ES2940659T3 - Ureas asimétricas de bencenosulfonilo y usos médicos de las mismas - Google Patents

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Abstract

Se describen nuevas ureas asimétricas de bencenosulfonilo, correspondientes a las fórmulas generales (I)-(IV) y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, cuya estructura y sustituyentes se detallan en la memoria descriptiva. Se describen procedimientos para la síntesis de estos compuestos. Los compuestos son activos sobre los receptores de grelina, en particular tienen actividad agonista inversa; son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades mediadas fisiopatológicamente por el receptor de grelina, como por ejemplo, obesidad, diabetes y abuso de sustancias. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define en el presente documento y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ureas asimétricas de bencenosulfonilo y usos médicos de las mismas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de urea asimétrica de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos son activos en el tratamiento de afecciones médicas moduladas por el receptor de grelina.
ANTECEDENTES
El receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R) regula una serie de procesos fisiológicos, incluyendo la liberación, el metabolismo y el apetito de la hormona del crecimiento (GH). La grelina, una hormona circulante producida predominantemente por las células endocrinas del estómago, es su ligando endógeno. La grelina es un péptido de 28 aminoácidos con una cadena lateral de acilo requerida para la actividad biológica (Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999). Se ha demostrado que la grelina estimula la liberación de la hormona del crecimiento (GH) y aumenta la ingesta de alimentos cuando se administra tanto central como periféricamente (Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000).
Los niveles endógenos de grelina aumentan con el ayuno y disminuyen con la realimentación en humanos (Cummings et al., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). La grelina también parece desempeñar un papel en el mantenimiento del equilibrio energético a largo plazo y la regulación del apetito. La administración crónica de grelina en roedores lleva a hiperfagia y aumento de peso que son independientes de la secreción de la hormona del crecimiento (Tschop et al., Nature, 407, 908-913, 2000). Los niveles circulantes de grelina disminuyen en respuesta a la sobrealimentación crónica y aumentan en respuesta al balance energético negativo crónico asociado con la anorexia o el ejercicio. Las personas obesas generalmente tienen niveles bajos de grelina en plasma (Tschop et al., Diabetes, 50, 707-709, 2001) de acuerdo con la respuesta fisiológica del cuerpo en la reducción de la ingesta de calorías. La grelina intravenosa es eficaz para estimular la ingesta de alimentos en humanos. Un estudio reciente mostró un aumento del 28% en la ingesta de alimentos con una comida buffet con una infusión de grelina en comparación con el control de solución salina (Wren et al., J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001).
En vista de la evidencia experimental anterior, se han propuesto compuestos que modulan la actividad del receptor de grelina para prevenir y/o tratar trastornos asociados con la fisiología del receptor de grelina. Por ejemplo, algún día podrían desarrollarse antagonistas del receptor de la grelina para reducir el apetito, reducir la ingesta de alimentos, inducir la pérdida de peso y tratar la obesidad sin afectar o reducir los niveles circulantes de la hormona del crecimiento. Por otro lado, también podrían desarrollarse agonistas del receptor de grelina para estimular la ingesta de alimentos y, por lo tanto, ser útiles en el tratamiento de trastornos alimenticios, por ejemplo, anorexia nerviosa, o en el tratamiento de la caquexia resultante del cáncer, el SIDA o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los agonistas de la grelina también pueden ser útiles como potenciadores de la motilidad gastrointestinal (agentes gastroprocinéticos) aumentando la frecuencia o la fuerza de las contracciones en el intestino delgado, sin alterar su ritmo. Los agentes gastroprocinéticos se usan para aliviar los síntomas gastrointestinales como molestias abdominales, distensión abdominal, estreñimiento, ardor de estómago, náuseas y vómitos, y se usan para tratar una serie de trastornos gastrointestinales incluyendo, pero no limitados a, síndrome del intestino irritable, gastritis, enfermedad de reflujo ácido, gastroparesia y dispepsia funcional. Además, los compuestos que modulan la actividad del receptor de grelina también podrían usarse para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el abuso de sustancias, por ejemplo, el abuso de alcohol o drogas (por ejemplo, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína, metacualona y opioides), que se refiere a un patrón desadaptativo de uso de una sustancia que no se considera dependiente.
El receptor de grelina posee una actividad constitutiva naturalmente alta que representa el 50% de su actividad máxima. Dada la función que desempeñan la grelina y su receptor en la ingesta de alimentos y el control del apetito, puede usarse un agonista inverso del receptor de la grelina como fármaco contra la obesidad. Un agonista inverso disminuiría la actividad del receptor por debajo del nivel basal o constitutivo.
En la bibliografía se ha informado de varios compuestos que actúan sobre el receptor de grelina. YIL-781, por ejemplo, es un antagonista del receptor de grelina de molécula pequeña de Bayer que supuestamente mejora la tolerancia a la glucosa, suprime el apetito y promueve la pérdida de peso (Esler et al., Endocrinology 148 (11): 5175­ 5185); LY444711 es un agonista del receptor de grelina activo por vía oral de Lilly que supuestamente induce adiposidad estimulando el consumo de alimentos y ahorrando la utilización de grasas (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5873-5876); la anamorelina es un agonista de molécula pequeña del receptor de grelina disponible por vía oral de Helsinn Therapeutics que se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la anorexia y la caquexia en pacientes con cáncer. Los agonistas y antagonistas del receptor de grelina basados en ureas asimétricas se divulgan en la US 2012/0220629. Otros moduladores del receptor de grelina de molécula pequeña pueden encontrarse en la WO 2008/092681, US 2009/0253673, WO 2008/148853, WO 2008/148856, US 2007/0270473 y US 2009/0186870. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 6237-6240 describe antagonistas del receptor de grelina de 4-[(aminocarbonil)amino]-N-[4-(2-aminoetil)fenil]bencenosulfonamida. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2012, 22, 4281-4287 describe agonistas inversos espirocíclicos de piperidina-azetidina del receptor de grelina.
En vista de lo anterior, es deseable encontrar nuevos compuestos que modulen la actividad del receptor de grelina.
SUMARIO
Los presentes inventores, a través de una intensa investigación y experimentación, han descubierto inesperadamente una nueva serie de compuestos que tienen actividad agonista inversa contra los receptores de grelina.
Son objeto de la presente invención los compuestos de Fórmula IV:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
una línea discontinua indica un enlace opcional;
X es un enlace, CO o CR7R8;
k es 0-2;
Z es halo, metoxi o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo;
cada uno de R1 y R2 es independientemente H, alquilo C1-3, metoxi, halo u OH;
o R1 y R2 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
o R1 y X tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
R3 es H, alquilo C1.3, metoxi, halo, OH, COOR12, CR13R14OH, COHNR15, cicloalquilo o heteroarilo;
R4 es un enlace o CR9R10;
U es C, N, S u O;
R1 es un halo, heteroarilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, heterocicloalquilo, cicloalquilo CN, CO2(alquilo C1-6) o CO(alquilo C1-6);
0 dos R1 tomadosjunto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
cada uno de R7 y R8 es, independientemente, H o alquilo C1-3, o CONH2, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con halo;
cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H o alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con halo;
R12, R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3.
R16 es H o alquilo C1-3;
R17 es H, halo o alquilo C 1.3;
1 es 0-3;
m es 0-3;
n es 0-3, y
p es 1-3.
Los compuestos de Fórmula IV, también denominados en la presente como ureas asimétricas de sulfonilo, son particularmente útiles para prevenir y/o tratar enfermedades que están fisiopatológicamente relacionadas con el receptor de grelina en un sujeto o están mediadas por el receptor de grelina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En una primera realización principal, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula IV:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
una línea discontinua indica un enlace opcional;
X es un enlace, CO o CR7R8;
k es 0-2;
Z es halo, metoxi o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo;
cada uno de R1 y R2 es independientemente H, alquilo C1-3, metoxi, halo u OH;
o R1 y R2 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
o R1 y X tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
R3 es H, alquilo C1.3, metoxi, halo, OH, COOR12, CR13R14OH, COHNR15, cicloalquilo o heteroarilo;
R4 es un enlace o CR9R10;
U es C, N, S u O;
R1 es un halo, heteroarilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, heterocicloalquilo, cicloalquilo CN, CO2(alquilo C1-6) o CO(alquilo C1-6);
0 dos R1 tomadosjunto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
cada uno de R7 y R8 es, independientemente, H o alquilo C1-3, o CONH2, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con halo;
cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H o alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con halo;
R12, R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3.
R16 es H o alquilo C1-3;
R17 es H, halo o alquilo C 1.3;
1 es 0-3;
m es 0-3;
n es 0-3, y
p es 1-3.
En una subrealización, p es 1 o 2.
En una subrealización, X es CO.
En una subrealización, X es un enlace.
En una subrealización X es CHCH3.
En algunas realizaciones, X no es CHCH3.
En una subrealización, X es CH2.
En algunas realizaciones, X no es CH2.
En una subrealización, X es C(CH3)2.
En una subrealización, X es CHCF3.
En una subrealización, X es CH(CH2CH3).
En una subrealización, R1 es H, OH o CH3.
En una subrealización, R1 es H.
En algunas realizaciones, R1 no es H.
En una subrealización, R1 es OH.
En una subrealización, R1 es CH3.
En una subrealización, R1 y X se unen para formar un anillo de 5-6 miembros. En una realización, R2 es H, OH o CH3.
En una subrealización, R2 es H.
En algunas realizaciones, R2 no es H.
En una subrealización, R2 es CH3.
En una subrealización, R2 y R1 se unen para formar un anillo de 5-6 miembros. En una subrealización, R3 es H.
En algunas realizaciones, R3 no es H.
En una subrealización, R3 es halo.
En una subrealización, R3 es F.
En una subrealización, R3 es Cl.
En una subrealización, R3 es metoxi.
En una subrealización, R3 es alquilo C1-3.
En una subrealización, R3 es metilo.
En una subrealización, R3 es COOR12.
En una subrealización, R3 es COOH.
En una subrealización, R3 es COOCH3.
En una subrealización, R3 es CONHR15.
En una subrealización, R3 es CONH 2.
En una subrealización, R3 es cicloalquilo.
En una subrealización, R3 es ciclopropano.
En una subrealización, R3 es heteroarilo.
En una subrealización, R3 es heteroarilo sustituido con alquilo C1-3.
En una subrealización, R4 es un enlace.
En una subrealización, R4 es CH2.
En una subrealización, R4 es CHCH3.
En una subrealización, R4 es C(CH3)2.
En algunas formas, los compuestos que se divulgan en la presente son compuestos de Fórmula IV, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el compuesto de Fórmula IV es un compuesto seleccionado de la siguiente lista:
Figure imgf000006_0001
continuación
Figure imgf000007_0001
continuación
Figure imgf000008_0001
continuación
Figure imgf000009_0001
continuación
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0001
continuación
pirrolil)urea
Figure imgf000015_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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En varios lugares de la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos de la invención se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluyatodasy cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo C 1-6 " describa individualmente metilo, etilo, alquilo C 3 , alquilo C 4 , alquilo C 5 y alquilo C6.
Para los compuestos de la invención en los que una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una fracción diferente seleccionada del grupo Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentesfracciones seleccionadas del grupo Markush definido para R.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, npropilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6 , de 1 a aproximadamente 4 o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo y similares.
Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y similares.
Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF 3 , C 2 F 5 , CHF 2 , CC h , CHCI 2 , C 2 CI 5 y similares.
Como se usa en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen CH 2 OH, C 2 H 4 OH, C 3 H 6 OH y similares.
Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a carbociclos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) así como sistemas de anillos espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares. También se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de pentano, penteno, hexano y similares. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo pueden tener de aproximadamente 3 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono que forman el anillo.
Como se usa en la presente, "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado o insaturado en el que uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo del hidrocarburo cíclico se reemplazan por un heteroátomo como O, S o N. Los grupos heterociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "heteroarilo") o no aromáticos (por ejemplo, "heterocicloalquilo"). Los grupos heterociclilo también pueden corresponder a grupos heteroarilo hidrogenados y parcialmente hidrogenados. Los grupos heterociclilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados). Los grupos heterociclilo pueden caracterizarse por tener 3-14 o 3-7 átomos que forman el anillo. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo pueden contener, además de por lo menos un heteroátomo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 13, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono y pueden unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. En realizaciones adicionales, el heteroátomo puede oxidarse (por ejemplo, tener un sustituyente oxo) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares, así como cualquiera de los grupos enumerados a continuación para "heteroarilo" y "heterocicloalquilo". Ejemplos adicionales de heterociclos incluyen pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 3,6-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tia-diazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benztetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo e isoxazolilo. Ejemplos adicionales de heterociclos incluyen azetidin-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, piperindin-lilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, isoquinol-2-ilo, piridin-1-ilo, 3,6-dihidropiridin-1-ilo, 2,3-dihidroindol-1-ilo, 1,3,4,9-tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno[2,3-c]piridin-6-ilo, 3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilo, 1,2,4,4a,5,6-hexahidro-pirazino[1,2-a]quinolina-3-ilo, pirazino[1,2-a]quinolin-3-ilo, diazepan-1-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[fJisoquinolin-3-ilo, 1,4,4a ,5,6,10b-hexahidro-2H-benzo[f]isoquinolin-3-ilo, 3,3a,8,8a-tetrahidro-1H-2-aza-ciclopenta[a]inden-2-ilo, y 2, 3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-ilo y azepan-1-ilo.
Como se usa en la presente, los grupos "heteroarilo" se refieren a un heterociclo aromático que tiene por lo menos un heteroátomo miembro del anillo como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (furanilo), quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7 o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3 o de 1 a 2 heteroátomos.
Como se usa en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromáticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclados en donde uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo se reemplazan por un heteroátomo como un átomo de O, N o S. Los ejemplos de grupos "heterocicloalquilo" incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo, ftalimidilo, naftalimidilo, y derivados benzo de heterociclos como grupos indoleno e isoindoleno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7 o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3 o de 1 a 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces triples.
Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares.
Como se usa en la presente, "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo.
Como se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF.
Como se usa en la presente, "cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo.
Como se usa en la presente, "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo.
Como se usa en la presente, "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo.
Como se usa en la presente, "heterociclilalquilo" se refiere a una fracción alquilo sustituida con un grupo heterocarbociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilalquilo incluyen "heteroarilalquilo" (alquilo sustituido por heteroarilo) y "heterocicloalquilalquilo" (alquilo sustituido por heterocicloalquilo). En algunas realizaciones, los grupos heterociclilalquilo tienen de 3 a 24 átomos de carbono además de por lo menos un heteroátomo que forma el anillo.
Como se usa en la presente, "oxo" se refiere a =O.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretende que la descripción de un compuesto sin especificar su estereoquímica capture mezclas de estereoisómeros así como cada uno de los estereoisómeros individuales incluidos dentro del género.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, proporcionalmente con una relación beneficio/riesgo razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizar sea partir del compuesto original que contiene un fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66 , 2 (1977).
Síntesis
Los compuestos de fórmula (IV) o sus sales o aductos farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante los métodos que se ilustran en los ejemplos descritos en la sección "Ejemplos", junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones. que son familiares para los expertos en la técnica.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, pueden seleccionarse los solventes adecuados para un paso de reacción particular.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de los grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Green y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica.
Por ejemplo, la formación de productos puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, como espectrometría de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, espectrometría UV-visible o de masas) o mediante cromatografía, como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina.
Composiciones farmacéuticas
Se describen adicionalmente composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar a un sujeto que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un excipiente "farmacéuticamente aceptable" es uno que no es biológicamente indeseable o de otra manera, es decir, el material puede administrarse a un sujeto sin provocar ningún efecto biológico indeseable o sin interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido. El portador puede seleccionarse para minimizar cualquier degradación del ingrediente activo y cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, como será bien conocido por un experto en la técnica. El portador puede ser un sólido, un líquido o ambos.
Los compuestos divulgados pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento o la prevención pretendidos. Los compuestos activos y las composiciones, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, ocular, por inhalación o tópica. En particular, la administración puede ser epicutánea, inhalatoria, enema, conjuntival, gotas oculares, gotas para los oídos, alveolar, nasal, intranasal, vaginal, intravaginal, transvaginal, ocular, intraocular, transocular, enteral, oral, intraoral, transoral, intestinal, rectal, intrarrectal, transrectal, inyección, infusión, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intracardíaca, subcutánea, intraósea, intradérmica, intratecal, intraperitoneal, intravesical, intracavernosa, intramedular, intraocular, intracraneal, transdérmica, transmucosal, transnasal, inhalatoria, intracisternal, epidural, peridural, intravítrea, etc.
Los portadores adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19a ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995. La administración oral de una forma de dosis sólida puede presentarse, por ejemplo, en unidades discretas, como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de por lo menos uno de los compuestos o composiciones divulgados. En algunas formas, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulos. En algunas formas, la forma de dosificación oral es sublingual como, por ejemplo, una pastilla. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos de Fórmula IV normalmente se combinan con uno o más adyuvantes. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores o pueden prepararse con recubrimientos entéricos.
En algunas formas, la administración oral puede ser en forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica (por ejemplo, agua). Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.
En algunas formas, las composiciones divulgadas pueden comprender una forma de dosificación parenteral. "Administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, intramusculares, inyecciones intraesternales e infusiones. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes, humectantes y/o agentes de suspensión adecuados. Típicamente, se usa una cantidad apropiada de un portador farmacéuticamente aceptable en la formulación para hacer que la formulación sea isotónica. Los ejemplos del portador farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, solución salina, solución de Ringer y solución de dextrosa. Otros excipientes aceptables incluyen, pero no se limitan a, espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes tensioactivos y similares.
En algunas formas, las composiciones divulgadas pueden comprender una forma de dosis tópica. "Administración tópica" incluye, por ejemplo, administración transdérmica, como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, administración intraocular o administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles, espráis, pomadas y cremas tópicos. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Cuando los compuestos y las composiciones se administran mediante un dispositivo transdérmico, la administración se realizará usando un parche o del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; consultar, por ejemplo, J. Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen, por ejemplo, gotas para los ojos en las que el compuesto o la composición divulgados se disuelven o suspenden en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o auditiva puede estar en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica, con pH ajustado y estéril. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auditiva incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelán junto con un conservante, como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.
También pueden usarse otros materiales portadores y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas divulgadas pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas farmacéuticas bien conocidas, como procedimientos de formulación y administración eficaces. Las consideraciones anteriores con respecto a formulaciones eficaces y procedimientos de administración son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto estándar. La formulación de fármacos se analiza, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Los compuestos divulgados pueden usarse, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o prevención de varias afecciones o estados de enfermedad. La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos pueden administrarse simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente.
Se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden comprender además agentes adicionales. Estas composiciones son útiles para modular la actividad del receptor de grelina, mejorando por tanto la prevención y el tratamiento de enfermedades humanas asociadas al receptor de grelina como obesidad y/o trastornos metabólicos.
Usos médicos
Todos los usos de la invención pueden ponerse en práctica con un compuesto de la invención solo o en combinación con otros agentes.
Los compuestos y composiciones descritos anteriormente son útiles para la inhibición, reducción, prevención y/o tratamiento de enfermedades que están fisiopatológicamente moduladas por el receptor de grelina. Por consiguiente, en algunas formas, se divulga la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que están fisiopatológicamente moduladas por el receptor de grelina administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IV como se ha divulgado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los sujetos adecuados pueden incluir sujetos mamíferos. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares, y abarcan mamíferos en el útero. En algunas formas, los sujetos son sujetos humanos. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y estar en cualquier etapa de desarrollo.
Las enfermedades moduladas por el receptor de grelina, y potencialmente tratables por los usos divulgados en la presente, incluyen obesidad, diabetes y abuso de sustancias. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula IV pueden varias de aproximadamente 0,01 microgramos por kg (pg/kg) de peso corporal al día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.
Definición de términos
1. Un, uno, el
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales portadores y similares.
2. Abreviaturas
Pueden usarse abreviaturas, que son bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, "h" o "hr" para hora u horas, "g" o "gm" para gramo(s), "ml" para mililitros y "ta" para temperatura ambiente, "nm" para nanómetros, "M" para molar y abreviaturas similares).
3. Aproximadamente
El término "aproximadamente", cuando se usa para modificar la cantidad de un ingrediente en una composición, concentraciones, volúmenes, temperatura de proceso, tiempo de proceso, rendimientos, caudales, presiones y valores similares, e intervalos de los mismos, empleados para describir las realizaciones de la divulgación se refiere a la variación en la cantidad numérica que puede producirse, por ejemplo, a través de procedimientos típicos de medición y manipulación usados para elaborar compuestos, composiciones, concentrados o formulaciones de uso; por error involuntario en estos procedimientos; a través de diferencias en la fabricación, fuente o pureza de las materias primas o ingredientes usados para llevar a cabo los métodos; y consideraciones similares. El término "aproximadamente" también abarca cantidades que difieren debido al envejecimiento de una composición o formulación con una concentración o mezcla inicial particular, y cantidades que difieren debido a la mezcla o procesamiento de una composición o formulación con una concentración o mezcla inicial particular. Ya estén modificadas por el término "aproximadamente", las reivindicaciones adjuntas a la presente incluirán los equivalentes a estas cantidades.
4. Comprender
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender' y las variaciones de la palabra, como "que comprende" y "comprende", significa "que incluye pero no se limita a" y no se pretende que excluya, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros o pasos.
5. Agonista del receptor de grelina
Un agonista del receptor de grelina es cualquier molécula que se une y activa el receptor de grelina en las células.
6. Antagonista del receptor de grelina
Un antagonista del receptor de grelina es cualquier molécula que se une e inhibe la actividad del receptor de grelina.
7. Agonista inverso del receptor de grelina
Un agonista inverso del receptor de grelina es cualquier molécula que se une y disminuye la actividad del receptor de grelina por debajo del nivel basal o constitutivo. 8. Mediado fisiopatológicamente por el receptor de grelina
Algo está "mediado fisiopatológicamente por el receptor de grelina" si el receptor de grelina está implicado en los cambios funcionales en el cuerpo asociados con o como resultado de una enfermedad o lesión.
9. Acción de agonismo
Acción de agonismo se refiere a la unión de una molécula a un receptor que lleva a la activación del receptor, desencadenando por tanto una respuesta celular similar a la respuesta celular para un agonista conocido del receptor.
10. Acción de antagonismo
Acción de antagonismo se refiere a la unión de una molécula a un receptor que lleva a la inhibición del receptor.
11. Acción de agonismo inverso
Acción de agonismo inverso se refiere a la unión de una molécula a un receptor que lleva a la disminución de la actividad basal del receptor.
12. Modular
Para modular, o formas del mismo, significa aumentar, disminuir o mantener una actividad celular mediada a través de un objetivo celular. Se entiende que dondequiera que se use una de estas palabras, también se divulga que podría ser un 1%, 5%, 10%, 20%, 50%, 100%, 500% o 1000% aumentado de un control, o podría ser un 1%, 5%, 10%, 20%, 50% o 100% disminuido de un control.
13. Opcional
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no.
14. O
La palabra "o" o términos similares, como se usan en la presente, significan cualquier miembro de una lista en particular y también incluyen cualquier combinación de miembros de esa lista.
15. Publicaciones
A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a varias publicaciones. Las divulgaciones de estas publicaciones en su totalidad se citan en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica a las que se refieren.
16. Sujeto
Como se usa en todas partes, por "sujeto" se entiende un individuo. Por tanto, el "sujeto" puede incluir, por ejemplo, animales domésticos como gatos, perros, etc., ganado (por ejemplo, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratón, conejo, rata, conejillo de indias, etc.) mamíferos, mamíferos no humanos, primates, primates no humanos, roedores, aves, reptiles, anfibios, peces y cualquier otro animal. El sujeto puede ser un mamífero como un primate o un humano. El sujeto también puede ser un no humano.
17. Tratar
Por “tratar” o “tratamiento” se entiende la gestión médica de un paciente con la intención de curar, mejorar, estabilizar o prevenir una enfermedad, condición patológica o trastorno. Estos términos incluyen tratamiento activo, es decir, tratamiento dirigido específicamente hacia la mejora de una enfermedad, condición patológica o trastorno, y también incluye tratamiento causal, es decir, tratamiento dirigido a la eliminación de la causa de la enfermedad, condición patológica o trastorno asociados. Estos términos pueden significar que se reducen los síntomas de la enfermedad subyacente y/o que se reducen una o más de las causas o mecanismos celulares, fisiológicos o bioquímicos subyacentes que provocan los síntomas. Se entiende que reducido, como se usa en este contexto, significa relativo al estado de la enfermedad, incluyendo el estado molecular de la enfermedad, no sólo el estado fisiológico de la enfermedad. En ciertas situaciones, un tratamiento puede provocar daño sin advertirlo. Además, estos términos incluyen tratamiento paliativo, es decir, tratamiento diseñado para aliviar los síntomas en lugar de curar la enfermedad, condición patológica o trastorno; tratamiento preventivo, es decir, tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o totalmente el desarrollo de la enfermedad, condición patológica o trastorno asociados; y tratamiento de apoyo, es decir, tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida hacia la mejora de la enfermedad, condición patológica o trastorno asociados. Estos términos significan tanto el tratamiento que tiene un propósito curativo o paliativo como el tratamiento que tiene un propósito preventivo. El tratamiento puede realizarse de manera aguda o crónica. Se entiende que el tratamiento puede significar una reducción de uno o más síntomas o características en por lo menos un 5% 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,9%, 99,99%, 100%, con respecto a un control. En el contexto de estos términos, prevenir se refiere a la capacidad de un compuesto o composición (como los compuestos y composiciones divulgados) para prevenir una enfermedad identificada en la presente en pacientes a los que se les ha diagnosticado que tienen la enfermedad o que están en riesgo de desarrollar dicha enfermedad. En este contexto, prevenir incluye retrasar la aparición de la enfermedad con respecto a un control. Estos términos no requieren que el tratamiento sea eficaz para producir cualquiera de los resultados previstos. Basta con que los resultados sean los previstos.
18. Terapéuticamente eficaz
El término "terapéuticamente eficaz" significa que la cantidad de la composición usada es suficiente para tratar a un sujeto como se define en la presente.
19. Toxicidad
La toxicidad es el grado en que una sustancia, una molécula, puede dañar algo, como una célula, un tejido, un órgano o un organismo completo, que ha estado expuesto a la sustancia o molécula. Por ejemplo, ciertas sustancias pueden dañar el hígado o las células del hígado, los hepatocitos.
La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos.
EJEMPLOS
Los siguientes son ejemplos de preparación de compuestos de fórmulas (I), (II), (III) y (IV). Se pretende que estos ejemplos sean puramente ilustrativos y no se pretende que limiten la divulgación.
Esquemas sintéticos generales
Esquema A
El Esquema A constituye un esquema representativo para sintetizar los compuestos de la presente invención (donde R, R4 y R5 se definen en la presente y donde R4 es CH2) a partir del producto intermedio 4-acetamidobencenosulfinato de sodio.
Figure imgf000047_0001
Esquema B
El Esquema B constituye un esquema representativo para sintetizar los compuestos de la presente invención (donde R, R4 y R5 se definen en la presente y donde R4 es NH) a partir del producto intermedio de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo.
Figure imgf000047_0002
Ejemplo 1:
Síntesis de H0937
Figure imgf000048_0001
Síntesis de 1c: A una solución de metanolato de sodio (2,16 g, 40 mmol) en MeOH (70 ml) se le añadieron 2-nitropropano (1b) (18,7 g, 210 mmol) y benzaldehído (1a) (21,2 g, 200 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y éter (100 ml/100 ml). La capa de éter se separó y se lavó con solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio (100 ml x 4) y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:5, v:v) para proporcionar el compuesto 1c (14,95 g, 38% de rendimiento).
Síntesis de 1d: A una solución de 1c (2,0 g, 10,25 mmol) en una mezcla de EtOH (170 ml) y agua (85 ml) se le añadieron 17 ml de HCl con. a temperatura ambiente, seguido de polvo de zinc (4,02 g, 61,15 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a 70° C durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (DCM:MeOH=20:1, v:v) para proporcionar 1d (880 mg, 52% de rendimiento).
Síntesis de 1e: se añadió lentamente P (677 mg, 22 mmol) a la solución de 1d (1,5 g, 9,1 mmol) en HI (22 ml, 45% en agua) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 135° C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla anterior, que se filtró. Se añadió solución acuosa saturada de Na2S2O3 (100 ml) al filtrado y se basificó con NaOH al 40% (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (DCM: MeOH = 30:1, v:v) para proporcionar 1e (0,55 g, 41% de rendimiento).
Síntesis de 1f: se añadió 1e (7,0 g, 47 mmol) a H2SO4 con. (70 ml) y la mezcla se enfrió a -5° C. A la mezcla anterior se le añadió KNO3 (4,7 g, 47 mmol) en pequeñas porciones y se agitó durante 1 hora a -5° C. Luego la mezcla se vertió en agua con hielo y se ajustó a pH=10 con solución acuosa de NaOH al 40%. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para proporcionar 1f (6,5 g, 71% de rendimiento).
Síntesis de 1g: A una solución de 1f (6,4 g, 33 mmol) en THF (150 ml) se le añadió solución ac. de Na2CO3 (60 ml) y Boc2O (10,7 g, 49,5 mmol). La mezcla se agitó a 50° C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua (150 ml/150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:20, v:v) para proporcionar 1 g (9,5 g, 98% de rendimiento).
Síntesis de 1 h: una mezcla de 1 g (2,0 g, 6,8 mmol) y Pd/C al 10% (100 mg) en metanol (60 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a 1 atm a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:10, v:v) para proporcionar 1 h (1,0 g, 57% de rendimiento).
Síntesis de 1j: A una solución de 1h (250 mg, 0,95 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió piridina (0,2 ml) y 1i (230 mg, 1,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:5, v:v) para proporcionar 1j (320 mg, 75% de rendimiento).
Síntesis de 1k: una mezcla de 1j (320 mg, 0,71 mmol) y Pd/C al 10% (50 mg) en metanol (20 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 1k bruto (298 mg, aprox. 100% de rendimiento).
Síntesis de 1l: a una solución de 1k (82 mg, 0,2 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO 3 (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió trifosgeno (58 mg, 0,2 mmol) disuelto en DCM (1 ml) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Luego se añadió DCM (20 ml) a la mezcla. Las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 11 bruto (90 mg, rendimiento aprox. 100%).
Síntesis de 1n: A una solución de 11 en THF (10 ml) se le añadió 1m (36 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a 70° C durante la noche, luego se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó por Prep-TLC (DCM:MeOH= 10:1, v:v) para proporcionar In (38 mg, 35% de rendimiento). LC-MS: 667,2 [M+1] +
Síntesis de H0937: A una solución de In (38 mg, 0,06 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió una solución de HCl/metanol (4 N, 1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se evaporó a presión reducida para dar H0937 (25 mg, 74% de rendimiento). 1H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99-7.01 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 378 (s, 3H), 3.56 (t, 1H), 3.21 (s ,6H), 2.71 (s, 2H), 1.33 (d, 3H). LC-MS: 567.2[M+1] + .
Ejemplo 2:
Síntesis de H1027 y H1071
Figure imgf000049_0001
Síntesis de 2b: se añadió 2a (1,42 g, 5,7 mmol) a una mezcla de nitrato de amilo (1,42 g, 12,1 mmol) y CuBr 2 (2,16 g, 9,67 mmol) en CH 3 CN (20 ml). La mezcla se calentó a 80° C durante 2 horas, luego se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1, v:v) para proporcionar 2b (1,96 g, 78% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS: 312[M+1] + .
Síntesis de 2c: A una solución de 2b (1,96 g, 6,3 mmol) en DMF seco (40 ml) se le añadieron Pd(dppf)Cl 2 (1,03 g, 1,26 mmol), TEA (3,18 g, 31,5 mmol) y TES (2,92 g, 25,2 mmol). La mezcla se calentó a 80° C durante la noche en atmósfera de c O, luego se enfrió y se añadió acetato de etilo (100 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10 :1, v:v) para proporcionar 2c (1,1 g, 70% de rendimiento). LC-MS: 262 [M+1] + .
Síntesis de 2d: a una solución de 2c (1,14 g, 4,4 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió NaBH 4 (332 mg, 8,74 mmol) en porciones a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió acetato de etilo (20 ml) a la mezcla. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó para proporcionar 2d bruto (1,1 g, 96% de rendimiento). LC-MS: 264 [M+1] + .
Síntesis de 2e: se añadió NBS (2,98 g, 16,7 mmol) en porciones a una solución de 2d (1,1 g, 4,18 mmol) y PPh 3 (3,3 g, 12,6 mmol) en THF (20 ml) enfriada a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (30 ml) a la mezcla. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1, v:v) para proporcionar 2e (1,1 g, 83% de rendimiento). LC-MS: 326 [M+1]+.
Síntesis de 2g: a una solución de 2e (1,1 g, 3,48 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió 2f (1,0 g, 4,52 mmol) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo (30 ml). La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA= 10:1, v:v) para proporcionar2 g (1,5 g, 98% de rendimiento). LC-MS: 445 [M+1] + .
Síntesis de 2h: se calentó una solución de 2 g (1,51 g, 3,4 mmol) en una mezcla de HCl 6 N (30 ml) y MeOH (30 ml) a 80° C durante 2 horas, se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se ajustó a pH=7 con solución saturada de Na 2 CO 3 . Se añadió THF (30 ml), seguido de Boc 2 O (1,3 g, 4,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1, v:v) para proporcionar 2h (1,1 g, 80,3% de rendimiento). LC-MS: 403 [M+1] + .
Síntesis de 2j: a una solución del compuesto 2h (100 mg, 0,25 mmol) en una mezcla de NaHCO 3 sat. (2,5 ml) y DCM (10 ml) se le añadió una solución de trifosgeno (74 mg, 0,25 mmol) en DCM (2 ml) a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadió a la mezcla DCM (20 ml). La fase de DCM se separó y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y luego el residuo se volvió a disolver en THF seco (5 ml). Se añadieron 2i (39,2 mg, 0,21 mmol) y DMAP (5 mg) a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó durante otra hora. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1, v:v) para proporcionar 2j (60 mg, 39% de rendimiento). LC-MS: 618 [M+1] + .
Figure imgf000050_0001
Síntesis de H1027: a una solución de 2j (60 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl/MeOH (4 N, 5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por Pre-HPLC para proporcionar H1027 (28,4 mg, 57% de rendimiento). 1 H-NMR (CDC h , 400 MHz): 6= 7.39-7.41 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.79-6.95 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 1H), 5.59 (m,1H), 5.22­ 5.26 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.87 (s, 2H),3.67 (s, 1H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8Hz, 3H). LC-MS: 518 [M+1] + .
Síntesis de H1071: A una solución de H1027 (25 mg, 0,05 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió solución acuosa de formaldehído (40%, 0,1 ml), ácido acético (0,1 ml) y acetato de sodio (20 mg), seguido de por NaBH 3 CN (7 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó. El residuo se lavó con solución acuosa de NaHCO 3 y la mezcla se extrajo con CH 2 C h (25 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante pre-HPLC para proporcionar H1071 (20 mg, 75% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. 1 H-NMR (CD 3 OD, 300 MHz): 6= 7.41-7.59 (m, 6H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 5.30-5.33 (m,1H), 4.54 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.27 (s, 2H),3.59 (s, 1H),3.02-3.08 (m,3H), 2.87 (s, 3H), 1.48 (d, J=7.2Hz, 3H) LC-MS: 532 [M+1] + .
Ejemplo 3:
Síntesis de H1060
Figure imgf000051_0001
Síntesis de 3c: A una solución de 3a (1,5 g, 6,6 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió 3b (1,74 g, 7,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se filtró para proporcionar 3c bruto (1,8 g, 81% de rendimiento) que se usó directamente en el paso siguiente. LC-MS: 348[M+1] + .
Síntesis de 3d: a una suspensión de 3c (1,8 g, 5,18 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió HCl (6 N, 15 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas, luego se enfrió y se filtró para proporcionar 3d (1,2 g, 73% de rendimiento). LC-MS: 306 [M+1] + .
Síntesis de 3f: a una solución de 3d (1,2 g, 3,71 mmol) en piridina (15 ml) se le añadió 3e (868 mg, 5,56 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera (50 ml/50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para proporcionar 3f (1,1 g, 70% de rendimiento). LC-MS: 426 [M+1] + .
Síntesis de 3h: A una solución de 3f (500 mg, 1,2 mmol) y 3g (265 mg, 1,4 mmol) en THF seco (15 ml) se le añadieron DMAP (15 mg, 0,12 mmol) y DIEA (301 mg, 2,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera (50 ml/50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice para proporcionar 3 h (414 mg, 68% de rendimiento). LC-MS: 521 [M+1] + .
Síntesis de H1060: A una solución de 3h (414 mg, 0,80 mmol) en THF seco (15 ml) se le añadió LAH (46 mg, 1,20 mmol) en porciones a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas y luego se inactivó con una solución acuosa de NaHCO 3 (15 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para proporcionar H1060 (278 mg, 71% de rendimiento). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz): S= 7.39-7.47 (m, 6H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J=8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8 Hz, 2H), 5.29 (q, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.46 (d, J=6.8Hz, 3H). LC-MS: 493[M+1]+.
Ejemplo 4:
Síntesis de H1148y H1194
Figure imgf000052_0001
Síntesis de 4b: a una solución de 4a (10 g, 44,4 mmol) en THF (200 ml) se le añadió gota a gota NaBH4 (17,6 g, 464,8 mmol), seguido de BF3.Et2O (170 ml, 519,2 mmol) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se calentó a 80° C durante la noche, se enfrió a 0° C y se ajustó a pH 13 con una solución acuosa de NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 10:1, v:v) para proporcionar 4b (7,3 g, 83% de rendimiento). LC-MS: 198 [M+1]+.
Síntesis de 4c: A una solución de 4b (6 g, 30 mmol) en THF (100 ml) se le añadió solución saturada de Na2CO3 (25 ml), seguido de Boc2O (33 g, 151 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1, v:v) para proporcionar 4c (9 g, aprox. 100% de rendimiento). LC-MS: 298 [M+1]+.
Síntesis de 4d: A una solución de 4c (9 g, 30,3 mmol) en una mezcla de MeOH (30 ml) y DMF (30 ml) se le añadieron Pd(dppf)Ch (1,6 g, 2 mmol) y TEA (6,12 g, 60,6 mmol). La mezcla se calentó a 80° C durante la noche en atmósfera de CO, se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:Ea = 10:1, v:v) para proporcionar 4d (5,8 g, 69% de rendimiento). LC-MS: 278 [M+1]+.
Síntesis de 4e: A una solución de 4d (5,8 g, 21 mmol) en THF (100 ml) se le añadió lentamente LAH (1,6 g, 42 mmol) a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron lentamente agua (1,6 ml) y NaOH acuoso (10%, 1,6 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 3:1, v:v) para proporcionar 4e (3,23 g, 62% de rendimiento). LC-MS: 250 [M+1]+.
Síntesis de 4f: se añadió NBS (4,6 g, 26 mmol) en porciones a una solución de 4e (3,23 g, 130 mmol) y PPh3 (6,8 g, 26 mmol) en THF (150 ml) enfriada a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 3:1, v:v) para proporcionar 4f (2 g, 50% de rendimiento). LC-MS: 312 [M+1]+.
Síntesis de 4h: A una solución de 4f (2 g, 6,4 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadieron 4 g (2,8 g, 12,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80° C durante la noche, se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA =1:1, v:v) para proporcionar 4 h (1,9 g, 72% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS: 431 [M+1]+.
Síntesis de 4i: se calentó una solución de 4h (1,9 g, 4,5 mmol) en HCl 6 N (20 ml) y MeOH (40 ml) a 80° C durante la noche, se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de Na2CO3 saturado (20 ml) y THF (40 ml) y luego se añadió Boc2O (1,45 g, 5,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla anterior se le añadieron acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA =1:1, v:v) para proporcionar 4i (1,36 g, 70% de rendimiento). LC-MS: 389 [M+1]+.
Síntesis de 4k: a una solución de 4i (1,36 g, 3,50 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió 4j (821 mg, 5,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA =1:1, v:v) para proporcionar 4k (1,24 g, 70% de rendimiento). LC-MS: 509 [M+1] + .
Síntesis de 4m: A una solución de 4k (6,0 g, 11,8 mmol) y 41 (1,57 g, 13,0 mmol) en THF seco (150 ml) se le añadieron DMAP (100 mg, 0,008 mmol) y DIEA (10 ml, 60 mmol)) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80° C durante la noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó con Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:HCl = 20:1, v:v) para proporcionar 4m (4,0 g, 63,3% de rendimiento). LC-MS: 536 [M+1] + .
Síntesis de H1148: a una solución de 4m (4,0 g, 7,5 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl/MeOH (4 N, 50 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas y luego se filtró para proporcionar H1148 (3,34 g, 94,4% de rendimiento). 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 6= 7.41 (s , 3H), 7.23-7.25 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.81 (q, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 3H). LC-MS: 436 [M+1] + .
Figure imgf000053_0001
Síntesis de H1194: A una solución de H1148 (3,34 g, 7,1 mmol) en una mezcla de THF (47 ml) y MeOH (47 ml) se le añadió solución acuosa de formaldehído (40%, 9,5 ml), AcOH (1,0 ml) y NaOAc (1,0 g), seguido de NaBH a CN (895 mg, 14,2 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. Se añadió solución acuosa de Na 2 CO 3 (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:HCl = 20:1, v:v) para proporcionar H1194 (2,3 g, 75% de rendimiento). 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz): 6= 7.38-7.39 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.94-6.97(m, 1H), 4.80 (q, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.37 (d, J=7.2Hz, 3H). LC-MS: 450[M+1]+.
Evaluación del agonista inverso en la prueba de ingesta de alimentos en ratones:
Se mantuvo en ayunas a ratones C57BL/6J macho de 18-22 g de peso corporal durante la noche (16 h antes de la administración del compuesto) y se colocaron en un ciclo normal de luz y oscuridad (6:00-18:00 luz/18:00-6:00 oscuridad). Después de 1 semana de aclimatación, los animales se clasificaron en dos grupos (n=6 cada uno, 2 por jaula) en función del peso corporal. Los animales del grupo 1 se trataron con vehículo y los animales del grupo 2 se trataron con el agente de prueba (n=6 para cada grupo). La ingesta acumulada de alimentos se evaluó a las 1, 2, 4, 8 y 24 horas después del tratamiento con el fármaco o el vehículo. La ingesta de alimentos se midió restando los alimentos no consumidos de los alimentos previamente medidos.
La siguiente tabla presenta compuestos con datos biológicos que incluyen la actividad antagonista/agonista de la grelina in vitro (Ejemplo A) y los resultados de la ingesta de alimentos en ratones (Ejemplo B). Los datos demuestran claramente que los compuestos de Fórmula IV son moduladores del receptor de grelina y son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades asociadas con el receptor de grelina, por ejemplo, la obesidad.
Evaluación de la potencia del agonista inverso de la grelina (EC 50 ) con el ensayo IP-1:
En el ensayo IP-One HTRF se usaron células HEK293 que expresan de manera estable el receptor de grelina humana recombinante (HEK293/GRLN). Un día antes de la prueba, las células se sembraron a una densidad de 1,5x104/pocillo en una placa de 384 pocillos recubierta con Matrigel® con 30 pl de medio de Eagle modificado de Dulbecco completo y se incubaron a 37° C en CO 2 al 5% durante 18 -22 horas. El día de la prueba, el medio se eliminó por centrifugación a 600 rpm durante 30 segundos y se añadieron 20 pl de tampón de estimulación que contenía el compuesto probado 1x con Bravo (Agilent Technologies). Luego se incubó la placa a 37° C 5% de CO 2 durante 1 hora. Después de la incubación, se añadieron 5 pl de IP1-d2 y 5 pl de Tb-Cryp a todos los pocillos usando Combi multigota (Thermo). Después de una incubación adicional a temperatura ambiente durante 1 hora, las placas se leyeron en Envision con 620 y 665 (Perkin Elmer).
Evaluación de la potencia agonista (EC 50 ) y antagonista (IC 50 ) de grelina con el ensayo FLIPR de calcio:
El ensayo de calcio intracelular se llevó a cabo en una línea celular HEK293/GHSR1a con formato de 384 pocilios FLIPRTM (Molecular Device). Las células se sembraron 24 h antes de los experimentos a una densidad óptima por pocillo. La preincubación con colorante de calcio seleccionado duró de 30 a 60 minutos a temperatura ambiente o 37° C. Los compuestos de prueba, disueltos en DMSO, se añadieron en el momento apropiado y se incubaron durante 15 minutos, seguido de la adición de grelina con FlexStation o FLIPR. La fluorescencia relativa fue monitorizada por el FLIPRTM Molecular Device. Los valores de EC 50 e IC 50 se estimaron a partir de los datos de respuesta a la dosis usando el software GraphPad Prism. Para verificar el agonismo de GHSR-1a, el compuesto se añadió en t = 20 segundos y se siguió la respuesta del calcio durante 2 minutos. Para comprobar el antagonismo de GHSR-1a, se añadieron el compuesto y grelina (10 nM) a las células en t = 20 s. y se midió la respuesta de calcio durante 2 minutos. La potencia del antagonista se calculó por su capacidad para reducir la respuesta de grelina. Se realizaron curvas de respuesta a la dosis para los antagonistas relevantes.
Estudio de Estabilidad Metabólica
La estabilidad metabólica de los compuestos en microsomas hepáticos de humanos, perros, ratas y ratones se realizó de acuerdo con las condiciones experimentales que se describen a continuación:
Figure imgf000054_0001
a) Preparar las siguientes 5 soluciones madre:
1. Soluciones madre del compuesto de prueba: diluir una solución 10 mM de dextrometorfano (Dtr) en DMSO, una solución 10 mM de difenhidramina (DPA) en DMSO, una solución 10 mM de omeprazol (Ome) en DMSO, solución 10 mM de verapamilo (Ver) en DMSO y 10 mM de un compuesto agonista inverso en DMSO a solución 0,25 mM cada uno con acetonitrilo/agua (70/30).
2. Tampón: tampón de fosfato de potasio (PBS) 100 mM a pH 7,4
3. Microsomas hepáticos (20 mg/ml): descongelar rápidamente en baño de agua a 37° C
4. 2000 |jl de sistema de regeneración NADPH (1,3 mM). Colocar este sistema en hielo antes de usarlo:
330 j l 100mM G6P
1300 j l NADP 10mM
5 j l 1200 U/ml G6PD
365 j l tampón PBS
5. Solución de inactivación: acetonitrilo con IS para análisis LC-MS/MS
b) Diluir los 20 mg/ml de microsomas hepáticos de la solución madre a 0,628 mg/ml de proteína con PBS 100 mM. c) Dividir en alícuotas de 398 j l de mezcla de proteínas de microsomas (0,628 mg/ml) en la placa de incubación y colocar la placa en hielo.
d) Añadir 2 j l de una solución madre de sustrato en los pocillos de incubación llenos con 398 j l de la mezcla de proteínas para obtener una concentración de compuesto de prueba de 1,25 jM en cada pocillo.
e) Pipetear 80 j l del compuesto de prueba y la mezcla de proteínas de microsomas en los pocillos de una placa de parada precargada con 300 j l de solución de inactivación fría y 20 j l de sistema de regeneración NADPH. La concentración del compuesto de prueba en los pocillos, medida por lC-MS/MS, representa la concentración en el momento = 0.
f) Para determinar la concentración del compuesto de prueba cuando 110, preincubar el sistema de regeneración de NADPH y la placa de incubación que contiene los 320 j l restantes de la mezcla de incubación (proteína de microsomas y compuesto de prueba) durante 5 minutos a 37° C.
g) Iniciar la reacción de incubación añadiendo 80 j l del sistema de regeneración de NADPH a cada pocillo que contenga los 320 j l restantes de la mezcla de incubación.
h) Después de 10 min., 30 min. y 90 min. de incubación a 37° C, transferir 100 pl de la mezcla de incubación (proteína de microsomas, compuesto de prueba y NADPH) a los pocillos de una placa de parada precargada con 300 pl de la solución de inactivación fría. Agitar bien.
i) Centrifugar la placa de parada a 5000xg durante 10 minutos. Recoger y diluir el sobrenadante 3 veces con agua destilada. Muestrear y analizar la concentración del compuesto de prueba para todos los pocillos mediante LC-MS/MS.
Estudios farmacocinéticos en animales mediante administraciones i.v. (intravenosa), p.o. (oral) y s.c. (subcutánea)
Todos los animales tratados recibieron una única dosis de un compuesto de prueba (ya sea mediante administración i.v., p.o. o s.c.) de acuerdo con el régimen que se muestra en la tabla siguiente:
Figure imgf000055_0002
Para los grupos de dosis orales, se preparó la cantidad apropiada de compuesto de ensayo en el siguiente portador de formulación: DMSO al 1% (aumentar al 5% como máximo si es necesario) y metilcelulosa al 0,5%. Cada ratón o rata recibió por alimentación forzada oral 10 ml/kg de la mezcla de formulación.
Para los grupos de dosis i.v. y s.c., se disolvió la cantidad apropiada de compuesto de prueba en DMSO al 1% (aumentar al 5% como máximo si fuese necesario), 99% de HP-p-ciclodextrón al 20% (p/v). El pH se ajustó en consecuencia. Cada ratón o rata recibió 5 ml/kg de la mezcla de formulación. La dosis i.v. se administró mediante inyección en la vena de la cola. La inyección subcutánea se administró sobre los hombros, en la piel suelta sobre el cuello. En los puntos temporales designados (por ejemplo, i.v. y s.c.: 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas; p.o.: 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas), se recogieron muestras sistémicas de sangre (50 pl en ratón o 500 pl en rata) mediante punción (vena submandibular en ratón o vena yugular en rata) en recipientes al vacío que contenían EDTA-K2 como anticoagulante. La sangre se centrifugó a 6000 rpm durante 8 min a 4° C para obtener plasma. Todas las muestras de plasma se almacenaron a -20° C. Todas las muestras de plasma se añadieron a acetonitrilo para la precipitación de proteínas y se analizaron cuantitativamente por LC-MS/MS.
Estudio de ingesta de alimentos - Evaluación de los agonistas inversos de GHSR1a en la prueba de ingesta de alimentos en ratones:
Se mantuvieron en ayunas durante la noche (16 h antes de la administración del compuesto) doce ratones C57BL/6J macho, con un peso de 18-22 g cada uno, y se colocaron en un ciclo normal de luz y oscuridad (6:00-18:00 luz/18:00-6:00 oscuridad).). Después de 1 semana de aclimatación, los animales se clasificaron en dos grupos (n=6 cada uno, 2 por jaula) en función del peso corporal. Los animales del grupo 1 se trataron con portador menos el compuesto de prueba (grupo de control) y los animales del grupo 2 se trataron con portador con el compuesto de prueba (grupo experimental). Se evaluó la ingesta acumulada de alimentos a las 1, 2, 4, 8 y 24 horas después del tratamiento experimental o de control. La ingesta de alimentos se midió restando los alimentos no consumidos de los alimentos previamente medidos.
TABLA 1
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Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula IV:
Figure imgf000092_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
una línea discontinua indica un enlace opcional;
X es un enlace, CO o CR7R8;
k es 0-2;
Z es halo, metoxi o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1.3, metoxi, halo u OH;
o R1 y R2 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
o R1 y X tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
R3 es H, alquilo C1.3, metoxi, halo, OH, COOR12, CR13R14OH, COHNR15, cicloalquilo o heteroarilo;
R4 es un enlace o CR9R10;
U es C, N, S u O;
R1 es un halo, heteroarilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, heterocicloalquilo, cicloalquilo CN, CO2(alquilo C1-6) o CO(alquilo C1-6);
0 dos R1 tomadosjunto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros;
R7 y R8 son cada uno independientemente, H o alquilo C1-3, o CONH2, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con halo;
R9 y R10 son cada uno independientemente, H o alquilo C1-3, en donde dicho alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con halo;
R12, R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3.
R16 es H o alquilo C1-3;
R17 es H, halo o alquilo C 1.3;
1 es 0-3;
m es 0-3;
n es 0-3, y
p es 1-3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde pes1 o 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
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pirrolil)urea
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4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000127_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000130_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000130_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000130_0004
o uno farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000130_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000131_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000131_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000131_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000131_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000132_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000132_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000132_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000132_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000132_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000133_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000133_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000133_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000133_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de fórmula IV de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad que está fisiopatológicamente relacionada con el receptor de grelina en un sujeto.
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