JP2009543790A - 2−置換プロリンビス−アミドオレキシン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神性障害および疾患の治療または予防に有用な2−置換プロリンビス−アミド化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、オレキシン受容体が関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
Description
オレキシン(ヒポクレチン)は、視床下部で産生される2つのニューロペプチド、すなわち、オレキシンA(OX−A)(33アミノ酸のペプチド)およびオレキシンB(OX−B)(28アミノ酸のペプチド)を含む(Sakurai T.ら,Cell,1998,92,573−585)。オレキシンはラットの食物代謝を亢進させることが知見されており、これらのペプチドの生理学的役割が摂食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるメディエーターであることが示唆される(Sakurai T.ら,Cell,1998,92,573−585)。オレキシンはまた、睡眠および覚醒の状態を調節し、ナルコレプシー患者または不眠症患者に新しい治療方法の可能性を開く(Chemelli R.M.ら,Cell,1999,98,437−451)。哺乳類では2つのオレキシン受容体がクローニングされ、特性決定された。それらはG−タンパク質共役受容体のスーパーファミリーに所属する(Sakurai T.ら,Cell,1998,92,573−585)。オレキシン−1受容体(OXまたはOX1R)はOX−A選択的であり、オレキシン−2受容体(OX2またはOX2R)はOX−AおよびOX−Bの双方に結合できる。オレキシンが参加すると推定される生理作用はオレキシン受容体の2つのサブタイプであるOX1受容体およびOX2受容体の一方または双方を介して発現されると考えられる。
オレキシン受容体は哺乳類の脳で発見され、以下のような病理学に多くの密接な関係を有し得る:抑鬱;不安;耽溺;強迫異常症;感情性神経症;抑鬱性神経症;不安神経症;気分変調性障害;行動障害;情緒異常症;性機能不全;精神的性機能不全;性的異常症;統合失調症;躁鬱症;譫妄;認知症;ハンチントン病およびトゥレット症候群のような重篤な精神遅滞と異常運動症;食欲不振、過食症、悪液質および肥満症のような摂食障害;心血管疾患;糖尿病;食欲/味覚異常症;吐き気/嘔吐;喘息;癌;パーキンソン病;クッシング症候群/病;好塩基性腺腫;プロラクチン産生腫瘍;高プロラクチン血症;下垂体腫瘍/腺腫;視床下部疾患;炎症性腸疾患;胃ジスキネジー;胃潰瘍;フレーリッヒ症候群;副腎下垂体疾患;下垂体疾患;副腎下垂体機能低下;副腎下垂体機能亢進;視床下部性低ゴナドトロピン性腺機能低下;アルマン症候群(無嗅覚症、嗅覚鈍麻);機能性または心因性無月経;下垂体機能低下;視床下部性甲状腺機能低下;視床下部性副腎機能不全;特発性高プロラクチン血症;視床下部性成長ホルモン欠乏症;特発性成長障害;小人症;巨人症;末端肥大症;生体リズムおよび日周期リズムの障害;神経系障害、神経障害痛および脚不穏症候群のような疾患に付随する睡眠障害;心肺疾患、急性うっ血性心不全;低血圧;高血圧;尿閉;骨粗鬆症;狭心症;心筋梗塞;虚血性または出血性卒中;くも膜下出血;潰瘍;アレルギー;良性前立腺過形成;慢性腎不全;腎臓病;耐糖能低下;偏頭痛;痛覚過敏;疼痛;痛覚過敏、灼熱痛および異疼痛のような疼痛に対する増大または誇大過敏症;I形急性痛;火傷痛;異型顔面痛;神経障害痛;背痛;複合限局痛症候群IおよびII;関節炎痛;スポーツ傷害痛;HIVのような感染関連痛、化学療法後痛;卒中後痛;術後痛;神経痛;炎症性腸疾患および狭心症のような内臓痛に付随する状態;切迫尿失禁のような膀胱性尿失禁;麻薬耐性または麻薬禁断;睡眠異常症;偏頭痛;睡眠時無呼吸;ナルコレプシー;不眠症;睡眠様昏睡;ジェットラグ症候群;脱抑制−痴呆−振戦麻痺−筋萎縮コンプレックスのような疾患分類学的実体を含む神経変性疾患;淡蒼球−橋−黒質変性癲癇;発作性障害およびその他のオレキシン系機能不全全般に関係する疾患。
いくつかのオレキシン受容体アンタゴニストは、PCT特許公開、国際公開第99/09024号、国際公開第99/58533号、国際公開第00/47576号、国際公開第00/47577号、国際公開第00/47580号、国際公開第01/68609号、国際公開第01/85693号、国際公開第2002/051232号、国際公開第2002/051838号、国際公開第2003/002559号、国際公開第2003/002561号、国際公開第2003/032991号、国際公開第2003/037847号、国際公開第2003/041711号、国際公開第2003/051872号、国際公開第2003/051873号、国際公開第2004/004733号、国際公開第2004/033418号、国際公開第2004/083218号、国際公開第2004/085403号、国際公開第2005/060959号、国際公開第2005/118548号に開示されている。2−アミノ−メチルピペリジン誘導体(国際公開第01/96302号)、3−アミノメチルモルホリン誘導体(国際公開第02/44172号)およびN−アロイル環状アミン(国際公開第02/090355号、国際公開第02/089800号および国際公開第03/051368号)がオレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。
Sakurai T.ら,Cell,1998,92,573−585
Chemelli R.M.ら,Cell,1999,98,437−451
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性および精神性の障害および疾患の治療または予防に有用な2−置換プロリンビス−アミド化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、オレキシン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
本発明は式I:
Aは、フェニル、ナプチルおよびヘテロアリールから成るグループから選択され、
Xは、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−(CO)−シクロヘキシル−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−CH2N(C1−6アルキル)−、−N(C1−6アルキル)CH2−、−CH2N(C3−6シクロアルキル)−、−N(C3−6シクロアルキル)CH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C≡C−および結合から選択され;
Yは、−NH−、−N(C1−6アルキル)−、−N(C3−6シクロアルキル)−、−CH2−、−CH(C1−6アルキル)−および−O−から選択され、
ZはOおよびH,Hから選択され、
pは0、1、2または3であり、
R1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(mは0または1であり、nは0または1であり(mが0またはnが0のとき、結合が存在する。)、また、アルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−複素環(複素環は置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11(R10およびR11は、
(a)水素、
(b)置換されていないかまたはR13で置換されたC1−6アルキル、
(c)置換されていないかまたはR13で置換されたC3−6アルケニル、
(d)置換されていないかまたはR13で置換されたC3−6シクロアルキル、
(e)置換されていないかまたはR13で置換されたフェニル、および、
(f)置換されていないかまたはR13で置換された複素環
から成るグループから独立に選択される。)、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12(qは0、1または2であり、R12はR10およびR11の定義から選択される。)、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および、
(14)−NO2
から成るグループから独立に選択され、
R2は、
(1)R7a、R7bおよびR7cで置換された−フェニル、
(2)R7a、R7bおよびR7cで置換された−複素環、
(3)置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(4)フェニル環に融合でき置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル
から成るグループから選択され、
R3は、置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されたC1−6アルキルであり、
R7a、R7bおよびR7cは、それらが付着した基の原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(5)−(C=0)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−複素環(複素環は置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)mNR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および、
(14)−NO2
から成るグループから独立に選択され、
R13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=0)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−複素環(複素環は置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)mNR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および、
(14)−NO2
から成るグループから選択され、
R14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、および、
(11)−CN
から成るグループから選択される。
本発明の1つの実施態様は式Ia:
本発明の1つの実施態様は式Ib:
本発明の1つの実施態様は式Ic:
本発明の1つの実施態様は式Id:
本発明の1つの実施態様は式Ie:
本発明の1つの実施態様は式If:
本発明の1つの実施態様は式Ig:
本発明の1つの実施態様はpが1である化合物を含む。本発明の1つの実施態様はXが
−S−CH2−または−CH2CH2−である化合物を含む。本発明の1つの実施態様はYが−NH−である化合物を含む。本発明の1つの実施態様はZが−O−である化合物を含む。
−S−CH2−または−CH2CH2−である化合物を含む。本発明の1つの実施態様はYが−NH−である化合物を含む。本発明の1つの実施態様はZが−O−である化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、Aがベンゾイミダゾール、N−メチルベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾールから成るグループから選択された化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、Aがベンゾイミダゾールであり、R1aが水素またはC1−6アルキルであり、R1bが水素であり、R1cが水素である化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、R2が、R7a、R7bおよびR7cで置換されたフェニルまたはピリジルである化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、R3がC1−6アルキルである化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、R3がメチルまたはエチルである化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、R3がメチルである化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、R7a、R7bおよびR7cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくナプチルで置換されたC1−6アルキル、
(5)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されたヘテロアリール(ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択され、
(7)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されたフェニル、
(8)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された−O−フェニル、および、
(9)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された−NH−フェニル
から成るグループから独立に選択された化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくナプチルで置換されたC1−6アルキル、
(5)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されたヘテロアリール(ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択され、
(7)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されたフェニル、
(8)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された−O−フェニル、および、
(9)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された−NH−フェニル
から成るグループから独立に選択された化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、R7bが水素であり、R7cが水素であり、R7aが、
(1)2−フェニル、
(2)2−ピロール、および、
(3)2−(3−ピリジル)
から成るグループから選択された化合物を含む。
(1)2−フェニル、
(2)2−ピロール、および、
(3)2−(3−ピリジル)
から成るグループから選択された化合物を含む。
本発明の1つの実施態様は、R2がピロリルで置換されたフェニルである化合物を含む。
本発明の特定実施態様は、本明細書中の実施例の主題化合物または医薬的に許容されるそれらの塩から成るグループから選択された化合物を含む。
本発明の化合物は1つ以上の非対称中心を含有してもよく、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在できる。分子の種々の置換基の種類次第では追加の非対称中心も存在し得る。このような非対称中心の各々が独立に2つの光学異性体を生成するので、混合物および純粋もしくは部分精製化合物である可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に包含される。本発明はこれらの化合物のこのような異性体形態をすべて含意する。式Iは好ましい立体化学を伴うことなく化合物のクラスの構造を示す。
これらのジアステレオマーの個別合成およびそれらのクロマトグラフィー分離はこの文中に開示した方法を適宜修正して当業界で公知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は、結晶質生成物、または、必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を含有する試薬で誘導体化される結晶質中間体のx線結晶学によって決定し得る。所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離し、個別の鏡像異性体を単離してもよい。分離は当業界で公知の方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で個別のジアステレオマーに分離することによって行うことができる。カップリング反応はしばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換するとよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって直接分離できる。この方法は当業界で公知である。あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を当業界で公知の方法によって使用する立体選択的合成によって化合物の一方の鏡像異性体を得ることもできる。
当業者には理解されるであろうが、この文中に使用したハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含意する。同様にC1−6アルキル中のようなC1−6は1、2、3、4、5または6個の炭素を直鎖状または分枝状配置で有する基を表すと定義され、例えば、C1−8アルキルは具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基で独立に置換されていると指示されている基は、多数の置換基で独立に置換され得る。この文中に使用した“複素環”という用語は不飽和および飽和の双方の複素環式部分を含み、不飽和複素環式部分(すなわち“ヘテロアリール”)は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのN−オキシドを含み、飽和複素環式部分は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルおよびそれらのN−オキシドを含む。
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は2つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物の形態で存在し得る。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。この文中に使用した式Iの化合物という用語は医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
実施例およびこの文中に開示した化合物を使用して本発明を例証する。本発明の範囲内の特定化合物は、以後の実施例に開示した化合物および医薬的に許容される該化合物の塩および個別のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を含む。
主題化合物は、有効な量の化合物の投与を含む、要阻害患者例えば哺乳動物のオレキシン受容体活性の阻害方法に有用である。本発明は、本文中に開示した化合物をオレキシン受容体活性のアンタゴニストとして使用することを目的とする。霊長類特にヒト以外にも、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療できる。本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を医薬として使用することを目的とする。本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩をオレキシン受容体活性に拮抗するためのまたはこの文中に示したようなヒトおよび動物の障害および疾患を治療するための医薬として使用することを目的とする。
本発明方法において治療対象は一般に哺乳動物、好ましくはヒトの男性または女性である。“治療的に有効な量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で、研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。有効な量の本発明の化合物で現在障害に罹っている患者を治療するかまたは障害に罹り易い患者を予防的に処置することによって神経性および精神性障害を左右し得ることが当業者には理解されよう。この文中で使用した“治療”または“治療する”という用語は、この文中に記載した神経性および精神性障害の進行の減速、中断、阻止、管理または停止が見られるすべてのプロセスを表すが、すべての障害症状の完全な除去を必ずしも表すものではない。該用語はまた、特にこのような疾患または障害に罹り易い体質の患者における上記のような状態の予防的処置を含む。化合物“の投与”および“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを必要な個体に提供することを意味する。
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関するこのような用語は、(1種以上の)有効成分と担体を構成する(1種以上の)不活性成分とを含む生成物、ならびに、2種以上の成分の組合せ、錯形成もしくは凝集から、または、1種以上の成分の解離から、または、1種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られた生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、また、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
オレキシン受容体OX1Rおよび/またはOX2Rアンタゴニストとしての本発明の化合物の効用は、“FLIPR Ca2+ Flux Assay”(Okumuraら,Biochem.Biophys.Res.Comm.280:976−981,2001)を含む当業界で公知の方法論によって過大な実験作業を要せずに容易に測定できる。典型的な実験においては、本発明の化合物のOX1およびOX2受容体アンタゴニスト活性を以下の実験方法に従って測定した。細胞内カルシウム測定のために、ラットのオレキシン1−受容体またはヒトのオレキシン−2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、2mMのL−グルタミン、0.5g/mlのG418、1%のヒポキサンチン−チミジンサプリメント、100U/mlのペニシリン、100ug/mlのストレプトマイシンおよび10%の熱失活ウシ胎仔血清(FCS)を含有しているIscoveの改質DMEMで増殖させる。ポリ−D−リシンをコートしたBecton−Dickinsonの黒色384−ウェルの透明底滅菌プレートに20,000細胞/ウェルで細胞を播種する。すべての試薬はGIBCO−Invitrogen Corpから入手した。播種したプレートを37℃および5%CO2で一夜インキュベートする。アゴニストとしてAla6,12ヒトオレキシン−Aを1%ウシ血清アルブミン(BSA)中の1mMの予製液として調製し、アッセイで使用するアッセイバッファ(20mMのHEPES、0.1%のBSAおよび2.5mMのプロベネシドを含有するHBSS,pH7.4)で最終濃度70pMに希釈する。被験化合物はDMSO中の10mMの予製液として調製し、次に384−ウェルプレートで、先ずDMSO次いでアッセイバッファで希釈する。アッセイ当日に細胞を100ulのアッセイバッファで3回洗浄し、次に、1uMのFluo−4AMエステル、0.02%プルロニック酸および1%のBSAを含有している60μlのアッセイバッファ中で60分間(37℃、5%CO2)インキュベートする。次に色素添加溶液を吸引し、細胞を100ulのアッセイバッアフで3回洗浄する。30μlの同バッファを各ウェルに残す。Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices)内部で、25μlの被験化合物をプレートに加えて、5分間インキュベートし、最後に25μlのアゴニストを加える。各ウェルの蛍光を1秒間隔で5分間測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりにバッファを使用したときに70pMのAla6,12オレキシン−Aによって誘発された蛍光ピークの高さに比較する。各アンタゴニストについて、IC50値(アゴニスト応答の50%阻害に必要な化合物の濃度)を測定する。本発明に使用し得る化合物のオレキシン受容体アンタゴニスト比活性はこれらのアッセイによって測定し得る。
特に、後出の実施例の化合物は上記アッセイにおいて概して約50μM未満のIC50でラットのオレキシン−1受容体および/またはヒトのオレキシン2−受容体に拮抗活性を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記アッセイにおいて概して約100nM未満のIC50でラットのオレキシン−1受容体および/またはヒトのオレキシン2−受容体に拮抗活性を有していた。このような結果は、化合物の比活性がオレキシン−1受容体および/またはオレキシン2−受容体として有効であることを示す。本発明はまた、オレキシン−1受容体および/またはオレキシン2−受容体のアゴニスト活性を有している化合物を本発明の上位概念的範囲内に含む。
オレキシン受容体は広範囲の生体機能に関与している。これは、ヒトまたは他の種の様々な疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的な役割を示唆していた。本発明の化合物は、以下の状態または疾患の1つ以上、例えば睡眠異常、睡眠障害を含むオレキシン受容体に付随する様々な神経性および精神性障害の治療、予防、改善、管理または危険低下に効用を有しており、これらは例えば以下を含む:睡眠の質の強化、睡眠の質の改善、睡眠効率の増加、睡眠持続の延長;対象の睡眠時間を就眠までの時間で除算することによって計算される数値の増加;睡眠開始の改善;睡眠潜伏期間または開始(就眠所要時間)の短縮;就眠困難の軽減;睡眠連続性の強化;睡眠中の覚醒回数の減少;睡眠中の断続的覚醒の減少;夜間覚醒の減少;就床から就眠までの時間の短縮;全睡眠量の増加;睡眠分断の減少;REM睡眠発作のタイミング、頻度または持続の変更;徐波(すなわち、ステージ3または4)睡眠発作のタイミング、頻度または持続の変更;ステージ2睡眠の量およびパーセンテージの増加;徐波睡眠の促進;睡眠中のEEG−デルタ活動の強化;夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少;昼間の集中力の増加;昼間の眠気の治療または短縮;睡眠強度に関する満足度の増加;睡眠持続の延長;特発性不眠症;睡眠の諸問題;不眠症、睡眠過剰、特発性睡眠過剰、反復性睡眠過剰、内因性睡眠過剰、ナルコレプシー、断続睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、REM睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務制労働者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、抑鬱、情緒/気分異常症、アルツハイマー病または認識低下に付随する不眠症、夢遊病および夜尿症、加齢に伴う睡眠障害;アルツハイマー患者の日没時徘徊;日周期リズムに付随する状態、日付変更線を跨ぐ旅行および交代時間性勤務計画に付随する精神的および身体的障害、副作用としてREM睡眠の短縮を生じる薬物に起因する状態;線維筋痛症;睡眠中の呼吸障害に付随する非回復性睡眠および筋肉痛または睡眠時無呼吸として現れる症候群;睡眠の質の低下が原因の状態;過食に付随する摂食障害およびこれらに付随する合併症、強迫摂食障害、肥満(遺伝的または環境的な何らかの原因による。)、過食、神経性過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇およびインスリン抵抗性増加を含む肥満関連障害、異常脂血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨粗鬆症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー−ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、GH−欠乏患者、正常変異型低身長、ターナー症候群、および、全無脂肪体重のパーセンテージとして示される代謝活動の低下または静止エネルギー消費の減少を示す他の病理状態、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児、X症候群としても知られる代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、受胎能低下、不妊のような性機能および生殖機能不全、男性の性機能低下および女性の多毛症、母体肥満に付随する胎児欠陥、肥満関連胃食道還流のような胃腸運動障害、肥満−低換気症候群(ピクウィック症候群)のような呼吸障害、息切れ、心血管障害、血管系の全身的炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部痛、胆嚢病、痛風、腎臓癌、麻酔危険増加、心室肥大の危険低下のような肥満の二次発病危険の低下;抑鬱、偏頭痛、神経障害痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む脳に異常振動活動が生じる疾患または障害、ならびに、特に視床を介して異常活動共役が存在する疾患または異常;認識機能強化;記憶強化;記憶保持増加;免疫応答増加;免疫機能増加;ホットフラッシュ;寝汗;ライフスパン延長;統合失調症;心拍のような神経系によって強制される興奮/弛緩リズムによってコントロールされる筋肉関連障害および他の心血管系障害;血管拡張または血管収縮および血圧のような細胞の増殖に関連した状態;癌;心不整脈;高血圧;うっ血性心不全;生殖/泌尿器系の状態;性機能および受胎能の障害;腎機能の適合;麻酔薬反応性;情緒異常症、例えば、抑鬱より特定的に単一エピソード型または再帰型主要抑鬱異常症のような抑鬱異常症、胸腺機能異常症、I形双極性異常症およびII形双極性異常症のような双極性異常症、循環気質異常症、全身の病的状態に起因する情緒異常症、物質誘発情緒異常症;不安異常症、例えば、急性ストレス異常症、広場恐怖症、一般的不安異常症、強迫異常症、パニック発作、パニック異常症、衝撃後ストレス異常症、分離不安異常症、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安異常症および全身病的状態が原因の不安;急性の神経性および精神性異常症、例えば、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、卒中、虚血性卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖誘発性ニューロン損傷;ハンチントン舞踏病;筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;眼球損傷;網膜障害;認識障害;特発性および薬物誘発パーキンソン病;筋痙攣、および、振戦、癲癇、痙攣を含む筋肉痙攣に付随する障害;認知症を含む認識障害(アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素、他の全身病的状態または物質濫用に付随);譫妄、健忘症または加齢関連認識減退;統合失調症または精神病、例えば、統合失調症(妄想型、解体型、緊張型または未分化型)、精神分裂病型異常症、分裂感情型異常症、妄想型異常症、一時的精神異常症、共有精神異常症、全身病的状態が原因の精神異常症および物質誘発精神異常症;物質関連異常症および耽溺行為(物質誘発譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神異常症または不安異常症;アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または不安寛解薬を含む物質に対する耐性、依存または禁断を含む);運動異常症、例えば無動症および無動−硬直症候群(パーキンソン病、薬物誘発振戦麻痺、脳炎後振戦麻痺、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、振戦麻痺−ALS痴呆コンプレックスおよび基底核石灰化を含む)、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズム障害が原因の疲労を含む疲労、投薬誘発振戦麻痺(神経遮断薬誘発振戦麻痺、神経遮断薬誘発悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジーおよび投薬誘発姿勢振戦)、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇およびジスキネジー症候群[振戦(静止振戦、本態性振戦、姿勢振戦および意図振戦を含む)、舞踏病(シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病および片側バリスム)、ミオクローヌス(全身化ミオクローヌスおよび巣状ミオクローヌスを含む)、チック(単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む)、脚不穏症候群およびジストニー(特発性ジストニー、薬物誘発ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニーのような全身化ジストニー、ならびに、眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙性ジストニー、痙性斜頚、軸性ジストニー、ジストニー書痙および片麻痺性ジストニーのような巣状ジストニーを含む);注意欠陥/活動亢進症(ADHD);行動異常症;偏頭痛(偏頭痛性頭痛を含む);尿失禁;物質耐性、物質禁断(アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などを含む);精神病;統合失調症;不安(一般的不安異常症、パニック異常症および強迫異常症を含む);情緒異常症(うつ病、躁病、双極性異常症を含む);三叉神経痛;聴力喪失;耳鳴り;眼球損傷を含むニューロン損傷;網膜障害;目の黄斑変性;嘔吐;脳浮腫;急性および慢性の疼痛状態、重篤な疼痛、難治性疼痛、炎症痛、神経障害痛、外傷後痛、骨関節痛(骨関節炎)、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋線維痛(筋傷害、線維筋痛症)、手術時痛(一般外科、婦人科)、慢性疼痛、神経障害痛、外傷後痛、三叉神経痛、偏頭痛および偏頭痛性頭痛を含む疼痛。
従って、好ましい実施態様において本発明は、本発明の化合物を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、その必要がある哺乳類患者において、睡眠の質の強化;睡眠持続の延長;REM睡眠の増加;ステージ2睡眠の増加;睡眠パターンの分断の減少;不眠症の治療;認識の強化;記憶保持の増加;肥満の治療または管理;抑鬱の治療または管理;欠神性癲癇を含む癲癇の治療、管理、改善または危険低下;神経障害痛を含む疼痛の治療または管理;パーキンソン病の治療または管理;精神病の治療または管理;あるいは、統合失調症の治療、管理、改善または危険低下を得るための方法を提供する。
主題化合物はさらに、この文中に列挙した疾患、障害および状態の予防、治療、管理、改善または危険低下を実現するための方法に有用である。本発明の組成物中の有効成分の用量は一定ではないが、適切な剤形が得られるような有効成分の量が必要である。有効成分は、このような治療を必要とする患者(動物およびヒト)に、最適薬効を与える用量で投与され得る。選択された用量は、所望の治療効果、投与経路および治療持続期間に左右される。投与量は、疾患の種類および重篤度、患者の体重、患者が従っている特別食、併用医薬、当業者に明らかな他の要因次第で患者毎に変更されるであろう。効果的なオレキシン受容体拮抗作用を得るために、一般には1日に体重あたり約0.0001から10mg/kgの用量レベルで患者例えばヒトおよび高齢者に投与される。用量範囲は一般に1日に患者あたり約0.5mgから1.0gであり、この量を一回でまたは部分量ずつ複数回で投与し得る。好ましくは用量範囲が1日に約0.5mgから500mg/患者;より好ましくは1日に約0.5mgから200mg/患者;より好ましくは1日に約5mgから50mg/患者であろう。本発明の医薬組成物は、好ましくは約0.5mgから500mgの有効成分、より好ましくは約1mgから250mgの有効成分を含む固体剤形配合物の形態で提供され得る。医薬組成物は好ましくは、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの有効成分を含む固体剤形配合物として提供される。経口投与のためには、治療される患者への投与量を症状に応じて調整できるように組成物が好ましくは1.0から1000ミリグラムの有効成分、特に1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物を1日あたり1から4回、好ましくは1日あたり1または2回の用法で投与するとよい。
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が効用を有している疾患または状態の治療、予防、管理、改善または危険低下のために1種以上の他の薬剤と併用でき、この場合、薬剤の組合せはいずれかの薬剤単独よりも安全で効果的である。このような(1種以上の)薬剤は、それらに常用の経路および量で、本発明の化合物と同時または順次に投与できる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有する合一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物と1種以上の他の薬剤とを重なり合う異なる日程で投与する療法を含む。また、1種以上の他の有効成分と併用するときには本発明の化合物と他の有効成分とは各々が単独で使用されるときよりも少ない用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。上記組合せは、本発明の化合物と1種類の他の有効化合物との組合せだけでなく、2種以上の他の有効化合物との組合せを含む。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態の予防、治療、管理、改善または危険低下に使用される他の薬剤類と併用できる。このような他の薬剤類は、それらに常用の経路および量で、本発明の化合物と同時または順次に投与できる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は一定でなく、各成分の有効投与量に依存する。一般にはおのおのの有効投与量が使用されるであろう。従って、例えば本発明の化合物を別の有効薬剤と組合せるとき、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は一般に約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲であろう。本発明の化合物と他の有効成分との組合せはまた一般には上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効投与量を使用すべきである。このような組合せにおいて、本発明の化合物と他の有効薬剤は個別投与または結合投与できる。さらに、一方の要素の投与が他方の(1種以上の)薬剤の投与以前、投与と同時または投与以後に行われてもよい。
本発明の化合物は睡眠の質の向上ならびに睡眠異常および睡眠障害の予防および治療に有用な当業界で公知の他の化合物、例えば、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、GABAアゴニスト、5HT−2Aアンタゴニストおよび5HT−2A/2Cアンタゴニストを含む5HT−2アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンH3逆アゴニスト、イミダゾピリジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、T−型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン、など、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アロプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、APD−125、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクローラル、ベタインクローラル、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、EMD−281014、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、ギャボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、LY−156735、マプロチリン、MDL−100907、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチルプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、NGD−2−73、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、TAK−375、テマゼパム、チオリダジン、チアギャビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびそれらの塩およびそれらの組合せなどと組合せて投与でき、または、本発明の化合物を光治療または電気刺激のような物理的方法の使用と共に投与してもよい。
別の実施態様において、主題化合物は個別に投与または同一医薬組成物として投与することによって当業界で公知の別の化合物と併用し得る。後者は非限定的に以下を含む:インスリン増感薬(i)グリタゾンのようなPPARγアンタゴニスト(例えばシグリタゾン;ダルグリタゾン;エングリタゾン;イサグリタゾン(MCC−555);ピオグリタゾン;ロシグリタゾン;トログリタゾン;ツラリク;BRL49653;CLX−0921;5−BTZD)、GW−0207、LG−100641およびLY−300512など);(iii)メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアナイド;(b)インスリンまたはインスリンミメティクス、例えば、ビオタ、LP−100、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液(遅効および超遅効);Lys−Proインスリン、GLP−1(73−7)(インスリントロピン);およびGLP−1(7−36)−NH2);(c)スルホニルウレア、例えば、アセトヘキサミド;クロルプロパミド;ジアビネース;グリベンクラミド;グリピチド;グリブリド;グリメピリド;グリクラジド;グリペンチド;グリキドン;グリソラミド;トラザミド;およびトルブタミド;(d)α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボース、アジポシン;カミグリボース;エミグリテート;ミグリトール;ボグリボース;プラジミシン−Q;サルボスタチン;CKD−711;MDL−25,637;MDL−73,945;およびMOR14など;(e)コレステロール降下薬、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼインヒビター(アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよび他のスタチン類)、(ii)胆汁酸吸収薬/封鎖薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;Colestid(R);LoCholest(R)など、(ii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iii)増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ジェンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフフィブラートおよびベンザフィブラート)、(iv)コレステロール吸収インヒビター、例えば、スタノールエステル類、ベータ−シトステロール、チケシドのようなステロールグリコシド類;エゼチミベなどのアゼチジノン類、ならびに、(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT))インヒビター、例えば、アバシミベおよびメリナミド、(v)プロブコールのような抗酸化剤,(vi)ビタミンE、および、(vii)チロミメティクス;(f)PPARαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートおよびジェンフィブロジルや、Atromid(R)、Lopid(R)およびTricor(R)などのような他のフィブリン酸誘導体、ならびに、Glaxoの国際公開第97/36579号に開示されたPPARαアゴニスト;(g)PPARδアゴニスト;(h)ムラグリタザールおよびUS6,414,002に開示された化合物のようなPPARα/δアゴニスト;(i)抗肥満薬、例えば、(1)成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、NN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429およびL−163,255;(2)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)インヒビター;(3)カンナビノイドCB1受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えば、リモナバント(Sanofi Synthelabo)、AMT−251およびSR−14778およびSR 141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV−319(Solvay)、BAY65−2520(Bayer);(4)抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン;(5)β3−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL−316,243、SB 418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、トレカドリン、ゼネカD7114、SR 59119A;(6)膵臓リパーゼインヒビター、例えば、オルリスタット(Xenical(R))、Triton WR1339、RHC80267、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル;(7)ニューロペプチドY1アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A;(8)ニューロペプチドY5アンタゴニスト、例えば、GW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、PD−160170、SR−120562A、SR−120819AおよびJCF−104;(9)メラニン濃縮ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;(10)T−226296(Takeda)のようなメラニン濃縮ホルモン1受容体(MCH1R)アンタゴニスト、;(11)メラニン濃縮ホルモン2受容体(MCH2R)アゴニスト/アンタゴニスト;(12)SB−334867−Aおよびこの文中に引用した特許出願に開示されたようなオレキシン受容体アンタゴニスト;(13)フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンのようなセロトニン再吸収インヒビター;(14)Melanotan IIのようなメラノコルチンアゴニスト;(15)他のMc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えば、CHIR86036(Chiron)、ME−10142およびME−10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron);PT−141およびPT−14(Palatin);(16)5HT−2アゴニスト;(17)BVT933、DPCA37215、WAY161503、R−1065のような5HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト;(18)ガラニンアンタゴニスト;(19)CCKアゴニスト;(20)AR−R15849、GI 181771、JMV−180、A−71378、A−71623およびSR14613のようなCCK−(コレシストキニン−A)アゴニスト;(22)コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト;(23)ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレーター;(24)ヒスタミン受容体−3(H3)アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えば、ヒオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル N−(4−ペンテニル)カーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)およびO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]−カーバメート;(25)β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1インヒビター(β−HSD−1);(26)PDE(ホスホジエステラーゼ)インヒビター、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト;(27)ホスホジエステラーゼ−3B(PDE3B)インヒビター;(28)NE(ノルエピネフリン)輸送インヒビター、例えば、GW 320659、デシピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン;(29)グレリン受容体アンタゴニスト;(30)組換えヒトレプチン(PEG−OB,Hoffman La Roche)および組換えメチオニルヒトレプチン(Amgen)を含むレプチン;(31)レプチン誘導体;(32)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、例えば、[D−Phe6,beta−Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6−14)および[D−Phe6,Phe13]Bn(6−13)プロピルアミド、および、Pept.Sci.2002 Aug;8(8):461−75)に開示された化合物;(33)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えば、GI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD170,292およびPD149164(Pfizer);(34)アキソキン(Regeneron)のようなCNTF誘導体;(35)シブトラミンのようなモノアミン再吸収インヒビター;(36)UCP−1(脱共役タンパク質−1)、2または3のアクチベーター、例えば、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸;(37)KB−2611(KaroBioBMS)のような甲状腺ホルモンβ−アゴニスト;(38)セルレニンおよびC75のようなFAS(脂肪酸シンターゼ)インヒビター;(39)DGAT1(ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ1)インヒビター;(40)DGAT2(ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ2)インヒビター;(41)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)インヒビター;(42)グルココルチコイドアンタゴニスト;(43)Mar−Grasa,M.ら,Obesity Research,9:202−9(2001)に開示されたオレイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン;(44)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)インヒビター、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、MK−431、P93/01、TSL 225、TMC−2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274−444;(46)ジカルボキシレート輸送体インヒビター;(47)グルコース輸送体インヒビター;(48)ホスフェート輸送体インヒビター;(49)メトホルミン(Glucophage(R));および(50)トピラメート(Topimax(R));および(50)ペプチドYY、PYY 3−36、ペプチドYY類似体、誘導体およびフラグメント、例えば、BIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak,D.A.ら,Dig.Dis.Sci.44(3):643−48(1999));(51)ニューロペプチドY2(NPY2)受容体アゴニスト、例えば、NPY3−36、Nアセチル[Leu(28,31)]NPY24−36、TASP−Vおよびシクロ−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPY;(52)ニューロペプチドY4(NPY4)アゴニスト、例えば、膵臓ペプチド(PP)および1229U91のような他のY4アゴニスト;(54)シクロオキシゲナーゼ−2インヒビター、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS347070、チラコキシブまたはJTE522、ABT963、CS502およびGW406381ならびに医薬的に許容されるそれらの塩;(55)ニューロペプチドY1(NPY1)アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J−115814、BIBO 3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A;(56)オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン(Revex(R))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン;(5
7)BVT 3498、BVT 2733のような11βHSD−1(11−ベータヒドロキシデヒドロゲナーゼ1型)インヒビター;(58)アミノレックス;(59)アンフェクローラル;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレックス;(64)クロホレックス;(65)クロミノレックス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デクストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン;(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラザート;(72)フェニソレックス;(73)フェンプロポレックス;(74)フルドレックス;(75)フルミノレックス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレックス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレックス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレックス;(87)フィトファーム57;および(88)ゾニサミド。
7)BVT 3498、BVT 2733のような11βHSD−1(11−ベータヒドロキシデヒドロゲナーゼ1型)インヒビター;(58)アミノレックス;(59)アンフェクローラル;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレックス;(64)クロホレックス;(65)クロミノレックス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デクストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン;(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラザート;(72)フェニソレックス;(73)フェンプロポレックス;(74)フルドレックス;(75)フルミノレックス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレックス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレックス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレックス;(87)フィトファーム57;および(88)ゾニサミド。
別の実施態様において、主題化合物は抗鬱薬または不安寛解薬と併用され得る。これらは、ノルエピネフリン再吸収インヒビター(第三級アミン三環系および第二級アミン三環系)、選択的セロトニン再吸収インヒビター(SSRI)類、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター(RIMA)類、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター(SNRI)類、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、異型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、5−HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1A部分アゴニスト、および、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストを含む。具体的な医薬は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン;モノクロベミド;ベンラファキシン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに、医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
別の実施態様において、主題化合物は、抗アルツハイマー薬;ベータ−セクレターゼインヒビター;ガンマ−セクレターゼインヒビター;成長ホルモン分泌促進物質;組換え成長ホルモン;HMG−CoAレダクターゼインヒビター;イブプロフェンを含むNSAID類;ビタミンE;抗アミロイド抗体;CB−1受容体アンタゴニストまたはCB−1受容体逆アゴニスト;ドキシサイクリンおよびリファンピシンのような抗生物質;メマンチンのようなN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト;ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンのようなコリンエステラーゼインヒビター;イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進物質;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE IVインヒビター;GABAA逆アゴニスト;またはニューロン性ニコチンアゴニストと併用され得る。
別の実施態様において、主題化合物は、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、5HT−2アンタゴニストなど、例えば:アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、ベタインクローラル、抱水クローラル、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルエタン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエッキス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩、それらの組合せなどと併用され得る。あるいは主題化合物を光治療または電気刺激を用いるような物理的方法の使用と共に投与してもよい。
別の実施態様において、主題化合物は、レボドパ(カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビターを伴うかまたは伴わない)、ビペリデン(場合により塩酸塩または乳酸塩の形態)および塩酸トリヘキシフェニジル(ベンズヘキソール)のような抗コリン薬、エンタカポンのようなCOMTインヒビター、MOA−Bインヒビター、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリンアゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドパミン受容体アンタゴニスト例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと併用され得る。ドパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドの形態でもよいことは理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは普通には非塩形態で使用される。
別の実施態様において、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロメプロキセチン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを伴うレボドパ、カルビドパを伴うレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラペナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用され得る。
別の実施態様において、主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロロンクラスの神経遮断薬から選択された化合物と併用され得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロロンの一例はモリンドロロンである。他の神経遮断薬は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。主題化合物と併用されるときの神経遮断薬が医薬的に許容される塩の形態例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドロンでもよいことは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは普通には非塩形態で使用される。
別の実施態様において、主題化合物は、食欲減退剤、例えば、アミノレックス、アンフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン;選択的セロトニン再吸収インヒビター(SSRI);ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミン;ならびに医薬的に許容されるそれらの塩と併用され得る。
別の実施態様において、主題化合物は、アヘン剤アゴニスト、5−リポキシゲナーゼインヒビターのようなリポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン1−インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素インヒビターまたは一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどと併用され得る。同様に、主題化合物は、疼痛緩和薬;相乗因子、例えば、カフェイン、H2−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム;充血除去薬、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン;鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファン;利尿薬;および鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンと併用され得る。
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内への注射または注入、皮下注射またはインプラント)によって、噴霧吸入によって、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在性投与経路によって投与でき、単独でまたは他の薬剤と合せて、各投与経路に好適な医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適正な用量単位配合物に配合され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために有効である。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、用量単位形態で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法が、1種以上の補助成分を構成する担体に有効成分を会合させることを含む。一般的には、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体または双方に均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合物に付形することによって医薬組成物を調製する。有効な目的化合物は疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含有される。この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物ならびに特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。
経口使用予定の医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された1種以上の補助剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤に混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムのような不活性希釈剤;トウモロコシデンプン、アルギン酸のような造粒剤または崩壊剤;デンプン、ゼラチン、アラビアガムのような結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させこれによって長期間の持続作用を与えるように公知の技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用される組成物はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンのような不活性固体希釈剤に混合した硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分を水もしくはピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油のような油媒体に混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された有効物質を含有する。油性懸濁液は、有効成分を適切な油に懸濁させることによって配合され得る。水中油型エマルションも使用し得る。水を加えて水性懸濁液を調製できる分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種以上の保存料に混合された有効成分を提供する。本発明の医薬組成物は無菌の水性または油性の注射用懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物はまた、直腸投与できる座薬剤の形態で投与され得る。外用薬としては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用し得る。本発明の化合物はまた、吸入によって投与するように配合され得る。本発明の化合物はまた、当業界で公知の方法により経皮貼付薬として投与され得る。
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界で公知の手順またはこの文中で示した手順に従って製造される。この文中では以下の略号を使用する:Me:メチル;Et:エチル;t−Bu:tert−ブチル;Ar:アリール;Ph:フェニル;Bn:ベンジル;Ac:アセチル;THF:テトラヒドロフラン;DEAD:ジエチルアゾ−ジカルボキシレート;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド;HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール;Boc:tert−ブチルオキシカルボニル;Et3N:トリエチルアミン;DCM:ジクロロメタン;DCE:ジクロロエタン;BSA:ウシ血清アルブミン;TFA:トリフルオロ酢酸;DMF:N,N−ジメチル−ホルムアミド;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;SOCl2:チエニルクロリド;CDI:カルボニルジイミダゾール;rt:室温;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は様々なやり方で製造できる。
α−メチル−プロリンをBoc−保護して酸A−2とし、次にこの酸をオキシ塩化リンおよび芳香族アミンと反応させて所望のアミド(A−3)を生成する。Boc脱保護後に得られたアミンをEDC−媒介カップリング条件下でアシル化すると所望のプロリンビス−アミド(A−4)が得られる。
α−アリル−プロリンをBoc−保護して酸B−2とし、次にこの酸をオキシ塩化リンおよび芳香族アミンと反応させて所望のアミド(B−3)を生成する。Boc脱保護後に得られたアミンをEDC−媒介カップリング条件下でアシル化すると所望のプロリンビス−アミド(B−4)が得られる。
α−メチル−プロリンを標準条件下でエステル化してアミン塩C−2とし、次にこの塩をEDC−媒介カップリング条件下でアシル化して所望のアミドエステルC−3を得る。エステルの加水分解後に得られた酸をEDC−媒介カップリング条件下で脂肪族アミンと反応させると所望のプロリンビス−アミド(C−4)が得られる。
いくつかの場合には、例えば置換基の操作によって最終生成物をさらに修飾し得る。これらの操作は、当業者に常識の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応を非限定的に含む。いくつかの場合には、反応を促進するためまたは不要な反応生成物を回避するために上記反応スキームの実行順序を変更してもよい。本発明をより十分に理解するため以下の実施例を与える。これらの実施例は代表例であり、本発明を限定すると解釈されてはならない。
2−[(カルボキシメチル)チオ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−3−イウムクロリド(1−2)
300mLのTHFおよび100mLのDMF中の(2−ベンゾイミダゾリルチオ)酢酸(26.0g,125mmol)の溶液に、92.5g(262mmol)のCs2CO3および16.3mL(262mmol)のヨードメタンを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物をEtOAcと水とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、未精製の1−2が得られた。この残留物を250mLの1:1のMeOH/THFに溶解し、50mLの水に溶解した10.5g(187mmol)のKOHを加えた。室温で2時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、17.7mL(212mmol)の濃HClを添加した。30分後に溶媒を回転蒸発によって除去した。次に残留物をCH3CNにいれ、共沸乾固させると、1−2が淡黄色固体として得られた。1−2のデータ:LC/MS:rt=0.81分;m/z(M+H)=223.0測定値;223.0遊離塩基の必要値。
300mLのTHFおよび100mLのDMF中の(2−ベンゾイミダゾリルチオ)酢酸(26.0g,125mmol)の溶液に、92.5g(262mmol)のCs2CO3および16.3mL(262mmol)のヨードメタンを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混合物をEtOAcと水とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、未精製の1−2が得られた。この残留物を250mLの1:1のMeOH/THFに溶解し、50mLの水に溶解した10.5g(187mmol)のKOHを加えた。室温で2時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、17.7mL(212mmol)の濃HClを添加した。30分後に溶媒を回転蒸発によって除去した。次に残留物をCH3CNにいれ、共沸乾固させると、1−2が淡黄色固体として得られた。1−2のデータ:LC/MS:rt=0.81分;m/z(M+H)=223.0測定値;223.0遊離塩基の必要値。
2−(2−カルボキシエチル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−3−イウムクロリド(2−2)
100mLのTHFおよび25mLのDMF中の2−ベンゾイミダゾールプロピオン酸(10.5g,55.2mmol)の溶液に、37.8g(116mmol)のCs2CO3および7.2mL(116mmol)のヨードメタンを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完了しなかったのでCs2CO3およびヨードメタンを追加分量ずつ添加し、撹拌をさらに5時間継続した。次に混合物をEtOAcと5%Na2CO3水溶液とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、未精製の2−1が得られた。この残留物を140mLの1:1のMeOH/THFに溶解し、50mLの水に溶解した4.64g(82.8mmol)のKOHを加えた。室温で一夜撹拌後、混合物を0℃に冷却し、7.4mL(88.3mmol)の濃HClを添加した。30分後、溶媒を回転蒸発によって除去した。次に残留物をCH3CNに入れ、共沸乾固すると2−2が白色固体として得られた。2−2のデータ:LC/MS:rt=0.60分;m/z(M+H)=205.1測定値;205.2遊離塩基の必要値。
100mLのTHFおよび25mLのDMF中の2−ベンゾイミダゾールプロピオン酸(10.5g,55.2mmol)の溶液に、37.8g(116mmol)のCs2CO3および7.2mL(116mmol)のヨードメタンを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完了しなかったのでCs2CO3およびヨードメタンを追加分量ずつ添加し、撹拌をさらに5時間継続した。次に混合物をEtOAcと5%Na2CO3水溶液とに分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、未精製の2−1が得られた。この残留物を140mLの1:1のMeOH/THFに溶解し、50mLの水に溶解した4.64g(82.8mmol)のKOHを加えた。室温で一夜撹拌後、混合物を0℃に冷却し、7.4mL(88.3mmol)の濃HClを添加した。30分後、溶媒を回転蒸発によって除去した。次に残留物をCH3CNに入れ、共沸乾固すると2−2が白色固体として得られた。2−2のデータ:LC/MS:rt=0.60分;m/z(M+H)=205.1測定値;205.2遊離塩基の必要値。
5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−チオール(3−1)
20mLのEtOH中の1,2−ジアミノ−4,5−ジフルオロベンゼン(1.0g,6.94mmol)の溶液に、1.39g(8.67mmol)のエチルキサント酸カリウム塩を添加し、混合物を室温で6時間還流させた。室温に冷却後、週末にかけて撹拌し、混合物を水で希釈し、1MのHClを添加してpH〜7とし、固体を濾別して乾燥すると、3−1が白色固体として得られた。3−1のデータ:LC/MS:rt=1.26分;m/z(M+H)=187.0測定値;187.0必要値。
20mLのEtOH中の1,2−ジアミノ−4,5−ジフルオロベンゼン(1.0g,6.94mmol)の溶液に、1.39g(8.67mmol)のエチルキサント酸カリウム塩を添加し、混合物を室温で6時間還流させた。室温に冷却後、週末にかけて撹拌し、混合物を水で希釈し、1MのHClを添加してpH〜7とし、固体を濾別して乾燥すると、3−1が白色固体として得られた。3−1のデータ:LC/MS:rt=1.26分;m/z(M+H)=187.0測定値;187.0必要値。
エチル[(5.6−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセテート(3−2)
20mLのDMF中の650mg(3.5mmol)の3−1および430μL(3.84mmol)のブロモ酢酸エチルの溶液に、2.5g(7.7mmol)のCs2CO3を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物に220μL(3.5mmol)のヨードメタンを添加し、撹拌をさらに2時間継続した。次に混合物をEtOAcとブラインとに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、3−2が白色固体として得られた。3−2のデータ:LC/MS:rt=2.05分;m/z(M+H)=287.0測定値;287.3必要値。
20mLのDMF中の650mg(3.5mmol)の3−1および430μL(3.84mmol)のブロモ酢酸エチルの溶液に、2.5g(7.7mmol)のCs2CO3を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物に220μL(3.5mmol)のヨードメタンを添加し、撹拌をさらに2時間継続した。次に混合物をEtOAcとブラインとに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、3−2が白色固体として得られた。3−2のデータ:LC/MS:rt=2.05分;m/z(M+H)=287.0測定値;287.3必要値。
2−[(カルボキシメチル)チオ]−5,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−3−イウムクロリド(3−3)
20mLの1:1のMeOH/THFに溶解した520mg(1.8mmol)の3−2に、5mLの水に溶解した135mg(2.4mmol)のKOHを添加した。室温で1時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、2.2mL(2.7mmol)の濃HClを添加した。30分後、回転蒸発によって溶媒を除去した。次に残留物をCH3CNに入れ、共沸乾固すると3−3が白色固体として得られた。3−3のデータ:LC/MS:rt=1.48分;m/z(M+H)=259.0,測定値;259.0必要値。
20mLの1:1のMeOH/THFに溶解した520mg(1.8mmol)の3−2に、5mLの水に溶解した135mg(2.4mmol)のKOHを添加した。室温で1時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、2.2mL(2.7mmol)の濃HClを添加した。30分後、回転蒸発によって溶媒を除去した。次に残留物をCH3CNに入れ、共沸乾固すると3−3が白色固体として得られた。3−3のデータ:LC/MS:rt=1.48分;m/z(M+H)=259.0,測定値;259.0必要値。
tert−ブチル[(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]ラクテート(4−1)
60mLのDMF中の3.0g(18.3mmol)の2−メルカプト−5−メチルベンゾイミダゾールおよび2.97mL(20.1mmol)のt−ブチルブロモアセテートの溶液に、8.9g(27.4mmol)のCs2CO3を添加し、週末にかけて反応混合物を撹拌した。次に混合物をEtOAcとブラインとに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、4−1が薄茶色固体として得られた。4−1のデータ:LC/MS:rt=1.45分;m/z(M+H)=279.0測定値;279.1必要値。
60mLのDMF中の3.0g(18.3mmol)の2−メルカプト−5−メチルベンゾイミダゾールおよび2.97mL(20.1mmol)のt−ブチルブロモアセテートの溶液に、8.9g(27.4mmol)のCs2CO3を添加し、週末にかけて反応混合物を撹拌した。次に混合物をEtOAcとブラインとに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、4−1が薄茶色固体として得られた。4−1のデータ:LC/MS:rt=1.45分;m/z(M+H)=279.0測定値;279.1必要値。
tert−ブチル[(1,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセテート(4−2)およびtert−ブチル[(1,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセテート(4−3)
20mLのDMF中の3.45g(12.4mmol)の4−1の溶液に、6.1g(18.8mmol)のCs2CO3および810μL(13.0mmol)のヨードメタンを添加した。2時間撹拌後、混合物をEtOAcとブラインとに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、4−2と4−3との混合物が黄色油として得られた。4−2と4−3との混合物のデータ:LC/MS:rt=1.61 & 1.65分;m/z(M+H)=293.0測定値;293.1必要値。
20mLのDMF中の3.45g(12.4mmol)の4−1の溶液に、6.1g(18.8mmol)のCs2CO3および810μL(13.0mmol)のヨードメタンを添加した。2時間撹拌後、混合物をEtOAcとブラインとに分配し、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、4−2と4−3との混合物が黄色油として得られた。4−2と4−3との混合物のデータ:LC/MS:rt=1.61 & 1.65分;m/z(M+H)=293.0測定値;293.1必要値。
4−2と4−3との分離は、5cm×50cmのChiralcel OJカラムで溶出剤として70%ヘキサン(0.1%のDEA含有)/30%EtOHを流速80mL/分で用いて行った。NMR実験によって測定するとこれらの条件下の溶出順序は4−2、次いで4−3であった(ROESY)。4−2のデータ:1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.4(s,1H),7.1(m,1H),7.0(m,1H),4.1(s,2H),3.7(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,9H)ppm。4−3のデータ:1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.5(m,1H),7.0(m,2H),4.1(s,2H),3.7(s,3H),2.48(s,3H),1.45(s,9H)ppm。
2−[(カルボキシメチル)チオ]−1,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−3−イウムクロリド(4−4)
1.15g(3.9mmol)の4−2を収容した丸底フラスコに25mLの4MのHClのジオキサン溶液を加えた。一夜撹拌後、回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解し、再度濃縮すると、4−4が白色固体として得られた。4−4のデータ:LC/MS:rt=0.97分;m/z(M+H)=237.0測定値;237.1必要値。
1.15g(3.9mmol)の4−2を収容した丸底フラスコに25mLの4MのHClのジオキサン溶液を加えた。一夜撹拌後、回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解し、再度濃縮すると、4−4が白色固体として得られた。4−4のデータ:LC/MS:rt=0.97分;m/z(M+H)=237.0測定値;237.1必要値。
2−[(カルボキシメチル)チオ]−1,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−3−イウムクロリド(4−5)
1.39g(4.7mmol)の4−3を収容している丸底フラスコに、30mLの4MのHClのジオキサン溶液を添加した。一夜撹拌後、回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解し、再度濃縮すると、4−5が白色固体として得られた。4−5のデータ:LC/MS:rt=1.00分;m/z(M+H)=237.0測定値;237.1必要値。
1.39g(4.7mmol)の4−3を収容している丸底フラスコに、30mLの4MのHClのジオキサン溶液を添加した。一夜撹拌後、回転蒸発によって反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解し、再度濃縮すると、4−5が白色固体として得られた。4−5のデータ:LC/MS:rt=1.00分;m/z(M+H)=237.0測定値;237.1必要値。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−プロリン(5−1)
100mLの1:1のCH3CN/H2O中の5.0g(38.7mmol)のα−メチル−L−プロリンの溶液に、16.2mL(116mmol)のトリエチルアミンおよび12.7g(58.1mmol)のdi−tert−ブチルジカーボネートを添加した。72時間の撹拌後、回転蒸発によって溶媒をほぼ除去し、残留物を1MのNaOHとEt2Oとに分配した。層を分離し、水層をEt2Oで再度抽出した。次に水層を0℃に冷却し、12MのHClで慎重にpH〜4とし、EtOAcと共に分液漏斗に入れ、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、5−1が白色固体として得られた。5−1のデータ:LC/MS:rt=1.63分;m/z(M+H)=230.0測定値;230.1必要値。
100mLの1:1のCH3CN/H2O中の5.0g(38.7mmol)のα−メチル−L−プロリンの溶液に、16.2mL(116mmol)のトリエチルアミンおよび12.7g(58.1mmol)のdi−tert−ブチルジカーボネートを添加した。72時間の撹拌後、回転蒸発によって溶媒をほぼ除去し、残留物を1MのNaOHとEt2Oとに分配した。層を分離し、水層をEt2Oで再度抽出した。次に水層を0℃に冷却し、12MのHClで慎重にpH〜4とし、EtOAcと共に分液漏斗に入れ、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、5−1が白色固体として得られた。5−1のデータ:LC/MS:rt=1.63分;m/z(M+H)=230.0測定値;230.1必要値。
tert−ブチル(2S)−2−[(ビフェニル−2−イルアミノ)カルボニル]−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(5−2)
50mLの無水ピリジン中の2.0g(8.7mmol)の5−1および1.92g(11.3mmol)の2−アミノビフェニルの0℃溶液に、1.0mL(10.9mmol)のPOCl3を2分間で添加した。1時間の撹拌後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、5−2が得られた。5−2のデータ:LC/MS:rt=2.76分;m/z(M+H)=381.0測定値;381.2必要値。
50mLの無水ピリジン中の2.0g(8.7mmol)の5−1および1.92g(11.3mmol)の2−アミノビフェニルの0℃溶液に、1.0mL(10.9mmol)のPOCl3を2分間で添加した。1時間の撹拌後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、5−2が得られた。5−2のデータ:LC/MS:rt=2.76分;m/z(M+H)=381.0測定値;381.2必要値。
(2S)−2−[(ビフェニル−2−イルアミノ)カルボニル]−2−メチルピロリジニウムクロリド(5−3)
EtOAc中の5−2の溶液をHCl(g)で飽和させ、閉栓し、15分間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、未精製の5−3が得られたので以後の反応に使用した。
EtOAc中の5−2の溶液をHCl(g)で飽和させ、閉栓し、15分間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、未精製の5−3が得られたので以後の反応に使用した。
N−ビフェニル−2−イル−2−メチル−1−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパノイル]−L−プロリンアミド(5−4)
3mLのDMF中の100mg(0.32mmol)の5−3、110mg(0.46mmol)の2−2、51mg(0.38mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび174μL(1.58mmol)のN−メチルモルホリンの溶液に、91mg(0.35mmol)のEDCを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、MaSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、次いでEt2Oと研和すると、5−4が白色固体として得られた。5−4のデータ:LC/MS:rt=1.67分;m/z(M+H)=467.0測定値;467.2必要値。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.5(s,1H),8.1(m,1H),7.55(m,1H),7.4(m,2H),7.3−7.1(m,9H),3.7(s,3H),3.6−3.5(m,2H),3.0(m,2H),2.9−2.8(m,1H),2.7(m,1H),2.4(m,1H),1.9−1.7(m,3H),1.55(s,3H)ppm。HRMS m/z(M+H)467.2445測定値;467.2442必要値。
3mLのDMF中の100mg(0.32mmol)の5−3、110mg(0.46mmol)の2−2、51mg(0.38mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび174μL(1.58mmol)のN−メチルモルホリンの溶液に、91mg(0.35mmol)のEDCを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、MaSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、次いでEt2Oと研和すると、5−4が白色固体として得られた。5−4のデータ:LC/MS:rt=1.67分;m/z(M+H)=467.0測定値;467.2必要値。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.5(s,1H),8.1(m,1H),7.55(m,1H),7.4(m,2H),7.3−7.1(m,9H),3.7(s,3H),3.6−3.5(m,2H),3.0(m,2H),2.9−2.8(m,1H),2.7(m,1H),2.4(m,1H),1.9−1.7(m,3H),1.55(s,3H)ppm。HRMS m/z(M+H)467.2445測定値;467.2442必要値。
2−アリル−1−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(6−1)
100mLの1:1のCH3CN/H2O中の5.0g(32.2mmol)のα−アリル−L−プロリン(J.Am.Chem.Soc.1983,105,5390に記載の手順で製造)の溶液に、13.5mL(96.6mmol)のトリエチルアミンおよび10.6g(48.3mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートを添加した。48時間の撹拌後、回転蒸発によって溶媒をほぼ除去し、残留物を1MのNaOHとEt2Oとに分配した。層を分離し、水層をEt2Oで再度抽出した。次に水層を0℃に冷却し、10%のKHSO4水溶液で慎重にpH〜4とし、EtOAcと共に分液漏斗に入れ、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、6−1が白色固体として得られた。6−1のデータ:LC/MS:rt=1.98分;m/z(M+H)=256.0測定値;256.2必要値。
100mLの1:1のCH3CN/H2O中の5.0g(32.2mmol)のα−アリル−L−プロリン(J.Am.Chem.Soc.1983,105,5390に記載の手順で製造)の溶液に、13.5mL(96.6mmol)のトリエチルアミンおよび10.6g(48.3mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートを添加した。48時間の撹拌後、回転蒸発によって溶媒をほぼ除去し、残留物を1MのNaOHとEt2Oとに分配した。層を分離し、水層をEt2Oで再度抽出した。次に水層を0℃に冷却し、10%のKHSO4水溶液で慎重にpH〜4とし、EtOAcと共に分液漏斗に入れ、層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。集めた有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮すると、6−1が白色固体として得られた。6−1のデータ:LC/MS:rt=1.98分;m/z(M+H)=256.0測定値;256.2必要値。
tert−ブチル(2R)−2−アリル−2−[(ビフェニル−2−イルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−カルボキシレート(6−2)
2mLの無水ピリジン中の2.0g(7.84mmol)の6−1および1.46g(8.63mmol)の2−アミノビフェニルの0℃溶液に、950μL(10.2mmol)のPOCl3を2分間で添加した。室温で30分間撹拌および加温した後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、6−2が得られた。6−2のデータ::LC/MS:rt=3.01分;m/z(M+H)=407.0測定値;407.2必要値。
2mLの無水ピリジン中の2.0g(7.84mmol)の6−1および1.46g(8.63mmol)の2−アミノビフェニルの0℃溶液に、950μL(10.2mmol)のPOCl3を2分間で添加した。室温で30分間撹拌および加温した後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、6−2が得られた。6−2のデータ::LC/MS:rt=3.01分;m/z(M+H)=407.0測定値;407.2必要値。
(2R)−2−アリル−2−[(ビフェニル−2−イルアミノ)カルボニル]ピロリジニウムクロリド(6−3)
6−2のEtOAc溶液をHCl(g)で飽和し、閉栓し、15分間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、未精製の6−3が得られたのでそのままで以後の反応に使用した。
6−2のEtOAc溶液をHCl(g)で飽和し、閉栓し、15分間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、未精製の6−3が得られたのでそのままで以後の反応に使用した。
2−アリル−N−ビフェニル−2−イル−1−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパノイル]−L−プロリンアミド(6−4)
5mLのDMF中の312mg(0.91mmol)の6−3、316mg(1.3mmol)の2−2、147mg(1.1mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび500μL(4.55mmol)のN−メチルモルホリンの溶液に、261mg(1.4mmol)のEDCを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。LC/MSは変換がほとんど生じないことを示したので、追加量のN−メチルモルホリンを添加し、反応混合物を90℃で8時間加熱した。追加量のEDC、N−メチルモルホリンおよび水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し、混合物を70℃で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、次いでEtO2で研和すると、6−4が白色固体として得られた。6−4のデータ:LC/MS:rt=1.78分;m/z(M+H)=493.0.0測定値;493.3必要値。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.8(s,1H),8.0(s,1H),7.6−7.1(m,12H),5.45(m,1H),4.95(m,2H),3.75(s,3H),3.6−3.4(m,2H),3.1−2.8(m,4H),2.7(m,2H),2.5(m,1H),2.0−1.7(m,4H)ppm。HRMS m/z(M+H)493.2602測定値;493.2598必要値。
5mLのDMF中の312mg(0.91mmol)の6−3、316mg(1.3mmol)の2−2、147mg(1.1mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび500μL(4.55mmol)のN−メチルモルホリンの溶液に、261mg(1.4mmol)のEDCを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。LC/MSは変換がほとんど生じないことを示したので、追加量のN−メチルモルホリンを添加し、反応混合物を90℃で8時間加熱した。追加量のEDC、N−メチルモルホリンおよび水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し、混合物を70℃で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、次いでEtO2で研和すると、6−4が白色固体として得られた。6−4のデータ:LC/MS:rt=1.78分;m/z(M+H)=493.0.0測定値;493.3必要値。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.8(s,1H),8.0(s,1H),7.6−7.1(m,12H),5.45(m,1H),4.95(m,2H),3.75(s,3H),3.6−3.4(m,2H),3.1−2.8(m,4H),2.7(m,2H),2.5(m,1H),2.0−1.7(m,4H)ppm。HRMS m/z(M+H)493.2602測定値;493.2598必要値。
(2S)−2−(メトキシカルボニル)−2−メチルピロリジニウムクロリド(7−1)
70mLのMeOHに溶解した1.0g(7.74mmol)のα−メチル−L−プロリンの溶液をHCl(g)で飽和させ、閉栓し、3時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残留物をEt2Oで研和し、再度濃縮すると7−1が粘性白色固体として得られた。7−1のデータ:LRMS:m/z(M+H)=144.0測定値;144.1必要値。
70mLのMeOHに溶解した1.0g(7.74mmol)のα−メチル−L−プロリンの溶液をHCl(g)で飽和させ、閉栓し、3時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残留物をEt2Oで研和し、再度濃縮すると7−1が粘性白色固体として得られた。7−1のデータ:LRMS:m/z(M+H)=144.0測定値;144.1必要値。
メチル 2−メチル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−L−プロリネート(7−2)
10mLのDMF中の450mg(2.50mmol)の7−1、835mg(3.2mmol)の1−2、440mg(3.3mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1.05mL(7.5mmol)のトリエチルアミンの溶液に、624mg(3.3mmol)のEDCを添加し、反応混合物をマイクロウェーブ反応器に入れ125℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAcと5%Na2CO3水溶液とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、7−2が褐色固体として得られた。7−2のデータ:LC/MS:rt=1.27分;m/z(M+H)=347.9測定値;348.1必要値。
10mLのDMF中の450mg(2.50mmol)の7−1、835mg(3.2mmol)の1−2、440mg(3.3mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1.05mL(7.5mmol)のトリエチルアミンの溶液に、624mg(3.3mmol)のEDCを添加し、反応混合物をマイクロウェーブ反応器に入れ125℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAcと5%Na2CO3水溶液とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、7−2が褐色固体として得られた。7−2のデータ:LC/MS:rt=1.27分;m/z(M+H)=347.9測定値;348.1必要値。
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−2−メチル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−L−プロリンアミド(7−3)
10mLの1:1のMeOH/THFに溶解した270mg(0.78mmol)の7−2の溶液に、1.2mL(1.2mmol)の1MのLiOHを添加した。1.5時間の撹拌後、温度を45℃に上げ、撹拌を5時間継続し、次いで反応混合物を室温で一夜静置した。混合物に1.5mLの1MのHClを添加し、回転蒸発によって溶媒を除去した。残留物を10mLのDMFに溶解し、これに297mg(1.6mmol)の3−フェニルベンジルアミン、219mg(1.6mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、340μL(2.4mmol)のトリエチルアミンおよび最後に311mg(1.6mmol)のEDCを添加した。反応混合物を80℃で1.5時間加熱し、次いでEtOAcと5%Na2CO3水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、未精製の7−3が得られた。この材料を次にRP HPLCによってCH3CN/H2O(0.1% TFA)で精製し、所望材料を含有している画分をNaHCO3で遊離塩基化し、EtOAcに抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、7−3が白色固体として得られた。7−3のデータ:LC/MS:rt=2.01分;m/z(M+H)=499.1測定値;499.2必要値。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.8(m,1H),7.55(m,2H),7.45−7.25(m,5H),7.15−7.05(m,3H),6.9−6.8(m,3H),4.6−4.5(m,2H),4.3(m,1H),3.8(m,1H),3.6(m,2H),3.3(s,3H),2.5(m,1H),2.2−2.0(m,3H),1.8(m,3H)ppm。HRMS m/z(M+H)499.2166測定値;499.2162必要値。
10mLの1:1のMeOH/THFに溶解した270mg(0.78mmol)の7−2の溶液に、1.2mL(1.2mmol)の1MのLiOHを添加した。1.5時間の撹拌後、温度を45℃に上げ、撹拌を5時間継続し、次いで反応混合物を室温で一夜静置した。混合物に1.5mLの1MのHClを添加し、回転蒸発によって溶媒を除去した。残留物を10mLのDMFに溶解し、これに297mg(1.6mmol)の3−フェニルベンジルアミン、219mg(1.6mmol)の水和1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、340μL(2.4mmol)のトリエチルアミンおよび最後に311mg(1.6mmol)のEDCを添加した。反応混合物を80℃で1.5時間加熱し、次いでEtOAcと5%Na2CO3水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、未精製の7−3が得られた。この材料を次にRP HPLCによってCH3CN/H2O(0.1% TFA)で精製し、所望材料を含有している画分をNaHCO3で遊離塩基化し、EtOAcに抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、7−3が白色固体として得られた。7−3のデータ:LC/MS:rt=2.01分;m/z(M+H)=499.1測定値;499.2必要値。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.8(m,1H),7.55(m,2H),7.45−7.25(m,5H),7.15−7.05(m,3H),6.9−6.8(m,3H),4.6−4.5(m,2H),4.3(m,1H),3.8(m,1H),3.6(m,2H),3.3(s,3H),2.5(m,1H),2.2−2.0(m,3H),1.8(m,3H)ppm。HRMS m/z(M+H)499.2166測定値;499.2162必要値。
上記の方法論に準拠するが有機金属またはアミンのような適宜置換された試薬を代替使用し、上記反応スキームおよび実施例に記載のようにして以下の化合物を製造した。必要な出発材料は市販品であるか、文献に記載されているか、または、過大な実験作業を要せずに有機合成業者が容易に合成できる材料であった。
本発明をそのいくつかの特定実施態様に関して記載し説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な改造、変更、修正、置換、削除、または追加が可能であることが当業者には理解されよう。
Claims (27)
- 式Iの化合物
Aは、フェニル、ナプチルおよびヘテロアリールから成るグループから選択され、
Xは、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−(CO)−シクロヘキシル−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−CH2N(C1−6アルキル)−、−N(C1−6アルキル)CH2−、−CH2N(C3−6シクロアルキル)−、−N(C3−6シクロアルキル)CH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C≡C−および結合から選択され;
Yは、−NH−、−N(C1−6アルキル)−、−N(C3−6シクロアルキル)−、−CH2−、−CH(C1−6アルキル)−および−O−から選択され、
ZはOおよびH,Hから選択され、
pは0、1、2または3であり、
R1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(mは0または1であり、nは0または1であり(mが0またはnが0のとき、結合が存在する。)、また、アルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−複素環(複素環は置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11(R10およびR11は、
(a)水素、
(b)置換されていないかまたはR13で置換されたC1−6アルキル、
(c)置換されていないかまたはR13で置換されたC3−6アルケニル、
(d)置換されていないかまたはR13で置換されたC3−6シクロアルキル、
(e)置換されていないかまたはR13で置換されたフェニル、および、
(f)置換されていないかまたはR13で置換された複素環
から成るグループから独立に選択される。)、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12(qは0、1または2であり、ならびにR12はR10およびR11の定義から選択される。)、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および、
(14)−NO2
から成るグループから独立に選択され、
R2は、
(1)R7a、R7bおよびR7cで置換された−フェニル、
(2)R7a、R7bおよびR7cで置換された−複素環、
(3)置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されたC1−6アルキル、および
(4)フェニル環に融合でき置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル
から成るグループから選択され、
R3は、置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されたC1−6アルキルであり、
R7a、R7bおよびR7cは、それらが付着した基の原子価が置換を許容しないときは存在せず、また、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(5)−(C=0)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−複素環(複素環は置換されていないかまたはR13から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)mNR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および、
(14)−NO2
から成るグループから独立に選択され、
R13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=0)m−On−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナプチル(フェニルまたはナプチルは置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−On−複素環(複素環は置換されていないかまたはR14から選択された1つ以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)mNR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、および、
(14)−NO2
から成るグループから選択され、
R14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、および、
(11)−CN
から成るグループから選択される。]
または医薬的に許容される該化合物の塩。 - pが1である請求項1の化合物。
- Xが−S−CH2−または−CH2CH2−である請求項1の化合物。
- Yが−NH−である請求項1の化合物。
- Zが−O−である請求項1の化合物。
- Aがベンゾイミダゾール、N−メチルベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾールから成るグループから選択される請求項1の化合物。
- Aがベンゾイミダゾール、R1aが水素またはC1−6アルキルであり、R1bが水素であり、ならびにR1cが水素である請求項1の化合物。
- R2がR7a、R7bおよびR7cで置換されたフェニルまたはピリジルである請求項1の化合物。
- R3がC1−6アルキルである請求項1の化合物。
- R3がメチルである請求項1の化合物。
- R7a、R7bおよびR7cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくナプチルで置換されたC1−6アルキル、
(5)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されたヘテロアリール(ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される。)、
(7)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換されたフェニル、
(8)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された−O−フェニル、および、
(9)置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換された−NH−フェニル
から成るグループから独立に選択される請求項1の化合物。 - R7bが水素であり、R7cが水素であり、ならびにR7aが、
(1)2−フェニル、
(2)2−ピロール、および、
(3)2−(3−ピリジル)
から成るグループから選択される請求項1の化合物。 - R2がピロリルで置換されたフェニルである請求項1の化合物。
- N−ビフェニル−2−イル−2−メチル−1−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパノイル]−L−プロリンアミド;
2−アリル−N−ビフェニル−2−イル−1−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパノイル]−L−プロリンアミド;
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−2−メチル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−L−プロリンアミド;
N−ビフェニル−2−イル−2−メチル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−L−プロリンアミド;
2−メチル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−N−[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−L−プロリンアミド;
2−メチル−1−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパノイル]−N−[2−(lH−ピロール−1−イル)フェニル]−L−プロリンアミド;
N−ビフェニル−2−イル−1−{[(5,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−2−メチル−L−プロリンアミド;
2−メチル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−N−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
2−メチル−1−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパノイル]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−L−プロリンアミド;
N−ビフェニル−2−イル−1−{[(1,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−2−メチル−L−プロリンアミド;
N−ビフェニル−2−イル−1−{[(1,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−2−メチル−L−プロリンアミド;
2−アリル−N−ビフェニル−2−イル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオ]アセチル}−L−プロリンアミド;
から成るグループから選択される化合物または医薬的に許容されるそれらの塩。 - 不活性担体および請求項1の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を含む医薬組成物。
- 医薬に使用するための請求項1の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
- 睡眠障害の治療または予防用医薬を製造するための請求項1の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩の使用。
- 睡眠の質を向上させる必要がある哺乳類患者において睡眠の質を向上させる方法であり、請求項1の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、方法。
- 不眠症の治療を要する哺乳類患者において不眠症を治療する方法であり、請求項1の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、方法。
- 肥満の治療または管理の必要がある哺乳類患者において肥満を治療または管理する方法であり、請求項1の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩を治療的に有効な量で患者に投与することを含む、方法。
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