JP2009542809A - グレリン受容体アンタゴニストとしての置換ピラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、
(1)結合、
(2)−(CH2)m−、
(3)−(CH2)mC2−6ヘテロシクロアルキル−、
(4)−(CH2)nC2−6ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−NR6−、
(5)−NR6−(CH2)nC3−6シクロアルキル−(CH2)n−NR6−、
(6)−(CH2)mNR6−、
(7)−NR6−(CH2)m−、
(8)−(CH2)n−NR6−(CH2)m−NR6−、
(9)−NR6−C2−6アルケニル−、
(10)−NR6−C2−6アルキニル−、
(11)−NR6−フェニル−、 (12)−NR6−フェニル−NR6−、
(13)−NR6−(CH2)n−C2−6ヘテロシクロアルキル−、
(14)−NR6−(CH2)n−ヘテロアリール−、及び
(15)−NR6−ヘテロアリール−NR6−
(ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びC1−4アルキルから選択される1〜4の置換基で置換されている)からなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)−CF3、
(3)ハロゲン、
(4)−C1−8アルキル、
(5)−C2−8アルケニル、
(6)−C2−8アルキニル、
(7)−(CH2)nOH、
(8)−(CH2)nフェニル、
(9)−(CH2)nヘテロアリール、
(10)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(11)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(12)−(CH2)nN(R6)CH2フェニル、
(13)−(CH2)nN(R6)C(O)フェニル、
(14)−(CH2)nN(R6)C(O)ヘテロアリール、
(15)−CN、
(16)−C(O)R5、
(17)−C(O)C2−8アルケニル、
(18)−C(O)C2−8アルキニル、
(19)−C(O)C3−7シクロアルキル、
(20)−C(O)C2−9ヘテロシクロアルキル、
(21)−CO2R5、
(22)−C(O)N(R6)2、及び
(23)−(CH2)3−7R2
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、CF3、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、ハロゲン、及びフェニル(ただし、当該フェニル置換基は、非置換であるか、あるいはCF3、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、及びハロゲンで置換されている)から独立して選択される1〜3の置換基で置換されている)からなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−8アルキル、
(3)−C2−8アルケニル、
(4)−C2−8アルキニル、
(5)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nフェニル、
(8)−(CH2)nナフチル、
(9)−(CH2)nヘテロアリール、
(10)−OR6、
(11)−C(O)R6、
(12)=CH−N(R6)2、
(13)−(CH2)nN(R6)2、
(14)−(CH2)nN(R6)CO2C1−8アルキル、
(15)−(CH2)nCO2H、
(16)−C(O)C1−8アルキル、
(17)−C(O)C3−7シクロアルキル、
(18)−C(O)C2−9ヘテロシクロアルキル、
(19)−C(O)(CH2)nアリール、
(20)−C(O)(CH2)nヘテロアリール、
(21)−C(O)CF3、
(22)−C(O)(CH2)nN(R6)2、
(23)−C(O)N(R6)C1−8アルキル、
(24)−C(O)N(R6)(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(25)−C(O)N(R6)(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(26)−C(O)N(R6)(CH2)nフェニル、
(27)−C(O)N(R6)(CH2)nナフチル、
(28)−C(O)N(R6)(CH2)nヘテロアリール、
(29)−C(S)N(R6)(CH2)nフェニル、
(30)−CO2C1−8アルキル、
(31)−CO2(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(32)−CO2(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(33)−CO2(CH2)nフェニル、
(34)−CO2(CH2)nナフチル、
(35)−CO2(CH2)nヘテロアリール、
(36)−SO2C1−8アルキル、
(37)−SO2C3−7シクロアルキル、
(38)−SO2C2−9ヘテロシクロアルキル、
(39)−SO2フェニル、
(40)−SO2ナフチル、
(41)−SO2ヘテロアリール、
(42)−S(O)N(R6)フェニル、
(43)−S−C1−8アルキル、
(44)−S−C3−7シクロアルキル、
(45)−S−C2−9ヘテロシクロアルキル、
(46)−S−フェニル、
(47)−S−ナフチル、及び
(48)−S−ヘテロアリール
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはR7から独立して選択される1〜4の置換基で置換されており、同じ(CH2)の炭素原子上の2つのC1−4アルキル置換基は環化して3〜6員環を形成してもよく、ただし、Xが結合又は−(CH2)mの場合、R2は、水素、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、−C2−9ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−OR6、−C(O)R6、又は−S−C1−8アルキルではなく、さらに、Xが結合の場合、R2は、−NH2、−CO2C1−8アルキル、−CO2C3−7シクロアルキル、−CO2(CH2)0−1フェニルではなく、Xが−(CH2)mNR6−の場合には、R2は−C(O)R6ではない)からなる群から選択され;
R3は、
(1)−C1−8アルキル、
(2)−(CH2)n−フェニル、
(3)−(CH2)n−ナフチル、
(4)−(CH2)nC33−7シクロアルキル、
(5)−C(O)C1−8アルキル、 (6)−CO2R5、
(7)−C(O)N(R6)OC1−8アルキル、
(8)−C(O)C1−4アルケニルフェニル、
(9)−C(O)C1−4アルキニルフェニル、
(10)−C(O)フェニル、
(11)−C(O)ナフチル、
(12)−C(0)ヘテロアリール、及び
(13)−C(O)C3−7シクロアルキル
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはR8から独立して選択される1〜3の基で置換されており、各(CH2)nは、非置換であるか、あるいはC1−4アルキル、−OH、ハロゲン、及びC1−4アルケニルから独立して選択される1〜2の基で置換されている)からなる群から選択され;
R4は、
(1)−(CH2)n−フェニル、
(2)−(CH2)n−ナフチル、
(3)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(4)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、及び
(6)−S(O)2フェニル
(ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはR9から独立して選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から選択され;
各R5は、
(1)−C1−8アルキル、
(2)−(CH2)nフェニル、及び
(3)−(CH2)nヘテロアリール
(ここで、−C1−8アルキルの各炭素原子は、非置換であるか、あるいはC1−4アルキルから独立して選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から独立して選択され;
各R6は、
(1)水素、
(2)−C1−8アルキル、
(3)−C2−8アルケニル、
(4)−C2−8アルキニル、
(5)−(CH2)nフェニル、
(6)−C2−8アルケニル−フェニル、及び
(7)−(CH2)nCO2H
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び(CH2)nは、非置換であるか、あるいは各炭素原子が−OC1−4アルキル及び−C1−4アルキルから独立して選択される1又は2の置換基で置換されており、フェニルは、非置換であるか、あるいは、−OC1−4アルキル及び−C1−4アルキルから選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から独立して選択され;
各R7は、
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)=NH、
(4)−CN、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−C2−6アルケニル、
(9)−C2−6アルキニル、
(10)−(CH2)nC3−6シクロアルキル、
(11)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(12)−(CH2)nOR6、
(13)−(CH2)nCO2R6、
(14)−(CH2)nCO2(CH2)nフェニル、
(15)−(CH2)nフェニル、
(16)−(CH2)n−O−フェニル、
(17)−(CH2)nナフチル、
(18)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(19)−N(R6)2、
(20)−NR6C(O)R6、
(21)−NR6C(O)2R6、
(22)−C(O)フェニル、
(23)−C(O)ヘテロアリール、
(24)−SR5、
(25)−SO2C1−6アルキル、及び
(26)−SO2N(R6)2
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、及び(CH2)nは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、及びOR5から独立して選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から独立して選択され;
各R8は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルケニル、
(3)−C1−6アルキニル、
(4)−C1−6アルコキシ、
(5)−C3−6シクロアルキル、
(6)非置換又はハロゲンで置換されている−(CH2)n−フェニル、
(7)−O−(CH2)n−フェニル、
(8)−CN、
(9)−OH、
(10)ハロゲン、
(11)−CF3、
(12)−NH2、
(13)−N(C1−6アルキル)2、
(14)−NO2、及び
(15)−SC1−6アルキル
からなる群から独立して選択され;
各R9は、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C2−6アルケニル、
(4)−C2−6アルキニル、
(5)フェニル、
(6)−CH2フェニル、
(7)−(CH2)nOR6、
(8)−CN、
(9)−OCF3、
(10)−CF3、
(11)−NO2、
(12)−NR5COR5、
(13)−CO2R5、及び
(14)−CO2H
からなる群から独立して選択され;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;並びに
mは、1、2、3、4、5、6、7、又は8である]
によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおける肥満及び肥満関連障害を治療又は予防する上でも有用である。そのようなものとして、「哺乳動物」という用語は、ネコ及びイヌなどの愛玩動物を含む。「処置を必要とする哺乳動物」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床関係者が決定する治療又は予防を必要とする哺乳動物を意味する。
任意の好適な投与経路を用いて、被験者又は哺乳動物、特にヒトに対して有効用量の本発明の化合物を投与することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。式I、II、III、及びIVの化合物は、好ましくは経口投与又は局所投与される。
(a)インスリン増感剤、例えば、(i)グリタゾン類(例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン(darglitazone)、エングリタゾン、イサグリタゾン(isaglitazone)(MCC−555)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、トログリタゾン、テュラリック、BRL49653、CLX−0921、5−BTZDなど)、GW−0207、LG−100641、及びLY−300512など、並びに国際特許公開公報WO97/10813、同WO97/27857、同WO97/28115、同WO97/28137、及び同WO97/27847で開示されている化合物などのPPARγアンタゴニスト;(ii)メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド;
(b)インスリン又はインスリン模倣薬、例えば、バイオタ、LP−100、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液(レンテ及びウルトラレンテ)、Lys−Proインスリン、GLP−1(73−7)(インスリントロピン)、及びGLP−1(7−36)−NH2)など;
(c)スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド(glimepiride)、グリクラジド、グルペンチド(glipentide)、グリキドン(gliquidone)、グリソラミド(glisolamide)、トラザミド、及びトルブタミドなど;
(d)α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、アジポシン(adiposine)、カミグリボース(camiglibose)、エミグリテート(emiglitate)、ミグリトール(miglitol)、ボグリボース(voglibose)、プラジミシン(pradimicin)−Q、サルボスタチン(salbostatin)、CKD−711、MDL−25637、MDL−73945、及びMOR14など;
(e)コレステロール降下剤、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類)、(ii)胆汁酸吸収剤/金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド(Colestid)(登録商標))、ロコレスト(LoCholest)(登録商標)など、(iii)ニコチニルアルコールニコチン酸又はその塩、(iv)増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート(benzafibrate))など、(v)コレステロール吸収阻害剤、例えば、スタノールエステル、β−シトステロール、チクェシドなどのステロールグリコシド、及びエゼチミブなどのアゼチジノン、及びアバシミブや、メリナミドなどの(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT))阻害剤、並びにアバシミブ及びメリナミドなどの(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT))阻害剤、(vi)抗酸化剤、例えば、プロブコールなど、(vii)ビタミンE、並びに(viii)甲状腺様作用剤(thyromimetics);
(f)PPARαアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、及びジェムフィブロジル、並びにAtromid(登録商標)、Lopid(登録商標)、及びTricor(登録商標)などの他のフィブル酸誘導体、並びにグラクソによる国際特許公開公報WO97/36579に記載のPPARαアゴニスト;
(g)PPARδアゴニスト、例えば、国際特許公開公報WO97/28149で開示されているものなど;
(h)PPARα/δアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、及び米国特許第6,414,002号で開示された化合物など;並びに
(i)抗肥満薬、例えば、(1)成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、NN703,ヘキサレリン(hexarelin)、MK−0677、SM−130686、CP−424391、L−692429、及びL−163255、並びに米国特許第5536716号及び同第6358951号、米国特許出願第2002/049196号及び同第2002/022637号、並びに国際特許公開公報WO01/56592及び同WO02/32888に開示されているものなど;(2)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;(3)カンナビノイド受容体リガンド、例えば、リモナバント(Sanofi Synthelabo)、AMT−251、及びSR−14778及びSR141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV−319(Solvay)、BAY65−2520(Bayer)、並びに米国特許第5,532,237号、同第4,973,587号、同第5,013,837号、同第5,081,122号、同第5,112,820号、同第5,292,736号、同第5,624,941号、同第6,028,084号、PCT出願WO96/33159、及び国際特許公開公報WO96/33159、同WO98/33765、同WO98/43636、同WO98/43635、同WO01/09120、同WO98/31227、同WO98/41519、同WO98/37061、同WO00/10967、同WO00/10968、同WO97/29079、同WO99/02499、同WO01/58869、同WO01/64632、同WO01/64633、同WO01/64634、同W002/076949、同WO03/007887、同WO04/048317、及び同WO05/000809;並びに欧州特許出願第658546号、同第656354号、同第576357号で公開されているものなどのカンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト;(4)抗肥満セロトニン作働薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンなど;(5)β3−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL−316243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、トレカドリン(Trecadrine)、ゼネカ(Zeneca)D7114、SR59119A、並びに米国特許出願第5,705,515号及び同第5,451,677号並びにPCT特許公開公報WO94/18161、同WO95/29159、同WO97/46556、同WO98/04526、及び同WO98/32753、同WO01/74782、及び同WO02/32897で開示されているものなど;(6)膵リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット(キセニカル(Xenical)(登録商標))、トリトン(Triton)WR1339、RHC80267、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン(teasaponin)、ジエチルアンベリフェリルホスフェート、並びにPCT出願WO01/77094で開示されているものなど;(7)ニューロペプチドY1アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A、並びに米国特許第6,001,836号、及びPCT特許公開公報WO96/14307、同WO01/23387、同WO99/51600、同WO01/85690号、同WO01/85098、同WO01/85173、及び同WO01/89528で開示されたものなど;(8)ニューロペプチドY5アンタゴニスト、GW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A、及びJCF−104、並びに米国特許第6,057,335号;同第6,043,246号;同第6,140,354号;同第6,166,038号;同第6,180,653号;同第6,191,160号;同第6,313,298号;同第6,335,345号;同第6,337,332号;同第6,326,375号;同第6,329,395号;同第6,340,683号;同第6,388,077号;同第6,462,053号;同第6,649,624号;及び同第6,723,847号(その全体が参照として本明細書に組み込まれる);欧州特許第01010691号及び同第01044970号;並びに国際特許公開公報WO97/19682号、同WO97/20820号、同WO97/20821号、同WO97/20822号、同WO97/20823号、同WO98/24768号;同WO98/25907号;同WO98/25908号;同WO98/27063号、同WO98/47505号;同WO98/40356号;同WO99/15516号;同WO99/27965号;同WO00/64880号、同WO00/68197号、同WO00/69849号、同WO01/09120号、同WO01/14376号;同WO01/85714号、同WO01/85730号、同WO01/07409号、同WO01/02379号、同WO01/02379号、同WO01/23388号、同WO01/23389号、同WO01/44201号、同WO01/62737号、同WO01/62738号、同WO01/09120号、同WO02/22592号、同WO02/48152号、及び同WO02/49648号;同WO02/094825号;同WO03/014083号;同WO03/10191号;同WO03/092889号;同WO04/002986号;及び同WO04/031175で開示されているもの;(9)メラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト、例えば、WO01/21577、及びWO01/21169で開示されているものなど;(10)メラニン−凝集ホルモン1レセプター(MCH1R)アンタゴニスト、例えば、T−226296(Takeda)、PCT特許公開公報WO01/82925、WO01/87834、同WO02/051809、同WO02/06245、同WO02/076929、同WO02/076947、同WO02/04433、同WO02/51809、同WO02/083134、同WO02/094799、同WO03/004027、及び日本特許出願番号JP13226269、及びJP2004−139909で開示されているものなど;(11)メラニン凝集ホルモン2受容体(MCH2R)アゴニスト/アンタゴニスト;(12)オレキシン(orexin)−1受容体アンタゴニスト、例えば、SB−334867−A並びにPCT特許公開公報WO01/96302、同WO01/68609、同WO02/51232、及び同WO02/51838で開示されたものなど;(13)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許出願第6,365,633号及びPCT特許公開公報WO01/27060、及び同WO01/162341で開示されているものなど;(14)メラノコルチンアゴニスト、例えば、メラノタン(Melanotan)II又はWO99/64002及び同WO00/74679に記載されているものなど;(15)Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えば、CHIR86036(Chiron)、ME−10142及びME−10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron)、PT−141及びPT−14(Palatin)、米国特許第6,410,548号;同第6,294,534号;同第6,350,760号;同第6,458,790号;同第6,472,398号;同第6,376,509号;及び同第6,818,658号;米国特許公開第2002/0137664号;同第2003/0236262号;同第2004/009751号;同第2004/0092501号;及びPCT出願WO99/64002号;同WO00/74679;同WO01/70708;同WO01/70337;同WO01/74844;同WO01/91752;同WO01/991752;同WO02/15909;同WO02/059095;同WO02/059107;同WO02/059108;同WO02/059117;同WO02/067869;同WO02/068387;同WO02/068388;同WO02/067869;同WO02/11715;同WO02/12166;同WO02/12178;同WO03/007949;同WO03/009847;同WO04/024720;同WO04/078716;同WO04/078717;同WO04/087159;同WO04/089307;及び同WO05/009950に開示されているものなど;(16)5HT−2アゴニスト;(17)5HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト、例えば、BVT933,DPCA37215,WAY161503,R−1065,並びに米国特許第3,914,250号及びPCT公開公報WO02/36596、同WO02/48124、同WO02/10169、同WO01/66548、同WO02/44152、同WO02/51844、同WO02/40456、及び同WO02/40457で開示されているものなど;(18)ガラニンアンタゴニスト;(19)CCKアゴニスト;(20)CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、例えば、AR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623、及びSR146131、並びに米国特許第5,739,106で開示されているものなど;(21)GLP−1アゴニスト;(22)コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト;(23)ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレーター;(24)ヒスタミン受容体−3(H3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えば、ヒオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル−N−(4−ペンテニル)カルバメート、クロベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(グリアテック)、及びPCT公開公報WO02/15905で開示されているもの、及びO−〔3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール〕−カルバメート(Kiec−Kononowicz、K.et al.,Pharmazie,55:349−55(2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3−受容体アンタゴニスト(Lazewska,D.et al.,Pharmazie,56:927−32(2001))、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物(Sasse,A.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)334:45−52(2001))、置換N−フェニルカルバメート(Reidemeister,S.et al.,Pharmazie,55:83−6(2000))、及びプロキシファン誘導体(Sasse,A.et al.,J.Med.Chem.,43:3335−43(2000))など;(25)β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−1阻害剤(β−HSD−1);(26)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト(zaprinast)、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド(cilostamide)、ロリプラム(rolipram)及びシロミラスト(cilomilast)など;(27)ホスホジエステラーゼ−3B(PDE3B)阻害剤;(28)NE(ノルエピネフリン)輸送阻害剤、例えば、GW320659、デスピラミン(despiramine)、タルスプラム(ta
lsupram)及びノミフェンシンなど;(29)グレリン受容体アンタゴニスト、例えば、PCT公開公報WO01/87335、及び同WO02/08250で開示されているものなど;(30)組換えヒトレプチン(PEG−OB、Hoffman La Roche)及び組換えメチオニルヒトレプチン(Amgen)などのレプチン;(31)レプチン誘導体、例えば、米国特許第5,552,524号、同第5,552,523号、同第5,552,522号、同第5,521,283号並びにPCT国際公開公報第96/23513号、同第96/23514号、同第96/23515号、同第96/23516号、同第96/23517号、同第96/23518号、同第96/23519号、及び同第96/23520号で開示されているものなど;(32)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、例えば、[D−Phe6,β−Alall、Phe13,Nle14]Bn(6−14)及び[D−Phe6,Phe13]Bn(6−13)プロピルアミド、及びPept.Sci.2002,Aug;8(8):461−75で開示された化合物など;(33)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えば、GI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド、PD170292、及びPD149164(Pfizer)など;(34)CNTF誘導体、例えば、アキソキン(axokine)(Regeneron)並びにPCT公開公報WO94/09134、同WO98/22128及び同WO99/43813で開示されているものなど;(35)モノアミン再取込阻害剤、例えば、シブトラミン、及び米国特許第4,746,680号、同第4,806,570号、及び同第5,436,272号、米国特許公報第2002/0006964号、及びPCT特許公開公報WO01/27068、及び同WO01/62341で開示されているものなど;(36)UCP−1(脱共役タンパク質−1)、−2又は−3活性化剤、例えば、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸、及びPCT特許公開公報WO99/00123で開示されたものなど;(37)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、KB−2611(KaroBioBMS)、及び、PCT公開公報WO02/15845;及び特開2000−256190号に開示された化合物;(38)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えばCerulenin及びC75など;(39)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(40)DGAT2(ジアシルグリセリン・アシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(41)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤;(42)グルココルチコイドアンタゴニスト;(43)アシル−エストロゲン、例えば、del Mar−Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202−9(2001)で開示されたオレオイル−エストロン;(44)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、例えば、シタグリプチン(Januvia(商標))、NVP−DDP−728、ビルダグリプチン(LAF 237)、P93/01、デナグリプチン(GSK823093)、SYR322、RO0730699、TA−6666、サキサグリプチン(BMS477118)、イソロイシンチアゾリダイド、バリンピロリダイド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC−2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274−444、並びに米国特許第6,699,871号に開示されたもの(参照として本明細書に組み込まれている)、及び国際特許出願WO03/004498、同WO03/004496、欧州特許第1 258 476号;WO02/083128;同WO02/062764;同WO03/000250;同WO03/002530;同WO03/002531;同WO03/002553;同WO03/002593;同WO03/000180;及び同WO03/000181で開示されているものなど;(46)ジカルボキシレート輸送体阻害剤;(47)グルコース輸送体阻害剤;(48)リン酸輸送体阻害薬;(49)メトホルミン(Glucophage(登録商標));(50)トピラメート(Topimax(登録商標));(51)ペプチドYY、PYY3−36,ペプチドYY類似体、誘導体、及びフラグメント、例えば、BIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak,D.A.et al.,Dig.Dis.Sci.44(3):643−48(1999))、及び米国特許第5,026,685号、同第5,604,203号、同第5,574号、010,同第5号、696,093,同第5,936,092号、同第6,046号、162,同第6,046,167号、US、6,093,692,同第6,225,445号、U.S.5,604,203,同第4,002,531号、同第4,179,337号、同第5,122,614号、同第5,349,052号、同第5,552,520号、同第6号、127,355,国際特許公開公報WO95/06058、同WO98/32466、同WO03/026591、同WO03/057235、同WO03/027637、及び同WO2004/066966で開示されているもの(これらは、参照として本明細書に組み込まれるものとする)など;(52)ニューロペプチドY2(NPY2)受容体アゴニスト、例えば、NPY3−36、N−アセチル[Leu(28/31)]NPY24−36、TASP−V、及びシクロ−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPY;(53)ニューロペプチドY4(NPY4)アゴニスト、例えば、Batterham et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.88:3989−3992(2003)に記載されている膵性ペプチド(PP)、及び1229U91などの他のY4作用薬など;(54)シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS347070、チラコキシブ(tiracoxib)、JTE522、ABT963、CS502、及びGW406381、並びにその薬学的に許容される塩;(55)ニューロペプチドY1(NPY1)アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−364879A及び米国特許第6,001,836号;及びPCT公開公報WO96/14307、同WO01/23387、同WO99/51600、同WO01/85690、同WO01/85098、同WO01/85173、及び同WO01/89528に開示されているもの;(56)オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレソン、ナロキソン及びナルトレキソン;並びにPCT公開公報WO00/21509に開示されているもの;(57)11βHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤、例えば、BVT3498、BVT2733、並びにWO01/90091、同WO01/90090、同WO01/90092、及び米国特許第6,730,690号及び米国特許公開公報第2004−0133011号(これらは、その全体が参照として本明細書に組み込まれるものとする)で開示されているものなど;(58)アミノレクス;(59)アンフェクロラール;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレクス;(64)クロホレクス;(65)クロミノレクス;(66)クロルテルミン;(67)シクルエキセドリン;(68)デキストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン;(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラザート;(72)フェニソレクス;(73)フェンプロポレクス;(74)フルドレクス;(75)フルミノレクス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレクス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレクス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレクス;(87)ファイトファーム(phytopharm)57;(88)ゾニサミド;(89)ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト(NK−1アンタゴニスト),例えば,米国特許第5,162,339号、
同第5,232,929号、同第5,242,930号、同第5,373,003号、同第5,387,595号、同第5,459,270号、同第5,494,926号、同第5,496,833号、及び同第5,637,699号;PCT国際特許公開公報WO90/05525、同90/05729、同91/09844、同91/18899、同92/01688、同92/06079、同92/12151、同92/15585、同92/17449、同92/20661、同92/20676、同92/21677、同92/22569、同93/00330、同93/00331、同93/01159、同93/01165、同93/01169、同93/01170、同93/06099、同93/09116、同93/10073、同93/14084、同93/14113、同93/18023、同93/19064、同93/21155、同93/21181、同93/23380、同93/24465、同94/00440、同94/01402、同94/02461、同94/02595、同94/03429、同94/03445、同94/04494、同94/04496、同94/05625、同94/07843、同94/08997、同94/10165、同94/10167、同94/10168、同94/10170、同94/11368、同94/13639、同94/13663、同94/14767、同94/15903、同94/19320、同94/19323、同94/20500、同94/26735、同94/26740、同94/29309、同95/02595、同95/04040、同95/04042、同95/06645、同95/07886、同95/07908、同95/08549、同95/11880、同95/14017、同95/15311、同95/16679、同95/17382、同95/18124、同95/18129、同95/19344、同95/20575、同95/21819、同95/22525、同95/23798、同95/26338、同95/28418、同95/30674、同95/30687、同95/33744、同96/05181、同96/05193、同96/05203、同96/06094、同96/07649、同96/10562、同96/16939、同96/18643、同96/20197、同96/21661、同96/29304、同96/29317、同96/29326、同96/29328、同96/31214、同96/32385、同96/37489、同97/01553、同97/01554、同97/03066、同97/08144、同97/1467、同97/17362、同97/18206、同97/19084、同97/19942、同97/21702、及び同97/49710で開示された化合物など;並びに(90)Qnexa。
この反応物を窒素雰囲気下にて100℃で6時間加熱した。反応の完了した反応物を逆相HPLC(YMC−Pack Pro C18、100x20mm、5μm、0.1%TFAを含む勾配20〜90%ACN/H2O)によって精製し、実施例28を得た。C24H26ClN5OのLC−MS[M+H+]:計算値436.1、測定値436.2。
反応の完了した反応物を減圧下で濃縮し、逆相HPLC(YMC−Pack Pro C18、100x20mm、5μm、0.1%TFAを含む勾配20〜100%ACN/H2O)によって精製し、実施例43を得た。1HNMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.34(t,1H),8.03(d,2H),7.78(m,2H),7.64(s,4H),7.32(d,2H),6.96(m,3H),3.79(s,3H)3.47(m,2H),3.31(m,2H),2.37(s,3H),1.84(m,2H)。
A.結合アッセイ
膜結合アッセイを使用して、COS−細胞に発現するクローニングヒト、マウス、及び/又はラットグレリン受容体への125I−グレリンの結合の拮抗阻害剤を同定する。
機能細胞に基づくアッセイを開発し、グレリン受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストを判別する。
1)ラットにおける食物摂取量及び体重
Sprague−Dawleyラットに、暗期サイクル(12時間)の開始1時間前に試験化合物を投与する。食物摂取量は、投与後の朝に、前もって重量を測定しておいた食物の残量を測定するか、又は各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後16時間の累積食物摂取量を測定する。場合によっては、食物摂取量測定を2週間継続する。体重は毎日測定する。場合によっては、DEXAスキャン分析により脂肪症を測定する。また、組織重量と血漿薬物レベルを測定する。動物への投与には、多くの投与経路を用いることができる。投与経路としては、静脈投与(IV)、腹腔内投与(IP)、皮下投与(SC)及び脳室内投与(ICV)が挙げられる。
高脂肪食物(30−60%脂肪カロリー)に維持した雄C57/B16Jマウスに対し、1〜30日間、試験化合物を投与する。食物摂取量及び体重を30日間、夜中及び時々日中に測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータ、並びに薬物動態学的パラメーターを測定する。動物への投与には、多くの投与経路を用いることができる。投与経路には、静脈投与(IV)、腹腔内投与(IP)、皮下投与(SC)及び脳室内投与(ICV)などがある。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
本発明の組成物の経口組成物の特定の実施態様として、実施例1の化合物5mgを、十分に微粉砕したラクトースと共に調合して総量580〜590mgとし、O型硬ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (20)
- 構造式I:
Xは、
(1)結合、
(2)−(CH2)m−、
(3)−(CH2)mC2−6ヘテロシクロアルキル−、
(4)−(CH2)nC2−6ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−NR6−
(5)−NR6−(CH2)nC3−6シクロアルキル−(CH2)n−NR6−、
(6)−(CH2)mNR6−、
(7)−NR6−(CH2)m−、
(8)−(CH2)n−NR6−(CH2)m−NR6−、
(9)−NR6−C2−6アルケニル−、
(10)−NR6−C2−6アルキニル−、
(11)−NR6−フェニル−、
(12)−NR6−フェニル−NR6−、
(13)−NR6−(CH2)n−C2−6ヘテロシクロアルキル−、
(14)−NR6−(CH2)n−ヘテロアリール−、及び
(15)−NR6−ヘテロアリール−NR6−
(ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びC1−4アルキルから選択される1〜4の置換基で置換されている)からなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)−CF3、
(3)ハロゲン、
(4)−C1−8アルキル、
(5)−C2−8アルケニル、
(6)−C2−8アルキニル、
(7)−(CH2)nOH、
(8)−(CH2)nフェニル、
(9)−(CH2)nヘテロアリール、
(10)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(11)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(12)−(CH2)nN(R6)CH2フェニル、
(13)−(CH2)nN(R6)C(O)フェニル、
(14)−(CH2)nN(R6)C(O)ヘテロアリール、
(15)−CN、
(16)−C(O)R5、
(17)−C(O)C2−8アルケニル、
(18)−C(O)C2−8アルキニル、
(19)−C(O)C3−7シクロアルキル、
(20)−C(O)C2−9ヘテロシクロアルキル、
(21)−CO2R5、
(22)−C(O)N(R6)2、及び
(23)−(CH2)3−7R2
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、CF3、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、ハロゲン、及びフェニル(ただし、当該フェニル置換基は、非置換であるか、あるいはCF3、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、及びハロゲンで置換されている)から独立して選択される1〜3の置換基で置換されている)からなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−8アルキル、
(3)−C2−8アルケニル、
(4)−C2−8アルキニル、
(5)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(6)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(7)−(CH2)nフェニル、
(8)−(CH2)nナフチル、
(9)−(CH2)nヘテロアリール、
(10)−OR6、
(11)−C(O)R6、
(12)=CHN(R6)2、
(13)−(CH2)nN(R6)2、
(14)−(CH2)nN(R6)CO2C1−8アルキル、
(15)−(CH2)nCO2H、
(16)−C(O)C1−8アルキル、
(17)−C(O)C3−7シクロアルキル、
(18)−C(O)C2−9ヘテロシクロアルキル、
(19)−C(O)(CH2)nアリール、
(20)−C(O)(CH2)nヘテロアリール、
(21)−C(O)CF3、
(22)−C(O)(CH2)nN(R6)2、
(23)−C(O)N(R6)C1−8アルキル、
(24)−C(O)N(R6)(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(25)−C(O)N(R6)(CH2)nC2−7ヘテロシクロアルキル、
(26)−C(O)N(R6)(CH2)nフェニル、
(27)−C(O)N(R6)(CH2)nナフチル、
(28)−C(O)N(R6)(CH2)nヘテロアリール、
(29)−C(S)N(R6)(CH2)nフェニル、
(30)−CO2C1−8アルキル、
(31)−CO2(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(32)−CO2(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(33)−CO2(CH2)nフェニル、
(34)−CO2(CH2)nナフチル、
(35)−CO2(CH2)nヘテロアリール、
(36)−SO2C1−8アルキル、
(37)−SO2C3−7シクロアルキル、
(38)−SO2C2−9ヘテロシクロアルキル、
(39)−SO2フェニル、
(40)−SO2ナフチル、
(41)−SO2ヘテロアリール、
(42)−S(O)N(R6)フェニル、
(43)−S−C1−8アルキル、
(44)−S−C3−7シクロアルキル、
(45)−S−C2−9ヘテロシクロアルキル、
(46)−S−フェニル、
(47)−S−ナフチル、及び
(48)−S−ヘテロアリール
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはR7から独立して選択される1〜4の置換基で置換されており、同じ(CH2)の炭素原子上の2つのC1−4アルキル置換基は環化して3〜6員環を形成してもよく、ただし、Xが結合又は−(CH2)mの場合、R2は、水素、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、−C2−9ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−OR6,−C(O)R6、又は−S−C1−8アルキルではなく、さらに、Xが結合の場合、R2は、−NH2、−CO2C1−8アルキル、−CO2C3−7シクロアルキル、−CO2(CH2)0−1フェニルではなく、Xが−(CH2)mNR6の場合、R2は−C(O)R6ではない)からなる群から選択され;
R3は、
(1)−C1−8アルキル、
(2)−(CH2)n−フェニル、
(3)−(CH2)nナフチル、
(4)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、
(5)−C(O)C1−8アルキル、
(6)−CO2R5、
(7)−C(O)N(R6)OC1−8アルキル、
(8)−C(O)C1−4アルケニルフェニル、
(9)−C(O)C1−4アルキニルフェニル、
(10)−C(O)フェニル、
(11)−C(O)ナフチル、
(12)−C(0)ヘテロアリール、及び
(13)−C(O)C3−7シクロアルキル
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはR8から独立して選択される1〜3の基で置換されており、各(CH2)nは、非置換であるか、あるいはC1−4アルキル、−OH、ハロゲン、及びC1−4アルケニルから独立して選択される1〜2の基で置換されている)からなる群から選択され;
R4は、
(1)−(CH2)n−フェニル、
(2)−(CH2)n−ナフチル、
(3)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(4)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(5)−(CH2)nC3−7シクロアルキル、及び
(6)−S(O)2フェニル
(ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはR9から独立して選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から選択され;
各R5は、
(1)−C1−8アルキル、
(2)−(CH2)nフェニル、及び
(3)−(CH2)nヘテロアリール
(ここで、−C1−8アルキルの各炭素原子は、非置換であるか、あるいはC1−4アルキルから独立して選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から独立して選択され;
各R6は、
(1)水素、
(2)−C1−8アルキル、
(3)−C2−8アルケニル、
(4)−C2−8アルキニル、
(5)−(CH2)nフェニル、
(6)−C2−8アルケニルフェニル、及び
(7)−(CH2)nCO2H
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び(CH2)nは、非置換であるか、あるいは各炭素原子が−OC1−4アルキル、及び−C1−4アルキルから独立して選択される1又は2の置換基で置換されており、フェニルは、非置換であるか、あるいは−OC1−4アルキル及び−C1−4アルキルから選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から独立して選択され;
各R7は、
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)=NH、
(4)−CN、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−C2−6アルケニル、
(9)−C2−6アルキニル、
(10)−(CH2)nC3−6シクロアルキル、
(11)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(12)−(CH2)nOR6、
(13)−(CH2)nCO2R6、
(14)−(CH2)nCO2(CH2)nフェニル、
(15)−(CH2)nフェニル、
(16)−(CH2)n−O−フェニル、
(17)−(CH2)nナフチル、
(18)−(CH2)n−ヘテロアリール、
(19)−N(R6)2、
(20)−NR6C(O)R6、
(21)−NR6C(O)2R6、
(22)−C(O)フェニル、
(23)−C(O)ヘテロアリール、
(24)−SR5、
(25)−SO2C1−6アルキル、及び
(26)−SO2N(R6)2、
(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、及び(CH2)nは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、及びOR5から独立して選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から独立して選択され;
各R8は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルケニル、
(3)−C1−6アルキニル、
(4)−C1−6アルコキシ、
(5)−C3−6シクロアルキル、
(6)非置換あるいはハロゲンにより置換されている−(CH2)n−フェニル、
(7)−O−(CH2)n−フェニル、
(8)−CN、
(9)−OH、
(10)ハロゲン、
(11)−CF3、
(12)−NH2、
(13)−N(C1−6アルキル)2、
(14)−NO2、及び
(15)−SC1−6アルキル
からなる群から独立して選択され;
各R9は、
(1)ハロゲン、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C2−6アルケニル、
(4)−C2−6アルキニル、
(5)フェニル、
(6)−CH2フェニル、
(7)−(CH2)nOR6
(8)−CN、
(9)−OCF3、
(10)−CF3、
(11)−NO2、
(12)−NR5COR5、
(13)−CO2R5、及び
(14)−CO2H
からなる群から独立して選択され;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり、
mは、1、2、3、4、5、6、7、又は8である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、−C1−4アルキル及びCNからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が−CNである請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、
(1)−C(O)N(CH3)OCH3、
(2)−C(O)フェニル、及び (3)−C(O)−(1,3−ベンゾジオキソール)
(ここで、フェニルはCF3、Br、及びCH3から選択される1〜3の置換基で置換されている)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、−C(O)フェニル(ここで、フェニルは、CF3又はCH3で置換されている)である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、フェニル、ナフチル、及びヘテロアリール(ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはハロゲン、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、フェニル、−CH2フェニル、−(CH2)nOR6、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−NR5COR5、−CO2R5、及び−CO2Hから独立して選択される1〜3の基で置換されている)から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、4−クロロフェニル又は4−フルオロフェニルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Xが、
(1)−(CH2)n−C2−9ヘテロシクロアルキル、
(2)−(CH2)n−C2−9ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−NR6−、
(3)−NR6−(CH2)nC3−6シクロアルキル−(CH2)n−NR6−、
(4)−(CH2)n−NR6−、
(5)−NR6−(CH2)m−、
(6)−NR6−(CH2)m−NR6−、
(7)−NR6−C2−6アルケニル−、
(8)−NR6−フェニル−NR6−、
(9)−(CH2)nNR6−C2−9ヘテロシクロアルキル、及び
(10)−NR6−(CH2)n−ヘテロアリール−
(ここで、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及び(CH2)nは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びC1−4アルキルから選択される1〜4の置換基で置換されている)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Xが、
(1)−(CH2)nC2−6ヘテロシクロアルキル−NR6−、
(2)−NR6−C3−6シクロアルキル−NR6、
(3)−NR6−(CH2)m−NR6、−及び
(4)−NR6−(CH2)m−
(ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び(CH2)nは、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、及びC1−4アルキルから選択される1〜4の置換基で置換されている)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、
(1)水素、
(2)−C1−8アルキル、
(3)−(CH2)nC2−9ヘテロシクロアルキル、
(4)−(CH2)nフェニル、
(5)−(CH2)nナフチル、
(6)−(CH2)nヘテロアリール、
(7)−OR6、
(8)−(CH2)nN(R6)2、
(9)−(CH2)nN(R6)CO2C1−8アルキル、
(10)−C(O)C1−8アルキル、
(11)−C(O)C3−7シクロアルキル、
(12)−C(0)C2−9ヘテロシクロアルキル、
(13)−C(O)(CH2)nアリール、
(14)−C(O)(CH2)nヘテロアリール、
(15)−C(O)CF3、
(16)−C(O)N(R6)C1−8アルキル、
(17)−C(O)N(R6)(CH2)nフェニル、
(18)−C(O)N(R6)(CH2)nナフチル、
(19)−CO2C1−8アルキル、
(20)−CO2(CH2)nフェニル、
(21)−SO2C1−8アルキル、
(22)−SO2フェニル、
(23)−S(O)N(R6)フェニル、及び
(24)−S−フェニル
(ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、及び(CH2)は、非置換であるか、あるいはR7から独立して選択される1〜4の置換基で置換されており、同じ(CH2)の炭素原子上の2つのC1−4アルキル置換基が環化して3〜6員環を形成してもよく、ただし、Xが結合又は−(CH2)mの場合には、R2は、水素、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(CH2)nC3−7シクロアルキル、−C2−9ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−OR6、−C(O)R6、又は−S−C1−8アルキルではなく、さらに、Xが結合の場合には、R2は、−NH2、−CO2C1−8アルキル、−CO2C3−7シクロアルキル、−CO2(CH2)0−1フェニルではなく、かつXが−(CH2)mNR6の場合には、R2は水素又は−C(O)R6ではない)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、
(1)−(CH2)nフェニル、
(2)−(CH2)nヘテロアリール、
(3)−C(O)フェニル、及び
(4)−C(O)ヘテロアリール
(ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはR7から独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており、並びに各(CH2)炭素原子は、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−4アルキル、オキソ、−(CH2)nOR5、−(CH2)nCO2R5から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されているか、あるいは同じ(CH2)炭素原子上の2つのC1−4アルキル置換基が環化して3〜6員環を形成しており、ただし、Xが結合又は−(CH2)mの場合、R2は、フェニル、−ベンジル、又は−ヘテロアリールではなく、かつXが−(CH2)mNR6の場合、R2は、−C(O)フェニル又はC(O)ヘテロアリールではない)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Xが、
(1)−(CH2)−ピロリジニル−NH−、
(2)−NH−シクロブチル−NH−、
(3)−NH−(CH2)3−NH、及び
(4)−NH−(CH2)3
からなる群から選択され;
R1がCNであり;
R2が、
(1)−(CH2)nフェニル、
(2)−(CH2)nヘテロアリール、
(3)−C(O)フェニル、及び
(4)−C(O)ヘテロアリール
(ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはR7から独立して選択される1〜3の置換基で置換されており、並びに各(CH2)炭素原子は、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−4アルキル、オキソ、−(CH2)nOR5、−(CH2)nCO2R5から独立して選択される1又は2の置換基で置換されているか、あるいは同じ(CH2)炭素原子上の2つのC1−4アルキル置換基が環化して3〜6員環を形成しており、だたし、Xが結合又は−(CH2)mの場合、R2は−フェニル、−ベンジル、又は−ヘテロアリールではなく、Xが−(CH2)mNR6の場合、R2は、−C(O)フェニル又はC(O)ヘテロアリールではない)からなる群から選択され;
R3が、−C(O)フェニル(ここで、フェニルはCF3又はCH3で置換されている)であり;
各R7が、Br、I、F、Cl、オキソ、=NH、−CN、−CF3、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、シクロプロピル、スクシンアミド、−CH2OCH3、−CH2OH、−OCH3、−OCH2CH3、−O(CH2)3CH3、−OCH(CH3)2、−CO2CH3、−CO2H、−フェニル、−CH2−フェニル、−O−フェニル、ピリジン、ピラゾール、テトラゾール、−N(CH3)2、−NH2、−NHC(O)CH3、−SCH3、−SO2CH3、及び−SO2NH2(ここで、R7置換基は、非置換であるか、あるいはオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル及びOR5から独立して選択される1〜3の基で置換されている)からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 処置を必要とする被験者において前記グレリン受容体の調節に反応する障害、疾病、又は症状を治療又は予防するのための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを包含してなる方法。
- 処置を必要とする被験者において肥満を治療又は予防するための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを包含してなる方法。
- 処置を必要とする被験者において糖尿病を治療又は予防するための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを包含してなる方法。
- 処置を必要とする被験者においてメタボリック症候群を治療又は予防するための方法であって、該被験者に治療有効量又は予防上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを包含してなる方法。
- 処置を必要とする被験者においてグレリン受容体によって媒介される疾病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- グレリン受容体によって媒介される前記疾病が肥満である、請求項19に記載の使用。
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