JP5635991B2 - イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、イソニコチンアミド化合物に関し、これは、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、そしてこれは、神経学的及び精神医学的障害、並びにオレキシン受容体が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びオレキシン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
本発明は、式I:
A1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択され;
A2は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択され;
A3は、フェニル、ナフチル、C3−6シクロアルキル、−NR10R11及び複素環からなる群より選択され;
R1a、R1b及びR1cは、A1の結合価が置換を可能にしない場合には存在しなくてもよく、そして独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(ここで、mは、独立して、0又は1であり、nは、独立して、0又は1であり(ここで、mが0であるか、又はnが0である場合、結合は存在する)、そしてここで、アルキルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(ここで、アルケニルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(ここで、アルキニルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(8)−(C=O)m−On−フェニル又は−(C=O)m−On−ナフチル(ここで、フェニル又はナフチルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(9)−(C=O)m−On複素環(ここで、複素環は、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(10)−(C=O)m−NR10R11(ここで、R10及びR11は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はR13で置換される)、
(c)C3−6アルケニル(これは、未置換であるか、又はR13で置換される)、
(d)C3−6アルキニル(これは、未置換であるか、又はR13で置換される)、
(e)C3−6シクロアルキル(これは、未置換であるか、又はR13で置換される)、
(f)フェニル(これは、未置換であるか、又はR13で置換される)、及び
(g)複素環(これは、未置換であるか、又はR13で置換される)、
からなる群より選択される)、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)qR12(ここで、qは、0、1又は2であり、そしてここで、 R12は、R10及びR11の定義から選択される)、
(13)−CO2H、
(14)−CN、及び
(15)−NO2、
からなる群より選択され;
R2a、R2b及びR2cは、A2の結合価が置換を可能にしない場合には存在しなくてもよく、そして独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(ここで、アルキルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(ここで、アルケニルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(ここで、アルキニルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(8)−(C=O)m−On−フェニル又は−(C=O)m−On−ナフチル(ここで、フェニル又はナフチルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(9)−(C=O)m−On複素環(ここで、複素環は、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)qR12、
(13)−CO2H、
(14)−CN、及び
(15)−NO2、
からなる群より選択され;
R3a、R3b及びR3cは、A3の結合価が置換を可能にしない場合には存在しなくてもよく、そして独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(ここで、アルキルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(ここで、アルケニルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(ここで、アルキニルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(8)−(C=O)m−On−フェニル又は−(C=O)m−On−ナフチル(ここで、フェニル又はナフチルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(9)−(C=O)m−On複素環(ここで、複素環は、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−R12、
(13)−CO2H、
(14)−CN、及び
(15)−NO2、からなる群より選択され;
R4及びR5は、独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、これは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換され、或いは、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキルを形成してもよく、ここで、シクロアルキルは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換され;
R6は、水素、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、これは、未置換であるか、又はR13から選択される1個以上の置換基で置換され;
R13は:
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(ここで、アルキルは、未置換であるか、又はR14から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(4)−On−(C1−3)パーフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、未置換であるか、又はR14から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(ここで、アルケニルは、未置換であるか、又はR14から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(ここで、アルキニルは、未置換であるか、又はR14から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(8)−(C=O)m−On−フェニル又は−(C=O)m−On−ナフチル(ここで、フェニル又はナフチルは、未置換であるか、又はR14から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(9)−(C=O)m−On複素環(ここで、複素環は、未置換であるか、又はR14から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(10)−(C=O)m−NR10R11、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−R12、
(13)−CO2H、
(14)−CN、及び
(15)−NO2、からなる群より選択され;
R14は:
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、及び
(11)−CN、
からなる群より選択される]の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくはナフチルで置換される)、
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換される)、
(6)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
(7)フェニル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
(8)−O−フェニル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、及び
(9)−NH−C1−6アルキル又は−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくはナフチルで置換される)、及び
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換される)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、及び
(3)C1−6アルキル、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、及び
(4)メチル、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、及び
(4)メチル、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくはナフチルで置換される)、
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換される)、
(6)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
(7)フェニル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
(8)−O−フェニル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、及び
(9)−NH−C1−6アルキル又は−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換される)、
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換される)、及び
(6)−NH−C1−6アルキル又は−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(これは、未置換であるか、又はハロゲンで置換される)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲンで置換される)、
(4)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲンで置換される)、及び
(5)−NH−C1−6アルキル又は−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(これは、未置換であるか、又はハロゲンで置換される)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、
(4)ブロモ、
(5)メトキシ、
(6)t−ブトキシ、
(7)ジフルオロメチル、及び
(8)トリフルオロメチル、
(9)−N(CH3)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、
(4)ブロモ、
(5)メトキシ、
(6)t−ブトキシ、
(7)ジフルオロメチル、及び
(8)トリフルオロメチル、
(9)−N(CH3)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくはナフチルで置換される)、
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換される)、
(6)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択され、これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
(7)フェニル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
(8)−O−フェニル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、及び
(9)−NH−C1−6アルキル又は−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル若しくは−NO2で置換される)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくはナフチルで置換される)、及び
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換される)、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、及び
(3)C1−6アルキル、
からなる群より選択される化合物を包含する。
(1)水素、
(2)クロロ、
(3)フルオロ、及び
(4)メチル、
からなる群より選択される化合物を包含する。
3]Bn(6−13)プロピルアミド、及び、「Pept.Sci.」、2002年8月、第8巻、第8号、p.461−75に開示された化合物;(33)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えばGI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD170,292及びPD149164(Pfizer);(34)CNTF誘導体、例えば、アキソキン(Regeneron);(35)モノアミン再吸収阻害剤、例えばシブトラミン;(36)UCP−1(非共役型タンパク質−1)、2又は3アクチベーター、例えばフィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸;(37)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばKB−2611(KaroBioBMS);(38)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えばセルレニン及びC75;(39)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(40)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(41)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤;(42)グルココルチコイドアンタゴニスト;(43)アシル−エストロゲン、例えば、デル・マール−グラサ(del Mar−Grasa,M.)ら著、「Obesity Research」、2001年、第9巻、p.202−9に開示された、オレイル−エストロン;(44)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444、シタグリプチン及びUS6,699,871、WO03/004498;WO03/004496;EP1258476;WO02/083128;WO02/062764;WO03/000250;WO03/002530;WO03/002531;WO03/002553;WO03/002593;WO03/000180及びWO03/000181に開示された化合物;(46)ジカルボキシラーゼトランスポーター阻害剤;(47)グルコーストランスポター阻害剤;(48)ホスファートトランスポター阻害剤;(49)メトホルミン(グルコファージ(Glucophage)(登録商標));(50)トピラメート(トピマックス(Topimax)(登録商標));(50)ペプチドYY、PYY3−36、ペプチドYY類似体、誘導体及びフラグメント、例えばBIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak,D.A.ら著、「Dig.Dis.Sci.」、1999年、第44巻、第3号、p.643−48);(51)ニューロペプチドY2(NPY2)受容体アゴニスト、例えばNPY3−36、Nアセチル[Leu(28,31)]NPY24−36、TASP−V及びシクロ−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPY;(52)ニューロペプチドY4(NPY4)アゴニスト、例えば膵臓ペプチド(PP)、及び他のY4アゴニスト、例えば、1229U91;(54)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS3347070、チラコキシブ又はJTE522、ABT963、CS502及びGW406381;(55)ニューロペプチドY1(NPY1)アンタゴニスト、例えばBIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A;(56)オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン(レベックス(Revex)(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン;(57)11βHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤、例えばBVT3498、BVT2733、及び、WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092、US6,730,690及びUS2004−0133011に開示されたもの;(58)アミノレックス;(59)アンフェクロラール;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレックス;(64)クロフォレックス;(65)クロミノレックス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デクストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン、(70)N−エチルアンフェンタミン;(71)フェンブトラザート;(72)フェニソレックス;(73)フェンプロレックス;(74)フルドレックス;(75)フミノレックス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン:(79)メフェノレックス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレックス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレックス;(87)フィトファーム57、及び(88)ゾニサミド、(89)ニューロメジンU及びその類似体若しくは誘導体、(90)オキシントモジュリン及びその類似体若しくは誘導体、及び、(91)ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト(NK−1アンタゴニスト)、例えば米国特許第5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833及び5,637,699号に開示された化合物を包含する。
2,5−ジブロモイソニコチン酸(1−1、5g、17.80mmol)及び硫酸(1.23mL、23.1mmol)のエタノール(100mL)中の溶液を、一晩加熱還流した。ロータリーエバポレーションにより、エタノールの体積を、その最初の体積の約1/4に減少させた後、粗反応混合物を、2M 炭酸ナトリウム溶液とEtOAcとの間で分配し、層を分離し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。この溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc(ヘキサン中))により精製し、生成物(1−2)を暗色の油として得た。
ESI+MS[M]+C8H7Br2NO2=308.0.
エチル2,5−ジブロモイソニコチナート(1−2、1.5g、4.86mmol)の、脱気されたジメチルホルムアミド(24mL)中の溶液に、25℃で、(5−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(0.665g、4.86mmol)、PdCl2dppf(0.355g、0.486mmol)、炭酸セシウム(4.75g、14.6mmol)及び水(0.262mL、14.57mmol)を添加した。反応フラスコを窒素でパージし、密封し、50℃で一晩攪拌した。粗反応混合物を、水とEtOAcとの間で分配し、層を分離し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。溶媒を、ロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を、順相カラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc(ヘキサン中))により精製し、生成物(1−3)を白色固体として得た。
ESI+MS[M]+C14H13BrN2O2=321.0.
エチル5−ブロモ−5’−メチル−2,3’−ビピリジン−4−カルボキシラート(1−3、0.3g、0.934mmol)の、脱気されたジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液に、25℃で、フェニルボロン酸(0.182g、1.5mmol)、PdCl2dppf(0.068g、0.093mmol)、4M 炭酸セシウム水溶液(0.817mL、3.27mmol)を添加した。反応フラスコを、窒素でパージし、密封し、65℃で2時間、次に室温で一晩攪拌した。カップリングを完全に行なうために、90℃でさらに30分間の加熱を要した。反応を室温に冷却させた後、1N LiOH(0.700mL)及び水(1mL)を添加し、反応を70℃で2時間加熱し、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーションにより濃縮乾燥した。粗生成物を、DMF/DMSO/CH3CN/水(5mL;2:2:1:0.5)中に溶解し、濾過し、逆相分取クロマトグラフィー(5−40%アセトニトリル(0.1%TFAバッファを加えた水中))により精製した。透明な分画をプールし、蒸発させて、TFA塩を白色固体として得た。この物質を、最少量のTHF/アセトニトリル中に溶解し、HClで飽和したエチルエーテルを添加し、白色沈殿を生成した。懸濁液を遠心分離した後、溶媒をデカンテートして除去した。これを、更に2回繰り返し、1回はHCl/エーテルで、次にそのままのエチルエーテルで行なった。最後のデカンテーションの後、固体を高真空下で乾燥させて、標題化合物(1−4)をビス−HCl塩として得た。
ESI+MS[M+H]+C18H14N2O2・2HCl=291.1.
5’−メチル−5−フェニル−2,3’−ビピリジン−4−カルボン酸二塩酸塩(1−4、0,056g、0.153mmol)のジメチルホルムアミド(13mL)中の、0℃に冷却された溶液に、EDC(0.046g、0.24mmol)及びHOBt(0.039g、0.257mmol)を、続いて1−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)メタンアミン(3−6、0.035g、0.206mmol)及びN−メチルモルホリン(0.113mL、1.028mmol)を添加した。反応を、室温に3時間温めた。反応混合物を、DMSO(1mL)で希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィー(5→65%アセトニトリル(0.1%TFAバッファを加えた水中))により精製した。透明な分画をプールし、酢酸エチルと2M 炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1−5)を白色固体として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.76(s,1H)8.52(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.43(m,2H),7.31(t,J=6.59Hz,2H),6.95(d,J=8.05Hz,1H),6.66(d,J=7.81Hz,1H),6.46(m,1H),4.39(d,J=5.37Hz,2H),3.87(s,3H),3.77(s,3H),2.44(s,3H).HRMS[M+H]C26H24N4O3計算値 441.1921,実測値 441.1925.
エチル5−ブロモ−5’−メチル−2,3’−ビピリジン−4−カルボキシラート(2−1、0.050g、0.156mmol)のトルエン(0.31mL)中の溶液に、25℃で、ピロリジン(0.026mL、0.311mmol)、BINAP(0.0096g、0.016mmol)を、続いてPd(OAc)2(0.0035g、0.016mmol)及び炭酸セシウム(0.076g、0.234mmol)を添加し、系をマイクロ波反応器内で、135℃で0.5時間加熱した。系を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、順相クロマトグラフィー(0→100%EtOAc(Hx中))により精製して、淡黄色の油を得た。この淡黄色の油(0.026g、0.083mmol)に、1:1 THF/MeOH(0.40mL)中、25℃で、水酸化ナトリウム水溶液(0.0125mL、0.125mmol、10M)を添加し、系をマイクロ波反応器内で、135℃で10分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、標題化合物(2−2)を灰色の固体として得た。
ESI+MSC16H17N3O2:実測値 284.2,要求値 284.1.
5’−メチル−5−(1−ピロリジニル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボン酸(2−2、0.026g、0.085mmol)及び1−(5,6−ジメトキシ−2−ピリジニル)メタンアミン(3−6、0.017g、0.102mmol)の、DMF(0.17mL)中の溶液に、HATU(0.032g、0.085mmol)を、続いてDEA(0.074mL、0.426mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。系を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、順相クロマトグラフィー(0→10%MeOH(EtOAc中))により精製して、標題化合物(2−3)をサーモン色の粉末として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.40(m,1H),8.32(s,1H),8.06(m,1H),7.08(s,1H),7.06(d,1H,J=8.0Hz),6.90(d,1H,J=8.0Hz),4.63(d,2H,J=4.5Hz),4.00(s,3H),3.89(s,3H),3.36(m,4H),2.40(s,3H),1.93(m,4H).HRMS[M+H]C24H27N5O3計算値 434.2187,実測値 434.2211.
2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(3−1、28g、161mmol)の水(360mL)の溶液に、K2CO3(44.5g、322mmol)及びI2(40.8g、161mmol)を添加した。系を室温で1.5時間攪拌し、0℃に冷却し、次に濃HClで、溶液から固体が沈殿するまで(pH約6.0)処理した。固体を濾過により単離し、乾燥させて、標題化合物(3−2)を褐色の固体として得た。
ESI+MSC5H3BrINO:実測値 299.8,要求値 299.9.
2−ブロモ−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン(3−2、40g、133mmol)のDMF(80mL)中の溶液に、K2CO3(16.77g、121mmol)及びヨウ化メチル(29.2mL、467mmol)を添加した。系を100℃で45分間攪拌し、室温に冷却し、次いで水(650mL)で処理し、0.5時間攪拌した。溶液から沈殿して得られた固体を、濾過により単離し、乾燥させて、標題化合物(3−3)を淡褐色の固体として得た。
ESI+MSC6H5BrINO:実測値 313.8,要求値 313.9.
2−ブロモ−3−メトキシ−6−ヨードピリジン(3−3、34g、108mmol)のDMF(65ml)の溶液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中)(37mL、162mmol、4.37M)を添加し、100℃に加熱した。混合物を10分間攪拌し、飽和NaHCO3とDCMとの間で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカ上で勾配溶出(0−20%EtOAc(ヘキサン中))で精製し、標題化合物(3−4)を白色粉末として得た。
ESI+MS[M+H]+C7H8INO2:実測値 265.8,要求値 266.0.
2,3−ジメトキシ−6−ヨードピリジン(3−4、24.0g、91mmol)のDMF(181mL)中の溶液に、シアン化銅(9.73g、109mmol)を添加し、マイクロ波反応器内で、150℃で20分間加熱した。混合物を、飽和炭酸ナトリウムとEtOAcとの間で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で勾配溶出(0−40%EtOAc(ヘキサン中))で精製し、標題化合物(3−5)をオフホワイトの結晶性粉末として得た。
ESI+MS[M+H]+C8H8N2O2:実測値 165.0,要求値 165.1.
2,3−ジメトキシ−6−シアノピリジン(3−5、5.1g、31.1mmol)のMeOH(260mL)中の溶液に、パールマン(Pearlman)触媒(2.18g、3.11mmol、20wt%)及び濃HCl(20.0mL、249mmol、12M)を添加した。次に系を、バルーンによる、水素の雰囲気下で1.5時間攪拌した。反応内容物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノールを真空中で除去した。次いで粗混合物を、飽和Na2CO3を用いて塩基性化し、次に4:1 クロロホルム:エタノールを用いて抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で勾配溶出(0−12%MeOH(10%NH4OH)/DCM中)で精製して、所望の生成物(3−6)を象牙色(bone)の半固体として得た。
ESI+MS[M+H]+C8H12N2O2:M−16(−NH2),実測値 152.06,要求値 168.2.
2,3−ジメトキシピリジン(4−1、2.5g、18.0mmol、1.0当量)の、ジクロロメタン:飽和NaHCO3(80mL:40mL)中の溶液に、0℃で、臭素(0.93mL、18.0mmol、1.0当量)を添加し、反応混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を、固体Na2SO3(約10g)でクエンチし、水層をジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー(0−20%EtOAc(ヘキサン中)、シリカ)により精製し、所望の生成物(4−2)を、濃縮後に油として得た。
ESI+MS[M+H]+C7H8NO2計算値 218.0,実測値 218.0.
5−ブロモ−2,3−ジメトキシピリジン(4−2、0.300g、1.38mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(3.9mL)中の溶液に、シアン化銅(I)(0.15gL、1.65mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器内で、180℃で40分間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を、水(2x30mL)及び食塩水(1x30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー(0−40%EtOAc(ヘキサン中)、シリカ)により精製して、所望の化合物(4−3)を、濃縮後に白色固体として得た。
ESI+MS[M+H]+C8H8N2O2計算値 165.1,実測値 165.1.
5,6−ジメトキシニコチノニトリル(4−3、0.600g、3.65mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)中の溶液に、窒素雰囲気下で、パールマン触媒(0.205g、0.292mmol、0.08当量、20重量パーセント)及び濃HCl(2.44mL)を添加し、反応を水素の雰囲気下に置いた。2時間後、反応を窒素の雰囲気下に置き、セライトを通し濾過して、触媒を除去した。反応混合物を、EtOAc中に溶解し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、高純度の油性の固体(4−4)とした。
ESI+MS[M+H]+C8H12N2O2計算値 169.1,実測値 169.1.
3−ブロモ−4−メトキシベンゾニトリル(5−1、5.0g、23.6mmol、1.0当量)、リン酸三カリウム水溶液(65.0ml、1.27M、3.5当量)、シクロプロピルボロン酸(10.1g、118mmol、5.0当量)、Pd(OAc)2(0.539g、2.36mmol、0.1当量)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.661g、2.36mmol、0.1当量)の混合物を、脱気されたトルエン(103mL)中で攪拌し、80℃で3時間加熱した。追加量のシクロプロピルボロン酸(1.0g、1.16mmol、0.5当量)を添加し、溶液を80℃でさらに16時間加熱して、反応を完了させた。反応混合物を冷却し、食塩水とEtOAcとの間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。油を、順相カラムクロマトグラフィー(0−10%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、生成物(5−2)を黄色の油として得た。
1HNMR(CDCl3)δ7.44(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),7.09(d,1H,J=2.0Hz),6.86(d,1H,J=8.4Hz),3.92(s,3H),2.13(m,1H),0.97(m,2H),0.65(m,2H).
水素化リチウムアルミニウム(ジエチルエーテル中)(17.3ml、1.0M、17.3mmol、3.0当量)を、3−シクロプロピル−4−メトキシベンゾニトリル(15−2、1.0g、5.77mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(28.9ml)中の溶液に、0℃で窒素雰囲気下で、20分間にわたり注意深く添加した。得られた暗橙色の混合物を、0℃で30分間攪拌し、次に以下の順序で注意深くクエンチした:水(1.0ml)、15%NaOH水溶液(1.0ml)及び水(3.0ml)。得られたエマルジョンを、室温で30分間攪拌した。混合物に、スパチュラ数杯量の硫酸マグネシウムを添加して、全ての水を除去した。全混合物を、硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。収集された濾液を濃縮して、生成物(5−3)を黄色の油として得た。
ESI+MS[M−16]+C11H15NO:実測値 161.1,要求値 161.2.
2,3−ジクロロピラジン(6−1、3.5g、23.5mmol)のMeOH(115mL)中の溶液に、NaOMe(15.0mL、70.5mmol)を添加し、系を一晩攪拌した。次に反応内容物を、中度の多孔性のフリット漏斗を通して濾過し、濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油を得た。この透明な油(2.5g、17.8mmol)に、DMF 17mL中、0℃で、NBS(3.5g、19.6mmol)を添加し、系を一晩攪拌した。系をNa2SO3でクエンチし、次に氷水に注入した。溶液から沈殿して得られた固体を、濾過により単離し、乾燥させて、白色固体を得た。この白色固体(1g、4.5mmolに、DMF9mL中、シアン化銅(0.45g、5.0mmol)を添加し、マイクロ波反応器内で、185℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカによる勾配溶出(0−65%EtOAc(ヘキサン中))で精製して、白色粉末を得た。この白色粉末(0.740g、4.5mmol)に、MeOH40mL中、パールマン触媒(0.315g、0.45mmol)及び濃HCl(3.0mL、36mmol)を添加した。次いで系を、バルーンによる水素雰囲気下、1.5時間攪拌した。反応内容物を、セライトのパッドを通して濾過し、続いて真空中でメタノールを除去した。次に粗混合物を、DCM中に溶解し、飽和Na2CO3を用いて塩基性化し、次いでDCMで数回抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(6−2)を、象牙色の固体として得た。
ESI+MS[M+H]+C7H11N3O2:M−16(−NH2),実測値 152.82,要求値 169.2.
100mLの丸底フラスコに、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(204mg、0.40mmol、0.1当量)を添加した。フラスコを次に、窒素でフラッシュし、1,4−ジオキサン(20mL)、メチル5−ブロモ−2−クロロイソニコチナート(7−1、1000mg、4.0mmol、1当量)及び2−(トリブチルスタンニル)−1,3−チアゾール(1.5mL、4.8mmol、1.2当量)を装入した。反応混合物を、65℃で3時間加熱し、EtOAc(20mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(0−40%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、標題化合物(7−2)を、黄色の固体として得た。
ESI+MS[M+H]+C10H8ClN2O2S=255.0
メチル2−クロロ−5−(1,3−チアゾール−2−イル)イソニコチナート(7−2、6.5g、26mmol、1当量)、(5−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(3.8g、28mmol、1.1当量)、炭酸セシウム(29g、89mmol、3.5当量)及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.2g、5.1mmol、0.2当量)を、DMF(102mL)及び水(4.6mL、255mmol、10当量)中に懸濁した。反応混合物を、65℃で45分間加熱し、EtOAc(200mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を、水(2x200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(40−80%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、標題化合物(7−3)を黄褐色の固体として得た。
ESI+MS[M+H]+C16H14N3O2S=312.1
メチル5−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキシラート(7−3、890mg、2.9mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(14.3mL)中の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート(640mg、5.0mmol、1.75当量)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル(15mL)を添加し、沈殿を濾過して、標題化合物(7−4)を白色固体として得た。
ESI+MS[M+H]+C15H12N3O2S=298.1
カリウム5’−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキシラート(7−4、980mg、2.9mmol、1当量)、1−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)メタンアミン(3−6、490mg、2.9mmol、1当量)、EDC(670mg、3.5mmol、1.2当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(480mg、3.5mmol、1.2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、12mmol、4当量)を、DMF(14.6mL)中に懸濁し、反応混合物を65℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(0−20%MeOH(EtOAc中))により精製し、白色固体を得て、これをクロロホルム/ヘキサンから再結晶化し、標題化合物(7−5)を結晶性の固体として得た(970mg、収率75%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ9.08(s,2H),8.53(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.81(dd,J=3.1及び1.1Hz,1H),7.78(t,J=4.8Hz,1H),7.43(dd,J=3.3及び1.1Hz,1H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),4.58(d,J=5.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),2.45(s,3H).HRMS(M+H)C23H21N5O3S計算値 448.1438,実測値 448.1443
2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(8−1、28g、161mmol)の水(360mL)中の溶液に、K2CO3(22.24g、161mmol)及びI2(20.42g、80mmol)を添加した。系を、室温で1.5時間攪拌し、0℃に冷却し、次いで濃HClで、溶液から固体が沈殿するまで(pH約6.0)処理した。固体を濾過により単離し、乾燥させて、標題化合物(8−2)を、褐色の固体として得た。
ESI+MS[M+H]+C5H3BrINO=299.8
2−ブロモ−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン(8−2、10g、33.3mmol、1.0当量)のDMF(104mL)中の溶液に、TBAI(1.23g,3.33mmol、0.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(17.5mL、100mmol、3.0当量)及びSEM−C1(8.87mL、50.0mmol、1.5当量)を添加した。系を、室温で24時間攪拌した。反応物を、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を、NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮後、残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、淡黄色の油を得た。この淡黄色の油に、DMF145mL中、4.37MのNaOMeの、MeOH溶液(6.65mL、29.1mmol、1.0当量)を添加し、系を100℃で1時間加熱した。系を室温に冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮後、残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(0−20%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、透明な油を得た。この透明な油に、DMF69mL中、CuCN(3.71g、41.1mmol、2.0当量)を添加し、系を160℃で0.5時間照射した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcと食塩水との間で分配した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、黄色の固体を得た。
ESI+MS[M+H]+C7H6N2O2=151.0
2−メトキシ−3−ヒドロキシ−6−シアノピリジン(8−3、0.82g、5.43mmol、1.0当量)のTHF(27mL)中の溶液に、−78℃で、2.0MのNaHMDSのTHF溶液(4.07mL、8.14mmol、1.5当量)を、続いてコミンズ(Comins)試薬(3.19g、8.14mmol、1.5当量)を添加し、系を−78℃で、出発原料が薄層クロマトグラフィー(1:1 EtOAc(ヘキサン中)をTLC用の溶媒系として使用)で消失するまで攪拌した。次に系を、EtOAcと食塩水との間で分配し、MgSO4上で乾燥した。濃縮後、残渣を順相カラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、淡黄色の油を得た。トルエン1.0mL及び水1.0mL中、この淡黄色の油に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート塩(0.11g、0.744mmol、1.05当量)を、続いて1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.03当量、0.021mmol、13.9mg)及びCs2CO3(0.690g、2.13mmol、3.0当量)を添加し、系を100℃で1.5時間加熱した。次に系を、EtOAcと食塩水との間で分配し、MgSO4上で乾燥した。濃縮後、残渣を順相カラムクロマトグラフィー(0−20%EtOAc(ヘキサン中))により精製して、透明な油を得た。MeOH1.72mL中、この透明な油に、パールマン触媒(0.024g、0.03mmol、0.1当量)及び濃HCl(0.23mL、2.76mmol、8.0当量)を添加した。次に系を、バルーンによる水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応内容物を、セライトのパッドを通して濾過し、飽和Na2CO3を用いて塩基性化した。次いで、メタノールを真空中で除去し、次に混合物を、4:1クロロホルム:エタノールを用いて抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(8−4)を黄色の油として得た。
ESI+MS[M+H]+C10H14N2O=162.0[M−16(−NH2)]
Claims (4)
- N−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)メチル]−5’−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキサミド;
5’−クロロ−N−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)メチル]−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−5’−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−5’−メチル−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキサミド;及び
N−(3−エチル−4−メトキシベンジル)−5’−メチル−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキサミド;
からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - N−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)メチル]−5’−メチル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−カルボキサミドである請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 不活性担体、及び請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、睡眠障害の治療又は予防用の医薬組成物。
- 不活性担体、及び請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、睡眠障害の治療又は予防用の医薬組成物。
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