CN103154000A - 丁丙诺啡类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如下所示式(I)、式(IA)或式(IB)的丁丙诺啡类似物化合物，其中R1、R2、R8、R3a、R3b、G、X、Z和Y如本文中所定义。本发明化合物可用于治疗疼痛、便秘、以及可被阿片样受体和ORL-1受体之活性所调节的其他病症。

Description

丁丙诺啡类似物
本申请要求2010年9月21日提交的序列号为61/384,912之美国临时申请和2011年7月1日提交的序列号为61/503,674之美国临时申请的权益，二者均整体并入本文。
本发明属于药物化学领域。本发明涉及具有作为阿片样受体(opioidreceptor)激动剂和/或拮抗剂之活性的新的丁丙诺啡(buprenorphine)类似物。在某些实施方案中，本发明化合物具有作为阿片样激动剂和ORL-1受体拮抗剂的双重活性。
背景技术
疼痛是患者寻求医学建议和治疗的最常见症状。虽然急性疼痛经常是自限性的(self-limited)，但是慢性疼痛可持续3个月或更久，导致患者的个性、生活模式、功能性能力(functional ability)和整个生活质量的明显改变(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107，J.C.Bennettand F. Plum eds.，20th ed.1996)。
疼痛的传统控制方式是施用非阿片样镇痛剂(例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁(choline magnesium trisalicylate)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)或萘普生(naproxen))、或阿片样镇痛剂(例如吗啡、氢吗啡酮(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)、芬太尼(fentanyl)、羟考酮(oxycodone)或羟吗啡酮(oxymorphone))。
虽然术语“麻醉剂(narcotic)”通常用于意指阿片样物质(opioid)，但该术语并不是专门适用于阿片样物质。术语“麻醉剂”由希腊语单词的“木僵(stupor)”衍生而来，原先表示任何诱发睡眠的药物，只在后来才与阿片样物质相关联(Gutstein，Howard B.，Akil，Huda，“Chapter21.OpioidAnalgesics”(Chapter21)，Brunton，LL，Lazo，JS，Parker，Kl：Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，11th Edition：http://www.accessmedicine.com/content.aspx？aID＝940653)。在法律文本中，术语“麻醉剂”意指具有滥用或成瘾可能性之各种机制上不相关的物质(Gutstein，Howard B.，Akil，Huda，“Chapter21.OpioidAnalgesics”(Chapter21)，Brunton LL，Lazo JS，Parker Kl： Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，11th Edition：http://www.accessmedicine.com/content.aspx？aID＝940653)。因此，术语“麻醉剂”不仅表示阿片样物质，而且表示通过与阿片样物质不同的受体而产生药理作用的药物，例如可卡因(cocaine)、甲基苯丙胺(methamphetamine)、摇头丸(ecstasy)等。此外，由于术语“麻醉剂”意指如此多样的不相关药物，且其中许多种并不具有镇痛性质，因而不能认为具有“麻醉剂”性质的药物必定是镇痛剂。例如，例如摇头丸和甲基苯丙胺的药物并不是镇痛剂，不能用于治疗疼痛。
直到最近，有证据证实中枢神经系统(CNS)中有三种主要类型的阿片样受体，每种类型均具有亚型受体。这些受体类型已知为μ、δ和κ。由于阿片剂(opiate)对这些受体具有高亲和力，虽然这些阿片剂不是机体内源性的，但为了鉴别和分离这些受体的内源性配体，仍然进行了研究。这些配体分别被鉴别为内啡肽(endorphin)、脑啡肽(enkephalin)、和强啡肽(dynorphin)。另一些实验鉴别出阿片样受体样(opioid receptor-like，ORL-1)受体，其与已知的阿片样受体类型具有高度的同源性(homology)。该新发现的受体仅基于结构上的理由而分类为阿片样受体，因为该受体未展现药理同源性。最初证实对μ、δ和κ受体具有高亲和力的非选择性配体对ORL-1受体具有低亲和力。该特性以及尚未发现内源性配体的事实，使得ORL-1受体被命名为“孤儿受体(orphan receptor)”。
后续的研究导致分离出ORL-1受体的内源性配体并解析出其结构。该配体，伤害感受肽(nociceptin)(还称为孤啡肽FQ(orphanin FQ)(OFQ))，是一种结构上类似于阿片样肽家族成员的具有17个氨基酸的肽(C.Altieret al.，“ORL-1receptor-mediated internalization of N-type calciumchannels.”Nature Neuroscience，2005，9∶31)。
ORL-1受体及其内源性配体的发现表明有机会发现这样的新化合物，可施用所述化合物用于控制疼痛或受该受体影响的其他综合征。
ORL-1/伤害感受肽领域的许多文献提供证据证明活化脑中ORL-1受体可抑制经阿片样物质介导的镇痛作用(analgesia)(例如，D.Barlocco etal.，“The opioid-receptor-like1(ORL-1)as a potential target for newanalgesics.”Eur.J.Med. Chem.，2000，35：275；J.S.Mogil et al.，“OrphaninFQ is a functional anti-opioid peptide.”Neurosci.，1996，75：333；K.Lutfyet al.，“Tolerance develops to the inhibitory effect oforphaninFQ onmorphine-induced antinociception in the rat.”NeuroReport，1999，10：103；M.M.Morgan et al.，“Antinociception mediated by the periaqueductalgray is attenuated by orphanin FQ.”NeuroReport，1997，8：3431；和J.Tian et al.，“Involvement of endogenous Orphanin FQ inelectroacupuncture-induced analgesia.”NeuroReport，1997，8：497)。
越来越多的证据支持ORL-1在对抗μ受体之作用上更广泛的调节作用，可能导致用传统阿片剂治疗的患者产生μ-激动剂耐受性(例如，J.Tianet al.，“Functional studies using antibodies against orphaninFQ/nociceptin.”Peptides，2000，21：1047；和H.Ueda et al.，“EnhancedSpinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance andDependence.”J.Neurosci.，2000，20：7640)。此外，ORL-1活化似乎对数种滥用之药物(包含μ激动剂)的奖赏(rewarding)性质具有抑制作用。
某些化合物已经被描述为ORL-1之至少部分激动剂(例如，丁丙诺啡(IC50为8.4nM)、芬太尼(IC50为约10,000nM)、7-亚苄基纳曲酮(7-benzylidenenaltrexone)(IC50为约10,000nM)(S.Wnendt et al.，“Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQreceptor-triggered reporter gene assay.”Molec.Pharmacol.，1999，56：334-338)、和埃托啡(etorphine)(IC50为约2000nM)(Hawkinson et al.，“Opioid activity profiles indicate similarities between thenociceptin/orphanin FQ and opioid receptor.”Eur.J.Ph armacol，2000，389：107-114))。然而，公开了丁丙诺啡的μ效价强度(potency)远大于其ORL-1效价强度。
最近的数据显示丁丙诺啡的镇痛效能(efficacy)通过以ORL-1受体拮抗剂进行预处理而提升。使用小鼠的甩尾(tail-flick)试验，Lutfy等人证实丁丙诺啡的典型钟形剂量反应曲线(其中低和高剂量诱发较少的镇痛作用，中剂量范围产生最大的镇痛作用)通过以ORL-1受体拮抗剂J-113397进行预处理而消除，在较高剂量范围的镇痛效能被提高(K.Lutfy et al.，“Buprenorphine-induced antinociception is mediated byμ-opioid receptorand compromised by concomitant activation of opioid receptor-likereceptors.”J.Neurosci.，2003，23：10331-10337)。
最近，药理学、毒理学、疼痛控制(pain management)、和麻醉领域多学科小组的专家已经推荐丁丙诺啡作为治疗老年患者慢性严重疼痛的最佳阿片样物质(Pergolizzi，et al.(2008).Opioids and the Managementof Chronic Severe Pain in the Elderly：Consensus Statement of anInternational Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most OftenUsed World Health Organization step IB Opioids(Buprenorphine，Fentanyl，Hydromorphone，Methadone，Morphine，Oxycodone).PainPractice8(4)：287-313)。已经发现在被研究的阿片样物质中，丁丙诺啡提供最佳的镇痛作用对副作用的特征(analgesic-to-side effect profile)。丁丙诺啡是用于治疗神经性疼痛的最有效阿片样物质。丁丙诺啡是唯一不因肾功能受损而影响代谢的阿片样物质。丁丙诺啡是唯一证实对呼吸抑制有上限效应(ceiling effect)的阿片样物质，表明可使用较高的剂量。此外，丁丙诺啡最不可能引发免疫力抑制。专家小组将丁丙诺啡改善的治疗效果归因于其独异的药理特征(pharmacological profile)。
丁丙诺啡还在动物模型中显示具有改善的副作用特征(side effectprofile)。对于近期在奖赏和成瘾动物模型中数据的综述已显示丁丙诺啡与其他阿片样物质相比具有较低的引发成瘾和依赖性的特征(Tzschentike(2002).Behavioral pharmacology of buprenorphine，with afocus on preclinical models of reward and addiction.Psychopharmacology161：1-16)。
使用阿片样镇痛剂经常导致便秘副作用。据推定，发生与使用阿片样镇痛剂相关之便秘的主要机制是由于μ阿片样激动剂直接作用于位于肠中的μ阿片样受体(Wood&Galligan(2004)，Function of opioids in theenteric nervous system.Neurogastroenterology&Motility16(Suppl.2)：17-28.)。对肠中μ阿片样受体的刺激造成正常的胃肠(gastrointestinal，GI)运动被抑制，因而导致便秘。对肠中μ阿片样受体的μ阿片样激动作用可通过洛哌丁胺(loperamide)(ImodiumTM)治疗腹泻的作用而观察到。洛哌丁胺是经口施用的强效μ阿片样激动剂，但很少甚至不被吸收到血液中。结果，洛哌丁胺局部地作用于肠中的μ阿片样受体，因而造成抑制GI运动，从而治疗腹泻。
最近对μ受体激动剂和拮抗剂之组合的开发极引人关注，该组合展现可用于限制阿片样物质诱发之便秘的限定的生物分布特性。例如，经口生物可利用的μ阿片样受体激动剂(例如吗啡、可待因(codeine)、羟考酮或氢吗啡酮)与非经口生物可利用的强效μ阿片样受体拮抗剂(例如N-甲基纳洛酮(N-methylnaloxone)或N-甲基纳曲酮(N-methylnaltrexone)一起施用可用于防止或降低否则与μ阿片样受体激动剂治疗有关的便秘。原理是激动剂组分将被吸收并分布于整个周围神经系统和中枢神经系统(CNS)，导致期望的镇痛作用，同时拮抗剂组分将留在肠中以防止或降低否则可能发生的任何激动剂诱发的便秘。
发明概述
本发明提供可用于治疗多种病症(包括疼痛(特别是慢性疼痛)、和便秘)的新的丁丙诺啡类似物。更具体地，本发明提供对ORL-1、μ、δ、和/或κ阿片样受体中的一种或更多种表现出亲和力的以下式I、式IA、式IB、式II、或式III的化合物，及其可药用盐、前药和溶剂合物。这样的化合物、盐、前药和溶剂合物在下文中统称为“本发明化合物”(下文中各自单独地称为“本发明化合物”)。
本发明提供式I的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500051
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8分别独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500091
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，和G是O时，则为以下任一个：
a)R1选自：
i.氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
或
b)R2和R8中至少一个选自：
i.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、和-(C1-C6)烷氧基-COOR7；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
ii.-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基、苄基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和萘基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
iii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、和-(C2-C12)炔基，其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、或-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7；或
iv.2，3-二羟基丙基；或
v.被1或2个烷基所取代的4-异
Figure BDA00002937865500161
唑基、4-异
Figure BDA00002937865500162
唑基(C1-C6)烷基、5-异
Figure BDA00002937865500163
唑基、或5-异
Figure BDA00002937865500164
唑基(C1-C6)烷基，或
vi.-C(＝O)NH2或-(C1-C6)烷基-C(＝O)NH2；
或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；或条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，R3a和R3b均是氢，Z被取代，G是O，和Y是键时，则R2不是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500171
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基和萘基；其任一个任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C7-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-Ru、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13；
或其可药用盐、前药或溶剂合物，
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，G是OCO，和Y是直接的键时，则为以下任一个：
a)R1选自：
i.氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
或
b)R2选自：
i.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、CONHR6、-(C1-C6)烷基-CO-NHR6、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)烯基、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，R3a和R3b均是氢，Z被取代，G是O，和Y是键时，则R2不是氢，
或其可药用盐、前药或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500281
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C2-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500321
其中
R1选自
a)氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-CONH(C1-C6)烷基；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R8、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500371
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2是：
a)-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、和-(C1-C6)烷氧基-COOR7；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
b)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基、苄基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和萘基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
c)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、和-(C2-C12)炔基，其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、和-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7；或
d)2，3-二羟基丙基；或
e)被1或2个烷基所取代的4-异
Figure BDA00002937865500391
唑基、4-异
Figure BDA00002937865500392
唑基(C1-C6)烷基、5-异
Figure BDA00002937865500393
唑基、或5-异
Figure BDA00002937865500394
唑基(C1-C6)烷基，或
f)-C(＝O)NH2或-(C1-C6)烷基-C(＝O)NH2；
R8是氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500431
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；条件是：R3a或R3b中至少一个选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
本发明另外提供下式III的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500481
其中
X是OH或-(C1-C6)烷氧基；
Q是OMe；
Z是-(CH2)m-；
G是-OCO-；
Y是-CH；
R8是NH2；
R2是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基、苄基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-CO-NH2、-(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C4)烷基、-(C1-C6)烷基-CO-OH、或-(C1-C6)烷基-CO-O(C1-C4)烷基；
R1选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、和((C3-C6)环烷基)-(C1-C6)烷基；
R3a和R3b均是氢；
m是整数1或2。
本发明另外提供下式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500491
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR，、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，和G是O时，则为以下任一个：
a)R1选自：
i.氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
或
b)R2和R8中至少一个选自：
i.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、N-甲基-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺、或乙脒；
ii.氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500541
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基和萘基；其任一个任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C7-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500581
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR，、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500621
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR，、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；条件是：Q不是OMe；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500661
其中
R1选自
a)氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-CONH(C1-C6)烷基；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R8、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500701
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2或R8中至少一个是独立地选自：
a)-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7；或
b)氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500741
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、和-(C1-C10)烷氧基；条件是：R3a或R3b中至少一个选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
本发明另外提供下式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、和-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，且Q是OMe，且G是O时，则为以下任一个：
a)R1选自：
i.氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
或
b)R2和R8中至少一个选自：
i.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7；
ii.氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7；
或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500821
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基和萘基；其任一个任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C7-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500851
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500891
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；条件是：Q不是OMe；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自
a)氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、CONH(C1-C6)烷基-；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R8、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500961
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2或R8中至少一个是独立地选自：
a)-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7；
b)氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865500991
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-Cn)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、和-(C1-C10)烷氧基；条件是：R3a或R3b中至少一个选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在一个实施方案中，YR2R8一起形成R15。
在某些实施方案中，本发明提供如上所定义的式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，但所述化合物具有通式II：
Figure BDA00002937865501031
其中R1、R3a、R3b、X、Q、和Z如上文所定义；
G是O或NH2；
R15选自：
Figure BDA00002937865501032
并且
W选自：
Figure BDA00002937865501033
在某些实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
其中R1、R3a、R3b、X、Q、和Z如上文所定义；
G是O；
R15选自-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、
在某些实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
Figure BDA00002937865501051
其中R1、R3a、R3b、X、Q、和Z如上文所定义；
G是NH；
R15选自-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、
Figure BDA00002937865501052
本发明另外提供式I(A)的化合物：
Figure BDA00002937865501061
其中R1、R2、R3a、R3b、R8、G、X、Q、Y、和Z系如上文式I中所定义。
在某些实施方案中，本发明另外提供式I(B)的化合物：
Figure BDA00002937865501062
其中R1、R2、R3a、R3b、R8、G、X、Q、Y、和Z系如上文式I中所定义。
在某些实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中：
R1是CH3或环丙基；
X选自F、NH2、NHCOCH3、NHSO2CH3、CN、CO2H、CONH2、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、和-(OCH2CH2)s-OH。
本发明的某些实施方案的目的是提供新的本发明化合物，其对ORL-1受体的拮抗剂活性大于目前可获得的化合物，例如JTC-801(描述于WO99/48492；及Shinkai et al.，“4-aminoquinolines：Novel nociceptinantagonist with analgestic activity”，J.Med.Chem.，2000，43：4667-4677)和J-113397(描述于WO98/54168；及Kawamoto et al.，“Discovery of thefirst potent and selective small molecule opioidreceptor-like(ORL-1)antagonist：1-[(3R，4R)-1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1，3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one(J-113397)”，J.Med.Chem.，1999，42：5061-6063)。
某些本发明化合物对μ、δ和/或κ受体具有激动剂活性，且活性大于目前可获得的化合物，例如吗啡。
某些本发明化合物同时具有以下二者：(i)对ORL-1受体的拮抗剂活性；及(ii)对μ、δ和/或κ受体中一种或更多种的激动剂活性。某些本发明化合物同时具有以下二者：(i)对ORL-1受体的拮抗剂活性；及(ii)对μ受体的激动剂活性。某些本发明化合物同时具有以下二者：(i)对μ受体的拮抗剂活性；及(ii)对κ受体的激动剂活性。某些本发明化合物具有：(i)对ORL-1受体的拮抗剂活性；(ii)对μ受体的拮抗剂活性；及(iii)对κ受体的激动剂活性。某些本发明化合物具有：(i)对μ受体的拮抗剂活性；(ii)对κ受体的激动剂活性；及(iii)对δ受体的拮抗剂活性。
本发明化合物可用作镇痛剂；抗炎剂；利尿剂；麻醉剂；神经保护剂；抗高血压剂；抗焦虑剂；食欲控制剂；听力调控剂(hearing regulator)；镇咳剂；平喘剂；抗癫痫剂；抗惊厥剂；自主活动调节剂；学习和记忆的调节剂；神经递质释放调控剂；激素释放调节剂；肾功能调节剂；抗忧郁剂；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)或其他痴呆引起之记忆丧失的治疗剂；酒精和/或药物成瘾之戒断的治疗剂；或水平衡或钠排泄的控制剂；动脉血压疾病、UI、溃疡、IBD、IBS、腹泻、便秘、成瘾性疾病、帕金森病(Parkinson’s disease)、帕金森综合征(parkinsonism)、焦虑、癫痫、卒中、癫痫发作(seizure)、搔痒症(pruritic condition)、精神病、认知障碍、记忆减退(memory deficit)、脑功能受限、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、ALS、痴呆、视网膜病、肌肉痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍、和/或忧郁(各自为“病症”)的治疗剂。
本发明还提供治疗病症的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，所述病症是疼痛(慢性或急性疼痛)。本发明化合物尤其可用于治疗慢性疼痛。在某些实施方案中，本发明化合物是ORL-1受体拮抗剂。在另一些实施方案中，本发明化合物是μ、δ和/或κ受体中一种或更多种的激动剂。在另一些实施方案中，本发明化合物同时为ORL-1受体拮抗剂及μ、δ和/或κ受体中一种或更多种的激动剂。在另一些实施方案中，本发明化合物同时为ORL-1受体拮抗剂及μ受体的激动剂。在某些非限制性的实施方案中，当以可产生等价水平的镇痛和/或抗痛觉过敏的剂量施用时，本发明化合物相较于目前使用的镇痛的阿片样化合物产生较少的副作用和/或较不严重的副作用。
在某些非限制性的实施方案中，本发明化合物展现基本上线性的剂量反应曲线，使得本发明化合物并未观察到可于大部分阿片样镇痛剂观察到的钟形剂量反应曲线(即低和高剂量不产生显著的镇痛作用，但在中等范围剂量产生镇痛作用)。因而预期相较于常规阿片样镇痛剂，可更容易地滴定本发明化合物在患者中的有效剂量。因而还预期本发明化合物将在对常规阿片样物质产生耐受性的患者及常规阿片样物质不再是有效治疗的患者中产生有效的镇痛和/或抗痛觉过敏作用。还预期，对于常规阿片样物质的高剂量足以得到有效治疗但还引发显著副作用(例如呼吸抑制)的患者，本发明化合物将以不引发副作用(例如呼吸抑制)的剂量产生有效的镇痛和/或抗痛觉过敏。
本发明还提供用于预防病症的方法，其包括向有此需要的动物施用预防病症有效量的本发明化合物。
本发明之另一目的是提供丁丙诺啡类似物化合物，其可用于治疗或预防便秘，优选地是μ阿片样受体引发的便秘。更具体地说，本发明提供具有作为μ受体拮抗剂之活性的下式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物(下文统称为“本发明化合物”；下文中各自称为“本发明化合物”)。在某些实施方案中，本发明化合物预期具有同时作为μ受体拮抗剂和κ受体激动剂的双重活性。在另一些实施方案中，本发明化合物预期具有作为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂、和δ受体拮抗剂的活性，并且对ORL-1受体无活性。在另一些实施方案中，某些本发明化合物预期具有作为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂、和δ受体拮抗剂、和ORL-1受体拮抗剂的活性。在另一些实施方案中，某些本发明化合物预期具有作为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂、和δ受体拮抗剂、和ORL-1受体部分激动剂的活性。某些本发明化合物预期基本上受限于GI道。
具有μ拮抗剂活性且基本上受限于GI道的本发明化合物将显著地降低或防止否则作为以μ激动剂治疗之结果而在患者中发生的便秘。在一个实施方案中，在不降低期望的μ激动剂之镇痛作用的情况下降低或预防便秘。本发明化合物除了展现κ激动剂活性之外，还应通过非-μ受体介导的机制而刺激GI运动。
本发明提供用于在动物中治疗病症的方法。在某些实施方案中，被治疗的病症为疼痛(急性或慢性疼痛)。本发明还提供用于通过向有此治疗或预防需要的患者施用有效量的本发明化合物来治疗或预防便秘(优选与μ-阿片样激动剂治疗相关的便秘)的方法。在一个实施方案中，本发明化合物是基本上受限于GI道的μ拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明化合物同时为μ拮抗剂和κ激动剂，且基本上受限于GI道。在另一个实施方案中，该方法包括向患者共施用(co-administering)有效量的为μ拮抗剂且基本上受限于GI道的本发明化合物、及镇痛有效量的μ激动剂二者。在另一个实施方案中，该方法包括向患者共施用有效量的同时为μ拮抗剂和κ激动剂且基本上受限于胃肠道的本发明化合物、及镇痛有效量的μ激动剂二者。
本发明还提供包含治疗有效量之本发明化合物且混合有可药用载剂(carrier)或赋形剂(excipient)的药物组合物。这样的组合物可用于在动物中治疗或预防病症。本发明药物组合物可配制成立即释放制剂、或控制释放制剂。本发明药物组合物可配制成用于以本领域中已知的多种不同途径中的任一种来施用，所述途径包括但不限于：经口、皮内、肌内、腹膜内、胃肠外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外(epidural)、舌下、脑内(intracerebral)、阴道内、经皮、穿黏膜(transmucosal)、经直肠、通过吸入、或局部(特别是耳、鼻、眼、或皮肤)。
本发明还提供制备组合物的方法，其包括将本发明化合物与可药用载剂或赋形剂相混合以形成药物组合物的步骤。
本发明还涉及药盒(kit)，其包括含有有效量的本发明化合物的容器。
附图说明
图1显示大鼠在施用药物之前(BL)以及皮下(s.c.)施用盐水，6mg/kg吗啡，或者0.1、0.3、1.0、或3.0mg/kg化合物22之后1、3、5、和24小时的甩尾潜伏期(tail flick latency)。
图2显示大鼠在施用药物之前(BL)以及皮下(s.c.)施用盐水，6mg/kg吗啡，或者0.1、0.3、1.0、或3.0mg/kg化合物22之后1、3、5、和24小时的热板潜伏期(hot plate latency)。
发明详述
本发明化合物是新的丁丙诺啡类似物。其可用于治疗一种或更多种病症，例如疼痛或便秘。本发明化合物可提供降低的发生镇痛耐受性和生理依赖性的倾向。
本发明化合物可用于通过中枢神经或周围神经或这二者调节来自ORL-1受体的药物效应动力学响应。本发明化合物还可用于通过中枢神经或周围神经或这二者调节来自一种或更多种阿片样受体(μ、δ、κ)的药物效应动力学响应。药物效应动力学响应可归因于化合物刺激(激动)或抑制(拮抗)一种或更多种受体。某些本发明化合物可抑制(或拮抗)ORL-1受体，同时还刺激(或激动)一种或更多种其他受体(例如作为μ、δ和/或κ激动剂)。具有激动剂活性的本发明化合物可以是完全或部分激动剂。
在某些实施方案中，本发明化合物可与至少一种其他治疗剂组合使用。所述其他治疗剂可以是(但不限于)μ-阿片样激动剂、非阿片样镇痛剂、非甾体抗炎剂、Cox-II抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+通道阻断剂、抗癌剂、或其混合物。
本发明的多个目的和优点将通过以下详细说明而变得更为显而易见。
本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501101
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-Cn)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501151
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，和G是O时，则为以下任一个：
a)R1选自：
iii.氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
iv.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
或
b)R2和R8中至少一个选自：
vii.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、和-(C1-C6)烷氧基-COOR7；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
viii.-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基、苄基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和萘基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
ix.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、和-(C2-C12)炔基，其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、或-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7；或
x.2，3-二羟基丙基；或
xi.被1或2个烷基所取代的4-异
Figure BDA00002937865501211
唑基、4-异
Figure BDA00002937865501212
唑基(C1-C6)烷基、5-异
Figure BDA00002937865501213
唑基、或5-异
Figure BDA00002937865501214
唑基(C1-C6)烷基，或
xii.-C(＝O)NH2或-(C1-C6)烷基-C(＝O)NH2；
或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；或条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，R3a和R3b均是氢，Z被取代，G是O，和Y是键时，则R2不是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501221
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基和萘基；其任一个任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C7-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501271
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13；
或其可药用盐、前药或溶剂合物，
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，G是OCO，和Y是直接的键时，则为以下任一个：
a)R1选自：
iii.氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
iv.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
或
b)R2选自：
iii.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、CONHR6、-(C1-C6)烷基-CO-NHR6、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
iv.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)烯基、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，R3a和R3b均是氢，Z被取代，G是O，和Y是键时，则R2不是氢，
或其可药用盐、前药或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501331
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或-起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C2-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501381
其中
R1选自
c)氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
d)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-CONH(C1-C6)烷基；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R8、CONR北R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2是：
g)-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、和-(C1-C6)烷氧基-COOR7；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
h)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基、苄基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和萘基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
i.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、和-(C2-C12)炔基，其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、和-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7；或
j)2，3-二羟基丙基；或
k)被1或2个烷基所取代的4-异
Figure BDA00002937865501441
唑基、4-异
Figure BDA00002937865501442
唑基(C1-C6)烷基、5-异
Figure BDA00002937865501443
唑基、或5-异
Figure BDA00002937865501444
唑基(C1-C6)烷基，或
l)-C(＝O)NH2或-(C1-C6)烷基-C(＝O)NH2；
R8是氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501481
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；条件是：R3a或R3b中至少一个选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
本发明另外提供下式III的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501531
其中
X是OH或-(C1-C6)烷氧基；
Q是OMe；
Z是-(CH2)m-；
G是-OCO-；
Y是-CH；
R8是NH2；
R2是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基、苄基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-CO-NH2、-(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C4)烷基、-(C1-C6)烷基-CO-OH、或-(C1-C6)烷基-CO-O(C1-C4)烷基；
R1选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、和((C3-C6)环烷基)-(C1-C6)烷基；
R3a和R3b均是氢；
m是整数1或2。
本发明另外提供下式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501541
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，和G是O时，则为以下任一个：
a)R1选自：
iii.氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
iv.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
或
b)R2和R8中至少一个选自：
iii.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、N-甲基-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺、或乙脒；
iv.氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501591
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基和萘基；其任一个任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C7-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501631
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
Ru选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；条件是：Q不是OMe；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501711
其中
R1选自
c)氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
d)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-CONH(C1-C6)烷基；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R8、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501751
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2或R8中至少一个是独立地选自：
c)-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7；或
d)氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、和-(C1-C10)烷氧基；条件是：R3a或R3b中至少一个选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、NR’、S、SO、和SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
本发明另外提供下式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、和-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，和Q是OMe，和G是O时，则为以下任一个：
a)R1选自：
iii.氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
iv.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
或
e)R2和R8中至少一个选自：
iii.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7；
iv.氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7；
或
f)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基和萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C7-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10、和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501901
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501941
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；条件是：Q不是OMe；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865501971
其中
R1选自
c)氢、(C1-C10)烷氧基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
d)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、CONH(C1-C6)烷基-；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R8、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865502011
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2或R8中至少一个是独立地选自：
c)-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7；
d)氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基和苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、和-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在另一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure BDA00002937865502041
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、和苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、和-(C1-C10)烷氧基；条件是：R3a或R3b中至少一个选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、或-(C1-C10)烷氧基；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、和((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、NR9、S、SO、和SO2；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和NH-SO2R9；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9R10和R14；
Z是-(CH2)m-；
Y是-(CH2)n-CH-或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1至13。
在某些实施方案中，本发明提供如上所述式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
其中R1、R3a、R3b、X、Q、和Z如上文所定义；
G是O或NH2；
R15选自：
Figure BDA00002937865502082
及
W选自：
Figure BDA00002937865502091
在某些实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
其中R1、R3a、R3b、X、Q、和Z如上文所定义；
G是O；
R15选自-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、
Figure BDA00002937865502101
在某些实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
Figure BDA00002937865502102
其中R1、R3a、R3b、X、Q、和Z如上文所定义；
G是NH；
R15选自-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、
Figure BDA00002937865502111
在某些实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中：
R1是CH3或环丙基甲基；
X选自F、NH2、NHCOCH3、NHSO2CH3、CN、CO2H、CONH2、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、和-(OCH2CH2)s-OH。
本发明另外提供式IA的化合物：
Figure BDA00002937865502112
其中R1、R2、R3a、R3b、R8、G、X、Q、Y、和Z系如上文式I中所定义。
在某些实施方案中，本发明提供式IB的化合物：
Figure BDA00002937865502121
其中R1、R2、R3a、R3b、R8、G、X、Q、Y、和Z系如上文式I中所定义。
在一个实施方案中，R1是-(C1-C10)烷基，其任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基。
在一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、或异丙基，优选地是甲基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基。
在另一个实施方案中，R1是-(C2-C12)烯基，其任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基。
在另一个实施方案中，R1选自乙烯基和丙烯基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基。
在另一个实施方案中，R1是-(C3-C12)环烷基，其任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基。
在另一个实施方案中，R1是-(C4-C12)环烯基，其任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基。
在另一个实施方案中，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，而其分别任选地被取代。
在另一个实施方案中，R1选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、和环己基甲基，优选地是环丙基甲基，而其分别任选地被取代。
在另一个实施方案中，R1是-(5至12元)芳基、-(5至12元)杂芳基、或-(3至12元)杂环，其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基。
在一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(C1-C10)烷基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在一个实施方案中，R2和R8二者均是-(C1-C10)烷基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2和R8二者均选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(C2-C12)烯基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个选自2-甲基-丁-2-烯基和丙烯基，其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(C2-C12)炔基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是丙炔基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(C3-C12)环烷基，优选地是环丁基或环己基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2和R8二者均是-(C3-C12)环烷基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(C4-C12)环烯基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、或-(C8-C20)三环烯基，其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(5至12元)芳基，优选地是苯基或萘基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是苯基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、(＝O)、SH、苯基、-C(卤素)3、-OC(卤素)3、和-O(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是苄基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、(＝O)、SH、苯基、-C(卤素)3、-OC(卤素)3、和-O(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R2和R8二者均是-(5至12元)芳基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2和R8二者均是苯基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、苯基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、(＝O)、和SH。
在另一个实施方案中，R2和R8二者均是苄基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、(＝O)、和SH。
在一个实施方案中，R2或R8中至少一个是((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是苯基-(C1-C6)烷基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是苄基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在一个实施方案中，R2和R8二者均是((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在一个实施方案中，Y、R2和R8一起形成二苯基丙基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2和R8二者均是苄基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、或-(7至12元)双环杂环，优选地是吡啶基，其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、NH(C1-C6)烷基-、CN、SH、OR4、-CONR5R6和-COOR7。
在一个实施方案中，R3a或R3b中至少一个是氢。
在另一个实施方案中，R3a和R3b二者均是氢。
在另一个实施方案中，R3a或R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，R3a或R3b中至少一个是-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3a或R3b中至少一个选自甲基、乙基和异丙基。
在另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个选自-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、或((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-。
在另一个实施方案中，R3a和R3b中至少一个选自CH2CH2C(O)OCH2CH3、CH2CN、CH2CH2C(O)OH、或CH2OCH2C6H5。
在另一个实施方案中，R3a和R3b二者均是-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3a或R3b中至少一个是-CH2(卤素)。
在另一个实施方案中，R3a或R3b中至少一个选自CH2F和CH2Cl。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-。
在另一个实施方案中，Y是-CH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-，且Y是-CH。
在另一个实施方案中，Y是直接的键。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-，且Y是直接的键。
在另一个实施方案中，Y是-CH2-CH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，Z是-C(CH3)2-。
在另一个实施方案中，Y是-CH2-CH，且Z是-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-CH2-，且Y是直接的键。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-，且Y是-CH2-CH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-CH2-，且Y是-CH。
在另一个实施方案中，Y是-CH2-CH2-CH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，Y是直接的键，且Z是-CH2-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，Y是-CH2-CH2-CH，且Z是-CH2-。
在另一个实施方案中，Y是-CH，且Z是-CH2-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，Y是-CH2-CH2-CH，且Z是-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，Y是-CH2-CH，且Z是-CH2-CH2-CH2-。
在另一个实施方案中，Y是-CH，且R2或R8中至少一个是苯基。
在另一个实施方案中，Y是直接的键，且R2是苄基。
在另一个实施方案中，Y是-CH，且R2和R8二者均是苯基。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b中至少一个是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b二者均是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b中至少一个是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b二者均是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)烯基，并且R3a和R3b中至少一个是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)烯基，并且R3a和R3b二者均是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b中至少一个是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b二者均是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b中至少一个是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b二者均是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(C2-C6)烯基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)烯基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y是-CH2-CH2-，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(5至12元)-芳基，并且R3a和R3b中至少一个是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b二者均是H。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(C2-C6)烯基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是-(C1-C6)烷基，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)烯基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(C2-C6)炔基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，Z是-CH2，Y不存在，R1是((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-，R2是-(5至12元)芳基，并且R3a和R3b中至少一个是OH。
在另一个实施方案中，X是卤素。
在另一个实施方案中，X是氟。
在另一个实施方案中，X是-NH2。
在另一个实施方案中，X是-NR2(C＝O)R8。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是苯基。
在另一个实施方案中，R2和R8二者均是苯基。
在另一个实施方案中，X是-CONR2R8。
在另一个实施方案中，R2或R8中至少一个是苯基。
在另一个实施方案中，R2和R8二者均是苯基。
在一个实施方案中，G是O。
在另一个实施方案中，G是NR9。
在一个实施方案中，当R1是甲基或环丙基甲基时，则X选自F、-NH2、NHCOCH3、-NHSO2CH3、CN、-CO2H、-CONH2、-(OCH2CH2)3-O(C1-C6)烷基和-(OCH2CH2)s-OH。
在另一个实施方案中，当X是OH或NH2时，则R2选自((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)芳基(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-；其各自任选地被取代。
本发明的具体化合物包括：
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-甲氧基-3-甲基-6-(((2-甲基苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇(化合物1)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-胺(化合物2)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-9-乙烯基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物3)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-9-氟-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物4)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物5)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物6)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物7)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇(化合物8)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物9)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-胺(化合物10)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇(化合物11)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物12)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物13)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物14)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-氟-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物15)；
N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)甲磺酰胺(化合物16)；
N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)乙酰胺(化合物17)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物18)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-9-溴-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物19)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈(化合物20)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酰胺(化合物21)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇(化合物22)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酸(化合物23)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((3，5-二甲基异唑-4-基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物24)；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇(化合物25)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(((3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502232
唑-4-基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物26)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]唑-2-基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物27)；
N-苄基-1-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲胺(化合物28)；及
N-苄基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)甲磺酰胺(化合物29)；
及其可药用盐、前药或溶剂合物。
本发明的具体化合物还包括：
N-苄基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)乙酰胺(化合物30)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物31)；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基亚磺酰基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物32)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物33)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物34)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-9-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物35)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物36)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物37)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物38)；
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物39)；及
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物40)。
本发明的具体化合物还包括：
3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酰胺(化合物41)；
2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酸(化合物42)；
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸(化合物43)；
2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酰胺(化合物44)；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)乙酰胺(化合物45)；
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物46)；
1-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)乙烷-1，2-二醇(化合物47)；
1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)脲(化合物48)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物49)；
2-((3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)氨基)乙酸(化合物50)；
(4R，4aS，6S，7S，7aS，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-7-苯基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物51)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物52)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物53)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-((2H-四唑-5-基)甲基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物54)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-丙基异
Figure BDA00002937865502261
唑-5-基)甲氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物55)；
3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酸(化合物56)；
2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)乙酸(化合物57)；
2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物58)；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酸(化合物59)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物60)；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酰胺(化合物61)；
N-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(化合物62)；
3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)丙烷-1，2-二醇(化合物63)；
N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)甲磺酰胺(化合物64)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(2-(苄氧基)丙-2-基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物65)；
3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲脒(化合物66)，
及其可药用盐、前药或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明的具体化合物包括：
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基磺酰基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物67)；
3-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)丙烷-1，2-二醇(化合物68)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈(化合物69)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-9-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物70)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酸(化合物71)；
N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物72)；
2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物73)；
N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物74)；
4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物75)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酰胺(化合物76)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯(化合物77)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-羟基丙酸酯(化合物78)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物79)；
(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物80)；
(S)-2-氨基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)丙酰胺(化合物81)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-4-甲基戊酸酯(化合物82)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯(化合物83)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物84)；
(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物85)；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯(化合物86)；
3-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)丙酸乙酯(化合物87)；
2-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)乙腈(化合物88)；
3-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)丙酸(化合物89)；
2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物90)；
1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-3-甲基脲(化合物91)；
3-((4R，4aS，5S，6S，7R，7aR，12bS)-5-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)丙酸乙酯(化合物92)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-7-醇(化合物93)；
N-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物94)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物95)；
2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物96)；
1-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物97)。
本文中使用的术语“-(C1-C10)烷基”意指具有1至10个碳原子的直链和支链非环状饱和烃类。代表性的直链-(C1-C10)烷基包括甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支链-(C1-C10)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、5-甲基己基、6-甲基庚基等。
本文中使用的术语“-(C1-C6)烷基”意指具有1至6个碳原子的直链和支链非环状饱和烃类。代表性的直链-(C1-C6)烷基包括甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、和-正己基。代表性的支链-(C1-C6)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、和1，2-二甲基丙基、甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等。
本文中使用的术语“-(C2-C12)烯基”意指具有2至12个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链和支链非环状烃类。代表性的直链和支链-(C2-C12)烯基包括-乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、3-己烯基等。
本文中使用的术语“-(C2-C6)烯基”意指具有2至6个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链和支链非环状烃类。代表性的直链和支链-(C2-C6)烯基包括-乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基等。
本文中使用的术语“-(C2-C12)炔基”意指具有2至12个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链和支链非环状烃类。代表性的直链和支链-(C2-C12)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等。
本文中使用的术语“-(C2-C6)炔基”意指具有2至6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链和支链非环状烃类。代表性的直链和支链-(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基等。
本文中使用的“-(C1-C10)烷氧基”意指具有一个或更多个醚基和1至10个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C1-C10)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、-丙氧基、-丁氧基、-戊氧基、-己氧基、-庚氧基、-甲氧基甲基、-2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基等。
本文中使用的“-(C1-C6)烷氧基”意指具有一个或更多个醚基和1至6个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C1-C6)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、-丙氧基、-丁氧基、-戊氧基、-己氧基、-甲氧基甲基、-2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基等。
本文中使用的“-(C1-C5)烷氧基”意指具有一个或更多个醚基和1至5个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C1-C5)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、-丙氧基、-丁氧基、-戊氧基、-甲氧基甲基、-2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基等。
本文中使用的术语“-(C3-C12)环烷基”意指具有3至12个碳原子的环状饱和烃。代表性的(C3-C12)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、和环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
本文中使用的“-(C6-C14)双环烷基”意指具有6至14个碳原子及至少一个饱和环状烷基环的双环的烃环系统。代表性的-(C6-C14)双环烷基包括-茚满基、-降莰基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基等。
本文中使用的“-(C8-C20)三环烷基”意指具有8至20个碳原子及至少一个饱和环状烷基环的三环的烃环系统。代表性的-(C8-C20)三环烷基包括-芘基、-金刚烷基、-1，2，3，4-四氢蒽基、-全氢蒽基、-醋蒽基(-aceanthrenyl)、-1，2，3，4-四氢菲基、-5，6，7，8-四氢菲基、-全氢菲基、十四氢-1H-环庚并[a]萘基、十四氢-1H-环辛并[e]茚基、十四氢-1H-环庚并[e]薁基、十六氢环辛并[b]萘基、十六氢环庚并[a]并庚搭烯基、三环-十五烷基、三环-十八烷基、三环-十九烷基、三环-二十烷基等。
本文中使用的术语“-(C4-C12)环烯基”意指具有4至12个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的环状烃。代表性的-(C3-C12)环烯基包括-环丁烯基、-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基、-降莰烯基等。
本文中使用的“-(C7-C14)双环烯基”意指至少一个环中具有至少一个碳-碳双键及具有7至14个碳原子的双环的烃环系统。代表性的-(C7-C14)双环烯基包括-双环[3.2.0]庚-2-烯基、-茚基、-戊搭烯基、-萘基、-薁基、-并庚搭烯基、-1，2，7，8-四氢萘基等。
本文中使用的“-(C8-C20)三环烯基”意指至少一个环中具有至少一个碳-碳双键及具有8至20个碳原子的三环的烃环系统。代表性的-(C8-C20)三环烯基包括-蒽基、-菲基、-萉基(-phenalenyl)、-苊基、as-二环戊二烯并苯基(as-indacenyl)、s-二环戊二烯并苯基(s-indacenyl)、2，3，6，7，8，9，10，11-八氢-1H-环辛并[e]茚基、2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-1H-环庚并[a]萘基、8，9，10，11-四氢-7H-环庚并[a]萘基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-环庚并[a]庚搭烯基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十四氢-二环庚并[a，c]环辛烯基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-二苯并[a，d]环壬烯基等。
本文中使用的“-(3至12元)杂环”或“-(3至12元)杂环基”意指3至12元单环杂环，其可为饱和、或不饱和、非芳族。3元杂环可含有至多一个杂原子；4元杂环可含至多2个杂原子；5元杂环可含至多4个杂原子；6元杂环可含至多4个杂原子；及7元杂环可含至多5个杂原子。每个杂原子独立地选自氮(可被季铵化)、氧、和硫(包括亚砜和砜)。-(3至12元)杂环可经由氮或碳原子而连接。代表性的-(3至12元)杂环包括噻唑烷基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基(hydatoinyl)、戊内酰胺基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
本文中使用的“-(4至8元)杂环”或“-(4至8元)杂环基”意指4至8元单环杂环，其可为饱和、或不饱和、非芳族。4元杂环可含至多2个杂原子；5元杂环可含至多4个杂原子；6元杂环可含至多4个杂原子；及7元杂环可含至多5个杂原子。每个杂原子独立地选自氮(可被季铵化)、氧、和硫(包括亚砜和砜)。-(4至8元)杂环可经由氮或碳原子而连接。代表性的-(4至8元)杂环包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
本文中使用的“-(7至12元)双环杂环”或“-(7至12元)双环杂环基”意指-7至12元双环的杂环，其可为饱和、不饱和、非芳族、或芳族。双环杂环中至少一个环含有至少一个杂原子。-(7至12元)双环杂环含有1至4个独立地选自氮(可被季铵化)、氧、和硫(包括亚砜和砜)的杂原子。-(7至12元)双环杂环可经由氮或碳原子而连接。代表性的-(7至10元)双环杂环包括-喹啉基、-异喹啉基、-色酮基、-香豆素基、-吲哚基、-吲哚嗪基、-苯并[b]呋喃基、-苯并[b]噻吩基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-异喹啉基、-喹啉基、-酞嗪基、-萘啶基、-咔唑基、-β-咔啉基、-吲哚啉基、异吲哚啉基、-1，2，3，4-四氢喹啉基、-1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡咯并吡咯基等。
本文中使用的“-(5至12元)芳基”意指含有5至12个碳原子的芳族碳环，包括单环和双环系统。代表性的-(5至12元)芳基包括-茚基、-苯基、-萘基等。
本文中使用的“-(7至12元)双环芳基”意指含有7至12个碳原子的双环的芳族碳环。代表性的-(7至12元)双环芳基包括-茚基、-萘基等。
本文中使用的“-(5至12元)芳氧基”意指被含有5至12个碳原子的芳族碳环取代的氧，该芳族碳环包括单环和双环系统。代表性的-(5至12元)芳氧基包括苯氧基和4-氟苯氧基等。
本文中使用的“羟基(C1-C6)烷基”意指被一个或更多个羟基取代的任一上述的(C1-6)烷基。代表性的羟基(C1-C6)烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基，特别是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、和1，3-二羟基丙-2-基。
本文中使用的“二羟基(C1-C6)烷基”意指被两个羟基取代的任一上述的(C1-6)烷基。代表性的二羟基(C1-C6)烷基包括二羟基乙基、二羟基丙基和二羟基丁基，特别是1，2-二羟基乙基、1，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丁基、1，4-二羟基丁基、和1，3-二羟基丙-2-基。
本文中使用的“-(5至12元)碳环”意指具有5至12个碳原子的双环的烃环系统，其可为饱和、不饱和、非芳族、或芳族。
本文中使用的“-(7至12元)双环的环系统”意指7至12元碳环或杂环，其可为饱和、不饱和、非芳族、或芳族。
本文中使用的“-(5至12元)杂芳基”意指5至12元芳族杂环，包括单环和双环系统，其中(一个或两个环的)至少一个碳原子被独立地选自氮、氧、和硫的杂原子所取代，或(一个或两个环的)至少两个碳原子被独立地选自氮、氧、和硫的杂原子所取代。在一个实施方案中，该双环的-(5至12元)杂芳基环中的一个环含有至少一个碳原子。在另一个实施方案中，该双环的-(5至12元)杂芳基的两个环均含有至少一个碳原子。代表性的-(5至12元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、
Figure BDA00002937865502341
唑基、苯并唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异
Figure BDA00002937865502343
唑基、二唑啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、噻吩基、噻二唑、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基等。
本文中使用的术语“四唑基”意指：
Figure BDA00002937865502351
在一个实施方案中，四唑基是
在另一个实施方案中，四唑基是
Figure BDA00002937865502353
在另一个实施方案中，四唑基是
在另一个实施方案中，四唑基是
Figure BDA00002937865502361
本文中使用的术语“卤”和“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的“-CH2(卤素)”意指甲基中的一个氢被卤素取代的甲基。代表性的-CH2(卤素)包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、和-CH2I。
本文中使用的“-CH(卤素)2”意指甲基中的两个氢被卤素取代的甲基。代表性的-CH(卤素)2包括-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI、和-CHI2。
本文中使用的“-C(卤素)3”意指甲基中的每一个氢均被卤素取代的甲基。代表性的-C(卤素)3包括-CF3、-CCl3、-CBr3、和-CI3。
本文中使用的术语“任选地被取代”意指未被取代或被取代的基团。
任选地被取代的基团上任选的取代基，当不另外指明时，包括1、2、或3个独立地选自以下的基团：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、苄基、(＝O)、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、OR4(例如-OC(卤素)3和-O(C1-C6)烷基)、-CONR5R6、和-COOR7，其中R4系选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、和-(7至12元)双环杂环；R5和R6独立地为-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-，或与所相连氮原子一起形成(4至8元)杂环；及R7系选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、和((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-。
本文中使用的术语“Z未被取代”意指Z是“-(CH2)m-”，且m选自1、2、3、4、5、或6。
本文中使用的术语“Z是被取代的”意指Z是“-(CH2)m-”，m选自1、2、3、4、5、或6，且至少一个氢原子被-(C1-C6)烷基所取代。
本文中，与受体结合且模拟内源性配体之调节作用的化合物定义为“激动剂”。与受体结合且只为部分有效之激动剂的化合物定义为“部分激动剂”。与受体结合但不产生调节作用却阻断配体与该受体之结合的化合物定义为“拮抗剂”(Ross and Kenakin，“Ch.2：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between DrugConcentration and Effect”，pp.31-32，in Goodman&Gilman’s thePharmacological Basis of Therapeutics，10th Ed.(J.G. Hardman，L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman eds.，2001)。
本发明化合物可以是式I、式IA、式IB、式II、或式III化合物的前药形式。前药共价键合至载体分子，此载体分子在体内释放出式I、式IA、式IB、式II、或式III的化合物。前药的非限制性实例通常将包括本发明化合物的酯，其可通过体内的酶作用而代谢成活性化合物。所述前药可通过使式I、式IA、式IB、式II、或式III的化合物与酸酐(例如琥珀酸酐)反应而制得。
本发明化合物可被同位素标记(即放射标记)。可引入所公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别为例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，优选为3H、11C、和14C。同位素标记的本发明化合物可根据本文内容由本领域中已知的方法制备。例如，氚化的本发明化合物可通过与氚的催化性脱卤反应而将氚导入特定化合物。此方法可包括使本发明化合物的适合的被卤素取代的前体与氚气于适合的催化剂(例如Pd/C)和碱的存在下反应。其他适合的制备氚化的化合物的方法大致描述于Filer，Isotopes in the Physicaland Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter6(1987)。14C-标记的化合物可通过带有14C碳的起始物而制备。
同位素标记的本发明化合物以及其可药用盐、前药和溶剂合物可作为放射配体而用于测试化合物与阿片样受体或ORL-1受体的结合。例如，放射标记的本发明化合物可用于表征受试化合物或候选化合物与受体的特异性结合。使用此放射标记的化合物的结合分析可提供用于评估化学结构-活性关系之动物试验的替代物。在一个非限制性的实施方案中，本发明提供筛选候选化合物与阿片样或ORL-1受体结合能力的方法，其包括以下步骤：a)在允许放射标记的化合物与受体结合的条件下，将固定浓度的放射标记的化合物引入受体以形成复合体；b)以候选化合物滴定该复合体；和c)测量候选化合物与所述受体的结合。
本文所公开的本发明化合物可含有一个或更多个不对称中心，因而造成对映体、非对映体、和其他立体异构形式。本发明包括所有这些可能的形式，以及其外消旋和拆分形式及其混合物，及其用途。个别的对映体可根据本领域普通技术人员已知的方法考虑本公开内容而加以分离。当本文所描述的化合物含有烯族双键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，其均包括E和Z几何异构体。所有互变异构体也包括在本发明范围内。
本文中使用的术语“立体异构体”是通用术语，指仅原子的空间方位不同之个体分子的所有异构体。其包括对映体和具有多于一个手性中心的化合物之不彼此互为镜像的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”意指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”和“对映的”意指无法与其镜像重叠的分子，因而具有光学活性，该对映体使极化光的平面向一个方向旋转，而其镜像化合物使极化光的平面向另一个方向旋转。
术语“外消旋”意指等份的对映体之混合物，此混合物不具光学活性。
术语“拆分”意指分子的两种对映形式之一的分离或浓缩或消耗。
没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
本发明化合物包括所公开的式I、式IA、式IB、式II、或式III化合物的所有盐类。本发明优选包括所公开化合物的任何和所有非毒性可药用盐。可药用盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱式盐。可药用盐包括，但不限于，金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐，例如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；和氨基酸盐，例如精氨酸盐、谷氨酸盐等。
酸加成盐可通过将本发明特定化合物的溶液与可药用无毒性酸的溶液混合而制得，所述无毒性酸是例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱式盐可通过将本发明特定化合物的溶液与可药用无毒性碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等)的溶液混合而制得。
本发明化合物还包括所公开的式I、式IA、式IB、式II、或式III化合物的溶剂合物。本文中术语“溶剂合物”意指式I、式IA、式IB、式II、或式III化合物与溶剂分子之组合、物理性结合和/或溶剂化，例如二溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物，其中溶剂分子与式I、式IA、式IB、式II、或式III化合物的比例分别为2∶1、1∶1或1∶2。此物理性结合涉及各种不同程度之离子键和共价键，包括氢键。一些例子中，溶剂合物可被分离出，例如在一个或更多个溶剂分子并入结晶状固体的晶格中的情况。因此，“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物二者。式I、式IA、式IB、式II、或式III的化合物或者可以以与可药用溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)形成的溶剂合物形式存在，因此本发明包括式I、式IA、式IB、式II、或式III化合物的溶剂合物形式和非溶剂合物形式。溶剂合物的一种类型是水合物。“水合物”是指溶剂分子是水之溶剂合物的一特殊亚群组(subgroup)。溶剂合物通常可用作为药理等同物。溶剂合物的制备是本领域中已知的。参见，例如，M.Caira et al，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述了氟康唑(fluconazole)与乙酸乙酯及与水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制法描述于E.C.vanTonder et al.，AAPS Pharm.Sci. Tech.，5(1)：Article12(2004)、和A.L.Bingham et al.，Chem.Commun.，603-604(2001)。溶剂合物的典型的非限定性制法包括将式I、式IA、式IB、式II、或式III的化合物在高于约20℃至约25℃的温度溶解于期望的溶剂(有机溶剂、水、或其混合物)，接着以足以形成结晶的速率冷却溶液，利用已知方法(例如过滤)分离出晶体。可使用分析技术(例如红外光谱)以确认溶剂存在于溶剂合物的结晶中。
本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途。在一个实施方案中，该病症是疼痛，例如急性或慢性疼痛。在一个实施方案中，本发明化合物对μ、δ和/或κ受体具有激动剂活性。在另一个实施方案中，本发明化合物对μ受体具有激动剂活性。在另一个实施方案中，本发明化合物对ORL-1受体具有拮抗剂活性。在另一个实施方案中，某些本发明化合物可刺激一种受体(例如μ、δ和/或κ激动剂)且抑制不同的受体(例如ORL-1拮抗剂)。在另一个实施方案中，本发明化合物是μ受体的激动剂且为ORL-1受体的拮抗剂。
化合物的合成
式I的化合物可利用常规的有机合成根据本公开内容而制备或可利用以下反应图所描述方法而制备。
反应图A
Figure BDA00002937865502401
蒂巴因(Thebaine)，A，通过与适合的试剂(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))，于适合的溶剂(例如乙腈(ACN))中，在50-100℃反应而N-脱甲基化，得二级胺B。化合物C通过化合物B与烷基卤化物于适合的溶剂(例如ACN、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO))中，在无机碱(例如碳酸氢钠)或有机碱(例如二异丙基乙胺)的存在下进行烷基化反应而制得。化合物C也可通过化合物B与醛或酮使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，于适合的溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中进行还原胺化反应而制得。化合物D通过化合物C与过量的α，β-不饱和醛(作为溶剂)在50-100℃下反应而制得。化合物E通过化合物D于适合的溶剂(例如乙醇(EtOH))中，在催化剂(例如钯碳(Pd/C))的存在下，进行氢化反应而制得。化合物F通过持续氢化化合物E历时3至10天，或与还原剂(例如硼氢化钠)于适合的溶剂(例如EtOH)中进行还原反应而制得。化合物G通过化合物F与烷基卤化物于适合的溶剂(例如DMF)中在碱(例如氢化钠)的存在下反应而制得。
反应图B
Figure BDA00002937865502411
蒂巴因，A，通过与适合的试剂(例如三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride，Aldrich))，于适合的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，在25至65℃反应而O-脱甲基化(例如Rice，K.C.，et al.J.Org.Chem.，1996，61，6774)，得苯酚H(R＝H)。H的苯酚基与适合的烷基卤化物或保护基反应，得化合物H(R≠H)(例如Greene，T.W.“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley&Sons，NY，1981)。化合物H与适合的试剂(例如DEAD)根据反应图A(A→B)反应，得二级胺I。化合物J通过由I根据反应图A(B→C)的步骤利用烷基化反应或还原胺化反应而制得。化合物K通过化合物J与过量的α，β-不饱和醛(作为溶剂)在50-100℃反应而制得。化合物L通过化合物K于适合的溶剂(例如乙醇(EtOH))中在催化剂(例如钯碳(Pd/C))的存在下进行氢化反应而制得。化合物M通过化合物K连续氢化3-10天或以还原剂(例如硼氢化钠)于适合的溶剂(例如EtOH)中进行还原反应而制得。化合物N通过化合物M与烷基卤化物于适合的溶剂(例如DMF)中在碱(例如氢化钠)的存在下反应而制得。化合物N中保护基的去除根据文献的步骤而进行(例如Greene，T.W.“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley&Sons，NY，1981)，得化合物O。
反应图C
Figure BDA00002937865502421
根据反应图B(A→H)的步骤，化合物C经O-脱甲基化，所得的苯酚基经适合的保护基而保护，得J。
反应图D
Figure BDA00002937865502431
化合物P由化合物M通过Mitsunobu反应(例如Hughes，D.L.Org.Prep.1996，28，127)使用适合的苯酚和适合的试剂(例如三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))于适合的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中而制得。化合物P中的保护基(R＝P)之去除根据文献的步骤而进行(例如Greene，T.W.“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley&Sons，NY，1981)，得化合物Q。
反应图E
化合物G通过与适合的试剂(例如氢氧化钾)于适合的溶剂(例如乙二醇)中在高于100℃的温度反应而O-脱甲基化(例如Chen，Y-J.&Chen，C.J.Label. Compd.Radiopharm，2007，50，1143-1147)，得苯酚O。
反应图F
Figure BDA00002937865502441
化合物O通过与三氟甲磺酸酐在适合的碱(例如三乙胺)的存在下于适合的溶剂(例如DCM)中反应而转换成三氟甲磺酸酯R。化合物R通过与适合的试剂(例如六丁基二锡烷)在适合的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下于适合的溶剂(例如1，4-二氧六环)中反应而转换成化合物S。化合物S通过Ag-媒介的芳基锡烷氟化反应而转换成氟化物T(例如Furuya，T.；Strom，A.E.；Ritter，T.J.Am. Chem.Soc.2009，131，1662-1663)。化合物R也通过与适合的氮亲核性试剂(例如二苯甲酮亚胺)在适合的催化剂(例如醋酸钯)和适合的碱(例如碳酸铯)的存在下于适合的溶剂(例如1，4-二氧六环)中反应而转换成胺U。胺U进一步通过与磺酰基氯或羰基氯于适合的溶剂(例如DCM)中在适合的碱(例如三乙胺)的存在下反应而分别转换成磺酰胺V或羧酰胺W。
反应图G
Figure BDA00002937865502451
化合物R通过与氰化锌在适合的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下于适合的溶剂(例如DMF)中在100至150℃反应而转换成腈X。腈X通过与适合的试剂(例如过氧化氢)于DMSO中反应而转换成羧酰胺Y。腈X通过与碱(例如NaOH)于适合的溶剂(例如含水甲醇)中在50至100℃反应而水解成羧酸Z。羧酸Z可通过先与适合的试剂(例如亚硫酰氯)继之与胺在适合的碱(例如三乙胺)的存在下于适合的溶剂(例如DCM)中反应而转换成羧酰胺AA。
反应图H
化合物R通过与硼酸酯在适合的催化剂(例如PdCl2(dppf)([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))(Frontier Scientific，Inc.))及适合的碱(例如三乙胺)的存在下于适合的溶剂(例如二氯乙烷(DCE))中在50至100℃反应而转换成硼酸酯AB。化合物AB与卤化铜盐(例如溴化铜(II))于适合的溶剂(例如含水甲醇)中在50至100℃反应，得化合物AC。
反应图I
Figure BDA00002937865502462
化合物R通过与乙烯基锡烷在适合的催化剂(例如氯化双(三苯基膦)钯(II))的存在下于适合的溶剂(例如DMF)中在25至100℃反应而转换成烯烃AD。化合物AE通过化合物AD于适合的溶剂(例如EtOH)中在催化剂(例如钯碳(Pd/C))的存在下进行氢化反应而制得。二醇(例如化合物AF)通过烯烃AD与四氧化锇在有或没有手性配体的存在下反应而制得(例如Kolb，H.C.；Van Nieuwenhze，M.S.；Sbarpless，K.B.Chem.Rev.1994，94，2483-2547)。
反应图J
Figure BDA00002937865502471
化合物AG通过醛L与胺使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠于适合的溶剂(例如DCM)中进行还原胺化反应而制得。反应图B中描述了用还原剂(例如硼氢化钠)将醛L还原成醇M描述于。醇M通过以甲磺酰氯在适合的碱(例如三乙胺)的存在下于适合的溶剂(例如DCM)中处理而转换成甲磺酸酯AH。甲磺酸酯AH与硫醇在适合的碱(例如氢化钠)的存在下于适合的溶剂(例如DMF)中反应，得硫醚AI。化合物AI根据文献的步骤进行氧化反应(例如Hudlicky，M.“Oxidations in OrganicChemistry”，American Chemical Society，Washington，DC，1990)，得砜AJ(n＝1)或亚砜AJ(n＝2)。
反应图K
Figure BDA00002937865502481
化合物N经烷基卤化物(例如甲基碘)在纯质情况下或于适合的溶剂(例如ACN)中在有或没有酸清除剂(例如碳酸氢钠)的情况下处理，得季铵盐AK。
反应图L
Figure BDA00002937865502482
化合物M与苄基卤化物或等同物于适合的溶剂(例如DMF)中在适合的碱(例如氢化钠)的存在下反应，得化合物AL。化合物AL与氨在适合的金属氧化物(MetnO)(例如铜(I)氧化物)的存在下于适合的溶剂(例如乙二醇)中反应，得胺AM。胺AM进一步与羰基氯或磺酰氯于适合的溶剂(例如DCM)中在适合的碱(例如三乙胺)的存在下反应而分别转换成羧酰胺AN或磺酰胺AO。胺AM还可通过与适合的烷基卤化物于适合的溶剂(例如DMF)中在适合的碱(例如氢化钠)的存在下反应而烷基化，得化合物AP。
反应图M
Figure BDA00002937865502491
化合物AQ通过化合物J与过量的α，β-不饱和酯反应而制得。化合物AQ通过与三溴化硼或其他适合的试剂于适合的溶剂(例如CHCl3)中反应而O-脱甲基化，得二元醇AR。AR的苯酚基与烷基卤化物于适合的溶剂(例如DMF)中在适合的碱(例如K2CO3)的存在下反应，得化合物AS。化合物AS的双键于适合的溶剂(例如EtOH)中在催化剂(例如Pd/C)的存在下氢化，得化合物AT。此酯通过适合的还原剂(例如LAH)于适合的溶剂(例如THF)中而还原成醇AU。化合物AU通过与烷基卤化物于适合的溶剂(例如THF)中在适合的碱(例如六甲基硅胺化锂(LiHMDS))的存在下反应而烷基化，得化合物AV，其进一步通过与烷基卤化物于适合的溶剂(例如DMSO)中在适合的碱(例如氢化钠)的存在下反应而烷基化，得化合物AW。
反应图N
Figure BDA00002937865502501
化合物AX根据文献的步骤而制备(Czako，B.，et al.，Biorg.Med.Chem.2010，18(10)，3535-3542)，只是使用化合物C作为起始物。化合物AY通过化合物AX与过量的α，β-不饱和醛反应而制得。化合物AZ通过化合物AY于适合的溶剂(例如EtOH)中在催化剂(例如Pd/C)的存在下氢化而制得。化合物BA通过使化合物AZ连续氢化3-10天或以还原剂(例如硼氢化钠)于适合的溶剂(例如EtOH)中还原而制得。化合物BB通过化合物BA与烷基卤化物于适合的溶剂(例如DMF)中在适合的碱(例如氢化钠)的存在下反应而制得。
反应图O
Figure BDA00002937865502511
化合物AL通过与适合的氰化物(例如氰化锌)在适合的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下于适合的溶剂(例如DMF)中反应而转换成腈BC。化合物BC可通过与适合的酸(例如盐酸)于适合的溶剂(例如乙醇)中反应而转换成脒BD。腈BC可通过与适合的试剂(例如过氧化氢)于DMSO中反应而转换成酰胺BE。腈BC可通过与碱(例如NaOH)于适合的溶剂(例如含水甲醇)中反应而水解成羧酸BF。羧酸BF可通过先与适合的试剂(例如亚硫酰氯)继之与胺在适合的碱(例如三乙胺)的存在下于适合的溶剂(例如DCM)中反应而转换成羧酰胺BG。
反应图P
Figure BDA00002937865502512
化合物X与适合的叠氮化物(例如叠氮化钠)在适合的催化剂(例如氯化铵)的存在下于适合的溶剂(例如DMF)中反应，得化合物BH。
反应图Q
Figure BDA00002937865502521
化合物J与适合的α，β-不饱和酮在有或没有适合的溶剂(例如甲苯)的存在下反应，得化合物BI。化合物BJ由化合物BI于适合的溶剂(例如乙醇)中在催化剂(例如钯碳)的存在下氢化而制得。三级醇BK通过化合物BJ与适合的有机金属化合物(例如格氏试剂)于适合的溶剂(例如THF)中反应而制得。化合物BL通过化合物BK与烷基卤化物于适合的溶剂(例如DMSO)中在碱(例如氢化钾)的存在下反应而制得。
反应图R
化合物BM与适合的富马酸酯(例如富马酸二甲酯)在纯质情况或于适合的溶剂(例如甲苯)中反应，得二酯BN。二酯BN可于适合的溶剂(例如EtOH)中在催化剂(例如Pd/C)的存在下进行氢化而还原，及继之以适合的还原剂(例如LAH)于适合的溶剂(例如THF)中将酯还原成醇，得二醇BO。BO与适合的烷基化剂(例如苄基溴)在适合的碱(如氢化钠)的存在下于适合的溶剂(例如DMF)中反应，得两种醇BP和BQ，其可由本领域技术人员分离。化合物BP的醇基通过与甲磺酰氯在适合的碱(例如TEA)的存在下于适合的溶剂(例如DCM)中反应而转换成适合的离去基(例如甲磺酸酯)，得化合物BR。化合物BR可通过与适合的氰化物(例如氰化钾)于适合的溶剂(例如DMF)中反应而转换成腈BS。醇BP可通过适合的氧化剂(例如过钌酸四丙铵(TPAP))于适合的溶剂(例如DCM)中在有或没有辅氧化剂(例如NMO)的存在下氧化成醛BT。链延长反应可通过使醛BT与适合的试剂(例如Wittig试剂)于适合的溶剂(例如THF)中反应而将醛BT转换成不饱和酯BU而达成。酯BU可于适合的溶剂(例如EtOH)中在催化剂(例如Pd/C)的存在下进行氢化反应而氢化成饱和酯BV。酯BV可通过与碱(例如LiOH)于适合的溶剂(例如含水甲醇)中反应而水解成羧酸BW。
反应图S
Figure BDA00002937865502541
化合物AL通过与金属化的乙酸酯在适合的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下于适合的溶剂(例如THF)中反应而转换成酯BX。酯BX可通过与胺于适合的溶剂(例如甲苯)中在有或没有催化剂(例如三烷基铝)的存在下反应而转换成酰胺BY。酯BX还可通过以金属氢氧化物(例如氢氧化锂)在水的存在下于适合的溶剂(例如甲醇)中处理而皂化成酸BZ。
化合物的测试
μ-阿片样受体结合分析步骤：μ-阿片样受体的放射配体剂量置换结合分析使用0.3nM[3H]-二丙诺啡(Perkin Elmer，Shelton，CT)，以及5mg膜蛋白/孔于最终体积500μl结合缓冲液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中。反应在无或有未标记的纳洛酮(naloxone)浓度增加的情况下进行。所有反应于96-深孔聚丙烯板中在室温下进行2小时。使用96-孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)于预浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中之96-孔Unifilter GF/C过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止结合反应，继之以500μl冰冷的结合缓冲液进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥2至3小时。加入BetaScint闪烁计数液(scintillation cocktail)(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，使用Packard Top-Count以1分钟/孔计数过滤板的闪烁次数。使用GraphPad PRISMTM第3.0版或更新版(San Diego，Calif.)的单点竞争曲线拟合程序或内部的单点竞争曲线拟合程序以分析数据。
μ-阿片样受体结合数据：通常，Ki值越小，本发明化合物将更有效于治疗或预防疼痛或其他病症。通常，本发明化合物结合μ-阿片样受体的Ki(nM)将为约1000或更小。在一个实施方案中，本发明化合物结合μ-阿片样受体的Ki(nM)将为约300或更小。在一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约100或更小。在另一个实施方案中，本发明化合物Ki(nM)将为约10或更小。在另一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约1或更小。在另一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约0.1或更小。
-阿片样受体功能分析步骤：[35S]GTPγS功能分析使用刚解冻的μ-受体细胞膜(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行。分析反应通过相继添加以下试剂至在冰上之结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mMHEPES，pH7.4)而制备(括号中为最终浓度)：膜蛋白(0.026mg/mL)、皂苷(10mg/mL)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM；Perkin Elmer，Shelton，CT)。将所制备的细胞膜溶液(190μl/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板，而该板内已含有10μl的由激动剂[D-Ala2，N-甲基-Phe4，Gly-ol5]-脑啡肽(DAMGO)于二甲亚砜(DMSO)中制得的20x浓缩母液。板在振荡的情况下于约25℃培育30分钟。使用96-孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)于96-孔Unifilter GF/B过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止反应，继之以200μl冰冷的清洗缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥2至3小时。加入BetaScint闪烁计数液(Perkin Elmer，Shelton，CT)(50μl/孔)，使用Packard Top-Count以1分钟/孔计数过滤板的闪烁次数。使用GraphPad PRISM第3.0版的S形剂量反应曲线拟合程序或内部的非线性S形剂量反应曲线拟合程序以分析数据。
μ-阿片样受体功能数据：μGTP EC50是化合物提供该化合物对μ-阿片样受体的最大反应之50％时的浓度。本发明化合物的μGTP EC50(nM)通常将为约5000或更小。在某些实施方案中，本发明化合物的μGTPEC50(nM)将为约2000或更小；或约1000或更小；或约100或更小；或约10或更小；或约1或更小；或约0.1或更小。
μGTP Emax(％)是化合物引发的相对于DAMGO(一种标准的μ激动剂)引发之作用的最大作用。通常，μGTP Emax(％)值测量化合物治疗或预防疼痛或其他病症的效力。通常，本发明化合物的μGTP Emax(％)将大于约10％；或大于约20％。在某些实施方案中，本发明化合物的μGTPEmax(％)将大于约50％；或大于约65％；或大于约75％；或大于约85％；或大于约100％。
κ-阿片样受体结合分析步骤：取自表达人类κ阿片样受体(κ)之重组HEK-293细胞(内部克隆)的细胞膜利用于冰冷的低渗缓冲液(2.5mMMgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中溶解细胞继之以组织研磨器/特氟龙(Teflon)杵均质化而制造。在30,000×g和4℃下离心15分钟以收集细胞膜，将沉淀重悬于低渗缓冲液中使最终浓度为1至3mg/mL。利用BioRad蛋白质分析试剂以牛胎血清白蛋白为标准品测量蛋白质浓度。将等量份的κ受体细胞膜贮存于-80℃。
放射配体剂量置换分析使用0.4nM[3H]-U69,593(GE Healthcare，Piscataway，NJ；40Ci/mmole)以及15μg膜蛋白(表达于HEK293细胞中之重组的κ阿片样受体；内部制备)于最终体积200μl结合缓冲液(5％DMSO，50mM Trizma碱，pH7.4)中。非特异性结合在10μM未标记的纳洛酮或U69,593的存在下测定。所有反应于96-孔聚丙烯板中在约25℃下进行1小时。于预浸泡0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)之96-孔Unifilter GF/C过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止结合反应。使用96-孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集及继之以200μl冰冷的结合缓冲液进行5次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥1至2小时。加入50μl/孔闪烁计数液(Perkin Elmer， Shelton，CT)，及于PackardTop-Count上以1分钟/孔计数板的闪烁次数。
κ-阿片样受体结合数据：在某些实施方案中，本发明化合物对κ受体的Ki(nM)将为约10,000或更高(对本发明的目的而言，此值将解释为不结合κ受体)。某些本发明化合物的κ受体的Ki(nM)将为约20,000或更小。在某些实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约10,000或更小；或约5000或更小；或约1000或更小；或约500或更小；或约450或更小；或约350或更小；或约200或更小；或约100或更小；或约50或更小；或约10或更小；或约1或更小；或约0.1或更小。
κ-阿片样受体功能分析步骤：[35S]GTPγS功能结合分析按照以下方法进行。κ阿片样受体细胞膜溶液通过相继添加最终浓度0.026μg/μlκ膜蛋白(内部制备)、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS至于冰上之结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)而制备。将所制得的细胞膜溶液(190μl/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板，而该板内已含有10μl之由激动剂于DMSO中制得的20×浓缩母液。板在振荡的情况下于约25℃培育30分钟。使用96-孔组织收集器(Packard)于96-孔Unifilter GF/B过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止反应，继之以200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mMNa2HPO4，pH7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥2至3小时。加入50μl/孔闪烁计数液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，使用PackardTop-Count以1分钟/孔计数过滤板的闪烁次数。
κ-阿片样受体功能数据：κGTP EC50是化合物提供该化合物对κ受体的最大反应之50％时的浓度。某些本发明化合物对刺激κ阿片样受体功能的κGTP EC50(nM)将为约20,000或更小。在某些实施方案中，本发明化合物的κGTP EC50(nM)将为约10,000或更小；或约5000或更小；或约2000或更小；或约1500或更小；或约1000或更小；或约600或更小；或约100或更小；或约50或更小；或约25或更小；或约10或更小；或约1或更小；或约0.1或更小。
κGTP Emax(％)是化合物引发的相对于U69,593引发之作用的最大作用。某些本发明化合物的κGTP Emax(％)将大于约1％；或大于约5％；或大于约10％；或大于约20％。在某些实施方案中，本发明化合物的κGTP Emax(％)将大于约50％；或大于约75％；或大于约90％；或大于约100％。
δ-阿片样受体结合分析步骤：δ-阿片样受体结合分析步骤按照以下方法进行。放射配体剂量置换分析使用0.3nM[3H]-纳曲吲哚(Perkin Elmer，Shelton，CT；33.0Ci/mmole)，以及5μg膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)于最终体积500μl结合缓冲液(5mM MgCl2，5％DMSO，50mM Trizma碱，pH7.4)中。非特异性结合在25μM未标记的纳洛酮的存在下测定。所有反应于96-孔聚丙烯板中在约25℃下进行1小时。于预浸泡0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)之96-孔Unifilter GF/C过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止结合反应。使用96-孔组织收集器(PerkinElmer，Shelton，CT)进行收集，及继之以500μl冰冷的结合缓冲液进行5次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥1至2小时。加入50μl/孔闪烁计数液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，及于Packard Top-Count上以1分钟/孔计数板的闪烁次数。
δ-阿片样受体结合数据：在某些实施方案中，本发明化合物对δ受体的Ki(nM)将为约10,000或更高(对本发明的目的而言，此值将解释为不结合δ受体)。某些本发明化合物对δ受体的Ki(nM)将为约20,000或更小。在一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约10,000或更小；或约9,000或更小。在另一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约7,500或更小；或约6,500或更小；或约5,000或更小；或约3,000或更小；或约2,500或更小。在另一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约1,000或更小；或约500或更小；或约350或更小；或约250或更小；或约100或更小；或约10或更小。
δ-阿片样受体功能分析步骤：[35S]GTPγS功能结合分析按照以下方法进行。δ阿片样受体细胞膜溶液通过相继添加最后浓度0.026μg/μlδ膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS至于冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mMHEPES，pH7.4)而制备。将所制得的细胞膜溶液(190μl/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板，而该板内已含有10μl之由激动剂于DMSO中制得的20×浓缩母液。板在振荡的情况下于约25℃培育30分钟。使用96-孔组织收集器(Packard)于96-孔Unifilter GF/B过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止反应，继之以200μl冰冷的结合缓冲液(10mMNaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥1至2小时。加入50μl/孔闪烁计数液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，使用Packard Top-Count以1分钟/孔计数过滤板的闪烁次数。
δ-阿片样受体功能数据：δGTP EC50是化合物提供该化合物对δ受体的最大反应之50％时的浓度。某些本发明化合物的δGTP EC50(nM)将为约20,000或更小；或约10,000或更小。在某些实施方案中，本发明化合物的δGTP EC50(nM)将为约3,500或更小；或约1,000或更小；或约500或更小；或约100或更小；或约90或更小；或约50或更小；或约25或更小；或约10或更小。
δGTP Emax(％)是化合物引发的最大作用相对于甲硫氨酸脑啡肽(met-enkephalin)引发之作用的值。某些本发明化合物的δGTP Emax(％)将大于约1％；或大于约5％；或大于约10％。在一个实施方案中，本发明化合物的δGTP Emax(％)将大于约30％。在另一些实施方案中，本发明化合物的δGTP Emax(％)将大于约50％；或大于约75％；或大于约90％。在另一个实施方案中，本发明化合物的δGTP Emax(％)将为约100％或更大。
ORL-1受体结合分析步骤：取自表达人类阿片样受体的(ORL-1)受体(Perkin Elmer，Shelton，CT)之重组HEK-293细胞的细胞膜利用于冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中溶解细胞继之以组织研磨器/特氟龙杵均质化而制造。在30,000×g和4℃下离心15分钟以收集细胞膜，将沉淀重悬于低渗缓冲液中使最终浓度为1至3mg/mL。利用BioRad蛋白质分析试剂以牛胎血清白蛋白为标准品测量蛋白质浓度。将数份的ORL-1受体细胞膜贮存于-80℃。
放射配体结合分析(筛选和剂量置换)使用0.1nM[3H]-伤害感受肽(Perkin Elmer，Shelton，CT；87.7Ci/mmole)以及12μg膜蛋白于最终体积500μl结合缓冲液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mMHEPES，pH7.4)中。非特异性结合在10nM未标记的伤害感受肽(American Peptide Company)的存在下测定。所有反应于96-深孔聚丙烯板中在室温下进行1小时。于预浸泡0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)之96-孔Unifilter GF/C过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止结合反应。使用96-孔组织收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)进行收集及继之以500μl冰冷的结合缓冲液进行3次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥2至3小时。加入50μl/孔闪烁计数液(Perkin Elmer，Shelton，CT)及于Packard Top-Count上以1分钟/孔计数板的闪烁次数。得自筛选和剂量置换实验的数据分别使用Microsoft Excel和GraphPad PRISMTM第3.0版或更新版的曲线拟合程序或内部的单点竞争曲线拟合程序加以分析。
ORL-1受体结合数据：某些本发明化合物的Ki(nM)将为约1000或更小。在一个实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约500或更小。在另一些实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约300或更小；或约100或更小；或约50或更小；或约20或更小。在另一些实施方案中，本发明化合物的Ki(nM)将为约10或更小；或约1或更小；或约0.1或更小。
ORL-1受体功能分析步骤：取自表达人类阿片样受体的(ORL-1)受体(Perkin Elmer，Shelton，CT)之重组HEK-293细胞的细胞膜利用于冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中溶解细胞继之以组织研磨器/特氟龙杵均质化而制造。在30,000×g和4℃下离心15分钟以收集细胞膜，将沉淀重悬于低渗缓冲液中使最终浓度为1至3mg/mL。利用BioRad蛋白质分析试剂以牛胎血清白蛋白为标准品测量蛋白质浓度。将数份的ORL-1受体细胞膜贮存于-80℃。
[35S]GTPγS功能结合分析按照以下方法进行。ORL-1细胞膜溶液通过相继添加最终浓度0.026μg/μl ORL-1膜蛋白、10μg/ml皂苷、3μMGDP和0.20nM[35S]GTPγS至于冰上之结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)而制备。将所制得的细胞膜溶液(190μl/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板，而该板内已含有10μl之由激动剂/伤害感受肽于DMSO中制得的20×浓缩母液。板在振荡的情况下在室温下培育30分钟。使用96-孔组织收集器(Packard)于96-孔Unifilter GF/B过滤板(Perkin Elmer，Shelton，CT)上进行快速过滤以终止反应，继之以200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行三次过滤清洗。接着将过滤板在50℃干燥2至3小时。加入50μl/孔闪烁计数液(Perkin Elmer，Shelton，CT)，使用Packard Top-Count以1分钟/孔计数过滤板的闪烁次数。使用GraphPad PRISM第3.0版或更新版的S形剂量反应曲线拟合程序或内部的非线性S形剂量反应曲线拟合程序以分析数据。
ORL-1受体功能数据：ORL-1GTP EC50是化合物提供该化合物对ORL-1受体的最大反应之50％时的浓度。在某些实施方案中，具有高结合亲和力(即低Ki值)之本发明化合物的ORL-1GTP EC50(nM)将大于约10,000(即在治疗浓度时不刺激)。在某些实施方案中，本发明化合物的ORL-1GTP EC50(nM)将为约20,000或更小。在一个实施方案中，本发明化合物的ORL-1GTP EC50(nM)将为约10,000或更小；或约5,000或更小；或约1,000或更小。在另一些实施方案中，本发明化合物的ORL-1GTPEC50(nM)将为约100或更小；或约10或更小；或约1或更小；或约0.1或更小。
ORL-1GTP Emax％是化合物引发的相对于伤害感受肽(一种标准的ORL-1激动剂)引发之作用的最大作用。在某些实施方案中，本发明化合物的ORL-1GTP Emax将低于10％(对本发明的目的而言，此值解释为对ORL-1受体具有拮抗剂活性)。某些本发明化合物的ORL-1GTP Emax(％)将大于1％；或大于5％；或大于10％。在另一些实施方案中，本发明化合物的ORL-1GTP Emax将大于20％；或大于50％；或大于75％；或大于88％；或大于100％。
预防或治疗疼痛的体内分析
受试动物：在实验开始时每个实验使用重200-260g的大鼠。大鼠成群饲养，且全部时间均可以自由取用食物和水，除了在口服本发明化合物之前，在施用之前移除食物约16小时。对照组充当以本发明化合物治疗之大鼠的比较例。对照组施用本发明化合物的载剂。施用至对照组之载剂的体积与施用至测试组之载剂和本发明化合物的体积相同。
急性疼痛：为了评估本发明化合物于治疗和预防急性疼痛上的作用，使用大鼠甩尾试验。用手温和地抓住大鼠，使用甩尾装置(7360型，购自Ugo Basile，Italy)将尾巴之距离尾端5cm处暴露于辐射热的集中束(focused beam)。甩尾潜伏期定义为热刺激开始至尾巴甩动之间的间隔。将在20秒内不反应的动物移出甩尾装置，并指定为缩尾潜伏期20秒。在即将施用本发明化合物之前(处理前)和施用之后的1、3、和5小时测量甩尾潜伏期。数据以甩尾潜伏期表示，最大可能作用(即20秒)的百分比(％MPE)按以下方程计算：
Figure BDA00002937865502611
大鼠甩尾试验描述于F.E.D′Amour et al.，“A Method for DeterminingLoss of Pain Sensation”，J.Pharmacol. Exp.Ther.72：74-79(1941)。
皮下施用3mg/kg剂量的化合物22，相较于经载剂处理的大鼠，在药物施用后1、3和5小时，显著地提高甩尾潜伏期(图1)。皮下施用1mg/kg剂量的化合物22，在药物施用后1小时，显著地提高甩尾潜伏期(图1)。
为了评估本发明化合物于治疗和预防急性疼痛上的作用，亦使用大鼠热板试验。大鼠使用热板装置进行试验，热板装置包括透明树脂玻璃(plexiglass)圆筒及维持48-52℃之加热金属地板(7280型，购自Ugo Basile，Italy)。将大鼠置于热板装置的圆筒内，最久持续30秒，或直到大鼠表现出急性痛反应行为(反应行为终点)，此时将其移出热板装置，并记录反应潜伏期。在施用本发明化合物(处理前)之前和之后1、3、和5小时立即测量热板潜伏期。急性痛反应行为的终点定义为以下中任一个：1)缩足，持续抬足或摇晃或舔舐；2)变换抬足姿势；3)从测试装置逃跑或尝试逃跑；或4)发出声音。数据以反应潜伏期表示，最大可能作用的百分比(％MPE)如上述的甩尾试验所描述的那样计算。热板试验描述于G. Woolfe and A.D.Macdonald.，J.Pharmacol. Exp.Ther.80：300-307(1944)。
皮下施用1或3mg/kg剂量的化合物22，在药物施用后1、3和5小时，显著地提高热板潜伏期(图2)。
炎性疼痛：为了评估本发明化合物在治疗和预防炎性疼痛上的作用，可使用炎性疼痛的弗氏完全佐剂(Freund′s complete adjuvant，“FCA”)模型。FCA-诱发的大鼠后足发炎与长期发炎的机械性痛觉过敏的发生相关联，可对临床上有利用的镇痛药物之抗痛觉过敏作用提供可靠的预测(L.Bartho et al.，“Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones inHyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation”，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。通过脚底内注射在每只动物的左后足施用50μL的50％FCA。在注射FCA之前(基线)和注射后24小时，通过测定PWT(如下所述)而评估动物对有害机械性刺激的反应。接着向大鼠以单剂注射方式施用1、3、或10mg/kg本发明化合物；30mg/kg对照药物(选自西乐葆(Celebrex)、吲哚美辛(indomethacin)或萘普生)；或载剂。在施用后1、3、5和24小时测定对有害机械性刺激的响应。每只动物的痛觉过敏逆转百分比的定义如下：
Figure BDA00002937865502621
神经性疼痛：为了评估本发明化合物在治疗和预防神经性疼痛上的作用，可采用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的部分坐骨神经结扎模型以在大鼠中造成神经性痛觉过敏(Z.Seltzer et al.，“A Novel Behavioral Model ofNeuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic NerveInjury”，Pain43：205-218(1990))。左坐骨神经的部分结扎在异氟烷(isoflurane)/O2吸入麻醉下进行。在诱导麻醉后，刮除大鼠左股的毛，通过小切口而暴露出大腿的坐骨神经，小心地清除在坐骨总神经分出后二头肌半腱肌(posterior biceps semitendinosus)神经支之位置旁的转子(trocanther)周围的结缔组织。以3/8弯曲的反三角细缝合针(reversed-cutting mini-needle)将7-0号丝缝线插入神经，并紧紧地结扎，使得神经粗度的背侧1/3至1/2被结扎线绑住。以单条肌缝线(4-0号尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶将伤口闭合。手术后，在伤口附近洒上抗生素粉。使假手术对照组大鼠进行相同的手术步骤，只是不处理坐骨神经。手术后，称量动物的重量，置于温暖的垫子上直到从麻醉恢复。接着将动物送回到笼内直到开始进行行为试验。通过在手术前(基线)、接着在即将施用药物之前、及施用之后1、3、和5小时测量PWT(如下文所述)，以评估动物对有害机械性刺激的响应。神经性痛觉过敏逆转百分比的定义如下：
Figure BDA00002937865502631
在Chung模型中，使用神经性疼痛的脊神经结扎模型以在大鼠中造成机械性痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常性疼痛。在异氟烷(isoflurane)/O2吸入麻醉下进行手术。在进行麻醉后，形成3cm切口，使左椎边肌与棘突在L4-S2处分离。利用一对小钳子以视觉确认L4-L6脊神经，小心地移除L6横突。分离出左L5(或L5和L6)脊神经并以丝线紧紧绑住。确认完全止血，使用不可吸收性缝线(例如尼龙缝线或不锈钢钉)缝合伤口。使假手术对照组大鼠进行相同的手术步骤，只是不处理脊神经。手术后，称量动物的重量，经皮下注射(s.c.)而施用生理盐水或乳酸林格液(ringer lactate)，在伤口附近洒上抗生素粉，将动物置于温暖的垫子上直到从麻醉恢复。接着将动物送回到笼内直到开始进行行为试验。通过在手术前(基线)、接着在即将施用本发明化合物之前、及施用之后1、3、和5小时测量PWT(如下所述)，以评估动物对有害机械性刺激的反应。亦评估动物对有害热刺激或触觉异常性疼痛的反应，如下所述。神经性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，“An Experimental Model for PeripheralNeuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat”，Pain50(3)：355-363(1992)。
作为机械性痛觉过敏的评估的对机械性刺激的响应：足压分析可用于评估机械性痛觉过敏。对于此分析，使用痛觉测量仪(analgesymeter)(7200型，购自Ugo Basile，Italy)测量后足对有害机械性刺激的缩足阈值(pawwithdrawal threshold，PWT)，如C.Stein，“Unilateral Inflammation of theHindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds”，Pharmacol.Biochem.and Behavior31：451-455(1988)所述。施加于后足的最大重量设定在250g，将完全缩足视为实验终点。对每只大鼠在每个时间点测量PWT一次，且只测试被影响(同侧；与受伤部位同一边的)后足，或均测试同侧和对侧(未受伤；与受伤部位相反边的)后足。
作为热痛觉过敏的评估的对热刺激的响应：可使用足底测试(plantartest)评估热痛觉过敏。为此测试，依照K.Hargreaves et al.，“A New andSensitive Method for Measuring Thermal Nociception in CutaneousHyperalgesia”，Pain32(1)：77-88(1988)所描述的技术，使用足底测试仪(plantar test)装置(购自Ugo Basile，Italy)测量后足对有害热刺激的缩足潜伏期。最长暴露时间设定为32秒以避免组织伤害，由热源引发的任何缩足均视为终点。在每个时间点测量三次潜伏期并取平均值。只测试被影响的(同侧)后足，或均测试同侧和对侧(未受伤的)后足。
触觉异常性疼痛的评估：为了评估触觉异常性疼痛，将大鼠置于具有金属网地板的透明树脂玻璃(plexiglass)隔间内，使适应至少15分钟时间。适应后，将一系列von Frey单纤丝放置于每只大鼠被影响(同侧)之足的底面。该一系列von Frey单纤丝包含6条直径渐增的单纤丝，先放置直径最小的纤丝。每条纤维进行5次试验，每次试验间隔约2分钟。放置纤丝的试验每次持续4-8秒时间或直到观察到伤害感受性(nociceptive)缩回行为。退缩、缩足或舔足均视为伤害感受性反应行为的反应。
呼吸抑制的评估：为了评估呼吸抑制，通过植入股动脉插管而准备大鼠，通过股动脉插管而取得血液样品。在施用前及接着在施用后1、3、5和24小时取得血液样品。利用动脉血液气体分析器处理血液样品(例如IDEXX VetStat，配备呼吸/血液气体测试匣)。类似的装置是为血液气体分析之标准工具(例如D.Torbati et al.，2000Intensive CareMed.(26)585-591)。
胃运动的评估：通过经口管饲法用10mL/kg体积的载剂、参考化合物或测试物处理动物。施用后1小时，用10mL/kg体积的碳粉食料溶液(charcoal meal solution)(5％非活性炭粉末于1％羧甲基纤维素水溶液中)处理所有动物。施用后2小时(碳粉后1小时)，以吸入二氧化碳或异氟烷(isoflurane)过量的方式处死动物，并确认碳粉食料的传送。小心地移出胃和小肠，分别置于已预浸泡过盐水的吸收剂表面上。测量幽门与碳粉食料前进的最远处之间的距离，并与幽门与回盲连接处之间的距离相比较。碳粉食料传送以在小肠中行进长度的百分比来表示。
药物组合物
本发明化合物由于其活性可有利地用于人及兽的医药。如上所述，本发明化合物可用于治疗或预防有此需要之动物的病症。本发明化合物可施用于任何需要调节阿片样和/或ORL-1受体的动物。
当施用于动物时，本发明化合物可作为包含可药用载剂或赋形剂之组合物的组分而施用。本发明化合物可根据医学从业人员的决定以任何适当的途径施用。施用方法可包括皮内、肌内、腹膜内、胃肠外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮、经黏膜、经直肠、通过吸入、或局部(特别是耳、鼻、眼、或皮肤)。递送可以是局部或全身性的。在某些实施方案中，施用将导致本发明化合物释放到血液中。
本发明药物组合物可以是溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂(pill)、药丸(pellet)、多颗粒(multi-particulate)、胶囊、含液体的胶囊、含粉末的胶囊、含多颗粒的胶囊、菱形锭剂(lozenge)、持续释放制剂、栓剂、气溶胶、喷雾剂、或任何其他适合应用的形式。在一个实施方案中，组合物为胶囊形式(参见，例如US5,698,155)。适合的药物赋形剂的其他实例描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，其内容通过引用并入本文。
本发明药物组合物优选包括适合量的可药用赋形剂，以提供用于向动物合适地施用的形式。这样的药物赋形剂可以是稀释剂、助悬剂、增溶剂、黏合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药物赋形剂可以是液体，例如水或油，包括石油、动物、植物、或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿油、芝麻油等。药物赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态硅石(colloidal silica)、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、和着色剂。在一个实施方案中，当施用于动物时，可药用赋形剂是无菌的。当本发明化合物静脉内施用时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油水溶液也可用作液体赋形剂，特别是用于注射溶液。适合的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、干燥的脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。可用于配制经口剂型的可药用载剂和赋形剂的明确实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(1986)。
在某些实施方案中，本发明化合物可配制成用于经口施用。待经口递送的本发明化合物可呈例如片剂、胶囊、软明胶胶囊(gelcap)、胶囊片(caplet)、菱形锭剂、水性或油性溶液、悬浮液、颗粒、粉末、乳液、糖浆、或酏剂的形式。当本发明化合物并入经口片剂时，此片剂可以是压制片、模印片(tablet triturate)、肠衣片、糖衣片、薄膜衣片、多层压制(multiplycompressed)片或多层(multiply layered)片。
经口施用的本发明化合物可含有一种或更多种额外的试剂，例如，甜味剂例如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；调味剂例如薄荷、冬青油、或樱桃；着色剂；和防腐剂、和稳定剂，以提供稳定且药学上可口的剂型。用于制造固体经口剂型的技术和组合物描述于Marcel Dekker，Inc.出版的Ph armaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman andSchwartz，eds.，2nd ed.)。制造片剂(压制和模制)、胶囊(硬质和软质明胶)和丸剂之技术和组合物亦描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences1553-1593(Arthur Osol，ed.，16th ed.，Mack Publishing，Easton，PA1980)。液体经口剂型包括水性和非水性溶液剂、乳剂、混悬剂、和由非泡腾颗粒重构而得的溶液剂和/或混悬剂，任选地含有一种或更多种适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。制造液体经口剂型的技术和组合物描述于Marcel Dekker，Inc出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(Lieberman，Rieger andBanker，eds.)。
当本发明化合物配制成利用注射(例如连续输注或推注(bolus)注射)而供胃肠外施用时，制剂可以是于油性或水性载剂中的混悬剂、溶液、或乳液之形式，且此种制剂可另外包括药学上必要的添加剂，例如一种或更多种稳定剂、助悬剂、分散剂等。当本发明化合物经胃肠外注射时，其可以是，例如，等渗无菌溶液的形式。本发明化合物还可以是供重构成注射制剂之粉末的形式。
在某些实施方案中，本发明化合物配制成供静脉施用的药物组合物。通常，此种组合物包括无菌等渗缓冲水溶液。必要时，该组合物还可包含增溶剂。供静脉施用的本发明化合物可任选地包含局部麻醉剂(例如苯佐卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine))以减轻注射部位的疼痛。通常，所含成分可分开提供或于单位剂型中混合在一起，例如，于完全密封的容器(例如标示活性剂的含量的安瓿或囊袋(sachette))内之干燥的冷冻干燥粉末或无水浓缩物的形式。当本发明化合物欲以输注的方式施用时，其可用例如含有无菌的药用等级水或盐水的输注瓶来分散。当本发明化合物通过注射施用时，可提供含有注射用无菌水或盐水的安瓿，使得以在施用之前混合所含成分。
当本发明化合物欲通过吸入施用时，其可配制成干气溶胶、或水性或部分水性的溶液。
在另一个实施方案中，本发明化合物可于囊泡(vesicle)(特别是脂质体)中递送(参见Langer，Science249：1527-1533(1990)；和Treat et al.，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer317-327and353-365(1989))。
在某些实施方案中，本发明化合物经局部施用。这可通过例如以下来实现：手术期间的局部输注、局部施用(例如手术后与伤口包扎用品相结合)、注射、利用插管、利用栓剂或灌肠剂、或利用植入物，所述植入物可以是多孔状、无孔状、或胶状材料，包括膜状物例如硅橡胶膜(silasticmembrane)、或纤维。
在某些实施方案中，本发明化合物可以立即释放的形式递送。在另一些实施方案中，本发明化合物可于控制释放系统或持续释放系统中递送。控制释放或持续释放的药物组合物的共同目标是改善药物治疗使其优于由其非控制释放或非持续释放的对应物所得的结果。在一个实施方案中，控制释放或持续释放的组合物包括最少量的本发明化合物于最短的时间内治疗或预防病症(或其症状)。控制释放或持续释放的组合物之优点包括药物的活性延长、剂量次数减低、和顺从性增高。此外，控制释放或持续释放的组合物可有利地影响作用开始的时间或其他特性，例如本发明化合物的血液水平，因而可减低不良副作用的发生。
控制释放或持续释放的组合物最初可释放一定量的本发明化合物以迅速地产生期望治疗或预防效果，逐渐且持续地释放出其他量的本发明化合物以维持具有治疗或预防效果的浓度一段延长的时间。为了维持本发明化合物在身体中有稳定的浓度，本发明化合物可以以取代被代谢和排出体外的本发明化合物之量的速率从剂型释放出。活性剂的控制释放或持续释放可被多种条件刺激，包括，但不限于，pH变化、温度变化、酶的浓度或可利用性、水的浓度或可利用性、或其他生理条件或化合物。
用于本发明控制释放或持续释放的装置(means)可选自本领域中已知的那些。其实例包括，但不限于，美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中所描述的那些，其均分别通过引用并入本文。此种剂型可用于提供一种或更多种活性成分的控制释放或持续释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、穿透性膜、渗透系统、多层涂层、微粒、多微粒、脂质体、微球(microsphere)、或其组合，以提供期望的各种比率的释放特征。本领域中已知的适合的控制释放或持续释放的制剂包括本文中所描述的那些，可根据本公开内容轻易选择以与本发明的活性成分一起使用。还参见Goodson，“DentalApplications”(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release，Vol.2，Applications and Evaluation，R.S.Langer and D.L.Wise eds.，CRCPress(1984)。可以选择Langer，Science249：1527-1533(1990)的评论中所讨论的其他控制释放或持续释放系统而用于本发明。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed. Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery88：507(1980)；和Saudek et al.，N. Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer andWise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol. Sci.Rev.Macromol. Chem.23：61(1983)；Levy et al.，Science228：190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25：351(1989)；和Howard et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一个实施方案中，控制释放或持续释放系统可置于本发明化合物的靶标的附近，例如脊柱、脑或胃肠道，因此只需要全身剂量的一部分。
当于片剂或丸剂剂型时，本发明药物组合物可被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，如此以提供长时间的持续释放作用。包围渗透活性驱动性化合物之选择性穿透膜亦适合于经口施用的组合物。在这些平台中，来自胶囊周围环境的流体被该驱动性化合物所吸收，膨胀而迫使试剂或试剂组合物通过孔隙排出。这种递送平台可提供基本上零级的递送特征，不同于立即释出的制剂的尖峰特征。还可使用延时的材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。经口组合物可包含标准赋形剂，例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是药用等级的。
本发明药物组合物包括适合于经口施用的单位剂型，例如，但不限于，用于控制释放或持续释放的片剂、胶囊、软明胶胶囊、和胶囊片。
可有效用于治疗和预防病症之本发明化合物的量可由标准临床技术确定。此外，可任选地使用体外和/或体内分析以帮助确定最佳的剂量范围。待使用的精确剂量还将决定于例如施用途径和待治疗病症的程度，可根据医师的判断和/或每个动物的情况而决定。可依据典型的因素而改变剂量，例如，待治疗的动物之体重、年龄、性别和身体状况(例如肝和肾功能)、待治疗的痛苦、症状的严重程度、给药间隔频率、任何有害副作用的存在、和所用的特定化合物，等。
适合的有效剂量之范围可以是每天约0.01mg/kg动物体重至约3000mg/kg动物体重，然而其通常是每天约0.01mg/kg动物体重至约2500mg/kg动物体重，或每天约0.01mg/kg动物体重至约1000mg/kg动物体重。在一个实施方案中，有效剂量是每天约100mg/kg动物体重或更小。在另一个实施方案中，有效剂量范围是每天约0.01mg/kg动物体重至约100mg/kg动物体重之本发明化合物，在另一个实施方案中，每天约0.02mg/kg动物体重至约50mg/kg动物体重，在另一个实施方案中，每天约0.025mg/kg动物体重至约20mg/kg动物体重。
可作为单剂量或分次剂量来施用。在一个实施方案中，约每24小时施用有效剂量直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每12小时施用有效剂量直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每8小时施用有效剂量直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每6小时施用有效剂量直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每4小时施用有效剂量直到病症减轻。本文中所述有效剂量意指施用的总量；即，如果施用多于一种的本发明化合物，则有效剂量对应于施用的总量。
当可表达ORL-1受体的细胞与本发明化合物在体外接触时，抑制或活化细胞中之该ORL-1受体功能的有效量之范围通常是约10-12mol/L至约10-4mol/L，或约10-12mol/L至约10-5mol/L，或约10-12mol/L至约10-6mol/L，或约10-12mol/L至约10-9mol/L之本发明化合物于可药用载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液。在一个实施方案中，包括本发明化合物之溶液或悬浮液的体积将为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液或悬浮液的体积将为约200μL。
当可表达μ-阿片样受体的细胞与本发明化合物在体外接触时，抑制或活化细胞中该μ-阿片样受体功能的有效量之范围通常是约10-12mol/L至约10-4mol/L，或约10-12mol/L至约10-5mol/L，或约10-12mol/L至约10-6mol/L，或约10-12mol/L至约10-9mol/L之本发明化合物于可药用载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液。在一个实施方案中，包括本发明化合物之溶液或悬浮液的体积将为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液或悬浮液的体积将为约200μL。
当可表达δ-阿片样受体的细胞与本发明化合物在体外接触时，抑制或活化细胞中之该δ-阿片样受体功能的有效量之范围通常是约10-12mol/L至约10-4mol/L，或约10-12mol/L至约10-5mol/L，或约10-12mol/L至约10-6mol/L，或约10-12mol/L至约10-9mol/L之本发明化合物于可药用载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液。在一个实施方案中，包括本发明化合物之溶液或悬浮液的体积将为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液或悬浮液的体积将为约200μL。
当可表达κ-阿片样受体的细胞与本发明化合物在体外接触时，抑制或活化细胞中之该κ-阿片样受体的有效量之范围通常是约10-12mol/L至约10-4mol/L，或约10-12mol/L至约10-5mol/L，或约10-12mol/L至约10-6mol/L，或约10-12mol/L至约10-9mol/L之本发明化合物于可药用载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液。在一个实施方案中，包括本发明化合物之溶液或悬浮液的体积将为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中，溶液或悬浮液的体积将为约200μL。
在应用于人类之前，本发明化合物可针对期望的治疗或预防活性进行体外或体内分析。动物模型系统可用于证明安全性和效力。某些本发明化合物治疗炎性疼痛的ED50范围为约0.5mg/kg至约20mg/kg。某些本发明化合物将在不会诱发呼吸抑制的剂量下产生显著的镇痛和/或抗痛觉过敏。反之，给予有效剂量的常规阿片样物质(例如吗啡)的大鼠之血液样品中的氧压、氧饱和度和pH显著地降低，同时二氧化碳显著地升高。
根据本发明，在有此需要的动物中治疗或预防病症的方法除了施用本发明化合物(即第一治疗剂)之外，可另外包括向该动物共施用(co-administering)有效量的第二治疗剂。有效量的第二治疗剂将是已知的或将由医疗人员根据本公开内容和公开的临床研究结果而决定。在本发明的一个实施方案中，当第二治疗剂施用于动物以治疗病症(例如疼痛)时，本发明化合物(即第一治疗剂)的最低有效量将低于其在不施用第二治疗剂的情况下的最低有效量。在该实施方案中，本发明化合物和第二治疗剂可以相加或协同作用以治疗或预防病症。或者，第二治疗剂可用于治疗或预防与施用第一治疗剂欲治疗之病症不相同的疾病，且该疾病可为或不为上文中所定义的病症。在一个实施方案中，本发明化合物与第二治疗剂以包括有效量的本发明化合物和有效量的第二治疗剂之单一组合物的形式同时施用。或者，包括有效量的本发明化合物之组合物与包括有效量的第二治疗剂之第二组合物同时施用。在另一个实施方案中，有效量的本发明化合物在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用。在该实施方案中，本发明化合物在当第二治疗剂展现其治疗效果时施用，或第二治疗剂在本发明化合物展现其治疗或预防病症的治疗效果时施用。
第二治疗剂可以是，但不限于，阿片样激动剂、非阿片样镇痛剂、非类固醇抗炎剂、抗偏头痛剂、Cox-IA抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+-通道阻断剂、抗癌剂、用于治疗或预防UI的药剂、用于治疗或预防焦虑的药剂、用于治疗或预防记忆障碍的药剂、用于治疗或预防肥胖的药剂、用于治疗或预防便秘的药剂、用于治疗或预防咳嗽的药剂、用于治疗或预防腹泻的药剂、用于治疗或预防高血压的药剂、用于治疗或预防癫痫的药剂、用于治疗或预防厌食症/恶病质的药剂、用于治疗或预防药物滥用的药剂、用于治疗或预防溃疡的药剂、用于治疗或预防IBD的药剂、用于治疗或预防IBS的药剂、用于治疗或预防成瘾性疾病的药剂、用于治疗或预防帕金森病和帕金森综合征的药剂、用于治疗或预防卒中的药剂、用于治疗或预防癫痫发作的药剂、用于治疗或预防搔痒症的药剂、用于治疗或预防精神病的药剂、用于治疗或预防亨廷顿舞蹈症的药剂、用于治疗或预防ALS的药剂、用于治疗或预防认知障碍的药剂、用于治疗或预防偏头痛的药剂、用于治疗、预防或抑制呕吐的药剂、用于治疗或预防运动障碍的药剂、用于治疗或预防抑郁的药剂、或其任何混合物。
可用的阿片样激动剂的实例包括，但不限于，阿芬太尼(alfentanil)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄基吗啡、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、地索吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二胺吗啡(diamorphone)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼、海洛因、氢可待酮(hydrocodone)、氢吗啡酮、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、那洛芬(nalorphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片(opium)、可待酮、羟吗啡酮、潘托邦(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)、及其可药用衍生物、或其任何混合物。
在某些实施方案中，阿片样激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可待酮、可待酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮、其可药用衍生物、或其任何混合物。
可用的非阿片样镇痛剂的实例包括，但不限于，非甾体抗炎剂，例如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生、苯
Figure BDA00002937865502722
洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、米洛芬(muroprofen)、三
Figure BDA00002937865502721
洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、吲哚美辛、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥平克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、其可药用衍生物、或其任何混合物。其他适合的非阿片样镇痛剂包括以下的非限定性化学类型：镇痛、解热、非甾体抗炎药：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁(cholinemagnesium trisalicylate)、双水杨酯(salsalate)、二氟尼柳、双水杨(salicylsalicylic acid)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、和奥色拉秦(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰胺苯酚和非那西丁(phenacetin)；吲哚和茚乙酸类，包括吲哚美辛、舒林酸、和依托度酸(etodolac)；杂芳基乙酸类，包括托美丁(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)、和酮洛酸(ketorolac)；邻氨基苯甲酸类(芬那酸类(fenamate))，包括甲芬那酸(mefenamic acid)和甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；烯醇酸类，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam))、和吡唑烷二酮类(保泰松(phenylbutazone)、羟布宗(oxyphenthartazone)；烷酮类，包括萘丁美酮(nabumetone)；其可药用衍生物；或其任何混合物。对NSAID的更详细说明参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic andAnti-inflammatory Agentsand Drugs Employed in the Treatment of Gout，inGoodman&Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics617-57(Perry B.Molinhoff andRaymond W. Ruddon eds.，9thed1996)；和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science andPractice of Pharmacy Vol IA1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其内容通过引用整体并入本文。
可用的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂及其组合的实例描述于US6,136,839，其通过引用整体并入本文参考。可用的Cox-II抑制剂的实例包括，但不限于，塞来昔布(celecoxib)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、罗非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺(flosulide)、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、其可药用衍生物、或其任何混合物。
可用的抗偏头痛剂的实例包括，但不限于，阿吡必利(alpiropride)、溴隐亭(bromocriptine)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、多拉司琼(dolasetron)、麦角柯宁碱(ergocornine)、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角异克碱(ergocryptine)、麦角新碱(ergonovine)、麦角(ergot)、麦角胺(ergotamine)、醋酸氟美烯酮(flumedroxone acetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮舍林(ketanserin)、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麦角新碱(methylergonovine)、美西麦角(methysergide)、美托洛尔(metoprolol)、诺拉替坦(naratriptan)、奥昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛尔(propranolol)、利螺环酮(risperidone)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、噻吗洛尔(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲坦(zolmitriptan)、其可药用衍生物、或其任何混合物。
可用的抗惊厥剂的实例包括，但不限于，乙酰苯丁酰脲(acetylpheneturide)、阿布妥因(albutoin)、阿洛双酮(aloxidone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、贝克拉胺(beclamide)、布拉胺酯(buramate)、溴化钙、卡马西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、地西酰胺(decimemide)、地沙双酮(diethadione)、二甲双酮(dimethadione)、多西硝因(doxenitroin)、依托巴布(eterobarb)、依沙双酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非尔氨酯(felbamate)、氟苯乙砜(fluoresone)、加巴喷丁(gabapentin)、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥(narcobarbital)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯二乙巴比妥(phenetharbital)、苯丁酰脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英(phenytoin)、苯噻妥英钠(phethenylate sodium)、溴化钾、普瑞巴林(pregabaline)、扑米酮(primidone)、普罗加比(progabide)、溴化钠、茄素(solanum)、溴化锶、琥氯非尼(suclofenide)、舒噻嗪(sulthiame)、四氢萘妥英(tetrantoin)、噻加滨(tiagabine)、托必拉美(topiramate)、三甲双酮(trimethadione)、丙戊酸、丙戊酰胺、胺乙烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、其可药用衍生物、或其任何混合物。
可用的Ca2+通道阻断剂的实例包括，但不限于，苄普地尔(bepridil)、克仑硫
Figure BDA00002937865502741
(clentiazem)、地尔硫
Figure BDA00002937865502742
(diltiazem)、芬地林(fendiline)、戈洛帕米(gallopamil)、米倍地尔(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、维拉帕米(verapamil)、胺氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、马尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、苄环烷(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、泛托法隆(fantofarone)、哌克昔林(perhexiline)、其可药用衍生物、或其任何混合物。
用于治疗或预防UI的可用治疗剂的实例包括，但不限于，丙胺太林(propantheline)、丙咪嗪(imipramine)、莨菪碱(hyoscyamine)、奥昔布宁(oxybutynin)、双环维林(dicyclomine)、其可药用衍生物、或其任何混合物。
用于治疗或预防焦虑的可用治疗剂的实例包括，但不限于，苯二氮
Figure BDA00002937865502752
类，例如阿普唑仑(alprazolam)、伯替唑他(brotizolam)、氯普赛(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉
Figure BDA00002937865502753
酸(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)、和三唑仑(triazolam)；非苯二氮
Figure BDA00002937865502754
类，例如丁螺环酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊沙匹隆(ipsapirone)、替沃吡隆(tiospirone)、唑吡克(zolpicone)、唑吡坦(zolpidem)、和扎来普隆(zaleplon)；安定药，例如巴比妥类，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿波巴比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、和硫喷妥(thiopental)；丙二醇胺甲酸酯类，例如甲丙胺酯(meprobamate)和泰巴胺酯(tybamate)；其可药用衍生物；或其任何混合物。
用于治疗或预防腹泻的可用治疗剂的实例包括，但不限于，地芬诺酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)、其可药用衍生物、或其任何混合物。
用于治疗或预防癫痫的可用治疗剂的实例包括，但不限于，卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯二氮类、γ-乙烯基-GABA、乙酰唑胺(acetazolamide)、非尔氨酯(felbamate)、其可药用衍生物、或其任何混合物。
用于治疗或预防药物滥用的可用治疗剂的实例包括，但不限于，美沙酮、地昔帕明(desipramine)、金刚烷胺(amantadine)、氟西汀(fluoxetine)、丁丙诺啡、阿片激动剂、3-苯氧基吡啶、左醋美沙朵(levomethadyl acetate)盐酸盐、血清素拮抗剂、其可药用衍生物、或其任何混合物。
非甾体抗炎剂、5-脂氧合酶抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗抑郁剂、和抗癌剂的实例是本领域中已知的并且可由本领域技术人员选择。用于治疗或预防记忆障碍、肥胖、便秘、咳嗽、高血压、厌食症/恶病质、溃疡、IBD、IBS、成瘾性疾病、帕金森病和帕金森综合征、卒中、癫痫发作、搔痒症、精神病、亨廷顿舞蹈症、ALS、认知障碍、偏头痛、运动障碍、抑郁、和/或治疗、预防或抑制呕吐的可用治疗剂的实例包括本领域中已知的并且可由本领域技术人员选择。
本发明组合物通过包括将本发明化合物(或其可药用盐、前药或溶剂合物)与可药用载剂或赋形剂相混合的方法而制备。混合可利用已知的混合化合物(或衍生物)和可药用载剂或赋形剂的方法来完成。在一个实施方案中，本发明化合物(或其可药用盐、前药或溶剂合物)以有效量存在于组合物中。
实施例
实施例1
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-胺(化合物2)；N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)乙酰胺(化合物17)；N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)甲磺酰胺(化合物16)；和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-胺(化合物10)
Figure BDA00002937865502771
N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(1.7g，4.6mmol)在氮气气氛下加至R-1(1.4g，3.1mmol)和TEA(0.6mL，4.6mmol)于DCM(20mL)的0℃溶液中。反应混合物在室温下搅拌10小时。浓缩混合物。残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％ETOAc/己烷)，得R-2的淡棕色泡沫(foam)。产率：1.80g(100％)。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.42-7.25(m，5H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.52(dd，J＝15.9，12.1Hz，2H)，3.73(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，3.53(dd，J＝8.8，8.5Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.10(d，J＝19.0Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.71(d，J＝6.3Hz，1H)，2.47(dd，J＝11.8，5.2Hz，1H)，2.32-2.16(m，2H)，2.30(s，3H)，2.15-2.02(m，2H)，1.65(m，1H)，1.48(m，3H)，1.14(m，1H)，0.67(m，1H)。
将氮气冒泡通过R-2(1.04g，2.83mmol)、醋酸钯(0.04g，0.17mmol)、和BINAP(0.12g，0.20mmol)于1，4-二氧六环(10mL)的混合物中历时5分钟。加入碳酸铯(1.79g，5.52mmol)和二苯甲酮亚胺(0.69mL，4.13mmol)，混合物经加热回流10小时。过滤混合物，浓缩滤液。所得粗制产物在室温下经2N盐酸水溶液(30mL)和THF(20mL)处理并搅拌10小时。反应混合物经乙醚萃取以除去非碱性杂质。残余的水层经饱和NaHCO3水溶液碱化，及以氯仿萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物2的游离碱(0.61g，纯度～90％)，为淡黄色胶状物(gum)。一部分游离碱(110mg)接着通过以1M HCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。进一步以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物2的TFA盐的淡黄色固体。产率：30mg。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.77(bs，1H)，7.48-7.23(m，6H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.51(dd，J＝15.7，12.1Hz，2H)，3.68(d，J＝6.6Hz，1H)，3.61(dd，J＝9.1，3.8Hz，1H)，3.48(m，dd，J＝9.1，9.1Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.25(s，3H)，3.16(m，1H)，2.85(s，3H)，2.85-2.61(m，3H)，2.38(m，1H)，2.24(m，1H)，1.82(m，1H)，1.55(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，1.39(m，1H)，1.29-1.12(m，2H)，0.61(m，1H)。
LC/MS，m/z＝447[M+H]+(理论值：447.6)。
在化合物2(78mg，0.175mmol，1当量)于DCM(5mL)的溶液中加入吡啶(29μL，0.35mmol，2当量)，继之加入乙酸酐(18μL，0.19mmol，1.1当量)。混合物在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌10小时。反应用饱和碳酸钠淬灭，及以DCM萃取。以快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得58mg(68％)化合物17的游离碱，通过以1M HCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液而该游离碱转换成其HCl盐，得白色固体。产率：51mg。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.53(s，1H)，9.03(br.s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.38(m，5H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.51(dd，J＝14.9，12.1Hz，2H)，3.70(br.d，J＝6.6Hz，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.42-3.54(m，2H)，3.24(s，3H)，3.09-3.18(m，1H)，2.73-2.92(m，6H)，2.21-2.41(m，2H)，2.02(s，3H)，1.76-1.89(m，1H)，1.51-1.62(m，1H)，1.33-1.44(m，1H)，1.10-1.28(m，2H)，0.55-0.70(m，1H)。
LC/MS，m/z＝489[M+H]+(理论值：489.6)。
在0℃下，在化合物2(74mg，0.166mmol，1当量)和三乙胺(50μL)于DCM(5mL)的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(28μL，0.36mmol，2.2当量)。混合物在0℃下搅拌2小时。将反应用水淬灭，及以DCM萃取。以快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得16.7mg(19％)化合物16的游离碱，接着通过以1M HCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液而将该游离碱转换成其HCl盐。产率：12mg。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.33(s，1H)，8.96(br.s，1H)，7.26-7.38(m，5H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.51(dd，J＝15.4，12.1Hz，2H)，3.71(br.d，J＝6.6Hz，1H)，3.58-3.65(m，1H)，3.45-3.54(m，2H)，3.39(br.s.，1H)，3.25(s，3H)，3.07-3.19(m，1H)，3.03(s，3H)，2.72-2.86(m，6H)，2.19-2.41(m，2H)，1.76-1.88(m，1H)，1.49-1.66(m，1H)，1.33-1.45(m，1H)，1.08-1.29(m，2H)，0.55-0.65(m，1H)。
LC/MS，m/z＝525[M+H]+(理论值：525.7)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-胺(化合物10)通过使用R-3(参见实施例4)而不是R-1而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物10的TFA盐的白色固体。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.23(br s，1H)，7.40-7.30(m，5H)，6.78-6.5(m，2H)，4.74(s，1H)，4.57-4.47(m，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.45-3.25(m，6H)，3.00-2.70(m，4H)，2.49-2.22(m，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.58-1.50(m，1H)，1.42-1.30(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)，12.10-1.05(m，1H)，0.68-0.58(m，3H)，0.43-0.35(m，2H)。
LC/MS，m/z＝487[M+H]+(理论值：487.6)。
实施例2
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-9-氟-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物4)；和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-氟-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物15)
Figure BDA00002937865502801
将氮气冒泡通过R-2(0.46g，0.8mmol)、六丁基二锡(0.51mL，1.6mmol)、和氯化锂(0.26g，4.0mmol)于1，4-二氧六环(10mL)的混合物中历时5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.09g，0.08mmol)，混合物经加热回流1小时。冷却反应混合物，过滤及浓缩滤液。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得R-4。产率：0.47g(81％)。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.38-7.29(m，4H)，7.21(m，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝7.4Hz，1H)，4.52(dd，J＝15.4，11.8Hz，2H)，4.34(s，1H)，3.73(dd，J＝9.2，4.5Hz，1H)，3.50(dd，J＝9.1，9.1Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.12(d，J＝18.2Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.66(d，J＝6.6Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.36-2.24(m，2H)，2.30(s，3H)，2.24-1.96(m，3H)，1.63(m，7H)，1.43(m，3H)，1.32(m，12H)，1.07(m，1H)，0.90(m，9H)。
在氮气气氛下，将三氟甲磺酸银(0.34g，1.3mmol)加至R-4(0.47g，0.7mmol)、(0.37g，0.78mmol)于丙酮(10mL，
Figure BDA00002937865502803
Aldrich Chemical Co.)的混合物中(参考数据：Ritter，T.；et al，J.Am.Chem.Soc.2009，131，1662-1663)。反应混合物在室温下搅拌1小时及浓缩。残余物在DCM中溶解，以硅藻土垫过滤及浓缩。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物4的游离碱的无色胶状物。此游离碱接着通过以1M HCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐，得化合物4的HCl盐的白色固体。产率：0.03g(10％)。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.86(bs，1H)，7.38-7.23(m，5H)，7.09(m，1H)，6.74(m，1H)，4.87(s，1H)，4.52(dd，J＝14.9，11.6Hz，2H)，3.72(m，1H)，3.60(m，1H)，3.54-3.35(m，3H)，3.23(s，3H)，3.14(m，1H)，2.96-2.65(m，5H)，2.26(m，1H)，1.90(m，1H)，1.58(m，1H)，1.44(m，1H)，1.30-1.06(m，2H)，0.57(m，1H)。
LC/MS，m/z＝450[M+H]+(理论值：450.6)。
依类似的方法，化合物15由R-3通过三氟甲磺酸盐类似物和锡烷中间物而制备。通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而得到化合物15的HCl盐。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.50(br s，1H)，7.37-7.28(m，5H)，7.15-7.07(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，4.90(s，1H)，4.55-4.47(m，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.00-2.68(m，5H)，2.35-2.22(m，1H)，1.62-1.00(m，6H)，0.75-0.54(m，3H)，0.54-0.35(m，2H)。
LC/MS，m/z＝490[M+H]+(理论值：490.6)。
实施例3
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈(化合物20)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酰胺(化合物21)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酸(化合物23)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈(化合物69)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酸(化合物71)；和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酰胺(化合物76)
R-2(250mg，0.43mmol，1当量)、Zn(CN)2(152mg，1.29mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg，0.1当量)于DMF(3mL)中的脱气溶液在120℃和氩气下加热20小时。反应冷却至室温，加入水淬灭，及以DCM萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。以快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得化合物20的游离碱。产率：55mg(28％)。化合物20接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。产率：50mg。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.18(br.s，1H)，7.55(d，J＝7.95Hz，1H)，7.27-7.36(m，5H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.51(dd，J＝15.1，12.3Hz，2H)，3.76(br.d，J＝6.1Hz，1H)，3.48-3.59(m，3H)，3.25(s，3H)，3.14-3.18(m，1H)，2.72-3.01(m，6H)，2.19-2.42(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，1.40-1.64(m，2H)，1.15-1.32(m，1H)，1.01-1.14(m，1H)，0.46-0.60(m，1H)。
LC/MS，m/z＝457[M+H]+(理论值：457.6)。
在化合物20(52mg，1当量)和碳酸钾(40mg)于DMSO(3mL)的混合物中逐滴加入过氧化氢(0.15mL)。混合物在60℃下加热2小时。反应冷却至室温，加盐水淬灭，及以DCM萃取。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得27mg(52％)化合物21的游离碱。化合物21接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。产率：21mg。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.07(br.s，1H)，7.61-7.74(m，2H)，7.22-7.41(m，5H)，6.98(br.s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.52(dd，J＝15.4，12.1Hz，2H)，3.75(br.d，J＝6.3Hz，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.28(s，3H)，3.12-3.19(m，1H)，2.79-3.01(m，6H)，2.22-2.44(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.38-1.50(m，1H)，1.18-1.33(m，1H)，1.01-1.15(m，1H)，0.49-0.66(m，1H)。
LC/MS，m/z＝475[M+H]+(理论值：475.6)。
在化合物20(28mg，1当量)于乙腈(5mL)的溶液中加入氢氧化钠(1mL，2M水溶液，2当量)。将混合物置于密封管中，及在110℃下加热40小时。反应冷却至室温，加饱和氯化铵水溶液淬灭，及以DCM萃取。有机萃取液经盐水清洗，以MgSO4干燥。过滤和浓缩，得20mg(69％)化合物23的游离碱。化合物23接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。产率：14mg。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.14(br.s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24-7.42(m，6H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.51(dd，J＝14.9，12.1Hz，2H)，3.73(br.d，J＝6.0Hz，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.44-3.55(m，2H)，3.26(s，3H)，3.06-3.19(m，1H)，2.71-2.98(m，6H)，2.17-2.38(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.33-1.46(m，1H)，1.09-1.30(m，2H)，0.53-0.67(m，1H)。
LC/MS，m/z＝476[M+H]+(理论值：476.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈(化合物69)由R-5而不是R-2而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得化合物69的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.37-7.24(m，5H)，7.24(d，J＝7.95Hz，1H)，6.66(d，J＝7.95Hz，1H)，4.59(d，J＝1.92Hz，1H)，4.54(m，2H)，3.74(dd，J1＝8.79Hz，J2＝3.84Hz，1H)，3.53(t，J＝8.79Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.90-3.08(m，3H)，2.67-2.75(m，1H)，2.20-2.35(m，3H)，2.02-2.19(m，3H)，1.31-1.64(m，4H)，1.08-1.16(m，1H)，0.73-0.87(m，1H)，0.55-0.68(m，1H)，0.42-0.52(m，2H)，0.05-0.12(m，2H)。
LC/MS，m/z＝497[M+H]+(理论值：496)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酸(化合物71)由化合物69而不是化合物20而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-8％MeOH/DCM)，得化合物71的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.73(d，J＝7.98Hz，1H)，7.25-7.35(m，5H)，6.74(d，J＝7.98Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.55(S，2H)，3.73(dd，J1＝9.08Hz，J2＝3.85Hz，1H)，3.55(t，J＝8.53Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.93-3.09(m，3H)，2.67-2.75(m，1H)，2.08-2.36(m，6H)，1.60-1.68(m，1H)，1.41-1.51(m，2H)，1.26-1.39(m，1H)，1.07-1.18(m，1H)，0.76-0.86(m，1H)，0.58-0.70(m，1H)，0.46-0.50(m，2H)，0.06-0.12(m，2H)。
LC/MS，m/z＝516[M+H]+(理论值：515)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酰胺(化合物76)由化合物69而不是化合物20而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物76的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.69(br.s，1H)，7.68(d，J＝7.95Hz，1H)，7.65(bs，1H)，7.25-7.39(m，5H)，6.99(bs，1H)，6.85(d，J＝7.95Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.52(s，2H)，3.94(d，J＝6.33Hz，1H)，3.3-3.8(m，4H)，3.28(s，3H)，2.76-3.10(m，4H)，2.25-2.36(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，1.56-1.62(m，1H)，1.20-1.52(m，3H)，1.02-1.14(m，2H)，0.34-0.74(m，5H)。
LC/MS，m/z＝515[M+H]+(理论值：514)。
实施例4
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-9-溴-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物19)
在氮气气氛下，将N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(1.94g，5.1mmol)加至R-3(1.8g，3.7mmol)和TEA(0.747mL，5.1mmol)于DCM(20mL)的0℃溶液中。反应混合物在室温下搅拌10小时。浓缩混合物，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得R-5。产率：2.2g(100％)。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.26-7.50(m，5H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，4.48-4.60(m，3H)，3.66-3.81(m，1H)，3.47-3.59(m，1H)，3.37(s，3H)，2.88-3.13(m，3H)，2.52-2.77(m，1H)，2.16-2.38(m，7H)，2.06-2.15(m，3H)，1.61-1.71(m，2H)，1.40-1.55(m，7H)，1.03-1.20(m，2H)，0.72-0.86(m，2H)，0.59-0.72(m，2H)，0.43-0.54(m，5H)，0.06-0.17(m，2H)。
将氮气冒泡通过R-5(0.17g，0.28mmol)、频那醇硼烷(pinacolborane)(0.06mL，0.39mmol)和TEA(0.06mL，0.42mmol)于DCE(4mL)的混合物中历时5分钟。加入氯化钯(dppf)(Aldrich Chemical Co.)(0.02g，0.03mmol)，混合物在80℃下加热8小时。混合物冷却至室温，加水淬灭，及以氯仿萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-50％EtOAc/己烷)，得R-6。产率：0.14g(81％)。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.21(m，5H)，6.60(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53(dd，J＝17.8，12.1Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.76(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.03-2.90(m，3H)，2.63(m，1H)，2.36-2.15(m，4H)，2.08(m，1H)，1.68-1.20(m，5H)，1.34(s，6H)，1.28(s，6H)，1.06(m，1H)，0.79(m，1H)，0.64(m，1H)，0.52-0.44(m，2H)，1.04-0.06(m，2H)。
将无水溴化铜(II)(0.13g，0.55mmol)加至R-6(0.11g，0.18mmol)于MeOH∶水(1∶1，4mL)的溶液中。反应混合物在80℃下加热10小时。反应混合物冷却至室温，以饱和亚硫酸钠水溶液(1mL)处理及以EtOAc萃取。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。残余物经DCM处理及过滤。浓缩滤液。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得化合物19的游离碱。产率：80mg(80％)。一部分的游离碱(14mg)接着通过以1M HCl/乙醚处理产物的DCM溶液而转换成其HCl盐，得化合物19的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.56(bs，1H)，7.43-7.25(m，6H)，6.70(d，J＝7.7Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.52(m，2H)，3.93(m，1H)，3.61(m，1H)，3.52(m，1H)，3.41(m，1H)，3.25(s，3H)，3.21(m，1H)，3.10-2.68(m，4H)，2.27(m，1H)，1.96(m，1H)，1.57(m，1H)，1.45(m，1H)，1.38-1.22(m，2H)，1.16-1.04(m，2H)，0.88(m，1H)，0.74-0.54(m，2H)，0.52-0.32(m，2H)。
LC/MS，m/z＝550，552[M+H]+(理论值：550，552)。
实施例5
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-9-乙烯基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物3)
将氮气冒泡通过R-2(0.17g，0.3mmol)、三丁基乙烯基锡(0.18μL，0.6mmol)、和氯化锂(0.04g，0.3mmol)于DMF(5mL)的混合物中历时5分钟。加入氯化双-三苯基膦钯(II)(0.04g，0.03mmol)，混合物在室温下搅拌10小时。混合物继续在80℃下加热24小时。混合物冷却至室温，过滤及浓缩。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物3的游离碱的淡黄色胶状物。化合物3接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物3的TFA盐的白色固体。产率：90mg。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.61(bs，1H)，7.41-7.23(m，5H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝18.1，11.8Hz，1H)，5.91(m，1H)，5.31(m，1H)，4.79(s，1H)，4.52(dd，J＝17.0，12.1Hz，2H)，3.71(m，1H)，3.63(m，1H)，3.54-3.35(m，3H)，3.28(s，3H)，3.16(m，1H)，2.91-2.80(m，5H)，2.42-2.14(m，2H)，1.88(m，1H)，1.57(m，1H)，1.39(m，1H)，1.30-1.06(m，3H)，0.60(m，1H)。
LC/MS，m/z＝458[M+H]+(理论值：458.6)。
实施例6
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-甲氧基-3-甲基-6-(((2-甲基苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇(化合物1)；和2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bＳ）-6-((苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇(化合物25)
Figure BDA00002937865502871
氢氧化钾(500mg，8.9mmol)在70℃下溶于乙二醇(5mL)。加入R-7(523.2mg，1.1mmol)，所得的悬浮液在210℃下经微波辐射加热5小时。冷却的反应混合物加入饱和氯化铵溶液淬灭，及以氯仿萃取。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物1的游离碱。化合物1接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。产率：5.1mg(1％)。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.70(br s，1H)，7.36-7.30(d，1H)，7.24-7.14(m，3H)，6.92-6.85(d，2H)，6.70-6.63(d，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.55-4.40(m，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.70-3.60(m，4H)，3.55-3.50(m，1H)，3.25(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)，2.90-2.80(m，4H)，2.80-2.60(m，2H)，2.40-2.30(m，4H)，1.90-1.80(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.48-1.35(m，1H)，1.30-1.10(m，3H)，0.70-0.60(m，1H)。
LC/MS，m/z＝506[M+H]+(理论值：506.6)。
依类似的方法，2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇(化合物25)通过使用R-8而不是R-7而制备。通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而得化合物25的HCl盐。
Figure BDA00002937865502881
产率：6.2mg(1％)。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.62(br s，1H)，7.95-7.92(d，1H)，7.83-7.80(d，1H)，7.40-7.34(m，3H)，6.90-6.85(d，1H)，6.67-6.64(d，1H)，4.90-4.70(m，3H)，4.05-4.00(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.68-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.30-3.15(m，3H)，3.00-2.70(m，4H)，2.45-2.25(m，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.60-1.34(m，3H)，1.34-1.18(m，3H)，1.15-1.05(m，2H)，0.90-0.82(m，2H)，0.75-0.55(m，3H)，0.55-0.33(m，2H)。
LC/MS，m/z＝588[M+H]+(理论值：588.6)。
实施例7
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((3，5-二甲基异唑-4-基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物24)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(((3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502883
唑-4-基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物26)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-丙基异
Figure BDA00002937865502884
唑-5-基)甲氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物55)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物33)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物34)；2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)乙酰胺(化合物45)；和(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物49)。
NaH(60％的矿油悬浮液，100mg，2.5mmol)加至R-10(186.0mg，0.5mmol)于无水DMF(10mL)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌1小时。加入4-氯甲基-3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502892
唑(145.6mg，1mmol)(Aldrich)，反应在室温下搅拌12小时。加入水(40mL)，混合物经EtOAc(2×50mL)和DCM(2×50mL)萃取。萃取液经水和盐水(各20mL)清洗。以Na2SO4干燥后，蒸发溶剂。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物24的TFA盐的白色固体。产率：124.9mg(42％)。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.65(br s，1H)，6.89-6.85(d，1H)，6.71-6.67(d，1H)，4.71(br s，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.78(s，3H)，3.70-3.65(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.24(s，3H)，3.20-3.11(m，1H)，2.90-2.70(m，5H)，2.65-2.52(m，1H)，2.40-2.10(m，9H)，1.90-1.75(m，1H)，1.50-1.28(m，2H)，1.22-1.05(m，2H)，0.65-0.55(m，1H)。
LC/MS，m/z＝481[M+H]+(理论值：481.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(((3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502893
唑-4-基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物26)通过使用R-10(参见实施例8)而不是R-9而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物26的TFA盐的白色固体。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.28(br s，1H)，6.89-6.85(d，1H)，6.70-6.65(d，1H)，4.80-4.73(m，1H)，4.37-4.25(m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.80-3.72(m，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.48-3.15(m，7H)，2.95-2.55(m，4H)，2.40-2.15(m，7H)，2.14-2.05(m，1H)，1.93-1.80(m，1H)，1.50-1.00(m，5H)，0.72-0.50(m，3H)，0.50-0.35(m，2H)。
LC/MS，m/z＝520[M+H]+(理论值：520.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-丙基异
Figure BDA00002937865502901
唑-5-基)甲氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物55)由R-9使用5-氯甲基-3-丙基异
Figure BDA00002937865502902
唑而不是4-氯甲基-3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502903
唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物55的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.66(br s，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.72-6.66(d，1H)，6.40(s，1H)，4.72(s，1H)，4.65-4.54(m，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.58(m，2H)，3.55-3.30(m，4H)，3.24(s，3H)，3.21-3.13(m，1H)，2.92-2.70(m，5H)，2.65-2.50(m，2H)，2.40-2.10(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.52-1.28(m，1H)，1.25-1.05(m，2H)，0.93-0.87(t，3H)，0.65-0.58(m，1H)。
LC/MS，m/z＝494[M+H]+(理论值：494.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物33)由R-10使用三乙二醇单甲醚甲磺酸酯(PEG3OMs)(WO2005/058367，Chem.Pharm.Bull.1970，18，671.)而不是4-氯甲基-3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502904
唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物33的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.43(br s，1H)，6.88(d，J＝8.25Hz，1H)，6.68(d，J＝8.25Hz，1H)，4.75(s，1H)，3.88(d，J＝6.87Hz，1H)，3.88(d，J＝6.87Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.48-3.60(m，11H)，3.34-3.42(m，4H)，3.26-3.2(m，1H)，3.26(s，3H)，3.23(s，3H)，2.64-3.02(m，4H)，2.18-2.36(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.51(dd，J1＝13.74Hz，J2＝4.95Hz，1H)，1.22-1.42(m，2H)，1.02-1.18(m，2H)，0.56-0.74(m，3H)，0.32-0.48(m，2H)。
LC/MS，m/z＝558[M+H]+(理论值：558.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS）-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物34)由R-10使用五乙二醇单甲醚甲磺酸酯(PEG5OMs)(WO2005/058367，Chem.Pharm.Bull.1970，18，671)而不是4-氯甲基-3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502911
唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物34的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.40(br s，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.70-6.65(d，1H)，4.75(s，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.79(s，3H)，3.62-3.48(m，21H)，3.46-3.35(m，4H)，3.32-3.27(m，1H)，3.26(s，3H)，3.24(s，2H)，3.03-2.60(m，4H)，2.40-2.17(m，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.45-1.20(m，2H)，1.20-1.00(m，2H)，0.74-0.55(m，3H)，0.48-0.33(m，1H)。
LC/MS，m/z＝645[M+H]+(理论值：645.6)。
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS）-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)乙酰胺(化合物45)由上述的酸利用熟悉此项技术人员习知的技术而制备。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：6.96(d，J＝8.25Hz，1H)，6.81(d，J＝8.25Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.06(m，3H)，3.84(s，3H)，3.76(dd，J1＝8.79Hz，J2＝4.41Hz，1H)，3.61(t，J＝8.79Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.29-3.35(m，3H)，2.96-3.14(m，3H)，2.56-2.67(m，1H)，2.42-2.54(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.02(dd，J1＝15.12Hz，J2＝2.76HZ，1H)，1.66(dd，J1＝12.63Hz，J2＝5.22Hz，1H)，1.18-1.54(m，3H)，0.96-1.08(m，1H)，0.62-0.84(m，3H)，0.3-0.44(m，2H)。
LC/MS，m/z＝470[M+H]+(理论值：469)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物49)通过使用R-3(Ref PT418)而不是R-1，以及使用Boc-L-Phe-ONP而不是4-氯甲基-3，5-二甲基异
Figure BDA00002937865502912
唑，及继之裂断Boc保护基而制备。通过反相柱(C18)层析(0-90％含0.1％TFA的乙腈/水)得化合物49的TFA盐。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.69(bs，1H)，8.54(bs，3H)，7.28-7.38(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，6.89(d，J＝8.25Hz，1H)，6.70(d，J＝8.25Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.34(dd，J1＝10.74Hz，J2＝4.11Hz，1H)，4.18-4.28(m，1H)，3.80-3.92(m，3H)，3.78(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.22(s，3H)，2.94-3.18(m，3H)，2.75-2.92(m，2H)，2.58-2.74(m，1H)，2.28-2.40(m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，1.0-1.36(m，5H)，0.55-0.78(m，3H)，0.35-0.5(m，2H)。
LC/MS，m/z＝559[M+H]+(理论值：558)。
实施例8
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物5)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇(化合物11)；和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇(化合物8)
Figure BDA00002937865502921
R-10(0.408g，1.0mmol)、4-(咪唑-1-基)苯酚(0.641g，4.0mmol)和三苯基膦(Ph3P)(1.05g，4.0mmol)于THF(8mL)中的混合物冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.808g，4.0mmol)(Aldrich)，反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水(40mL)，混合物经EtOAc(2×50mL)萃取。萃取液经水和盐水(各20mL)清洗。以Na2SO4干燥后，蒸发溶剂。残余物经快速层析纯化(硅胶，10-80％EtOAc/己烷)，得化合物5的游离碱。化合物5接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其二HCl盐。产率：363mg(58％)。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：9.62(s，1H)，9.34(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76-7.72(d，2H)，7.23-7.19(d，2H)，6.91-6.87(d，1H)，6.72-6.68(d，1H)，4.83(s，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.40(br m，2H)，3.40-3.25(m，3H)，3.25-3.07(m，2H)，3.10-2.90(m，1H)，2.90-2.70(m，2H)，2.65-2.25(m，2H)，1.93-1.80(m，1H)，1.63-1.47(m，2H)，1.47-1.30(m，1H)，1.30-1.05(m，3H)，0.75-0.50(m，4H)，0.45-0.30(m，1H)。
LC/MS，m/z＝554[M+H]+(理论值：554.6)。
化合物5(69.4mg，0.125mmol)加至KOH(90mg，过量)于乙二醇(2mL)的热溶液中，使之在210℃下微波加热8小时。冷却至室温后，反应混合物经氯仿稀释，及以饱和NH4Cl溶液清洗。合并的有机层经Na2SO4干燥及蒸发溶剂，得棕色残余物。残余物经快速层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物11的游离碱。再以反相层析纯化，以梯度0-100％MeOH/水(含0.1％TFA)洗脱，得化合物11的二TFA盐的白色固体。产率：24mg(25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.43(s，1H)，9.28-9.38(m，1H)，8.43-8.60(m，1H)，8.15(s，1H)，7.82(s，2H)，7.71(d，J＝9.1Hz，2H)，7.19(d，J＝9.1Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.02-4.27(m，4H)，3.74-3.95(m，3H)，2.71-3.06(m，4H)，2.58-2.70(m，5H)，2.26-2.40(m，2H)，1.80-2.04(m，1H)，1.46-1.72(m，3H)，1.15-1.35(m，2H)，1.08(d，J＝5.0Hz，1H)，0.54-0.82(m，4H)，0.28-0.48(m，2H)。
LC/MS，m/z＝540[M+H]+(理论值：540.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇(化合物8)通过使用R-9而不是R-10而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物8二TFA盐的白色固体。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：9.32(br s，2H)，8.80-8.60(m，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.90-7.63(m，3H)，7.23-7.10(m，2H)，6.75-6.65(m，1H)，6.60-6.53(m，1H)，4.76(s，1H)，4.17-4.00(m，3H)，3.85-3.10(m，5H)，3.00-2.70(m，7H)，2.70-2.15(＜H)，1.95-1.85(m，1H)，1.70-1.50(m，2H)，1.40-1.15(m，2H)，0.70-0.50(m，1H)。
LC/MS，m/z＝500[M+H]+(理论值：500.6)。
实施例9
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物7)；(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物9)；(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物14)；(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]唑-2-基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物27)；(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-7，9-一甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物6)；(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物12)；和(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-7，9-一甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物13)
Figure BDA00002937865502942
在搅拌的情况下，在R-10(60mg，0.147mmol)于无水THF(5mL)的溶液中加入三苯基膦(42mg，0.162mmol)，继之加入2-巯基苯并噻唑(26.8mg，0.162mmol)(Aldrich)。混合物于冰水浴中冷却20分钟，接着加入DIAD(32μL，0.162mmol)。反应混合物缓缓升温至室温，接着在室温下搅拌4天。蒸发溶剂，粗制产物经快速层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物7的游离碱。化合物7接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。产率：11.7mg(13％)。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.54(br.s.，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.55(m，1H)，7.29-7.41(m，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，4.82(s，1H)，3.81-3.97(m，2H)，3.80(s，3H)，3.45(s，3H)，3.14-3.31(m，4H)，2.79-3.07(m，4H)，2.12-2.31(m，1H)，1.82(d，J＝16.2Hz，1H)，1.28-1.64(m，5H)，0.98-1.28(m，1H)，0.55-0.78(m，2H)，0.28-0.53(m，2H)。
LC/MS，m/z＝561[M+H]+(理论值：561.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物9)由R-10使用4-甲基-1，3，5-噻二唑-2-硫醇(Aldrich)而不是2-巯基苯并噻唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物9的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.34(br s，1H)，6.90-6.85(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.78(s，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，3.45-3.10(m，7H)，3.03-2.65(m，3H)，2.70(s，3H)，2.34-2.05(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.55-1.25(m，3H)，1.25-0.97(m，3H)，0.74-0.53(m，3H)，0.48-0.30(m，2H)。
LC/MS，m/z＝526[M+H]+(理论值：526.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物14)由R-10使用1，3，4-噻二唑-2-硫醇(Aldrich)而不是2-巯基苯并噻唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物14的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.34(br s，1H)，6.91-6.86(d，1H)，6.72-6.67(d，1H)，4.80(s，1H)，3.88-3.85(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79-3.70(m，1H)，3.40-3.15(m，8H)，3.05-2.75(m，5H)，2.28-2.15(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.54-1.42(m，2H)，1.20-1.05(m，2H)，0.70-0.60(m，3H)，0.45-0.35(m，2H)。
LC/MS，m/z＝512[M+H]+(理论值：512.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]
Figure BDA00002937865502951
唑-2-基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物27)由R-10使用2-巯基苯并
Figure BDA00002937865502961
唑(Aldrich)而不是2-巯基苯并噻唑而制备。通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液得化合物27的HCl盐。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.75(br s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，6.92-6.85(d，1H)，6.71-6.65(d，1H)，4.81(s，1H)，3.90-3.70(m，5H)，3.42(s，3H)，3.40-3.10(m，5H)，3.10-2.70(m，4H)，2.35-2.15(m，1H)，1.90-1.75(m，1H)，1.56-1.30(m，3H)，1.25-1.00(m，2H)，0.74-0.25(m，5H)。
LC/MS，m/z＝545[M+H]+(理论值：545.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物6)由R-9使用2-巯基苯并噻唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物6的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.57(br s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.52-7.37(m，2H)，6.91-6.85(d，1H)，6.72-6.68(d，1H)，4.79(s，1H)，3.87-3.65(m，5H)，3.50-3.20(m，5H)，3.20-3.00(m，1H)，2.95-2.60(m，6H)，2.40-2.05(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.55-1.00(m，5H)。
LC/MS，m/z＝521[M+H]+(理论值：521.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物12)由R-9使用4-甲基-1，3，5-噻二唑-2-硫醇而不是2-巯基苯并噻唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物12的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.69(br s，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.71-6.67(d，1H)，4.75(s，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.58(m，2H)，3.42-3.37(m，1H)，3.36-3.26(m，4H)，3.25-3.07(m，2H)，2.95-2.73(m，5H)，2.73-2.65(m，4H)，2.27-2.05(m，1H)，1.90-1.75(m，1H)，1.53-1.35(m，2H)，1.35-1.05(m，2H)，0.70-0.50(m，1H)。
LC/MS，m/z＝486[M+H]+(理论值：486.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物13)由R-9使用1，3，4-噻二唑-2-硫醇而不是2-巯基苯并噻唑而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物13的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.81(br s，1H)，6.90-6.87(d，1H)，6.81-6.68(d，1H)，4.77(s，1H)，3.79(s，3H)，3.73-3.65(m，2H)，3.40-3.20(m，6H)，3.15-3.05(m1H)，2.93-2.65(m，7H)，2.27-2.05(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.53-1.35(m，2H)，1.35-1.05(m，2H)，0.66-0.55(m，1H)。
LC/MS，m/z＝472[M+H]+(理论值：472.6)。
实施例10
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物18)
R-11(1.0g，2.2mmol)和DEAD(0.6mL，3.5mmol)于苯(10mL)中的混合物在约60℃下加热10小时。反应混合物冷却至室温及浓缩。残余物溶于无水EtOH(10mL)。加入吡啶盐酸盐(1.1g，9.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌10小时。浓缩混合物，以氯仿稀释，及以10％氢氧化钠水溶液清洗。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。粗制产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物18的游离碱。化合物18接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。以反相层析纯化，以梯度0-100％MeOH/水(含0.1％TFA)洗脱，得化合物18的TFA盐的白色固体。产率：0.13g(11％)。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.98(m，1H)，8.05(m，1H)，7.42-7.25(m，5H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.50(dd，J＝15.4，11.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.70(m，1H)，3.61(dd，J＝8.8，3.6Hz，1H)，3.48(dd，J＝9.1，9.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.11(m，1H)，2.98(m，2H)，2.86(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.17(m，1H)，1.19(m，1H)，1.51(dd，J＝13.5，5.8Hz，1H)，1.37(m，1H)，1.18(m，2H)，0.53(m，1H)。
LC/MS，m/z＝448[M+H]+(理论值：448.6)。
实施例11
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇(化合物22)
Figure BDA00002937865502981
在氮气气氛和室温下，碳酸钾(0.6g，4.5mmol)加至R-12(0.7g，1.5mmol)于乙腈(20mL)的溶液中。30分钟后，加入TBDMS-Cl(500mg，3.3mmol)，所得混合物在室温下搅拌10小时。接着浓缩反应混合物。残余物置于DCM中及过滤。浓缩滤液，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得R-13的无色胶状物。产率：0.80g(94％)。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.38-7.23(m，5H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(dd，J＝15.4，11.8Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.73(dd，J＝9.1，4.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.1，8.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.08(d，J＝18.4Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.66(d，J＝6.3Hz，1H)，2.43(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，2.38-2.14(m，2H)，2.30(s，3H)，2.24-1.96(m，2H)，1.63(m，1H)，1.43(m，3H)，1.07(m，1H)，0.96(s，9H)，0.72(m，1H)，0.19(s，1H)，0.17(s，1H)。
R-13(0.8g，1.4mmol)和DEAD(0.4mL，2.3mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在65℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温，加入吡啶盐酸盐(0.2g，2.0mmol)。混合物在室温下搅拌3天。沉淀的固体经过滤，及以乙腈和己烷清洗，得R-14的白色固体。产率：0.5g(61％)。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)7.41-7.24(m，5H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.50(m，2H)，3.71-3.56(m，2H)，3.48(dd，J＝8.8，8.3Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.14-3.02(m，2H)，2.98-2.70(m，2H)，2.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.14(m，1H)，1.73(m，1H)，1.56-1.34(m，2H)，1.20(m，2H)，0.94(s，9H)，0.54(m，1H)，0.15(s，6H)。
浓盐酸(0.5mL)加至R-14(0.5g，0.9mmol)于MeOH(20mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，残余的固体在乙醚中研磨，得化合物22的HCl盐的白色固体。产率：0.40g(100％)。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.55(bs，1H)，9.28(s，1H)，8.27(bs，1H)，7.41-7.24(m，5H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.51(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.47(dd，J＝9.1，8.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.14-2.98(m，2H)，2.94-2.71(m，2H)，2.61(m，1H)，2.34(m，1H)，2.14(m，1H)，1.75(m，1H)，1.50(dd，J＝12.3，5.5Hz，1H)，1.36(m，1H)，1.17(m，2H)，0.54(m，1H)。
LC/MS，m/z＝434[M+H]+(理论值：434.5)。
所使用的缩写：
TBDMS-Cl    叔丁基二甲基硅基氯
DCE         1，2-二氯乙烷
DCM         二氯甲烷
DEAD        偶氮二甲酸二乙酯
DIAD        偶氮二甲酸二异丙酯
DMSO        二甲亚砜
EtOH        乙醇
EtOAc       乙酸乙酯
MeOH        甲醇
TEA         三乙胺
实施例12
下表提供本发明的例示化合物对ORL1、μ-、δ-和κ-阿片样受体之结合效力和活性响应的结果。
表1中，某些本发明化合物对ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片样受体的结合亲和力如上文所述方法测定。
表2中，某些本发明化合物对ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片样受体的活性反应如上文中有关功能性分析的描述加以测定。
表1：丁丙诺啡类似物的结合亲和力
Figure BDA00002937865503001
Figure BDA00002937865503011
Figure BDA00002937865503021
Figure BDA00002937865503031
Figure BDA00002937865503041
Figure BDA00002937865503051
Figure BDA00002937865503061
Figure BDA00002937865503081
Figure BDA00002937865503091
Figure BDA00002937865503111
Figure BDA00002937865503121
Figure BDA00002937865503131
Figure BDA00002937865503141
Figure BDA00002937865503151
Figure BDA00002937865503161
Figure BDA00002937865503171
Figure BDA00002937865503181
Figure BDA00002937865503191
表2：丁丙诺啡类似物的活性响应
Figure BDA00002937865503192
Figure BDA00002937865503211
Figure BDA00002937865503221
Figure BDA00002937865503231
Figure BDA00002937865503241
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Figure BDA00002937865503281
Figure BDA00002937865503291
Figure BDA00002937865503301
Figure BDA00002937865503321
Figure BDA00002937865503341
Figure BDA00002937865503351
Figure BDA00002937865503361
Figure BDA00002937865503371
Figure BDA00002937865503381
Figure BDA00002937865503391
“nt”＝未测试或待测试
实施例13
2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)乙酸(化合物57)；2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)乙酰胺(化合物58)；3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酸(化合物56)；3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酰胺(化合物41)；和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物95)
Figure BDA00002937865503401
化合物18(164mg，0.37mmol)(参见实施例10)、溴乙酸甲酯(44μL，0.48mmol)、和TEA(103μL，0.74mmol)于DCM(无水，5mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。浓缩混合物，以EtOAc稀释，及以饱和NaHCO3水溶液清洗。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得化合物57-Me-酯的无色胶状物。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.36-7.25(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56-4.48(m，3H)，3.86(s，3H)，3.74(m，1H)，3.71(s，3H)，3.51(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.28(d，J＝16.5Hz，1H)，3.19(d，J＝16.5Hz，1H)，3.07-2.93(m，2H)，2.80(d，J＝6.3Hz，1H)，2.62(dd，J＝8.5，8.5Hz，3H)，1.09(m，1H)，0.71(m，1H)。
LC/MS，m/z＝520[M+1]+(理论值：520.6)。
氢氧化锂(15.0mg，0.35mmol)加至化合物57-Me-酯(150mg，0.27mmol)于THF∶MeOH∶水(3∶1∶1，5mL)的0℃溶液中。反应混合物升温至室温及搅拌4小时。浓缩反应混合物，及以氯仿和饱和NH4Cl水溶液稀释。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩，得化合物57。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物57的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)7.41-7.25(m，5H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.52(m，2H)，3.77(m，3H)，3.64(m，1H)，3.60-3.34(m，8H)，3.22(s，3H)，3.06(m，1H)，2.80-2.72(m，2H)，2.41-2.13(m，2H)，1.81(m，1H)，1.48(m，1H)，1.37(m，1H)，1.24-1.05(m，2H)，0.55(m，1H)。
LC/MS，m/z＝506[M+1]+(理论值：506.6)。
2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲胺(HATU)(91.0mg，0.24mmol)加至化合物57(80.0mg，0.16mmol)和DIEA(103μL，0.80mmol)于DCM(6mL)的0℃溶液中。20分钟后，加入氯化铵(34.0mg，0.64mmol)。反应混合物升温至室温及搅拌14小时。浓缩反应混合物，残余物于DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物58的游离碱。进一步以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物58的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.46，7.93和7.77(3br s，2H)，7.41-7.25(m，5H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.53(m，2H)，4.01(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73-3.34(m，7H)，3.23(s，3H)，3.06(m，1H)，2.88-2.64(m，2H)，2.41-2.21(m，2H)，1.85(m，1H)，1.56(m，1H)，1.37(m，1H)，1.28-1.06(m，2H)，0.56(m，1H)。
LC/MS，m/z＝505[M+1]+(理论值：505.6)。
依类似的方法，3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酸(化合物56)通过使用3-溴丙酸甲酯而不是溴乙酸甲酯而制备。通过反相柱层析(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物56的TFA盐的白色固体。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.40(br s，1H)，7.41-7.23(m，5H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.50(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(d，J＝6.3Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.9，3.6Hz，1H)，3.50-3.14(m，8H)，2.96-2.58(m，5H)，2.39-2.16(m，2H)，1.85(m，1H)，1.53(dd，J＝13.5，5.2Hz，1H)，1.39(m，1H)，1.28-1.06(m，2H)，0.61(m，1H)。
LC/MS，m/z＝520[M+H]+(理论值：520.6)。
依类似的方法，3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酰胺(化合物41)通过使用化合物56而不是化合物57而制备。通过反相柱层析(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物41的TFA盐的白色固体。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.98(bs，1H)，7.83(s，1H)，7.62-7.23(m，5H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.51(m，2H)，3.78(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，3.54-3.17(m，8H)，2.86-2.74(m，2H)，2.68-2.56(m，3H)，2.41-2.21(m，2H)，1.86(m，1H)，1.57(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，1.40(m，1H)，1.29-1.16(m，2H)，0.60(m，1H)。
LC/MS，m/z＝519[M+H]+(理论值：519.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物95)通过使用溴乙腈而不是溴乙酸甲酯而制备，继之使用TMS叠氮化物将腈转换成四唑。通过反相层析以乙腈/水(含0.1％TFA)梯度洗脱，得化合物95的TFA盐。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：7.34-7.22(m，5H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，4.70(bs，2H)，4.57(m，1H)，4.48(m，2H)，4.32(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.56(d，J＝5.0Hz，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.34(s，3H)，3.20(m，1H)，2.96-2.73(m，2H)，2.64(m，2H)，2.48(m，1H)，2.13(m，1H)，2.01(m，1H)，1.61(m，1H)，1.54-1.33(m，2H)，1.11(m，1H)，0.61(m，1H)。
LC/MS，m/z＝530[M+H]+(理论值：529)。
实施例14
N-苄基-1-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲胺(化合物28)；N-苄基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)乙酰胺(化合物30)；N-苄基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)甲磺酰胺(化合物29)；2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酸(化合物85)；2-((((4R，4aS，6R，7E，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酰胺(化合物44)
Figure BDA00002937865503431
在R-15(250mg，0.6mmol，1当量)(PT1418)和NaBH(OAc)3(382mg，1.8mmol，3当量)于DCM(5mL)的溶液中加入苄基胺(70μL，0.6mmol，1当量)，继之加入乙酸(0.5mL)和分子筛
Figure BDA00002937865503432
(200mg)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤，及以DCM清洗硅藻土。合并滤液和洗液，及以饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水清洗。有机层经硫酸钠干燥及浓缩。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得100mg化合物28。游离碱接着通过以1M HCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液转换成其HCl盐，于1∶1乙醚-DCM中研磨，得24mg标题化合物28的HCl盐的淡黄色吸湿性固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)9.65(br s，1H)9.29(br.s.，1H)，(8.91(brs，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.43-7.48(m，3H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，4.6(s，1H)，4.21(m，2H)，3.86-3.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20(m，1H)，3.26(s，3H)，3.09-3.14(m，2H)，2.96-2.83(m，4H)，2.48-2.22(m，1H)，1.50-1.04(m，1H)，0.69-0.26(m，5H)。
LC/MS，m/z＝501[M+1]+(理论值：501.6)。
在0℃下，在化合物28(100mg，0.19mmol，1当量)于DCM(2mL)的溶液中加入吡啶(500μL，过量)，继之加入乙酸酐(93μL，1mmol，5当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经DCM稀释，及以水清洗。有机层经盐水清洗及以无水硫酸钠干燥。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得54mg化合物30的白色固体。游离碱接着通过以1M HCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐，及于乙醚中研磨，得34mg化合物30的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.96(br s，1H)，7.18-7.50(m，5H)，6.77-7.00(m，1H)，6.59-6.74(m，1H)，5.08(d，J＝15.1Hz，0.35H)，4.70-4.84(m，1.7H)，4.61(s，0.64H)，4.24(d，J＝15.1Hz，0.35H)，3.90(m，4H)，3.18-3.31(m，4H)，3.14(s，2H)，3.07(s，1.3H)，2.97-3.06(m，1.4H)，2.74-2.93(m，2H)，2.21(s，1.2H)，2.08(s，1.8H)，1.75-1.93(m，1H)，0.99-1.59(m，6H)，0.33-0.80(m，5H)。
LC/MS，m/z＝543[M+1]+(理论值：543.6)。
在0℃下，在化合物28(30mg，0.06mmol，1当量)于DCM(2mL)的溶液中加入三乙胺(86μL，6.0mmol，10当量)，继之加入甲磺酰氯(14μL，0.18mmol，3当量)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经DCM稀释，及以饱和碳酸氢钠溶液清洗。有机层经盐水清洗及以无水硫酸钠干燥。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得17mg化合物29的白色固体。游离碱接着通过以1MHCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐，及于己烷中研磨，得8.8mg化合物29的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.78(br s，1H)，7.28-7.52(m，5H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.52(d，J＝15.1Hz，1H)，4.28(d，J＝14.6Hz，1H)，3.76(s，4H)，3.69(d，J＝6.3Hz，1H)，3.14-3.28(m，4H)，3.11(s，3H)，2.97(s，3H)，2.62-2.88(m，3H)，2.05-2.38(m，3H)，1.73-1.88(m，1H)，1.13-1.41(m，4H)，0.96-1.13(m，3H)，0.77-0.93(m，4H)，0.32-0.77(m，1H)。
LC/MS，m/z＝579[M+1]+(理论值：579.6)。
依类似的方法，2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酸(化合物85)通过使用甘氨酸而不是苄基胺以对R-15进行还原胺化反应而制得。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物85的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.1(bs，1H)，8.54(bs，2H)，6.91(d，J＝8.25Hz，1H)，6.71(d，J＝8.25Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.85-3.95(m，3H)，3.89(s，3H)，3.35-3.55(m，2H)，3.32(s，3H)，3.27-3.32(m，2H)，2.65-3.08(m，5H)，2.10-2.34(m，1H)，1.87-2.0(m，1H)，1.20-1.49(m，4H)，0.95-1.10(m，1H)，0.52-0.75(m，3H)，0.35-0.50(m，2H)。
LC/MS，m/z＝469[M+H]+(理论值：468)。
依类似的方法，2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酰胺(化合物44)通过使用甘氨酸而不是苄基胺以对R-15进行还原胺化反应而制得。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物44的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，D2O)9.66(bs，1H)，9.06(bs，1H)，8.47(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，6.90(d，J＝8.25Hz，1H)，6.71(d，J＝8.25Hz，1H)，4.70(s，1H)，3.87(d，J＝6.87Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.65-3.74(m，2H)，3.30(s，3H)，3.07-3.24(m，2H)，2.70-3.06(m，4H)，2.38-2.48(m，1H)，2.22-2.37(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，1.19-1.52(M，5H)，1.02-1.16(m，1H)，0.6-0.74(m，3H)，0.5-0.6(m，1H)，0.34-0.45(m，1H)。
LC/MS，m/z＝468[M+H]+(理论值：467)。
实施例15
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物31)；(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基亚磺酰基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物32)；和(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基磺酰基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物67)
Figure BDA00002937865503461
在0℃下，甲磺酰氯(MsCl)(147μL，1.5当量)加至R-10(500mg，1.2mmol，1当量)和三乙胺(526μL，3.6mmol，3当量)于DCM(25mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物接着以DCM稀释，及以水清洗。有机层经盐水清洗及以硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得630mg粗制R-16。此物质直接用于下一步骤无须进一步纯化。
NaH(235mg，6.1mmol，20当量)加至苄基硫醇(186mg，1.5mmol，5当量)于DMF(2mL)的溶液中，及在60℃下加热10分钟。将R-16(150mg，0.3mmol，1当量)一次加至反应混合物中，继续加热14小时。接着将反应用冰淬灭，及以DCM萃取。DCM层经1N NaOH溶液(2×10mL)清洗，以无水硫酸钠干燥，及在减压下蒸发溶剂。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得12mg游离碱。将此游离碱溶于1mL DCM，及加入500μL TFA。搅拌混合物30分钟及蒸发至干燥。粗制产物再溶于水中并冷冻干燥，得8mg标题化合物31的TFA盐。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.40(br.s.，1H)，7.20-7.44(m，5H)，)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(s，1H)，3.82-3.90(m，5H)，3.79(br.s.，3H)，3.19-3.35(m，4H)，3.13(s，3H)，2.91-3.03(m，1H)，2.74-2.89(m，3H)，2.64-2.74(m，3H)，2.20-2.38(m，4H)，1.79-1.98(m，1H)，0.95-1.44(m，6H)，0.50-0.76(m，3H)，0.31-0.50(m，2H)。
LC/MS，m/z＝518[M+1]+(理论值：518.6)。
化合物31的游离碱(31mg，0.059mmol，1当量)于DCM(2mL)的溶液冷却至0℃。于此溶液中一次加入间氯过苯甲酸，并在0℃下搅拌30分钟。反应混合物经DCM稀释，及以碳酸氢钠溶液清洗。有机层接着经水和盐水清洗，及以无水硫酸钠干燥。所得的粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得10mg化合物32的游离碱。游离碱接着通过以1M HCl/乙醚处理该游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐。HCl盐于乙醚中研磨，得8.5mg化合物32的HCl盐，为非对映体的混合物。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.59(br.s.，1H)，7.21-7.51(m，5H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87(s，0.6H)，4.81(s，0.34H)，4.27-4.33(m，1H)，4.01(d，J＝12.7Hz，1H)，3.82-3.93(m，1H)，3.79(s，3H)，3.13-3.23(m，3H)，2.90-3.11(m，2H)，2.71-2.90(m，3H)，2.22-2.37(m，1H)，1.75-1.94(m，1H)，1.75-1.02(m，6H)，0.54-0.76(m，2H)，0.30-0.53(m，2H)。
LC/MS，m/z＝534[M+1]+(理论值：534.6)。
若使用10当量间氯过苯甲酸重复进行化合物31的氧化反应，则在以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)后，得(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基磺酰基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物67)，得化合物67的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.41(br.s，1H)，7.18(br.s，5H)，6.88(d，J＝8.22Hz，1H)，6.68(d，J＝8.22Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.51-4.60(m，2H)，3.83-3.97(m，1H)，3.78(s，3H)，3.26-3.52(m，5H)，3.16(s，3H)，2.80-3.05(m，4H)，2.22-2.05(m，1H)，1.88-1.90(m，1H)，1.55-1.66(m，1H)，1.01-1.31(m，5H)，0.60-0.64(m，3H)，0.30-0.38(m，2H)。
LC/MS，m/z＝550[M+H]+(理论值：549)。
实施例16
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-9-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物35)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物36)；2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酸(化合物59)；2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酰胺(化合物61)；和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物60)
Figure BDA00002937865503481
R-3(97mg，0.2mmol)、PEG3OMs(96mg，0.4mmol)(WO2005/058367，Chem.Pharm.Bull.1970，18，671)和K2CO3(82mg，0.6mmol)于无水丙酮(4mL)中的混合物在氮气气氛下加热回流过夜。反应混合物经过滤及浓缩。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物35的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.38(bs，1H)，7.27(m，5H)，6.88(d，J＝8.25Hz，1H)，6.57(d，J＝8.25Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.48-4.57(m，2H)，4.14(t，2H)，3.89(d，J＝6.87，1H)，3.7(t，2H)，3.25-3.65(m，10H)，3.25(s，3H)，3.23(s，6H)，2.66-2.99(m，4H)，2.35-2.47(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，1.82-1.95(m，1H)，1.5-1.6(dd，1H)，1.02-1.45(m，4H)，0.55-0.75(m，3H)，0.35-0.48(m，2H)。
LC/MS，m/z＝634[M+1]+(理论值：634.6)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物36)由R-3使用PEG5OMs(WO2005/058367，Chem.Pharm.Bull.1970，18，671)而不是PEG3OMs而制备。以反相柱层析纯化(含0.1％TFA的MeOH/水，0-100％)，得化合物36的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.38(br s，1H)，7.41-7.25(m，5H)，6.90-6.84(d，1H)，6.68-6.64(d，1H)，4.76(s，1H)，4.57-4.47(m，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.80-3.68(m，2H)，3.65-3.45(m，18H)，3.45-3.18(m，10H)，3.00-2.60(m，4H)，2.45-2.20(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.61-1.53(m，1H)，1.50-1.00(m，4H)，0.73-0.61(m，3H)，0.44-0.35(m，1H)。
LC/MS，m/z＝721[M+H]+(理论值：721.6)。
依类似的方法，2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酸(化合物59)由R-3使用溴乙酸乙酯而不是PEG3OMs，及继之使用LiOH于MeOH/水，1∶1进行皂化而制备。粗制化合物59接着通过以1M HCl/乙醚处理游离碱的DCM溶液而转换成其HCl盐及于1∶1乙醚-DCM中研磨，得化合物59的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.72(br.s1H)，7.25-7.39(m，5H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.70(s，2H)，4.52(s，2H)，3.89(d，J＝6.6Hz，1H)，3.56-3.69(m，1H)，3.41-3.53(m，1H)，3.24(s，4H)，2.70-3.04(m，4H)，2.17-2.42(m，2H)，1.87(d，J＝13.8Hz，1H)，1.43-1.63(m，1H)，1.04-1.43(m，4H)，0.56-0.73(m，2H)，0.47-0.53(m，2H)，0.34-0.44(m，1H)。
LC/MS，m/z＝546[M+H]+(理论值：546.6)。
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酰胺(化合物61)由上述的酸使用本领域技术人员熟悉的技术而制备。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.40(br.s.，1H)，7.22-7.45(m，6H)，7.13(s，1H)，6.96(s，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.35-4.55(m，4H)，3.89(d，J＝7.2Hz，1H)，3.58-3.73(m，1H)，3.45-3.56(m，1H)，3.26(s，4H)，3.13-3.13(m，1H)，2.91-3.06(m，1H)，2.66-2.91(m，2H)，2.17-2.45(m，2H)，1.83-1.94(m，1H)，1.51-1.62(m，1H)，1.13-1.48(m，3H)，1.02-1.14(m，1H)，0.55-0.79(m，3H)，0.31-0.50(m，2H)。
LC/MS，m/z＝545[M+H]+(理论值：544)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物60)通过使用溴乙腈而不是PEG3OMs及继之使用TMS叠氮化物将腈转换成四唑而制备。通过反相柱层析(ACN-H2O-TFA)，得化合物60的TFA盐。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.42(br.s，1H)，7.43-7.51(m，5H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.79(s，1H)，4.52(s，2H)，3.88(d，J＝6.1Hz，1H)，3.30-3.72(m，7H)，3.23(s，3H)，2.65-3.04(m，4H)，2.19-2.44(m，2H)，1.74-1.95(m，1H)，1.51-1.61(m，1H)，1.27-1.28(m，1H)，0.98-1.49(m，4H)，0.55-0.74(m，3H)，0.31-0.48(m，2H)。
LC/MS，m/z＝570[M+H]+(理论值：569)。
实施例17
N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)甲磺酰胺(化合物64)；1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)脲(化合物48)；和2-((3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)氨基)乙酸(化合物50)。
Figure BDA00002937865503501
在氮气气氛下，氢化钠(90mg，32.3mmol，60％矿油溶液)加至R-10(160mg，0.39mmol)于DMF(无水，3mL)的冰冷溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物冷却至冰浴温度，加入3-溴苄基溴(290mg，1.16mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用冰水淬灭，及以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。以快速柱层析纯化(0-15％EtOAc/DCM)，得芳基溴1。
R-23(109mg，0.188mmol)和氧化亚铜(6mg)于氨(4mL，～8M于乙二醇溶液)中的混合物于密封管中在90℃加热40小时。反应混合物于DCM和水之间分配。水层经DCM萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。以快速柱层析纯化(0-3％MeOH/DCM)，得芳基胺R-24。
在0℃下，在R-24(39mg，0.075mmol)和TEA(30μL)于DCM(10mL)的溶液中逐滴加入MsCl(17μL，0.22mmol)。混合物在0℃下搅拌1小时及在室温下搅拌4小时。加入THF(5mL)、MeOH(5mL)和氢氧化钾(0.3mL，1M水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。加入水。水层经DCM萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。以快速柱层析纯化(0-5％MeOH/DCM)，得化合物64。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：9.75(s，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.02(m，2H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52-4.40(m，3H)，3.75(s，3H)，3.58(dd，J＝9.1Hz；4.1Hz，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.21(s，3H)，2.98-2.92(m，4H)，2.89-2.54(m，3H)，2.28-1.95(m，6H)，1.56-1.25(m，3H)，1.18-0.97(m，2H)，0.82-0.68(m，1H)，0.62-0.40(m，3H)，0.11-0.03(m，2H)。
LC/MS，m/z＝595[M+H]+(理论值：594)。
依类似的方法，1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)脲(化合物48)通过使用三甲基硅基氰而不是MsCl而制备。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.53(s，1H)，7.42-7.25(m，2H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝7.7Hz，1H)，5.82(s，2H)，4.55-4.39(m，3H)，3.75(s，3H)，3.58(dd，J＝9.3；4.3Hz，1H)，3.48-3.38(m，1H)，3.21(s，3H)，2.98-2.54(m，4H)，2.28-1.95(m，6H)，1.56-1.25(m，3H)，1.18-0.97(m，2H)，0.85-0.70(m，1H)，0.61-0.40(m，3H)，0.15-0.03(m，2H)。
LC/MS，m/z＝560[M+H]+(理论值：559)。
依类似的方法，2-((3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)氨基)乙酸(化合物50)通过使用溴乙酸甲酯及继之将该酯皂化成酸而制备。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：7.06(t，J＝7.7Hz，1H)，6.83-6.72(m，2H)，6.64-6.55(m，2H)，6.50(d，J＝7.4Hz，1H)，5.05(bs，2H)，4.60(d，J＝13.2，1H)，4.53(s，1H)，4.37(d，J＝13.4，1H)，3.92-3.72(m，7H)，3.46-3.30(m，5H)，3.12-2.94(m，3H)，2.71-2.44(m，3H)，2.36-2.25(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.81-1.51(m，2H)，1.41-1.12(m，4H)，0.81-0.59(m，3H)，0.21-0.13(m，2H)。
LC/MS，m/z＝575[M+H]+(理论值：574)。
实施例18
1-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)乙烷-1，2-二醇(化合物47)；3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)丙烷-1，2-二醇(化合物63)；和3-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)丙烷-1，2-二醇(化合物68)
Figure BDA00002937865503521
将氮气冒泡通过R-5(0.42g，0.68mmol)、乙烯基三丁基锡(0.22mL，0.75mmol)、和氯化锂(0.28mg，6.8mmol)于DMF(5mL，无水)的混合物中，历时5分钟。加入催化剂Pd[Cl2(PPh3)2](0.025g，0.034mmol)，混合物在90℃下加热过夜。反应用水淬灭，及以DCM萃取。粗制产物经硅胶柱层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，得乙烯基化合物。4％四氧化锇水溶液(0.38mL，0.06mmol，0.1当量)加至上述乙烯基化合物(300mg，0.6mmol，1当量)于丙酮-水混合物(12mL，5∶1)的溶液中，继之加入NMO(97mg，0.72mmol，1.2当量)。混合物在室温下搅拌2小时。通过加入碳酸氢钠而将pH调整至9，及以DCM萃取。DCM萃取液经盐水清洗，以硫酸钠干燥及蒸发溶剂。粗制产物经反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物47。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.34(br.s.，1H)，7.17-7.44(m，6H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61-4.81(m，2H)，4.52(d，J＝25.6Hz，2H)，3.89(d，J＝3.9Hz，1H)，3.58-3.74(m，1H)，3.28-3.56(m，6H)，3.28(s，3H)，2.62-3.06(m，4H)，2.15-2.39(m，2H)，1.71-1.98(m，1H)，1.48-1.64(m，1H)，0.98-1.46(m，4H)，0.48-0.68(m，3H)，0.40(m，2H)。
LC/MS，m/z＝532[M+H]+(理论值：531)。
3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)丙烷-1，2-二醇(化合物63)
将氮气冒泡通过R-5(0.29g，0.47mmol)、烯丙基三丁基锡(0.29mL，0.93mmol)、和氯化锂(0.2g，6.8mmol)于DMF(5mL，无水)的混合物中，历时5分钟。加入催化剂Pd[Cl2(PPh3)2](0.054g，0.047mmol)，混合物在90℃下加热过夜。将反应用水淬灭，及以DCM萃取。粗制产物经硅胶柱层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，得烯丙基化合物。4％四氧化锇水溶液(0.38mL，0.06mmol，0.1当量)加至上述烯丙基化合物(0.096g，0.2mmol，1当量)于丙酮-水混合物(12mL，5∶1)的溶液中，继之加入NMO(97mg，0.72mmol，1.2当量)。混合物在室温下搅拌2小时。通过加入碳酸氢钠而将pH调整至9，及以DCM萃取。DCM萃取液经盐水清洗，以硫酸钠干燥及蒸发溶剂。通过以1M HCl/乙醚处理而将化合物63转换成其HCl盐。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.6(br.s，1H)，7.20-7.50(m，5H)，6.94-7.09(m，1H)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.39-4.60(m，3H)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H)，3.53-3.77(m，2H)，3.43-3.55(m，2H)，3.25(s，6H)，2.74-3.03(m，4H)，2.59-2.75(m，1H)，2.25-2.39(m，2H)，1.67-1.97(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，0.95-1.42(m，6H)，0.33-0.73(m，5H)。
LC/MS，m/z＝546[M+H]+(理论值：545)。
依类似的方法，3-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)丙烷-1，2-二醇(化合物68)通过使用(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((烯丙基氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(R-38)作为烯烃成分而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得化合物68的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)6.70(d，J＝8.25Hz，1H)，6.55(d，J＝8.25Hz，1H)，4.50(s，1H)，3.84-3.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.60-3.80(m，3H)，3.44-3.59(m，3H)，3.40(s，3H)，2.80-3.02(m，4H)，2.64(dd，J1＝12.06Hz，J2＝5.49Hz，1H)，1.97-2.40(m，7H)，1.65(dd，J1＝13.74Hz，J2＝4.11Hz，1H)，1.34-1.50(m，2H)，1.25(dd，J1＝13.20Hz，J2＝6.33Hz，1H)，0.98-1.12(m，1H)，0.68-0.84(m，2H)，0.40-0.52(m，2H)，0.06-0.12(m，2H)。
LC/MS，m/z＝486[M+H]+(理论值：485)。
实施例19
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-7-醇(化合物93)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物53)；和(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物52)
Figure BDA00002937865503551
降蒂巴因(northebaine)(化合物B)(4.94g，14.83mmols，1当量)、环丙基甲基溴(1.5mL，16.32mmol，1.1当量)、NaHCO3(4.98g，34mmol，4当量)和DMF(80mL)的混合物在90℃下加热过夜。反应结束时，蒸发DMF，残余物经氯仿稀释，及以水清洗。蒸发氯仿后，粗制产物经硅胶柱层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，得3.9g(75％)N-环丙基甲基降蒂巴因(N-cyclopropylmethylnorthebaine)(R-25)的淡棕色固体。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.61-6.69(m，1H)，6.50-6.60(m，1H)，5.55(d，J＝6.3Hz，1H)，5.28(d，J＝2.8Hz，1H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，3.91(d，J＝6.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.58(s，4H)，3.24(d，J＝17.9Hz，1H)，2.63-2.86(m，2H)，2.47(d，J＝6.3Hz，2H)，2.19(td，J＝12.4，5.5Hz，1H)，1.63-1.78(m，1H)，0.83-0.96(m，1H)，0.42-0.60(m，2H)，0.05-0.20(m，2H)。
N-环丙基甲基降蒂巴因(N-cyclopropylmethylnorthebaine)(R-25)(4.4g)和丙烯酸乙酯(25mL)的混合物经加热回流过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物，残余物经硅胶柱层析纯化(10-20％MeOH/DCM)，继之进行多次重结晶，得1.84g环加合物R-26。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.61(d，J＝8.22Hz，1H)，6.50(m，J＝8.22Hz，1H)，5.84(d，J＝8.8Hz，1H)，5.55(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60(d，J＝1.4Hz，1H)，4.04-4.28(m，2H)，3.81(s，3H)，3.57(s，3H)，3.54(d，J＝6.6Hz，1H)，3.01-3.16(m，2H)，2.78-2.91(m，1H)，2.59-2.76(m，1H)，2.27-2.49(m，4H)，1.88-2.06(m，1H)，1.73-1.88(m，1H)，1.47(dd，J＝12.7，6.3Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.74-0.89(m，1H)，0.43-0.57(m，2H)，0.12(m，2H)。
环加合物R-26(1.38g，3.056mmol，1当量)于氯仿(50mL)和BBr3(3.82g，15.28mmol，5当量)中的溶液在室温下搅拌过夜。于反应混合物中加入乙醇(10mL)，继之加入氯仿(50mL)，所得混合物经加热回流30分钟。在室温下，加入水(50mL)，分离二层。有机层经水清洗，继之以饱和碳酸氢钠溶液和盐水清洗，及以硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物以乙酸乙酯-己烷混合物重结晶，得950mg二醇。母液再经硅胶柱层析纯化(10-20％MeOH/DCM)，再得110mg二醇R-27(合并产率1.06g)。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(d，J＝8.5Hz，1H)，5.45(d，J＝8.8Hz，2H)，4.77(s，1H)，4.40(s，1H)，4.10-4.23(m，3H)，4.01-4.11(m，1H)，3.51(d，J＝6.6Hz，1H)，3.15-3.29(m，1H)，3.08(d，J＝18.4Hz，1H)，2.59-2.78(m，2H)，2.21-2.46(m，4H)，1.92-2.08(m，1H)，1.77-1.91(m，1H)，1.32-1.47(m，1H)，1.18-1.31(m，3H)，0.75-0.94(m，1H)，0.43-0.58(m，2H)，0.13(d，J＝5.8Hz，2H)。
二醇R-27(1.05g，2.47mmol，1当量)和碳酸钾(3.4g，24.7mmol，10当量)于DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌。加入甲基碘(1.2mL，19.76mmol，4当量)，反应混合物在室温下搅拌过夜。质谱显示形成单甲基化和二甲基化产物。在反应混合物中加入甲醇(1mL)，搅拌反应混合物30分钟。加入乙酸乙酯(30mL)和氯化铵溶液(1M，30mL)。分层，以氯化铵溶液(1M，10mL)和盐水(10mL)清洗，干燥(MgSO4)及浓缩。残余物经柱层析纯化(10-20％MeOH/DCM)，得1.0g(88％)甲基醚R-28。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.61(d，J＝8.22Hz，1H)，6.51(d，J＝8.22Hz，1H)，5.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36(d，J＝1.4Hz，1H))，4.10(q，J＝7.17Hz，2H)3.87(s，3H)，3.44-3.56(m，2H)，2.69-2.72(m，2H)，2.33-2.43(m，4H)，1.94-2.00(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.30-1.45(m，1H)，1.25(t，J＝7.17Hz，2H)，0.62-0.84(m，1H)，0.37-0.52(m，2H)，0.02-0.19(m，2H)。
甲基醚R-28(1g)在10％Pd/C(50％湿重)的存在下于乙醇中使用氢气球在室温下进行氢化反应过夜。以硅藻土过滤催化剂，硅藻土经乙醇清洗。蒸发溶剂，粗制产物R-29直接用于下一步骤。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.70(d，J＝7.95Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，4.25(d，J＝1.9Hz，1H)，4.21(m，2H)，3.88(s，3H)，2.82-3.10(m，3H)，2.51-2.70(m，2H)，2.18-2.42(m，4H)，1.87-2.17(m，2H)，1.56-1.77(m，2H)，1.28-1.42(m，5H)，0.55-0.70(m，2H)，0.36-0.53(m，2H)，0.03-0.19(m，2H)。
在饱和的酯R-29(920mg，2.09mmol，1当量)于THF(100mL)的冰冷溶液中加入1M LAH的THF溶液(10.47mL，10.48mmol，10当量)。反应混合物在冰温下搅拌1小时，接着升温至室温并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌混合物30分钟，接着加入饱和氯化铵溶液(100mL)。分层，有机层经饱和氯化铵溶液清洗，干燥及浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(10-20％MeOH/DCM)，得620mg的74％二醇R-10。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.70(d，J＝7.95Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，4.30(d，J＝1.9Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58-3.46(m，2H)，2.82-3.10(m，3H)，2.62-2.64(m，1H)，2.18-2.42(m，4H)，1.87-2.17(m，2H)，1.56-1.77(m，2H)，1.28-1.42(m，1H)，0.957-0.93(m，1H)，0.55-0.70(m，2H)，0.36-0.53(m，2H)，0.03-0.19(m，2H)。
在0℃下，在二醇R-10(56mg，0.141mmol，1当量)于THF(10mL)的溶液中加入1M LiHMDS溶液(1.8当量)，搅拌混合物30分钟。加入苄基溴(1.5当量)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(20mL)和氯化铵溶液(1M，10mL)，混合物在室温下搅拌10分钟。分离出有机层，水层经乙酸乙酯(10mL)萃取。合并的有机层经盐水清洗，干燥及浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(10-20％MeOH/DCM)，得49mg标题化合物的游离碱。此游离碱经1M HCl/乙醚处理及于乙醚-二氯甲烷中研磨，得27mg化合物93。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.80(m，1H)，7.19-7.40(m，5H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.51(s，2H)，4.24(s，1H)，3.78(m，5H)，3.48-3.64(m，1H)，3.29-3.44(m，2H)，3.07-3.23(m，1H)，2.66-3.01(m，4H)，2.05-2.33(m，1H)，1.90-2.07(m，1H)，1.84(d，J＝12.4Hz，1H)，1.30-1.63(m，2H)，1.17-1.32(m，1H)，0.94-1.14(m，2H)，0.46-0.76(m，4H)，0.29-0.44(m，1H)。
LC/MS，m/z＝488[M+H]+(理论值：487)。
在室温下，在化合物93(21mg，0.043mmol，1当量)于DMSO(2mL)中的溶液加入NaH(17.3mg，0.43mmol，10当量)，搅拌悬浮液10分钟。接着加入PEG3-Ms，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用冰水淬灭，及以氯仿萃取。氯仿萃取液经硫酸钠干燥，浓缩溶剂。所得粗制产物通过反相柱层析纯化(C18，0-90％含0.1％TFA的乙腈/水)。馏分经冷冻干燥得9mg化合物53的淡棕色油状物。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.09-8.51(br.s.，1H)，7.34(s，5H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.50(d，J＝2.5Hz，2H)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.62-3.74(m，2H)，3.26-3.45(m，15H)，3.21(s，3H)，2.69-2.99(m，4H)，2.14-2.32(m，1H)，1.79-1.96(m，1H)，1.36-1.63(m，1H)，0.95-1.34(m，6H)，0.53-0.73(m，3H)，0.30-0.52(m，2H)。
LC/MS，m/z＝634[M+H]+(理论值：633)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物52)通过使用PEG5-Ms而不是PEG3-Ms而制备。通过反相柱层析(C18，0-90％含0.1％TFA的乙腈/水)，得化合物52的TFA盐。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.25(br.s，1H)，7.23-7.48(m，5H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.35-4.63(m，2H)，3.88(d，J＝6.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61-3.77(m，2H)，3.32-3.46(m，25H)，3.22(s，3H)，2.68-3.01(m，4H)，2.14-2.30(m，1H)，1.76-1.93(m，1H)，1.35-1.61(m，1H)，1.01-1.36(m，4H)，0.55-0.83(m，3H)，0.33-0.51(m，2H)。
LC/MS，m/z＝722[M+H]+(理论值：721)。
实施例20
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物84)；(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物85)；(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯(化合物86)；(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物49)；(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-4-甲基戊酸酯(化合物82)；(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯(化合物83)；(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯(化合物77)；(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-羟基丙酸酯(化合物78)；(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物79)；和(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物80)
Figure BDA00002937865503601
R-39(0.415g，1.04mmol，1当量)(如WO2010/014229所述，依类似方法由R-10和KOH于乙二醇中制备)和碳酸钾(1.02g，3.03mmol，3当量)悬浮于ACN(10mL)中，在室温下于此悬浮液中逐滴加入4-甲氧基苄基氯(0.141mL，1.04mmol，1当量)。混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体及浓缩滤液，以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得319mgR-101的泡沫。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.29-7.41(m，2H)，6.81-6.93(m，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，5.11(m，2H)，4.48(d，J＝1.9Hz，1H)，3.85-4.02(m，2H)，3.80(s，3H)，3.72(d，J＝9.9Hz，1H)，3.49(s，4H)，2.79-3.08(m，3H)，2.56-2.72(m，1H)，2.15-2.42(m，3H)，2.00-2.14(m，2H)，1.42-1.79(m，3H)，0.88-1.09(m，1H)，0.64-0.83(m，2H)，0.36-0.57(m，2H)，0.03-0.15(m，2H)。
在氮气气氛下，在Boc-L-苯丙氨酸(1.33g，5mmol)、对硝基苯酚(PNP)(838mg，6mmol)和DIPEA(1.75ml，10mmol)于无水DCM(10mL)的混合物中一次地加入HATU(2.28g，6mmol)。所得混合物在室温下搅拌4小时。进行水性纯化后，粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-20％EtOAc/己烷)，得Boc-L-苯丙氨酸-PNP酯(R-40)。在氮气气氛下，在R-101(54mg，0.1mmol)和R-40(77mg，0.2mmol)于无水THF(2mL)的冰冷混合物中逐滴加入LiHMDS(0.15mL，1M THF溶液，0.15mmol)。所得混合物在相同温度下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，及以DCM萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得R-41。
在R-41(34mg，0.045mmol)于无水DCM(2mL)的冰冷溶液中加入TFA(2mL)。所得混合物在相同温度下搅拌2小时。除去所有的挥发性物质，粗制产物通过反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物84的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.35(br.s.，1H)，8.72(br.s，1H)，8.58(br.s，3H)，7.37-7.21(m，5H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.34(dd，J＝4.3和10.8Hz，1H)，4.30-4.18(m，1H)，3.92(dd，J＝8.2和10.7Hz1H)，3.81(d，J＝5.5Hz，1H)，3.41-3.21(m，6H)，3.20-2.93(m，3H)，2.92-2.74(m，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.36-2.14(m，2H)，1.91-1.82(m，1H)，1.32-0.99(m，5H)，0.80-0.56(m，3H)，0.52-0.34(m，2H)。
LC/MS，m/z＝545[M+H]+(理论值：544)。
依类似的方法，(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物85)由R-101使用Boc-L-异亮氨酸而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物85的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.36(br.s.，1H)，8.68(br.s.，1H)，8.44(br.s.，3H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.39(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，4.22-4.05(m，1H)，3.99(d，J＝1.4Hz，1H)，3.86(d，J＝6.1Hz，1H)，3.38-3.19(m，6H)，3.01-2.70(m，4H)，2.36-2.14(m，1H)，2.03-1.80(m，2H)，1.55-1.14(m，6H)，0.98-1.13(m，1H)，0.98-0.84(m，6H)，0.78-0.32(m，5H)。
LC/MS，m/z＝511[M+H]+(理论值：510)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯(化合物86)由R-101使用Boc-L-丙氨酸而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物86的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.33(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8.36(bs，3H)，6.69(d，J＝8.25Hz，1H)，6.56(d，J＝8.25Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.34(dd，J1＝10.71Hz，J2＝3.84Hz，1H)，4.05-4.23(m，2H)，3.85(d，J＝6.06Hz，1H)，3.20-3.44(m，3H)，3.39(s，3H)，2.90-3.05(m，1H)，2.69-2.90(m，3H)，2.15-2.40(m，1H)，1.82-1.95(m，1H)，1.14-1.49(m，5H)，1.42(d，J＝7.14Hz，3H)，0.98-1.10(m，1H)，0.53-0.73(m，3H)，0.35-0.47(m，2H)。
LC/MS，m/z＝469[M+H]+(理论值：468)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯(化合物49)由R-10而不是R-101而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物49的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.69(bs，1H)，8.54(bs，3H)，7.28-7.38(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，6.89(d，J＝8.25Hz，1H)，6.70(d，J＝8.25Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.34(dd，J1＝10.74Hz，J2＝4.11Hz，1H)，4.18-4.28(m，1H)，3.80-3.92(m，3H)，3.78(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.22(s，3H)，2.94-3.18(m，3H)，2.75-2.92(m，2H)，2.58-2.74(m，1H)，2.28-2.40(m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，1.0-1.36(m，5H)，0.55-0.78(m，3H)，0.35-0.5(m，2H)。
LC/MS，m/z＝559[M+H]+(理论值：558)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-4-甲基戊酸酯(化合物82)由R-10而不是R-101且使用Boc-L-亮氨酸而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物82的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.69(bs，1H)，8.45(bs，3H)，6.89(d，J＝8.25Hz，1H)，6.70(d，J＝8.25Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.38(dd，J1＝10.41Hz，J2＝3.87Hz，1H)，4.11(dd，J1＝8.52Hz，J2＝2.19Hz，1H)，3.93-4.05(m1H)，3.85-3.91(m，1H)，3.79(s，3H)，3.15-3.52(m，6H)，2.75-3.00(m，4H)，2.19-2.35(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.57-1.80(m，3H)，1.25-1.48(m，3H)，1.0-1.25(m，2H)，0.91(d，J＝2.49Hz，3H)，0.88(d，J＝2.49Hz，3H)，0.32-0.75(m，5H)。
LC/MS，m/z＝525[M+H]+(理论值：524)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯(化合物83)由R-10而不是R-101且使用Boc-L-谷氨酰胺而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物83的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.60(bs，1H)，8.47(bs，3H)，7.42(s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(d，J＝8.25Hz，1H)，6.69(d，J＝8.25Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.38(dd，J1＝10.98Hz，J2＝1.47Hz，1H)，4.05-4.17(m，2H)，3.87(d，J＝6.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.22-3.42(m，6H)，2.94-3.08(m1H)，2.68-2.92(m，3H)，2.15-2.37(m，3H)，1.85-2.12(m，3H)，1.12-1.52(m，5H)，0.98-1.10(m，1H)，0.55-0.72(m，3H)，0.35-0.48(m，2H)。
LC/MS，m/z＝540[M+H]+(理论值：539)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯(化合物77)由R-10而不是R-101且使用Boc-L-丙氨酸而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物77的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)8.73(bs，1H)，8.38(bs，3H)，6.90(d，J＝8.25Hz，1H)，6.70(d，J＝8.25Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.32-4.37(m，1H)，4.06-4.21(m，2H)，3.88(d，J＝6.87Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.22-3.42(m，5H)，3.29(s，3H)，2.95-3.06(m，1H)，2.74-2.91(m，3H)，2.18(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.32-1.48(m，3H)，1.42(d，J＝7.14Hz，3H)，1.12-1.28(m，2H)，1.0-1.11(m，1H)，0.55-0.72(m，3H)，0.34-0.48(m，2H)。
LC/MS，m/z＝483[M+H]+(理论值：482)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-羟基丙酸酯(化合物78)由R-10使用Boc-O-苄基-L-丝氨酸而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物78的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.69(bs，1H)，8.43(bs，3H)，6.90(d，J＝8.25Hz，1H)，6.70(d，J＝8.25Hz，1H)，5.65(bs，1H)，4.78(s，1H)，4.39(dd，J1＝10.78Hz，J2＝4.14Hz，1H)，4.10-4.17(m，2H)，3.75-3.90(m，6H)，3.20-3.45(m，6H)，2.95-3.05(m，1H)，2.70-2.92(m，3H)，2.18-2.32(m，1H)，1.92(d，J＝13.47Hz，1H)，1.28-1.51(m，3H)，1.0-1.22(m，2H)，0.55-0.75(m，3H)，0.35-0.5(m，2H)。
LC/MS，m/z＝499[M+H]+(理论值：498)。
依类似的方法，(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物79)由R-10使用Boc-L-缬氨酸而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物79的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.61(bs，1H)，8.39(bs，3H)，6.89(d，J＝7.95Hz，1H)，6.70(d，J＝7.95Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.38(dd，J1＝10.71Hz，J2＝4.11Hz，1H)，4.17(t，J＝9.6Hz，1H)，3.87-3.92(m，2H)，3.79(s，3H)，3.20-3.47(m，6H)，2.95-3.05(m，1H)，2.70-3.0(m，4H)，2.10-2.32(m，2H)，1.91(d，J＝13.47Hz，1H)，1.28-1.47(m，3H)，1.12-1.24(m，1H)，1.0-1.1(m，1H)，1.0(d，J＝6.87Hz，3H)，0.98(d，J＝6.87Hz，3H)，0.52-0.75(m，3H)，0.35-0.5(m，2H)。
LC/MS，m/z＝511[M+H]+(理论值：510)。
依类似的方法，(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物80)由R-10使用Boc-L-异亮氨酸而不是Boc-L-苯丙氨酸而制备。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物80的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.63(bs，1H)，8.41(bs，3H)，6.89(d，J＝7.95Hz，1H)，6.70(d，J＝7.95Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.39(dd，J1＝10.71Hz，J2＝4.11Hz，1H)，4.13(t，J＝9.63Hz，1H)，3.93-4.02(m，1H)，3.89(d，J＝6.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.39-3.56(m，1H)，3.18-3.29(m，5H)，2.75-2.95(m，4H)，2.18-2.34(m，1H)，1.84-1.98(m，2H)，1.27-1.50(m，5H)，1.13-1.24(m，1H)，1.0-1.1(m1H)，0.88-0.96(m，7H)，0.63-0.75(m，2H)，0.53-0.62(m，1H)，0.34-0.5(m，2H)。
LC/MS，m/z＝525[M+H]+(理论值：524)。
实施例21
(4R，4aS，6S，7S，7aS，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-7-苯基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物51)；N-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(化合物62)；N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物72)；N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物74)；和1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-3-甲基脲(化合物91)
R-25，[实施例20](2.3g，6.6mmol，1当量)悬浮于丙酮和水的混合物(21mL，2∶1)中。于其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(915mg，6.88mmol，1.05当量)于丙酮和水混合物(42mL，2∶1)的溶液中并搅拌15分钟。之后，加入100mL水，悬浮液于冰中保持1小时。反应混合物经氯仿(2×100mL)萃取，及以硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗制产物R-31(1.14g，47％)直接用于下一步骤无须进一步纯化。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.82(d，J＝9.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.25Hz，1H)，6.59(d，J＝8.25Hz，1H)，6.07(d，J＝9.9Hz，1H)，4.69(s，1H)，3.83(s，3H)，3.63(d，J＝5.5Hz，1H)，3.03-3.22(m，1H)，2.55-2.90(m，3H)，2.20-2.53(m，3H)，1.65-1.83(m，1H)，0.81-1.01(m，1H)，0.47-0.67(m，2H)，0.08-0.22(m，2H)。
制备R-31(1.14g，3.07mmol，1当量)于甲醇(10mL)中的溶液。加入溶于水(1.7mL)的硼氢化钠(290mg，7.6mmol，2.5当量)，搅拌10-15分钟。接着加入水(10mL)，继续搅拌10分钟。反应混合物接着经二氯甲烷(2×50mL)萃取，以盐水清洗，及以硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得1.05g(92％)R-32。此粗制产物直接用于下一步骤无须纯化。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.66-6.72(d，1H)，6.46-6.61(d，1H)，5.79-5.95(m，1H)，5.63-5.75(m，1H)，4.88(dd，J＝6.9，1.1Hz，1H)，4.56-4.71(m，1H)，3.83(s，3H)，3.68(d，J＝5.8Hz，1H)，3.11(d，J＝18.4Hz，1H)，2.90-3.01(m，1H)，2.72-2.84(m，1H)，2.56-2.70(m，3H)，2.22-2.51(m，3H)，1.77(dd，J＝12.7，2.2Hz，1H)，0.77-0.97(m，1H)，0.44-0.64(m，2H)，0.05-0.23(m，2H)。
在冰温下，在R-32(1.05g，2.8mmol，1当量)于吡啶(5mL)的溶液中加入甲苯磺酰氯(644mg，3.37mmol，1.2当量)于吡啶(2mL)的溶液，混合物在冰中保持2小时。反应混合物接着在冰箱中保存40小时。反应混合物接着加至饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中，以氯仿(2×100mL)萃取。氯仿萃取液经盐水清洗，以硫酸钠干燥，及蒸发溶剂，得定量产率的1.44g R-33。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：8.61(dd，1H)，7.84-7.97(m，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.62-5.86(m，2H)，5.29-5.40(m，1H)，4.85(dd，J＝6.9，1.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65(d，J＝5.5Hz，1H)，3.07(d，J＝18.4Hz，1H)，2.66-2.87(m，1H)，2.47-2.66(m，2H)，2.45(s，3H)，2.14-2.39(m，3H)，1.62-1.83(m，1H)，0.71-0.98(m，1H)，0.36-0.69(m，2H)，0.07-0.23(m，2H)。
R-33(1.41g，2.68mmol，1当量)、溴化锂(1.163g，13.4mmol，5当量)和DMF(25mL)的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物经水(40mL)稀释，使用氢氧化铵(28％，～1.5mL)调整pH至8。反应混合物经氯仿(2×100mL)萃取，以硫酸钠干燥，及蒸发溶剂。粗制产物经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇洗脱，得770mg(72％)R-34(含少量DMF杂质)。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：6.65-6.74(m，2H)，6.45-6.62(m，2H)，6.32(d，J＝6.3Hz，1H)，5.47(d，J＝6.1Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.93(d，J＝6.9Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.26(d，J＝17.9Hz，1H)，2.91(d，J＝22.0Hz，3H)，2.61-2.83(m，2H)，2.47(d，J＝6.3Hz，2H)，2.13-2.32(m，1H)，1.60-1.81(m，2H)，0.81-0.98(m，1H)，0.46-0.65(m，2H)，0.09-0.22(m，2H)。
R-34(390mg，0.98mmol，1当量)、苯硼酸(119mg，0.98mmol，1当量)、八水合氢氧化钡(308mg，0.98mmol，1当量)、水(2.5mL)、和二氧六环(10mL)的混合物经脱气10分钟。接着加入催化剂Pd[(PPh3)2Cl2](34mg，0.05当量)，混合物经加热回流1小时。蒸发溶剂，粗制产物经硅胶柱层析纯化，得340mg(80％)R-35(含少量P(O)Ph3杂质)。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：7.63(m，5H)，6.53-6.71(m，2H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.79(d，J＝6.1Hz，1H)，3.99(d，J＝6.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.31(d，J＝17.9Hz，1H)，2.69-3.02(m，4H)，2.51(d，J＝6.6Hz，2H)，2.20-2.37(m，1H)，1.79-1.89(m，1H)，0.83-1.03(m，1H)，0.50-0.61(m，2H)，0.08-0.25(m，2H)。
R-35(340mg)于丙烯醛(10ml)的悬浮液在回流温度(55-60℃)加热过夜。蒸发过量的丙烯醛，残余物经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷-甲醇洗脱，得447mg不纯的R-36，直接用于下一步骤无须进一步纯化。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：9.11(d，J＝3.4Hz，1H)，7.3(m，5H)，6.49-6.68(m，2H)，6.16-6.27(m，1H)，5.83(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58(d，J＝1.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.98-3.15(m，3H)，2.68-2.85(m，2H)，2.35-2.57(m，3H)，2.02-2.16(m，5H)，0.76-0.98(m，1H)，0.41-0.64(m，2H)，0.15(d，J＝5.0Hz，2H)
化合物R-36(440mg)和10％Pd/C(100mg，50％湿重)于乙醇和THF混合物(1∶1，10ml)中的混合物在H2(1atm.)下搅拌过夜。MS显示双键还原且醛部分还原。反应混合物经硅藻土过滤，及以～20mL乙醇和THF(1∶l)清洗硅藻土。于此滤液中加入NaBH4(92mg，2.5当量)(小心！)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入15mL25％NH4OAc(缓慢！)，搅拌反应混合物2小时。反应混合物经乙酸乙酯萃取，以盐水清洗，以Na2SO4干燥及蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化多次，使用DCM-MeOH洗脱，得380mg略微不纯的醇R-37。
1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：7.53(m，5H)，6.63-6.75(m，1H)，6.51-6.62(m，1H)，4.71(s，1H)，3.70-3.73(s，1H)，3.57-3.66(m，2H)，3.22-3.43(m，3)，2.58-2.77(m，3H)，2.39-2.54(m，1H)，2.20-2.37(m，1H)，1.56-1.76(m，3H)，1.25-1.47(m，1H)，1.04-1.21(m，1H)，0.74-1.03(m，2H)，0.46-0.62(m，2H)，0.11-0.32(m，2H)。
在氮气气氛下，氢化钠(0.109g，10当量)加至R-37(0.125g，1当量)于DMF(无水，5mL)的冰冷溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入苄基溴(0.133mL，4当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用冰水淬灭，及以氯仿萃取。粗制产物经柱层析纯化，以梯度二氯甲烷/甲醇(0-100％)洗脱，得化合物51(0.099g，66％产率)。游离碱通过以1MHCl/乙醚处理该游离碱的二氯甲烷溶液而转换成其HCl盐。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.79(br.s，1H)，7.16-7.41(m，10)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.95(d，J＝6.1Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.30-3.46(m，3H)，3.15-3.29(m，3H)，2.80-3.09(m，5H)，1.80-2.02(m，2H)，1.46-1.59(m，1H)，1.18-1.44(m，2H)，0.58-0.78(m，3H)，0.47-0.58(m，1H)，0.32-0.45(m，1H)。
LC/MS，m/z＝548[M+H]+(理论值：547)。
依类似的方法，N-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(化合物62)由R-10使用4-溴苄基溴，继之将芳基溴转换成苯胺，继之使苯胺与5当量甲磺酰氯反应而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物62的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.58(br.s，2H)，4.51(s，1H)，3.86(s，3H)，3.73-3.81(m，1H)，3.56(t，J＝8.8Hz，1H)，3.42-3.34(m，9H)，2.93-3.07(m，3H)，2.66(dd，J＝11.8，5.0Hz，1H)，2.20-2.37(m，5H)，1.63-1.72(m，1H)，1.60(d，J＝1.1Hz，1H)，1.31-1.52(m，3H)，0.99-1.21(m，1H)，0.68-0.86(m，2H)，0.34-0.53(m，2H)，0.03-0.16(m，2H)。
LC/MS，m/z＝673[M+H]+(理论值：672)。
依类似的方法，N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物72)由R-101使用3-溴苄基溴，继之将芳基溴转换成苯胺，继之使苯胺与乙酰氯反应及最后以TFA裂断对甲氧基苄基基团而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物72之HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)10.03(s，1H)，9.29(s，1H)，8.67(bs，1H)，7.69(s，1H)，7.45(d，J＝8.25Hz，1H)，7.25(t，J＝7.68Hz，1H)，7.99(d，J＝7.41Hz，1H)，6.68(d，J＝7.98Hz，1H)，6.54(d，J＝7.98Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.48(t，J＝12.36Hz，2H)，3.88(d，J＝6.6Hz，1H)，3.61(dd，J1＝9.06Hz，J2＝3.57Hz，1H)，3.48(t，1H)，3.28-3.41(m，2H)，3.12-3.28(m，1H)，3.32(s，3H)，2.70-3.02(m，4H)，2.18-2.42(m，2H)，2.03(s，3H)，1.79-1.91(m，1H)，1.56(dd，J1＝14.01Hz，J2＝5.49Hz，1H)，1.02-1.46(m，4H)，0.58-0.74(m，3H)，0.47-0.58(m，1H)，0.32-0.42(m，1H)。
LC/MS，m/z＝545[M+H]+(理论值：544)。
依类似的方法，N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物74)由化合物C使用3-溴苄基溴，继之将芳基溴转换成苯胺，继之使苯胺与苯甲酰氯反应及最后以TFA裂断对甲氧基苄基基团而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物74的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)10.30(s，1H)，9.29(s，1H)，8.61(bs，1H)，7.91-7.97(m，3H)，7.50-7.63(m，4H)，7.34(t，J＝7.68Hz，1H)，7.09(d，J＝7.71Hz，1H)，6.68(d，J＝7.95Hz，1H)，6.55(d，J＝7.95Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.54(dd，J1＝9.06Hz，J2＝3.57Hz，2H)，3.88(d，J＝6.84Hz，1H)，3.64(dd，J1＝9.06Hz，J2＝3.57Hz，1H)，3.51(t，J＝9.06Hz，1H)，3.13-3.42(m，3H)，3.25(s，3H)，2.70-3.00(m，4H)，2.18-2.47(m，3H)，1.79-1.91(m，1H)，1.58(dd，J1＝13.44Hz，J2＝4.95Hz，1H)，0.95-1.46(m，4H)，0.42-0.71(m，3H)，0.29-0.40(m，1H)。
LC/MS，m/z＝607[M+H]+(理论值：606)。
依类似的方法，1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-3-甲基脲(化合物91)由R-101使用3-溴苄基溴，继之将芳基溴转换成苯胺，继之使苯胺与异氰酸甲酯反应及最后以TFA裂断对甲氧基苄基基团而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物91的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.28(s，1H)，8.76(s，1H)，8.60(bs，1H)，7.45(s，1H)，7.30(bd，J＝7.98Hz，1H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝7.44Hz，1H)，6.68(d，J＝7.95Hz，1H)，6.54(d，J＝7.95Hz，1H)，6.13(q，1H)，4.71(s，1H)，4.45(dd，2H)，3.89(d，J＝6.87Hz，1H)，3.61(dd，J1＝8.79Hz，J2＝3.30Hz，1H)，3.48(t，J＝8.79Hz，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.24(s，3H)，3.14-3.28(m，1H)，2.70-3.0(m，4H)，2.62(d，J＝4.68Hz，3H)，2.18-2.44(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.56(dd，J1＝13.47Hz，J2＝6.06Hz，1H)，1.02-1.44(m，4H)，0.56-0.72(m，3H)，0.44-0.54(m，1H)，0.32-0.42(m，1H)。
LC/MS，m/z＝560[M+H]+(理论值：559)。
实施例22
3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲脒(化合物66)
Figure BDA00002937865503711
在氩气下，R-23(101mg，0.174mmol，1当量)、氰化锌(60mg，0.512mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg)于DMF(4mL)的溶液在120℃下加热40小时。反应用水淬灭，及以EtOAc萃取。以快速柱层析纯化(硅胶，0-30％EtOAc/DCM)，得91mg R-42。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)7.67(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60-4.49(m，3H)，3.86(s，3H)，3.76(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，3.53(t，J＝8.8Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.06-2.94(m，3H)，2.66(dd，J＝11.8Hz，5.0Hz，1H)，2.36-2.12(m，5H)，2.11-1.98(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.52-1.33(m，3H)，1.13-1.00(m，1H)，0.86-0.68(m，2H)；0.53-0.42(m，2H)；0.12-0.07(m，2H)。
在室温下，在R-42(91mg，0.173mmol，1当量)于THF(10mL)的溶液中加入LHMDS(0.35mL，1M THF溶液，2当量)。反应在室温下搅拌6小时。加入氯化氢(2mL，2.5M EtOH溶液)。混合物在0℃下保持过夜。过滤后，浓缩滤液。残余物于DCM和浓氢氧化铵之间分配。水层经DCM萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，及以MgSO4干燥。浓缩后，分离出46mg粗制化合物66。在粗制化合物66(26mg，0.048mmol)和DIPEA(0.1mL)于THF(5mL)的溶液中加入Boc-酸酐(20mg)。混合物在室温下搅拌4小时。浓缩后，残余物于DCM和水之间分配。水层经DCM萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。以快速柱层析纯化(硅胶，0-3％MeOH/DCM)，得20mg R-43。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)7.87(s，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64-4.49(m，3H)，3.87(s，3H)，3.70(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)，3.51(t，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.03-2.92(m，3H)，2.64(dd，J＝12.1Hz，5.0Hz，1H)，2.36-1.98(m，6H)，1.76-1.59(m，2H)，1.54(s，9H)，1.48-1.32(m，3H)，1.13-1.00(m，1H)，0.89-0.65(m，2H)；0.50-0.42(m，2H)；0.12-0.04(m，2H)。
在0℃下，在R-43(20mg)于DCM(10mL)的溶液中加入TFA(0.5mL)。反应在室温下搅拌过夜。浓缩后，残余物于DCM/己烷(1∶3)中研磨。固体溶于ACN中，接着以水稀释。溶液经冷冻干燥过夜，得15mg化合物66的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.33(s，2H)，9.18(s，2H)，8.46(bs，1H)，7.77-7.55(m，4H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.64-4.56(m，2H)，3.88(d，J＝6.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.64(dd，J＝9.1Hz，3.8Hz，1H)，3.53(t，J＝9.3Hz，1H)，3.41-3.25(m，3H)，3.24(s，3H)，3.01-2.69(m，4H)，2.32-2.16(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.48-0.98(m，5H)，0.72-0.55(m，2H)；0.49-0.34(m，2H)。
LC/MS，m/z＝544[M+H]+(理论值：543)。
实施例23
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-9-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物70)
Figure BDA00002937865503731
化合物69(100mg，0.2mmol)、NaN3(280mg，4.0mmol)和NH4Cl(226mg，4.0mmol)于DMF(无水，3mL)的混合物于微波反应器中在90℃下加热17小时。反应混合物冷却至室温，过滤及浓缩。粗产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物70的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)7.79(d，J＝7.95Hz，1H)，7.26-7.39(m，5H)，6.93(d，J＝7.95Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.51(s，2H)，3.87(bs，1H)，3.62(dd，J1＝9.36Hz，J2＝4.14Hz，1H)，3.50(t，J＝9.06Hz，1H)，3.10-3.45(m，4H)，3.28(s，3H)，2.67-3.02(m，4H)，2.25-2.45(m，2H)，1.85-1.98(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，1.23-1.41(m，2H)，1.0-1.18(m，2H)，0.54-0.72(m，3H)，0.42-0.52(m，1H)，0.30-0.41(m，1H)。
LC/MS，m/z＝540[M+H]+(理论值：539)。
实施例24
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(2-(苄氧基)丙-2-基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物65)
Figure BDA00002937865503741
R-26(1.02g，2.26mmol)于EtOH(50mL)的溶液经氮气净化及抽真空三次。加入钯碳(10％，200mg)，所得的悬浮液经抽真空及以氢气冲刷和填满。反应混合物在室温和氢气下搅拌过夜。混合物经抽真空及以氮气冲刷和填满，以硅藻土
Figure BDA00002937865503742
过滤。浓缩滤液及以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得877mg R-44。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.25-4.12(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(s，3H)，3.06-2.83(m，4H)，2.62(dd，J＝5.3和11.5Hz，1H)，2.36-2.21(m，4H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.64(m，3H)，1.52-1.41(m，1H)，1.36-1.32(m，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，0.77-0.71(m2H)，0.48-0.46(m，2H)，0.09-0.07(m，2H)。
R-44(380mg，0.309mmol)于THF(10mL)的溶液在0℃下搅拌。在氮气气氛下逐滴加入3M的溴化甲基镁的二乙醚溶液(1.4mL，4.19mol，5当量)。完全加入后，反应升温至室温并搅拌过夜。反应混合物于冰浴中冷却，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物经氯仿(3×30mL)萃取。合并的萃取液经盐水清洗及干燥(Na2CO3)，过滤及浓缩。残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得186mg R-45。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.40(d，J＝1.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.54(s，3H)，3.03-2.96(m，2H)，2.86-2.84(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.28-2.19(m，3H)，2.08-1.62(m，5H)，1.37(s，3H)，1.19(s，3H)，1.10-1.02(m，2H)，0.84-0.73(m，2H)，0.51-0.43(m，2H)，0.12-0.08(m，2H)。
在5℃下，在搅拌的情况下，氢化钾(30％矿油悬浮液，701mg，5.26mmol，10当量)加至R-45(231mg，0.526mmol)于无水DMSO(10mL)的溶液中。悬浮液在室温下搅拌15分钟，逐滴加入苄基溴(719mg，4.2mmol，8当量)。反应混合物在室温下搅拌5天。在反应通过加入冰水淬灭，及以DCM萃取。有机层经水和盐水清洗，及以Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物65的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.37-7.24(m，5H)，6.68(d，J＝8.2HZ，1H)，6.54(d，J＝8.0HZ，1H)，4.55-4.41(m，3H)，3.88(s，3H)，3.41(s，3H)，3.03(d，J＝6.3Hz，1H)，2.97(d，J＝18.4Hz，1H)，2.86-2.81(m，1H)，2.62(dd，J＝4.7和11.6Hz，1H)，2.41-2.21(m，4H)，2.12-2.01(m，2H)，1.86(m，1H)，1.70-1.63(m，2H)，1.45-1.38(m，7H)，1.15-1.03(m，1H)，0.87-0.76(m，1H)，0.71-0.62(m，1H)，0.53-0.46(m，2H)，0.12-0.09(m，2H)。
LC/MS，m/z＝530[M+H]+(理论值：529)。
实施例25
2-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)乙腈(化合物88)；3-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)丙酸乙酯(化合物87)；3-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)丙酸(化合物89)；和3-((4R，4aS，5S，6S，7R，7aR，12bS)-5-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)丙酸乙酯(化合物92)
R-25(3.5g，10.0mmol)、富马酸二甲酯(7.2g，50.0mmol)于甲苯(50mL)的混合物经加热回流过夜。浓缩所得的澄清溶液。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/DCM)，得3.1g R-46。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，6.05(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，5.57(d，J＝8.8Hz，1H)，4.92(d，J＝1.7Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.00(d，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s.，3H)，3.80(s.，3H)，3.64(s，3H)，3.54(s，3H)，3.11(d，J＝18.4Hz，1H)，2.94(d，J＝5.8Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.73(m，1H)，2.47-2.37(m，3H)，2.24(dd，J＝12.7，7.1Hz，1H)，1.74(m，1H)；0.8(m，1H)，0.47(m，2H)，0.10(m，2H)。
R-46(3.05g，6.2mmol)于MeOH(40mL)的溶液经氮气净化及抽真空三次。加入钯碳(10％，20mg)，所得的悬浮液经抽真空及以氢气冲刷和填满。反应混合物于Parr装置中在室温和40psi氢气下振荡过夜。混合物经抽真空及以氮气冲刷和填满，以硅藻土
Figure BDA00002937865503771
过滤。浓缩滤液。残余物溶于甲苯中及蒸发。粗制产物溶于THF(30mL，无水)，冷却至冰浴温度，逐滴加入LAH(24.8mL，1M THF溶液)。反应混合物升温至室温(2小时)。混合物用25％NH4Cl水溶液淬灭，以氯仿萃取，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩，得2.6g粗制R-47的无色泡沫。此物质直接用于下一步骤。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00-3.80(m，3H)，3.87(s.，3H)，3.71-3.50(m，3H)，3.43(s，3H)，3.21(m，1H)，3.01(d，J＝18.7Hz，1H)，2.90(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.43-16(m，5H)，1.66-1.41(m，6H)，1.17(m，1H)，0.89-0.69(m，2H)；0.51(m，2H)，0.09(m，2H)。
在氮气气氛下，氢化钠(0.75g，18.7mmol)加至R-47(2.1g，4.7mmol)于THF(无水，100mL)的冰冷溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物冷却至冰浴温度，逐滴加入苄基溴(0.5mL，4.2mmol)于THF(20mL)的溶液，历时30分钟。所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用冰水淬灭，以氯仿萃取，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得0.42g R-48和0.30g R-49的无色油状物，静置后变成白色固体。
R-48
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.44-7.26(m，5H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.82(d，J＝1.9Hz，1H)，4.65(d，J＝12.1Hz，1H)，4.58(d，J＝12.1Hz，1H)，4.51(bs，1H)，3.86(s，3H)，3.83(m，1H)，3.69-3.65(m，2H)，3.56(dd，J＝14.9，5.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.23(d，J＝12.1，6.6Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.99(d，J＝18.4Hz，1H)，2.77(dd，J＝11.5，5.8Hz，1H)，2.43-2.15(m，5H)，1.72-1.21(m，4H)，0.87(m，1H)，0.69(m，1H)，0.52(m，2H)，0.10(m，2H)。
R-49
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.37-7.21(m，5H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，4.65(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.99(m，1H)，3.86(s，3H)，3.71(dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.38-3.27(m，4H)，3.14(d，J＝6.6Hz，1H)，2.93(d，J＝18.4Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.55(m，1H)，2.38-2.13(m，4H)，2.04(m，2H)，1.62-1.20(m，4H)，0.61(m，2H)，0.33(m，2H)，0.01(m，2H)。
在氮气气氛下，甲磺酰氯(59μL，0.76mmol)加至R-48(203mg，0.38mmol)和TEA(160μL，1.14mmol)于DCM(5mL)的冰冷溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物于冰浴温度用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，及以DCM萃取。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，及浓缩，得286mg R-50的淡黄色胶状物。此物质直接用于下一步骤。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.44-7.25(m，5H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.91(d，J＝1.9Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.49(d，J＝9.6，5.0Hz，1H)，4.35(d，J＝9.6，7.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.81(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.32-3.19(m，2H)，2.99(d，J＝18.4Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.56(m，1H)，2.45(m，1H)，2.34-21.18(m，4H)，1.96(m，1H)，1.52-1.24(m，5H)，0.69(m，1H)，0.52(m，2H)，0.10(m，2H)。
氰化钾(220mg，4.0mmol)加至R-50(266mg，0.44mmol)和18-冠-6-醚(52mg，0.2mmol)于DMF(5mL)的溶液中。反应混合物于微波反应器中在90℃下辐射4小时。混合物经EtOAc稀释，及以水清洗。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得36mg化合物88的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.42-7.26(m，5H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.88(d，J＝1.9Hz，1H)，4.63(d，J＝12.1Hz，1H)，4.55(d，J＝12.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81-3.73(m，2H)，3.32(s，3H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，2.99(d，J＝18.4Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.7，5.5Hz，1H)，2.58-2.15(m，7H)，1.91(m，1H)，1.52-1.33(m，4H)，0.83(m，1H)，0.69(m，1H)，0.52(m，2H)，0.11(m，2H)。
LC/MS，m/z＝541[M-H]+(理论值：540)。
氮气下，TPAP(17mg，0.02mmol)(Aldrich)加至R-48(203mg，0.38mmol)和NMO(107mg，0.91mmol)于DCM(无水，5mL)的冰冷溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物。所得残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得130mg R-51的淡黄色胶状物。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)9.97(s，1H)，7.38-7.25(m，5H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.57(d，J＝11.8Hz，1H)，4.47(d，J＝11.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.69(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.55(d，J＝6.6Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.33(s，3H)，3.04(d，J＝18.4Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.59(m，1H)，2.49-2.19(m，5H)，1.51(m，1H)，1.37(m，2H)，1.11(m，1H)，0.83(m，1H)，0.71(m，1H)，0.52(m，2H)，0.11(m，2H)。
R-51(130mg，0.25mmol)和2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(261mg，0.75mmol)于THF(6mL)的混合物在氮气气氛下经加热回流8小时。浓缩混合物。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得140mgR-52的无色胶状物。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.42-7.21(m，5H)，7.03(dd，J＝15.4，8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，5.99(d，J＝15.4Hz，1H)，4.95(d，J＝1.1Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.78(dd，J＝9.3，5.0Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.45(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.06(d，J＝6.3Hz，1H)，2.97(d，J＝18.1Hz，1H)，2.50(m，2H)，2.34-2.08(m，4H)，1.97(m，1H)，1.54-1.31(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，0.82(m，1H)，0.66(m，1H)，0.49(m，2H)，0.07(m，2H)。
R-52(140mg，0.23mmol)于EtOH(20mL)的溶液经氮气冲刷及抽真空三次。加入钯碳(10％，25mg)，所得的悬浮液经抽真空及以氢气冲刷和填满。反应混合物于Parr装置中在室温和45psi氢气下振荡5小时。混合物经抽真空及以氮气冲刷和填满，及以硅藻土过滤。浓缩滤液。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得145mg化合物87的无色胶状物。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.42-7.21(m，5H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.57(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.72-3.60(m，2H)，3.29(s，3H)，3.19(d，J＝6.3Hz，1H)，2.97(d，J＝18.4Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.53(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)，2.44-2.32(m，2H)，2.29-2.16(m，4H)，1.97(m，1H)，1.74(m，1H)，1.56-1.29(m，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，0.83(m，1H)，0.60(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(m，2H)。
LC/MS，m/z＝602[M-H]+(理论值：601)。
单水合氢氧化锂(13mg，0.3mmol)加至化合物87(125mg，0.2mmol)于THF∶MeOH∶水(3∶1∶1，5mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物。残余物经氯仿及饱和氯化铵水溶液稀释。分离出有机层。水层经氯仿清洗。合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得104mg化合物89的无色泡沫。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)11.97(bs，1H)，7.42-7.21(m，5H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.54(s，2H)，3.74(s，3H)，3.66(m，1H)，3.54(m，1H)，3.30(m，3H)，3.15(m，4H)，2.90(d，J＝18.4Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.38(m，1H)，2.28-2.05(m，5H)，1.84(m，1H)，1.73(m，1H)，1.52-1.02(m，5H)，0.83(m，1H)，0.44(m，2H)，0.08(m，2H)。
LC/MS，m/z＝574[M-H]+(理论值：573)。
依类似的方法，R-50经TPAP氧化，与2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯反应，及氢化以制备化合物92。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.34-7.21(m，5H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.56(d，J＝12.1，1H)，4.47(d，J＝12.1，1H)，4.11(m，2H)，3.85(s，3H)，3.61(dd，J＝9.1，4.4Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.28(s，3H)，3.23(m，1H)，2.93(d，J＝18.3Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.67(m，1H)，2.58-2.43(m，2H)，2.40-2.01(m，7H)，1.81(m，1H)，1.64-1.51(m，2H)，1.48-1.32(m，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，0.59(m，2H)，0.34(m，2H)。
LC/MS，m/z＝602[M-H]+(理论值：601)。
实施例26
4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物75)
Figure BDA00002937865503811
在氮气气氛下，氢化钠(0.070g，1.74mmol)加至R-101(0.158g，0.29mmol)于DMF(无水，3mL)的冰冷溶液中。搅拌反应混合物30分钟，加入4-溴苄基溴(0.147g，0.58mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应用冰淬灭，及以氯仿萃取。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得180mg R-53。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝5.5Hz，2H)，4.49(m，3H)，3.79(s，3H)，3.70-3.78(m，1H)，3.45-3.58(m，1H)，3.39(s，3H)，2.88-3.08(m，3H)，2.59-2.71(m，1H)，2.00-2.37(m，6H)，1.59-1.74(m，1H)，1.32-1.52(m，3H)，0.98-1.19(m，1H)，0.64-0.89(m，2H)，0.37-0.56(m，2H)，0.09(d，2H)。
R-53(0.18g，0.26mmol)、Zn(CN)2(0.09g，0.78mmol)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)于DMF(6mL)中的悬浮液在120℃和氮气下加热40小时。反应加入水以淬灭，接着以EtOAc萃取。合并的有机萃取液经水清洗，继之以盐水清洗。蒸发溶剂后，粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-3％MeOH/DCM)，得125mg R-54。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.55-7.68(m，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，5.11(d，J＝5.5Hz，2H)，4.59(d，J＝2.2Hz，2H)，4.50(s，1H)，3.79(br. s，4H)，3.49-3.62(m，1H)，3.39(s，3H)，2.92-3.06(m，3H)，2.59-2.71(m，1H)，1.97-2.40(m，6H)，1.61-1.76(m，2H)，1.28-1.57(m，3H)，0.91-1.17(m，1H)，0.65-0.87(m，2H)，0.39-0.56(m，2H)，0.09(d，2H)。
R-54(125mg，02mmol)、Pt(H)[P(CH3)2OH][P(CH3)2O]2H(5mg)(Aldrich)(Tetrahedron Lett.，1995，36，8657)和EtOH-水(20mL，1/1)的混合物经加热回流18小时。蒸发溶剂，残余物经DCM萃取。合并的有机萃取液经水清洗，继之以盐水清洗，及以MgSO4干燥。蒸发溶剂后，粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得89mg R-55。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，5.96-6.21(m，1H)，5.56-5.89(m，1H)，5.10(d，J＝5.2Hz，2H)，4.51-4.67(m，2H)，4.50(s，1H)，3.79(s，3H)，3.77(m，1H)，3.48-3.60(m，2H)，3.38(s，3H)，2.91-3.07(m，3H)，2.65(dd，J＝11.8，4.7Hz，1H)，1.95-2.38(m，6H)，1.35-1.50(m，4H)，1.02-1.14(m，1H)，0.65-0.87(m，2H)，0.40-0.54(m，2H)，0.03-0.14(m，2H)。
在室温下，在R-55(0.089g，0.14mmol)于DCM(50mL)的溶液中加入TFA(0.8mL)。30分钟后，反应加入50％氨水以淬灭，水层经DCM萃取。蒸发溶剂后，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-8％MeOH/DCM)，得51mg化合物75。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60(d，J＝26.7Hz，2H)，4.53(d，J＝1.7Hz，1H)，3.66-3.83(m，1H)，3.40-3.60(m，1H)，3.36(s，3H)，2.92-3.06(m，3H)，2.57-2.73(m，1H)，2.15-2.39(m，6H)，1.98-2.13(m，1H)，1.29-1.51(m，3H)，0.93-1.16(m，1H)，0.62-0.92(m，2H)，0.43-0.52(m，2H)，0.09(d，J＝5.0Hz，2H)。
LC/MS，m/z＝531[M-H]+(理论值：530)。
实施例27
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸(化合物43)。
Figure BDA00002937865503831
NaH(85mg，60％矿油悬浮液)加至R-10(149mg，0.36mmol，1当量)于无水THF(6mL)的溶液中。5分钟后，在氮气气氛下，加入碘化钾(60mg)和(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(210mg，0.72mmol，2.5当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应用冰水淬灭，及以EtOAc萃取，以MgSO4干燥。蒸发溶剂，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得100mg R-56。
R-56(77mg)溶于THF/MeOH/H2O(8ml，2/1/1，v/v/v)。于此溶液中加入LiOH-H2O(25mg)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得21mg R-57的锂盐。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.99(m，2H)，7.19-7.02(m，2H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.52-4.33(m，3H)，3.83(s，3H)，3.46-3.22(m，4H)，3.15-2.86(m，3H)，2.84-2.65(m，1H)，2.50-1.95(m，7H)，1.68-1.52(m，1H)，1.43-1.30(m，4H)，1.15-0.60(m，3H)，0.50-0.35(m，2H)，0.10-0.02(m，2H)。
LC/MS，m/z＝546[M+H]+(理论值：545)。
R-57的锂盐(18mg，0.077mmol)于DCM(2mL)的悬浮液在0℃下经1N HCl/乙醚处理。浓缩后，残余物溶于DMF(2mL)。于此溶液中加入DIPEA(36μL)和HATU(28mg)。溶液在室温下搅拌20分钟。加入甘氨酸甲酯HCl盐(8.2mg)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭，接着以DCM萃取。萃取液经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。以快速柱层析纯化(硅胶，0-50％EtOAc/DCM)，得7.8mg R-58。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，6.69(d，J＝8.25Hz，1H)，6.63(bt，J＝4.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.25Hz，1H)，4.59(m，2H)，4.51(s，1H)，4.25(d，J＝5.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75(dd，J＝3.8Hz，8.8Hz，1H)，3.52(t，J＝9.1Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.05-2.95(m，3H)，2.70-2.60(m，1H)，2.38-1.98(m，6H)，1.70-1.62(m，2H)，1.48-1.32(m，3H)，1.14-1.11(m，1H)，0.82-0.71(m，2H)，0.51-0.46(m，2H)，0.11-0.05(m，2H)。
R-58(7.8mg)溶于THF/MeOH/H2O(4ml，2/1/1，v/v/v)。于此溶液中加入LiOH-H2O(2mg)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，固体于DCM/MeOH(10/1，v/v)中研磨，接着过滤。浓缩澄清滤液，得7mg化合物43的锂盐。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)δ：7.78(d，J＝8.25Hz，2H)，7.73(bt，J＝4.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.25Hz，2H)，6.73(d，J＝8.22Hz，1H)，6.55(d，J＝8.22Hz，1H)，4.56-4.50(m，3H)，3.75(s，3H)，3.62(dd，J＝3.9Hz，8.8Hz，1H)，3.51-3.41(m，3H)，3.22(s，3H)，2.98-2.71(m，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.33-2.15(m，4H)，2.14-1.95(m，2H)，1.56-1.45(m，1H)，1.36-0.95(m，5H)，0.82-0.70(m，1H)，0.62-0.38(m，3H)，0.09-0.02(m，2H)。
LC/MS，m/z＝601[M-H]+(理论值：602)。
实施例28
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物46)；和2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物96)
Figure BDA00002937865503851
R-59以与R-23(实施例21)类似的方法由R-10使用4-溴苄基溴而不是3-溴苄基溴而制备。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.45(d，J＝8.5，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54-4.46(m，3H)，3.86(s，3H)，3.73(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，3.49(dd，J＝9.1，8.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.02-2.90(m，3H)，2.65(dd，J＝11.8，5.0Hz，1H)，2.36-2.18(m，5H)，2.05(m，1H)，1.64(m，1H)，1.47-1.33(m，3H)，1.11-1.02(m，1H)，0.86-0.68(m，2H)；0.51-0.43(m，2H)；0.12-0.08(m，2H)。
在氩气下，在R-59(81mg，0.14mmol)于THF(20mL)的溶液中加入氯化[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-锌(II)(4.5mL，0.5M乙醚溶液，2.25mmol)(Rieke Metals)，继之加入(PPh3)4Pd(45mg，0,039mmol，28mol％)。混合物在氩气下加热回流20小时。反应用冰水淬灭，及以EtOAc萃取。以快速柱层析纯化(硅胶，0-50％EtOAc/DCM)，得45mg R-60。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.41-7.09(m，4H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.54-4.49(m，3H)，3.85(s，3H)，3.74(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，3.52-3.46(m，3H)，3.36(s，3H)，3.02-2.90(m，3H)，2.65(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，2.36-2.15(m，5H)，2.09-2.02(m，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.41(s，9H)，1.10-1.00(m，1H)，0.82-0.68(m，2H)；0.51-0.43(m，2H)；0.12-0.08(m，2H)。
在R-60(45mg，0.073mmol)于DCM(15mL)的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。溶液在室温下搅拌5小时。浓缩溶液，残余物于DCM和饱和NaHCO3之间分配。水层经DCM萃取。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，继之形成HCl盐，得11.4mg化合物46的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.66(bs，1H)，7.30(d，J＝8.0，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.49(s，2H)，3.89(d，J＝6.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.64-3.55(m，3H)，3.53-3.43(m，1H)，3.30-3.22(m，5H)，3.01-2.71(m，4H)，2.41-2.20(m，2H)，1.90-1.81(m，1H)，1.60-1.35(m，2H)，1.32-1.02(m，3H)，0.71-0.53(m，3H)，0.52-0.32(m，2H)。
LC/MS，m/z＝560[M+H]+(理论值：559)。
依类似的方法，2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物96)通过使用R-23而不是R-10而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得化合物96。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.71(bs，1H)，7.25-7.21(m，3H)，7.08-7.05(m，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.36-4.30(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83-3.78(m，1H)，3.65-3.48(m，4H)，3.36-3.33(m，1H)，3.32(s，3H)，3.03-2.96(m，2H)，2.89-2.70(m，1H)，2.65-2.31(m，3H)，1.86-1.71(m，2H)，1.62-1.30(m，4H)，1.20-1.09(m，2H)，0.83-0.59(m，3H)，0.35-0.22(m，2H)。
LC/MS，m/z＝560[M+H]+(理论值：559)。
实施例29
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-((2H-四唑-5-基)甲基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物54)
Figure BDA00002937865503871
在0℃下，在R-60(0.52g，2mmol，1当量)(Org.Lett.，2007，9，1187)和DIPEA(1.0mL)于DCM(20mL)的溶液中逐滴加入MsCl(0.32mL，4mmol，2当量)。混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭。水层经DCM萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。浓缩后，得R-61。此物质直接用于下一步骤无须进一步纯化。
在0℃和氩气下，NaH(130mg，60％矿油悬浮液)加至R-10(249mg，0.6mmol，1当量)于无水DMF(5mL)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在0℃和氩气下加入R-61(545mg，1.65mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应用冰水淬灭，及以EtOAc萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-3％MeOH/DCM)，得250mg R-62。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.36-7.29(m，4H)，6.69(d，J＝8.25Hz，1H)，6.55(d，J＝8.25Hz，1H)，4.80-4.70(m，2H)，4.61-4.51(m，3H)，3.86(s，3H)，3.80-3.70(m，1H)，3.53-3.42(m，1H)，3.37(s，3H)，3.02-2.92(m，3H)，2.70-2.62(m，1H)，2.37-2.00(m，6H)，1.69-1.62(m，1H)，1.49-1.36(m，3H)，1.11-0.96(m，1H)，0.94(s，9H)，0.88-0.69(m，2H)，0.51-0.43(m，2H)，0.09(s，6H)，0.06-0.04(m，2H)。
在0℃下，在R-62(199mg，0.3mmol)于THF(40mL)的溶液中加入氟化氢-吡啶复合物(50μL)(Aldrich)。混合物在0℃下搅拌0.5小时并在室温下搅拌过夜。浓缩后，残余物于DCM和浓氨水之间分配。水层经DCM萃取。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-4％MeOH/DCM)，得R-63。
在0℃下，在R-63(100mg，0.19mmol)和三乙胺(0.5mL)于DCM(15mL)的溶液中逐滴加入MsCl(100μL)。混合物在0℃下搅拌1小时及在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭。水层经DCM萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。浓缩后，得110mg R-64。此物质直接用于下一步骤无须进一步纯化。
在R-64(110mg，0.18mmol)于ACN(15mL)的溶液中加入氰化钾(25mg，0.38mmol)和18-冠-6-醚(10mg，催化剂量)。混合物在室温下搅拌16小时。反应用水淬灭。水层经DCM萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，以MgSO4干燥。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-3％MeOH/DCM)，得35mg R-72。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.40-7.27(m，4H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61-4.48(m，3H)，3.86(s，3H)，3.83-3.70(m，3H)，3.53-3.44(m，1H)，3.37(s，3H)，3.02-2.92(m，3H)，2.65(dd，J＝11.8Hz，5.0Hz，1H)，2.37-2.00(m，6H)，1.69-1.60(m，1H)，1.49-1.34(m，3H)，1.11-1.00(m，1H)，0.88-0.68(m，2H)，0.51-0.43(m，2H)，0.06-0.04(m，2H)。
R-72(29mg，0.05mmol)、叠氮基三甲基硅烷(50μL，0.38mmol)和氧化二丁基锡(5mg，催化剂量)于甲苯(2mL)的混合物于微波反应器中在120℃下加热8小时。浓缩后，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得8mg化合物54。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.17-7.08(m，4H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(bs，1H)，4.48(s，1H)，4.09(s，2H)，4.13(s，2H)，3.86(s，3H)，3.65(dd，J＝9.1Hz，3.8Hz，1H)，3.53-3.37(m，2H)，3.33(s，3H)，3.12-2.82(m，3H)，2.73(dd，J＝12.6Hz，6.3Hz，1H)，2.62-2.45(m，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.76-1.67(m，1H)，1.53-1.33(m，3H)，1.26-1.11(m，1H)，0.89-0.73(m，2H)，0.59-0.46(m，2H)，0.25-0.13(m，2H)。
LC/MS，m/z＝584[M+H]+(理论值：583)。
实施例30
2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物73)；2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物90)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物37)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物38)；2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物39)；和2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物40)
R-65(1.34g，15.9mmol)(J.Med.Chem.，1992，35，1650)、3，4-二氢-2H-吡喃(1.34g，15.9mmol)和对甲苯磺酰吡啶(0.3g，催化剂量)于DCM(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得0.9g R-66。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.17-7.33(m，1H)，7.05-7.12(m，1H)，6.93-7.05(m，2H)，5.33-5.48(m，1H)，4.46(s，2H)，3.81-3.98(m，1H)，3.53-3.66(m，1H)，1.90-2.11(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，1.57-1.77(m，3H)。
在氮气气氛下，氢化钠(0.065g，1.45mmol)加至R-101(0.15g，0.29mmol)于DMF(无水，3mL)的冰冷溶液中。搅拌反应混合物30分钟，加入R-66(0.155g，0.58mmol)。所得混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用冰淬灭，及以氯仿萃取。粗制产物经快速柱层析纯化(硅胶，0-3％MeOH/DCM)，得0.19g R-67。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.07(s，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，5.43(br.s，2H)，5.04-5.19(m，2H)，4.52(s，5H)，3.85-4.00(m，2H)，3.79(br.s，4H)，3.44-3.67(m，3H)，3.38(s，3H)，2.86-3.05(m，3H)，2.59-2.72(m，1H)，2.12-2.38(m，5H)，1.92-2.11(m，3H)，1.80-1.90(m，4H)，1.55-1.75(m，8H)，1.36-1.50(m，3H)，1.02-1.16(m，1H)，0.62-0.91(m，2H)，0.41-0.54(m，2H)，0.09(m，2H)。
在R-67(0.170g，0.24mmol)于MeOH-水(60mL，2∶1)的溶液中加入甲酸(水溶液，95wt％，5mL)。混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，接着加至15％氨水中。水层经DCM萃取，合并有机萃取液，以水和盐水清洗，及以MgSO4干燥。蒸发溶剂，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得130mg R-68。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14-7.24(m，1H)，6.82-6.93(m，3H)，6.72-6.79(m，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝5.5Hz，2H)，4.50(s，3H)，3.79(s，4H)，3.51(t，J＝8.8Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.88-3.07(m，3H)，2.61-2.71(m，1H)，1.99-2.36(m，8H)，1.57-1.71(m，2H)，1.36-1.49(m，4H)，1.00-1.14(m，1H)，0.66-0.86(m，2H)，0.44-0.52(m，2H)，0.06-0.14(m，2H)。
在R-68(0.13g，0.21mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.064g，0.42mmol)于DMF(4mL)的溶液中加入碳酸铯(0.2g，0.6mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭接着以EtOAc萃取。萃取液经水和盐水清洗，及以MgSO4干燥。以快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得102mgR-69。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21-7.31(m，1H)，6.92-7.04(m，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，3H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.02-5.19(m，2H)，4.64(s，2H)，4.46-4.56(m，3H)，3.79(m，8H)，3.46-3.57(m，1H)，3.38(s，3H)，2.91-3.06(m，1H)，2.65(m，1H)，2.00-2.35(m，6H)，1.59-1.71(m，1H)，1.34-1.50(m，3H)，0.99-1.16(m，1H)，0.66-0.87(m，2H)，0.42-0.52(m，2H)，0.08(d，J＝5.0Hz，2H)。
在室温下，在R-69(0.085g，0.12mmol)于DCM(8mL)的溶液中加入TFA(1.2mL)。30分钟后，反应加入15％氨水以淬灭，水层经DCM萃取。蒸发溶剂后，残余物经快速柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/DCM)，得不纯的产物，接着再次进行层析(硅胶，0-50％EtOAc/DCM)，继之形成HCl盐，得化合物73的HCl盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.30(s，1H)，8.75(br.s，1H)，7.26(m，1H)，6.94(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93(br.s，1H)，6.77-6.85(m，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.70(s，1H)，4.52(s，2H)，3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.57-3.69(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.35(s，3H)，2.87-3.09(m，4H)，2.12-2.37(m，2H)，1.96-2.12(m，1H)，1.54-1.72(m，2H)，1.31-1.51(m，3H)，0.63-0.86(m，4H)，0.47-0.13(m，J＝7.7Hz，2H)。
LC/MS，m/z＝576[M+H]+(理论值：575)。
在化合物73(32mg，0.056mmol)于THF/MeOH/H2O(6mL，2/1/1，v/v/v)的溶液中加入LiOH:H2O(5mg)。混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物于DCM/MeOH(10/1，v/v)中研磨，接着过滤。浓缩澄清滤液，得化合物90的锂盐。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)9.08(s，1H)，7.21(d，J＝7.7Hz，6H)，6.82-6.96(m，2H)，6.69-6.82(m，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37-4.60(m，5H)，3.35-3.79(m，3H)，3.15-3.22(m，3H)，2.71-2.99(m，5H)，2.44-2.51(m，4H)，1.95-2.43(m，5H)，1.59(d，J＝10.7Hz，1H)，1.27-1.42(m，6H)，0.39-0.73(m，3H)，0.06-0.27(m，2H)。
LC/MS，m/z＝562[M+H]+(理论值：561)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物37)由R-10使用PEG3OMs而不是溴乙酸甲酯而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-30％EtOAc/DCM)，得化合物37的无色油状物。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40-4.52(m，3H)，4.10-4.13(m，2H)，3.83-3.89(m，5H)，3.63-3.75(m，8H)，3.53-3.56(m，2H)，3.38(s，3H)，3.35(s，3H)，2.95-3.07(m，2H)，2.1-2.35(m，5H)，1.65-1.82(m，5H)，1.35-1.45(m，3H)，1.0-1.15(m，1H)，0.64-0.87(m，2H)，0.42-0.59(m，2H)，0.03-0.14(m，1H)。
LC/MS，m/z＝664[M+H]+(理论值：663)。
依类似的方法，(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉(化合物38)由R-10使用PEG5OMs而不是溴乙酸甲酯而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-30％EtOAc/DCM)，得化合物38的无色油状物。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37-4.50(m，3H)，4.10-4.13(m，2H)，3.83-3.87(m，5H)，3.63-3.75(m，16H)，3.53-3.56(m，2H)，3.41-3.50(m，1H)，3.38(s，3H)，3.35(s，3H)，2.92-3.03(m，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.23-2.35(m，3H)，1.96-2.22(m，3H)，1.60-1.66(m，1H)，1.35-1.45(m，3H)，1.00-1.12(m，1H)，0.64-0.84(m，2H)，0.42-0.51(m，2H)，0.05-0.12(m，2H)。
LC/MS，m/z＝752[M+H]+(理论值：751)。
依类似的方法，2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物39)由R-10使用溴乙酸甲酯而制备。以快速柱层析纯化(硅胶，0-30％EtOAc/DCM)，得化合物39的无色油状物。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(t，J＝8.5Hz，2H)，6.69(d，J＝8.25Hz，1H)，6.55(d，J＝8.25Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.46-4.51(m，3H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70-3.73(m，1H)，3.46(t，J＝8.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.94-3.00(m，3H)，2.62-2.68(m，1H)，2.22-2.31(m，4H)，2.03-2.05(m，1H)，1.62-1.66(m，2H)，1.38-1.44(m，3H)，1.04-1.11(m，1H)，0.71-0.82(m，2H)，0.46-0.49(m，2H)，0.07-0.11(m，2H)。
LC/MS，m/z＝590[M+H]+(理论值：589)。
如同化合物73，使化合物39进行皂化，继之于DCM/MeOH(10/1，v/v)中研磨及过滤。浓缩澄清滤液，得化合物40的锂盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)7.07(d，J＝6.6Hz，2H)，6.77(d，J＝8.52Hz，2H)，6.67(d，J＝8.22Hz，1H)，6.53(d，J＝7.98，1H)，4.46(s，1H)，4.15-4.33(m，3H)，3.83(s，3H)，3.66--3.68(m，1H)，3.35-3.43(m，1H)，3.31(s，3H)，2.91-2.94(m，3H)，2.60-2.62(m，1H)，2.17-2.38(m，7H)，1.59-1.63(m，1H)，1.30-1.41(m，3H)，1.09-1.11(m，1H)，0.62-0.75(m，2H)，0.35-0.42(m，2H)，0.02-0.08(m，2H)。
LC/MS，m/z＝576[M+H]+(理论值：575)。
实施例31
(S)-2-氨基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)丙酰胺(化合物81)
Figure BDA00002937865503941
在甲磺酸酯R-15(550mg，1.13mmol，1当量)于DMF(10mL)的溶液中加入叠氮化钠(220mg，3.36mmol，3当量)。混合物在65℃下加热16小时。反应用水淬灭，及以DCM萃取。有机层经水和盐水清洗，及以MgSO4干燥。浓缩后，得R-70，直接用于下一步骤无须进一步纯化。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54-4.48(m，1H)，3.86(s，3H)，3.70(dd，J＝12.1Hz，4.1Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.26-3.18(m，1H)，3.06-2.92(m，3H)，2.65(dd，J＝11.8Hz，5.0Hz，1H)，2.37-2.18(m，4H)，2.10-1.98(m，2H)，1.71-1.461(m，1H)，1.58-1.30(m，2H)，1.28-1.20(m，1H)，1.12-1.00(m，1H)，0.85-0.68(m，2H)；0.51-0.43(m，2H)；0.12-0.03(m，2H)。
LC/MS，m/z＝437[M+H]+(理论值：436)。
在R-70(398mg，0.91mmol)于MeOH(15mL)和DCM(3mL)的溶液中加入10％Pd/C(398mg；50％湿重)。反应混合物在一大气压H2下搅拌4小时，以硅藻土过滤及浓缩。以快速柱层析纯化(硅胶，1-5％MeOH(含7％氨)/DCM)，得R-71的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，CDCl3)6.69(d，J＝8.25Hz，1H)，6.55(d，J＝8.25Hz，1H)，4.50(d，J＝1.92Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.40(s，3H)，2.92-3.13(m，4H)，2.53-2.69(m，2H)，2.17-2.40(m，4H)，2.03(dt，J1＝12.63Hz，J2＝5.76Hz，1H)，1.79-1.93(m，1H)，1.66(dd，J1＝12.90Hz，J2＝2.46Hz，1H)，1.33-1.60(m，4H)，0.95-1.11(m，2H)，0.67-0.85(m，2H)，0.41-0.52(m，2H)，0.05-0.12(m，2H)。
LC/MS，m/z＝411[M+H]+(理论值：410)。
依与实施例20所述类似的方法，使R-71与Boc-L-丙氨酸偶合。以反相柱层析纯化(C18，含0.1％TFA的乙腈/水，0-95％)，得化合物81的TFA盐的白色固体。
1H NMRδH(300MHz，DMSO-d6)8.70(bs，1H)，8.52(t，J＝5.49Hz，1H)，8.12(bs，3H)，6.88(d，J＝8.25Hz，1H)，6.68(d，J＝8.25Hz，1H)，4.75(s，1H)，3.70-3.88(m，3H)，3.79(s，3H)，3.15-3.50(m，4H)，3.24(s，3H)，2.68-3.02(m，4H)，2.37-2.53(m，1H)，2.05-2.23(m，2H)，1.83-1.96(m，1H)，1.32-1.48(m，3H)，1.37(d，J＝6.84Hz，3H)，0.96-1.30(m，4H)，0.52-0.75(m，3H)，0.34-0.51(m，2H)。
LC/MS，m/z＝482[M+H]+(理论值：481)。
实施例32
1-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物97)
Figure BDA00002937865503951
NaH(85mg，60％矿油悬浮液)加至R-10(153.2mg，0.37mmol，1当量)于无水DMF(3ml)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌0.5小时。加入4-乙烯基苄基氯(Aldrich)(170mg，1.12mmol，3当量)，反应在室温下搅拌过夜。反应用冰水淬灭，及以EtOAc萃取。合并的有机层经水和盐水清洗，接着以MgSO4干燥。粗制产物经柱层析纯化(0-30％EtOAc/DCM)，得中间物苯乙烯。
在苯乙烯(80mg，0.152mmol)于丙酮/水(6ml，5/1，v/v)的溶液中加入四氧化锇(100μL)。加入N-甲基吗啉-N-氧化物-H2O(NMO-H2O，26mg)。混合物在室温下搅拌4小时。反应用水淬灭，接着以EtOAc萃取。合并的有机层经盐水清洗，及以MgSO4干燥。粗制产物经柱层析纯化(0-5％MeOH/DCM)，得化合物97。HCl盐通过以1M HCl/乙醚处理游离碱而制备。
1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.62(bs，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，5.24(m，1H)，4.85-4.65(m，2H)，4.56-4.45(m，3H)，3.89(d，J＝6.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.63-3.30(m，4H)，3.24(s，3H)，3.02-2.93(m，1H)，2.92-2.75(m，3H)，2.42-2.20(m，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.58-1.12(m，7H)，0.72-0.55(m，3H)，0.52-0.33(m，2H)。
LC/MS，m/z＝562[M+H]+(理论值：561)。
通过考虑本说明书及实施本文所公开的发明，本发明的另一些实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。需指明的是，认为说明书和实施例均只用作为示例，本发明的真正范围和精神将由所附权利要求来指明。
本文中所引用的所有专利和出版物均完全地通过引用整体并入本文。

Claims (88)

1.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00002937865400011
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基和苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C广C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C广C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、或SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10或R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，和G是O时，则为以下任一个：
a)R1选自：
i.氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11的取代基所取代，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
或
b)R2和R8中至少一个选自：
i.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷氧基-COOR7；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
ii.-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基、苄基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
iii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、或-(C2-C12)炔基，其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、和-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7；或
iv.2，3-二羟基丙基；或
v.被1或2个烷基所取代的4-异
Figure FDA00002937865400071
唑基、4-异
Figure FDA00002937865400072
唑基(C1-C6)烷基、5-异
Figure FDA00002937865400073
唑基、或5-异
Figure FDA00002937865400074
唑基(C1-C6)烷基，或
vi.-C(＝O)NH2或-(C1-C6)烷基-C(＝O)NH2；
或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、或((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；或条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，R3a和R3b均是氢，Z被取代，G是O，和Y是直接的键时，则R2不是氢。
2.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00002937865400081
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C广C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其任一个任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R1u选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、或SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、-CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C7-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10或R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
3.式I的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00002937865400121
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C广C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、或SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN和-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10和R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13；
条件是：当X是OH或-(C1-C6)烷氧基，Q是OMe，Z未被取代，G是OCO，和Y是直接的键时，则为以下任一个：
a)R1选自：
i.氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
或
b)R2选自：
i.-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、CONHR6、-(C1-C6)烷基-CO-NHR6、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-Ru、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
ii.-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
c)R3a或R3b中至少一个独立地选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、或((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-。
4.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00002937865400191
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C广C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、或SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、-CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C2-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10或R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
5.式I化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00002937865400231
其中
R1选自
a)氢、或(C1-C10)烷氧基或四唑基-(C1-C6)烷基-；其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；或
b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((3至12元)杂环)-、(5至12元)杂芳基-(C1-C6)烷基-、(3至12元)杂环-(C1-C6)烷基、苯基、或苄基；其各自被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11，条件是：NR9R10不是NH2或-NH(C1-C6)烷基，且SR11不是SH；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C广C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-CONH(C1-C6)烷基；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、或SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R8、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10或R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
6.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00002937865400271
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、-SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2是：
a)-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、或-(C1-C6)烷氧基-COOR7；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)、NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
b)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、-((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基、-(C4-C12)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、-(7至12元)双环芳基、-(5至12元)杂芳基、-(3至12元)杂环、-(7至12元)双环杂环、苯基、苄基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或萘基；其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；或
c)-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、或-(C2-C12)炔基，其各自被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-CONHR6、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、和-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7；或
d)2，3-二羟基丙基；或
e)被1或2个烷基所取代的4-异
Figure FDA00002937865400291
唑基、4-异唑基(C1-C6)烷基、5-异
Figure FDA00002937865400293
唑基、或5-异
Figure FDA00002937865400294
唑基(C1-C6)烷基；或
f)-C(＝O)NH2或-(C1-C6)烷基-C(＝O)NH2；
R8是氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、或SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C广C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C广C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10或R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
s是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
7.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00002937865400331
其中
R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、或苄基；其各自任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-COOR7、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、CN、-CONR9R10、-NR9COR10、SR11、-(5至12元)碳环、-(5至12元)杂环、苯基、和苄基；
R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、或((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；条件是：R3a或R3b中至少一个选自-(C7-C10)烷基、-(C7-C10)烯基、-(C7-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、或((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R4选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、羟基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R5和R6各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、或((C3-C8)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-，或R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成(4至8元)杂环；
R7选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C4-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R9和R10各自独立地选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或((C3-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
各个R11独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、或((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-；
R12和R13各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHx、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-；
R14选自-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；
G选自O、-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、或SO2；
R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基；
X选自OH、羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH-、CN或NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-；
Q选自OH、-(C1-C10)烷氧基、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)ORw、-O-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10或R14；
Z是-(CH2)m-，其任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代；
Y是-(CH2)n-CH或直接的键，条件是：当Y是直接的键时，则R8不存在；
m是整数1、2、3、4、5、或6；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
p是整数0、1或2；
x是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式IA：
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式IB：
Figure FDA00002937865400382
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、或((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-C(卤素)3、-COOR7、NH2、-NH(C1-C6)烷基、NR9R10、-CN、-CONR9R10、-NR9COR10、和SR11。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、或四唑基-(C1-C6)烷基-，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、卤素、-CONR9R10、COOR7、-COO(C1-C6)烷基、和NR9R10。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1的所述任选取代基选自1、2、或3个独立地选自-OH、卤素、-CONH2、-COOH、-COO(C1-C6)烷基、和-NR9R10的取代基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、甲基、环丙基甲基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2C(O)OH、CH2C(O)NH2、或-CH2-四唑基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中G选自-OCO-、-C(＝O)、NR9、NR’、S、SO、和SO2；并且R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-OC(O)-。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-C(＝O)-。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-NR9，并且R9选自氢或(C1-C6)烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中G是-NH-。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-NR’-，并且R’是-C(＝O)(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R’是-C(＝O)CH3或-SO2CH3。
21.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-S-。
22.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-S(O)-。
23.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-S(O)2-。
24.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中G是-O-。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中Q选自-OH、-(C1-C10)烷氧基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-O(C＝O)R9、-O-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)OR7、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)NR9R10、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-O-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C(O)NR9R10或R14。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q选自-OH或OCH3。
27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是-(5至12元)芳基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Q是苯基。
29.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、或-(OCH2CH2)s-OH，并且s选自1、2、3、4、5、6、或7。
30.如权利要求1至25和29中任一项所述的化合物，其中Q是-(OCH2CH2)5OCH3或-(OCH2CH2)3OCH3。
31.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是-O-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-O-C(O)-CH2-C(O)OH、或-NH-C(O)-CH2-C(O)OH。
32.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是-O-CH2-CONH2、-NH-CH2-CONH2、-O-C(O)-CH2-C(O)NH2、或-NH-C(O)-CH2-C(O)NH2。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中X选自-OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、-CN、-NH-SO2R9、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、或((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷氧基-。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中X选自-OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基-COOH、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、-CN、-NH-SO2R9、-(5至12元)芳基、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、或((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中X选自-OH、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2(C＝O)R12、CONR12R13、-COOH、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH、-(CH2)pCHOHCH2OH、-CN、-NH-SO2R9、-(5至12元)杂芳基、或((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中X选自-OH、-OCH3、-F、-Br、-COOH、-CONH2、-OCH2CH2OH、-CH＝CH2、NHSO2CH3、NHC(O)CH3、-CN、其中s选自1、2、3、4、5、或6的-(OCH2CH2)sOCH3、-CH(OH)CH2OH、-OCH2-四唑基、-OCH2C(O)NH2、-CH2CH(OH)CH2OH、-四唑基、或-NH2。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1xC6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-。
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R2和R8中至少一个是-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烷基、((C8-C20)三环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三环烯基、((C8-C20)三环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-(5至12元)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、-(7至12元)双环杂环、和((7至12元)双环杂环)-(C1-C6)烷基-。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-(5至12元)芳基或(5至12元)杂芳基，其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)、NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-(5至12元)杂芳基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)、NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7。
41.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-(5至12元)芳基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)、NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7。
42.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-CH2-(5至12元)杂芳基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)、NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7。
43.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-CH2-(5至12元)芳基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-OH、(＝O)、卤素、-C(卤素)3、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)、NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C(＝O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7。
44.如权利要求1至39、41和43中任一项所述的化合物，其中Y(R2)(R8)-基团中的(5至12元)芳基选自苯基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、或-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7。
45.如权利要求1至40和42中任一项所述的化合物，其中Y(R2)(R8)-基团中的(5至12元)杂芳基选自呋喃、噻吩、二唑、四唑、苯并噻唑、苯并
Figure FDA00002937865400451
唑、苯并噻唑、噻二唑、唑、苯并
Figure FDA00002937865400453
唑、苯并噻吩或苯并呋喃，其各自任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5至12元)芳基、-(5至12元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(＝NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C(＝O)-(5至12元)芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(＝O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基C(O)-NR5R6、和-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7。
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中Z是任选地被1或2个-(C1-C6)烷基所取代的-(CH2)m-，并且m是1。
47.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中Z是-(CH2)m-，并且m是2。
48.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中Z是-C(CH3)2-。
49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH，并且n是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH，并且n是0。
51.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH，并且n是1。
52.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中Y是直接的键。
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)。
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自是氢。
55.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)。
56.如权利要求1至53和54中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷氧基、OH、羟基(C1-C6)烷基-、-C(卤素)3、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(＝O)。
57.如权利要求1至53、55和56中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自-(C1-C6)烷基-C(＝O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、或((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-。
58.如权利要求1至53和55至57中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自CH2CH2C(O)OCH2CH3、CH2CN、CH2CH2C(O)OH、或CH2OCH2C6H4。
59.如权利要求1至14、17、18和24至58中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
Figure FDA00002937865400481
其中G是O或NH；
R15选自：
Figure FDA00002937865400482
并且W选自：
Figure FDA00002937865400491
60.如权利要求1至14和24至58中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
Figure FDA00002937865400492
其中G是O；
R15选自-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、
61.如权利要求1至14、17、18和25至58中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II：
其中G是NH；
R15选自-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、
Figure FDA00002937865400503
62.如权利要求1至11和13至61中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中：
R1是CH3或环丙基甲基-；
X选自-F、-NH2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-CN、-CO2H、-CONH2、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基或-(OCH2CH2)s-OH。
63.选自以下的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-甲氧基-3-甲基-6-(((2-甲基苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-胺；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-9-乙烯基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-9-氟-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bs)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-胺；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-氟-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)甲磺酰胺；
N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)乙酰胺；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-9-溴-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酰胺；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-醇；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酸；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((3，5-二甲基异
Figure FDA00002937865400531
唑-4-基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(((3，5-二甲基异唑-4-基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]
Figure FDA00002937865400533
唑-2-基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
N-苄基-1-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲胺；
N-苄基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)甲磺酰胺；
N-苄基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)乙酰胺；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基亚磺酰基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉)；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-9-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(((4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯；以及
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸。
64.选自以下的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酰胺；
2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酸；
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸；
2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酰胺；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)乙酰胺；
2-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸；
1-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)乙烷-1，2-二醇；
1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)脲；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯；
2-((3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
(4R，4aS，6S，7S，7aS，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-7-苯基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-(2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-((2H-四唑-5-基)甲基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-丙基异
Figure FDA00002937865400561
唑-5-基)甲氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)丙酸；
2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)乙酸；
2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3(4H)-基)乙酰胺；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酸；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)氧基)乙酰胺；
N-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺；
3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)丙烷-1，2-二醇；
N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)甲磺酰胺；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(2-(苄氧基)丙-2-基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲脒。
65.选自以下的化合物：
(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苄基磺酰基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
3-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)丙烷-1，2-二醇；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-9-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酸；
N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺；
2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯；
N-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bs)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲酰胺；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-羟基丙酸酯；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯；
(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯；
(S)-2-氨基-N-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)丙酰胺；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-4-甲基戊酸酯；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯；
(2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯；
(S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯；
3-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)丙酸乙酯；
2-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)乙腈；
3-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-5-基)丙酸；
2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸；
1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-3-甲基脲；
3-((4R，4aS，5S，6S，7R，7aR，12bS)-5-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)丙酸乙酯；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-7-醇；
N-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺；
(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-((苄氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；
2-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸；
1-(4-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙烷-1，2-二醇。
66.药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至65中任一项所述的化合物、和可药用载剂或赋形剂。
67.用于调节细胞中阿片样受体功能的方法，其包括使能够表达阿片样受体的细胞与有效量的如权利要求1至65中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物相接触。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述化合物调节μ-阿片样受体功能。
69.如权利要求67或68所述的方法，其中所述化合物充当μ-阿片样受体的激动剂。
70.如权利要求67所述的方法，其中所述化合物调节ORL-1受体功能。
71.如权利要求67或70所述的方法，其中所述化合物充当ORL-1受体的拮抗剂。
72.如权利要求67至71中任一项所述的方法，其中所述化合物具有作为μ-阿片样受体之激动剂和作为ORL-1受体之拮抗剂的双重活性。
73.治疗哺乳动物中病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至65项中任一项的所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述病症是疼痛。
75.如权利要求73所述的方法，其中所述病症是便秘。
76.用于制备组合物的方法，其包括将如权利要求1至65中任一项所述的化合物、或其可药用盐、前药或溶剂合物与可药用载剂或赋形剂相混合的步骤。
77.如权利要求1至65中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其用于治疗、预防、或改善病症。
78.权利要求77之应用的化合物，其中所述病症是疼痛。
79.权利要求77之应用的化合物，其中所述病症是便秘。
80.如权利要求1至65中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途。
81.如权利要求80所述的用途，其中所述病症是疼痛。
82.如权利要求80所述的用途，其中所述病症是便秘。
83.式III的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物：
其中
X是OH或-(C1-C6)烷氧基；
Q是OMe；
Z是-(CH2)m-；
G是-OCO-；
Y是-CH；
R8是NH2；
R2是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、苯基、苄基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-CO-NH2、-(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C4)烷基、-(C1-C6)烷基-CO-OH、或-(C1-C6)烷基-CO-O(C1-C4)烷基；
R1选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、和((C3-C6)环烷基)-(C1-C6)烷基；
R3a和R3b均是氢；
m是整数1或2。
84.如权利要求83所述的化合物，其中X是-OH或-OCH3。
85.如权利要求83和84中任一项所述的化合物，其中m是1。
86.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-苯基、苄基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH2、或-(C1-C6)烷基-CO-NH2。
87.如权利要求83至86中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-CO-NH2。
88.如权利要求83至87中任一项所述的化合物，其中R1是-CH3或环丙基甲基。
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