包括鏡像異構物及具有超過一個掌性中心之化合物彼此不互為鏡像的異構物(非鏡像異構物)。
術語〝掌性中心〞係指與四個不同的基團連接之碳原子。
術語〝差向異構物〞係指在各自的分子實體中存在的二或多個四面立體源中心僅有一個具有相反的組態之非鏡像異構物。
術語〝立體源中心〞為攜帶基團的原子，使得任何兩個基團的交換導致立體異構物。
術語〝鏡像異構物〞及〝鏡像異構的〞係指不可與其鏡像重疊的分子，因而具有光學活性，其中鏡像異構物使偏極光的平面以一個方向旋轉，而其鏡像化合物使偏極光的平面以相反的方向旋轉。
術語〝消旋性〞係指相等份量的鏡像異構物之混合物，且該混合物不具有光學活性。
術語〝解離〞係指分離或濃縮或消耗分子的二種鏡像異構形式中之一。
術語〝一(a和an)〞係指一或多個。
術語〝治療(treating或treatment)〞係指以有效改進病況、徵候或與病症相關聯的參數或預防病症進展至統計學上顯著的程度或至熟諳此項技術者可偵測之程度的量、方式或模式投予治療。有效的量、方式或模式可取決於對象而改變且可能為病患設計。
開放性術語，諸如〝包括(include)〞、〝包括(including)〞、〝含有(contain)〞、〝含有(containing)〞及類似者意指〝包含(comprising)〞。
如本文所使用的與受體結合且模擬內源性配體的調控效應之化合物經定義為〝促效劑〞。與受體結合 且僅部份有效作為促效劑之化合物經定義為〝部分促效劑〞。與受體結合但不產生調控效應，反而阻斷配體與受體結合之化合物經定義為〝拮抗劑〞。(Ross和Kenakin之“Ch.2：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect”,pp.31-32,in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed.(由J.G.Hardman,L.E.Limbird和A.Goodman-Gilman編輯，2001))。
在特定的具體實例中，本發明化合物為μ、δ及/或κ類鴉片受體中之一或多者的促效劑。在特定的非限制性具體實例中，在投予產生相等的止痛及/或抗痛覺過敏程度之劑量時，本發明化合物產生比目前有效的止痛劑類鴉片化合物更少的副作用及/或更沒有嚴重的副作用。在特定的具體實例中，本發明化合物為ORL-1類鴉片受體之促效劑。
在特定的具體實例中，本發明化合物類可與至少一種其他的治療劑組合使用。其他的治療劑可為但不限於μ-類鴉片促效劑、非類鴉片止痛劑、非類固醇類抗發炎劑、Cox-II抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素阻斷劑、抗痙攣劑、抗抑鬱劑、Ca2+-通道阻斷劑、抗癌劑或其混合物。
本發明化合物類與μ及/或κ及/或δ及/或ORL-1類鴉片受體有效力地結合。本發明化合物類為μ 及/或κ及/或δ及/或ORL-1類鴉片受體之調節劑，及因此可使用/投予本發明化合物類來治療、改善或預防疼痛。
在一些具體實例中，本發明化合物類為一或多種類鴉片受體之拮抗劑。在另一具體實例中，本發明化合物類為μ及/或κ類鴉片受體之拮抗劑。
在一些具體實例中，本發明化合物類為一或多種類鴉片受體之部分促效劑。在另一具體實例中，本發明化合物類為μ及/或κ類鴉片受體之部分促效劑。
在另一具體實例中，本發明化合物類為一或多種類鴉片受體之促效劑。在另一具體實例中，本發明化合物類為μ及/或κ類鴉片受體之促效劑。
在一些具體實例中，本發明化合物類具有以下兩種活性：(i)對ORL-1受體之拮抗活性；及(ii)對μ、δ及/或κ受體中之一或多者的促效活性。在另一具體實例中，本發明化合物類具有以下兩種活性：(i)對ORL-1受體之拮抗活性；及(ii)對μ受體之促效活性。在另一具體實例中，本發明化合物類具有以下兩種活性：(i)對μ受體之拮抗活性；及(ii)對κ受體之拮抗活性。在另一具體實例中，本發明化合物類具有以下活性：(i)對ORL-1受體之拮抗活性；(ii)對μ受體之拮抗活性；及(iii)對κ受體之促效活性。在另一具體實例中，本發明化合物類具有以下活性：(i)對μ受體之拮抗活性；(ii)對κ受體之促效活性；及(iii)對δ受 體之拮抗活性。
可使用/投予為μ-類鴉片受體之拮抗劑或κ-類鴉片受體之促效劑或二者的本發明化合物類來治療或改善便秘。可使用/投予為μ-類鴉片受體之促效劑的本發明化合物類來治療或改善腹瀉。
可使用本發明化合物類來治療或預防急性疼痛、慢性疼痛(其包括但不限於神經性疼痛、手術後疼痛和發炎性疼痛)或手術疼痛。可使用本發明化合物治療或預防的疼痛之實例包括但不限於癌性疼痛、神經性疼痛、產痛、心肌梗塞疼痛、胰臟疼痛、絞痛、手術後疼痛、頭痛性疼痛、肌肉疼痛、關節疼痛和與牙周疾病(包括牙齦炎和牙周炎)相關聯的疼痛。
急性疼痛包括但不限於末梢手術疼痛、手術後疼痛、創傷受疼痛、與急性疾病有關的疼痛和與診斷程序、骨科操作和心肌梗塞有關的疼痛。在末梢手術復位的急性疼痛包括因為下列者之疼痛：原存在的疾病、外科程序(例如，與拉傷、胸腔或鼻胃管相關聯)或與疾病有關或與程序有關的來源之併發症或組合。
慢性疼痛包括但不限於發炎性疼痛、手術後疼痛、癌性疼痛、與轉移癌相關聯的骨關節炎疼痛、三叉神經痛、急性帶狀皰疹和帶狀皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、灼痛、臂神經叢撕脫傷、枕骨神經痛、反射性交感神經營養不良症、纖維肌痛、痛風、幻肢痛、燒傷痛及其他形式的神經痛，神經病性和特發性疼痛症候群。
可使用本發明化合物類來治療或預防病患中與發炎或與發炎性疾病相關聯的疼痛。此等疼痛可由可為局部發炎反應的身體組織發炎或全身性發炎所引起。例如，可使用本發明化合物類來治療或預防與下列之發炎性疾病相關聯的疼痛：包括但不限於器官移植排斥；由器官移植(包括但不限於心臟、肺、肝或腎移植)所致之重新充氧損傷(參見Grupp等人之J.Mol,Cell Cardiol.31：297-303(1999))；關節之慢性發炎性疾病，包括關節炎、類風濕關節炎、骨關節炎和與增加之骨再吸收相關聯的骨疾病；發炎性腸病，諸如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特症候群(Barrett's syndrome)和克隆氏症(Crohn's disease)；發炎性肺病，諸如哮喘、成人呼吸窘迫症候群和慢性呼吸道阻塞病；眼睛之發炎性疾病，包括角膜營養失調症、沙眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎(sympathetic ophthalmitis)和眼內炎；牙齦之慢性發炎性疾病，包括牙齦炎和牙周炎；結核病；麻風病；腎臟之發炎性疾病，包括尿毒症併發症、腎小球腎炎和腎病；皮膚之發炎性疾病，包括硬化性皮炎(sclerodermatitis)、牛皮癬和濕疹；中樞神經系統之發炎性疾病，包括神經系統之慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化、與愛滋病(AIDS)有關的神經退化性疾病和阿滋海默氏病(Alzheimer’s disease)、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬化症和病毒或自身免疫性腦 炎；自身免疫性疾病，包括第I型和第II型糖尿病；糖尿病併發症，包括但不限於糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病變、腎病(諸如微量白蛋白尿和漸進式糖尿病性腎病)、腳部壞疽、動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病、末梢動脈疾病、非酮性高血糖高滲性昏迷、足部潰瘍、關節問題和皮膚或黏膜併發症(諸如感染、脛斑、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進壞死(necrobiosis lipoidica diabeticorum))、免疫複合性血管炎和全身性紅斑性狼瘡(SLE)；心臟之發炎性疾病，諸如心肌病、缺血性心臟病高膽固醇血症和動脈粥樣硬化；以及可具有顯著的發炎成分之各種其他疾病，包括子癇前症(preeclampsia)、慢性肝功能衰竭、腦和脊柱創傷及癌症。亦可使用本發明化合物類來治療或預防與可為例如全身性發炎之發炎疾病相關聯的疼痛，舉例為革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌休克、出血性或過敏性休克、或由癌症化療法所誘發以回應促發炎細胞激素的休克(例如，與促發炎細胞激素相關聯的休克)。此等休克可由例如投予作為治療癌症之化療劑所誘發。
可使用本發明化合物類來治療或預防與神經損傷相關連的疼痛(亦即神經性疼痛)。慢性神經性疼痛為病因不明的異質性疾病狀態。在慢性疼痛中，疼痛可由多重機制調介。此類型的疼痛通常係從損傷處引起至末梢或中樞神經組織。徵候包括與脊柱損傷、多發性硬化症、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、幻肢痛、灼痛和反射性 交感神經營養不良症和下背疼痛相關聯的疼痛。慢性疼痛與急性疼痛的不同在於慢性神經性疼痛之病患遭受可說明為自發性疼痛、表面持續灼燒和/或深部持續疼痛的異常痛覺。疼痛可由熱、冷和機械性痛覺過敏，或由熱、冷或機械性異常疼痛所引發。
慢性神經性疼痛可由末梢感覺神經損傷或感染所引起。其包括但不限於來自末梢神經創傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神經叢撕脫傷、神經瘤、截肢和血管炎之疼痛。神經性疼痛亦可由慢性酒精中毒之神經損害、人類免疫缺陷病毒感染、低甲狀腺功能症、尿毒症或維生素缺乏症所引起。中風(脊髓或大腦)和脊柱損傷亦可誘發神經性疼痛。與癌症有關的神經性疼痛係由鄰近神經、腦或脊柱之腫瘤生長壓迫所致。另外，癌症治療(包括化療法和放射療法)可引起神經損傷。神經性疼痛包括但不限於由神經損傷所引起的疼痛，諸如受糖尿病所苦的疼痛。
可使用本發明化合物類來治療或預防與偏頭痛相關聯的疼痛，包括但不限於無預兆型偏頭痛(〝一般型偏頭痛〞)、預兆型偏頭痛(〝典型偏頭痛〞)、不頭痛型偏頭痛、基底型偏頭痛、家族性偏癱型偏頭痛、偏頭痛性梗塞和長期預兆型偏頭痛。
本發明化合物類亦可用作為治療戒斷酗酒成隱或藥物成癮之劑；作為治療或預防成癮病症之劑；作為治療搔癢症之劑；及作為治療或改善便秘和腹瀉之劑。
本發明亦指向以經定義之式I-X中之任一者代表的化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供治療病患中對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症(例如，上文列示之病症中之任一者)之藥劑的用途，該病患係受該病症所苦。
此外，本發明指向一種調節(特別為活化)在需要其之病患中的一或多種類鴉片受體之方法，該方法包含將至少一種以經定義之式I-X中之任一者代表的化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予病患。
本發明亦指向以經定義之式I-X中之任一者代表的化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物用於製造藥劑之用途，特別為調節(特別為活化)在需要其之病患中的一或多種類鴉片受體之藥劑。
化合物的合成
本發明化合物類可鑑於本發明而使用那些熟諳此項技術者已知的方法，或以下文流程中所示之例證方法製備。例如，其中Y為C=O之式I-XI化合物可如下文流程1中所示方式製備。其中Y為CH2之式I-XI化合物可如下文流程2中所示方式製備。額外的合成方法說明且例證於下文提出之運作實施例中。
在流程1中，R1、R2和Z係如式I所述。起始之式XIII化合物可如例如Hupp C.D.等人之Tetrahedron Letters 51：2359-2361(2010)及Ida Y.等人之Bioorganic & Medical Chemistry 20：949-961(2012)中所述方式製得。P為胺保護基。適合的胺保護基包括例如苯甲基(Bn)。更多適合的胺保護基可見於例如Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene之第四版的Protective Groups in Organic Synthesis(J.Wiley & Sons,2007)中。
式XIII化合物可在130℃下以適合的二元醇A(諸如乙二醇)在適合的酸(諸如對-甲苯磺酸)存在下，在適合的溶劑中(諸如甲苯)轉化成縮酮B。其他適 合於此反應的酸為乙酸、硫酸、HCl及其組合，特別為濃縮乙酸、濃縮硫酸和濃縮HCl。烯烴C可藉由在0℃至室溫下，在適合的溶劑中(諸如吡啶)以適合的脫水劑(諸如亞硫醯氯)處理縮酮B而製得。烯烴C可在室溫至100℃下以適合的酸(諸如20%之水性HCl)轉化成烯酮D。其他適合於此反應的酸為乙酸、硫酸或其組合，特別為水性乙酸、水性硫酸和水性HCl。烯酮D可在-78℃至室溫下以適合的氧化劑(諸如臭氧)在適合的酸(諸如三氟乙酸)存在下，在適合的溶劑中(諸如甲醇)轉化成內半縮醛E。其他適合的氧化劑為OsO4、NaIOP4或其組合。經保護之內醯胺F及烯烴F’可藉由在室溫下以適合的胺(諸如對-甲氧基苯甲胺)在適合的酸(諸如三氟乙酸)和適合的還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下，在適合的溶劑中(諸如乙酸異丙酯)對內半縮醛E之還原胺基化反應而製得。更多適合的胺保護基可見於例如Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene之第四版的Protective Groups in Organic Synthesis(J.Wiley & Sons,2007)中。
經保護之內醯胺F可在80℃下以適合的去保護劑(諸如三氟乙酸)轉化成游離內醯胺G。內醯胺H可藉由游離內醯胺G與適合的鹵化物(諸如溴乙腈)在適合的鹼(諸如氫化鈉)存在下，在適合的溶劑中(諸如四氫呋喃)的烷基化反應而製得。酚I係藉由在-78℃至室溫下，在適合的溶劑中(諸如二氯甲烷)以適合的去保護劑(諸如三溴硼烷)處理內醯胺H而製得。
式IV化合物可從上文式III化合物關於R3之對立異構物開始以類似的方式製得，該對立異構物可以例如Polazzi J.O.等人之J.Med.Chem.23：174-179(1980)中所述方式製得。
在流程2中，R1、R2、Z和PG係如上文式I所述。經保護之內醯胺F可在室溫下，在適合的溶劑中(諸如四氫呋喃)以適合的還原劑(諸如硼烷-四氫呋喃複合物)轉化成去保護之哌啶J。游離哌啶K可藉由在適合的溶劑中(諸如在甲醇中的10%之乙酸)，在適合的壓力下(諸如50psi)以適合的觸媒(諸如鈀/碳)對經保護之哌啶J氫解而製得。哌啶L係藉由游離哌啶K與適合的鹵化物(諸如溴乙腈)在適合的鹼(諸如氫化鈉)存在下，在適合的溶劑中(諸如四氫呋喃)反應而製得。酚M 係藉由在-78℃至室溫下，在適合的溶劑中(諸如二氯甲烷)以適合的去保護劑(諸如三溴硼烷)處理胺L而製得。
在流程1和2中所述之化合物的對立異構物可從式XIII'化合物開始而製得：
式XIII'化合物可根據此項技術中所述之方法製得，諸如US 2009/0156818、US 2009/0156820和Hupp C.D.等人之方法(前文所述)。據此，例如其中R1為OMe及R2為環丙基甲基之式XIII'化合物可如流程3中所述從CAS# 6080-33-7開始而製得：
試管內檢定計畫表
μ-類鴉片受體結合檢定程序：用於μ-類鴉片受體之放射配體劑量置換結合檢定法係使用0.3nM[3H]-二丙諾啡(diprenorphine)(Perkin Elmer,Shelton,CT)，每槽孔具有5毫克膜蛋白於最終500微升體積之結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%之DMSO、50mM HEPES，pH 7.4)中。反應係在濃度增加的未標記之那若松(naloxone)不存在或存在下進行。所有的反應皆在室溫下於96-深槽孔聚丙烯盤中進行2小時。結合反應係藉由在預浸泡於0.5%之聚乙烯亞胺中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上使用96-槽孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)快速過濾而終止，接著以500微升冰冷的結合緩衝液進行三次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。添加Betascint閃爍混合液(scintillation cocktail)(Perkin Elmer,Shelton,CT)(50微升/槽孔)，且將過濾盤使用Packard Top-Count以1分鐘/槽孔計數。數據係使用GraphPad PRISM TM第3.0版或更新版(San Diego,Calif.)的單點競爭曲線擬合函數或公司內部的單點競爭曲線擬合函數來分析。
μ-類鴉片受體結合數據：通常Ki值越低，則本發明化合物類越有效治療或預防疼痛或另一病況。在特定的具體實例中，本發明化合物類對與μ-類鴉片受體之結 合展現約10,000或更低的Ki(nM)。本發明化合物類對與μ-類鴉片受體之結合典型地展現約1000或更低的Ki(nM)。在一個具體實例中，本發明化合物類對與μ-類鴉片受體之結合展現約300或更低的Ki(nM)。在另一具體實例中，本發明化合物類對與μ-類鴉片受體之結合展現約100或更低的Ki(nM)。在另一具體實例中，本發明化合物類對與μ-類鴉片受體之結合展現約10或更低的Ki(nM)。在又另一具體實例中，本發明化合物類對與μ-類鴉片受體之結合展現約1或更低的Ki(nM)。在又另一具體實例中，本發明化合物類對與μ-類鴉片受體之結合展現約0.1或更低的Ki(nM)。
μ-類鴉片受體功能性檢定程序：[35S]GTPγS功能性檢定法係使用來自在HEK-293、CHO或U-2 OS細胞背景中表現重組μ類鴉片受體之細胞系於公司內製得或自商業來源(Perkin Elmer,Shelton,CT；或DiscovRx,Fremont,CA)購得的剛解凍之μ-受體細胞膜進行。檢定反應係藉由在冰上依序添加以下的試劑至結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而製得(以括號標示最終濃度)：膜蛋白(0.026毫克/毫升)、皂素(10毫克/毫升)、GDP(3mM)及[35S]GTPγS(0.20nM；Perkin Elmer,Shelton,CT)。將經製備之細胞膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升由促效劑[D-Ala2，N-甲基-Phe4 Gly-ol5]-腦素(DAMGO)於二甲亞碸(DMSO)中製得的20倍濃縮儲備溶液之96- 淺槽孔聚丙烯盤。將盤在約25℃下以搖動培育30分鐘。反應係藉由在96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上使用96-槽孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT.)快速過濾而終止，接著以200微升冰冷的清洗緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)進行三次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。添加BetaScint閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)(50微升/槽孔)，且將過濾盤使用Packard Top-Count以1分鐘/槽孔計數。數據係使用GraphPad PRISM第3.0版的S形劑量反應曲線擬合函數或公司內部的非線性S形劑量反應曲線擬合函數來分析。
μ-類鴉片受體功能性數據：μ GTP EC50為提供化合物對μ-類鴉片受體之最大反應的50%時之化合物濃度。本發明化合物類典型地展現約5000或更低的μ GTP EC50(nM)。在特定的具體實例中，本發明化合物類展現約2000或更低，或約1000或更低，或約100或更低，或約10或更低，或約1或更低，或約0.1或更低的μ GTP EC50(nM)。
μ GTP Emax(%)為由化合物所誘出之最大效應相對於由DAMGO(標準的μ促效劑)所誘出之效應。μ GTP Emax(%)值通常測量化合物治療或預防疼痛或其他病況的功效。本發明化合物類典型地展現大於約10%，或大於約20%之μ GTP Emax(%)。在特定的具體實例中，本發明化合物類展現大於約50%，或大於約65 %，或大於約75%，或大於約85%，或大於約100%之μ GTP Emax(%)。
κ-類鴉片受體結合檢定程序：來自表現人類κ類鴉片受體(κ)之重組HEK-293細胞(公司內部選殖)的細胞膜係藉由將細胞溶解在冰冷的低滲壓緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分盤)中，接著以組織研磨器/Teflon杵均質化而製得。細胞膜係藉由在4℃下以30,000 x g離心15分鐘而收集，且將碎粒再懸浮於低滲壓緩衝液中，使最終濃度為1-3毫克/毫升。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質檢定試劑測定，以牛血清白蛋白為標準品。將數份的κ受體細胞膜儲存於-80℃。
放射配體劑量置換檢定法係使用在最終200微升體積的結合緩衝液(5%之DMSO、50mM Trizma鹼，pH 7.4)中具有15微克膜蛋白(表現在HEK 293細胞中的重組κ類鴉片受體；公司內製備)的0.4nM[3H]-U69,593(GE Healthcare,Piscataway,NJ；40 Ci/毫莫耳)。非專一性結合係在10μM未標記之那若松或U69,593的存在下測定。所有的反應皆在約25℃之溫度下於96-槽孔聚丙烯盤中進行1小時。結合反應係結合在預浸泡於0.5%之聚乙烯亞胺(Sigma)中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾而終止。使用96-槽孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，接著以200微升冰冷的結合緩衝 液進行五次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經1-2小時乾燥。添加50微升/槽孔之閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)，且將過濾盤在Packard Top-Count中以1分鐘/槽孔計數。
κ-類鴉片受體結合數據：在特定的具體實例中，本發明化合物類對κ受體展現約10,000或更高的Ki(nM)(就本發明的目的而言，將該值解釋為不與k受體結合)。特定的本發明化合物類對κ受體展現約20,000或更低的Ki(nM)。在特定的具體實例中，本發明化合物類對κ受體展現約10,000或更低，或約5000或更低，或約1000或更低，或約500或更低，或約450或更低，或約350或更低，或約200或更低，或約100或更低，或約50或更低，或約10或更低，或約1或更低，或約0.1或更低的Ki(nM)。
κ-類鴉片受體功能性檢定程序：功能性[35S]GTP γ S結合檢定法係如以下方式進行。κ類鴉片受體細胞膜溶液係藉由在冰上依序添加最終濃度0.026微克/微升之κ膜蛋白(公司內製備)、10微克/毫升皂素、3μM GDP和0.20Nm[35S]GTP γ S至結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而製得。將經製備之細胞膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升由促效劑於DMSO中製得的20倍濃縮儲備溶液之96-淺槽孔聚丙烯盤。將盤在約25℃之溫度下以搖動培育30分鐘。反應係藉由在96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤 (Perkin Elmer,Shelton,CT)上使用96-槽孔組織收集器(Packard)快速過濾而終止，接著以200微升冰冷的結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)進行三次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。添加50微升/槽孔之閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)，且將過濾盤在Packard Top-Count中以1分鐘/槽孔計數。
κ-類鴉片受體功能性數據：κ GTP EC50為提供化合物對κ受體之最大反應的50%時之化合物濃度。特定的本發明化合物類展現約20,000或更低的κ GTP EC50(nM)，以刺激κ鴉片受體功能。在特定的具體實例中，本發明化合物類展現約10,000或更低，或約5000或更低，或約2000或更低，或約1500或更低，或約1000或更低，或約600或更低，或約100或更低，或約50或更低，或約25或更低，或約10或更低，或約1或更低，或約0.1或更低的κ GTP EC50(nM)。
κ GTP Emax(%)為由化合物所誘出之最大效應相對於由U69,593所誘出之效應。特定的本發明化合物類展現大於約1%，或大於約5%，或大於約10%，或大於約20%之κ GTP Emax(%)。在特定的具體實例中，本發明化合物類展現大於約50%，或大於約75%，或大於約90%，或大於約100%之κ GTP Emax(%)。
δ-類鴉片受體結合檢定程序：δ-類鴉片受體結合檢定程序係如以下方式進行。放射配體劑量置換檢定 法係使用在最終500微升體積的結合緩衝液(5mM MgCl2、5%之DMSO、50mM Trizma鹼，pH 7.4)中具有5微克膜蛋白(Perkin Elmer,Shelton,CT)的0.3nM[3H]-納曲吲哚(Naltrindole)(Perkin Elmer,Shelton,CT；33.0 Ci/毫莫耳)。非專一性結合係在25μM未標記之那若松的存在下測定。所有的反應皆在約25℃之溫度下於96-深槽孔聚丙烯盤中進行1小時。結合反應係藉由在預浸泡於0.5%之聚乙烯亞胺(Sigma)中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾而終止。使用96-槽孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，接著以500微升冰冷的結合緩衝液進行五次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經1-2小時乾燥。添加50微升/槽孔之閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)，且將過濾盤在Packard Top-Count中以1分鐘/槽孔計數。
δ-類鴉片受體結合數據：在特定的具體實例中，本發明化合物類對δ受體展現約10,000或更高的Ki(nM)(就本發明的目的而言，將該值解釋為不與δ受體結合)。特定的本發明化合物類對δ受體展現約20,000或更低的Ki(nM)。在一個具體實例中，本發明化合物類對δ受體展現約10,000或更低，或約9000或更低的Ki(nM)。在另一具體實例中，本發明化合物類對δ受體展現約7500或更低，或約6500或更低，或約5000或更低，或約3000或更低，或約2500或更低的Ki(nM)。在另一 具體實例中，本發明化合物類對δ受體展現約1000或更低，或約500或更低，或約350或更低，或約250或更低，或約100或更低，或約10或更低的Ki(nM)。
δ-類鴉片受體功能性檢定程序：功能性[35S]GTP γ S結合檢定法係如以下方式進行。δ類鴉片受體細胞膜溶液係藉由在冰上依序添加最終濃度0.026微克/微升之δ膜蛋白(Perkin Elmer,Shelton,CT)、10微克/毫升之皂素、3μM GDP和0.20Nm[35S]GTP γ S至結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而製得。將經製備之細胞膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升由促效劑於DMSO中製得的20倍濃縮儲備溶液之96-淺槽孔聚丙烯盤。將盤在約25℃之溫度下以搖動培育30分鐘。反應係藉由在96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上使用96-槽孔組織收集器(Packard)快速過濾而終止，接著以200微升冰冷的結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)進行三次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經1-2小時乾燥。添加50微升/槽孔之閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)，且將過濾盤在Packard Top-Count中以1分鐘/槽孔計數。
δ-類鴉片受體功能性數據：δ GTP EC50為提供化合物對δ受體之最大反應的50%時之化合物濃度。特定的本發明化合物類展現約20,000或更低，或約10,000或更低的δ GTP EC50(nM)。在特定的具體實例 中，本發明化合物類展現約3500或更低，或約1000或更低，或約500或更低，或約100或更低，或約90或更低，或約50或更低，或約25或更低，或約10或更低的δ GTP EC50(nM)。
δ GTP Emax(%)為由化合物所誘出之最大效應相對於由角硫腦素所誘出之效應。特定的本發明化合物類展現大於約1%，或大於約5%，或大於約10%之δ GTP Emax(%)。在一個具體實例中，本發明化合物類展現大於約30%之δ GTP Emax(%)。在另一具體實例中，本發明化合物類展現大於約50%，或大於約75%，或大於約90%之δ GTP Emax(%)。在另一具體實例中，本發明化合物類展現大於約100%之δ GTP Emax(%)。
ORL-1受體結合檢定法程序：來自表現似人類類鴉片受體之受體(ORL-1)(Perkin Elmer,Shelton,CT)的重組HEK-293細胞之細胞膜可藉由將細胞溶解在冰冷的低滲壓緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分盤)中，接著以組織研磨器/Teflon杵均質化而製得。細胞膜係藉由在4℃下以30,000x g離心15分鐘而收集，且將碎粒再懸浮於低滲壓緩衝液中，使最終濃度為1-3毫克/毫升。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質檢定試劑測定，以牛血清白蛋白為標準品。將數份的ORL-1受體細胞膜儲存於-80℃。
放射配體結合檢定法(篩選和劑量置換)係 使用在最終500微升體積的結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%之DMSO、50mM HEPES，pH 7.4)中具有12微克膜蛋白的0.1nM[3H]-致痛素(nociceptin)(Perkin Elmer,Shelton,CT；87.7 Ci/毫莫耳)。非專一性結合係在10nM未標記之致痛素(American Peptide Company)的存在下測定。所有的反應皆在室溫下於96-深槽孔聚丙烯盤中進行1小時。結合反應係藉由在預浸泡於0.5%之聚乙烯亞胺(Sigma)中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾而終止。使用96-槽孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，接著以500微升冰冷的結合緩衝液進行三次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。添加50微升/槽孔之閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)，且將過濾盤在Packard Top-Count中以1分鐘/槽孔計數。來自篩選和劑量置換實驗的數據分別使用Microsoft Excel及GraphPad PRISMTM第3.0版或更新版的曲線擬合函數或公司內部的單點競爭曲線擬合函數來分析。
ORL-1受體結合數據：特定的本發明化合物類可具有約5000或更低的Ki(nM)。在一個具體實例中，特定的本發明化合物類可具有約1000或更低的Ki(nM)。在一個具體實例中，特定的本發明化合物類可具有約500或更低的Ki(nM)。在其他的具體實例中，本發明化合物類可具有約300或更低，或約100或更低，或約50或更 低，或約20或更低的Ki(nM)。在又其他的具體實例中，本發明化合物類可具有約10或更低，或約1或更低，或約0.1或更低的Ki(nM)。
ORL-1受體功能性檢定程序：來自表現似人類類鴉片受體之受體(ORL-1)(Perkin Elmer,Shelton,CT)的重組HEK-293細胞之細胞膜可藉由將細胞溶解在冰冷的低滲壓緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分盤)中，接著以組織研磨器/Teflon杵均質化而製得。細胞膜係藉由在4℃下以30,000x g離心15分鐘而收集，且將碎粒再懸浮於低滲壓緩衝液中，使最終濃度為1-3毫克/毫升。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質檢定試劑測定，以牛血清白蛋白為標準品。將數份的ORL-1受體細胞膜儲存於-80℃。
功能性[35S]GTPγS結合檢定法係如以下方式進行。ORL-1細胞膜溶液係藉由在冰上依序添加最終濃度0.026微克/微升之ORL-1膜蛋白、10微克/毫升之皂素、3μM GDP和0.20Nm[35S]GTP γ S至結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH 7.4)中而製得。將經製備之細胞膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升由促效劑/致痛素於DMSO中製得的20倍濃縮儲備溶液之96-淺槽孔聚丙烯盤。將盤在室溫下以搖動培育30分鐘。反應係藉由在96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上使用96-槽孔組織收集器(Packard)快速過濾而終止，接著以200微升冰冷的結 合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4，pH 7.4)進行三次濾液清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。添加50微升/槽孔之閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)，且將過濾盤在Packard Top-Count中以1分鐘/槽孔計數。數據係使用GraphPad PRISM第3.0版或更新版的S形劑量反應曲線擬合函數或公司內部的非線性S形劑量反應曲線擬合函數來分析。
ORL-1受體功能性數據：ORL-1 GTP EC50為提供化合物對ORL-1受體之最大反應的50%時之化合物濃度。在特定的具體實例中，具有高結合親和力(亦即低的Ki值)的本發明化合物類可具有大於約10,000之ORL-1 GTP EC50(nM)(亦即在治療濃度時不刺激)。在特定的具體實例中，本發明化合物類可具有約20,000或更低的ORL-1 GTP EC50(nM)。在一個具體實例中，本發明化合物類可具有約10,000或更低，或約5000或更低，或約1000或更低的ORL-1 GTP EC50(nM)。在又其他的具體實例中，本發明化合物類可具有約100或更低，或約10或更低，或約1或更低，或約0.1或更低的ORL-1 GTP EC50(nM)。
ORL-1 GTP Emax%為由化合物所誘出之最大效應相對於由致痛素(標準的ORL-1促效劑)所誘出之效應。在特定的具體實例中，本發明化合物類可具有低於10%之ORL-1 GTP Emax(就本發明的目的而言，將該值解釋為對ORL-1受體具有拮抗活性)。特定的本發明化合 物類可具有大於1%，或大於5%，或大於10%之ORL-1 GTP Emax(%)。在其他的具體實例中，本發明化合物類可具有大於20%，或大於50%，或大於75%，或大於88%，或大於100%之ORL-1 GTP Emax。
疼痛的活體內檢定法
試驗動物：在實驗開始時，每一實驗使用重量介於200-260公克之間的大鼠。大鼠係成群飼養，且所有的時間皆可以自由取用食物和水，除了在經口投予本發明化合物之前，食物係在給藥之前約16小時移除。對照組充當以本發明化合物治療之大鼠的比較例。對照組係投予本發明化合物的載劑。投予對照組的載劑體積與投予試驗組之載劑與本發明化合物的體積相同。
急性疼痛：為了評估本發明化合物用於治療或預防急性疼痛的作用，可使用大鼠閃尾(tail flick)試驗。以手溫和地制服住大鼠，且將尾巴使用閃尾裝置(7360型，在市場上取自義大利的Ugo Basile)以距離尾端5公分處暴露於輻射熱集中束。閃尾潛伏期經定義為熱刺激開始與尾巴甩動之間的間隔。將20秒之內不反應的動物移出閃尾裝置，且選定為20秒之縮尾潛伏期。在即將投予本發明化合物前(治療前)及投予後1、3和5小時測量閃尾潛伏期。數據係以閃尾潛伏期表示且最大可能的效應(亦即20秒)之百分比(% MPE)係如以下公式計算：
大鼠閃尾試驗說明於F.E.D'Amour等人之"A Method for Determining Loss of Pain Sensation,"J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中。
為了評估本發明化合物用於治療或預防急性疼痛的作用，亦可使用大鼠熱板試驗。使用由具有維持在48-52℃的加熱之金屬地板的透明樹脂玻璃(plexiglass)圓筒所組成的熱板裝置(7280型，在市場上取自義大利的Ugo Basile)測試大鼠。將大鼠放入熱板裝置上的圓筒內持續最久30秒，或直到大鼠表現出避害行為(行為終點)為止，此時將其移出熱板且記錄反應潛伏期。在即將投予本發明化合物前(治療前)及投予後1、3和5小時測量熱板潛伏期。避害行為終點經定義為下列中之任一者：1)以持續抬腳或搖晃或舔舐之縮足；2)交替抬腳；3)從測試裝置逃跑或嘗試逃跑；或4)發出聲音。數據係以反應潛伏期表示，且最大可能的效應之百分比係如閃尾試驗之上述方式計算。熱板試驗說明於G.Woolfe和A.D.MacDonald之J.Pharmacol.Exp.Ther.80：300-307(1944)中。
發炎性疼痛：為了評估本發明化合物用於治療或預防發炎性疼痛的作用，可使用發炎性疼痛之佛朗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)(〝FCA〞)模 式。經FCA-誘發之大鼠後足發炎與持續發炎的機械性痛覺過敏之發展相關聯且對臨床上可用的止痛劑藥物之抗痛覺過敏作用提供可信賴的預測(L.Bartho等人之"Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,"Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。將50微升50%之FCA經由腳底內注射而投予每隻動物的左後足。在注射FCA前(基準線)及注射後24小時，藉由測定PWT(如下述)來評估動物對有害的機械性刺激之反應。接著將1、3或10毫克/公斤之本發明化合物；30毫克/公斤之對照藥物(選自希樂葆(Celebrex)、吲哚美辛(indomethacin)或那普洛辛(naproxen))；或載劑以單劑注射投予大鼠。在投予後1、3、5和24小時測定對有害的機械性刺激之反應。每隻動物的痛覺過敏之逆轉百分比經定義如下：
神經性疼痛：為了評估本發明化合物用於治療或預防神經性疼痛的作用，可使用Seltzer模式或Chung模式。
在Seltzer模式中，使用神經性疼痛的局部坐骨神經結紮模式，在大鼠中造成神經病性痛覺過敏(Z. Seltzer等人之"A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43：205-218(1990))。左坐骨神經的局部結紮係在異氟烷(isoflurane)/O2吸入麻醉下進行。在誘發麻醉之後，刮除大鼠左大腿的毛，經由小切口而暴露出大腿的坐骨神經，且小心地清除在靠近從共同的坐骨神經分出後二頭肌半腱肌神經之點的正末端之股骨轉子的位置上之周圍結締組織。將7-0號絲縫線以3/8彎曲的反三角細縫合針插入神經中且緊緊地綁住，使得神經厚度的後1/3至1/2固定在結紮線內。將傷口以單條肌縫線(4-0號尼龍(Vicryl))和Vetbond組織膠縫合。在手術後，在傷口區域灑上抗生素粉。假處理之大鼠進行相同的手術程序，除了不處理坐骨神經以外。在手術後，將動物秤重且放在溫暖的墊子上，直到從麻醉恢復為止。接著將動物送回到其居住的籠子內，直到開始測試行為為止。藉由在手術前(基準線)、接著在即將投予藥物前及在投予藥物後1、3和5小時測定PWT(如下述)，以評估動物對有害的機械性刺激之反應。神經病性痛覺過敏之逆轉百分比經定義如下：
在Chung模式中，使用神經性疼痛的脊神經結紮模式，在大鼠中造成機械性痛覺過敏、熱痛覺過敏和 觸摸痛。手術係在異氟烷/O2吸入麻醉下進行。在誘發麻醉後，切出3公分切口且使左椎邊肌與棘突在L4-S2處分離。以一對小鉗子小心地移出L6橫突，以視覺確定L4-L6脊神經。分離出左L5(或L5和L6)脊神經且以絲線緊緊地綁住。確認完全止血且使用不可吸收之縫線(諸如尼龍縫線或不銹鋼釘)縫合傷口。假處理之大鼠進行相同的手術程序，除了不處理脊神經以外。在手術後，將動物秤重，經皮下注射(s.c.)而投予食鹽水或乳酸化林格氏劑(Ringers lactate)，在傷口區域灑上抗生素粉，且將動物放置在溫暖的墊子上，直到從麻醉恢復為止。接著將動物送回到其居住的籠子內，直到開始測試行為為止。藉由在手術前(基準線)、接著在即將投予本發明化合物前及在投予本發明化合物後1、3和5小時測定PWT(如下述)，以評估動物對有害的機械性刺激之反應。亦評估動物對有害的熱刺激或觸摸痛之反應，如下述。神經性疼痛的Chung模式說明於S.H.Kim之"An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3)：355-363(1992)中。
對機械性刺激之反應作為機械性痛覺過敏的評估：可使用足壓檢定法評估機械性痛覺過敏。就此檢定法而言，使用痛覺測量儀(analgesymeter)(7200型，在市場上取自義大利的Ugo Basile)測定後足對有害的機械性刺激之縮足閾值(PWT)，如在C.Stein之"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中所述。溫和地制服住大鼠，將其後足放在小的圓平台上且將點狀壓力以分級方式施加於後足的側背面。施加於後足的最大重量設定在250公克且以完全縮足視為終點。對每隻大鼠在各時間點測量一次PWT，且僅測試受影響的後足(同側；與損傷處同一邊)，或測試同側和對側(未受傷；與損傷處相反邊)二者的後足。
對熱刺激之反應作為熱痛覺過敏的評估：可使用足底試驗評估熱痛覺過敏。就此試驗而言，依照K.Hargreaves等人之"A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1)：77-88(1988)所述之技術，使用足底試驗裝置(在市場上取自義大利的Ugo Basile)測定後足對施加於後足的足底表面之有害的熱刺激之縮足潛伏期。最長暴露時間設定為32秒，以避免組織損害，且將來自熱源的任何針對之縮足皆視為終點。在各時間點測定三次潛伏期且平均。僅測試受影響的(同側)後足，或測試同側和對側(未損傷)二者的後足。
觸摸痛的評估：為了評估觸摸痛，將大鼠放入具有金屬網地板的透明樹脂玻璃隔間內，使大鼠習慣至少15分鐘的期間。在習慣後，將一系列的von Frey單纖絲瞄準於每隻大鼠受影響的足部(同側)之足底表面。該 一系列的von Frey單纖絲係由6條直徑漸增的單纖絲所組成，先以直徑最小的纖絲瞄準。每條纖維進行5次試驗，每次試驗間隔約2分鐘。每次瞄準持續4-8秒期間或直到觀察到致痛性縮足行為為止。退縮、縮足或舔足皆視為致痛性行為反應。
呼吸抑制的評估：為了評估呼吸抑制，可準備植入股動脈插管的大鼠，經由插管取得血液樣品。血液樣品係在投予藥物前及接著在治療後1、3、5和24小時取得。使用動脈血液氣體分析儀處理樣品(例如，具有呼吸/血液氣體試驗匣之IDEXX VetStat)。類似的設備為血液氣體分析之標準工具(例如，D.Torbati等人之Intensive Care Med.(26)：585-591(2000)。
胃蠕動的評估：動物係經由口灌食10毫升/公斤之體積的載劑、參考化合物或試驗物進行處理。在給藥後1小時，將所有的動物以10毫升/公斤之體積的炭粉食料溶液(在1%之羧甲基纖維素水溶液中的5%之非活性炭粉末)處理。在給藥後2時(在炭粉後1小時)，以吸入二氧化碳或過量異氟烷(isoflurane)的方式犧牲動物，且確定炭粉食料的傳送。小心地移出胃和小腸，且分別放在經食鹽水浸泡之吸收墊表面上。測量幽門與炭粉食料前進的最遠處之間的距離，且與幽門與回盲腸交接處之間的距離相比。炭食料傳送係以在小腸中行進之長度的百分比表示。
醫藥組成物
由於本發明化合物類的活性，使該等可有用於人類和動物醫藥。如上述，本發明化合物類可用於治療或預防需要其之病患中的病況。本發明化合物類可投予任何需要調節類鴉片受體之病患。如本文所使用的術語〝病患〞係指可感受本發明化合物的有益效果之任何動物。最重要的此等動物為哺乳類動物，例如人類和伴侶動物，雖然不意欲使本發明受此限制。
當投予動物時，本發明化合物可以包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑之組成物的組份投予。本發明化合物可按醫療人員的決定而以任何適當的途徑投予。投予方法可包括皮內、肌肉內、腹膜內、非經腸、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、頰內、大腦內、陰道內、透皮、穿透黏膜、直腸、經吸入或局部(特別為耳、鼻、眼或皮膚)。輸送可為局部或全身性。在特定的具體實例中，投予將造成本發明化合物釋放至血液中。
本發明的醫藥組成物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、粒劑、粉末、多重微粒、膠囊、含液體之膠囊、含粉末之膠囊、含多重微粒之膠囊、菱形錠劑、持續釋放型調配物、栓劑、透皮貼片、穿透黏膜用之膜、舌下錠劑或耳片、氣溶膠、噴霧劑的形式，或任何其他適合於使用的形式。在一個具體實例中，組成物係呈錠劑形式。在另一具體實例中，組成物係呈膠囊形式(參見例如美國專利案號5,698,155)。適合的醫藥賦形劑之其他實 例說明於Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(由Alfonso R.Gennaro編輯之第19版，1995)中，將其併入本文以供參考。
本發明的醫藥組成物較佳地包含適量的醫藥上可接受之賦形劑，以提供投予病患的適當形式。此一醫藥賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、溶解劑、黏結劑、崩解劑、保存劑、著色劑、潤滑劑及類似者。醫藥賦形劑可為液體，諸如水或油，包括那些石油、動物、植物或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦油、芝麻油及類似者。醫藥賦形劑可為食鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態矽石、尿素及類似者。另外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個具體實例中，當投予病患時，醫藥上可接受之賦形劑為無菌的。當本發明化合物係經靜脈內投予時，水為特別有用的賦形劑。食鹽水溶液及葡萄糖水溶液和甘油水溶液亦可用作為液體賦形劑，特別用於注射溶液。適合的醫藥賦形劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似者。若有要求時，本發明組成物亦可含有少量的潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。可用於調配口服劑型的醫藥上可接受之載劑和賦形劑的特定實例說明於Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)中。
在特定的具體實例中，將本發明化合物類調配成經口投予。欲經口輸送之本發明化合物可呈例如錠劑、膠囊、軟明膠膠囊(gelcap)、易服錠(caplet)、菱形錠、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒、粉末、乳液、糖漿或酏劑形式。當本發明化合物併入口服錠劑時，此等錠劑可為壓製錠、模製錠(tablet triturate)、腸衣錠、糖衣錠、塗膜錠、多層壓製(multiply compressed)錠或多層(multiply layered)錠。
經口投予之本發明化合物可含有一或多種額外的劑，諸如增甜劑，諸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及保存劑和穩定劑，以提供醫藥上美味的穩定劑型。製造固體口服劑型之技術和組成物說明於Marcel Dekker,Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(由Lieberman,Lachman和Schwartz編輯之第2版)中。製造錠劑(壓製和模製)、膠囊(硬質和軟質明膠)和丸劑之技術和組成物亦說明於Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(由Arthur Osol編輯之第16版，Mack Publishing,Easton,PA 1980)中。液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳液、懸浮液和從非發泡顆粒重組之溶液和/或懸浮液，隨意地含有一或多種適合的溶劑、保存劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、增甜劑、著色劑、調味劑及類似者。製造液體口服劑型之技術和組成物說明於Marcel Dekker,Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems(由Lieberman、Rieger和Banker編輯)。
當本發明化合物調配成以注射(例如，連續灌注或快速注射(bolus injection))的非經腸投予時，調配物可呈油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，且此等調配物可另外包含醫藥上必要的添加劑，諸如一或多種穩定劑、懸浮劑、分散劑及類似者。當本發明化合物係非經腸注射時，其可呈例如等滲壓無菌溶液的形式。本發明化合物亦可呈重組為可注射調配物之粉末形式。
在特定的具體實例中，將本發明化合物調配成用於靜脈內投予之醫藥組成物。此等組成物典型地包含等滲壓水性無菌緩衝液。在必要時，組成物亦可包括溶解劑。用於靜脈內投予之本發明化合物可隨意地包括局部麻醉劑(諸如苯佐卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine))，以減輕注射部位的疼痛。成分通常係分開供給或一起混合在單位劑型中，例如在完全密封之容器(諸如標示活性劑含量之安瓿或囊袋(sachette))內的冷凍乾燥之粉末或無水濃縮物。當本發明化合物係以灌注投予時，可將其例如以含有醫藥等級的無菌水或食鹽水之灌注瓶分配。當本發明化合物係以注射投予時，可提供注射用無菌水或食鹽水之安瓿，使得成分可在投予前混合。
當本發明化合物係以吸入投予時，可將其調 配成乾氣溶膠，或水性或部份水性溶液。
在另一具體實例中，本發明化合物可在囊泡(vesicle)(特別為脂質體)中輸送(參見Langer之Science 249：1527-1533(1990)；及Treat等人之Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在特定的具體實例中，本發明化合物係經局部投予。此可藉由例如以下方式達成：手術期間的局部灌注、局部施用(例如，手術後連同傷口敷料一起施用)、注射、利用導管、利用栓劑或灌腸劑或利用植入物，該植入物為多孔狀、無孔狀或膠狀材料，包括薄膜(諸如矽膠膜(silastic membrane))或纖維。
在特定的具體實例中，本發明化合物可以立即釋放形式輸送。在其他的具體實例中，本發明化合物可以控制釋放系統或持續釋放系統輸送。控制-或持續-釋放型醫藥組成物可具有改進藥物療法之共同目標，超越由其非控制-或非持續-釋放型對應物所達成的結果。在一個具體實例中，控制-或持續-釋放型組成物包含最少量的本發明化合物以最短的時間治療或預防病況(或其徵候)。控制-或持續-釋放型組成物的優點包括延長藥物活性、減少劑量頻率及增加順從性。另外，控制-或持續-釋放型組成物可有益地影響開始作用的時間或其他特性，諸如本發明化合物的血液濃度，且因此可減少不良的副作用事件。
控制-或持續-釋放型組成物可於最初立即釋放 一定量的本發明化合物，迅速產生所欲治療或預防效果，並逐漸且持續地釋放出其他量的本發明化合物，以延長的期間維持治療或預防效果的濃度。為了維持本發明化合物在身體內的恆定濃度，可使本發明化合物以償還經代謝且排出體外的本發明化合物量之速率從劑型釋放。活性成分的控制-或持續-釋放可以多種條件刺激，包括但不限於pH變化、溫度變化、酵素的濃度或可利用率、水的濃度或可利用率或其他生理條件或化合物。
根據本發明使用的控制釋放或持續釋放裝置可選自那些此項技術中已知者。實例包括但不限於那些在以下的美國專利案號中所述者：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；及5,733,566，將各者併入本文以供參考。可使用此等劑型提供一或多種活性成分的控制釋放或持續釋放，其係使用例如羥丙基甲基纖維素、其他的聚合物基質、膠、可穿透薄膜、滲透性系統、多層塗膜、微粒子、多重微粒、脂質體、微球或其組合來提供具有不同比率的所欲釋放輪廓。在此項技術中已知適合的控制-或持續-釋放型調配物(包含那些本文所述者)可鑑於本發明而輕易地選出與本發明的活性成份一起使用。亦參見Goodson之"Dental Applications"(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release,Vol.2,Applications and Evaluation，由R.S.Langer和D.L.Wise編輯，CRC Press(1984)。根據本發明，亦可選擇使用由Langer於Science249：1527-1533(1990)之評論中所討論的其他控制-或持續-釋放型系統。在一個具體實例中，可使用唧筒(Langer之Science 249：1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人之Surgery 88：507(1980)；及Saudek等人之N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一具體實例中，可使用聚合材料(參見Medical Applications of Controlled Release(由Langer和Wise編輯，1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(由Smolen和Ball編輯，1984)；Ranger和Peppas之J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等人之Science 228：190(1985)；During等人之Ann.Neurol.25：351(1989)；及Howard等人之J.Neurosurg.71：105(1989))。在又另一具體實例中，可將控制-或持續-釋放型系統放置在本發明化合物之標的的附近，例如脊柱、腦或胃腸道，因此僅需要一部分的全身劑量。
當呈錠劑或丸劑形式時，本發明的醫藥組成物可經包膜以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，由此提供經延長期間的持續作用。包圍以滲透活性驅動之化合物的選擇性可穿透薄膜亦適合於經口投予之組成物。在該等後者的平台中，以驅動化合物吸收來自包圍膠囊之環境的流體，使其膨脹而迫使劑或劑組成物經由孔隙排出。該等輸送平台可提供基本上零級輸送輪廓，與立即釋放型調配物 的強化(spiked)輪廓相反。亦可使用延時材料，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組成物可包括標準的賦形劑，諸如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個具體實例中，賦形劑為醫藥等級。
本發明的醫藥組成物包括適合於經口投予的單一單位劑型，諸如但不限於適合於控制釋放或持續釋放之錠劑、膠囊、軟明膠膠囊和易服錠。
有效治療或預防病況之本發明化合物的量可由標準的臨床技術測定。另外，可隨意地使用試管內及/或活體內檢定法來幫助確定最佳的劑量範圍。欲使用之精確的劑量亦取決於例如投予途徑及欲治療之病況的程度而定，且可根據醫師的判斷及/或每一病患的情況來決定。給藥的變化可能取決於典型的因素而發生，諸如尤其為欲治療之病患的體重、年齡、性別和身體狀況(例如，肝和腎功能)、欲治療之痛苦、徵候之嚴重性、劑量間隔頻率、任何存在的有害副作用及所使用之特定化合物。
適合的有效劑量可在每天以每公斤病患體重計從約0.01毫克至約3000毫克之範圍內，雖然其通常為每天以每公斤病患體重計從約0.01毫克至約2500毫克，或每天以每公斤病患體重計從約0.01毫克至約1000毫克。在一個具體實例中，有效劑量為每天以每公斤病患體重計約100毫克或更少。在另一具體實例中，有效劑量係在每天以每公斤病患體重計從約0.01毫克至約100毫克 本發明化合物之範圍內，在另一具體實例中，每天以每公斤病患體重計從約0.02毫克至約50毫克本發明化合物，及在另一具體實例中，每天以每公斤病患體重計從約0.025毫克至約20毫克本發明化合物。
可以單一劑量或以分次劑量投予。在一個具體實例中，有效劑量係約每24小時投予，直到病況減輕為止。在另一具體實例中，有效劑量係約每12小時投予，直到病況減輕為止。在另一具體實例中，有效劑量係約每8小時投予，直到病況減輕為止。在另一具體實例中，有效劑量係約每6小時投予，直到病況減輕為止。在另一具體實例中，有效劑量係約每4小時投予，直到病況減輕為止。本文中所述之有效劑量係指所投予之總量；亦即若投予一種以上的本發明化合物，則有效劑量對應於所投予之總量。
在能夠表現μ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效抑制或活化細胞中的μ-類鴉片受體功能之量通常可在以下的範圍內：從約10-12莫耳/公升至約10-4莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-5莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-6莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-9莫耳/公升之本發明化合物於醫藥上可接受之載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液。在一個具體實例中，包含本發明化合物的溶液或懸浮液之體積可為從約0.01微升至約1毫升。在另一具體實例中，溶液或懸浮液之體積可為約200微升。
在能夠表現δ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效抑制或活化細胞中的δ-類鴉片受體功能之量通常可在以下的範圍內：從約10-12莫耳/公升至約10-4莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-5莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-6莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-9莫耳/公升之本發明化合物於醫藥上可接受之載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液。在一個具體實例中，包含本發明化合物的溶液或懸浮液之體積可為從約0.01微升至約1毫升。在另一具體實例中，溶液或懸浮液之體積可為約200微升。
在能夠表現κ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效抑制或活化細胞中的κ-類鴉片受體功能之量通常可在以下的範圍內：從約10-12莫耳/公升至約10-4莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-5莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-6莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-9莫耳/公升之本發明化合物於醫藥上可接受之載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液。在一個具體實例中，包含本發明化合物的溶液或懸浮液之體積可為從約0.01微升至約1毫升。在另一具體實例中，溶液或懸浮液之體積可為約200微升。
在能夠表現ORL-1受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效抑制或活化細胞中的ORL-1受體功能之量通常可在以下的範圍內：從約10-12莫耳/公升至約10-4莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-5莫 耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-6莫耳/公升，或從約10-12莫耳/公升至約10-9莫耳/公升之化合物於醫藥上可接受之載劑或賦形劑中的溶液或懸浮液。在一個具體實例中，包含本發明化合物的溶液或懸浮液之體積可為從約0.01微升至約1毫升。在另一具體實例中，溶液或懸浮液之體積可為約200微升。
在人類使用之前，可在試管內或活體內檢定本發明化合物類的所欲治療或預防活性。可使用動物模式系統證明安全性和功效。用於治療發炎性疼痛之特定的本發明化合物類預期具有從約0.5毫克/公斤至約20毫克/公斤之範圍內的ED50。特定的本發明化合物類在不誘發呼吸抑制的劑量下預期產生顯著的止痛及/或抗痛覺過敏。反之，在給予有效劑量之習知的類鴉片(諸如嗎啡)之大鼠的血液樣品中之氧張力、氧飽和度和pH顯著地降低，同時二氧化碳顯著地增加。
根據本發明，用於治療或預防在需要其之病患中的病況之方法除了投予本發明化合物(亦即第一治療劑)以外，可進一步包含共同投予病患有效量的第二治療劑。有效量的第二治療劑可為已知的或鑑於本發明及發表的臨床研究而由醫療人員決定。在本發明的一個具體實例中，在投予病患第二治療劑以治療病況(例如，疼痛)時，本發明化合物(即第一治療劑)的最低有效量比其在不投予第二治療劑之情況中可能的最低有效量更低。在此具體實例中，本發明化合物與第二治療劑可以加成或增效 方式起作用來治療或預防病況。另一選擇地，第二治療劑可用於治療或預防與投予第一治療劑之病況不相同的病症，且該病症可為或可不為上文定義之病況。在一個具體實例中，將本發明化合物與第二治療劑以包含有效量的本發明化合物及有效量的第二治療劑之單一組成物同時投予。另一選擇地，將包含有效量的本發明化合物之組成物與包括有效量的第二治療劑之第二組成物同時投予。在另一具體實例中，將有效量的本發明化合物在投予有效量的第二治療劑之前或之後投予。在此具體實例中，本發明化合物係在第二治療劑發揮其治療效果的同時投予，或第二治療劑係在本發明化合物發揮其治療或預防病況之治療效果的同時投予。
第二治療劑可為但不限於類鴉片促效劑、非類鴉片止痛劑、非類固醇抗發炎劑、抗偏頭痛劑、Cox-IA抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素阻斷劑、抗痙攣劑、抗抑鬱劑、Ca2+-通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預防UI之劑、治療或預防焦慮之劑、治療或預防記憶失調之劑、治療或預防肥胖之劑、治療或預防便秘之劑、治療或預防咳嗽之劑、治療或預防腹瀉之劑、治療或預防高血壓之劑、治療或預防癲癇之劑、治療或預防厭食症/惡病質之劑、治療或預防藥物濫用之劑、治療或預防潰瘍之劑、治療或預防IBD之劑、治療或預防IBS之劑、治療或預防成癮病症之劑、治療或預防帕金森氏症和帕金森症候群之劑、治療或預防中風之劑、治療或預防發 作之劑、治療或預防搔癢症之劑、治療或預防精神病之劑、治療或預防亨丁頓氏舞蹈病之劑、治療或預防ALS之劑、治療或預防認知障礙之劑、治療或預防偏頭痛之劑、治療、預防或抑制嘔吐之劑、治療或預防運動障礙之劑、治療或預防抑鬱之劑或其任何混合物。
本發明組成物係藉由包含將本發明化合物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合之方法而製得。混合可使用已知用於混合化合物(或衍生物)與醫藥上可接受之載劑或賦形劑之方法完成。在一個具體實例中，本發明化合物係以有效量存在於組成物中。
本發明亦關於套組，其包含含有效量的本發明化合物之無菌容器及治療用途的用法說明。
以下的實施例為本發明的化合物、組成物及方法之例證，並非限制。在臨床療法中通常會面臨且為那些熟諳此項技術者鑑於本發明而明白的各種條件及參數之適當的修飾及調整皆在本發明的精神及範疇內。
實施例 實施例1
(4aS,5R,10bS)-13-(環丙基甲基)-9-甲氧基-3-(4-甲氧基苯甲基)-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基(epiminoethano))苯並[f]異喹啉-2(3H)-酮(1)
(5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-9-甲氧基-3-(4-甲氧基 苯甲基)-5,6-二氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-2(3H)-酮(2)
(4aS,5R,10bS)-13-(環丙基甲基)-9-甲氧基-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-2(3H)-酮(3)
2-((4aS,5R,10bS)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-2-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-3(2H)-基)乙醯胺(4)
(4aS,5R,10bS)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-3-(4-羥基苯甲基)-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-2(3H)-酮(5)
(5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-3-(4-羥基苯甲基)-5,6-二氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-2(3H)-酮(6)
(4aS,5R,10bS)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-2(3H)-酮(7)
2-((4aS,5R,10bS)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-2-側氧基-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-3(2H)-基)乙酸(8)
(a)將乙二醇(80毫升，1,523毫莫耳，20當量)及對-甲苯磺酸(PTSA)(14.5公克，76毫莫耳，1.0當量)添加至甲苯(400毫升)中的酮AA(26公克，76毫莫耳，1.0當量)(參見Hupp和Neumeyer之Tetrahedron Lett.51：2359-2361(2010))之溶液中。安裝Dean-Stark裝置且將混合物加熱至回流3天。將混合物冷卻至室溫。添加固體K2CO3(10公克)，接著添加飽和水性NaHCO3且調整pH至9-10。將層分離。將水層以二氯甲烷(DCM)萃取且將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的粗製油以快速層析術純化(SiO2，0-60%之丙酮/己烷)，獲得黃色黏性泡沫。獲得21.5公克(73.2%之產 率)化合物BB。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.60-3.55(m,4H),2.89(d,J=18.1Hz,2H),2.65(dd,J=18.8,5.7Hz,1H),2.45-2.15(m,4H),2.01-1.84(m,4H),1.62(dt,J=4.8,18.8Hz,1H),1.32(t,J=12.9Hz,2H),0.92(d,J=9.8Hz,1H),0.77-0.65(m,1H),0.41-0.31(m,2H),0.05--0.05(m,2H)。
LC/MS,m/z=385.2[M+H]+(計算值：385.50)。
(b)將亞硫醯氯(622微升，8.56毫莫耳，6.0當量)添加至0℃下在吡啶(20毫升)中的醇BB(550毫克，1.427毫莫耳，1.0當量)之溶液中。移出冷卻浴且將混合物攪拌16小時。在真空下移除吡啶且添加DCM和水。將pH以固體K2CO3調整至9-10且將層分離。將水層以DCM萃取且將合併的有機層經MgSO4乾燥，將濃縮的粗製油以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷)，獲得淺棕色黏性泡沫。獲得253毫克(48.3%之產率)化合物CC。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.57-6.51(m,2H),5.42(dd,J=4.8,3.0Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),383-3.66(m,3H), 3.58(s,3H),3.52(d,J=5.7Hz,1H),3.00(d,J=17.5Hz,1H),2.74(dd,J=17.7,6.1Hz,1H),2.55(dd,J=12.5,2.8Hz,1H),2.36-2.27(m,2H),2.27-2.12(m,4H),2.09-1.97(m,2H),1.18-1.06(m,1H),0.77-0.66(m,1H),0.37(d,J=7.7Hz,2H),0.05--0.05(m,2H)。
LC/MS,m/z=367.2[M+H]+(計算值：367.48)。
(c)將PTSA(3.53公克，18.6毫莫耳，1.5當量)添加至丙酮(400毫升)中的縮酮CC(5.0公克，12.4毫莫耳，1.0當量)之溶液中且將混合物加熱至回流16小時。將混合物濃縮且添加DCM。將pH以飽和水性NaHCO3調整至9-10且將層分離。將水層以DCM萃取且將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的粗製油以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷)，獲得淺棕色黏性泡沫。製得2.2公克(55.0%之產率)化合物DD。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.71(dd,J=10.0,1.7Hz,1H),6.54(d,J=2.6Hz,1H),6.47(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),5.60(dd,J=10.0,2.8Hz,1H),3.50(s,3H),3.41(t,J=3.9Hz,1H),3.02(d,J=16.0Hz,1H),2.86-2.79(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.49-2.33(m,3H),2.19(dd,J=12.7,6.7Hz,1H),1.90-1.78(m,2H),1.35-1.26(m,1H),0.76-0.65(m,1H),0.40-0.32(m,2H),0.05-- 0.57(m,2H)。
LC/MS,m/z=323.4[M+H]+(計算值：323.43)。
(d)將三氟乙酸(TFA)(2.62毫升，34.0毫莫耳，5.0當量)添加至MeOH(100毫升)中的烯酮DD之溶液中。將混合物攪拌20分鐘且接著將混合物冷卻至-78℃。將O3(Pacific Ozone Technology L21，臭氧產生器)起泡至混合物中10分鐘且移出冷卻浴。將過量的O3在室溫下以起泡的N2經2分鐘移除。添加10%之NaOH(19.05毫升，47.6毫莫耳，7當量)且將混合物攪拌30分鐘。將混合物濃縮且添加水。將pH以20%之HCl調整至5-6且添加DCM。將水層以DCM萃取且將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的淺棕色黏性泡沫以其原樣子繼續反應。獲得1.18公克(50.5%之產率)化合物EE。
LC/MS,m/z=343.4[M+H]+(計算值：343.41)。
(e)將對-甲氧基苯甲胺(1.89毫升，14.56毫莫耳，2.0當量)添加至0℃下在iProAc(150毫升)中的內半縮醛EE(2.5公克，7.28毫莫耳，1.0當量)之溶液中且攪拌30分鐘。將TFA(1.67毫升，21.84毫莫耳，3.0當量)添加至混合物中且將混合物在相同的溫度下攪拌10分鐘。移出冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.09公克，14.56毫莫耳，2.0當量)且將混合物攪拌隔夜。將混合物以水中止 且以K2CO3鹼化至pH 9-10。將有機層分離且將水層以DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的粗製油以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷→0-30%之MeOH/DCM)，獲得灰白色黏性泡沫。獲得1.07公克(32.9%之產率)標題化合物1及0.2公克(6.18%之產率)標題化合物2。將各50毫克的化合物1及2以反相製備性HPLC進一步純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在ACN中的0.1%之TFA)且獲得為白色固體。
化合物1：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.00(d,J=8.5Hz,1H),6.87(d,J=2.6Hz,1H),6.81(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.60-6.51(m,3H),4.60(d,J=14.9Hz,1H),4.08-4.03(m,0.8H),4.01-3.91(m,1.2H),3.72(s,3H),3.62(s,3H),3.35-3.22(m,3.2H),3.19-3.10(m,1.4H),3.09-2.90(m,2.6H),2.83-2.70(m,1.2H),2.69-2.55(m,1.8H),2.50(d,J=17.3Hz,0.8H),2.07(td,J=Hz,0.2H),1.96(dt,J=4.8,14.2Hz,0.8H),1.78(d,J=13.1Hz,0.8H),1.61(d,J=14.2Hz,0.2H),1.06-0.93(m,1H),0.72-0.63(m,2H),0.40-0.30(m,2H)。LC/MS,m/z=446.3[M+H]+(計算值：446.58)。
化合物2：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.09-6.99(m,3H),6.80-6.70(m,4H),6.41(d,J=34.0Hz,1H),4.72(d,J=14.2Hz,0.5H),4.62- 4.48(m,1.5H),4.40-4.31(m,1H),3.70(s,3H),3.65(s,3H),3.37-3.23(m,3.5H),3.19-3.09(m,0.8H),3.08-2.94(m,2.3H),2.91-2.80(m,1H),2.67(t,J=13.3Hz,0.5H),2.14(t,J=12.9Hz,1H),1.73(dd,J=67,13.5Hz,1H),1.05-0.89(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.40-0.17(m,2H)。LC/MS,m/z=444.2[M+H]+(計算值：444.57)。
(f)將TFA(20毫升)中的化合物1(1.0公克，2.24毫莫耳，1.0當量)之溶液加熱至回流7天。將混合物濃縮。添加DCM和水且將混合物之pH以10%之NaOH調整至9-10。將層分離且將水層以DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的油以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷→0-30%之MeOH/DCM)，獲得灰白色黏性泡沫。獲得560毫克(77.0%之產率)標題化合物3。將50毫克化合物3以反相製備性HPLC進一步純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在ACN中的0.1%之TFA)且獲得為白色固體。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),6.78(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.12(s,0.8H),4.00(s,0.2H),3.68(s,3H),3.45-3.23(m,2.7H),3.19-3.00(m,4.1H),3.00-2.92(m,0.2H),2.92-2.77(m,1.1H),2.64(dt,J=3.2,13.1Hz,1H),2.59-2.47(m,1H),2.39(d,J=17.5Hz,0.8H),2.06(dt,J=3.0,14.6Hz,0.2H),1.96(dt,J=4.8, 14.2Hz,0.8H),1.76(d,J=14.2Hz,0.8H),1.58(d,J=14.0Hz,0.2H),1.11-0.97(m,1H),0.75-0.65(m,2H),0.43-0.33(m,2H)。
LC/MS,m/z=326.1[M+H]+(計算值：326.43)。
(g)將THF(20毫升)中的NaH(在礦油中的60%分散液，50毫克，2.07毫莫耳，1.5當量)及化合物3(450毫克，1.38毫莫耳，1.0當量)之懸浮液攪拌30分鐘。添加溴乙腈(144微升，2.07毫莫耳，1.5當量)且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應以水中止且濃縮。添加DCM和水。將有機層分離且將水層以DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的油以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷→0-30%之MeOH/DCM)，獲得灰白色黏性泡沫。獲得100毫克(19.9%之產率)化合物FF。LC/MS,m/z=365.4[M+H]+(計算值：365.47)。
(h)將H2O：EtOH(1：2,3毫升)中的腈FF(100毫克，0.27毫莫耳，1.0當量)與氫化(二甲基次膦酸(phosphinous acid)-kP)[氫雙(二甲基次膦酸基(phosphinito)-kP)]鉑(II)(5.9毫克，0.014毫莫耳，0.05當量)(Strem)之混合物在80℃下加熱16小時。將混合物濃縮且添加DCM。將pH以飽和水性NaHCO3調整至9-10。將有機層分離且將水層以DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的灰白色泡 沫以其原樣子繼續反應。製得96毫克(91%之產率)化合物GG。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.58(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.87(d,J=16.7Hz,1H),3.55(s,3H),3.37(d,J=16.6Hz,1H),3.28(寬峰，1H),3.21(dd,J=12.2,6.5Hz,1H),3.00(d,J=17.3Hz,1H),2.90-2.80(m,2H),2.65-2.50(m,2H),2.41-2.25(m,4H),1.94(t,J=12.2Hz,1H),1.67(dt,J=5.0,12.5Hz,1H),1.35(d,J=12.7Hz,1H),0.76-0.64(m,1H),0.37(d,J=7.8Hz,2H),0.05--0.08(m,2H)。
LC/MS,m/z=383.2[M+H]+(計算值：383.48)。
(i)將BBr3溶液(在DCM中的1.0M溶液，1.18毫升，1.73毫莫耳，5.0當量)添加至-78℃下在DCM(3毫升)中的甲醚GG(90毫克，0.235毫莫耳，1.0當量)之溶液中。移出冷卻浴且攪拌2小時。將混合物以MeOH中止且濃縮。將粗製油以反相製備性HPLC純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在ACN中的0.1%之TFA)且獲得為白色固體。獲得40毫克(46.5%之產率)標題化合物4。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.13(d,J=16.6Hz,1H),3.45-3.25(m, 4H),3.19-2.92(m,5.4H),2.84-2.75(m,0.2H),2.75-2.55(m,1.8H),2.51(d,J=17.3Hz,0.8H),2.06(dt,J=3.6,14.0Hz,0.2H),1.95(td,J=4.6,14.0Hz,0.8H),1.75(d,J=13.3Hz,0.8H),1.56(d,J=14.2Hz,0.2H),1.11-0.97(m,1H),0.75-0.63(m,2H),0.45-0.33(m,2H)。
LC/MS,m/z=369.2[M+H]+(計算值：369.46)。
在類似的方式中，從化合物1製得成為白色固體的標題化合物5(31%之產率)。1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.1Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.57-6.40(m,4H),4.55(d,J=14.6Hz,1H),4.06-3.88(m,2H),3.35-3.22(m,2H),3.17-3.06(m,2H),3.05-2.90(m,2.6H),2.81(t,J=12.0Hz,1H),2.75-2.52(m,2.1H),2.47(d,J=17.3Hz,0.8H),2.05(dt,J=3.9,14.4Hz,0.2H),1.93(dt,J=4.6,14.2Hz,0.8H),1.75(d,J=14.2Hz,0.8H),1.57(d,J=14.6Hz,0.2H),1.07-0.93(m,1H),0.72-0.63(m,2H),0.41-0.30(m,2H)。LC/MS,m/z=418.2[M+H]+(計算值：418.53)。
在類似的方式中，從化合物2製得成為白色固體的標題化合物6(27%之產率)。1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：6.92(t,J=7.8Hz,3H),6.69-6.53(m,4H),6.40(d,J=36.1Hz,1H),4.53-4.42(m,1.5H), 4.32-4.22(m,1H),3.33-3.21(m,2.4H),3.18-2.78(m,4.2H),2.70(t,J=12.0Hz,0.5H),2.10(dt,J=4.6,14.0Hz,1H),1.70(dd,J=71.2,13.1Hz,1H),1.02-0.88(m,1H),0.62(t,J=7.8Hz,2H),0.3(d,J=28.2Hz,2H)。LC/MS,m/z=416.1[M+H]+(計算值：416.51)。
在類似的方式中，從化合物3製得成為白色固體的標題化合物7(36%之產率)。1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.64(dd,J=8,3,2.4Hz,1H),4.10(s,0.8H)，3.98(s,0.2H),3.41-3.24(m,2.6H),3.19-3.09(m,2.2H),3.09-2.95(m,2.2H),2.94-2.80(m,1H),2.66(dt,J=3.2,13.1Hz,1H),2.55-2.44(m,1H),2.37(d,J=17.5Hz,0.8H),2.04(dt,J=3.7,14.4Hz,0.2H),1.93(dt,J=4.6,14.0Hz,0.8H),1.74(d,J=13.1Hz,0.8H),1.55(d,J=14.2Hz,0.2H),1.11-0.97(m,1H),0.75-0.65(m,2H),0.44-0.35(m,2H)。LC/MS,m/z=312.2[M+H]+(計算值：312.41)。
(j)將水性6N HCl(2毫升)中的化合物4(30毫克，0.081毫莫耳，1.0當量)之溶液加熱至回流1小時。將混合物以反相製備性HPLC純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在ACN中的0.1%之TFA)且獲得白色固體。獲得16毫克(18.4%之產率)標題化合物8。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.00(d, J=8.5Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.14-3.95(m,2H),3.60(d,J=17.5Hz,1H),3.44-3.24(m,2.8H),3.18-2.93(m,5H),2.82-2.52(m,2H),2.47(d,J=17.5Hz,0.8H),2.06(t,J=13.3Hz,0.2H),1.93(dt,J=4.3,13.2Hz,0.8H),1.75(d,J=14.0Hz,0.8H),1.55(d,J=13.5Hz,0.2H),1.10-0.96(m,1H),0.75-0.65(m,2H),0.45-0.34(m,2H)。
LC/MS,m/z=370.2[M+H]+(計算值：370.44)。
實施例2
(4aS,5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-9-甲氧基-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉(9)
(4aS,5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-9-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉(10)
2-((4aS,5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-3(2H)-基)乙醯胺(11)
(4aS,5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-3-(4-羥基苯甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-9-醇(12) (4aS,5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-9-醇(13)
(S)-2-胺基-1-((4aS,5R,10bS)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-3(2H)-基)丙-1-酮(14)
2-((4aS,5R,10bR)-13-(環丙基甲基)-9-羥基-4,4a,5,6-四氫-1H-5,10b-(環亞胺基乙橋基)苯並[f]異喹啉-3(2H)-基)乙酸(15)
(a)將BH3-THF複合物溶液(Sigma-Aldrich)(在THF中的1M溶液，8.40毫升，8.40毫莫 耳，5.0當量)添加至0℃下在THF(30毫升)中以實施例1所製得的化合物1(750毫克，1.68毫莫耳，1.0當量)之溶液中。移出冷卻浴且將混合物攪拌16小時。一旦反應完成時，添加20%之HCl(30毫升)且加熱至回流1小時。移除THF且將pH以10%之NaOH調整至9-10。添加DCM且將水層以DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將粗製油以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷)，獲得灰白色黏性泡沫。獲得610毫克(84.0%之產率)標題化合物9。將50毫克化合物9以反相製備性HPLC進一步純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在ACN中的0.1%之TFA)且獲得為白色固體。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.27(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.90-6.82(m,4H),4.12-3.97(m,3H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),3.41-3.27(m,3H),3.19-3.12(m,1.5H),3.07-2.90(m,1.8H),2.82-2.47(m,5H),2.00-1.80(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.07-0.92(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.34(d,J=3.0Hz,2H)。
LC/MS,m/z=432.2[M+H]+(計算值：432.60)。
(b)將5重量%之Pd/C(10毫克，0.092毫莫耳，0.2當量)添加至20%之AcOH/MeOH(25毫升)中的化合物9(200毫克，0.462毫莫耳，1.0當量)之溶 液中。將混合物在氫氣下以60psi經16小時氫化。將混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮。添加DCM且將混合物以飽和水性NaHCO3鹼化至pH 9-10。將水層以DCM萃取且將合併的有機層經MgSO4乾燥。將濃縮的粗製油以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷)，獲得灰白色黏性泡沫。製得100毫克(69.2%之產率)標題化合物10。將50毫克化合物10以反相製備性HPLC進一步純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在ACN中的0.1%之TFA)且獲得為白色固體。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.87-6.81(m,2H),4.03(s,0.9H),3.92(s,0.1H),3.70(s,3H),3.45-3.22(m,3.6H),3.20-3.15(m,1.4H),3.07-2.94(m,1.8H),2.82-2.53(m,5H),2.02-1.68(m,3H),1.12-0.94(m,1H),0.67(d,J7.0=Hz,2H),0.35(d,J=3.5Hz,2H)。
LC/MS,m/z=312.2[M+H]+(計算值：312.45)。
(c)將DMF(1毫升)中的化合物10(70毫克，0.162毫莫耳，1.0當量)與N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(42微升，0.243毫莫耳，1.5當量)之混合物添加至DMF(1毫升)中的Boc-Ala-OH(46毫克，0.243毫莫耳，1.5當量)(Chem-Impex)、六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓甲銨(methanaminium)(92毫克，0.243毫莫耳，1.5當量) (Chem-Impex)與DIPEA(42微升，0.243毫莫耳，1.5當量)之混合物中。將混合物攪拌30分鐘。在真空下移除DMF且將粗製固體以快速層析術純化(SiO2，0-100%之丙酮/己烷)，獲得灰白色黏性泡沫。製得65毫克(83%之產率)化合物HH。
LC/MS,m/z=483.4[M+H]+(計算值：483.64)。
(d)將溴乙酸甲酯(15微升，0.150毫莫耳，1.3當量)添加至THF(12毫升)中的化合物10(50毫克，0.116毫莫耳，1.0當量)及K2CO3(21毫克，0.150毫莫耳，1.3當量)之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加DCM和水。將層分離且將水層以DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將成為黃色油的化合物II以其原樣子前進至下一步驟。
LC/MS,m/z=384.4[M+H]+(計算值：384.51)。
(e)將MeOH(3毫升)中的7N NH中之化合物II(50毫克，0.130毫莫耳，1.0當量)之溶液在40℃下攪拌3天。將混合物濃縮且以快速層析術純化(SiO2，0-30%之MeOH/DCM)，獲得灰白色黏性泡沫。製得30毫克(62.4%之產率)化合物JJ。
LC/MS,m/z=369.2[M+H]+(計算值：369.50)。
(f)將BBr3溶液(在DCM中的1.0M溶液，0.406毫升，0.406毫莫耳，5.0當量)添加至-78℃下 在DCM(2毫升)中的甲醚JJ(30毫克，0.081毫莫耳，1.0當量)之溶液中。移出冷卻浴且將混合物攪拌2小時。將混合物以MeOH中止且濃縮。將粗製油以反相製備性HPLC純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在ACN中的0.1%之TFA)且獲得為白色固體。獲得16毫克(55.2%之產率)標題化合物11。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.74-6.65(m,2H),4.04-3.90(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.60-3.26(m,3.5H),3.05-2.85(m,3H),2.81-2.53(m,4H),1.95(t,J=13.1Hz,2H),1.73(d,J=13.1Hz,1H),1.10-0.93(m,1H),0.72-0.60(m,2H),0.42-0.30(m,2H)。
LC/MS,m/z=355.2[M+H]+(計算值：355.47)。
在類似的方式中，從化合物9製得標題化合物12且獲得為白色固體(37%之產率)。1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.16(d,J=8.5Hz,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.75-6.66(m,4H),4.33(t,J=6.1Hz,0.5H),4.10-3.83(m,3H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.25(m,3H),3.19-3.09(m,2H),3.04-2.90(m,2H),2.77(t,J=12.9Hz,1H),2.70-2.51(m,4H),1.95-1.65(m,4H),1.61-1.52(m,0.5H),1.05-0.92(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.40-0.30(m,2H)。LC/MS,m/z=404.1[M+H]+(計算值：404.54)。
在類似的方式中，從化合物10製得標題化合 物13且獲得為白色固體(41%之產率)。1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.70(m,2H),4.00(s,0.9H),3.90(s,0.1H),3.45-3.24(m,3H),3.15(d,J=10.9Hz,1H),3.05-2.92(m,2H),2.79(t,J=13.3Hz,1H),2.73-2.50(m,4H),1.94(dt,J=3.2,13.8Hz,1H),1.85-1.64(m,2H),1.10-0.95(m,1H),0.67(d,J=7.0Hz,2H),0.35(d,J=3.9Hz,2H)。LC/MS,m/z=298.3[M+H]+(計算值：298.42)。
在類似的方式中，從化合物HH製得標題化合物14且獲得為白色固體(32%之產率)。1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.71(s,1H),6.63(d,J=7.9Hz,1H),4.49-4.20(m,2H),4.10-3.60(m,2H),3.40-3.21(m,1.5H),3.12(d,J=20.6Hz,2H),3.04-2.80(m,3H),2.69-2.28(m,3.5H),2.1(d,J=11.1Hz,0.5H),2.00-1.80(m,1H),1.71-1.42(m,2H),1.32(dd,J=52.8,6.8Hz,3H),1.10-0.92(m,1H),0.74-0.60(m,2H),0.42-0.62(m,2H)。LC/MS,m/z=369.2[M+H]+(計算值：369.50)。
(g)將水性6N HCl(1毫升)中的化合物11(20毫克，0.020毫莫耳，1.0當量)之溶液加熱至回流1小時。將混合物以反相製備性HPLC純化(C18，0-100%之在水中的0.1%之TFA/在乙腈(ACN)中的0.1%之TFA)且獲得為白色固體。獲得7毫克(35.0%之產率)標題化合物15。
1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.65(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.85-3.43(m,5H),3.35(d,J=12.2Hz,1.5H),3.16(d,J=20.4Hz,1.5H),3.05-2.82(m,3H),2.80-2.51(m,4H),2.10-1.49(m,4H),1.10-0.95(m,1H),0.71-0.63(m,2H),0.42-0.32(m,2H)。
LC/MS,m/z=356.1[M+H]+(計算值：356.46)。
實施例3
以下的表提供舉例的本發明化合物類對μ-、δ-和κ-類鴉片受體之結合功效及活性反應的結果。
在表1中，特定的本發明化合物類對μ-、δ-和κ-類鴉片受體之結合親和力係如上述方式測定。
在表2中，特定的本發明化合物類對μ-、δ-和κ-類鴉片受體之活性反應係如上述使用HEK-293或CHO細胞之功能性檢定法來測定。
表1和2之試管內試驗結果顯示代表性本發明化合物類對類鴉片受體通常具有高的結合親和力，且該等化合物類係作為部分至完全促效劑來活化該等受體。因此預期本發明化合物類可用於治療對一或多種類鴉片受體之活化有反應的病況，特別為疼痛。
實施例4
以下的表3提供如上述使用U-2 OS細胞測定特定的本發明化合物類對μ-和κ-類鴉片受體之活性反應的結果。
現已完整說明本發明，那些一般熟諳此技術者應瞭解本發明可在寬廣且同等範圍的條件、調配物及不影響本發明的範圍或其任何具體實例的其他參數之範圍內執行。
本發明的其他具體實例係從細想本文所揭示之本發明的說明書及施行而為那些熟諳此項技術者顯而易見。意欲使說明書和實施例僅為範例而已，本發明真正的範圍和精神係由以下的申請專利範圍指出。
將本文所引述之所有專利、專利申請案及發表案以其全文併入本文以供參考。

Claims (88)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1為氫、OH、鹵基、氰基、羧基或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2為(a)氫或甲醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥 基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；R3為氫、OH或鹵基；或烷氧基、烷基胺基或二烷基胺基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；R4為氫；或R3與R4一起形成鍵；Z係選自由下列者所組成之群組：a)氫，b)(環烷基)烷基，c)(環烯基)烷基，d)芳基烷基，e)雜芳基烷基，f)(雜環基)烷基，g)-烷基-C(=O)NR5R6，h)-烷基-C(=O)OR7， i)-C(=O)-烷基-NR8R9，j)-C(=O)-烷基-OR10，及k)氰烷基，其中該等環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基；及其中R5、R6、R7、R8、R9和R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、烷基和芳基，其中該等烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基和胺基羰基；各個R11係獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；及Y為C=O或CH2。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式II： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1-R4、Z和Y 係如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫，該化合物具有III： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫，該化合物具有式IV： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如申請專利範圍第1項中所定義
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3與R4一起形成鍵，該化合物具有式V： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式 VI： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1-R4、Z和Y係如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫，該化合物具有式VII： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如申請專利範圍第1項中所定義。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫，該化合物具有式VIII： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1-R3、Z和Y係如申請專利範圍第1項中所定義。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3與R4一起形成鍵，該化合物具有式IX： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1為氫、OH、鹵基、氰基、羧基或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1為OH或未經取代之C1-6烷氧基。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1為-O-PG。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該PG係選自由下列者所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽基和碳酸基團，該等中之任一者隨意地經取代。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上 可接受之鹽或溶劑合物，其中該PG係選自由下列者所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、苯甲醯基、(苯甲氧基)羰基、烷氧基羰基、烷基羰基和矽基，該等中之任一者隨意地經取代。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該PG係選自由下列者所組成之群組：甲基、第三丁基、隨意地經取代之苯甲基、隨意地經取代之苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基和三-異丙基矽基。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2為氫或甲醯胺基。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代。
  18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上 可接受之鹽或溶劑合物，其中R2為C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，該等隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。
  19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基或環己基(C1-4)烷基，該等隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。
  20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為氫。
  21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：a)氫，b)(環烷基)(C1-6)烷基，c)(環烯基)(C1-6)烷基，d)芳基(C1-6)烷基，e)雜芳基(C1-6)烷基， f)(雜環基)(C1-6)烷基，g)-(C1-6)烷基-C(=O)NR5R6，h)-(C1-6)烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-(C1-6)烷基-NR8R9，j)-C(=O)-(C1-6)烷基-OR10，及k)氰基(C1-6)烷基，其中該等環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基；及其中R5、R6、R7、R8、R9和R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-6烷基和C6-10芳基，其中烷基和芳基隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和胺基羰基。
  22. 根據申請專利範圍第21項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：a)氫，b)(C3-7環烷基)(C1-6)烷基，c)(C3-7環烯基)(C1-6)烷基， d)C6-12芳基(C1-6)烷基，e)(5-至10-員)雜芳基(C1-6)烷基，f)(3-至10-員)(雜環基)(C1-6)烷基，g)-(C1-6)烷基-C(=O)NR5R6，h)-(C1-6)烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-(C1-6)烷基-NR8R9，j)-C(=O)-(C1-6)烷基-OR10，及k)-(CH2)1-6-CN，其中該等環烷基、芳基、雜芳基和雜環基部分隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基；及其中R5、R6、R7、R8、R9和R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰基。
  23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為氫。
  24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C6-12芳基(C1-4)烷 基，其中芳基部分隨意地經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基。
  25. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為未經取代之苯甲基或經1或2個取代基取代之苯甲基，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基。
  26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：g)-(C1-4)烷基-C(=O)NR5R6，h)-(C1-4)烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-(C1-4)烷基-NR8R9，及j)-C(=O)-(C1-4)烷基-OR10，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基和苯基，其中烷基和苯基未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和胺基羰 基。
  27. 根據申請專利範圍第26項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為g)-(C1-2)烷基-C(=O)NH2，h)-(C1-2)烷基-C(=O)OR7，i)-C(=O)-(C1-2)烷基-NR8R9，及j)-C(=O)-(C1-2)烷基-OR10，其中R7、R8、R9和R10係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、甲基或乙基。
  28. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係選自由下列者所組成之群組：
  29. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式X： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R12為H或隨意地經1或2取代基取代之C1-6烷基，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥 基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基；R3和R4二者為氫或R3與R4一起形成鍵；Y為C=O或CH2；及Z係選自由下列者所組成之群組： 其中R13為C1-4烷基，及R14係選自由下列者所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基和胺基羰基。
  30. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C=O。
  31. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為CH2。
  32. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1為OH或未經取代之C1-6烷氧基；R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基或環己基(C1-4)烷基，該等隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基；及 R3為氫。
  33. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
  34. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2為環丙基甲基。
  35. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列者所組成之群組： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  36. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及一或多種醫藥上可接受之載劑。
  37. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其可用於治療或預防病患中對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症。
  38. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該病症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調節或該等類鴉片受體的組合之調節有反應。
  39. 根據申請專利範圍第37或38項之醫藥組成物，其中該病症對κ-類鴉片受體之調節有反應。
  40. 根據申請專利範圍第37或38項之醫藥組成物，其中該病症為疼痛。
  41. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其可用於治療或預防病患中的疼痛、便秘、腹瀉、瘙癢症、成癮病症、戒斷酗酒成癮或戒斷藥物成癮。
  42. 根據申請專利範圍第41項之醫藥組成物，其可用於治療疼痛。
  43. 根據申請專利範圍第41或42項之醫藥組成物，其中該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
  44. 根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該疼痛為慢性疼痛。
  45. 根據申請專利範圍第41或42項之醫藥組成物，其中該慢性疼痛為神經性疼痛、手術後疼痛或發炎性疼 痛。
  46. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其可用於調節病患中的一或多種類鴉片受體。
  47. 根據申請專利範圍第46項之醫藥組成物，其中該μ-或κ-類鴉片受體受到調節或該μ-及κ-類鴉片受體二者受到調節。
  48. 一種根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療或預防病患中對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症。
  49. 根據申請專利範圍第48項之化合物，其中該病症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調節或對該等類鴉片受體的組合之調節有反應。
  50. 根據申請專利範圍第48或49項之化合物，其中該病症對κ-類鴉片受體之調節有反應。
  51. 根據申請專利範圍第48或49項之化合物，其中該病症為疼痛。
  52. 一種根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療或預防病患中的疼痛、便秘、腹瀉、瘙癢症、成癮病症、戒斷酗酒成癮或戒斷藥物成癮。
  53. 根據申請專利範圍第52項之化合物，其中該用途係治療或預防疼痛。
  54. 根據申請專利範圍第52或53項之化合物，其中 該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
  55. 根據申請專利範圍第54項之化合物，其中該慢性疼痛為經性疼痛、手術後疼痛或發炎性疼痛。
  56. 根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於調節病患中的一或多種類鴉片受體。
  57. 根據申請專利範圍第56項之化合物，其中該μ-或κ-類鴉片受體受到調節或該μ-及κ-類鴉片受體二者受到調節。
  58. 一種根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造供治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有反應的病症之藥劑。
  59. 根據申請專利範圍第58項之用途，其中該病症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調節，或對該等類鴉片受體的組合之調節有反應。
  60. 根據申請專利範圍第58或59項之用途，其中該病症對κ-類鴉片受體之調節有反應。
  61. 根據申請專利範圍第58或59項之用途，其中該病症為疼痛。
  62. 一種根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造供治療或預防疼痛、便秘、腹瀉、瘙癢症、成癮病症、戒斷酗酒成癮或戒斷藥物成癮之藥劑。
  63. 根據申請專利範圍第62項之用途，其中該用途係治療或預防疼痛。
  64. 根據申請專利範圍第62或63項之用途，其中該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
  65. 根據申請專利範圍第64項之用途，其中該慢性疼痛為神經性疼痛、手術後疼痛或發炎性疼痛。
  66. 一種根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造供調節一或多種類鴉片受體之藥劑。
  67. 根據申請專利範圍第66項之用途，其中該μ-或κ-類鴉片受體受到調節或該μ-及κ-類鴉片受體二者受到調節。
  68. 一種根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用作為藥劑。
  69. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受之載劑。
  70. 一種根據申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係經3H、11C或14C放射標記。
  71. 一種使用申請專利範圍第70項的經放射標記之化合物篩選與類鴉片受體結合之能力的候選化合物之方法，其包含a)將固定濃度的該經放射標記之化合物引入 該受體中，以形成複合物；b)將該複合物以候選化合物滴定；及c)測定該候選化合物與該受體的結合。
  72. 一種製備醫藥組成物之方法，其包含將治療有效量的申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥上可接受之載劑混合。
  73. 一種套組，其包含含有效量的申請專利範圍第1-35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的無菌容器及治療用途的用法說明。
  74. 一種製備具有式XIV之化合物的方法 其中：R1為氫、OH、鹵基、氰基、羧基或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；及R2為(a)氫或甲醯胺基；或 (b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；及各個R11係獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；該方法包含：將下式化合物 其中R1和R2係如上文所定義，與二元醇HO-CH2-(CH2)n-OH，其中n為至少1，在酸的存在下反應，以提供式XIV化合物。
  75. 根據申請專利範圍第74項之方法，其進一步包含將式XIV化合物與脫水劑反應，以提供式XV化合物
  76. 根據申請專利範圍第75項之方法，其進一步包含將式XV化合物以酸處理，以獲得式XVI化合物
  77. 根據申請專利範圍第76項之方法，其進一步包含將式XVI化合物氧化，以獲得式XVII化合物
  78. 根據申請專利範圍第77項之方法，其進一步包含在式XVII化合物上進行還原胺基化反應，以獲得式XVIII和式XIX化合物： 其中P為胺保護基。
  79. 根據申請專利範圍第74-78項中任一項之方法，其中R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基或環己基(C1-4)烷基，該等隨意地經 1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。
  80. 根據申請專利範圍第74-79項中任一項之方法，其中R1為OH或未經取代之C1-4烷氧基。
  81. 一種製備式XVIII或式XIX化合物之方法： 其中P為胺保護基，R1為氫、OH、鹵基、氰基、羧基或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；及R2為(a)氫或甲醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、 (雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(雜芳基烷氧基)羰基，該等中之任一者隨意地經1、2或3個取代基取代，該等取代基係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基和環烯基隨意地經1、2或3個獨立選擇之R11基團取代；及各個R11係獨立地選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基；該方法包含在式XVII化合物上進行還原胺基化反應：
  82. 根據申請專利範圍第81項之方法，其包含將式XVI化合物氧化： 以獲得式XVII化合物。
  83. 根據申請專利範圍第82項之方法，其包含將式 XV化合物： 其中n為至少1，以酸處理，以獲得式XVI化合物。
  84. 根據申請專利範圍第83項之方法，其包含將式XIV化合物： 與脫水劑反應，以提供式XV化合物。
  85. 根據申請專利範圍第83項之方法，其包含將式XII化合物： 與二元醇HO-(CH2)n-OH，其中n為至少1，在酸的存在下反應，以提供式XIV化合物。
  86. 根據申請專利範圍第74、76、83及85項中任一項之方法，其中該酸係選自由下列者所組成之群組：對-甲苯磺酸、乙酸、硫酸和HCl或其組合。
  87. 根據申請專利範圍第75或84項之方法，其中該脫水劑係選自由下列者所組成之群組：亞硫醯氯、五氧化 二磷或其組合。
  88. 根據申請專利範圍第77或82項之方法，其中該氧化係在任何選自由下列者所組成之群組的氧化劑存在下進行：臭氧、OsO4、NaIO4或其組合。
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