KR20150027315A - 부프레노르핀 유사체 - Google Patents

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KR20150027315A
KR20150027315A KR20157004529A KR20157004529A KR20150027315A KR 20150027315 A KR20150027315 A KR 20150027315A KR 20157004529 A KR20157004529 A KR 20157004529A KR 20157004529 A KR20157004529 A KR 20157004529A KR 20150027315 A KR20150027315 A KR 20150027315A
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도널드 제이. 카일
레이키아 타페쎄
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퍼듀 퍼머 엘피
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Abstract

본 발명은 하기 제시된 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 부프레노르핀 유사체 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 오피오이드 및 ORL-1 수용체의 활성에 의해 조절되는 통증, 변비 및 다른 상태를 치료하는데 유용하다.
<화학식 I>
Figure pat00317

<화학식 IA>
Figure pat00318

<화학식 IB>
Figure pat00319

상기 식에서, R1, R2, R8, R3a, R3b, G, X, Z 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

부프레노르핀 유사체 {BUPRENORPHINE ANALOGS}
본원은 2010년 9월 21일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/384,912, 및 2011년 7월 1일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/503,674를 우선권 주장하며, 이들은 둘 다 그의 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 의약 화학의 분야에 속한다. 이는 오피오이드 수용체 효능제 및/또는 길항제로서의 활성을 갖는 신규 부프레노르핀 유사체에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 오피오이드 효능제 및 ORL-1 수용체 길항제로서의 이중 활성을 갖는다.
통증은 의료 상담 및 치료를 구하는 환자에 있어 가장 흔한 증상이다. 급성 통증은 통상적으로 자기-제한적인 반면에, 만성 통증은 3개월 이상 지속될 수 있고, 환자의 성격, 생활방식, 기능적 능력 및 전반적인 삶의 질에서 중요한 변화를 유발할 수 있다 (문헌 [K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996]).
통증은 전통적으로 비-오피오이드 진통제 (예컨대, 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루니살 또는 나프록센) 또는 오피오이드 진통제 (예컨대, 모르핀, 히드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈 또는 옥시모르폰)를 투여함으로써 관리되어 왔다.
용어 "마약"이 종종 오피오이드를 지칭하는데 사용될지라도, 상기 용어는 구체적으로 오피오이드에 적용가능하지 않다. "혼미"에 대한 그리스어 단어로부터 유래된 용어 "마약"은 본래 수면을 유도하는 임의의 약물을 지칭하였고, 나중에서야 오피오이드와 연관되었다 (문헌 [Gutstein, Howard B., Akil, Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton, LL, Lazo, JS, Parker, Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653]). 법적 문맥에서, 용어 "마약"은 남용 또는 중독 잠재성을 갖는 다양한 메카니즘상 관련되지 않은 물질을 지칭한다 (문헌 [Gutstein, Howard B., Akil, Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653]). 따라서, 용어 "마약"은 오피오이드를 지칭할 뿐만 아니라, 코카인, 메탐페타민, 엑스터시 등과 같은 약물도 지칭하며, 이들은 오피오이드 이외의 다양한 수용체를 통해 이들의 약리 효과를 발휘한다. 추가로, 용어 "마약"이 이러한 폭넓게 다양한 관련되지 않은 약물 (이들 중 다수는 진통제 특성을 보유하지 않음)을 지칭하기 때문에, "마약" 특성을 갖는 약물이 반드시 진통제인 것으로 가정될 수 없다. 예를 들어, 엑스터시 및 메탐페타민과 같은 약물은 진통제가 아니며, 통증을 치료하는데 사용되지 않는다.
최근까지, 중추 신경계 (CNS)에서 오피오이드 수용체의 3개의 주요 부류의 증거가 있었고, 각각의 부류는 하위유형 수용체를 갖는다. 이들 수용체 부류는 μ, δ 및 κ로 공지되어 있다. 오피에이트는 신체에 대해 내인성이 아니면서 이들 수용체에 대해 높은 친화도를 갖기 때문에, 이들 수용체에 대한 내인성 리간드를 확인하고 단리하기 위한 연구가 뒤따랐다. 이들 리간드는 각각 엔도르핀, 엔케팔린 및 다이노르핀으로서 확인되었다. 추가의 실험은 공지된 오피오이드 수용체 부류에 대해 고도의 상동성을 갖는 오피오이드 수용체-유사 (ORL-1) 수용체의 확인으로 이어졌다. 상기 새로이 발견된 수용체가 약리학적 상동성을 나타내지 않았기 때문에, 이 수용체는 단지 구조적인 이유에 기반하여 오피오이드 수용체로서 분류되었다. μ, δ 및 κ 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 비-선택적 리간드가 ORL-1 수용체에 대해 낮은 친화도를 갖는다는 것이 처음에 입증되었다. 상기 특성은 내인성 리간드가 아직 발견되지 않았다는 사실과 함께, ORL-1 수용체가 "고아 수용체"로 지정되도록 하였다.
후속 연구는 ORL-1 수용체의 내인성 리간드의 단리 및 구조로 이어졌다. 상기 리간드 노시셉틴 (또한 오르파닌 FQ (OFQ)로도 공지됨)은 오피오이드 펩티드 패밀리의 구성원과 구조적으로 유사한 17개 아미노산 펩티드이다. (문헌 [C. Altier et al., "ORL-1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels." Nature Neuroscience, 2005, 9:31]).
ORL-1 수용체 및 그의 내인성 리간드의 발견은, 통증 관리 또는 이 수용체에 의해 영향을 받는 다른 증후군을 위해 투여될 수 있는 신규 화합물의 발견을 위한 기회를 제공한다.
ORL-1/노시셉틴 분야에서의 수많은 공보는 뇌에서의 ORL-1 수용체의 활성화가 오피오이드-매개된 진통을 억제할 수 있다는 증거를 제공한다 (예를 들어, 문헌 [D. Barlocco et al., "The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics." Eur. J. Med. Chem., 2000, 35:275; J.S. Mogil et al., "Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide." Neurosci., 1996, 75:333; K. Lutfy et al., "Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat." NeuroReport, 1999, 10:103; M.M. Morgan et al., "Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ." NeuroReport, 1997, 8:3431; 및 J. Tian et al., "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia." NeuroReport, 1997, 8:497]).
늘어나고 있는 증거들이 μ 수용체의 작용에 대한 ORL-1의 보다 일반화된 조절 역할을 뒷받침하며, 이는 고전적인 오피에이트로 치료되는 환자에서의 μ-효능제 내성의 개발에 기여할 수도 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Tian et al., "Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin." Peptides, 2000, 21:1047; 및 H. Ueda et al., "Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence." J. Neurosci., 2000, 20:7640]). 추가로, ORL-1 활성화는 μ 효능제를 비롯한 여러 남용 약물의 보상 특성에 대해 억제 효과를 갖는 것으로 보인다.
특정 화합물은 ORL-1에 대해 적어도 부분 효능제로서 기재되어 있다 (예를 들어, 부프레노르핀 (8.4 nM의 IC50), 펜타닐 (약 10,000 nM의 IC50), 7-벤질리덴날트렉손 (약 10,000 nM의 IC50) (문헌 [S. Wnendt et al., "Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay." Molec. Pharmacol., 1999, 56:334-338]) 및 에토르핀 (약 2000 nM의 IC50) (문헌 [Hawkinson et al., "Opioid activity profiles indicate similarities between the nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors." Eur. J. Pharmacol, 2000, 389:107-114])). 그러나, 부프레노르핀의 μ 효능은 그의 ORL-1 효능보다 훨씬 더 큰 것으로 개시되어 있다.
최근의 데이터는 부프레노르핀의 진통제 효능이 ORL-1 수용체 길항제로의 전처리에 의해 증진된다는 것을 보여주었다. 마우스에서의 꼬리-치기 시험을 이용하여, 루트피(Lutfy) 등은 부프레노르핀의 전형적인 종형 용량-반응 곡선 (여기서, 저용량 및 고용량은 진통을 거의 유도하지 않고, 중간-범위 용량은 최대 진통을 일으킴)이 ORL-1 길항제 J-113397로의 전처리에 의해 제거되며, 진통제 효능이 보다 높은 범위의 용량에서 개선된다는 것을 입증하였다 (문헌 [K. Lutfy et al., "Buprenorphine-induced antinociception is mediated by μ-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors." J. Neurosci., 2003, 23:10331-10337]).
최근에, 약리학, 독성학, 통증 관리 및 마취 분야에서의 여러 전문 분야에 걸친 전문가 군은 고령 환자에서 만성 중증 통증을 치료하기 위한 최고의 오피오이드로서 부프레노르핀을 권장하였다 (문헌 [Pergolizzi, et al. (2008). Opioids and the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly: Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step IB Opioids (buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone. Pain Practice 8(4): 287-313)]). 연구된 오피오이드 중에서 부프레노르핀이 최고의 진통 효과-대-부작용 프로파일을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 부프레노르핀은 신경병증성 통증을 치료하기 위한 가장 효과적인 오피오이드였다. 부프레노르핀은 손상된 신장 기능에 의해 대사가 영향을 받지 않은 유일한 오피오이드였다. 부프레노르핀은 호흡 저하에 대한 천정 효과를 나타내는 유일한 오피오이드였고, 이는 보다 높은 용량이 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 부프레노르핀은 면역억제를 유도할 가능성이 가장 적었다. 전문가 패널은 부프레노르핀의 개선된 치료 효능을 그의 고유한 약리학적 프로파일의 결과로 보았다.
부프레노르핀은 또한 동물 모델에서 개선된 부작용 프로파일을 갖는 것으로 나타났다. 보상 및 중독의 동물 모델에서의 최근 데이터의 재검토는, 부프레노르핀이 다른 오피오이드와 비교하여 낮은 중독성 및 의존성-유도 프로파일을 갖는다는 것을 보여주었다 (문헌 [Tzschentike (2002). Behavioral pharmacology of buprenorphine, with a focus on preclinical models of reward and addiction. Psychopharmacology 161: 1-16]).
오피오이드 진통제의 사용은 종종 부작용으로서 변비를 유발한다. 오피오이드 진통제의 사용과 연관된 변비는 주로 그리고 메카니즘상, 직접적으로 장에 위치한 μ 오피오이드 수용체에 대한 μ 오피오이드 효능제의 작용의 결과로서 발병하는 것으로 추정된다 (문헌 [Wood & Galligan (2004), Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterology & Motility 16(Suppl.2): 17-28]). 장에서의 μ 오피오이드 수용체의 자극은 정상 위장 (GI) 운동성의 억제의 원인이 되며, 이는 변비를 유발한다. 장에서의 μ 오피오이드 수용체에 대한 μ 오피오이드 효능작용의 효과는 설사를 치료함에 있어 로페라미드 (이모듐(Imodium)™)의 작용을 통해 관찰될 수 있다. 로페라미드는 경구로 투여되는 강력한 μ 오피오이드 효능제이나, 혈류 중으로 거의 내지는 전혀 흡수되지 않는다. 그 결과, 로페라미드는 장에서 μ 오피오이드 수용체에 대해 국부적으로 그의 작용을 발휘하고, 이는 GI 운동성의 억제를 일으키며, 이는 설사를 치료한다.
오피오이드-유도된 변비를 제한하는데 도움이 될 수 있는 규정된 생물학적 분포 특성을 갖는 μ 수용체 효능제 및 길항제의 조합을 개발하는 것이 최근에 관심을 받아 왔다. 예를 들어, 경구로 생체-이용가능한 μ 오피오이드 수용체 효능제 (예컨대, 모르핀, 코데인, 옥시코돈 또는 히드로모르폰)를 경구로 생체-이용가능하지 않은 강력한 μ 오피오이드 수용체 길항제 (예컨대, N-메틸날록손 또는 N-메틸날트렉손)와 함께 공동-투여하는 것은 μ 오피오이드 수용체 효능제 요법과 달리 연관된 변비를 예방하거나 또는 감소시키는데 도움이 될 수 있다. 근거는 효능제 성분이 말초 및 중추 신경계 (CNS) 전반에 걸쳐 흡수되고 분포될 것이고, 이는 목적 진통을 일으키고, 한편 길항제 성분은 장에 남아 있을 것이고, 이는 달리 발병할 수 있는 임의의 효능제-유도된 변비를 예방하거나 또는 감소시킬 것이라는 것이다.
본 발명은 통증, 특히 만성 통증 및 변비를 비롯한 다양한 상태를 치료하는데 유용한 신규 부프레노르핀 유사체 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 ORL-1, μ, δ 및/또는 κ 오피오이드 수용체 중 하나 이상에 대해 친화도를 나타내는 하기 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 제공한다. 이러한 화합물, 염, 전구약물 및 용매화물은 하기에 집합적으로 "본 발명의 화합물"로 지칭된다 (각각은 하기에 개별적으로 "본 발명의 화합물"로 지칭됨).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, -CN, -CONR9R10, -NR9COR10, -SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 -OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -CN, -SH, -OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, -CN, -CONR9R10, -NR9COR10, -SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 -OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -CN, -SH, -OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, Z가 비치환되고, G가 O인 경우에:
a) R1은
i. 수소, 또는 (C1-C10)알콕시 또는 테트라졸릴-(C1-C6)알킬 (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
*ii. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-, (5- 내지 12-원)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-, (3- 내지 12-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 단 NR9R10은 NH2 또는 -NH(C1-C6)알킬 이외의 것이고, SR11은 SH 이외의 것임)
로부터 선택되거나; 또는
b) R2 및 R8 중 적어도 1개는
i. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시-COOR7 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
ii. -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐, 벤질, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 나프틸 (이들 각각은 -CONHR6, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
iii. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐 및 -(C2-C12)알키닐 (이들 각각은 -CONHR6, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6 또는 -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
*iv. 2,3-디히드록시프로필; 또는
v. 4-이속사졸릴, 4-이속사졸릴(C1-C6)알킬, 5-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴(C1-C6)알킬 (1 또는 2개의 알킬 기로 치환됨), 또는
vi. -C(=O)NH2 또는 -(C1-C6)알킬-C(=O)NH2
로부터 선택되거나; 또는
c) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나; 또는
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, R3a 및 R3b가 둘 다 수소이고, Z가 치환되고, G가 O이고, Y가 결합인 경우에, R2는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
*
Figure pat00003
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 및 나프틸이고; 이들 중 임의의 것은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C7-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00004
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, Z가 비치환되고, G가 OCO이고, Y가 직접 결합인 경우에:
a) R1은
i. 수소, 또는 (C1-C10)알콕시 또는 테트라졸릴-(C1-C6)알킬 (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
ii. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-, (5- 내지 12-원)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-, (3- 내지 12-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 단 NR9R10은 NH2 또는 -NH(C1-C6)알킬 이외의 것이고, SR11은 SH 이외의 것임)
로부터 선택되거나; 또는
b) R2는
i. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, CONHR6, -(C1-C6)알킬-CO-NHR6, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
ii. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알케닐, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 -CONHR6, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
c) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, R3a 및 R3b가 둘 다 수소이고, Z가 치환되고, G가 O이고, Y가 결합인 경우에, R2는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00005
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C2-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00006
상기 식에서,
R1은
a) 수소, 또는 (C1-C10)알콕시 또는 테트라졸릴-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-, (5- 내지 12-원)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-, (3- 내지 12-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 단 NR9R10은 NH2 또는 -NH(C1-C6)알킬 이외의 것이고, SR11은 SH 이외의 것임)
로부터 선택되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -CONH(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R8, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN, NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00007
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, -OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, -CN, -CONR9R10, -NR9COR10, -SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
a) -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시-COOR7 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O), NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
b) -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐, 벤질, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 나프틸 (이들 각각은 -CONHR6, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
c) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐 및 -(C2-C12)알키닐 (이들 각각은 -CONHR6, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6 및 -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
d) 2,3-디히드록시프로필; 또는
e) 4-이속사졸릴, 4-이속사졸릴(C1-C6)알킬, 5-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴(C1-C6)알킬 (1 또는 2개의 알킬 기로 치환됨), 또는
f) -C(=O)NH2 또는 -(C1-C6)알킬-C(=O)NH2
이고;
R8은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00008
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고; 단 R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
*R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
본 발명은 하기 화학식 III의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 III>
Figure pat00009
상기 식에서,
X는 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고;
Q는 OMe이고;
Z는 -(CH2)m-이고;
G는 -OCO-이고;
Y는 -CH이고;
R8은 NH2이고;
R2는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 페닐, 벤질, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH2, -(C1-C6)알킬-CO-NH2, -(C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C4)알킬, -(C1-C6)알킬-CO-OH 또는 -(C1-C6)알킬-CO-O(C1-C4)알킬이고;
R1은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 및 ((C3-C6)시클로알킬)-(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 둘 다 수소이고;
m은 정수 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00010
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, Z가 비치환되고, G가 O인 경우에:
a) R1은
i. 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
ii. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
b) R2 및 R8 중 적어도 1개는
i. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, N-메틸-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 또는 아세트이미드아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
ii. 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
c) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00011
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 및 나프틸이고; 이들 중 임의의 것은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C7-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00012
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00013
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고; 단 Q는 OMe가 아니고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00014
상기 식에서,
R1은
a) 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -CONH(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R8, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00015
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 또는 R8 중 적어도 1개는 독립적으로
a) -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7-N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
b) 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00016
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, 및 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고; 단 R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00017
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2 및 -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 -NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, G가 O인 경우에:
a) R1은
i. 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
ii. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
b) R2 및 R8 중 적어도 1개는
i. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
ii. 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원) 비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
c) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00018
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 및 나프틸이고; 이들 중 임의의 것은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C7-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00019
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00020
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, -(C1-C6)알킬- CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고; 단 Q는 OMe가 아니고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00021
상기 식에서,
R1은
a) 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
*b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, CONH(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R8, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00022
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 또는 R8 중 적어도 1개는 독립적으로
a) -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00023
상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, 및 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고; 단 R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
한 실시양태에서, YR2R8은 함께 R15를 형성한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00024
상기 식에서,
R1, R3a, R3b, X, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
G는 O 또는 NH2이고;
R15는
Figure pat00025
또는
Figure pat00026
로부터 선택되고;
W는
Figure pat00027
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00028
상기 식에서,
R1, R3a, R3b, X, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
G는 O이고;
R15는 -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬,
Figure pat00029
및
Figure pat00030
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00031
상기 식에서,
R1, R3a, R3b, X, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
G는 NH이고;
R15는 -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬,
Figure pat00032
및
Figure pat00033
로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 추가로 제공한다.
<화학식 IA>
Figure pat00034
상기 식에서, R1, R2, R3a, R3b, R8, G, X, Q, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
<화학식 IB>
Figure pat00035
상기 식에서, R1, R2, R3a, R3b, R8, G, X, Q, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
R1이 CH3 또는 시클로프로필이고;
X가 F, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, CN, CO2H, CONH2, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬 및 -(OCH2CH2)s-OH로부터 선택된 것인
화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은, 현재 이용가능한 화합물, 예를 들어 JTC-801 (WO 99/48492; 및 문헌 [Shinkai et al., "4-aminoquinolines: Novel nociceptin antagonists with analgesic activity", J. Med. Chem., 2000, 43:4667-4677]에 기재됨) 및 J-113397 (WO 98/54168; 및 문헌 [Kawamoto et al., "Discovery of the first potent and selective small molecule opioid receptor-like (ORL-1) antagonist: 1-[(3R,4R)-1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (J-113397)", J. Med. Chem., 1999, 42:5061-6063]에 기재됨)보다 더 큰 ORL-1 수용체에서의 길항제 활성을 갖는 본 발명의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 현재 이용 가능한 화합물, 예를 들어 모르핀보다 더 큰 μ, δ 및/또는 κ 수용체에서의 효능제 활성을 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 (i) ORL-1 수용체에서의 길항제 활성; 및 (ii) μ, δ 및/또는 κ 수용체 중 하나 이상에서의 효능제 활성을 둘 다 갖는다. 본 발명의 특정 화합물은 (i) ORL-1 수용체에서의 길항제 활성; 및 (ii) μ 수용체에서의 효능제 활성을 둘 다 갖는다. 본 발명의 특정 화합물은 (i) μ 수용체에서의 길항제 활성; 및 (ii) κ 수용체에서의 효능제 활성을 둘 다 가질 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 (i) ORL-1 수용체에서의 길항제 활성; (ii) μ 수용체에서의 길항제 활성; 및 (iii) κ 수용체에서의 효능제 활성을 가질 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 (i) μ 수용체에서의 길항제 활성; (ii) κ 수용체에서의 효능제 활성; 및 (iii) δ 수용체에서의 길항제 활성을 가질 것이다.
본 발명의 화합물은 진통제; 항염증제; 이뇨제; 마취제; 신경보호제; 항고혈압제; 항불안제; 식욕 제어를 위한 작용제; 청각 조절제; 진해제; 항천식제; 항간질제; 항경련제; 운동 활성의 조절제; 학습 및 기억의 조절제; 신경전달물질 방출의 조절제; 호르몬 방출의 조절제; 신장 기능 조절제; 항우울제; 알츠하이머병 또는 다른 치매로 인한 기억 상실을 치료하기 위한 작용제; 알콜 및/또는 중독성 약물로부터의 금단을 치료하기 위한 작용제; 또는 수분 균형 또는 나트륨 배출을 제어하기 위한 작용제; 동맥 혈압 장애, UI, 궤양, IBD, IBS, 설사, 변비, 중독 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 불안, 간질, 졸중, 발작, 소양성 상태, 정신병, 인지 장애, 기억력 결핍, 제한된 뇌 기능, 헌팅톤 무도병, ALS, 치매, 망막병증, 근육 연축, 편두통, 구토, 운동이상증 및/또는 우울증 (각각 "상태"임)을 치료하기 위한 작용제로서 유용할 수 있다.
본 발명은 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 상태는 통증 (만성 또는 급성 통증)이다. 본 발명의 화합물은 만성 통증을 치료하는데 특히 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체 길항제이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 μ, δ 및/또는 κ 수용체 중 하나 이상에서의 효능제이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체 길항제, 및 μ, δ 및/또는 κ 수용체 중 하나 이상에서의 효능제 둘 다이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체 길항제, 및 μ 수용체에서의 효능제 둘 다이다. 특정 비제한적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동등한 수준의 진통 및/또는 항-통각과민을 일으키는 용량으로 투여된 경우에 현재 이용가능한 진통제 오피오이드 화합물보다 더 적은 부작용 및/또는 덜 심각한 부작용을 일으킨다.
특정 비제한적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 실질적으로 선형의 용량 반응 곡선을 나타내며, 이에 따라 대부분의 오피오이드 진통제에 대해 관찰된 종형 용량 반응 곡선 (즉, 저용량 및 고용량은 유의한 진통을 일으키지 않고, 반면에 중간-범위 용량은 진통을 일으킴)은 본 발명의 화합물에 대해 관찰되지 않는다. 따라서, 환자에서 본 발명의 화합물의 유효 용량을 적정하는 것이 통상의 오피오이드 진통제에 대한 것보다 더 쉬울 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물이 통상의 오피오이드에 대해 내성이 있게 된 환자에서, 그리고 통상의 오피오이드가 더 이상 효과적인 치료가 아닌 환자에서 효과적인 진통 및/또는 항-통각과민을 일으킬 것으로 추가로 예상된다. 효과적인 치료가 되기에 충분히 높은 통상의 오피오이드의 용량이 또한 유의한 부작용, 예컨대 호흡 저하도 유도하는 환자에서, 본 발명의 화합물은 부작용, 예컨대 호흡 저하를 유도하지 않는 용량에서 효과적인 진통 및/또는 항-통각과민을 일으킬 것으로 추가로 예상된다.
본 발명은 상태의 예방을 필요로 하는 동물에게 상태-예방 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 본 발명의 목적은 변비, 바람직하게는 μ 오피오이드 수용체-유도된 변비를 치료하거나 또는 예방하는데 유용한 부프레노르핀 유사체 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 μ 수용체 길항제로서의 활성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 (집합적으로 이하에서 "본 발명의 화합물"로 지칭되고; 개별적으로 이하에서 "본 발명의 화합물"로 지칭됨)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 μ 수용체 길항제 및 κ 수용체 효능제 둘 다로서의 이중 활성을 가질 것으로 예상된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이들이 μ 수용체 길항제, κ 수용체 효능제 및 δ 수용체 길항제인 활성을 갖고, ORL-1 수용체에서 불활성일 것으로 예상된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 이들이 μ 수용체 길항제, κ 수용체 효능제 및 δ 수용체 길항제 및 ORL-1 수용체 길항제인 활성을 가질 것으로 예상된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 이들이 μ 수용체 길항제, κ 수용체 효능제 및 δ 수용체 길항제 및 ORL-1 수용체 부분 효능제인 활성을 가질 것으로 예상된다. 본 발명의 특정 화합물은 GI 관에 실질적으로 제한될 것으로 예상된다.
μ 길항제 활성을 갖고, GI 관에 실질적으로 제한되는 본 발명의 화합물은 μ 효능제로의 치료의 결과로서 환자에서 달리 발병할 변비를 유의하게 감소시키거나 예방할 것이다. 한 실시양태에서, 변비의 감소 또는 예방은 μ 효능제의 목적 진통제 효과를 감소시키지 않으면서 얻어진다. κ 효능제 활성도 또한 나타내는 본 발명의 화합물은 비-μ 수용체-매개된 메카니즘을 통해 GI 운동성을 추가로 자극해야 한다.
본 발명은 동물에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 치료되는 상태는 통증 (급성 또는 만성 통증)일 것이다. 본 발명은 변비, 바람직하게는 μ-오피오이드 효능제 요법과 연관된 변비의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 변비, 바람직하게는 μ-오피오이드 효능제 요법과 연관된 변비를 치료하거나 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GI 관에 실질적으로 제한되는 μ 길항제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 μ 길항제 및 κ 효능제 둘 다이고, GI 관에 실질적으로 제한된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자에게 μ 길항제이고 GI 관에 실질적으로 제한되는 유효량의 본 발명의 화합물, 및 진통 유효량의 μ 효능제를 둘 다 공동-투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자에게 μ 길항제 및 κ 효능제 둘 다이고 GI 관에 실질적으로 제한되는 유효량의 본 발명의 화합물, 및 진통 유효량의 μ 효능제를 둘 다 공동-투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 이러한 조성물은 동물에서 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 제약 조성물은 즉시 방출 제제로서 또는 제어 방출 제제로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경구, 피내, 근육내, 복강내, 비경구, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 경점막, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소 (특히 귀, 코, 눈 또는 피부로)를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 수많은 다양한 경로 중 임의의 것에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 조성물을 제조하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 통증, 특히 만성 통증 및 변비를 비롯한 다양한 상태를 치료하는데 유용한 신규 부프레노르핀 유사체 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 ORL-1, μ, δ 및/또는 κ 오피오이드 수용체 중 하나 이상에 대해 친화도를 나타내는 하기 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 제공한다. 이러한 화합물, 염, 전구약물 및 용매화물은 하기에 집합적으로 "본 발명의 화합물"로 지칭된다 (각각은 하기에 개별적으로 "본 발명의 화합물"로 지칭됨).
도 1은 약물 투여 (BL) 전, 및 염수, 6 mg/kg 모르핀, 또는 0.1, 0.3, 1.0 또는 3.0 mg/kg의 화합물 22의 피하 (s.c.) 투여 1, 3, 5 및 24시간 후의 래트에서의 꼬리 치기 잠복기를 보여준다.
도 2는 약물 투여 (BL) 전, 및 염수, 6 mg/kg 모르핀, 또는 0.1, 0.3, 1.0 또는 3.0 mg/kg의 화합물 22의 피하 (s.c.) 투여 1, 3, 5 및 24시간 후의 래트에서의 핫 플레이트 잠복기를 보여준다.
[발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]
본 발명의 화합물은 신규 부프레노르핀 유사체이다. 이들은 하나 이상의 상태, 예컨대 통증 또는 변비를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 진통제 내성 및 물리적 의존성이 발생하는 경향을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체로부터의 약력학적 반응을 중추적으로 또는 말초적으로 또는 둘 다로 조절하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 오피오이드 수용체 (μ, δ, κ)로부터의 약력학적 반응을 중추적으로 또는 말초적으로 또는 둘 다로 조절하는데 유용할 수 있다. 약력학적 반응은 하나 이상의 수용체를 자극 (효능작용) 또는 억제 (길항작용)하는 화합물로 인한 결과로 볼 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 (예를 들어, μ, δ 및/또는 κ 효능제로서) 하나 이상의 다른 수용체도 또한 자극 (또는 효능작용)하면서 ORL-1 수용체를 억제 (또는 길항작용)할 수 있다. 효능제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 완전 또는 부분 효능제일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 다른 치료제는 μ-오피오이드 효능제, 비-오피오이드 진통제, 비-스테로이드성 항염증제, Cox-II 억제제, 항구토제, β-아드레날린성 차단제, 항경련제, 항우울제, Ca2 +-채널 차단제, 항암제, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다양한 목적 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00036

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, -CN, -CONR9R10, -NR9COR10, -SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 -OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -CN, -SH, -OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00037

<화학식 I>
Figure pat00038

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, -CN, -CONR9R10, -NR9COR10, -SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 -OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -CN, -SH, -OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, Z가 비치환되고, G가 O인 경우에:
a) R1은
iii. 수소, 또는 (C1-C10)알콕시 또는 테트라졸릴-(C1-C6)알킬 (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
iv. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-, (5- 내지 12-원)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-, (3- 내지 12-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 단 NR9R10은 NH2 또는 -NH(C1-C6)알킬 이외의 것이고, SR11은 SH 이외의 것임)
로부터 선택되거나; 또는
b) R2 및 R8 중 적어도 1개는
vii. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시-COOR7 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
viii. -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐, 벤질, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 나프틸 (이들 각각은 -CONHR6, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
ix. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐 및 -(C2-C12)알키닐 (이들 각각은 -CONHR6, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6 또는 -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
x. 2,3-디히드록시프로필; 또는
xi. 4-이속사졸릴, 4-이속사졸릴(C1-C6)알킬, 5-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴(C1-C6)알킬 (1 또는 2개의 알킬 기로 치환됨), 또는
xii. -C(=O)NH2 또는 -(C1-C6)알킬-C(=O)NH2
로부터 선택되거나; 또는
c) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나; 또는
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, R3a 및 R3b가 둘 다 수소이고, Z가 치환되고, G가 O이고, Y가 결합인 경우에, R2는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00039

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 및 나프틸이고; 이들 중 임의의 것은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C7-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00040

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, Z가 비치환되고, G가 OCO이고, Y가 직접 결합인 경우에:
a) R1은
iii. 수소, 또는 (C1-C10)알콕시 또는 테트라졸릴-(C1-C6)알킬 (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
iv. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-, (5- 내지 12-원)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-, (3- 내지 12-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 단 NR9R10은 NH2 또는 -NH(C1-C6)알킬 이외의 것이고, SR11은 SH 이외의 것임)
로부터 선택되거나; 또는
b) R2는
iii. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, CONHR6, -(C1-C6)알킬-CO-NHR6, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
iv. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알케닐, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 -CONHR6, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
c) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나; 또는
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, R3a 및 R3b가 둘 다 수소이고, Z가 치환되고, G가 O이고, Y가 결합인 경우에, R2는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00041

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C2-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00042

상기 식에서,
R1은
c) 수소, 또는 (C1-C10)알콕시 또는 테트라졸릴-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
d) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-, (5- 내지 12-원)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-, (3- 내지 12-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 단 NR9R10은 NH2 또는 -NH(C1-C6)알킬 이외의 것이고, SR11은 SH 이외의 것임)
로부터 선택되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -CONH(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R8, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN, NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00043

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, -OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, -CN, -CONR9R10, -NR9COR10, -SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
g) -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시-COOR7 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O), NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
h) -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐, 벤질, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 나프틸 (이들 각각은 -CONHR6, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
i) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐 및 -(C2-C12)알키닐 (이들 각각은 -CONHR6, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6 및 -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 또는
j) 2,3-디히드록시프로필; 또는
k) 4-이속사졸릴, 4-이속사졸릴(C1-C6)알킬, 5-이속사졸릴 또는 5-이속사졸릴(C1-C6)알킬 (1 또는 2개의 알킬 기로 치환됨), 또는
l) -C(=O)NH2 또는 -(C1-C6)알킬-C(=O)NH2
이고;
R8은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN, -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00044

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, -COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고; 단 R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, -C(=O), NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
*R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9, -O-(C1-C6)알킬-COOR7, -NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)OR7, -O-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -O-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10, -NH-C(O)-(C1-C6)알킬-C(O)NR9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13이다.
본 발명은 하기 화학식 III의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 III>
Figure pat00045

상기 식에서,
X는 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고;
Q는 OMe이고;
Z는 -(CH2)m-이고;
G는 -OCO-이고;
Y는 -CH이고;
R8은 NH2이고;
R2는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 페닐, 벤질, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH2, -(C1-C6)알킬-CO-NH2, -(C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C4)알킬, -(C1-C6)알킬-CO-OH 또는 -(C1-C6)알킬-CO-O(C1-C4)알킬이고;
R1은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)시클로알킬 및 ((C3-C6)시클로알킬)-(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 둘 다 수소이고;
m은 정수 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00046

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -NH-SO2(C1-C6)알킬, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, Z가 비치환되고, G가 O인 경우에:
a) R1은
iii. 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
iv. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
b) R2 및 R8 중 적어도 1개는
iii. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, N-메틸-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 또는 아세트이미드아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
iv. 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
c) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00047

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 및 나프틸이고; 이들 중 임의의 것은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C7-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00048

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00049

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고; 단 Q는 OMe가 아니고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00050

상기 식에서,
R1은
c) 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
d) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 -(C1-C6)알킬-COOR7, NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -CONH(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R8, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00051

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 또는 R8 중 적어도 1개는 독립적으로
c) -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7-N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
d) 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C6)알킬-COOH, , -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH, CN 및 -NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00052

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬-COOR7, NH2, -NH(C1-C6)알킬, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시, ((C1-C6)알콕시)CO(C1-C6)알콕시-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -N(SO2(C1-C6)알킬)2, -C(=NH)NH2, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-CO-NH2, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, 및 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고; 단 R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 (C1-C6)알킬-CONH-이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, ((C1-C6)알킬)술포닐(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, NR', S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
R'는 -C(=O)(C1-C6)알킬 또는 -SO2(C1-C6)알킬이고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, COOH, -COOH, -O-(C1-C6)알킬-COOH, -O-(C1-C6)알킬-CONH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(CH2CH2O)s-(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 1 또는 2개의 -(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00053

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2 및 -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, -CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 -NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이고;
단, X가 OH 또는 -(C1-C6)알콕시이고, Q가 OMe이고, G가 O인 경우에:
d) R1은
iii. 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
iv. -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
e) R2 및 R8 중 적어도 1개는
iii. -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
iv. 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원) 비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
f) R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 독립적으로 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00054

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 및 나프틸이고; 이들 중 임의의 것은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, (C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C7-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00055

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
*R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00056

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6알킬)-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, -(C1-C6)알킬- CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고; 단 Q는 OMe가 아니고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00057

상기 식에서,
R1은
c) 수소, (C1-C10)알콕시, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- (이들 중 임의의 것은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는
d) -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 또는 벤질 (이들 각각은 NR9R10, -CONR9R10, -NR9COR10 및 SR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, CONH(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R8, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00058

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 또는 R8 중 적어도 1개는 독립적으로
c) -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬- 또는 나프틸 (이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질 (이들 각각은 디히드록시(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, 및 -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, -C(할로)3, -CH(할로)2 또는 -CH2(할로)로부터 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00059

상기 식에서,
R1은 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, NR9R10, CN, -CONR9R10, -NR9COR10, SR11, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C12)알케닐, -(C2-C12)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸이고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 디히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬-R14, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -(C1-C6)알킬-CO-NR5R6, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, 및 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고; 단 R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -(C7-C10)알킬, -(C7-C10)알케닐, -(C7-C10)알키닐 또는 -(C1-C10)알콕시로부터 선택되고;
R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬 또는 ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, CONH2 또는 -(C1-C6)알킬-CONH이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고;
R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 및 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬- 또는 ((C3-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐 또는 ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C6-C14)비시클로알킬, ((C6-C14)비시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알킬, ((C8-C20)트리시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(C7-C14)비시클로알케닐, ((C7-C14)비시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C8-C20)트리시클로알케닐, ((C8-C20)트리시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계, ((7- 내지 12-원)비시클릭 고리계)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴, ((7- 내지 12-원)비시클릭 아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질 또는 나프틸로부터 선택되고; 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6, -COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클 및 ((7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14는 -COOR7, -(C1-C6)알킬-CO-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알킬-COOR7, CONH2, -(C1-C6)알킬-CONH로부터 선택되고;
G는 O, -OCO-, NR9, S, SO 및 SO2로부터 선택되고;
X는 OH, 히드록시(C1-C6)알킬-, 할로겐, -NH2, -NR2(C=O)R12, CONR12R13, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C1-C10)알콕시, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -(CH2)pCHOHCH2OH-, CN 및 NH-SO2R9로부터 선택되고;
Q는 OH, -(C1-C10)알콕시, -(C1-C10)알킬, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬, -(OCH2CH2)s-OH, -O(C=O)R9R10 및 R14로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-CH- 또는 직접 결합이고, 단 Y가 직접 결합인 경우에 R8은 부재하고;
m은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 13이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00060

상기 식에서,
R1, R3a, R3b, X, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
G는 O 또는 NH2이고;
R15는
Figure pat00061
또는
Figure pat00062
로부터 선택되고;
W는
Figure pat00063
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00064

상기 식에서,
R1, R3a, R3b, X, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
G는 O이고;
R15는 -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬,
Figure pat00065
및
Figure pat00066
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00067

상기 식에서,
R1, R3a, R3b, X, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같고;
G는 NH이고;
R15는 -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬,
Figure pat00068
및
Figure pat00069
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
R1이 CH3 또는 시클로프로필메틸이고;
X가 F, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, CN, CO2H, CONH2, -(OCH2CH2)s-O(C1-C6)알킬 및 -(OCH2CH2)s-OH로부터 선택된 것인
화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 추가로 제공한다.
<화학식 IA>
Figure pat00070

상기 식에서, R1, R2, R3a, R3b, R8, G, X, Q, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
<화학식 IB>
Figure pat00071

상기 식에서, R1, R2, R3a, R3b, R8, G, X, Q, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R1은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(C1-C10)알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(C2-C12)알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 에티닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(C3-C12)시클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(C4-C12)시클로알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸, 바람직하게는 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴 또는 -(3- 내지 12-원)헤테로사이클이고, 이들 각각은 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(C1-C10)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(C1-C10)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(C2-C12)알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 2-메틸-부트-2-에닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(C2-C12)알키닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 프로피닐이다.
한 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(C3-C12)시클로알킬, 바람직하게는 시클로부틸 또는 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(C3-C12)시클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(C4-C12)시클로알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C7-C14) 비시클로알케닐 또는 -(C8-C20)트리시클로알케닐이고, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프탈레닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, (=O), SH, 페닐, -C(할로)3, -OC(할로)3 및 -O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, (=O), SH, 페닐, -C(할로)3, -OC(할로)3 및 -O(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 벤질이다.
한 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, 페닐, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, (=O) 및 SH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 -(C1-C6)알킬, OH, 할로, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, (=O) 및 SH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 벤질이다.
한 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐-(C1-C6)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 벤질이다.
한 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-이다.
한 실시양태에서, Y, R2 및 R8은 함께 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 디페닐프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 벤질이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클 또는 -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클, 바람직하게는 피리디닐이고, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, 페닐, 벤질, NH2, NH(C1-C6)알킬-, CN, SH, OR4, -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -(C1-C6)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7 또는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 CH2CH2C(O)OCH2CH3, CH2CN, CH2CH2C(O)OH 또는 CH2OCH2C6H5로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 -(C1-C6)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 -CH2(할로)이다.
또 다른 실시양태에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 1개는 CH2F 및 CH2Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이고, Y는 -CH이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 직접 결합이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이고, Y는 직접 결합이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -C(CH3)2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CH이고, Z는 -CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-CH2-이고, Y는 직접 결합이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이고, Y는 -CH2-CH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-CH2-이고, Y는 -CH이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CH2-CH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 직접 결합이고, Z는 -CH2-CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CH2-CH이고, Z는 -CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH이고, Z는 -CH2-CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CH2-CH이고, Z는 -CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CH이고, Z는 -CH2-CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH이고, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 직접 결합이고, R2는 벤질이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -CH이고, R2 및 R8은 둘 다 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b는 둘 다 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b는 둘 다 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알케닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알케닐이고, R3a 및 R3b는 둘 다 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b는 둘 다 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b는 둘 다 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(C2-C6)알케닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
*또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알케닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 -CH2-CH2-이고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(5- 내지 12-원)- 아릴이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b는 둘 다 H이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(C2-C6)알케닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 -(C1-C6)알킬이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알케닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(C2-C6)알키닐이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2이고, Y는 부재하고, R1은 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이고, R2는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R3a 및 R3b 중 적어도 1개는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, X는 할로겐이다.
또 다른 실시양태에서, X는 플루오린이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH2이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NR2(C=O)R8이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -CONR2R8이다.
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R8 중 적어도 1개는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R8은 둘 다 페닐이다.
한 실시양태에서, G는 O이다.
또 다른 실시양태에서, G는 NR9이다.
한 실시양태에서, R1이 메틸 또는 시클로프로필메틸인 경우에, X는 F, -NH2, NHCOCH3, -NHSO2CH3, CN, -CO2H, -CONH2, -(OCH2CH2)3-O(C1-C6)알킬 및 -(OCH2CH2)s-OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, X가 OH 또는 NH2인 경우에, R2는 ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)아릴(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 12-원)헤테로아릴-(C1-C6)알킬-로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
본 발명의 구체적인 화합물은
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7-메톡시-3-메틸-6-(((2-메틸벤질)옥시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)에탄올 (화합물 1);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-아민 (화합물 2);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-9-비닐-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 3);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-9-플루오로-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 4);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 5);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 6);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 7);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 (화합물 8);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 9);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-아민 (화합물 10);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 (화합물 11);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-7,9-디메톡시-3-메틸-6-(((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 12);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-(((1,3,4-티아디아졸-2-일)티오)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 13);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-(((1,3,4-티아디아졸-2-일)티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 14);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-플루오로-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 15);
N-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)메탄술폰아미드 (화합물 16);
N-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)아세트아미드 (화합물 17);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 18)
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-9-브로모-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 19);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르보니트릴 (화합물 20);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복스아미드 (화합물 21);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 (화합물 22);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복실산 (화합물 23);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 24);
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[b]티오펜-2-일메톡시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)에탄올 (화합물 25);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-6-(((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 26);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]옥사졸-2-일티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 27);
N-벤질-1-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메탄아민 (화합물 28); 및
N-벤질-N-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)메탄술폰아미드 (화합물 29);
및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 구체적인 화합물은
N-벤질-N-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아세트아미드 (화합물 30);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤질티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 31);
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤질술피닐)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 32);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-6-(2,5,8,11-테트라옥사도데실)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 33);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사옥타데실)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 34);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-9-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 35);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-9-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 36);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(((4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤질)옥시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 37);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(((4-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)벤질)옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 38);
메틸 2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세테이트 (화합물 39); 및
2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세트산 (화합물 40)
을 추가로 포함한다.
본 발명의 구체적인 화합물은
3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)프로판아미드 (화합물 41);
2-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아미노)아세트산 (화합물 42);
2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)벤즈아미도)아세트산 (화합물 43);
2-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 44);
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)아세트아미드 (화합물 45);
2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트산 (화합물 46);
1-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)에탄-1,2-디올 (화합물 47);
1-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)우레아 (화합물 48);
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 (화합물 49);
2-((3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아미노)아세트산 (화합물 50);
(4R,4aS,6S,7S,7aS,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-7-페닐-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 51);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 52);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-7-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 53);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(((4-((2H-테트라졸-5-일)메틸)벤질)옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 54);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7,9-디메톡시-3-메틸-6-(((3-프로필이속사졸-5-일)메톡시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 55);
3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)프로판산 (화합물 56);
2-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)아세트산 (화합물 57);
2-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)아세트아미드 (화합물 58);
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)아세트산 (화합물 59);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-9-((2H-테트라졸-5-일)메톡시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 60);
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)아세트아미드 (화합물 61);
N-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (화합물 62);
3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)프로판-1,2-디올 (화합물 63);
N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (화합물 64);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(2-(벤질옥시)프로판-2-일)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 65);
3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)벤즈이미드아미드 (화합물 66);
및 그의 제약 염, 전구약물 및 용매화물을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤질술포닐)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 67);
3-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)프로판-1,2-디올 (화합물 68);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르보니트릴 (화합물 69);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-9-(2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 70);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복실산 (화합물 71);
N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트아미드 (화합물 72);
메틸 2-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세테이트 (화합물 73);
N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 74);
4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)벤즈아미드 (화합물 75);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복스아미드 (화합물 76);
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (화합물 77);
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 (화합물 78);
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (화합물 79);
(2S,3S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (화합물 80);
(S)-2-아미노-N-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)프로판아미드 (화합물 81);
*(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 (화합물 82);
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 (화합물 83);
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 (화합물 84);
(2S,3S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (화합물 85);
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (화합물 86);
에틸 3-((4R,4aS,5S,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (화합물 87);
*2-((4R,4aS,5S,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-5-일)아세토니트릴 (화합물 88);
3-((4R,4aS,5S,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-5-일)프로판산 (화합물 89);
2-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세트산 (화합물 90);
1-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)-3-메틸우레아 (화합물 91);
에틸 3-((4R,4aS,5S,6S,7R,7aR,12bS)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (화합물 92);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-7-올 (화합물 93);
N-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트아미드 (화합물 94);
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 95);
2-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트산 (화합물 96);
1-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)에탄-1,2-디올 (화합물 97)
을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C1-C10)알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 비-시클릭 포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 직쇄 -(C1-C10)알킬 기는 메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다. 대표적인 분지형 -(C1-C10)알킬 기는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 5-메틸헥실, 6-메틸헵틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 비-시클릭 포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 직쇄 -(C1-C6)알킬 기는 메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함한다. 대표적인 분지쇄 -(C1-C6)알킬 기는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 및 1,2-디메틸프로필, 메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C2-C12)알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지형 비-시클릭 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 -(C2-C12)알케닐 기는 -비닐, 알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C2-C6)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지형 비-시클릭 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 -(C2-C6)알케닐 기는 -비닐, 알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C2-C12)알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지형 비-시클릭 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 -(C2-C12)알키닐 기는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1 부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지형 비-시클릭 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 -(C2-C6)알키닐 기는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1 부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(C1-C10)알콕시"는 1개 이상의 에테르 기 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 (C1-C10)알콕시는 -메톡시, -에톡시, -프로폭시, -부틸옥시, -펜틸옥시, -헥실옥시, -헵틸옥시, -메톡시메틸, -2-메톡시에틸, -5-메톡시펜틸, -3-에톡시부틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(C1-C6)알콕시"는 1개 이상의 에테르 기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 (C1-C5)알콕시는 -메톡시, -에톡시, -프로폭시, -부틸옥시, -펜틸옥시, -헥실옥시, -메톡시메틸, -2-메톡시에틸, -5-메톡시펜틸, -3-에톡시부틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(C1-C5)알콕시"는 1개 이상의 에테르 기 및 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 (C1-C5)알콕시는 -메톡시, -에톡시, -프로폭시, -부틸옥시, -펜틸옥시, -메톡시메틸, -2-메톡시에틸, -5-메톡시펜틸, -3-에톡시부틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C3-C12)시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 (C3-C12)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(C6-C14)비시클로알킬"은 6 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 이상의 포화 시클릭 알킬 고리를 갖는 비시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 -(C6-C14)비시클로알킬은 -인다닐, -노르보르닐, -1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, -5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐, -퍼히드로나프탈레닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(C8-C20)트리시클로알킬"은 8 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 포화 시클릭 알킬 고리를 갖는 트리시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 -(C8-C20)트리시클로알킬은 -피레닐, -아다만틸, -1,2,3,4-테트라히드로안트라세닐, -퍼히드로안트라세닐, -아세안트레닐, -1,2,3,4-테트라히드로페난트레닐, -5,6,7,8-테트라히드로페난트레닐, -퍼히드로페난트레닐, 테트라데카히드로-1H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 테트라데카히드로-1H-시클로옥타[e]인데닐, 테트라데카히드로-1H-시클로헵타[e]아줄레닐, 헥사데카히드로시클로옥타[b]나프탈레닐, 헥사데카히드로시클로헵타[a]헵탈레닐, 트리시클로-펜타데카닐, 트리시클로-옥타데카닐, 트리시클로-노나데카닐, 트리시클로-이코사닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C4-C12)시클로알케닐"은 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 -(C3-C12)시클로알케닐은 -시클로부테닐, -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐, -노르보르네닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(C7-C14)비시클로알케닐"은 고리 중 1개 이상 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비-시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 -(C7-C14)비시클로알케닐은 -비시클로[3.2.0]헵트-2-에닐, -인데닐, -펜탈레닐, -나프탈레닐, -아줄레닐, -헵탈레닐, -1,2,7,8-테트라히드로나프탈레닐 등을 포함한다.
본원에 사용된, "-(C8-C20)트리시클로알케닐"은 고리 중 1개 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 8 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 트리-시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 -(C8-C20)트리시클로알케닐은 -안트라세닐, -페난트레닐, -페날레닐, -아세나프탈레닐, as-인다세닐, s-인다세닐, 2,3,6,7,8,9,10,11-옥타히드로-1H-시클로옥타[e]인데닐, 2,3,4,7,8,9,10,11-옥타히드로-1H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 8,9,10,11-테트라히드로-7H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카히드로-1H-시클로헵타[a]헵탈레닐, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로-디시클로헵타[a,c]시클로옥테닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카히드로-1H-디벤조[a,d]시클로노네닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(3- 내지 12-원)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 12-원)헤테로시클로"는 포화 또는 불포화, 비-방향족인 3- 내지 12-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 1개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 4-원 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 6-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 7-원 헤테로사이클은 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소 (이는 4급화될 수 있음), 산소 및 황 (술폭시드 및 술폰 포함)으로부터 선택된다. -(3- 내지 12-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 대표적인 -(3- 내지 12-원)헤테로사이클은 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(4- 내지 8-원)헤테로사이클" 또는 "-(4- 내지 8-원)헤테로시클로"는 포화 또는 불포화, 비-방향족인 4- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 4-원 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 6-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 7-원 헤테로사이클은 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소 (이는 4급화될 수 있음), 산소 및 황 (술폭시드 및 술폰 포함)로부터 선택된다. -(4- 내지 8-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 대표적인 -(4- 내지 8-원)헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클" 또는 "-(7- 내지 12-원)비시클로헤테로시클로"는 포화, 불포화, 비-방향족 또는 방향족인 7- 내지 12-원 비시클릭, 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 비시클로헤테로사이클의 1개 이상의 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클은 질소 (이는 4급화될 수 있음), 산소 및 황 (술폭시드 및 술폰 포함)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 대표적인 -(7- 내지 10-원)비시클로헤테로사이클은 -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -크로모닐, -쿠마리닐, -인돌릴, -인돌리지닐, -벤조[b]푸라닐, -벤조[b]티오페닐, -인다졸릴, -퓨리닐, -4H-퀴놀리지닐, -이소퀴놀릴, -퀴놀릴, -프탈라지닐, -나프티리디닐, -카르바졸릴, -β-카르볼리닐, -인돌리닐, 이소인돌리닐, -1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 피롤로피롤릴 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(5- 내지 12-원)아릴"은 모노- 및 비시클릭 고리계 둘 다를 포함하여 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 고리를 의미한다. 대표적인 -(5- 내지 12-원)아릴 기는 -인데닐, -페닐, -나프틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(7- 내지 12-원)비시클릭 아릴"은 7 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리를 의미한다. 대표적인 -(7- 내지 12-원) 비시클릭 아릴 기는 -인데닐, -나프틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 "-(5- 내지 12-원)아릴옥시"는 모노- 및 비시클릭 고리계 둘 다를 포함하여 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 고리에 의해 치환된 산소를 의미한다. 대표적인 -(5- 내지 12-원)아릴옥시 기는 페녹시 및 4-플루오로페녹시 등을 포함한다.
본원에 사용된 "히드록시(C1-C6)알킬"은 1개 이상의 히드록시 기에 의해 치환된 임의의 상기 언급된 C1 -6 알킬 기를 의미한다. 대표적인 히드록시(C1-C6)알킬 기는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸 기, 특히 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필 및 1,3-디히드록시프로프-2-일을 포함한다.
본원에 사용된 "디히드록시(C1-C6)알킬"은 2개의 히드록시 기에 의해 치환된 임의의 상기 언급된 C1 -6 알킬 기를 의미한다. 대표적인 디히드록시(C1-C6)알킬 기는 디히드록시에틸, 디히드록시프로필 및 디히드록시부틸 기, 특히 1,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시부틸, 1,4-디히드록시부틸 및 1,3-디히드록시프로프-2-일을 포함한다.
본원에 사용된 "-(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리"는 포화, 불포화, 비-방향족 또는 방향족인 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다.
본원에 사용된 "-(7- 내지 12-원)비시클릭 고리계"는 불포화, 포화, 비-방향족 또는 방향족일 수 있는 7- 내지 12-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 의미한다.
본원에 사용된 "-(5- 내지 12-원)헤테로아릴"은 모노- 및 비시클릭 고리계를 포함하여 5 내지 12-원의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미하고, 여기서 (고리 중 1개 또는 둘 다의) 1개 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 고리 중 1개 또는 둘 다의 2개 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 한 실시양태에서, 비시클릭 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴 고리 중 1개는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 비시클릭 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴 고리 중 둘 다는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "테트라졸릴 기"는
Figure pat00072
를 의미한다.
한 실시양태에서, 테트라졸릴 기는
Figure pat00073
이다.
또 다른 실시양태에서, 테트라졸릴 기는
Figure pat00074
이다.
또 다른 실시양태에서, 테트라졸릴 기는
Figure pat00075
이다.
또 다른 실시양태에서, 테트라졸릴 기는
Figure pat00076
이다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 "-CH2(할로)"는 메틸 기의 수소 중 1개가 할로겐으로 대체된 메틸 기를 의미한다. 대표적인 -CH2(할로) 기는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br 및 -CH2I를 포함한다.
본원에 사용된 "-CH(할로)2"는 메틸 기의 수소 중 2개가 할로겐으로 대체된 메틸 기를 의미한다. 대표적인 -CH(할로)2 기는 -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHBrCl, -CHClI 및 -CHI2를 포함한다.
본원에 사용된 "-C(할로)3"은 메틸 기의 수소 각각이 할로겐으로 대체된 메틸 기를 의미한다. 대표적인 -C(할로)3 기는 -CF3, -CCl3, -CBr3 및 -CI3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환된 기를 지칭한다.
임의로 치환된 기 상의 임의적인 치환기는, 달리 나타내지 않은 경우에, -(C1-C6)알킬, OH, 할로, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), NH2, -NH(C1-C6)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카르보시클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 벤질, (=O), 할로(C1-C6)알킬-, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 히드록시(C1-C6)알킬-, OR4 (예컨대, -OC(할로)3 및 -O(C1-C6)알킬), -CONR5R6 및 -COOR7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 포함하고, 여기서 R4는 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -C(할로)3, 히드록시(C1-C6)알킬-, -(C3-C12)시클로알킬, -(C6-C14)비시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, -(C7-C14)비시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클 및 -(7- 내지 12-원)비시클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, ((C3-C8)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하고; R7은 수소, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C12)시클로알킬, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -NH-C(=O)-NH-(C1-C6)알킬, -NH-C(=O)-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-(5- 내지 12-원)아릴, -NH-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)알킬-CO-OR7, -(C3-C12)시클로알킬, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)아릴옥시, -(C1-C6)알콕시C(O)NR5R6, -NH-(C1-C6)알킬C(O)-NR5R6, -C(O)NH-(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알킬-C(=O)-(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)알콕시-C(=O)-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-COOR7, -(C1-C6)알콕시-COOR7, -(C3-C12)시클로알킬, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알킬-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-, ((C3-C12)시클로알킬)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(C4-C12)시클로알케닐, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알킬-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-, ((C4-C12)시클로알케닐)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알킬-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-, ((5- 내지 12-원)헤테로아릴)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알킬-, ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시- 및 ((3- 내지 12-원)헤테로사이클)-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "Z는 비치환된다"는 Z가 "-(CH2)m-"이고, m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Z는 치환된다"는 Z가 "-(CH2)m-"이고, m이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고, 수소 원자 중 1개 이상이 -(C1-C6)알킬 기에 의해 대체된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 수용체에 결합하고 내인성 리간드의 조절 효과를 모방하는 화합물은 "효능제"로서 정의된다. 수용체에 결합하고 효능제로서 단지 부분적으로 효과적인 화합물은 "부분 효능제"로서 정의된다. 수용체에 결합하지만 조절 효과를 전혀 일으키지 않고, 오히려 수용체에 대한 리간드의 결합을 차단하는 화합물은 "길항제"로서 정의된다. (문헌 [Ross and Kenakin, "Ch. 2: Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect", pp. 31-32, in Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed. (J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 2001)]).
본 발명의 화합물은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 전구약물 형태로 있을 수 있다. 전구약물은 생체내에서 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 활성 화합물을 방출하는 공유적으로 결합된 담체 분자이다. 전구약물의 비제한적 예는 전형적으로 체내에서 효소의 작용에 의해 활성 화합물로 대사될 수 있는 본 발명의 화합물의 에스테르를 포함할 것이다. 이러한 전구약물은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 무수물, 예컨대 숙신산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동위원소-표지될 수 있다 (즉, 방사성-표지됨). 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl, 바람직하게는 3H, 11C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 본 개시내용을 고려하여 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 삼중수소 화합물은 삼중수소를 사용한 촉매성 탈할로겐화에 의해 삼중수소를 특정한 화합물 내로 도입함으로써 제조될 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 적합한 할로겐-치환된 전구체를 적절한 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 염기의 존재 하에 삼중수소 기체와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 삼중수소 화합물을 제조하기 위한 다른 적합한 방법은 문헌 [Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)]에 개괄적으로 기재되어 있다. 14C-표지된 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물은 오피오이드 또는 ORL-1 수용체에 대한 화합물의 결합에 대해 시험하기 위한 방사성리간드로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방사성-표지된 화합물은 수용체에 대한 시험 또는 후보 화합물의 특이적 결합을 특성화하는데 사용될 수 있다. 이러한 방사성-표지된 화합물을 이용하는 결합 검정은 화학적 구조-활성 관계의 평가를 위한 동물 시험에 대한 대안을 제공할 수 있다. 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 a) 수용체에 대한 방사성-표지된 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에 고정 농도의 방사성-표지된 화합물을 수용체에 도입하여 복합체를 형성하는 단계; b) 후보 화합물과의 복합체를 적정하는 단계; 및 c) 상기 수용체에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하는 단계를 포함하는, 후보 화합물을 오피오이드 또는 ORL-1 수용체에 결합하는 능력에 대해 스크리닝하기 위한 방법을 제공한다.
본원에 개시된 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하여 이에 따라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 형태, 뿐만 아니라 그의 라세미 형태 및 분할된 형태 및 이들의 혼합물, 및 그의 용도를 포함한다. 개별 거울상이성질체는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함한다. 모든 호변이성질체가 마찬가지로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간에서 개별 분자의 원자의 배향만이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착되어 있는 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체형"은, 그의 거울상에 중첩될 수 없으며, 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 이에 따라 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고, 그의 거울상 화합물은 편광면을 반대 방향으로 회전시킨다.
용어 "라세미"는 광학적으로 불활성인, 거울상이성질체의 동일한 분량의 혼합물을 지칭한다.
용어 "분할"은 분자의 2개의 거울상이성질체 형태 중 1개의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.
단수 용어는 하나 이상을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 개시된 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 바람직하게는 개시된 화합물의 임의의 모든 비독성의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염의 예는 무기 및 유기 산 부가염 및 염기성 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트 등; 유기 산 염, 예컨대 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 및 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 글루타메이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
산 부가염은 본 발명의 특정한 화합물의 용액을 제약상 허용되는 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 발명의 특정한 화합물의 용액을 제약상 허용되는 비독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 콜린 히드록시드, 탄산나트륨 등과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 개시된 화합물의 용매화물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 용매 분자와의 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화, 예컨대 예를 들어 2용매화물, 1용매화물 또는 반용매화물이고, 여기서 용매 분자 대 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 비는 각각 2:1, 1:1 또는 1:2이다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예컨대 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내로 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 등과의 용매화 형태로서 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III 화합물의 용매화 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 한 유형은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정한 하위군과 관련된다. 용매화물은 전형적으로 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 용매화물의 제조법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 플루코나졸의 에틸 아세테이트와의 용매화물 및 물과의 용매화물의 제조를 기재하는 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)]을 참조한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법은 문헌 [E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 용매화물을 제조하는 전형적이고 비제한적인 방법은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 약 20℃ 내지 약 25℃ 초과의 온도에서 목적하는 용매 (유기물, 물, 또는 그의 혼합물) 중에 용해시키고, 이어서 결정을 형성하는데 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의해 결정을 단리하는 것을 포함할 것이다. 분석 기술, 예컨대 적외선 분광분석법은 용매화물의 결정 중의 용매의 존재를 확인하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 상태는 통증, 예컨대 급성 또는 만성 통증이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 μ, δ 및/또는 κ 수용체에서의 효능제 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 μ 수용체에서의 효능제 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체에서의 길항제 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 1종의 수용체를 자극할 수 있고 (예를 들어, μ, δ 및/또는 κ 효능제), 상이한 수용체를 억제할 수 있다 (예를 들어, ORL-1 길항제). 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 μ 수용체에서의 효능제이고, ORL-1 수용체에서의 길항제이다.
화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 본 개시내용을 고려하여 통상의 유기 합성법을 이용하거나, 또는 하기 반응식에 나타낸 예시적 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 A>
Figure pat00077

테바인 A를 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 (ACN) 중에서 50-100℃에서 적합한 시약, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)와 반응시켜 N-탈메틸화함으로써 2급 아민 B를 제공한다. 화합물 B를 적합한 용매, 예컨대 ACN, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 무기 염기, 예컨대 탄산수소나트륨 또는 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화함으로써 화합물 C를 제조한다. 또한, 화합물 B를 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 알데히드 또는 케톤으로 환원성 아미노화함으로써 화합물 C를 제조할 수 있다. 화합물 C를 50-100℃에서 용매로서의 과량의 α,β 불포화 알데히드와 반응시켜 화합물 D를 제조한다. 화합물 D를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 (EtOH) 중에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (Pd/C)의 존재 하에 수소화하여 화합물 E를 제조한다. 화합물 E를 3-10일 동안 계속 수소화하거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 화합물 F를 제조한다. 화합물 F를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시켜 화합물 G를 제조한다.
<반응식 B>
Figure pat00078

테바인 A를 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 25-65℃에서 적합한 시약, 예컨대 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드 (L-셀렉트리드, 알드리치)와 반응시켜 O-탈메틸화함으로써 (예를 들어, 문헌 [Rice, K.C., et al. J. Org. Chem., 1996, 61, 6774]) 페놀 H (R = H)를 제공한다. H의 페놀 기를 적합한 알킬 할라이드 또는 보호기와 반응시켜 화합물 H (R ≠ H)를 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, NY, 1981]). 화합물 H를 반응식 A (A → B)에서의 절차에 따라 적합한 시약, 예컨대 DEAD와 반응시켜 2급 아민 I를 제공한다. 반응식 A (B → C)에서의 절차에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화에 의해 I로부터 화합물 J를 제조한다. 화합물 J를 50-100℃에서 용매로서의 과량의 α,β 불포화 알데히드와 반응시켜 화합물 K를 제조한다. 화합물 K를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 (EtOH) 중에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (Pd/C)의 존재 하에 수소화하여 화합물 L을 제조한다. 화합물 K를 3-10일 동안 계속 수소화하거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 화합물 M을 제조한다. 화합물 M을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시켜 화합물 N을 제조한다. 화합물 N 내의 보호기의 제거를 문헌 절차 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, NY, 1981])에 따라 달성하여 화합물 O를 제공한다.
<반응식 C>
Figure pat00079

반응식 B (A → H)에 도시된 절차에 따라 화합물 C를 O-탈메틸화하고, 생성된 페놀 기를 적합한 보호기로 보호하여 J를 제공한다.
<반응식 D>
Figure pat00080

적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 적절한 페놀 및 적합한 시약, 예컨대 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)를 사용한 미쯔노부 반응 (예를 들어, 문헌 [Hughes, D.L. Org. Prep. 1996, 28, 127])을 통해 화합물 M으로부터 화합물 P를 제조한다. 화합물 P 내의 보호기 (R = P)의 제거를 문헌 절차 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, NY, 1981])에 따라 달성하여 화합물 Q를 제공한다.
<반응식 E>
Figure pat00081

화합물 G를 적합한 용매, 예컨대 에틸렌 글리콜 중에서 100℃ 초과의 온도에서 적합한 시약, 예컨대 수산화칼륨과 반응시켜 O-탈메틸화시킴으로써 (예를 들어, 문헌 [Chen, Y-J. & Chen, C. J. Label. Compd. Radiopharm, 2007, 50, 1143-1147]) 페놀 O를 제공한다.
<반응식 F>
Figure pat00082

화합물 O를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 트리플산 무수물과 반응시켜 트리플레이트 R로 전환시킨다. 화합물 R을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 적합한 시약, 예컨대 헥사부틸 디스탄난과 반응시켜 화합물 S로 전환시킨다. 화합물 S를 Ag-매개된 아릴스탄난 플루오린화에 의해 플루오라이드 T로 전환시킨다 (예를 들어, 문헌 [Furuya, T.; Strom, A. E.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1662-1663]). 화합물 R을 또한 적합한 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐, 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 적합한 질소 친핵체, 예컨대 벤조페논 이민과 반응시켜 아민 U로 전환시킨다. 아민 U를 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 각각 술포닐 클로라이드 또는 카르보닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드 V 또는 카르복스아미드 W로 추가로 전환시킨다.
<반응식 G>
Figure pat00083

화합물 R을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 100-150℃에서 시안화아연과 반응시켜 니트릴 X로 전환시킨다. 니트릴 X를 DMSO 중에서 적합한 시약, 예컨대 과산화수소와 반응시켜 카르복스아미드 Y로의 전환을 달성한다. 니트릴 X를 적합한 용매, 예컨대 수성 메탄올 중에서 50-100℃에서 염기, 예컨대 NaOH와 반응시켜 카르복실산 Z로 가수분해한다. 카르복실산 Z를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 처음에 적합한 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 아민과 반응시켜 카르복스아미드 AA로 전환시킬 수 있다.
<반응식 H>
Figure pat00084

화합물 R을 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf) ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)) (프론티어 사이언티픽, 인크.(Frontier Scientific, Inc.)), 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE) 중에서 50-100℃에서 보로네이트 에스테르와 반응시켜 보로네이트 AB로 전환시킨다. 화합물 AB를 적합한 용매, 예컨대 수성 메탄올 중에서 50-100℃에서 구리 할라이드 염, 예컨대 브로민화구리 (II)와 반응시켜 화합물 AC를 제공한다.
<반응식 I>
Figure pat00085

화합물 R을 적합한 촉매, 예컨대 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 25-100℃에서 비닐 스탄난과 반응시켜 올레핀 AD로 전환시킨다. 화합물 AD를 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (Pd/C)의 존재 하에 수소화하여 화합물 AE를 제조한다. 올레핀 AD를 키랄 리간드의 부재 또는 존재 하에 사산화오스뮴과 반응시켜 디올, 예컨대 화합물 AF를 제조한다 (문헌 [Kolb, H. C.; Van Nieuwenhze, M. S.; Sharpless, K. B. Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547]).
<반응식 J>
Figure pat00086

알데히드 L을 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 아민으로 환원성 아미노화함으로써 화합물 AG를 제조한다. 알데히드 L을 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 알콜 M으로 환원시키는 것은 반응식 B에 기재되어 있다. 알콜 M을 메실레이트 AH로 전환시키는 것은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸 아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 달성한다. 메실레이트 AH를 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 티올과 반응시켜 티오에테르 AI를 제공한다. 화합물 AI를 문헌 절차 (예를 들어, 문헌 [Hudlicky, M. "Oxidations in Organic Chemistry", AMerican Chemical Society, Washington, DC, 1990])에 따라 산화시켜 술폰 AJ (n = 1) 또는 술폭시드 AJ (n = 2)를 제공한다.
<반응식 K>
Figure pat00087

화합물 N을 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 아이오다이드 (순수하거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 ACN 중)로 산 스캐빈저, 예컨대 중탄산나트륨과 함께 또는 이것 없이 처리하여 4급 염 AK를 제공한다.
<반응식 L>
Figure pat00088

화합물 M을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 벤질 할라이드 또는 등가물과 반응시켜 화합물 AL을 제공한다. 화합물 AL을 적합한 금속 산화물 (MetnO), 예컨대 산화구리 (I)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 에틸렌 글리콜 중에서 암모니아와 반응시켜 아민 AM을 제공한다. 아민 AM을 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 각각 카르보닐 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드와 반응시켜 카르복스아미드 AN 또는 술폰아미드 AO로 추가로 전환시킨다. 아민 AM을 또한 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 알킬 할라이드와 반응시켜 알킬화함으로써 화합물 AP를 제공할 수 있다.
<반응식 M>
Figure pat00089

화합물 J를 과량의 α,β 불포화 에스테르와 반응시켜 화합물 AQ를 제조한다. 화합물 AQ를 적합한 용매, 예컨대 CHCl3 중에서 삼브로민화붕소 또는 다른 적합한 시약과 반응시켜 O-탈메틸화함으로써 디올 AR을 제공한다. AR 내의 페놀 기를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시켜 화합물 AS를 제공한다. 화합물 AS 내의 이중 결합을 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 수소화하여 화합물 AT를 제공한다. 상기 에스테르를 알콜 AU로 환원시키는 것은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 LAH에 의해 달성한다. 화합물 AU를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 염기, 예컨대 리튬 헥사메틸실라지드 (LiHMDS)의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시켜 알킬화함으로써 화합물 AV를 제공하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시켜 추가로 알킬화함으로써 화합물 AW를 제공한다.
<반응식 N>
Figure pat00090

화합물 C를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 문헌 절차 (문헌 [Czako, B, et al., Biorg. Med. Chem. 2010, 18(10), 3535-3542])에 따라 화합물 AX를 제조한다. 화합물 AX를 과량의 α,β 불포화 알데히드와 반응시켜 화합물 AY를 제조한다. 화합물 AY를 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 수소화하여 화합물 AZ를 제조한다. 화합물 AZ를 3-10일 동안 계속 수소화하거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 화합물 BA를 제조한다. 화합물 BA를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시켜 화합물 BB를 제조한다.
<반응식 O>
Figure pat00091

화합물 AL을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 시아나이드, 예컨대 시안화아연과 반응시켜 니트릴 BC로 전환시킨다. 화합물 BC를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적합한 산, 예컨대 염산과 반응시켜 아미딘 BD로 전환시킬 수 있다. 니트릴 BC를 DMSO 중에서 적합한 시약, 예컨대 과산화수소와 반응시켜 아미드 BE로 전환시킬 수 있다. 니트릴 BC를 적합한 용매, 예컨대 수성 메탄올 중에서 염기, 예컨대 NaOH와 반응시켜 카르복실산 BF로 가수분해할 수 있다. 카르복실산 BF를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 처음에 적합한 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 아민과 반응시킴으로써 카르복스아미드 BG로 전환시킬 수 있다.
<반응식 P>
Figure pat00092

화합물 X를 적합한 촉매, 예컨대 염화암모늄의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 아지드, 예컨대 나트륨 아지드와 반응시켜 화합물 BH를 제공한다.
<반응식 Q>
Figure pat00093

화합물 J를 적합한 용매, 예컨대 톨루엔의 존재 또는 부재 하에 적합한 α,β 불포화 케톤과 반응시켜 화합물 BI를 제공한다. 화합물 BI를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하에 수소화하여 화합물 BJ를 제조한다. 화합물 BJ를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 유기금속 화합물, 예컨대 그리냐르 시약과 반응시켜 3급 알콜 BK를 제조한다. 화합물 BK를 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 염기, 예컨대 수소화칼륨의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시켜 화합물 BL을 제조한다.
<반응식 R>
Figure pat00094

화합물 BM을 적합한 푸마레이트 에스테르, 예컨대 디메틸 푸마레이트 (순수하거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔과 함께)와 반응시켜 디에스테르 BN을 제공한다. 디에스테르 BN을 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 수소화하여 환원시키고, 이어서 상기 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 LAH를 사용하여 알콜로 환원시킴으로써 디-알콜 BO를 제공할 수 있다. BO를 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 알킬화제, 예컨대 벤질 브로마이드와 반응시켜 2종의 알콜 BP 및 BQ를 제공하고, 이들은 당업자에 의해 분리될 수 있다. 화합물 BP의 알콜 기를 적합한 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 메실 클로라이드와 반응시켜 적합한 이탈기, 예컨대 메실레이트로 전환시킴으로써 화합물 BR을 제공한다. 화합물 BR을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적절한 시아나이드, 예컨대 시안화칼륨과 반응시켜 니트릴 BS로 전환시킬 수 있다. 알콜 BP를 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 공동-산화 시약, 예컨대 NMO의 존재 또는 부재 하에 적절한 산화 시약, 예컨대 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP)에 의해 알데히드 BT로 산화시킬 수 있다. 알데히드 BT를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 시약, 예컨대 비티히 시약과 반응시켜 불포화 에스테르 BU로 전환시킴으로써 사슬 연장을 달성할 수 있다. 에스테르 BU를 수소화하여 포화 에스테르 BV를 제공하는 것은 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에 수소화하여 달성할 수 있다. 에스테르 BV를 적합한 용매, 예컨대 수성 메탄올 중에서 염기, 예컨대 LiOH와 반응시켜 카르복실산 BW로 가수분해할 수 있다.
<반응식 S>
Figure pat00095

화합물 AL을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 금속화 아세트산 에스테르와 반응시켜 에스테르 BX로 전환시킨다. 에스테르 BX를 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 촉매, 예컨대 트리알킬 알루미늄의 부재 또는 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드 BY로 전환시킬 수 있다. 에스테르 BX를 또한 물의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬으로 처리하여 산 BZ로 비누화할 수 있다.
화합물의 시험
μ-오피오이드 수용체 결합 검정 절차: μ-오피오이드 수용체에 대한 방사성리간드 용량-대체 결합 검정은 최종 부피 500 μl의 결합 완충제 (10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES, pH 7.4) 중 5 mg 막 단백질/웰과 함께, 0.3 nM [3H]-디프레노르핀 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 코네티컷주 쉘튼)을 사용하였다. 반응을 증가하는 농도의 비표지된 날록손의 부재 또는 존재 하에 수행하였다. 모든 반응을 96-깊은 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 2시간 동안 실온에서 수행하였다. 96-웰 조직 수확기 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)를 사용하여 0.5% 폴리에틸렌이민 중에 미리 침지시킨 96-웰 유니필터(Unifilter) GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서의 신속 여과에 의해 결합 반응을 종결시키고, 이어서 빙냉 결합 완충제 500 μl로 3회 여과 세척을 수행하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 2-3시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 베타신트(BetaScint) 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고 (50 μl/웰), 플레이트를 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count)를 사용하여 웰당 1분 동안 계수하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM)™ v. 3.0 또는 더 높은 버전 (캘리포니아주 샌디에고) 내의 1개-부위 경쟁 곡선 적합 함수, 또는 1개-부위 경쟁 곡선-적합을 위한 자체 함수를 이용하여 분석하였다.
μ-오피오이드 수용체 결합 데이터: 일반적으로, Ki 값이 더 낮을수록, 본 발명의 화합물은 통증 또는 또 다른 상태를 치료하거나 또는 예방함에 있어 보다 효과적일 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대해 약 1000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대해 약 300 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
μ-오피오이드 수용체 기능적 검정 절차: [35S]GTPγS 기능적 검정을 새로 해동시킨 μ-수용체 막 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 사용하여 수행하였다. 하기 시약을 얼음 상의 결합 완충제 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES, pH 7.4)에 순차적으로 첨가하여 검정 반응물을 제조하였다 (제시된 최종 농도): 막 단백질 (0.026 mg/mL), 사포닌 (10 mg/mL), GDP (3mM) 및 [35S]GTPγS (0.20 nM; 퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼). 제조된 막 용액 (190 μl/웰)을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 제조된 효능제 [D-Ala2, N-메틸-Phe4 Gly-올5]-엔케팔린 (DAMGO)의 20x 농축된 원액 10 μl를 함유하는 96-얕은 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진탕시키면서 약 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 조직 수확기 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)를 사용하여 96-웰 유니필터 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서의 신속 여과에 의해 반응을 종결시키고, 이어서 빙냉 세척 완충제 (10 mM NaH2PO4, 10 mM Na2HPO4, pH 7.4) 200 μl로 3회 여과 세척하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 2-3시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 베타신트 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고 (50 μl/웰), 플레이트를 팩커드 탑-카운트를 사용하여 웰당 1분 동안 계수하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 v. 3.0 내의 S자형 용량-반응 곡선 적합 함수, 또는 비선형, S자형 용량-반응 곡선-적합을 위한 자체 함수를 이용하여 분석하였다.
μ-오피오이드 수용체 기능적 데이터: μ GTP EC50은 μ-오피오이드 수용체에서 화합물에 대해 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약 5000 이하의 μ GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 2000 이하; 또는 약 1000 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 10 이하; 또는 약 1 이하; 또는 약 0.1 이하의 μ GTP EC50 (nM)을 가질 것이다.
μ GTP E최대 (%)는 표준 μ 효능제인 DAMGO에 의해 도출된 효과에 비하여 화합물에 의해 도출된 최대 효과이다. 일반적으로, μ GTP E최대 (%) 값은 통증 또는 다른 상태를 치료하거나 또는 예방하는 화합물의 효능의 척도이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 약 10% 초과; 또는 약 20% 초과의 μ GTP E최대 (%)를 가질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 50% 초과; 또는 약 65% 초과; 또는 약 75% 초과; 또는 약 85% 초과; 또는 약 100% 초과의 μ GTP E최대 (%)를 가질 것이다.
κ-오피오이드 수용체 결합 검정 절차: 인간 κ 오피오이드 수용체 (κ)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포 (자체 클로닝됨)로부터의 막을, 세포를 빙냉 저장성 완충제 (2.5 mM MgCl2, 50 mM HEPES, pH 7.4) (10 mL/10 cm 접시) 중에서 용해시키고, 이어서 조직 분쇄기/테플론 막자를 사용하여 균질화시킴으로써 제조하였다. 막을 4℃에서 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠릿을 저장성 완충제 중에 1-3 mg/mL의 최종 농도로 재현탁시켰다. 바이오라드 단백질 검정 시약을 사용하고 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. κ 수용체 막의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 용량 대체 검정은 최종 부피 200 μl의 결합 완충제 (5% DMSO, 50 mM 트리즈마(Trizma) 염기, pH 7.4) 중 15 μg 막 단백질 (HEK 293 세포에서 발현된 재조합 κ 오피오이드 수용체; 자체 정제)과 함께 0.4 nM [3H]-U69,593 (지이 헬쓰케어(GE Healthcare), 뉴저지주 피스카타웨이; 40 Ci/mmole)을 사용하였다. 비-특이적 결합을 10 μM 비표지된 날록손 또는 U69,593의 존재 하에 측정하였다. 모든 반응을 약 25℃의 온도에서 1시간 동안 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민 (시그마(Sigma)) 중에 미리 침지시킨 96-웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서 신속 여과에 의해 결합 반응을 종결시켰다. 96-웰 조직 수확기 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)를 사용하여 수확을 수행하고, 이어서 200 μl 빙냉 결합 완충제로 5회 여과 세척하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 1-2시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 50 μl/웰 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑-카운트에서 웰당 1분 동안 계수하였다.
κ-오피오이드 수용체 결합 데이터: 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이상의 κ 수용체에 대한 Ki (nM)를 가질 것이다 (본 발명의 목적상, 이는 κ 수용체에 대한 결합을 전혀 갖지 않는 것으로 해석됨). 본 발명의 특정 화합물은 κ 수용체에 대해 약 20,000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하; 또는 약 5000 이하; 또는 약 1000 이하; 또는 약 500 이하; 또는 약 450 이하; 또는 약 350 이하; 또는 약 200 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 50 이하; 또는 약 10 이하; 또는 약 1 이하; 또는 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
κ-오피오이드 수용체 기능적 검정 절차: 기능적 [35S]GTPγS 결합 검정을 하기와 같이 수행하였다. 얼음 상의 결합 완충제 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES, pH 7.4)에 최종 농도 0.026 μg/μl의 κ 막 단백질 (자체), 10 μg/mL 사포닌, 3 μM GDP 및 0.20 nM [35S]GTPγS를 순차적으로 첨가하여 κ 오피오이드 수용체 막 용액을 제조하였다. 제조된 막 용액 (190 μl/웰)을, DMSO 중에 제조된 효능제의 20x 농축된 원액 10 μl를 함유하는 96-얕은 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진탕시키면서 약 25℃의 온도에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 조직 수확기 (팩커드)를 사용하여 96-웰 유니필터 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서 신속 여과에 의해 반응을 종결시키고, 이어서 200 μl 빙냉 결합 완충제 (10 mM NaH2PO4, 10 mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3회 여과 세척하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 2-3시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 50 μl/웰 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑-카운트에서 웰당 1분 동안 계수하였다.
κ-오피오이드 수용체 기능적 데이터: κ GTP EC50은 κ 수용체에서 화합물에 대해 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 본 발명의 특정 화합물은 κ 오피오이드 수용체 기능을 자극하는데 있어 약 20,000 이하의 κ GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하; 또는 약 5000 이하; 또는 약 2000 이하; 또는 약 1500 이하; 또는 약 1000 이하; 또는 약 600 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 50 이하; 또는 약 25 이하; 또는 약 10 이하; 또는 약 1 이하; 또는 약 0.1 이하의 κ GTP EC50 (nM)을 가질 것이다.
κ GTP E최대 (%)는 U69,593에 의해 도출된 효과에 비하여 화합물에 의해 도출된 최대 효과이다. 본 발명의 특정 화합물은 약 1% 초과; 또는 약 5% 초과; 또는 약 10% 초과; 또는 약 20% 초과의 κ GTP E최대 (%)를 가질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 50% 초과; 또는 약 75% 초과; 또는 약 90% 초과; 또는 약 100% 초과의 κ GTP E최대 (%)를 가질 것이다.
δ-오피오이드 수용체 결합 검정 절차: δ-오피오이드 수용체 결합 검정 절차를 하기와 같이 수행하였다. 방사성리간드 용량 대체 검정은 최종 부피 500 μl의 결합 완충제 (5 mM MgCl2, 5% DMSO, 50 mM 트리즈마 염기, pH 7.4) 중 5 μg 막 단백질 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)과 함께 0.3 nM [3H]-날트린돌 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼; 33.0 Ci/mmole)을 사용하였다. 비-특이적 결합을 25 μM 비표지된 날록손의 존재 하에 측정하였다. 모든 반응을 약 25℃의 온도에서 1시간 동안 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민 (시그마) 중에 미리 침지시킨 96-웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서 신속 여과에 의해 결합 반응을 종결시켰다. 96-웰 조직 수확기 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)를 사용하여 수확을 수행하고, 이어서 500 μl 빙냉 결합 완충제로 5회 여과 세척하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 1-2시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 50 μl/웰 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑-카운트에서 웰당 1분 동안 계수하였다.
δ-오피오이드 수용체 결합 데이터: 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이상의 δ 수용체에 대한 Ki (nM)를 가질 것이다 (본 발명의 목적상, 이는 δ 수용체에 대한 결합을 전혀 갖지 않는 것으로 해석됨). 본 발명의 특정 화합물은 δ 수용체에 대해 약 20,000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하; 또는 약 9000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 7500 이하; 또는 약 6500 이하; 또는 약 5000 이하; 또는 약 3000 이하; 또는 약 2500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 1000 이하; 또는 약 500 이하; 또는 약 350 이하; 또는 약 250 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
δ-오피오이드 수용체 기능적 검정 절차: 기능적 [35S]GTPγS 결합 검정을 하기와 같이 수행하였다. 얼음 상의 결합 완충제 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES, pH 7.4)에 최종 농도 0.026 μg/μl의 δ 막 단백질 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼), 10 μg/mL 사포닌, 3 μM GDP 및 0.20 nM [35S]GTPγS를 순차적으로 첨가하여 δ 오피오이드 수용체 막 용액을 제조하였다. 제조된 막 용액 (190 μl/웰)을, DMSO 중에 제조된 효능제의 20x 농축된 원액 10 μl를 함유하는 96-얕은 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진탕시키면서 약 25℃의 온도에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 조직 수확기 (팩커드)를 사용하여 96-웰 유니필터 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서 신속 여과에 의해 반응을 종결시키고, 이어서 200 μl 빙냉 결합 완충제 (10 mM NaH2PO4, 10 mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3회 여과 세척하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 1-2시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 50 μl/웰 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑-카운트에서 웰당 1분 동안 계수하였다.
δ-오피오이드 수용체 기능적 데이터: δ GTP EC50은 δ 수용체에서 화합물에 대해 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 본 발명의 특정 화합물은 약 20,000 이하; 또는 약 10,000 이하의 δ GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 3500 이하; 또는 약 1000 이하; 또는 약 500 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 90 이하; 또는 약 50 이하; 또는 약 25 이하; 또는 약 10 이하의 δ GTP EC50 (nM)을 가질 것이다.
δ GTP E최대 (%)는 met-엔케팔린에 의해 도출된 효과에 비하여 화합물에 의해 도출된 최대 효과이다. 본 발명의 특정 화합물은 약 1% 초과; 또는 약 5% 초과; 또는 약 10% 초과의 δ GTP E최대 (%)를 가질 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 30% 초과의 δ GTP E최대 (%)를 가질 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 50% 초과; 또는 약 75% 초과; 또는 약 90% 초과의 δ GTP E최대 (%)를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100% 이상의 δ GTP E최대 (%)를 가질 것이다.
ORL-1 수용체 결합 검정 절차: 인간 오피오이드 수용체-유사 수용체 (ORL-1)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)로부터의 막을, 세포를 빙냉 저장성 완충제 (2.5 mM MgCl2, 50 mM HEPES, pH 7.4) (10 mL/10 cm 접시) 중에서 용해시키고, 이어서 조직 분쇄기/테플론 막자를 사용하여 균질화시킴으로써 제조하였다. 막을 4℃에서 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠릿을 저장성 완충제 중에 1-3 mg/ml의 최종 농도로 재현탁시켰다. 바이오라드 단백질 검정 시약을 사용하고 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. ORL-1 수용체 막의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 검정 (스크리닝 및 용량-대체)은 최종 부피 500 μl의 결합 완충제 (10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES, pH 7.4) 중 12 μg 막 단백질과 함께 0.1 nM [3H]-노시셉틴 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼; 87.7 Ci/mmole)을 사용하였다. 비-특이적 결합을 10 nM 비표지된 노시셉틴 (아메리칸 펩티드 캄파니(American Peptide Company))의 존재 하에 측정하였다. 모든 반응을 실온에서 1시간 동안 96-깊은 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민 (시그마) 중에 미리 침지시킨 96-웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서 신속 여과에 의해 결합 반응을 종결시켰다. 96-웰 조직 수확기 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)를 사용하여 수확을 수행하고, 이어서 500 μl 빙냉 결합 완충제로 3회 여과 세척하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 2-3시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 50 μl/웰 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑-카운트에서 웰당 1분 동안 계수하였다. 스크리닝 및 용량-대체 실험으로부터의 데이터를 각각 마이크로소프트 엑셀, 및 그래프패드 프리즘™ v. 3.0 또는 더 높은 버전 내의 곡선 적합 함수, 또는 1개-부위 경쟁 곡선-적합을 위한 자체 함수를 이용하여 분석하였다.
ORL-1 수용체 결합 데이터: 본 발명의 특정 화합물은 약 1000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 300 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 50 이하; 또는 약 20 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10 이하; 또는 약 1 이하; 또는 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.
ORL-1 수용체 기능적 검정 절차: 인간 오피오이드 수용체-유사 (ORL-1)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)로부터의 막을, 세포를 빙냉 저장성 완충제 (2.5 mM MgCl2, 50 mM HEPES, pH 7.4) (10 mL/10 cm 접시) 중에서 용해시키고, 이어서 조직 분쇄기/테플론 막자를 사용하여 균질화시킴으로써 제조하였다. 막을 4℃에서 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠릿을 저장성 완충제 중에 1-3 mg/ml의 최종 농도로 재현탁시켰다. 바이오라드 단백질 검정 시약을 사용하고 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. ORL-1 수용체 막의 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
*기능적 [35S]GTPγS 결합 검정을 하기와 같이 수행하였다. 얼음 상의 결합 완충제 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES, pH 7.4)에 최종 농도 0.026 μg/μl의 ORL-1 막 단백질, 10 μg/ml 사포닌, 3 μM GDP 및 0.20 nM [35S]GTPγS를 순차적으로 첨가하여 ORL-1 막 용액을 제조하였다. 제조된 막 용액 (190 μl/웰)을, DMSO 중에 제조된 효능제/노시셉틴의 20x 농축된 원액 10 μl를 함유하는 96-얕은 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진탕시키면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 조직 수확기 (팩커드)를 사용하여 96-웰 유니필터 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼) 상에서 신속 여과에 의해 반응을 종결시키고, 이어서 200 μl 빙냉 결합 완충제 (10 mM NaH2PO4, 10 mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3회 여과 세척하였다. 필터 플레이트를 후속적으로 2-3시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 50 μl/웰 섬광 칵테일 (퍼킨 엘머, 코네티컷주 쉘튼)을 첨가하고, 플레이트를 팩커드 탑-카운트에서 웰당 1분 동안 계수하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 v. 3.0 또는 더 높은 버전 내의 S자형 용량-반응 곡선 적합 함수, 또는 비선형, S자형 용량-반응 곡선-적합을 위한 자체 함수를 이용하여 분석하였다.
ORL-1 수용체 기능적 데이터: ORL-1 GTP EC50은 ORL-1 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 특정 실시양태에서, 높은 결합 친화도 (즉, 낮은 Ki 값)를 갖는 본 발명의 화합물은 약 10,000 초과의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다 (즉, 치료 농도에서 자극하지 않을 것임). 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 20,000 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하; 또는 약 5000 이하; 또는 약 1000 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 이하; 또는 약 10 이하; 또는 약 1 이하; 또는 약 0.1 이하의 ORL-1 GTP EC50 (nM)을 가질 것이다.
ORL-1 GTP E최대 %는 표준 ORL-1 효능제인 노시셉틴에 의해 도출된 효과에 비하여 화합물에 의해 도출된 최대 효과이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 10% 미만의 ORL-1 GTP E최대를 가질 것이다 (본 발명의 목적상, 이는 ORL-1 수용체에서 길항제 활성을 갖는 것으로 해석됨). 본 발명의 특정 화합물은 1% 초과; 또는 5% 초과; 또는 10% 초과의 ORL-1 GTP E최대 (%)를 가질 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 20% 초과; 또는 50% 초과; 또는 75% 초과; 또는 88% 초과; 또는 100% 초과의 ORL-1 GTP E최대를 가질 것이다.
통증의 예방 또는 치료에 대한 생체내 검정
시험 동물: 각각의 실험은 실험의 시작시에 체중이 200-260 g 사이인 래트를 사용하였다. 래트는 집단-사육되었고, 본 발명의 화합물의 경구 투여 전에 사료를 투여 전 약 16시간 동안 제거하는 것을 제외하고는 항상 사료 및 물에 자유롭게 접근하였다. 대조군은 본 발명의 화합물로 처리된 래트에 대한 비교로서 작용하였다. 대조군에는 본 발명의 화합물을 위한 담체가 투여되었다. 대조군에 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 본 발명의 화합물의 부피와 동일하였다.
급성 통증: 급성 통증의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하기 위해, 래트 꼬리 치기 시험을 이용하였다. 래트를 손으로 부드럽게 제압하고, 꼬리 치기 유닛 (모델 7360, 이탈리아의 우고 바실(Ugo Basile)로부터 상업적으로 입수가능함)을 이용하여 꼬리를 끝으로부터 5 cm 지점에서 초점이 맞춰진 복사열의 빔에 노출시켰다. 꼬리 치기 잠복기를 열적 자극의 개시부터 꼬리 치기 사이의 간격으로 정의하였다. 20초 내에 반응하지 않는 동물을 꼬리 치기 유닛으로부터 제거하고, 20초의 회피 잠복기를 할당하였다. 꼬리 치기 잠복기를 본 발명의 화합물의 투여 직전 (처리전) 및 투여 후 1, 3 및 5시간째에 측정하였다. 데이터를 꼬리 치기 잠복기(들)로서 나타내었고, 최대 가능 효과, 즉 20초의 백분율 (% MPE)을 하기와 같이 계산하였다:
Figure pat00096

래트 꼬리 치기 시험은 문헌 [F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941)]에 기재되어 있다.
3 mg/kg의 용량으로 피하 투여된 화합물 22는 비히클 처리된 래트와 비교하여 약물 투여 후 1, 3 및 5시간째에 꼬리 치기 잠복기를 유의하게 증가시켰다 (도 1). 1 mg/kg의 용량으로 피하 투여된 화합물 22는 약물 투여 후 1시간째에 꼬리 치기 잠복기를 유의하게 증가시켰다 (도 1).
급성 통증의 치료 또는 예방에 대한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하기 위해, 래트 핫 플레이트 시험을 또한 이용하였다. 래트를 48-52℃의 온도에서 유지되는 가열된 금속 바닥을 갖는 투명한 플렉시글라스 실린더로 구성된 핫 플레이트 장치 (모델 7280, 이탈리아의 우고 바실로부터 상업적으로 입수가능함)를 사용하여 시험하였다. 래트를 최대 30초의 지속시간 동안, 또는 래트가 침해수용성 행동을 나타낼 때까지 (행동 종점) 핫 플레이트 장치 상의 실린더 내에 위치시켰고, 이때 래트를 핫 플레이트로부터 제거하고, 반응 잠복기를 기록하였다. 핫 플레이트 잠복기를 본 발명의 화합물의 투여 직전 (처리전) 및 투여 후 1, 3 및 5시간째에 측정하였다. 침해수용성 행동 종점을 하기 중 임의의 것으로서 정의하였다: 1) 지속적으로 들어올리는 것으로서의, 또는 흔들거나 핥는 것을 동반하는 발 회피; 2) 교대로 발을 들어올리는 것; 3) 시험 장치로부터 탈출하거나 탈출을 시도하는 것; 또는 4) 발성. 데이터를 반응 잠복기(들)로서 나타내었고, 최대 가능 효과의 백분율을 꼬리 치기 시험에 대해 상기 기재된 바와 같이 계산하였다. 핫 플레이트 시험은 문헌 [G. Woolfe and A.D. Macdonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)]에 기재되어 있다.
1 또는 3 mg/kg의 용량으로 피하 투여된 화합물 22는 약물 투여 후 1, 3 및 5시간째에 핫 플레이트 잠복기를 유의하게 증가시켰다 (도 2).
염증성 통증: 염증성 통증의 치료 또는 예방에 대한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하기 위해, 염증성 통증의 프로인트 완전 아주반트 ("FCA") 모델을 이용할 수 있었다. 래트 뒷발의 FCA-유도된 염증은 영구적인 염증성 기계적 통각과민증의 발병과 연관되고, 임상적으로 유용한 진통제 약물의 항-통각과민 작용의 신뢰할 만한 예측을 제공한다 (문헌 [L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)]). 각각의 동물의 좌측 뒷발에 50% FCA를 50 μL 발바닥내 주사로 투여하였다. FCA의 주사 전 (기준선) 및 주사 후 24시간째에, 동물을 하기 기재된 바와 같이 PWT를 측정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대해 평가하였다. 이어서, 래트에게 1, 3 또는 10 mg/kg의 본 발명의 화합물; 셀레브렉스, 인도메타신 또는 나프록센으로부터 선택된 30mg/kg의 대조군 약물; 또는 담체를 단일 주사로 투여하였다. 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 투여 후 1, 3, 5 및 24시간째에 측정하였다. 각각의 동물에 대한 통각과민증의 역전 백분율을 하기와 같이 정의하였다:
Figure pat00097

신경병증성 통증: 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하기 위해, 셀처(Seltzer) 모델 또는 청(Chung) 모델을 이용할 수 있었다.
셀처 모델에서, 신경병증성 통증의 부분적 좌골신경 결찰 모델을 이용하여 래트에서 신경병증성 통각과민증을 일으켰다 (문헌 [Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)]). 좌측 좌골신경의 부분적 결찰을 이소플루란/O2 흡입 마취 하에 수행하였다. 마취가 유도된 후, 래트의 좌측 대퇴부를 면도하고, 좌골신경을 작은 절개를 통해 위쪽 대퇴부 수준에서 노출시키고, 후방 이두근 반건형근 신경이 통상의 좌골신경에서 벗어나 분지되는 지점 바로 말단의 대퇴돌기 근처의 부위에서 주변 결합 조직을 조심스럽게 제거하였다. 7-0 실크 봉합사를 3/8 곡선형 역방향-절단 미니-바늘로 신경 내로 삽입하고, 신경 두께의 배측 1/3 내지 1/2이 결찰실 내에 잡히도록 단단히 결찰시켰다. 상처를 단일 근육 봉합사 (4-0 나일론 (비크릴(Vicryl))) 및 베트본드 조직 접착제로 닫았다. 수술 후, 상처 영역에 항생제 분말을 뿌렸다. 가처리 래트는 좌골신경을 조작하지 않는 것을 제외하고는 동일한 수술 절차를 겪었다. 수술 후, 동물을 칭량하고, 이들이 마취로부터 회복할 때까지 보온 패드 상에 위치시켰다. 이어서, 동물을 행동 시험을 시작할 때까지 그의 홈 케이지에 복귀시켰다. 동물을 수술 전 (기준선), 이어서 약물 투여 직전 및 약물 투여 후 1, 3 및 5시간째에 하기 기재된 바와 같이 PWT를 측정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대해 평가하였다. 신경병증성 통각과민증의 역전 백분율을 하기와 같이 정의하였다:
Figure pat00098

청 모델에서, 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델을 이용하여 래트에서 기계적 통각과민증, 열 통각과민증 및 촉각 이질통을 일으켰다. 수술을 이소플루란/O2 흡입 마취 하에 수행하였다. 마취가 유도된 후, 3 cm의 절개를 생성하고, 좌측 척추주위 근육을 L4 - S2 수준에서 가시 돌기로부터 분리하였다. L6 가로 돌기를 한 쌍의 작은 론저로 주의깊게 제거하여 L4 - L6 척수 신경을 시각적으로 확인하였다. 좌측 L5 (또는 L5 및 L6) 척수 신경(들)을 고립시키고, 실크 봉합사로 단단히 결찰시켰다. 완전한 지혈을 확인하고, 상처를 비-흡수성 봉합사, 예컨대 나일론 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스테이플을 사용하여 봉합하였다. 가처리 래트는 척수 신경(들)을 조작하지 않는 것을 제외하고는 동일한 수술 절차를 겪었다. 수술 후, 동물을 칭량하고, 염수 또는 링거 락테이트를 피하 (s.c.) 주사로 투여하고, 상처 영역에 항생제 분말을 뿌리고, 이들이 마취에서 회복할 때까지 보온 패드 상에 유지시켰다. 이어서, 동물을 행동 시험을 시작할 때까지 그의 홈 케이지에 복귀시켰다. 동물을 수술 전 (기준선), 이어서 본 발명의 화합물 투여 직전 및 투여 후 1, 3 및 5시간째에 하기 기재된 바와 같이 PWT를 측정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대해 평가하였다. 동물을 또한 하기 기재된 바와 같이 유해한 열적 자극에 대한 반응에 대해 또는 촉각 이질통에 대해 평가할 수 있었다. 신경병증성 통증에 대한 청 모델은 문헌 [S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992)]에 기재되어 있다.
기계적 통각과민증의 평가로서의 기계적 자극에 대한 반응: 발 압력 검정을 이용하여 기계적 통각과민증을 평가할 수 있었다. 본 검정을 위해, 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 회피 역치 (PWT)를 문헌 [C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988)]에 기재된 바와 같이 진통측정계 (모델 7200, 이탈리아의 우고 바실로부터 상업적으로 입수가능함)를 사용하여 측정하였다. 뒷발에 적용되는 최대 중량을 250 g으로 설정하고, 발의 완전한 회피를 종점으로 간주하였다. PWT를 각각의 시점에 각각의 래트에 대해 1회 측정하고, 단지 영향을 받은 (동측; 손상과 동일한 측) 뒷발만을 시험하거나, 또는 동측 및 반대측 (비-손상됨; 손상의 반대편) 뒷발을 둘 다 시험하였다.
열 통각과민증의 평가로서의 열적 자극에 대한 반응: 발바닥 시험을 이용하여 열 통각과민증을 평가할 수 있었다. 본 시험을 위해, 유해한 열적 자극에 대한 뒷발 회피 잠복기를 문헌 [K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)]에 의해 기재된 기술에 따라 발바닥 시험 장치 (이탈리아의 우고 바실로부터 상업적으로 입수가능함)를 사용하여 측정하였다. 최대 노출 시간은 조직 손상을 회피하기 위해 32초로 설정하였고, 열 공급원으로부터의 임의의 유도된 발 회피를 종점으로 간주하였다. 잠복기를 각각의 시점에서 3회 측정하고, 평균을 내었다. 단지 영향을 받은 (동측) 발만을 시험하거나, 또는 동측 및 반대측 (비-손상됨) 발을 둘 다 시험하였다.
촉각 이질통의 평가: 촉각 이질통을 평가하기 위해, 래트를 와이어 메쉬 바닥을 갖는 투명한 플렉시글라스 격실에 위치시키고, 15분 이상의 기간 동안 습관화되도록 한다. 습관화시킨 후, 일련의 폰 프레이 모노필라멘트를 각각의 래트의 영향을 받은 (동측) 발의 발바닥 표면에 제시하였다. 일련의 폰 프레이 모노필라멘트는 증가하는 직경의 6개의 단일필라멘트로 구성되고, 최소 직경의 섬유를 첫째로 제시하였다. 각각의 필라멘트로 5회의 시행을 수행하였고, 각각의 시행에 대략 2분의 간격을 두었다. 각각의 제시를 4-8초의 기간 동안, 또는 침해수용성 회피 행동이 관찰될 때까지 지속시켰다. 움츠림, 발 회피 또는 발을 핥는 것을 침해수용성 행동 반응으로 간주하였다.
호흡 저하의 평가: 호흡 저하를 평가하기 위해, 혈액 샘플이 채취되는 대퇴 동맥 캐뉼라를 래트에 이식함으로써 준비하였다. 혈액 샘플을 약물 투여 전, 이어서 처리후 1, 3, 5 및 24시간째에 채취하였다. 혈액 샘플을 동맥 혈액 기체 분석기 (예를 들어, 호흡/혈액 기체 시험 카트리지를 갖는 IDEXX VetStat)를 사용하여 처리하였다. 유사한 장치는 혈액 기체 분석을 위한 표준 도구이다 (예를 들어, 문헌 [D. Torbati et al., 2000 Intensive Care Med. (26) 585-591]).
위 운동성의 평가: 동물을 비히클, 참조 화합물 또는 시험 품목으로 10 mL/kg의 부피로 경구 위관영양에 의해 처리하였다. 투여후 1시간째에, 모든 동물을 10 mL/kg 부피의 목탄 가루 용액 (물 중 1% 카르복시메틸셀룰로스의 용액 중 5% 비-활성탄 분말)으로 처리하였다. 투여후 2시간째에 (목탄 처리후 1시간), 동물을 이산화탄소 흡입 또는 이소플루란 과다투여에 의해 안락사시키고, 목탄 가루의 수송을 확인하였다. 위 및 소장을 주의깊게 제거하고, 각각을 염수-침지된 흡수제 표면 상에 위치시켰다. 유문과 목탄 가루의 가장 먼 진행 사이의 거리를 측정하고, 유문과 회맹 접합부 사이의 거리와 비교하였다. 목탄 가루 수송을 이동한 소장 길이의 백분율로 나타내었다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 그의 활성으로 인해 유리하게는 인간 및 수의학 의약에 유용하다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 오피오이드 및/또는 ORL-1 수용체의 조절을 요구하는 임의의 동물에게 투여될 수 있다.
동물에게 투여되는 경우에, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 구성성분으로서 투여될 수 있다. 의학 진료의에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 비경구, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 경점막, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소 (특히 귀, 코, 눈 또는 피부에)를 포함할 수 있다. 전달은 국부 또는 전신적일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여는 혈류 내로의 본 발명의 화합물의 방출을 일으킬 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠릿, 다중-미립자, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말을 함유하는 캡슐, 다중-미립자를 함유하는 캡슐, 로젠지, 지속-방출 제제, 좌제, 에어로졸, 스프레이 형태, 또는 용도에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐 형태로 존재한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,698,155 참조). 적합한 제약 부형제의 다른 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)] (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 동물에게 적절하게 투여하기 위한 형태를 제공하는데 적합한 양의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 제약 부형제는 희석제, 현탁화제, 가용화제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 윤활제 등일 수 있다. 제약 부형제는 액체, 예컨대 물 또는 오일 (석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것 포함), 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 제약 부형제는 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 동물에게 투여되는 경우에 멸균이다. 물은 본 발명의 화합물이 정맥내로 투여되는 경우에 특히 유용한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 부형제로서, 특히 주사가능한 용액에 사용될 수 있다. 적합한 제약 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은, 원하는 경우에, 미량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 경구로 전달될 본 발명의 화합물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 겔캡, 캐플릿, 로젠지, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태로 있을 수 있다. 본 발명의 화합물이 경구 정제 내에 혼입되는 경우에, 이러한 정제는 압축되거나, 정제 연화처리되거나, 장용-코팅되거나, 당-코팅되거나, 필름-코팅되거나, 다중 압축되거나, 또는 다층화될 수 있다.
본 발명의 경구 투여되는 화합물은 안정하고 제약상 맛우수한 투여 형태를 제공하기 위한 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 예를 들어 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파탐 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리; 착색제; 및 보존제, 및 안정화제를 함유할 수 있다. 고체 경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2nd ed.) published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다. 정제 (압축 및 성형됨), 캡슐 (경질 및 연질 젤라틴) 및 환제를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 또한 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16th ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980)]에 기재되어 있다. 액체 경구 투여 형태는 하나 이상의 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 착색제, 향미제 등을 임의로 함유하는, 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 액체 경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, eds.) published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물이 주사 (예를 들어, 연속 주입 또는 볼루스 주사)에 의해 비경구 투여를 위해 제제화되는 경우에, 제제는 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼 형태로 있을 수 있고, 이러한 제제는 제약상 필요한 첨가제, 예컨대 하나 이상의 안정화제, 현탁화제, 분산제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 비경구로 주입될 것인 경우에, 이는 예를 들어 등장성 멸균 용액 형태로 있을 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 주사가능한 제제로서의 재구성을 위한 분말 형태로 있을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내 투여를 위한 제약 조성물 내로 제제화된다. 전형적으로, 이러한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요한 경우에, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 본 발명의 화합물은 주사 부위에서 통증을 감소시키기 위해 국소 마취제, 예컨대 벤조카인 또는 프릴로카인을 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 완전히 밀봉된 용기, 예컨대 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사쉐 내에, 예를 들어 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 단위 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 본 발명의 화합물이 주입에 의해 투여될 것인 경우에, 이는 멸균 제약 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우에, 투여 전에 성분들을 혼합할 수 있도록 멸균 주사용수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물이 흡입에 의해 투여될 것인 경우에, 이는 건조 에어로졸, 또는 수성 또는 부분 수성 용액 내로 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다 (문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990); 및 Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)] 참조).
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 국부적으로 투여된다. 이는 예를 들어 수술 동안 국부 주입, 국소 적용에 의해, 예를 들어 수술 후에 상처 드레싱과 관련하여, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제 또는 관장제에 의해, 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있고, 상기 임플란트는 막, 예컨대 실라스틱 막 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 즉시 방출 형태로 전달될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제어-방출 시스템 또는 지속-방출 시스템으로 전달될 수 있다. 제어- 또는 지속-방출 제약 조성물은 그의 비-제어 또는 비-지속-방출 대응부에 의해 달성된 결과에 비해 약물 요법을 개선하는 공통 목표를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 제어- 또는 지속-방출 조성물은 최소량의 시간에서 상태 (또는 그의 증상)를 치료하거나 또는 예방하기 위한 최소량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 제어- 또는 지속-방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 순응도를 포함한다. 또한, 제어- 및 지속-방출 조성물은 작용 개시 시간 또는 다른 특성, 예컨대 본 발명의 화합물의 혈중 수준에 유리하게 영향을 미칠 수 있고, 이에 따라 유해 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
제어- 또는 지속-방출 조성물은 초기에는 목적 치료 또는 예방 효과를 즉각적으로 생성하는 양의 본 발명의 화합물을 방출할 수 있고, 점차적으로 및 지속적으로 연장된 기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위한 다른 양의 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 체내에서 본 발명의 화합물의 일정한 수준을 유지하기 위해, 본 발명의 화합물은, 대사되고 신체로부터 배출될 본 발명의 화합물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 제어- 또는 지속-방출은 pH에서의 변화, 온도에서의 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리적 상태 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 상태에 의해 자극될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 제어-방출 및 지속-방출 수단은 당업계에 공지된 것들로부터 선택될 수 있다. 예는 미국 특허 번호: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 다양한 비율로 목적 방출 프로파일을 제공하는 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과가능한 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 다중미립자, 리포솜, 마이크로구체, 또는 그의 조합을 사용하여, 하나 이상 활성 성분의 제어- 또는 지속 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯한 당업계에 공지된 적합한 제어- 또는 지속-방출 제제는, 본 개시내용을 고려하여 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 또한, 문헌 [Goodson, "Dental Applications" (pp. 115-138) in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, R.S. Langer and D.L. Wise eds., CRC Press (1984)]을 참조한다. 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에 의한 검토에 논의되어 있는 다른 제어- 또는 지속-방출 시스템은 본 발명에 따른 사용을 위해 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)]). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다 (문헌 [Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); 및 Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)]). 또 다른 실시양태에서, 제어- 또는 지속-방출 시스템은 본 발명의 화합물의 표적, 예를 들어 척주, 뇌 또는 위장관에 인접하여 위치할 수 있고, 이에 따라 단지 전신 용량의 분획만을 요구한다.
정제 또는 환제 형태인 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 위장 관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있으며, 이에 따라 연장된 기간에 걸쳐 지속 작용을 제공할 수 있다. 삼투적 활성을 추진하는 화합물을 둘러싸고 있는 선택적으로 투과가능한 막은 또한 경구 투여된 조성물에 적합하다. 이들 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸고 있는 환경으로부터의 유체는 추진 화합물에 의해 흡수되고, 이는 팽창하여 구멍을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 대체한다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제제의 스파이크 프로파일에 반대되는, 본질적으로 0차인 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간-지연 물질, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 부형제는 제약 등급을 갖는다.
본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 제어- 또는 지속-방출에 적합화된 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿 (이에 제한되지 않음)을 포함한다.
상태의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 및/또는 생체내 검정은 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 임의로 사용될 수 있다. 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 치료할 상태의 정도에 의존할 것이며, 진료의의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 결정될 수 있다. 투여에서의 변화는 전형적인 인자, 예컨대 특히 치료할 동물의 체중, 연령, 성별 및 물리적 상태 (예를 들어, 간 및 신장 기능), 치료할 고통, 증상의 중증도, 투여 간격의 빈도, 임의의 해로운 부작용의 존재, 특히 이용되는 특정한 화합물에 따라 일어날 수 있다.
적합한 유효 투여량은 하루에 약 0.01mg/kg 동물 체중 내지 약 3000 mg/kg 동물 체중의 범위일 수 있고, 이들은 전형적으로는 하루에 약 0.01mg/kg 동물 체중 내지 약 2500 mg/kg 또는 하루에 약 0.01mg/kg 동물 체중 내지 약 1000 mg/kg 동물 체중이다. 한 실시양태에서, 유효 투여량은 하루에 약 100 mg/kg 동물 체중 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 하루에 본 발명의 화합물 약 0.01mg/kg 동물 체중 내지 약 100 mg/kg 동물 체중의 범위이고, 또 다른 실시양태에서, 하루에 약 0.02 mg/kg 동물 체중 내지 약 50 mg/kg 동물 체중이고, 또 다른 실시양태에서, 하루에 약 0.025 mg/kg 동물 체중 내지 약 20 mg/kg 동물 체중이다.
투여는 단일 용량 또는 분할 용량으로서 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 유효 투여량은 상태가 약화될 때까지 매 24시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 상태가 약화될 때까지 매 12시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 상태가 약화될 때까지 매 8시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 상태가 약화될 때까지 매 6시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 상태가 약화될 때까지 매 4시간마다 투여된다. 본원에 기재된 유효 투여량은 투여된 총량을 지칭하고; 즉, 하나 초과의 본 발명의 화합물이 투여되는 경우에, 유효 투여량은 투여되는 총량에 상응한다.
ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관내에서 본 발명의 화합물과 접촉되는 경우에, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 억제하거나 활성화시키는데 효과적인 양은 전형적으로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 중 화합물의 용액 또는 현탁액 약 10-12 mol/L 내지 약 10-4 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-5 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-6 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-9 mol/L의 범위일 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01μL 내지 약 1mL일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200 μL일 것이다.
μ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관내에서 본 발명의 화합물과 접촉되는 경우에, 세포에서 μ-오피오이드 수용체 기능을 억제하거나 활성화시키는데 효과적인 양은 전형적으로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액 약 10-12 mol/L 내지 약 10-4 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-5 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-6 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-9 mol/L의 범위일 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01μL 내지 약 1 mL일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200 μL일 것이다.
δ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관내에서 본 발명의 화합물과 접촉되는 경우에, 세포에서 δ-오피오이드 수용체 기능을 억제하거나 활성화시키는데 효과적인 양은 전형적으로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액 약 10-12 mol/L 내지 약 10-4 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-5 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-6 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-9 mol/L의 범위일 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01μL 내지 약 1mL일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200 μL일 것이다.
κ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관내에서 본 발명의 화합물과 접촉되는 경우에, 세포에서 κ-오피오이드 수용체 기능을 억제하거나 활성화시키는데 효과적인 양은 전형적으로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액 약 10-12 mol/L 내지 약 10-4 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-5 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-6 mol/L, 또는 약 10-12 mol/L 내지 약 10-9 mol/L의 범위일 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01μL 내지 약 1 mL일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200 μL일 것이다.
본 발명의 화합물은 인간에서 사용하기 전에 목적 치료 또는 예방 활성에 대해 시험관내 또는 생체내 검정될 수 있다. 동물 모델 시스템은 안전성 및 효능을 입증하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 범위의 염증성 통증 치료에 대한 ED50을 가질 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 호흡 저하를 유도하지 않는 용량에서 유의한 진통 및/또는 항-통각과민을 일으킬 것이다. 대조적으로, 유효 용량의 통상의 오피오이드, 예컨대 모르핀이 주어진 래트로부터의 혈액 샘플에서 산소 장력, 산소 포화 및 pH는 유의하게 감소되고, 반면에 이산화탄소는 유의하게 증가된다.
본 발명에 따르면, 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법은 동물에게 본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제)에 더하여 유효량의 제2 치료제를 공동-투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 제2 치료제의 유효량은 본 개시내용 및 공개된 임상 연구를 고려하여 의학 진료의에 의해 공지되거나 결정가능할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제2 치료제가 상태 (예를 들어, 통증)의 치료를 위해 동물에게 투여되는 경우에, 본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제)의 최소 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 환경에서의 그의 최소 유효량보다 더 적을 것이다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용하여 상태를 치료하거나 또는 예방할 수 있다. 다르게는, 제2 치료제는 제1 치료제가 투여될 상태와 상이한 장애를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있고, 이 장애는 본원에 상기 정의된 바와 같은 상태일 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 단일 조성물로서 제2 치료제와 동시에 투여된다. 다르게는, 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 제2 조성물이 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 유효량의 제2 치료제의 투여 전에 또는 그 후에 투여된다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 제2 치료제는 본 발명의 화합물이 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
제2 치료제는 오피오이드 효능제, 비-오피오이드 진통제, 비-스테로이드성 항염증제, 항편두통제, Cox-IA 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 항구토제, β-아드레날린성 차단제, 항경련제, 항우울제, Ca2 +-채널 차단제, 항암제, UI를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 불안을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 기억 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 비만을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 변비를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 기침을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 설사를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 고혈압을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 간질을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 식욕부진/악액질을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 약물 남용을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 궤양을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, IBD를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, IBS를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 중독 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 파킨슨병 및 파킨슨증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 졸중을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 발작을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 소양증 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 정신병을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 헌팅톤 무도병을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, ALS를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 인지 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 편두통을 치료하거나 예방하기 위한 작용제, 구토를 치료하거나, 예방하거나 또는 억제하기 위한 작용제, 운동이상증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 우울증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 작용제, 또는 그의 임의의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 오피오이드 효능제의 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 효능제는 코데인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디프루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제는 하기 비제한적, 화학적 부류의 진통제, 해열제, 비스테로이드성 항염증 약물을 포함한다: 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 술파살라진 및 올살라진을 비롯한 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 비롯한 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 술린닥 및 에토돌락을 비롯한 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙 및 케토로락을 비롯한 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페남산을 비롯한 안트라닐산 (페나메이트); 옥시캄 (피록시캄, 테녹시캄) 및 피라졸리딘디온 (페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 비롯한 에놀산; 나부메톤을 비롯한 알카논; 그의 제약상 허용되는 유도체; 또는 그의 임의의 혼합물. NSAID의 보다 상세한 설명을 위해서는, 문헌 [Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996); 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol IA 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)] (이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
유용한 Cox-II 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제, 뿐만 아니라 그의 조합의 예는 미국 특허 번호 6,136,839 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 유용한 Cox-II 억제제의 예는 셀레콕시브, DUP-697, 플로술리드, 멜록시캄, 6-MNA, L-745337, 로페콕시브, 나부메톤, 니메술리드, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, 플로술리드, D-1367, SC-5766, PD-164387, 에토리콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드, 브로모크립틴, 디히드로에르고타민, 돌라세트론, 에르고코르닌, 에르고코르니닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르고트, 에르고타민, 플루메드록손 아세테이트, 포나진, 케탄세린, 리수리드, 로메리진, 메틸에르고노빈, 메티세르지드, 메토프롤롤, 나라트립탄, 옥세토론, 피조틸린, 프로프라놀롤, 리스페리돈, 리자트립탄, 수마트립탄, 티몰롤, 트라조돈, 졸미트립탄, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투리드, 알부토인, 알록시돈, 아미노글루테티미드, 4-아미노-3-히드록시부티르산, 아트롤락타미드, 베크라미드, 부라메이트, 칼슘 브로마이드, 카르바마제핀, 신로미드, 클로메티아졸, 클로나제팜, 데시메미드, 디에타디온, 디메타디온, 독세니트로인, 에테로바르브, 에타디온, 에토숙시미드, 에토토인, 펠바메이트, 플루오레손, 가바펜틴, 5-히드록시트립토판, 라모트리진, 마그네슘 브로마이드, 황산마그네슘, 메페니토인, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메테토인, 메트숙시미드, 5-메틸-5-(3-페난트릴)-히단토인, 3-메틸-5-페닐히단토인, 나르코바르비탈, 니메타제팜, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페네타르비탈, 페네투리드, 페노바르비탈, 펜숙시미드, 페닐메틸바르비투르산, 페니토인, 페테닐레이트 나트륨, 브로민화칼륨, 프레가발린, 프리미돈, 프로가비드, 나트륨 브로마이드, 솔라눔, 스트론튬 브로마이드, 수클로페니드, 술티암, 테트란토인, 티아가빈, 토피라메이트, 트리메타디온, 발프로산, 발프로미드, 비가바트린, 조니사미드, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 Ca2 +-채널 차단제의 예는 베프리딜, 클렌티아젬, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 세모티아딜, 테로딜린, 베라파밀, 암로디핀, 아라니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 만니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 신나리진, 플루나리진, 리도플라진, 로메리진, 벤시클란, 에타페논, 판토파론, 퍼헥실린, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
UI를 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 프로판텔린, 이미프라민, 히오스시아민, 옥시부티닌, 디시클로민, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
불안을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 벤조디아제핀, 예컨대 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데목세팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 및 트리아졸람; 비-벤조디아제핀 작용제, 예컨대 부스피론, 게피론, 입사피론, 티오스피론, 졸피콘, 졸피뎀 및 잘레플론; 진정제, 예컨대 바르비투에이트, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 티오펜탈; 프로판디올 카르바메이트, 예컨대 메프로바메이트 및 티바메이트; 그의 제약상 허용되는 유도체; 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
설사를 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 디페녹실레이트, 로페라미드, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간질을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 카르바마제핀, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라모트리진, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 발프로산, 트리메타디온, 벤조디아제핀, γ 비닐 GABA, 아세타졸아미드, 펠바메이트, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
약물 남용을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 메타돈, 데시프라민, 아만타딘, 플루옥세틴, 부프레노르핀, 오피에이트 효능제, 3-페녹시피리딘, 레보메타딜 아세테이트 히드로클로라이드, 세로토닌 길항제, 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비-스테로이드성 항염증제, 5-리폭시게나제 억제제, 항구토제, β 아드레날린성 차단제, 항우울제 및 항암제의 예는 당업계에 공지되어 있고, 당업자에 의해 선택될 수 있다. 기억 장애, 비만, 변비, 기침, 고혈압, 식욕부진/악액질, 궤양, IBD, IBS, 중독 장애, 파킨슨병 및 파킨슨증, 졸중, 발작, 소양증 상태, 정신병, 헌팅톤 무도병, ALS, 인지 장애, 편두통, 운동이상증, 우울증을 치료하거나 또는 예방하는데 유용한 치료제, 및/또는 구토를 치료하거나, 예방하거나 또는 억제하는데 유용한 치료제의 예는 당업계에 공지되어 있고, 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물)을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 혼합은 화합물 (또는 유도체) 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하기 위한 공지된 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물)은 유효량으로 조성물 중에 존재한다.
실시예
실시예 1
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-아민 (화합물 2); N-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)아세트아미드 (화합물 17); N-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)메탄술폰아미드 (화합물 16); 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-아민 (화합물 10)
Figure pat00099
N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.7 g, 4.6 mmol)를 질소 분위기 하에 DCM (20 mL) 중 R-1 (1.4 g, 3.1 mmol) 및 TEA (0.6 mL, 4.6 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 RT에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-2를 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다. 수율: 1.80 g (100%).
Figure pat00100
질소 기체를 5분 동안 1,4-디옥산 (10 mL) 중 R-2 (1.04 g, 2.83 mmol), 아세트산팔라듐 (0.04 g, 0.17 mmol) 및 BINAP (0.12 g, 0.20 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 탄산세슘 (1.79 g, 5.52 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.69 mL, 4.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 조 물질을 실온에서 2N 수성 염산 용액 (30 mL) 및 THF (20 mL)로 처리하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하여 비-염기성 불순물을 제거하였다. 남아있는 수성 층을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기 (0.61 g, 약 90% 순도)로서의 화합물 2를 연황색 검으로서 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 유리 염기 중 일부 (110 mg)를 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 추가로 정제하여 화합물 2 TFA 염을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 30 mg.
Figure pat00101
DCM (5 mL) 중 화합물 2 (78 mg, 0.175 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (29 μL, 0.35 mmol, 2 당량)에 이어서 아세트산 무수물 (18 μL, 0.19 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 17 58 mg (68%)을 수득하였고, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 이를 그의 HCl 염으로 전환시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율: 51 mg.
Figure pat00102
DCM (5 mL) 중 화합물 2 (74 mg, 0.166 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (50 μL)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (28 μL, 0.36 mmol, 2.2 당량)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 16 16.7 mg (19%)을 수득하였고, 이어서 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 이를 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 12 mg.
Figure pat00103
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-아민 (화합물 10)을 R-1 대신에 R-3 (실시예 4 참조)을 사용하여 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 10 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00104
실시예 2
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-9-플루오로-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 4); 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-플루오로-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 15)
Figure pat00105
질소 기체를 5분 동안 1,4-디옥산 (10 mL) 중 R-2 (0.46 g, 0.8 mmol), 헥사부틸이주석 (0.51 mL, 1.6 mmol) 및 염화리튬 (0.26 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.09 g, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-4를 수득하였다. 수율: 0.47 g (81%).
Figure pat00106
은 트리플레이트 (0.34 g, 1.3 mmol)를 질소 분위기 하에 아세톤 (10 mL, 크로마솔브(CHROMASOLV)®, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)) 중 R-4 (0.47 g, 0.7 mmol), 셀렉트플루오르(Selectflour)®-PF6 # (0.37 g, 0.78 mmol)의 혼합물에 첨가하였다 (참조: 문헌 [Ritter, T.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1662-1663]). 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 4의 유리 염기를 무색 검으로서 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 유리 염기를 그의 HCl 염으로 전환시켜 화합물 4 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.03 g (10%).
Figure pat00107
유사한 방식으로, 화합물 15를 유사한 트리플레이트 및 스탄난 중간체를 통해 R-3으로부터 제조하였다. 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 15를 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pat00108
실시예 3
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르보니트릴 (화합물 20); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복스아미드 (화합물 21); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복실산 (화합물 23); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르보니트릴 (화합물 69); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복실산 (화합물 71); 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복스아미드 (화합물 76).
Figure pat00109
DMF (3 mL) 중 R-2 (250 mg, 0.43 mmol, 1 당량), Zn(CN)2 (152 mg, 1.29 mmol, 3 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50 mg, 0.1 당량)의 탈기된 용액을 아르곤 하에 20시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 20을 수득하였다. 수율: 55 mg (28%). 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 20을 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 50 mg.
Figure pat00110
DMSO (3 mL) 중 화합물 20 (52 mg, 1 당량) 및 탄산칼륨 (40 mg)의 혼합물에 과산화수소 (0.15 mL)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 21 27 mg (52%)을 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 21을 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 21 mg.
Figure pat00111
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 20 (28 mg, 1 당량)의 용액에 수산화나트륨 (1 mL, 물 중 2 M, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에 채우고, 40시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 유리 염기로서의 화합물 23 20 mg (69%)을 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 23을 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 14 mg.
Figure pat00112
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르보니트릴 (화합물 69)을 R-2 대신에 R-5로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 69를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00113
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복실산 (화합물 71)을 화합물 20 대신에 화합물 69로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 71을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00114
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-카르복스아미드 (화합물 76)를 화합물 20 대신에 화합물 69로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 76 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00115
실시예 4
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-9-브로모-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 19)
Figure pat00116
N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.94 g, 5.1 mmol)를 질소 분위기 하에 DCM (20 mL) 중 R-3 (1.8 g, 3.7 mmol) 및 TEA (0.747 mL, 5.1 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-5를 수득하였다. 수율: 2.2 g (100%).
Figure pat00117
질소 기체를 5분 동안 DCE (4 mL) 중 R-5 (0.17 g, 0.28 mmol), 피나콜보란 (0.06 mL, 0.39 mmol) 및 TEA (0.06 mL, 0.42 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 염화팔라듐 (dppf) (알드리치 케미칼 캄파니) (0.02 g, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-6을 수득하였다. 수율: 0.14 g (81%).
Figure pat00118
무수 브로민화구리 (II) (0.13 g, 0.55 mmol)를 MeOH:물 (1:1, 4 mL) 중 R-6 (0.11 g, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아황산나트륨의 포화 수성 용액 (1 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 19를 수득하였다. 수율: 80 mg (80%). 이어서, 생성물의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 유리 염기의 일부 (14 mg)를 그의 HCl 염으로 전환시켜 화합물 19 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00119
실시예 5
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-9-비닐-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 3)
Figure pat00120
질소 기체를 5분 동안 DMF (5 mL) 중 R-2 (0.17 g, 0.3 mmol), 트리부틸비닐주석 (0.18 μL, 0.6 mmol) 및 염화리튬 (0.04 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.04 g, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 추가로 24시간 동안 80℃에서 추가로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 3을 연황색 검으로서 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 3을 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 3 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 90 mg.
Figure pat00121
실시예 6
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7-메톡시-3-메틸-6-(((2-메틸벤질)옥시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)에탄올 (화합물 1); 및 2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[b]티오펜-2-일메톡시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)에탄올 (화합물 25)
Figure pat00122
수산화칼륨 (500 mg, 8.9 mmol)을 70℃에서 에틸렌 글리콜 (5 mL) 중에 용해시켰다. R-7 (523.2 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 5시간 동안 210℃에서 마이크로웨이브로 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 1을 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 1을 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 5.1 mg (1%).
Figure pat00123
유사한 방식으로, 2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[b]티오펜-2-일메톡시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)에탄올 (화합물 25)을 R-7 대신에 R-8을 사용하여 제조하였다. 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 25를 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pat00124
수율: 6.2 mg (1%).
Figure pat00125
실시예 7
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 24); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-6-(((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 26); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7,9-디메톡시-3-메틸-6-(((3-프로필이속사졸-5-일)메톡시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 55); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-6-(2,5,8,11-테트라옥사도데실)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 33); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사옥타데실)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 34); 2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)아세트아미드 (화합물 45); 및 (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 (화합물 49).
Figure pat00126
NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 100 mg, 2.5 mmol)를 무수 DMF (10 mL) 중 R-10 (186.0 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 (145.6 mg, 1 mmol) (알드리치)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL) 및 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 추출물을 각각 물 및 염수 20 mL로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 24 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 124.9 mg (42%).
Figure pat00127
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-6-(((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 26)을 R-9 대신에 R-10 (실시예 8 참조)을 사용하여 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 26 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00128
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7,9-디메톡시-3-메틸-6-(((3-프로필이속사졸-5-일)메톡시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 55)을 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 대신에 5-클로로메틸-3-프로필이속사졸을 사용하여 R-9로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 55 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00129
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-6-(2,5,8,11-테트라옥사도데실)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 33)을 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 대신에 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 메실레이트 (PEG3OMs) (WO 2005/058367, 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 671.])를 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 33 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00130
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사옥타데실)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 34)을 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 대신에 펜타에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 메실레이트 (PEG5OMs) (WO 2005/058367, 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 671])를 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 34 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00131
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)아세트아미드 (화합물 45)를 당업자에게 친숙한 기술을 이용하여 상기 언급된 산으로부터 제조하였다.
Figure pat00132
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 (화합물 49)를, R-1 대신에 R-3 (Ref PT418)을 사용하고, 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 대신에 Boc-L-Phe-ONP를 사용하고, 이어서 Boc 보호기를 절단하여 제조하였다. 화합물 49를 역상 칼럼 (C18) 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 0-90% 아세토니트릴/물)에 의해 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pat00133
실시예 8
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 5); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 (화합물 11); 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 (화합물 8)
Figure pat00134
THF (8 mL) 중 R-10 (0.408 g, 1.0 mmol), 4-(이미다졸-1-일)페놀 (0.641 g, 4.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P) (1.05 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.808 g, 4.0 mmol) (알드리치)를 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 각각 물 및 염수 20 mL로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 화합물 5를 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 5를 그의 비스 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 363 mg (58%).
Figure pat00135
화합물 5 (69.4 mg, 0.125 mmol)를 에틸렌 글리콜 (2 mL) 중 KOH (90 mg, 과량)의 뜨거운 용액에 첨가하고, 8시간 동안 210℃에서 마이크로웨이브에 적용시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 화합물 11을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 0-100% MeOH/물 (0.1% TFA 함유)의 구배로 용리하여 추가로 정제함으로써 화합물 11 비스 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 24 mg (25%).
Figure pat00136
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-7-메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 (화합물 8)을 R-10 대신에 R-9를 사용하여 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 8 비스 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00137
실시예 9
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 7); (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 9); (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-(((1,3,4-티아디아졸-2-일)티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 14); (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]옥사졸-2-일티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 27); (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 6); (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-7,9-디메톡시-3-메틸-6-(((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 12); 및 (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-(((1,3,4-티아디아졸-2-일)티오)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 13)
Figure pat00138
무수 THF (5 mL) 중 R-10 (60 mg, 0.147 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (42 mg, 0.162 mmol)에 이어서 2-메르캅토벤조티아졸 (26.8 mg, 0.162 mmol) (알드리치)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 빙수조에서 냉각시키고, 이어서 DIAD (32 μL, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 이어서 4일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 7을 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 7을 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 11.7 mg (13%).
Figure pat00139
유사한 방식으로, (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 9)을 2-메르캅토벤조티아졸 대신에 4-메틸-1,3,5-티아디아졸-2-티올 (알드리치)을 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 9 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00140
유사한 방식으로, (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-(((1,3,4-티아디아졸-2-일)티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 14)을 2-메르캅토벤조티아졸 대신에 1,3,4-티아디아졸-2-티올 (알드리치)을 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 14 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00141
유사한 방식으로, (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]옥사졸-2-일티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 27)을 2-메르캅토벤조티아졸 대신에 2-메르캅토벤조옥사졸 (알드리치)을 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 27을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pat00142
유사한 방식으로, (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 6)을 2-메르캅토벤조티아졸을 사용하여 R-9로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 6 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00143
유사한 방식으로, (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-7,9-디메톡시-3-메틸-6-(((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 12)을 2-메르캅토벤조티아졸 대신에 4-메틸-1,3,5-티아디아졸-2-티올을 사용하여 R-9로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 12 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00144
유사한 방식으로, (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-(((1,3,4-티아디아졸-2-일)티오)메틸)-7,9-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 13)을 2-메르캅토벤조티아졸 대신에 1,3,4-티아디아졸-2-티올을 사용하여 R-9로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 13 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00145
실시예 10
*(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 18)
Figure pat00146
벤젠 (10 mL) 중 R-11 (1.0 g, 2.2 mmol) 및 DEAD (0.6 mL, 3.5 mmol)의 혼합물을 10시간 동안 약 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 무수 EtOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 피리디늄 히드로클로라이드 (1.1 g, 9.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 클로로포름으로 희석하고, 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 화합물 18을 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 화합물 18을 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 0-100% MeOH/물 (0.1% TFA 함유)의 구배로 용리하여 정제함으로써 화합물 18 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.13 g (11%).
Figure pat00147
실시예 11
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 (화합물 22)
Figure pat00148
탄산칼륨 (0.6 g, 4.5 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (20 mL) 중 R-12 (0.7 g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, TBDMS-Cl (500 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-13을 무색 검으로서 수득하였다. 수율: 0.80 g (94%).
Figure pat00149
아세토니트릴 (10 mL) 중 R-13 (0.8 g, 1.4 mmol) 및 DEAD (0.4 mL, 2.3 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 피리디늄 히드로클로라이드 (0.2 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 침전된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 헥산으로 세척하여 R-14를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.5 g (61%).
Figure pat00150
진한 염산 (0.5 mL)을 MeOH (20 mL) 중 R-14 (0.5 g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류 고체를 에테르로 연화처리하여 화합물 22 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.40 g (100%).
Figure pat00151
사용된 약어:
TBDMS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메탄올
TEA 트리에틸 아민
실시예 12
하기 표는 예시된 본 발명의 화합물의 ORL1, μ-, δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서의 결합 및 활성 반응의 효능에 대한 결과를 제공한다.
하기 표 1에서, ORL-1, μ-, δ- 및 κ-오피오이드 수용체에 대한 본 발명의 특정 화합물의 결합 친화도를 상기 기재된 바와 같이 결정하였다.
하기 표 2에서, ORL-1, μ-, δ- 및 κ-오피오이드 수용체에 대한 본 발명의 특정 화합물의 활성 반응을 기능적 검정에 대해 상기 기재된 바와 같이 결정하였다.
<표 1> 부프레노르핀 유사체 화합물의 결합 친화도
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00160
Figure pat00161
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Figure pat00166
Figure pat00167
Figure pat00168
Figure pat00169
Figure pat00170
Figure pat00171
<표 2> 부프레노르핀 유사체 화합물의 활성 반응
Figure pat00172
Figure pat00173
Figure pat00174
Figure pat00175
Figure pat00176
Figure pat00177
Figure pat00178
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Figure pat00181
Figure pat00182
Figure pat00183
Figure pat00184
Figure pat00185
Figure pat00186
Figure pat00187
Figure pat00188
Figure pat00189
Figure pat00190
Figure pat00191
Figure pat00192
실시예 13
2-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)아세트산 (화합물 57) 2-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)아세트아미드 (화합물 58); 3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)프로판산 (화합물 56); 3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)프로판아미드 (화합물 41); 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 95)
Figure pat00193
DCM (무수, 5 mL) 중 화합물 18 (164 mg, 0.37 mmol) (실시예 10 참조), 메틸 브로모아세테이트 (44 μL, 0.48 mmol) 및 TEA (103 μL, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 57-Me-에스테르를 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pat00194
수산화리튬 (15.0 mg, 0.35 mmol)을 THF : MeOH : 물 (3 : 1 : 1, 5 mL) 중 화합물 57-Me-에스테르 (150 mg, 0.27 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 클로로포름 및 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 57을 수득하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 57 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00195
2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) (91.0 mg, 0.24 mmol)을 DCM (6 mL) 중 화합물 57 (80.0 mg, 0.16 mmol) 및 DIEA (103 μL, 0.80 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 염화암모늄 (34.0 mg, 0.64 mmol)을 20분 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 14시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 58의 유리 염기를 수득하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 추가로 정제하여 화합물 58 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00196
유사한 방식으로, 3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)프로판산 (화합물 56)을 메틸 브로모아세테이트 대신에 메틸 3-브로모프로피오네이트를 사용하여 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 화합물 56 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00197
유사한 방식으로, 3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-3(4H)-일)프로판아미드 (화합물 41)를 화합물 57 대신에 화합물 56을 사용하여 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 화합물 41 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00198
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-6-((벤질옥시)메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 95)을, 메틸 브로모아세테이트 대신에 브로모아세토니트릴을 사용하고, 이어서 TMS 아지드를 사용하여 니트릴을 테트라졸로 전환시켜 제조하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 아세토니트릴/물 (0.1% TFA 함유)의 구배로 용리하여 화합물 95를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pat00199
실시예 14
N-벤질-1-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메탄아민 (화합물 28); N-벤질-N-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아세트아미드 (화합물 30); N-벤질-N-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)메탄술폰아미드 (화합물 29); 2-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아미노)아세트산 (화합물 85); 2-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 44)
Figure pat00200
DCM (5 mL) 중 R-15 (250 mg, 0.6 mmol, 1 당량) (PT1418) 및 NaBH(OAc)3 (382 mg, 1.8 mmol, 3 당량)의 용액에 벤질아민 (70 μL, 0.6 mmol, 1 당량)에 이어서 아세트산 (0.5 mL) 및 분자체 4Å (200 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM으로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 28 100 mg을 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 유리 염기를 그의 HCl 염으로 전환시키고, 1:1 에테르-DCM으로 연화처리하여 목적 화합물 화합물 28 HCl 염 24 mg을 밝은 황색 흡습성 고체로서 수득하였다.
Figure pat00201
0℃에서 DCM (2 mL) 중 화합물 28 (100 mg, 0.19 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (500 μL, 과량)에 이어서 아세트산 무수물 (93 μL, 1 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 30 54 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 유리 염기를 그의 HCl 염으로 전환시키고, 에테르로 연화처리하여 화합물 30 HCl 염 34 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00202
0℃에서 DCM (2 mL) 중 화합물 28 (30 mg, 0.06 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (86 μL, 6.0 mmol, 10 당량)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (14 μL, 0.18 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 29 17 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 유리 염기를 그의 HCl 염으로 전환시키고, 헥산으로 연화처리하여 화합물 29 HCl 염 8.8 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00203
유사한 방식으로, 2-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아미노)아세트산 (화합물 85)을 벤질 아민 대신에 글리신을 사용하여 R-15의 환원성 아미노화에 의해 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 85 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00204
유사한 방식으로, 2-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 44)를 벤질 아민 대신에 글리신 아미드를 사용하여 R-15의 환원성 아미노화에 의해 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 44 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00205
실시예 15
(4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤질티오)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 31); (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤질술피닐)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 32); 및 (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤질술포닐)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 67)
Figure pat00206
메탄술포닐 클로라이드 (MsCl) (147 μL, 1.5 당량)를 0℃에서 DCM (25 mL) 중 R-10 (500 mg, 1.2 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (526 μL, 3.6 mmol, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 조 R-16 630 mg을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
NaH (235 mg, 6.1 mmol, 20 당량)를 DMF (2 mL) 중 벤질 메르캅탄 (186 mg, 1.5 mmol, 5 당량)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 60℃로 가열하였다. R-16 (150 mg, 0.3 mmol, 1 당량)을 반응 혼합물에 한 번에 첨가하고, 가열을 14시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 얼음으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. DCM을 1N NaOH 용액 (2 X 10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 유리 염기 12 mg을 수득하였다. 이를 1 mL DCM 중에 용해시키고, TFA 500 μL를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 물 중에 재용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염 화합물 31 TFA 염 8 mg을 수득하였다.
Figure pat00207
DCM (2 mL) 중 유리 염기로서의 화합물 31 (31 mg, 0.059 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산을 이 용액에 한 번에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 32 10 mg을 유리 염기로서 수득하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 유리 염기를 그의 HCl 염으로 전환시켰다. HCl 염을 에테르로 연화처리하여 화합물 32 HCl 염 8.5 mg을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pat00208
화합물 31의 산화를 10 당량의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 반복함으로써, 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제한 후에 (4R,4aS,6S,7R,7aR,12bS)-6-((벤질술포닐)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 67)을 수득하여, 화합물 67 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00209
실시예 16
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-9-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 35); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-9-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 36); 2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)아세트산 (화합물 59); 2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)아세트아미드 (화합물 61); 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-9-((2H-테트라졸-5-일)메톡시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 60).
Figure pat00210
무수 아세톤 (4 mL) 중 R-3 (97 mg, 0.2 mmol), PEG3OMs (96 mg, 0.4 mmol) (WO 2005/058367, 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 671]) 및 K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 35 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00211
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-9-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 36)을 PEG3OMs 대신에 PEG5OMs (WO 2005/058367, 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 671])를 사용하여 R-3으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 함유하는 MeOH/물, 0-100%)에 의해 정제하여 화합물 36 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00212
유사한 방식으로, 2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)아세트산 (화합물 59)을, PEG3OMs 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용하고, 이어서 MeOH/물 (1:1) 중 LiOH를 사용하여 비누화함으로써 R-3으로부터 제조하였다. 이어서, 유리 염기의 DCM 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리함으로써 조 화합물 59를 그의 HCl 염으로 전환시키고, 1:1 에테르-DCM으로 연화처리하여 화합물 59 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00213
2-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)옥시)아세트아미드 (화합물 61)를 당업자에게 친숙한 기술을 이용하여 상기 언급된 산으로부터 제조하였다.
Figure pat00214
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-9-((2H-테트라졸-5-일)메톡시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 60)을, PEG3OMs 대신에 브로모 아세토니트릴을 사용하고, 이어서 TMS 아지드를 사용하여 니트릴을 테트라졸로 전환시킴으로써 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (ACN-H2O-TFA)에 의해 화합물 60을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pat00215
실시예 17
N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (화합물 64); 1-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)우레아 (화합물 48); 및 2-((3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아미노)아세트산 (화합물 50).
Figure pat00216
수소화나트륨 (90 mg, 32.3 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 질소 분위기 하에 DMF (무수, 3 mL) 중 R-10 (160 mg, 0.39 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙조 온도로 냉각시키고, 3-브로모벤질 브로마이드 (290 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 아릴 브로마이드 1을 수득하였다.
암모니아 (4 mL, 에틸렌 글리콜 중 약 8 M) 중 R-23 (109 mg, 0.188 mmol) 및 산화제1구리 (6 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 40시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 아릴 아민 R-24를 수득하였다.
DCM (10 mL) 중 R-24 (39 mg, 0.075 mmol) 및 TEA (30 μL)의 용액에 0℃에서 MsCl (17 μL, 0.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. THF (5 mL), MeOH (5 mL) 및 수산화칼륨 (0.3 mL, 물 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 64를 수득하였다.
Figure pat00217
유사한 방식으로, 1-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)우레아 (화합물 48)를 MsCl 대신에 트리메틸실릴 시아나이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00218
유사한 방식으로, 2-((3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아미노)아세트산 (화합물 50)을, 메틸 브로모아세테이트를 사용하고, 이어서 에스테르를 산으로 비누화하여 제조하였다.
Figure pat00219
실시예 18
1-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)에탄-1,2-디올 (화합물 47); 3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)프로판-1,2-디올 (화합물 63); 및 3-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)프로판-1,2-디올 (화합물 68)
Figure pat00220
질소 기체를 5분 동안 DMF (5 mL, 무수) 중 R-5 (0.42 g, 0.68 mmol), 비닐트리부틸주석 (0.22 mL, 0.75 mmol) 및 염화리튬 (0.28 mg, 6.8 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 촉매 Pd[Cl2(PPh3)2] (0.025 g, 0.034 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 비닐 화합물을 수득하였다.
사산화오스뮴의 4% 수용액 (0.38 mL, 0.06 mmol, 0.1 당량)을 아세톤-물 혼합물 (12 mL, 5:1) 중 상기 비닐 화합물 (300 mg, 0.6 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 이어서 NMO (97 mg, 0.72 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 중탄산나트륨의 첨가에 의해 9로 조정하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 47을 수득하였다.
Figure pat00221
3-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-일)프로판-1,2-디올 (화합물 63)
질소 기체를 5분 동안 DMF (5 mL, 무수) 중 R-5 (0.29 g, 0.47 mmol), 알릴트리부틸주석 (0.29 mL, 0.93 mmol) 및 염화리튬 (0.2 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 촉매 Pd[Cl2(PPh3)2] (0.054 g, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 알릴 화합물을 수득하였다.
사산화오스뮴의 4% 수용액 (0.38 mL, 0.06 mmol, 0.1 당량)을 아세톤-물 혼합물 (12 mL, 5:1) 중 상기 알릴 화합물 (0.096 g, 0.2 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 이어서 NMO (97 mg, 0.72 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 중탄산나트륨의 첨가에 의해 9로 조정하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 화합물 63을 에테르 중 1M HCl로 처리하여 그의 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00222
유사한 방식으로, 3-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)프로판-1,2-디올 (화합물 68)을 올레핀 구성성분으로서 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((알릴옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (R-38)을 사용하여 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 68을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00223
실시예 19
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-7-올 (화합물 93); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-7-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 53); 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 52).
Figure pat00224
노르테바인 (화합물 B) (4.94 g, 14.83 mmols, 1 당량), 시클로프로필메틸 브로마이드 (1.5 mL, 16.32 mmol, 1.1 당량), NaHCO3 (4.98 g, 34 mmol, 4 당량) 및 DMF (80 mL)의 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 반응의 종료시에, DMF를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척하였다. 클로로포름을 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/ DCM)에 의해 정제하여 N-시클로프로필메틸노르테바인 (R-25) 3.9 g (75%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00225
N-시클로프로필노르테바인 (R-25) (4.4 g) 및 에틸 아크릴레이트 (25 mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-20% MeOH/ DCM)에 이어서 다중 재결정화에 의해 정제하여 시클로부가물 R-26 1.84 g을 수득하였다.
Figure pat00226
클로로포름 (50 mL) 중 시클로부가물 R-26 (1.38 g, 3.056 mmol, 1 당량) 및 BBr3 (3.82 g, 15.28 mmol, 5 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 에탄올 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 클로로포름 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온에서 물 (50 mL)을 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로부터 재결정화시켜 디올 950 mg을 수득하였다. 모액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-20% MeOH/ DCM)에 의해 추가로 정제하여 추가의 디올 R-27 110 mg (합한 수율 1.06 g)을 수득하였다.
Figure pat00227
DMF (20 mL) 중 디올 R-27 (1.05g, 2.47 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (3.4 g, 24.7 mmol, 10 당량)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.2 mL, 19.76 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 질량 스펙트럼은 모노 및 디메틸화 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물에 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 염화암모늄 용액 (1M, 30 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 염화암모늄 용액 (1M, 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10-20% MeOH/ DCM)에 의해 정제하여 메틸 에테르 R-28 1.0 g (88%)을 수득하였다.
Figure pat00228
메틸 에테르 R-28 (1 g)을 밤새 실온에서 수소 벌룬을 이용하여 에탄올 중 10% Pd/C (50% 습윤)의 존재 하에 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조 R-29를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pat00229
THF (100 mL) 중 포화 에스테르 R-29 (920 mg, 2.09 mmol, 1 당량)의 빙냉 용액에 THF 중 LAH의 1M 용액 (10.47 mL, 10.48 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-20% MeOH/ DCM)에 의해 정제하여 74%의 디올 R-10 620 mg을 수득하였다.
Figure pat00230
0℃에서 THF (10 mL) 중 디올 R-10 (56 mg, 0.141 mmol, 1 당량)의 용액에 LiHMDS (1.8 당량)의 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 염화암모늄 용액 (1 M, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-20% MeOH/ DCM)에 의해 정제하여 유리 염기로서의 표제 화합물 49 mg을 수득하였다. 이 유리 염기를 에테르 중 1M HCl로 처리하고, 에테르-디클로로메탄 중에서 연화처리하여 화합물 93 27 mg을 수득하였다.
Figure pat00231
실온에서 DMSO (2 mL) 중 화합물 93 (21 mg, 0.043 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (17.3 mg, 0.43 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, PEG3-Ms를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 0-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 분획을 동결건조시켜 화합물 53 9 mg을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00232
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-7-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 52)을 PEG3-Ms 대신에 PEG5-Ms를 사용하여 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 0-90% 아세토니트릴/물)에 의해 화합물 52를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pat00233
실시예 20
(S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 (화합물 84); (2S,3S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (화합물 85); (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (화합물 86); (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 (화합물 49); (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 (화합물 82); (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 (화합물 83); (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (화합물 77); (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 (화합물 78); (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (화합물 79); 및 (2S,3S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (화합물 80)
Figure pat00234
R-39 (0.415 g, 1.04 mmol, 1 당량) (WO 2010/014229에 기재된 것과 유사한 방식으로 R-10 및 에틸렌 글리콜 중 KOH로부터 제조함) 및 탄산칼륨 (1.02 g, 3.03 mmol, 3 당량)을 ACN (10 mL) 중에 현탁시키고, 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.141 mL, 1.04 mmol, 1 당량)를 실온에서 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-101 319 mg을 발포체로서 수득하였다.
Figure pat00235
무수 DCM (10 mL) 중 Boc-L-페닐알라닌 (1.33 g, 5 mmol), p-니트로페놀 (PNP) (838 mg, 6 mmol) 및 DIPEA (1.75 ml, 10 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 HATU (2.28 g, 6 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Boc-L-페닐알라닌-PNP 에스테르 (R-40)를 수득하였다. 무수 THF (2 mL) 중 R-101 (54 mg, 0.1 mmol) 및 R-40 (77 mg, 0.2 mmol)의 빙냉 혼합물에 LiHMDS (THF 중 1M 용액 0.15 mL, 0.15 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-41을 수득하였다.
무수 DCM (2 mL) 중 R-41 (34 mg, 0.045 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 84 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00236
유사한 방식으로, (2S,3S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (화합물 85)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-L-이소류신을 사용하여 R-101로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 85 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00237
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (화합물 86)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-L-알라닌을 사용하여 R-101로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 86 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00238
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 (화합물 49)를 R-101 대신에 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 49 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00239
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 (화합물 82)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-L-류신을 사용하여 R-101 대신에 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 82 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00240
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 (화합물 83)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-L-글루타민을 사용하여 R-101 대신에 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 83 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00241
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (화합물 77)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-L-알라닌을 사용하여 R-101 대신에 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 77 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00242
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 (화합물 78)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-O-벤질-L-세린을 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 78 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00243
유사한 방식으로, (S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (화합물 79)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-L-발린을 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 79 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00244
유사한 방식으로, (2S,3S)-((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸 2-아미노-3-메틸펜타노에이트 (화합물 80)를 Boc-L-페닐알라닌 대신에 Boc-L-이소류신을 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 80 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00245
실시예 21
(4R,4aS,6S,7S,7aS,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-9-메톡시-7-페닐-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 51); N-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (화합물 62); N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트아미드 (화합물 72); N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 74); 및 1-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)-3-메틸우레아 (화합물 91)
Figure pat00246
R-25, [실시예 20] (2.3 g, 6.6 mmol, 1 당량)을 아세톤 및 물의 혼합물 (21 mL, 2:1) 중에 현탁시켰다. 이것에 아세톤 및 물의 혼합물 (42 mL, 2:1) 중 N-클로로숙신이미드 (915 mg, 6.88 mmol, 1.05 당량)의 용액을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 그 후, 물 100 mL를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 얼음 중에 유지시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름 (2 X 100 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 R-31 (1.14 g, 47%)을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00247
R-31 (1.14 g, 3.07 mmol, 1 당량)의 용액을 메탄올 (10 mL) 중에 제조하였다. 물 (1.7 mL) 중에 용해된 수소화붕소나트륨 (290 mg, 7.6 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 10-15분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하고, 교반을 추가로 10분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 50 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 R-32 1.05 g (92%)을 수득하였다. 이 조 물질 상에 정제를 전혀 시도하지 않았고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00248
얼음 온도에서 피리딘 (5 mL) 중 R-32 (1.05 g, 2.8 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (2 mL) 중 토실 클로라이드 (644 mg, 3.37 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 얼음 중에 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 40시간 동안 냉장고 내에 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)에 첨가하고, 클로로포름 (2 X 100 mL)으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 R-33 1.44 g을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure pat00249
R-33 (1.41 g, 2.68 mmol, 1 당량), 브로민화리튬 (1.163 g, 13.4 mmol, 5 당량) 및 DMF (25 mL)의 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, pH를 수산화암모늄 (28%, 약 1.5 mL)을 사용하여 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (2 X 100 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제함으로써, 소량의 DMF로 오염된 R-34 770 mg (72%)을 수득하였다.
Figure pat00250
R-34 (390 mg, 0.98 mmol, 1 당량), 페닐 보론산 (119 mg, 0.98 mmol, 1 당량), 수산화바륨 8수화물 (308 mg, 0.98 mmol, 1 당량), 물 (2.5 mL) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 촉매 Pd[(PPh3)2Cl2](34 mg, 0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소량의 P(O)Ph3으로 오염된 R-35 340 mg (80%)을 수득하였다.
Figure pat00251
아크롤레인 (10 ml) 중 R-35 (340 mg)의 현탁액을 밤새 환류 온도 (55-60)℃로 가열하였다. 과잉 아크롤레인을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 정제함으로써 불순한 R-36 447 mg을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00252
에탄올 및 THF의 혼합물 (1:1, 10 ml) 중 화합물 R-36 (440 mg) 및 10% Pd/C (100 mg, 50% 습윤)의 혼합물을 H2 (1 기압) 하에 밤새 교반하였다. MS는 이중 결합의 감소 및 알데히드의 부분적인 감소를 보여주었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에탄올 및 THF (1:1) 약 20 mL로 세척하였다. NaBH4 (92 mg, 2.5 당량)를 이 여과물에 첨가하고 (주의깊게!), 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 25% NH4OAc 15 mL를 첨가하고 (천천히!), 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM-MeOH를 사용하여 여러 번 정제함으로써 약간 불순한 알콜 R-37 380 mg을 수득하였다.
Figure pat00253
수소화나트륨 (0.109 g, 10 당량)을 DMF (무수, 5 mL) 중 R-37 (0.125 g, 1 당량)의 빙냉 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반되도록 하고, 벤질 브로마이드 (0.133 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올 중 디클로로메탄 (0-100%)의 구배로 용리하여 정제함으로써 화합물 51 (0.099 g, 66% 수율)을 수득하였다. 유리 염기의 디클로로메탄 용액을 에테르 중 1M HCl로 처리하여 유리 염기를 그의 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00254
유사한 방식으로, N-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (화합물 62)를, 4-브로모벤질 브로마이드를 사용하고, 이어서 아릴 브로마이드를 아닐린으로 전환시키고, 후속적으로 아닐린을 5 당량의 메탄 술포닐 클로라이드와 반응시켜 R-10으로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 62를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00255
유사한 방식으로, N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트아미드 (화합물 72)를, 3-브로모벤질 브로마이드를 사용하고, 이어서 아릴 브로마이드를 아닐린으로 전환시키고, 후속적으로 아닐린을 아세틸 클로라이드와 반응시키고, 최종적으로 p-메톡시벤질 기를 TFA에 의해 절단하여 R-101로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 72 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00256
유사한 방식으로, N-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 74)를, 3-브로모벤질 브로마이드를 사용하고, 이어서 아릴 브로마이드를 아닐린으로 전환시키고, 후속적으로 아닐린을 벤조일 클로라이드와 반응시키고, 최종적으로 p-메톡시벤질 기를 TFA에 의해 절단하여 C로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 74 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00257
유사한 방식으로, 1-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)-3-메틸우레아 (화합물 91)를, 3-브로모벤질 브로마이드를 사용하고, 이어서 아릴 브로마이드를 아닐린으로 전환시키고, 후속적으로 아닐린을 메틸 이소시아네이트와 반응시키고, 최종적으로 p-메톡시벤질 기를 TFA에 의해 절단하여 R-101로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 91 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00258
실시예 22
3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)벤즈이미드아미드 (화합물 66)
Figure pat00259
DMF (4 mL) 중 R-23 (101 mg, 0.174 mmol, 1 당량), 시안화아연 (60 mg, 0.512 mmol, 3 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg)의 용액을 아르곤 하에 40시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% EtOAc /DCM)에 의해 정제하여 R-42 91 mg을 수득하였다.
Figure pat00260
THF (10 mL) 중 R-42 (91 mg, 0.173 mmol, 1 당량)의 용액에 실온에서 LHMDS (0.35 mL, THF 중 1M, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화수소 (2 mL, EtOH 중 2.5 M)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 0℃에서 유지시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 진한 수산화암모늄 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 화합물 66 46 mg을 단리하였다. THF (5 mL) 중 조 화합물 66 (26 mg, 0.048 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL)의 용액에 Boc-무수물 (20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-43 20 mg을 수득하였다.
Figure pat00261
DCM (10 mL) 중 R-43 (20 mg)의 용액에 0℃에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM/헥산 (1:3)으로 연화처리하였다. 고체를 ACN에 녹이고, 이어서 물로 희석하였다. 용액을 밤새 동결건조시켜 화합물 66 TFA 염 15 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00262
실시예 23
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-9-(2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 70)
Figure pat00263
DMF (무수, 3 mL) 중 화합물 69 (100 mg, 0.2 mmol), NaN3 (280 mg, 4.0 mmol) 및 NH4Cl (226 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 17시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 70 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00264
실시예 24
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(2-(벤질옥시)프로판-2-일)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 65)
Figure pat00265
EtOH (50 mL) 중 R-26 (1.02 g, 2.26 mmol)의 용액을 3회 질소로 퍼징하고 배기시켰다. 탄소상 팔라듐 (10%, 200 mg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소 분위기 하에 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 플러싱하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-44 877 mg을 수득하였다.
Figure pat00266
THF (10 mL) 중 R-44 (380 mg, 0.309 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (1.4 mL, 4.19 mol, 5 당량)을 질소 분위기 하에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 클로로포름 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2CO3)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-45 186 mg을 수득하였다.
Figure pat00267
수소화칼륨 (미네랄 오일 중 30% 현탁액, 701 mg, 5.26 mmol, 10 당량)을 5℃에서 무수 DMSO (10 mL) 중 R-45 (231 mg, 0.526 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 실온에서 교반되도록 하고, 벤질 브로마이드 (719 mg, 4.2 mmol, 8 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙수 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 65 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00268
실시예 25
2-((4R,4aS,5S,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-5-일)아세토니트릴 (화합물 88); 에틸 3-((4R,4aS,5S,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (화합물 87); 3-((4R,4aS,5S,6R,7R,7aR,12bS)-6-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-5-일)프로판산 (화합물 89); 및 에틸 3-((4R,4aS,5S,6S,7R,7aR,12bS)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (화합물 92)
Figure pat00269
톨루엔 (50 mL) 중 R-25 (3.5 g, 10.0 mmol), 디메틸 푸마레이트 (7.2 g, 50.0 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 생성된 투명한 용액을 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 R-46 3.1 g을 수득하였다.
Figure pat00270
MeOH (40 mL) 중 R-46 (3.05 g, 6.2 mmol)의 용액을 3회 질소로 퍼징하고 배기시켰다. 탄소상 팔라듐 (10%, 20 mg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 밤새 파르 장치에서 40 psi의 수소 분위기 하에 실온에서 진탕되도록 하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 플러싱하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 증발시켰다. 조 물질을 THF (30 mL, 무수) 중에 용해시키고, 빙조 온도로 냉각시키고, LAH (24.8 mL, THF 중 1M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다 (2시간). 혼합물을 25% 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 R-47 2.6 g을 무색 발포체로서 수득하였다. 이 물질을 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00271
수소화나트륨 (0.75 g, 18.7 mmol)을 질소 분위기 하에 THF (무수, 100 mL) 중 R-47 (2.1 g, 4.7 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙조 온도로 냉각시키고, THF (20 mL) 중 벤질 브로마이드 (0.5 mL, 4.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, R-48 0.42 g 및 R-49 0.30 g을 정치시 백색 고체로 변하는 무색 오일로서 수득하였다.
R-48
Figure pat00272
R-49
Figure pat00273
메탄술포닐 클로라이드 (59 μL, 0.76 mmol)를 질소 분위기 하에 DCM (5 mL) 중 R-48 (203 mg, 0.38 mmol) 및 TEA (160 μL, 1.14 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙조 온도에서 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 R-50 286 mg을 연황색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00274
시안화칼륨 (220 mg, 4.0 mmol)을 DMF (5 mL) 중 R-50 (266 mg, 0.44 mmol) 및 18-크라운-6 (52 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 4시간 동안 90℃에서 조사하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 88 36 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00275
TPAP (17 mg, 0.02 mmol) (알드리치)를 DCM (무수, 5 mL) 중 R-48 (203 mg, 0.38 mmol) 및 NMO (107 mg, 0.91 mmol)의 빙냉 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-51 130 mg을 연황색 검으로서 수득하였다.
Figure pat00276
THF (6 mL) 중 R-51 (130 mg, 0.25 mmol) 및 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트 (261 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 8시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-52 140 mg을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pat00277
EtOH (20 mL) 중 R-52 (140 mg, 0.23 mmol)의 용액을 3회 질소로 퍼징하고 배기시켰다. 탄소상 팔라듐 (10%, 25 mg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 파르 장치에서 45 psi의 수소 분위기 하에 실온에서 진탕되도록 하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 플러싱하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 87 145 mg을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pat00278
수산화리튬 1수화물 (13 mg, 0.3 mmol)을 THF:MeOH:물 (3:1:1, 5 mL) 중 화합물 87 (125 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 및 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 클로로포름으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 89 104 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pat00279
유사한 방식으로, R-50을 TPAP를 사용하여 산화시키고, 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트와 반응시키고, 수소화하여 화합물 92를 제조하였다.
Figure pat00280
실시예 26
4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)벤즈아미드 (화합물 75)
Figure pat00281
수소화나트륨 (0.070 g, 1.74 mmol)을 질소 분위기 하에 DMF (무수, 3 mL) 중 R-101 (0.158 g, 0.29 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, 4-브로모벤질 브로마이드 (0.147 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-53 180 mg을 수득하였다.
Figure pat00282
DMF (6 mL) 중 R-53 (0.18 g, 0.26 mmol), Zn(CN)2 (0.09 g, 0.78 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol)의 현탁액을 질소 하에 120℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-54 125 mg을 수득하였다.
Figure pat00283
R-54 (125 mg, 02 mmol), Pt(H)[P(CH3)2OH][P(CH3)2O]2H (5 mg) (알드리치) (문헌 [Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8657]) 및 EtOH-물 (20 mL, 1/1)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-55 89 mg을 수득하였다.
Figure pat00284
DCM (50 mL) 중 R-55 (0.089 g, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (0.8 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 50% 수성 암모니아의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 75 51 mg을 수득하였다.
Figure pat00285
실시예 27
2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)벤즈아미도)아세트산 (화합물 43).
Figure pat00286
NaH (85 mg, 미네랄 오일 중 60% 현탁액)를 무수 THF (6 mL) 중 R-10 (149 mg, 0.36 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 아이오딘화칼륨 (60 mg) 및 메틸 (4-브로모메틸)벤조에이트 (210 mg, 0.72 mmol, 2.5 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-56 100 mg을 수득하였다.
R-56 (77 mg)을 THF/MeOH/H2O (8 ml, 2/1/1, v/v/v) 중에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH- H2O (25 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-57 21 mg을 리튬 염으로서 수득하였다.
Figure pat00287
DCM (2 mL) 중 R-57, 리튬 염 (18 mg, 0.077 mmol)의 현탁액을 0℃에서 에테르 중 1N HCl로 처리하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 DIPEA (36 μL) 및 HATU (28 mg)를 첨가하였다. 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 글리신 메틸 에스테르 HCl 염 (8.2 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다.
플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% EtOAc /DCM)에 의해 정제하여 R-58 7.8 mg을 수득하였다.
Figure pat00288
R-58 (7.8 mg)을 THF/MeOH/H2O (4 ml, 2/1/1, v/v/v) 중에 용해시켰다. 이 용액에 LiOH- H2O (2 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 고체를 DCM/MeOH (10/1, v/v)로 연화처리하고, 이어서 여과하였다. 투명한 여과물을 농축시켜 화합물 43 7 mg을 리튬 염으로서 수득하였다.
Figure pat00289
실시예 28
2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트산 (화합물 46); 및 2-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트산 (화합물 96).
Figure pat00290
R-59를 R-23 (실시예 21)과 유사한 방식으로 3-브로모벤질 브로마이드 대신에 4-브로모벤질 브로마이드를 사용하여 R-10으로부터 제조하였다.
Figure pat00291
THF (20 mL) 중 R-59 (81 mg, 0.14 mmol)의 용액에 [2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]- 염화아연(II) (4.5 mL, 에테르 중 0.5 M, 2.25 mmol) (리케 메탈즈(Rieke Metals))에 이어서 (PPh3)4Pd (45 mg, 0.039 mmol, 28 mol%)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 20시간 동안 환류시켰다. 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-50% EtOAc /DCM)에 의해 정제하여 R-60 45 mg을 수득하였다.
Figure pat00292
DCM (15 mL) 중 R-60 (45 mg, 0.073 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 적가하였다. 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 46 HCl 염 11.4 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00293
유사한 방식으로, 2-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)아세트산 (화합물 96)을 R-10 대신에 R-23을 사용하여 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 96을 수득하였다.
Figure pat00294
실시예 29
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(((4-((2H-테트라졸-5-일)메틸)벤질)옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 54)
Figure pat00295
DCM (20 mL) 중 R-60 (0.52 g, 2 mmol, 1 당량) (문헌 [Org. Lett., 2007, 9, 1187]) 및 DIPEA (1.0 mL)의 용액에 0℃에서 MsCl (0.32 mL, 4 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, R-61을 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
NaH (130 mg, 미네랄 오일 중 60% 현탁액)를 아르곤 하에 0℃에서 무수 DMF (5 mL) 중 R-10 (249 mg, 0.6 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. R-61 (545 mg, 1.65 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-62 250 mg을 수득하였다.
Figure pat00296
THF (40 mL) 중 R-62 (199 mg, 0.3 mmol)의 용액에 0℃에서 플루오린화수소-피리딘 복합체 (50 μL) (알드리치)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM과 진한 수성 암모니아 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-63을 수득하였다.
DCM (15 mL) 중 R-63 (100 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 용액에 0℃에서 MsCl (100 μL)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, R-64 110 mg을 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ACN (15 mL) 중 R-64 (110 mg, 0.18 mmol)의 용액에 시안화칼륨 (25 mg, 0.38 mmol) 및 18-크라운-6 (10 mg, 촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-72 35 mg을 수득하였다.
Figure pat00297
톨루엔 (2 mL) 중 R-72 (29 mg, 0.05 mmol), 아지도트리메틸실란 (50 μL, 0.38 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (5 mg, 촉매량)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 8시간 동안 120℃에서 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 54 8 mg을 수득하였다.
Figure pat00298
실시예 30
메틸 2-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세테이트 (화합물 73); 2-(3-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-9-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세트산 (화합물 90); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(((4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤질)옥시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 37); (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(((4-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)벤질)옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 38); 메틸 2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세테이트 (화합물 39); 및 2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세트산 (화합물 40)
Figure pat00299
DCM (30 mL) 중 R-65 (1.34 g, 15.9 mmol) (문헌 [J. Med. Chem., 1992, 35, 1650]), 3,4-디히드로-2H-피란 (1.34 g, 15.9 mmol) 및 피리디늄-p-톨루엔 술포네이트 (0.3 g, 촉매)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 R-66 0.9 g을 수득하였다.
Figure pat00300
수소화나트륨 (0.065 g, 1.45 mmol)을 질소 분위기 하에 DMF (무수, 3 mL) 중 R-101 (0.15 g, 0.29 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, R-66 (0.155 g, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-67 0.19 g을 수득하였다.
Figure pat00301
MeOH-물 (60 mL, 2:1) 중 R-67 (0.170 g, 0.24 mmol)의 용액에 포름산 (수용액, 95 중량%, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 물 중 15% 암모니아에 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-68 130 mg을 수득하였다.
Figure pat00302
DMF (4 mL) 중 R-68 (0.13 g, 0.21 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (0.064 g, 0.42 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.2 g, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 R-69 102 mg을 수득하였다.
Figure pat00303
DCM (8 mL) 중 R-69 (0.085 g, 0.12 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.2 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 15% 수성 암모니아의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득하고, 이어서 이를 다시 크로마토그래피하고 (실리카 겔, 0-50% EtOAc/DCM), 이어서 HCl 염을 형성하여 화합물 73 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00304
THF/MeOH/H2O (6 mL, 2/1/1, v/v/v) 중 화합물 73 (32 mg, 0.056 mmol)의 용액에 LiOH:H2O (5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/MeOH (10/1, v/v)로 연화처리하고, 이어서 여과하였다. 투명한 여과물을 농축시켜 화합물 90 리튬 염을 수득하였다.
Figure pat00305
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-6-(((4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤질)옥시)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 37)을 메틸 브로모아세테이트 대신에 PEG3OMs를 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 화합물 37을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00306
유사한 방식으로, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-6-(((4-(2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일옥시)벤질)옥시)메틸)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린 (화합물 38)을 메틸 브로모아세테이트 대신에 PEG5OMs를 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 화합물 38을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00307
유사한 방식으로, 메틸 2-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페녹시)아세테이트 (화합물 39)를 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 R-10으로부터 제조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-30% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 화합물 39를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00308
화합물 73에 관하여, 화합물 39를 비누화하고, 이어서 DCM/MeOH (10/1, v/v)로 연화처리하고, 여과하였다. 투명한 여과물을 농축시켜 화합물 40 리튬 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00309
실시예 31
(S)-2-아미노-N-(((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메틸)프로판아미드 (화합물 81)
Figure pat00310
DMF (10 mL) 중 메실레이트 R-15 (550 mg, 1.13 mmol, 1 당량)의 용액에 나트륨 아지드 (220 mg, 3.36 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, R-70을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00311
MeOH (15 mL) 및 DCM (3 mL) 중 R-70 (398 mg, 0.91 mmol)의 용액에 10% Pd/C (398 mg; 50% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 1 기압의 H2 하에 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1-5% MeOH (7% 암모니아 함유)/DCM)에 의해 정제하여 R-71을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00312
R-71을 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방식으로 Boc-L-알라닌에 커플링시켰다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물, 0-95%)에 의해 정제하여 화합물 81 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00313
실시예 32
1-(4-((((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(시클로프로필메틸)-7,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타히드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-6-일)메톡시)메틸)페닐)에탄-1,2-디올 (화합물 97)
Figure pat00314
NaH (85 mg, 미네랄 오일 중 60% 현탁액)를 무수 DMF (3 ml) 중 R-10 (153.2 mg, 0.37 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 4-비닐벤질 클로라이드 (알드리치) (170 mg, 1.12 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 스티렌을 수득하였다.
아세톤/물 (6 ml, 5/1, v/v) 중 스티렌 (80 mg, 0.152 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (100 μL)을 첨가하였다. N-메틸모르폴린-N-옥시드-H2O (NMO-H2O, 26 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 화합물 97을 수득하였다. 유리 염기를 에테르 중 1 M HCl로 처리하여 HCl 염을 제조하였다.
Figure pat00315
본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 고려 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적이며, 본 발명의 참된 범주 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 참조로 완전히 포함된다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pat00316
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