JP2009543785A - 架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0または1であり、nは0または1であり、ここでa+b+m+n=3であり;
pは1または2であり;
Xは−SO2−、−(C=O)−および−(C=S)−から選択され;
R1は
(1)フェニル(フェニルはR1a、R1bおよびR1cで置換されている。)、
(2)ナプチル(ナプチルはR1a、R1bおよびR1cで置換されている。)、および
(3)ヘテロアリール(ヘテロアリールはR1a、R1bおよびR1cで置換されている。)
からなる群から選択され;
R2はヘテロアリール(ヘテロアリールはR2a、R2bおよびR2cで置換されている。)であり;
R1a、R1b、R1c、R2a、R2bおよびR2cは独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(mは0または1であり、nは0または1であり(mが0でありまたはnが0であるならば結合が存在する。)、ならびにアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(アルキニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(10)−(C=O)m−NR10R11(R10およびR11は独立して
(a)水素、
(b)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(c)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC3−6アルケニル、
(d)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているシクロアルキル、
(e)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているフェニル、
(f)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているヘテロ環
からなる群から選択される。)、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−R12(qは0、1または2であり、R12はR10およびR11の定義から選択される。)、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
からなる群から選択され;
R13は
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および
(14)−NO2
からなる群から選択され;
R14は
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)ヘテロ環、
(10)−CO2H、および
(11)−CN
からなる群から選択される。]
または医薬的に許容され得る該化合物の塩に関する。
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル,
(3)−On−C1−6アルキル(nは0または1であり、nが0ならば結合が存在し、アルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(4)−On−フェニル(フェニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(5)−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−NR10R11(R10およびR11は独立して
(a)水素、
(b)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択される。)、
(7)−S(O2)−NR10R11、
(8)−CO2H、
(9)−CN、および
(10)−NO2
の1個以上で置換されているフェニルである化合物を含む。
(1)フェニル、
(2)ビフェニル、
(3)2,6−ジメトキシフェニル、
(4)2,4−ジクロロフェニル、
(5)2,6−ジクロロフェニル、
(6)2,3−ジフルオロフェニル、
(7)2,4−ジフルオロフェニル、
(8)2,6−ジフルオロフェニル、
(9)2−メトキシ−4−メチル−フェニル、
(10)3−メトキシ−ビフェニル、
(11)3−メチル−ビフェニル、および
(12)5−メチル−2−トリアゾリル−フェニル
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−On−C1−6アルキル(nは0または1であり、nが0ならば結合が存在し、アルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(4)−On−フェニル(フェニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(5)−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−NR10R11(R10およびR11は独立して
(a)水素、
(b)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択される。)、
(7)−S(O)2−NR10R11、
(8)−CO2H、
(9)−CN、および
(10)−NO2−
の1個以上で置換されているヘテロアリールである化合物を含む。
(1)ベンゾイミダゾリル、
(2)ベンゾチアゾリル、
(3)ベンゾオキサゾリル、
(4)キナゾリニル、
(5)キノリニル、および
(6)チアジアゾリル
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)ベンゾイミダゾル−2−イル、
(2)1,3−ベンゾチアゾル−2−イル、
(3)1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル,
(4)2−キナゾリニル、
(5)1−キノリン−2−イル、および
(6)1,2,4−チアジアゾル−5−イル
からなる群から選択される化合物を含む。
ェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレックス;(64)クロホレクス;(65)クロミノレクス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デキストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン;(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラゼート;(72)フェニソレクス;(73)フェンプロポレクス;(74)フルドレクス;(75)フルミノレクス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレクス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルシュードエフェドリン;(83)ペントレクス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレクス;(87)フィトファーム57;および(88)ゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
LiAlH4の溶液(800mLのTHF中1M溶液)をTHF(800mL)で希釈し、0℃まで冷却した。ラセミ2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(Acros;29g,268ミリモル)をTHF(100mL)中に含む溶液を滴下漏斗を用いて添加した。添加が完了したら、混合物を室温で12時間攪拌した後、2時間還流加熱し、室温まで冷却し、氷浴に置いた。混合物を水(31mL)、15% 水性NaOH(31mL)および水(93mL)で順次注意深くクエンチした。固体Na2SO4およびEt2O(1000mL)を添加し、混合物を1時間激しく攪拌した。溶液を濾過した後、Et3N(56.1mL)およびBOC無水物(64.4g,20.35ミリモル)で処理した。反応物を72時間攪拌した。溶液を水、飽和水性NH4Clおよびブラインで洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のカルバメートA−2(定量収率)を淡橙色油状物として得た。A−2に関するデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ (2回転異性体;主要回転異性体に関するデータ) 6.28(br s,2H),4.58(br s,1H),3.31(m,1H),3.18(s,1H),2.67−2.55(m,1H),1.46(br s,9H)ppm。
アルケンA−2(52.6g,269ミリモル)をDCM(2700mL)中に含む溶液を−78℃まで冷却し、持続する青色が明白となるまでO3(g)の定常流で処理した。反応物にN2(g)をパージした後、DMS(50.2g,808ミリモル)で処理した。溶液を室温まで加温し、24時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮して暗褐色油状物とした。粗なジアルデヒドをMeOH(2700mL)中に含む溶液を0℃でベンジルミン(31.7g,296ミリモル)およびNaCNBH3(67.7g,1077ミリモル)で処理した。氷浴を外し、反応物を室温で一晩攪拌した。朝に水を注意深く添加し、混合物の容量は一部減量、混合物をEtOAcで抽出した。有機溶液を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/CH2Cl2)より精製して、A−3を得た。A−3に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=303.2,計算値=303.2。
ベンジルアミンA−3(24.3g,80ミリモル)をMeOH(700mL)中に含む溶液をPd(OH)2(4.86g,6.92ミリモル)で処理し、2L容量の圧力ボンベ中に密封した。容器に窒素ガスをバージし、排気した(3回)。反応物を65℃に加熱し、水素ガスを1000psiまで圧入した。反応物をこの圧力下65℃で一晩攪拌した。容器の圧力を下げ、窒素ガスをパージした。反応混合物をセライトを介して濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮して、A−4を黄褐色油状物として得た。A−4に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=213.1,計算値=213.2。
2−ヨード−5−メチル安息香酸(4.0g,15.3ミリモル)をDMF(10mL)中に含む溶液を1,2,3−トリアゾール(2.1g,30.5ミリモル)、CsCO3(9.95g,30.5ミリモル)、CuI(0.145g,0.76ミリモル)およびトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.43g,3.05ミリモル)で処理した。混合物をマイクロ波反応器において120℃で10分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水性相を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をSiO2上で勾配溶離(0〜10% MeOH/水+0.1% AcOH)により精製すると、2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5−メチル安息香酸A−5が先に溶離し、次いで望ましくない位置異性体の1−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5−メチル安息香酸が溶離した。A−5に関するデータ:1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.98(br s,1H),8.04(s,2H),7.72−7.45(m,3H),2.41(s,3H)ppm。
アミンA−5(85mg,0.400ミリモル)をDMF(4mL)中に含む溶液をアリール酸(89mg,0.440ミリモル)、EDC(115mg,0.601ミリモル)、ΗOBT(92mg,0.601ミリモル)およびTEA(0.167mL,1.201ミリモル)で処理した。室温で1時間40分間攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、A−6を無色フィルムとして得た。A−6に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=398.0,計算値=398.2。
カルバメートA−6(143mg,0.360ミリモル)の溶液をジオキサン中HCl(4M HCl,4)で処理した。反応物を室温で15分間攪拌し、濃縮した。アミン塩酸塩(57mg,0.171ミリモル)をDMF(2mL)中に含む溶液を2−クロロキナゾリン(28.1mg,0.171ミリモル)およびK2CO3(70.8mg,0.512ミリモル)で処理した。マイクロ波反応器において125℃で15分間攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜100%[9:1 EtOAc:MeOH]/Hex)により精製して、A−7を黄色油状物として得た。A−7に関するデータ:HRMS m/z(M+H) 実測値=426.2017,計算値=426.2037。
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。
125mL容量の三角フラスコにおいてケトンB−1(5g,23.22ミリモル)をCHCl3(50mL)中に含む冷却溶液(−5℃;氷−塩浴)を、温度を15℃以下に維持しながらH2SO4(12.38mL,232ミリモル)で1滴ずつ処理した(黄褐色沈殿の形成)。5℃まで冷却した後、反応混合物を攪拌しながら均質状態に戻し、NaN3(3.02g,46.4ミリモル)で少しずつ処理した。温度は5℃を超えなかった。アジドを少しずつ添加すると、白色沈殿が生じ、約1時間を要した。その後、反応混合物を湯浴において50℃で1時間攪拌した(大量のガス発生)。混合物を室温まで冷却した後、500mL容量の三角フラスコに移し、1/3が満たされるように氷を添加し、氷浴において冷却した。混合物が強塩基性となるまで固体K2CO3を少しずつ添加した。この後、60% KOH溶液(25mL)を添加した。無機塩を濾過し、CHCl3で洗浄することにより除去した。塩基性濾液をCHCl3で3回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、B−2をオフホワイト色固体として得た。B−2に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=231.1,計算値=231.1。
ラクタム(4.82g,20.93ミリモル)をTHF(150mL)中に含む溶液をLiAlH4(53.2mLのEt2O中1M溶液,53.2ミリモル)でゆっくり処理した。2日間攪拌した後、混合物を水(2.02mL)、15% NaOH(2.02mL)および水(6.06mL)で順次1滴ずつ処理した。混合物に硫酸ナトリウムを添加した。1時間攪拌した後、混合物をセライトを介して濾過し、パッドをTHFで洗浄した。濾液を濃縮して、B−3を黄褐色油状物として得た。B−3に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=217.1,計算値=217.2。
アミンB−3(4.42g,20.43ミリモル)をDCM(100mL)中に含む溶液をBOC2O(5.22mL,22.48ミリモル)およびTEA(4.27mL,30.6ミリモル)で処理した。一晩攪拌した後、混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、B−4を黄褐色油状物として得た。B−4に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=317.1,計算値=317.2。
500mL容量のパールボトルにおいてジアゼパンB−4(6.4g,20.23ミリモル)をMeOH(100mL)中に含む溶液をN2(g)流で脱ガスし、炭素担持Pd(OH)2(1.28g,9.10ミリモル)で処理した。懸濁液に対して排気/N2(g)の逆充填を3回実施した後、排気/H2(g)の逆充填を実施した。混合物をH2(g)雰囲気(45psi)下室温で一晩振とうした。混合物に対して排気/N2(g)の逆充填を3回実施し、セライトを介して濾過し、パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、B−5を黄褐色油状物として得た。B−5に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=227.1,計算値=227.2。
アミンB−5(75mg,0.331ミリモル)をTHF(3mL)中に含む溶液を2−クロロベンゾオキサゾール(0.041mL,0.365ミリモル)およびTEA(0.092mL,0.663ミリモル)で処理した。週末の間攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜50% EtOAc/Hex)により精製して、B−6を無色フィルムとして得た。B−6に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=344.1,計算値=344.2。
カルバメート(64.5mg,0.188ミリモル)をジオキサン(3mL,4M HCl)中に含む溶液を30分間攪拌した。混合物を濃縮して、B−7を白色固体として得た。B−7に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=244.1,計算値=244.1。
アミン塩酸塩B−7(53mg,0.189ミリモル)をDMF(3mL)中に含む溶液をアリール酸(42.3mg,0.208ミリモル)、EDC(54.5mg,0.284ミリモル)、ΗOBT(43.5mg,0.284ミリモル)およびTEA(0.132mL,0.947ミリモル)で処理した。室温で一晩攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜100% EtOAc/Hex)により精製して、B−8を黄褐色泡状物として得た。B−8に関するデータ:HRMS m/z(M+H) 実測値=429.2023,計算値=429.2034。
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。
アミンB−5(150mg,0.663ミリモル)をDMF(3mL)中に含む溶液をアリール酸A−5(135mg,0.663ミリモル)、PyBOP(379mg,0.729ミリモル)およびTEA(0.185mL,1.326ミリモル)で処理した。室温で1時間攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜60% EtOAc/Hex)により精製して、C−1を無色フィルムとして得た。C−1に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=412.0,計算値=412.2。
カルバメート(175mg,0.425ミリモル)をジオキサン(3mL,4M HCl)中に含む溶液を30分間攪拌した。混合物を濃縮して、C−2を得た。C−2に関するデータ:LRMS m/z(M+Η) 実測値=312.1,計算値=312.2。
アミン塩酸塩C−2(74mg,0.213ミリモル)をDMF(3mL)中に含む溶液を2−クロロベンゾオキサゾール(0.027mL,0.234ミリモル)およびTEA(0.089mL,0.638ミリモル)で処理した。一晩攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜100% EtOAc/Hex)により精製して、C−3を白色泡状物として得た。C−3に関するデータ:HRMS m/z(M+H) 実測値=429.2025,計算値=429.2034。
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。
アルコールD−1(500mg,1.705ミリモル)をDCM(10mL)中に含む溶液を室温でデス・マーチン・ペルヨージナン(1085mg,2.56ミリモル)で処理した。4時間攪拌した後、混合物を飽和水性Na2S2O3/飽和水性NaHCO3(2mL/2mL)で処理し、30分間攪拌した。混合物をDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、D−2を得た。LRMS m/z(M+H) 実測値=292.1,計算値=292.3。
ケトンD−2(484mg,1.662ミリモル)をMeOH(10mL)中に含む溶液を室温でベンジルアミン(0.363mL,3.32ミリモル)およびAcOH(1mL)で処理した。1.5時間攪拌した後、混合物をNaCNBH4(209mg,3.32ミリモル)で処理し、20分間攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAc中に溶解し、飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、D−3を得た。D−3に関するデータ:LRMS m/z(M+H) 実測値=383.2,計算値=383.5。
エステル(635mg,1.660ミリモル)をTHF(5mL)/MeOH(5mL)中に含む溶液をNaOH(199mg,4.98ミリモル)およびH2O(1mL)で処理した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、EtOAcと1N 水性NaOHに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜100% EtOAc/Hex)より精製して、二環式カルバメートD−4を得た。LRMS m/z(M+H) 実測値=351.2,計算値=351.4。
カルバメートD−4(207mg,0.591ミリモル)をMeOH(5mL)中に含む溶液をAr(g)流を用いて脱ガスし、10重量% Pd(OH)2で処理した。フラスコに対して排気/H2(g)の逆充填を3回実施し、H2(g)雰囲気(1気圧)下室温で3時間攪拌した。混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、濾液を濃縮すると、脱ベンジル化生成物が生じた。ラクタム(128mg,0.592ミリモル)をTHF(5mL)中に含む溶液をLAH(0.654mL,1.50ミリモル;Et2O中1M)でゆっくり処理した。2時間攪拌した後、混合物を水(0.057mL)、15% NaOH(0.057mL)および水(0.171mL)で順次1滴ずつ処理した。混合物に硫酸ナトリウムを添加した。30分間攪拌した後、混合物をTEA(0.165mL,1.184ミリモル)およびBOC2O(0.165mL,0.710ミリモル)で処理した。混合物をセライトを介して濾過し、パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜100% EtOAc/Hex)により精製して、アミド生成物を得た。この物質(128mg,0.423ミリモル)をMeOH(5mL)で希釈し、10重量% Pd(OH)2で処理した。フラスコに対して排気/H2(g)の逆充填を3回実施し、H2(g)雰囲気(1気圧)下室温で1時間攪拌した。混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、濾液を濃縮して、D−5を得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 4.75−4.55(m,1H),3.95−3.78(m,1H),3.61(s,1H),3.15−2.97(m,3H),2.41(br s,1H),1.69−1.55(m,3H),1.44(s,9H)ppm。
アミンD−5(73mg,0.344ミリモル)をDMF(2mL)中に含む溶液をアリール酸(77mg,0.378ミリモル)、EDC(99mg,0.516ミリモル)、ΗOBT(79mg,0.516ミリモル)およびTEA(0.144mL,1.032ミリモル)で処理した。室温で1時間40分間攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、アミド生成物が生じた。この生成物(137mg,0.345ミリモル)をジオキサン/HCl(3mL,4M HCl)中に含む溶液を室温で30分間攪拌し、混合物を濃縮して、D−6を得た。LRMS m/z(M+H) 実測値=298.1,計算値=298.4。
アミン塩酸塩D−6(58mg,0.174ミリモル)をDMF(1mL)中に含む溶液を2−クロロ−6−フルオロキナゾリンD−7(34.9mg,0.191ミリモル)およびK2CO3(96mg,0.695ミリモル)で処理した。65℃で一晩攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜100% EtOAc/Hex)により精製して、D−8を黄色固体として得た。HRMS m/z(M+H) 実測値=444.1948,計算値=444.1943。
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン)により精製し、遊離塩基として単離した。或いは、幾つかの生成物は逆相HPLC(CH3CN/調節剤として0.1% TFAを含有するH2O)により精製し、TFA塩として単離した。この場合、理論値および実測値の質量は遊離塩基に対する値である。或いは、生成物を含有する画分をNaHCO3で塩基性とし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮しても、遊離塩基を得ることができる。
p−アニシジン(Ε−2,8.13g,66.0ミリモル,1.1当量)、L−プロリン(2.07g,18.0ミリモル,0.3当量)、2−シクロヘキセン−1−オン(E−1,11.54g,120.0ミリモル,2.0当量)および37% 水性ホルムアルデヒド(4.47mL,60.0ミリモル,1.0当量)の溶液をDMSO(100mL)中で作成し、反応物を50℃に24時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(5×100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮すると、油状物が生じた。粗な残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、E−3をベージュ色固体として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 6.86(d,J=9.0Hz,2H),6.64(d,J=9.0Hz,2H),4.24−4.19(m,1H),3.76(s,3H),3.68−3.63(m,1H),3.48(d,J=9.5Hz,1H),2.70−2.60(m,2H),2.42(d,J=18.5Hz,1H),2.22−2.12(m,1H),2.06−1.93(m,2H),1.86−1.78(m,1H)ppm;ESI MS[M+H](C14H17NO2)=232.0。
(1S,4S)−2−(4−メトキシフェニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−オン(E−3,1.00g,4.32ミリモル,1.0当量)の溶液を0℃で濃硫酸(19.7mL)中で作成し、ここにアジ化ナトリウム(0.35g,5.40ミリモル,1.25当量)を添加した。0.5時間後、溶液を周囲温度まで加温した。2時間後、反応混合物を3N NaOH(300mL)を用いて塩基性とし、混合物をCH2Cl2(3×200mL)で順次抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜15% メタノール/酢酸エチル)により精製して、望ましくない位置異性体E−4a(より高い極性)およびE−4b(より低い極性)を白色固体として得た。E−4aに関するデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 7.24−7.18(m,1H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),6.63(d,J=9.0Hz,2H),4.01(bs,1H),3.76(s,3H),3.65−3.60(m,1H),3.54−3.45(m,2H),3.03−2.96(m,1H),2.64(dd,J=18.0,2.5Hz,1H),2.29−2.19(m,1H),2.17−2.08(m,1H),2.03−1.94(m,2H)ppm;ESI MS[M+H](C14H18N2O2)=247.1。E−4bに関するデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 6.85(d,J=9.0Hz,2H),6.66(d,J=9.0Hz,2H),5.81(s,1H),4.24−4.19(m,1H),3.76(s,3H),3.60−3.53(m,2H),3.42(dd,J=11.0,4.5Hz,1H),3.29−3.24(m,1H),2.95−2.90(m,1H),2.28−2.20(m,1H),2.16−2.09(m,1H),2.01−1.87(m,2H)ppm;ESI MS[M+H](C14H18N2O2)=247.1。
(1S,5S)−6−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−2−オン(E−4,0.108g,0.438ミリモル,1.0当量)をTHF(3.0mL)中に含む溶液に周囲温度で水素化アルミニウムリチウムをTHF中に含む溶液(1.31mL,1.31ミリモル,1.0M,3.0当量)を添加し、反応混合物を65℃に2時間加熱した。反応物を0℃まで冷却し、水(0.1mL)、1M NaOH(0.2mL)および水(0.3mL)でクエンチした。反応混合物を更に0.5時間攪拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、濃縮すると、油状物が生じた。残留油をジメチルアセトアミド(2.1mL)中に含む溶液にトリエチルアミン(0.24mL,1.72ミリモル,約4当量)および2−クロロ−6−フルオロキナゾリン(0.094g,0.52ミリモル,約1.2当量)を添加し、反応物をマイクロ波で175℃に15分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、E−5を黄色固体として得た。ESI MS[M+H](C22H23FN4O)=379.2。
6−フルオロ−2−[(1S,5S)−6−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]キナゾリン(E−5,0.020g,0.053ミリモル,1.0当量)をアセトニトリリル/水(全部で0.3mL;2:1)中に含む溶液に0℃で硝酸セリウムアンモニウム(0.043g,0.079ミリモル,1.5当量)を添加し、反応物を1時間攪拌した。1時目に更に硝酸セリウムアンモニウム(0.043g,0.079ミリモル,1.5当量)を添加し、2時間後反応が完了した。反応混合物を10% 水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、直接濃縮した。生じた残留物をメタノール(2×10mL)およびトルエン(2×20mL)と共沸させた。油状残留物をDMF(0.3mL)中に溶解し、この溶液にEDC(0.030g,0.16ミリモル,3.0当量)、HOBt(0.024g,0.16ミリモル,3.0当量)、トリエチルアミン(0.037mL,0.26ミリモル,5.0当量)および2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5−メチル安息香酸(0.032g,0.16ミリモル,3.0当量)を添加した。反応混合物を70℃に1時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応物を酢酸エチル(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)に分配し、有機相を水(4×10mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。生じた生成物を更に逆相カラムクロマトグラフィー(15〜85% アセトニトリリル/水+0.1% TFA緩衝剤)により精製し、飽和NaHCO3で遊離塩基性とした後、E−6を黄色泡状物として得た。HRMS [M+H] 計算値(C25H24FN7O)=458.2104,実測値=458.2115。
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン)により精製し、遊離塩基として単離した。或いは、幾つかの生成物は逆相HPLC(CH3CN/調節剤として0.1% TFAを含有するH2O)により精製し、TFA塩として単離した。この場合、理論値および実測値の質量は遊離塩基に対する値である。或いは、生成物を含有する画分をNaHCO3で塩基性とし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮しても、遊離塩基を得ることができる。
ラクタム2−4a(300mg,1.218ミリモル)をTHF(10mL)中に含む懸濁液をLAH(1.589mL,3.65ミリモル)でゆっくり処理した。溶液を還流加熱し、1時間攪拌した後、0℃まで冷却し、水(0.139mL)、15% NaOH(0.139mL)および水(0.417mL)で順次1滴ずつ処理した。混合物に硫酸ナトリウムを添加した。30分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、F−1を黄褐色ガムとして得た。LRMS m/z(M+H) 実測値=233.1,理論値=233.32。
アミンF−1(147mg,0.633ミリモル)をDMF(2mL)中に含む溶液を2−クロロ−6−フルオロキナゾリン(127mg,0.696ミリモル)およびTEA(0.176mL,1.265ミリモル)で処理した。65℃で一晩攪拌した後、過剰のクロロキナゾリンを取り除くために反応混合物を1,1−ジメチルエチレンジアミン(数滴)で処理し、65℃で更に2時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜30% EtOAc/Hex)により精製して、147mgのF−2を黄色フィルムとして得た。LRMS m/z(M+H) 実測値=379.2,理論値=379.4。
PMPアミンF−2(147mg,0.388ミリモル)をアセトニトリル(2mL)および水(1mL)中に含む懸濁液を0℃まで冷却し、CAN(319mg,0.583ミリモル)で処理した。室温まで加温しながら暗赤色混合物を2時間攪拌した。溶液を更に0.5当量のCANで処理した。30分間攪拌した後、混合物を水性Na2S2O3でクエンチした(黄褐色溶液に変わった)。混合物を室温で72時間攪拌し、混合物を濃縮すると、水性スラリーが生じた。スラリー中にNaOH(0.5g)を溶解し、NaClを飽和させ、EtOAcで2回、THFで1回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、F−3を得た。LRMS m/z(M+H) 実測値=273.1,理論値=273.3。
アミンF−3(106mg,0.389ミリモル)をDMF(4mL)中に含む溶液をアリール酸(79mg,0.389ミリモル)、EDC(82mg,0.428ミリモル)、HOBT(65.6mg,0.428ミリモル)およびTEA(0.163mL,1.168ミリモル)で処理した。室温で4時間攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、飽和水性NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカゲル上で勾配溶離(0〜100% EtOAc/Hex)により精製して、F−4を黄色固体として得た。HRMS m/z(M+H) 実測値=458.2089,理論値=458.2099。
以下の化合物を上記方法を用いて、但し上記反応スキームおよび実施例に記載されているように適切に置換されている試薬を代わりに使用して製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験をせずとも有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン)により精製し、遊離塩基として単離した。或いは、幾つかの生成物は逆相HPLC(CH3CN/調節剤として0.1% TFAを含有するH2O)により精製し、TFA塩として単離した。この場合、理論値および実測値の質量は遊離塩基に対する値である。或いは、生成物を含有する画分をNaHCO3で塩基性とし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮しても、遊離塩基を得ることができる。
Claims (22)
- 式Iの化合物
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0または1であり、ならびにnは0または1であり、ここでa+b+m+n=3であり;
pは1または2であり;
Xは−SO2−、−(C=O)−および−(C=S)−から選択され;
R1は
(1)フェニル(フェニルはR1a、R1bおよびR1cで置換されている。)、
(2)ナプチル(ナプチルはR1a、R1bおよびR1cで置換されている。)、および
(3)ヘテロアリール(ヘテロアリールはR1a、R1bおよびR1cで置換されている。)
からなる群から選択され;
R2はヘテロアリール(ヘテロアリールはR2a、R2bおよびR2cで置換されている。)であり;
R1a、R1b、R1c、R2a、R2bおよびR2cは独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(mは0または1であり、nは0または1であり(mが0でありまたはnが0であるならば結合が存在する。)、ならびにアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(アルキニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−On−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(10)−(C=O)m−NR10R11(R10およびR11は独立して
(a)水素、
(b)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(c)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC3−6アルケニル、
(d)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているシクロアルキル、
(e)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているフェニル、
(f)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているヘテロ環
からなる群から選択される。)、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−R12(qは0、1または2であり、ならびにR12はR10およびR11の定義から選択される。)、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
からなる群から選択され;
R13は
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR14から選択される置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および
(14)−NO2
からなる群から選択され;
R14は
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)ヘテロ環、
(10)−CO2H、および
(11)−CN
からなる群から選択される。]
または医薬的に許容され得る該化合物の塩。 - Xは−(C=O)−である請求項1の化合物。
- R1は置換されていないかまたは
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−On−C1−6アルキル(nは0または1であり(nが0ならば結合が存在する。)ならびにアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(4)−On−フェニル(フェニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(5)−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−NR10R11(R10およびR11は独立して
(a)水素、
(b)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択される。)、
(7)−S(O)2−NR10R11、
(8)−CO2H、
(9)−CN、および
(10)−NO2−
の1個以上で置換されているフェニルである請求項1の化合物。 - R1は置換されていないかまたは1個以上のメチル、−CF3、ハロ、−OCF3、−OCH3、−OCH2CH3、−CO2CH3、−CN、−N(CH3)、−NH(CH2CH3)、−NO2、トリアゾリルまたはフェニルで置換されているフェニルである請求項11の化合物。
- R1は
(1)フェニル、
(2)ビフェニル、
(3)2,6−ジメトキシフェニル、
(4)2,4−ジクロロフェニル、
(5)2,6−ジクロロフェニル、
(6)2,3−ジフルオロフェニル、
(7)2,4−ジフルオロフェニル、
(8)2,6−ジフルオロフェニル、
(9)2−メトキシ−4−メチル−フェニル、
(10)3−メトキシ−ビフェニル、
(11)3−メチル−ビフェニル、および
(12)5−メチル−2−トリアゾリル−フェニル
からなる群から選択される請求項12の化合物。 - R2は置換されていないかまたは
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−On−C1−6アルキル(nは0または1であり(nが0ならば結合が存在する。)ならびにアルキルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(4)−On−フェニル(フェニルは置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(5)−ヘテロ環(ヘテロ環は置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されている。)、
(6)−NR10R11(R10およびR11は独立して
(a)水素、
(b)置換されていないかまたは1個以上のR13から選択される置換基で置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択される。)、
(7)−S(O)2−NR10R11、
(8)−CO2H、
(9)−CN、および
(10)−NO2−
の1個以上で置換されているヘテロアリールである請求項1の化合物。 - R2は置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルまたはフェニルで置換されている
(1)ベンゾイミダゾリル、
(2)ベンゾチアゾリル、
(3)ベンゾオキサゾリル、
(4)キナゾリニル、
(5)キノリニル、および
(6)チアジアゾリル
からなる群から選択される請求項13の化合物。 - R2は置換されていないかまたはメチル、フルオロ、クロロまたはフェニルで置換されている
(1)ベンゾイミダゾル−2−イル、
(2)1,3−ベンゾチアゾル−2−イル、
(3)1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル、
(4)2−キナゾリニル、
(5)1−キノリン−2−イル、および
(6)1,2,4−チアジアゾル−5−イル
からなる群から選択される請求項14の化合物。 - 2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
(R,R)−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
(S,S)−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
6−クロロ−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、
6−フルオロ−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、
2−[3−(2,6−ジメトキシベンゾイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]キナゾリン、
2−{3−[(2−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾル−4−イル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
2−[3−(ビフェニル−2−イルカルボニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]キナゾリン、
2−{3−[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
2−{3−[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
2−{3−[5−ブロモ−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
2−{3−[2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キナゾリン、
3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−6−(6−フェニルピラジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、
3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−6−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、
6−クロロ−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}−1,3−ベンゾチアゾゾール、
5−クロロ−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、
6,7−ジフルオロ−2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キノキサリン、
2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル}キノキサリン、
2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナ−9−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
2−{3−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナ−9−イル}キナゾリン、
2−{9−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナ−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
2−{9−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナ−3−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{9−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナ−3−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{(1S,5R)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{(1R,5S)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}キナゾリン、
5−クロロ−2−{6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−{(1S,5R)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−{(1R,5S)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
6−フルオロ−2−[6−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]キナゾリン、
6−フルオロ−2−[(1S,5S)−6−(4−メトキシフェニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル]キナゾリン、
6−フルオロ−2−{6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{(1R,5S)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−[6−(4−メトキシフェニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル]キナゾリン、
6−フルオロ−2−[(1S,5S)−6−(4−メトキシフェニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル]キナゾリン、
6−フルオロ−2−{6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{(1S,5S)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}キナゾリン、
5−クロロ−2−{6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−{(1R,5R)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
6−フルオロ−2−{6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}キナゾリン、
6−フルオロ−2−{(1R,5R)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}キナゾリン、
5−クロロ−2−{6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−{(1S,5S)−6−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)ベンゾイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩。 - 不活性担体および請求項1の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を含む医薬組成物。
- 薬剤中に使用するための請求項1の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩。
- 睡眠の質を強化させる必要がある哺乳動物患者における睡眠の質の強化方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項1の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を投与することを含む方法。
- 不眠症の治療を要する哺乳動物患者における不眠症の治療方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項1の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を投与することを含む方法。
- 肥満の治療またはコントロールを要する哺乳動物患者における肥満の治療またはコントロール方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項1の化合物または医薬的に許容され得る該化合物の塩を投与することを含む方法。
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