ES2316486T3 - Antagonsitas de los receptores y5 del neuropeptido y heteroaril-urea. - Google Patents

Antagonsitas de los receptores y5 del neuropeptido y heteroaril-urea. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o un hidrato de dicho compuesto, o, cuando se aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas, en donde: =A-B= es =C(R 4 )-C(R 5 )= y -X=Y- es -C(R 6 )=N-, -N=C(R 7 )-, -N=N-, o -S-, o =A-B= es =N-C(R 5 )= y -X=Y- es -N=C(R 7 )-, -C(R 6 )=N-, -S- o -O-; o =A-B= es =C(R 4 )-N= y -X=Y- es -C(R 6 )=N-, -S- u -O-, o =A-B= es =N-N= y -X=Y- es -S- u -O-, o =A-B= es =C(R 4 )- y -X=Y- es -S-N=, -NC(R 10 )-N, o =A-B= es =N-C(R 4 )= y -X=Y- es -N-S-, o =N-N(R 10 )-; Z es** ver fórmula** R1 es H o alquilo(C1-C6); R 2 es H, alquilo(C 1-C 6), -cicloalquilo(C 3-C 7) o alquil(C 1-C 6)cicloalquilo(C 3-C 7); R 3 es **ver fórmula** Q es -OR 13 ó -NR 13 R 14 ; j es 1 ó 2; k es 0, 1 ó 2; i es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; R 4 , R 3 , R 6 y R 7 , pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que comprende H, -OH, halógeno, polihaloalquilo, -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -CN, NR 10 R 11 , NR 13 R 14 ,-O-alquilo(C 1-C 6), -O-cicloalquilo(C 3-C 7), -O-alquil(C 1-C 6)-cicloalquilo(C 3-C 7), -S-alquilo(C 1-C 6), -S-cicloalquilo(C 3-C 7) o -S-alquil(C 1-C 6)-cicloalquilo(C 3-C 7); R 8 es 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -OH, polihaloalquilo, polihaloalcoxi, -CN-, -NO 2, -alquilo(C 1-C 6), -cicloalquilo (C 3-C 7), -alquil(C 1-C 6)-cicloalquilo(C 3-C 7), NR 10 R 11 , NR 13 R 14 , -O-alquilo(C 1-C 6), -O-cicloalquilo(C 3-C 7), -O-alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7) o -CONR 13 R 14 ; R 9 es -SO 2-alquilo(C 1-C 6), -SO 2-cicloalquilo(C 3-C 7), -SO 2-alquil(C 1-C 6)-cicloalquilo(C 3-C 7), -SO 2-polihaloalquilo(C 1-C 6), -SO 2-[hidroxi-alquilo(C 2-C 6)], -SO 2-[amino-alquilo(C 1-C 6)], -SO 2-[alcoxi-alquilo(C 1-C 6)], -SO2-[alquilamino-alquil(C2-C6)], -SO2-[dialquilamino-alquil(C2-C6)], -SO2-(arilo), -SO2-(heteroarilo), -SO2-[aril-alquilo(C1-C6)], -SO2NR 13 R 14 , -CO(alquilo(C1-C6), -CO-cicloalquilo(C3-C7), -CO-alquil(C1-C6)cicloalquilo(C3-C7), CO-alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), CO-polihaloalquilo(C1-C6), -C(O)arilo, -C(O) heteroarilo, -CONR 13 R 14 , -C(S)NR 13 R 14 , arilo, heteroarilo, -(CH 2)CONR 13 R 14 , -C(=NCN)alquiltio, -C (=NCN)NR 13 R 14 , -alquilo(C 1-C 6), -cicloalquilo(C 3-C 7), alquil(C 1-C 6)-cicloalquilo (C 3-C 7), -alquil(C 1-C 6)arilo, -alquil(C1-C6)heteroarilo o -COOR 12 ; R 10 es H ó alquilo; R 11 es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, -SO2-alquilo(C1-C6), -SO2-cicloalquilo(C3-C7), -SO2-alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -SO2-polihaloalquilo(C1- C 6), -SO 2(arilo), -SO 2(heteroarilo), -CO-alquilo(C 1-C 6), -CO-cicloalquilo(C 3-C 7), -CO-alquil(C 1-C 6)-cicloalquilo(C 3-C 7), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -CONR 13 R 14 o -COOR 12 ; R 12 es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C6)-arilo, -alquil(C1- C 6)-heteroarilo, arilo o heteroarilo; R 13 y R 14 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquilo (C1-C6), -cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C6)-arilo, arilo o heteroarilo; y R 15 es uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales a diferentes, y se seleccionan independientemente de H, alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C7), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), arilo, heteroarilo, CN, -CONR 13 R 14 , -COOR 13 , -OH, -O-alquilo(C 1-C 6), -O-cicloalquilo(C 3-C 7), -O-alquil(C 1-C 6)-cicloalquilo(C 3-C 7), -NR 10 R 11 , -NR 13 R 14 , o un grupo alquilo(C 1-C 6) sustituido con un grupo arilo, heteroarilo, alcoxi, -NR 10 R 11 -NR 13 R 14 , -CONR 13 R 14 ó COOR 13 , con la condición de que la sustitución con R 13 de como resultado un compuesto estable.

Description

Antagonistas de los receptores Y5 del neuropéptido y heteroaril-urea.
La presente invención se refiere a antagonistas de los receptores Y5 del neuropéptido Y, útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación, y también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos de tratamiento que utilizan dichos compuestos.
El neuropéptido Y (NPY) es un péptido de 36 aminoácidos que está ampliamente distribuido en los sistemas nerviosos central y periférico. El NPY es un miembro de la familia de los polipéptidos pancreáticos que también incluye el péptido YY y el polipéptido pancreático (Wahlestedt C., y Reis, D. Ann. Rev. Toxicol. 32, 309, 1993). El NPY produce sus efectos fisiológicos mediante la activación de por lo menos seis subtipos de receptores designados Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 (Gehlert, D., Proc. Soc. Exp, Biol. Med. 218, 7, 1994; Michel M. et al., Pharmacol. Rev., 50, 50, 143, 1998), La administración central del NPY a los animales ocasiona un drástico aumento de la ingesta de alimentos y un menor gasto energético (Stanley, B, y Leibowitz, S. Proc. Natl. Acad., Sci. USA 82; 3940, 1985; Billinton et al., Am. J. Phisiol. 260, R321, 1991). Se cree que estos efectos están mediados por lo menos en parte por la activación del subtipo de receptores Y5 del NPY. Se han descritos el aislamiento y caracterización del subtipo Y5 de los receptores del NPY (Gerald C., et al., Nature, 1996; 387, 168; Gerald, C. et al., WO 96/16542). Adicionalmente, se ha informado que la activación de los receptores Y5 del NPY mediante la administración del agonista selectivo de Y5 [D-Trp^{32}]NPY estimula la alimentación y disminuye el gasto de energía (Gerald et al., Nature, 1996, 382, 163; Hwa J. et al, Am. J. Phisiol., 277 (46), R1428, 1999). Por ello, los compuestos que bloquean la unión de los receptores Y5 al NPY tienen utilidad en el tratamiento de trastornos de la alimentación, tales como la obesidad, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, y en el tratamiento de los trastornos asociados con la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertensión.
La solicitud de Patente PCT publicada WO 00/27845 describe una clase de compuestos caracterizados en dicho documento como espiro-indolinas, de los que se dice que son antagonistas selectivos de los receptores Y5 del neuropéptido Y, y útiles en el tratamiento de la obesidad y las complicaciones asociadas a la misma. Derivados de urea indicados como poseedores de actividad terapéutica se describen en las patentes de EE.UU. 4.623 662 (agentes anti-ateroescleróticos) y 4.405.644 (tratamiento del lipometabolismo).
El documento WO 99/09024 describe derivados de fenil-urea y tiourea de los que se indica que tienen actividad como antagonistas de HFGAN72.
La patente europea EP-0955293 describe derivados de urea para el tratamiento de bulimia, obesidad o diabetes.
El documento WO 00/63171 describe derivados de indol que tienen una afinidad para los receptores Y5 del NPY.
La patente de EE.UU. 4.405.644 describe derivados de fenilurea de los que indica que son útiles para combatir enfermedades lipometabólicas.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente Fórmula I:
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1 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o un hidrato de dicho compuesto, o, cuando se aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde:
=A-B= es =C(R^{4})-C(R^{5})= y -X=Y- es -C(R^{6})=N-, -N=C(R^{7})-, -N=N-, o -S-, o
=A-B= es =N-C(R^{5})= y -X=Y- es -N=C(R^{7})-, -C(R^{6})=N-, -S- o -O-; o
=A-B= es =C(R^{4})-N= y -X=Y- es -C(R^{6})=N-, -S- u -O-, o
=A-B= es =N-N= y -X=Y- es -S- u -O-, o
=A-B= es =C(R^{4})- y -X=Y- es -S-N=, -NC(R^{10})-N, o
=A-B= es =N-C(R^{4})= y -X=Y- es -N-S-, o =N-N(R^{10})-;
Z es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{I} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q es -OR^{13} ó -NR^{13}R^{14};
j es 1 ó 2;
k es 0, 1 ó 2;
i es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
\newpage
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4}, R^{3}, R^{6} y R^{7}, pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que comprende H, -OH, halógeno, polihaloalquilo, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CN, NR^{10}R^{11}, NR^{13}R^{14},-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o -S-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
R^{8}
es 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -OH, polihaloalquilo, polihaloalcoxi, -CN-, -NO_{2}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), NR^{10}R^{11}, NR^{13}R^{14}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o -CONR^{13}R^{14};
R^{9}
es -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2-}alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-[hidroxi-alquilo(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-[amino-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}-[alcoxi-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}-[alquilamino-alquil(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-[dialquilamino-alquil(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-(arilo), -SO_{2}-(heteroarilo), -SO_{2}-[aril-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -CO(alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), CO-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -CONR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}R^{14}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})CONR^{13}R^{14}, -C(=NCN)alquiltio, -C (=NCN)NR^{13}R^{14}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, -alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo o -COOR^{12};
R^{10}
es H ó alquilo;
R^{11}
es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo, heteroarilo, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}(arilo), -SO_{2}(heteroarilo), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -CONR^{13}R^{14} o -COOR^{12};
R^{12}
es alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, -alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, arilo o heteroarilo;
R^{13} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, arilo o heteroarilo; y
R^{15}
es uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales a diferentes, y se seleccionan independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo, heteroarilo, -CN, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{13}, -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -NR^{10}R^{11}, -NR^{13}R^{14}, o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo arilo, heteroarilo, alcoxi, -NR^{10}R^{11} -NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14} ó COOR^{13}, con la condición de que la sustitución con R^{13} de como resultado un compuesto estable.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, así como la utilización de los compuestos, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos en tratar trastornos de la alimentación y el metabolismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente Fórmula I:
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4 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o un hidrato de dicho compuesto, o, cuando se aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde:
=A-B= es =C(R^{4})-C(R^{5})= y -X=Y- es -C(R^{6})=N-, -N=C(R^{7})-, -N=N-, o -S-, o
=A-B= es =N-C(R^{5})= y -X=Y- es -N=C(R^{7})-, -C(R^{6})=N-, -S- o -O-; o
=A-B= es =C(R^{4})-N= y -X=Y- es -C(R^{6})=N-, -S- u -O-, o
=A-B= es =N-N= y -X=Y- es -S- u -O-, o
=A-B= es =C(R^{4})- y -X=Y- es -S-N=, -NC(R^{10})-N, o
=A-B= es =N-C(R^{4})= y -X=Y- es -N-S-, o =N-N(R^{10})-;
Z es
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5 
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R^{I} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo (C_{3}-C_{7});
R^{3} es
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6 
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Q es -OR^{13} ó -NR^{13}R^{14};
j es 1 ó 2;
k es 0, 1 ó 2;
i es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4}, R^{3}, R^{6} y R^{7}, pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que comprende H, -OH, halógeno, polihaloalquilo, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CN, NR^{10}R^{11}, NR^{13}R^{14},-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o -S-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
R^{8}
es 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -OH, polihaloalquilo, polihaloalcoxi, -CN-, -NO_{2}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), NR^{10}R^{11}, NR^{13}R^{14}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o -CONR^{13}R^{14};
R^{9}
es -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2-}alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-[hidroxi-alquilo(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-[amino-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}-[alcoxi-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}-[alquilamino-alquil(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-[dialquilamino-alquil(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-(arilo), -SO_{2}-(heteroarilo), -SO_{2}-[aril-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -CO(alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), CO-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -CONR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}R^{14}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})CONR^{13}R^{14}, -C(=NCN)alquiltio, -C (=NCN)NR^{13}R^{14}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, -alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo ó -COOR^{12};
R^{10}
es H ó alquilo;
R^{11}
es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo, heteroarilo, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}(arilo), -SO_{2}(heteroarilo), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -CONR^{13}R^{14} o -COOR^{12};
R^{12}
es alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, -alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, arilo o heteroarilo;
R^{13} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, arilo o heteroarilo; y
R^{15}
es uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales a diferentes, y se seleccionan independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo, heteroarilo, -CN, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{13}, -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -NR^{10}R^{11}, -NR^{13}R^{14}, o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo arilo, heteroarilo, alcoxi, -NR^{10}R^{11} -NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14} o COOR^{13}, con la condición de que la sustitución con R^{13} de como resultado un compuesto estable.
Excepto cuando se establezca otra cosa, rigen las definiciones siguientes a través de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones. Adicionalmente, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que los comúnmente utilizados por una persona en la técnica en cuyo campo cae la presente invención. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término es utilizado solo o en combinación con otros términos. Por tanto, la definición de "alquilo" se aplica tanto a "alquilo" como para las porciones "alquilo" de "alcoxi", etc.
Alquilo representa una cadena hidrocarbonadas, saturada, lineal o ramificada, que tiene el número designado de átomos de carbono. Si el número de átomos de carbono no se especifica, se refiere a cadenas con una longitud de 1 a 6 átomos de carbono.
Halógeno representa flúor, claro, bromo o yodo.
Arilo se refiere a un sistema de anillos mono- o bi-cíclico que tiene uno a dos anillos aromáticos, lo cual incluye, pero sin limitación, fenilo, naftilo. tetrahidronaftilo, indanilo y similares. El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en: alquilo inferior, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, alcoxi, carboxi, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino, alquil-amino y dialquila-
mino.
Heteroarilo significa un anillo aromático de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente en -O-. -S- y -N=, con la condición de que los anillos no incluyen átomos de oxígeno o de azufre adyacentes. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino, alquilamino y dialquilamino.
Cuando en una fórmula estructural aparezca más de una variable, la identidad de cada una de las variables que aparezca más de una vez, puede ser seleccionada independientemente de la definición de esa variable.
Los N-óxidos pueden formarse en un átomo de nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o sobre el =N- en un sustituyente del anillo de heteroarilo, y se hallan incluidos en los compuestos de Fórmula I.
La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores del fármaco, que después de la administración liberan el fármaco in vivo por intermedio de algún procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco, al ser llevado a pH fisiológico o a través de una acción enzimática es convertido en la forma de fármaco deseada).
La expresión "compuesto químicamente estable" se define como un compuesto que puede ser aislado, caracterizado, y sometido a ensayos para establecer su actividad biológica.
Para los compuestos de la invención que tienen por lo memos un átomo de carbono asimétrico, todos los isómeros; diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros rotacionales, son considerados como parte de la presente invención. La invención incluye los isómeros d y l tanto en forma pura como en forma de una mezcla, incluyendo las mezclas racémicas. Los isómeros pueden ser preparados mediante técnicas convencionales, bien sea haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente enriquecidos u ópticamente puros o bien sea separando los isómeros de la Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en formas no solvatadas y formas solvatadas, lo cual incluye la formas hidratadas. En términos generales, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares son equivalentes a las formas no solvatadas, para los fines de la presente
invención.
Un compuesto de la Fórmula I puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de las sales, abarcan el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libres con una cantidad suficiente del ácido deseado para obtener una sal de una manera convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas tratando la sal can una adecuada solución acuosa de una base diluida, tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, amoniaco o bicarbonato de sodio, acuosos diluidos. Las formas de bases libre difieren algo de sus respectivas formas de sales en cuanto a propiedades físicas, tal como la solubilidad en los disolventes polares, pero las sales son por lo demás equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la invención.
En un grupo preferido de compuestos de la Fórmula I, el grupo heterocíclico unido a Z es:
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7 
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y R^{3} es:
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8 
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En particular, el grupo preferido incluye los compuestos anteriormente mencionados en donde R es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o halógeno, R^{8} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, polihaloalquilo y polihaloalcoxi. R^{9} es -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heterarilo, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-arilo, -CO-heteroarilo, arilo o heteroarilo, R^{10} es H o alquilo, R^{11} es -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), Q es -OR^{13}, o -NR^{13}R^{14}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de H o -alquilo(C_{1}-C_{6}), la suma de j y k es 2 ó 3 y la suma de l y m es 2 ó 3.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar un paciente que tiene una enfermedad o estado mediado por NPY, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto a un mamífero. Se prefiere que el receptor sea el Y5 de
NPY.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar la obesidad, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar trastornos de la alimentación y metabólicos, tales como bulimia y anorexia, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar hiperlipidemia, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar celulitis y acumulación de grasas, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Además del efecto "directo" de los compuesto, de la presente invención sobre el subtipo Y5 de receptores del NPY, existen enfermedades y estados que se beneficiaran de la pérdida de peso, tales como resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes de tipo II, hipertensión, la hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, cálculos biliares, determinados cánceres, y apnea del sueño.
Los compuestos de la invención también puede tener una utilidad en el tratamiento de los trastornos de sistema nervioso central, tales como ataques epilépticos, depresión, ansiedad, alcoholismo, dolor, trastornos metabólicos, tales como anormalidades hormonales, enfermedades de los huesos, tales como osteoporosis, osteopenia, y enfermedad de Paget; los trastornos cardiovasculares y renales, tales como hipertensión, hipertrofia cardíaca, vasoespasmos y nefropatías; trastornos sexuales y reproductivos; trastornos gastrointestinales tales como enfermedad de Crohn; y enfermedades respiratorias tales como asma.
La presente invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos.
La invención esta también dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad, apta para el tratamiento de la obesidad, de un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos.
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Los compuestos de la Fórmula I pueden ser producidos mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos que
siguen.
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Esquema 1
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9 
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En el Esquema 1, un haluro de nitro-heteroarilo se acopla a un ácido aril-borónico para producir un derivado biarílico sustituido con nitro. La reducción del grupo nitro da un derivado de biaril-amina. Como alternativa, un derivado de haluro de amino-heteroarilo se acopla a un derivado de ácido aril-borónico para dar directamente un derivado de amino- biarilo. El tratamiento de la biaril-amina con un reactivo, tal como cloroformiato de fenilo, cloroformiato de 4-clorofenilo, trifosgeno o carbonato de N,N'-disuccinimidilo y una base orgánica, seguido por un derivado de amina cíclica sustituido con amino con el nitrógeno del anillo protegido da un derivado de urea (ruta A). La escisión de los grupos protectores proporciona una amina que puede ser derivatizada, por tratamiento con, por ejemplo, cloruros de acilo, cloruros de sulfonilo e isocianatos. Alternativamente, en la etapa de formación de urea puede usarse un derivado de amina cíclica sustituido con amino en donde el nitrógeno del anillo se derivatiza con un sustituyente R^{9} (ruta B). La ruta B es el método preferido cuando R^{9} es arilo o heteroarilo. Los compuestos de la fórmula I en
donde:
10
pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 1.
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Esquema 2
11
En el Esquema 2, un derivado de biaril-amina se trata con trifosgeno y una base seguido por tratamiento con un etilen-cetal de 4-(metilamino)ciclohexanona para dar un derivado de urea. La desprotección del cetal, por ejemplo, por tratamiento con un ácido fuerte, da un derivado de cetona. La cetona puede a continuación ser derivatizada mediante su tratamiento con QNH_{2}.
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Esquema 3
12
En el Esquema 3, un cloruro de ácido se condensa con tiosemicarbazida para dar un derivado de N-acil-tiosemicarbazida. El tratamiento de la N-acil-tiosemicarbazida con un ácido fuerte da como resultado la formación de un derivado de aminotiadiazol. El aminotiadiazol se convierte en un derivado de urea sustituida como se ha descrito anteriormente.
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Esquema 4
13
En el Esquema 4, un \alpha-bromo acetal es condensa con tiourea para formar un derivado de 2-aminotiazol sustituido en la posición 5. El derivado de 2-aminotiazol se convierte en una urea sustituida como se ha descrito en los Esquemas anteriores.
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Esquema 5
14
En el Esquema 5, un derivado de 5-halo-2-nitrotiazol se acopla a un haluro de aril-zinc bajo la acción de un catalizado de paladio para dar un derivado de 2-aril-5-nitrotiazol. El derivado de 5-nitrotiazol se convierte a continuación en un derivado de urea sustituido, tal como se describe en los Esquemas anteriores.
Los compuestos de la Fórmula I presentan una actividad antagonizante selectiva de los receptores Y5 del neuropéptido Y, que ha sido correlacionada con la actividad farmacéutica para el tratamiento de trastornos de la alimentación, tales como obesidad, hiperfagia y diabetes.
Los compuestos de la Fórmula I presentan una actividad farmacológica en los procedimientos experimentales destinados para demostrar una actividad antagonista de los receptores Y5 del neuropéptido Y. Los compuestos carecen de toxicidad a las dosis farmacéuticamente terapéuticas. A continuación se describen los procedimientos de ensayo.
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Ensayo del cAMP
Células HEK-293 que expresaban el subtipo de los receptores Y5, se mantuvieron en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gico-BRL) suplementado con FCS at 10% (ICN), penicilina-estreptomicina al 1%, aminoácidos no esenciales al 1%, y 200 \mug/ml de Genetecin® (GibcoRBRL Nº 11811-031) bajo una atmósfera de CO_{2} al 5% humidificada. Dos días antes del ensayo, las células se retiraron de los matraces T-.175 de cultivo de tejidos, para lo cual se utilizó una solución disociadora de células (1X; medio no enzimático [Sigma Nº C-5914]) y se las sembró en placas para cultivo de células de 96 pocillos de fondo piano, con una densidad de 15.000 a 20.000 células por pocillo. Después de aproximadamente 48 horas, las monocapas de células se lavaron con una solución salina equilibrada de Hank (HBSS) y seguidamente se preincubaron con aproximadamente 150 \mul/pocillo de tampón de ensayo (HBSS suplementado con MgCl_{2} 4 mM; HEPES 10 mM; BSA [HH] al 0,2% que contenía 3-isobutil-1-metilxantina ([IBNX]) 1 mM Sigma Nº 1-587) con o sin compuesto antagonista de interés a 37ºC. Después de 20 minutos el tampón de ensayo IBMX-HH 1 mM (\pm compuesto antagonista) se retiró y reemplazo por tampón de ensayo que contenía forskolina 1,5 \muM (Sigma Nº F-6886) (células CHO) o forskolina 5 \muM (células HEK-293) y diversas concentraciones de NPY en presencia o ausencia de una concentración del compuesto antagonista de interés. Después de 10 minutos, se retiraron los medios y las monocapas de células se trataron con 75 \mul de etanol. Las placas de cultivo de los tejidos se agitaron en un sacudidor de plataforma durante 15 minutos, después de lo cual las placas se transfirieron a un baño de agua tibio para evaporar el etanol. Tras llevar todos los pocillos hasta sequedad, los residuos de las células se re-solubilizaron con 250 \mul de tampón de ensayo FlashPlate®. La cantidad de cAMP en cada uno de los pocillos se cuantificó usando el kit [^{125}I]-cAMP FlashPlate® (NEN Nº SMP-001) de acuerdo con el protocolo facilitado por el fabricante. Los datos fueron expresados en pmol de cAMP/ml o como porcentaje del control. Todos los puntos de los datos se determinaron por triplicado y las CE_{50} (nM) se calcularon por una ecuación de regresión no lineal (sigmoidal) (GraphPad Prism^{TM}). El valor de K_{B} del compuesto antagonista se estimó por la fórmula siguiente:
K_{B}=[B]/(1 -\{[A']/[A])\})
en donde:
[A] es la CE_{50} del agonista (NPY) en ausencia de antagonista;
[A'] es CE_{50} del agonista (NPY) en presencia de antagonista;
y [B] es la concentración del antagonista.
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Ensayo de unión al receptor del NPY
Los receptores Y5 humanos del NPY se expresaron en células CHO. Los ensayos de unión se realizaron en HEPES 50 mM, pH 7,2 y CaCl_{2} 1 mM y BSA al 0,1% que contenía de 5 a 10 \mug de proteína de membrana y ^{125}I-L-peptido YY 0,1 nM en un volumen total de 200 \mul. Las uniones no específicas se determinaron en presencia de NPY 1 \muM. Las mezclas de reacción se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se filtraron a través de placas de filtro de fibras de vidrio Millipore MAFC que habían sido pre-empapadas en polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavaron con solución salina tamponada con fosfato, y la radioactividad se midió en un contador de centelleo Packard TopCount.
Para los compuestos de la presente invención se observó un intervalo de actividad de unión al receptor Y5 del neuropéptido Y de aproximadamente 0,3 nM a aproximadamente 1000 nM. Los compuestos de la presente invención tienen preferentemente una actividad de unión en el intervalo de aproximadamente 0,3 nM a aproximadamente 500 nM, más preferentemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 100 nM; y más preferentemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 10 nM.
Todavía otro aspecto más de la presente invención es combinaciones de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto con otros compuestos como se describe más adelante.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la invención para uso tratar la obesidad, por un tratamiento que comprende administrar a un paciente:
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente modificador de los hábitos alimenticios, o un antagonista del NPY, en donde las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
Esta invención también se refiere a una composición de combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la fórmula I, o una sal, farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto, un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente modificador de hábitos alimenticios, o un antagonista del NPY; y opcionalmente
un portador, vehículo o diluyente, farmacéuticos.
Otro aspecto de la invención es un kit, que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosis unitaria,
b. una cantidad de un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente modificador de los hábitos alimenticios, o un antagonista del NPY, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosis unitaria; y
c. medios para contener dichas formas de dosis unitarias primera y segunda, en donde las cantidades de los compuestos primero y segundo, dan como resultado un efecto terapéutico.
A continuación se describen los agentes anti-obesidad preferidos (tomados individualmente o en cualquier combinación de los mismos) en los métodos de de combinación, composiciones de combinación y kits de combinación anteriores.
Los siguientes son agentes anorécticos y/o anti-obesidad: fenilpropanolamina, efedrina, seudoefedrina, fentermina, una colecistoquinina-A (que en lo que sigue recibe la denominación CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de monoamina, (tal como sibutramina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico (tal como dexflenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista de los receptores de canabinoides, un antagonista de la hormona concentradora de melamina, proteína OB (denominada de ahora en adelante, "leptina"), un análogo de leptina, un agonista de los receptores de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de la actividad GI-lipasa (tal como orlistat). Entre los otros agentes anorécticos se incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o sus análogos, tales como agonistas y antagonistas de los receptores de los glucocorticoides, antagonistas de los receptores de oresina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas de los receptores del péptido-1 similar al glucagón, y factores neurotróficos ciliares, tales como Axokina.
Otro de los aspectos de esta invención es un compuesto de la invención para el tratamiento de diabetes, por un método que comprende administrar a un paciente:
a.
una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b.
una cantidad de un segundo compuesto siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glicógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, insulina, metformina, acarbosa, una tiazolidindiona, tal como troglitazona o resulina, una glitazona, tal como rosaglitazona o pioglitazona, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o cloropropamida, en donde las cantidades de los compuestos primero y segundo, dan como resultado un efecto terapéutico.
La presente invención esta también se dirige a una composición de combinaciones farmacéuticas, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glicógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, insulina, metformina, acarbosa, una tiazolidindiona, tal como troglitazona rezulina, una glitazona tal como rosaglitazona o pioglitazona, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o cloropropamida, y opcionalmente
un portador, vehículo o diluyente farmacéutico.
Otro aspecto de la invención es un kit, que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosis unitaria,
b. una cantidad de un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glicógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, insulina, metformina, acarbosa, una tiazolidindiona, tal como troglitazona, rezulina, tal como rosaglitazona o pioglitazona, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o cloropropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y
c. medios para contener dichas formas de dosis unitarias primera y segunda, en donde las cantidades de los compuestos primero y segundo, dan como resultado un efecto terapéutico.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para su uso oral, por ejemplo comprimidos, pastillas para chupar, pastillas romboidales, suspensiones acuosas u aceitosas, polvo o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, o jarabes y elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la fabricación de las composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno a más agentes seleccionados del grupo consistente en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de gusto agradable. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en forma de una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de disgregación, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como por ejemplo almidón, gelatina o goma acacia, y agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser sin recubrimiento o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas pare retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción prolongada durante un periodo mayor. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardador, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden ser recubiertos mediante la técnica descrita en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para una liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en las cuales los ingredientes activos están mezclados con un diluyente sólido inerte, tal como por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo en forma de mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil- celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como el monooleato de polioxietilensorbitol o productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo el monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno a más agentes conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de nuez de coco, o en un aceite mineral, tal como una parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes son los anteriormente mencionados, y pueden añadirse agentes saborizantes para obtener una preparación oral de gusto aceptable. Dichas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un agente antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en forma de una mezcla con un agente de dispersión o de humectación, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o de humectación y los agentes de suspensión, adecuados, han silo ejemplificados por los anteriormente mencionados. También pueden estar presentes excipientes adicionales, tales como por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones del tipo aceite en agua. La fase acuosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuetes, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina liquida o sus mezclas. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo semillas de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y los productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un agente conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa, estéril e inyectable. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes adecuados, y suspendiendo los agentes que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxica, farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo una solución en 1,3-butano-diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden ser utilizados están la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se utilizan convencionalmente aceites fijos estériles como medios disolventes o de suspensión. A tal efecto, puede utilizarse cualquier aceite fijo suave que incluya mono- y di-glicéridos sintéticos. Además de ácidos grasos, tales como ácido oleico son utilizados en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Las composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperaturas ordinarias pero que se vuelva líquido a la temperatura rectal y que fundirá en el recto para liberar el fármaco. Entre dichos materiales se encuentran manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para la utilización tópica, pueden utilizarse cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones etc. que contienen el compuesto de la presente invención. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá colutorios ni enjuagues bucales).
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal mediante la utilización de vehículos nasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, utilizándose las formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administradas en la forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de ser intermitente, en todo el régimen de dosis. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados como supositorios, mediante bases adecuadas tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos y polietilenglicol.
El régimen de dosis de los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, que incluyen el tipo, especie, peso, sexo, y estado médico del paciente; la gravedad del estado que ha de ser tratado; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y los compuestos particulares utilizados. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria en la técnica podrá determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, detener o invertir el progreso del estado. La precisión óptima en conseguir la_{ }concentración del fármaco dentro del intervalo que permite obtener una eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en el aspecto cinético de la disponibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto implica considerar la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco. Es preferible que las dosis del compuesto de la estructura I de la invención útil en el método de la presente invención varíen de 0,01 a 100 mg por persona adulta y por día. Es más preferible que las dosis estén en el intervalo de 0,1 o a 500 miligramos por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 0,01 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo por el ajuste sintomático de la dosis al paciente que ha de ser tratado. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra usualmente a razón de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. El intervalo es más particularmente 
\hbox{de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1
mg/kg de  peso corporal por día.}
Es ventajoso que el ingrediente activo de la presente invención puede ser administrado en una única dosis diaria, o que la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.
La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales vehículos a efectos de producir una forma de dosis única variará en función del hospedante tratado y del modo particular utilizado para la administración.
Sin embargo debe entenderse que el nivel especifico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de la administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia.
La invención descrita en la presente memoria se ilustra los siguientes ejemplos y preparaciones que no han de ser interpretados como una limitación de la presente descripción. Los expertos en la técnica podrán fácilmente concebir rutas mecanicistas y estructuras análogas alternativas.
En las preparaciones y ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas: temperatura ambiente (T.A.), fenilo (Ph), t-butiloxicarbonilo (-Boc), metilamina (MeNH_{2}), triacetoxi-borohidruro de sodio (NaBH(OAc)_{3}), acetato de etilo (EtOAc), metanol (MeOH), trietilamina (Et_{3}N), acetato de etilo (Et_{2}O), tetrahidrofurano (THF), diisopropiletilamina (iPr_{2}Net), 1,2-dimetoxi etanol (DME), etanol (EtOH), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), y cromatografía preparativa en capa delgada (PTLC), b (ancho), bs (singulete ancho).
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Preparación 1
15
A una mezcla de N-t-butiloxicarbonil-4-piperidona (10 g, 50 mmol) y metilamina acuosa (al 40% en peso/peso, 10 ml) en 1,2-dicloroetano (125 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (16,0 g, 75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se añadió NaOH 1M (250 ml), y el conjunto se extrajo con éter (700 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para dar el producto (10,5 g, 97%) en la forma de un aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz), 4,09 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,50 (3H, s), 1,90 (2H, m), 1,51 (9H, s), 1,30 (2H, m).
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Preparación 2
16
A una solución agitada de la preparación 1 (21,0 g, 83,7 mmol) y Et_{3}N (35 ml, 252 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (18 ml, 126 mmol). Después de 5 horas se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (150 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Al residuo (32 g) se añadió HCl 4N en 1,4-dioxano (300 ml), y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió acetona, y la mezcla de reacción se concentró de nuevo. El residuo sólido se disolvió en MeOH (40 ml), y se añadió Et_{2}O. El material precipitado resultante se reunió, se lavó con Et_{2}O y se secó para dar el producto en la forma de un sólido (20,2 g, 85%). MS m/e 249 (M+H^{+}, base libre).
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Preparación 3
17
Etapa 1
18
Una mezcla purgada con N_{2} de la Preparación 2 (1,03 g, 3,68 mmol), 2-bromo-3-trifluorometil-piridina (1,60 g, 7,08 mmol), Pd(OAc)_{2} (48 mg, 0,21 mmol), 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (0,82 g, 0,20 mmol) y t-butóxido de sodio (1,42 g, 14,8 mmol) en tolueno (aproximadamente 10 ml) se calentó a 100ºC durante de 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La almohadilla del filtro se lavó con CH_{2}Cl_{2}/agua, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99) para dar el producto (1,15 g, 80%). MS m/e 394 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (1,08 g, 2,75 mmol) en EtOH se agitó sobre Pd al 10% sobre carbono (0,13 g)_{ }bajo una atmósfera de H_{2}. Después de un día, el catalizador se retiró por filtración a través de Celite y los materiales volátiles se evaporaron para dar el producto (0,67 g, 94%). MS m/e 260 (M+H)^{+}.
Los siguientes productos se prepararon utilizando esencialmente el mismo procedimiento y los materiales de partida adecuados.
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Preparación 4
19
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta 8,24 (1H, m), 6,8 (1H, s), 6,7 (1H, d), 4,3 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,0 (2H, m), 1,6 (1H, b), 1,4 (2H, m).
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Preparación 5
20
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 8,16 (1H, m), 7,43 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,56 (1 H, m), 4,24 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,39 (1H, b), 2,00 (2H, m), 1,41 (1H, m). MS m/e 192 (M+H)^{+}.
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Preparación 6
21 
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Preparación 7
22
Etapa 1
23
Una mezcla purgada con N_{2} de la Preparación 2 (0,94 g, 11 mmol), 2-cloro-5-fluoropiridina (0,94 g, 7,2 mmol; Synthesis, 1989, 905-908), Pd(OAc)_{2} (64 mg, 0,29 mmol), (di-t-butil-fosfino)bifenilo (0,16 g, 49 mg), t-butóxido de sodio (22,2 mmol, 2,13 g) en tolueno (40 ml) se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc. El material filtrado y los líquidos de lavados reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}), y concentró. El residuo se sometido a cromatografía de desarrollo rápido (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a MeOH/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5) para dar el producto (0,69 g, 28%). MS m/e 344 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (0,69 g, 2,0 mmol y Pd al 10% sobre carbono (80 mg) en EtOH (20 ml) se agitó bajo H_{2} durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y los materiales volátiles se evaporaron para dar el producto (0,49 g, 100%) en forma de un sólido ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,00 (1H, m), 7,2 (1H, m), 6,6 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,6 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,0 (2H, m), 1,4 (2H, m).
Los siguientes productos se prepararon utilizando esencialmente el mismo procedimiento y los materiales de partida apropiados:
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Preparación 8
24
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta 8,2 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, m), 4,25 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (3H, m), 2,6 (1H, m), 2,5 (3H, s), 2,0 (2 H, m), 1,9 (1H, b), 1,4 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
25
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 8,29 (1H, m), 8,07 (1H, b), 7,17 (2H, m), 4,2 (1H, b), 3,74 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,74 (3H, s), 1,70 (4H, m), MS m/e 192 (M+H)^{+}.
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Preparación 10
26
Etapa 1
27
Una mezcla de (3S)-(-)-3-acetamidopirrolidina (3,04 g, 23,7 mmol), CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml), dicarbonato de di-t-terc.butilo (5,17 g, 23,7 mmol) y Et_{3}N (0,66 ml, 4,74 mmol) se agitó durante 40 minutos, y a continuación se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y H_{2}O. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el producto (5,17 g, 96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,10 - 5,90 (d, b, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,57 (s, b, 1H), 3,38 (m, b, 2H), 3,18 (m, b, H), 2,10 (m, 1H), 1,96 (s, 3 H), 1,92 (s, b, 1H), 1,44 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
28
A una solución del producto de la Etapa 1 (5,01 g, 21,9 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió NaH (95%, 0,665 g, 26,3 mmol) y CH_{3}I (4,1 ml, 66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió NaH adicional (al 60% en aceite mineral, 0,263 g, 6,58 mmol) y CH_{3}I (4,1 ml, 65,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas adicionales, se desactivó con CH_{3}OH (aproximadamente 5 ml) y se vertió en H_{2}O (100 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml), y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (1:1 y después EtOAc/hexano 2:1, a continuación CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para dar el producto (5,15 g, 97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (mezcla de rotámeros)\delta 5,10 (s, b, C-3H), 4,40 (s, b, C-3H), 3,60 - 3,00 (m, b, 4H), 2,89 (s) & 2,83 (s) (CH_{2}CO, 3H), 2,14 (s) & 2,09 (s), (CH_{3}, 3N), 2,10 - 2,80 (m, b, 2H), 1,42 (d, 9H). MS m/e 243 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (2,00 g, 8,26 mmol), CH_{2}OH (50 ml) y una solución acuosa de NaOH 5N (6,7 ml), se llevó a reflujo durante 2,5 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar y a continuación se vertió en H_{2}O (50 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}:Cl_{2} (5 x 50 ml), y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto (1,40 g, 85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,60- 3,00 (m, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,45 (d, 9H). MS m/e 201 (M+H)^{+}.
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Preparación 11
29
Etapa 1
30
A una solución agitada de hidrocloruro de hidrato 4-piperidona (40,00 g, 0,260 mol) en THF (320 ml) se añadió CH_{3}SO_{2}Cl (31,0 ml, 0,402 mol) y una solución acuosa de NaOH 1N al 15% (156 ml) de tal manera que la temperatura de la reacción se mantuvo entre 26 y 32ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se transfirió a un embudo separador. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con THF (3 x 250 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre (MgSO_{4}). Después de filtración el residuo concentrado se lavó con hexano para dar el producto (46,00 g, 100%) en la forma de un sólido ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,59 (t, J = 6,00 Hz, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, J = 5,6 Hz, 4H).
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Etapa 2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (40,00 g, 0,226 mol), CH_{3}CN (240 ml) y CH_{3}NH_{2} al 40% (20,4 ml, 0,263 mol) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se añadió lentamente a una solución a -10ºC de NaBH(OAC)_{3} (60,00 g, 0,283 mol) en CH_{3}CN (120 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó volver a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se evaporó hasta un pequeño volumen, y se añadió una solución acuosa saturada de NaOH 1N (282 ml). La solución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml) y a continuación con tolueno. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el producto (29,00 g, 63%) en la forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,66 (m, 2H), 2,84 (m, 2 H), 2,76 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). MS m/e 193 (M+H)^{+}.
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Preparación 12
31
Etapa 1
32
Una mezcla de etilencetal de 4-piperidona (0,64 ml, 5,0 mmol) y sulfamida (0,53 g, 5,5 mmol) en DME (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 3 ml, se disolvió en EtOAc (175 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 x 25 ml), H_{2}O (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó, para dar el producto (0,58 g, 52%). MS (ES) m/e 223 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
33
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (560 mg, 2,52 mmol) 4-sulfonato de piridinio (190 mg, 0,756 mmol) en acetona (25 ml) y agua (0,5 ml) se llevó a reflujo durante 64 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo entre CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y acetato de etilo secuencialmente. La capa de acetato de etilo se evaporó para dar el el producto (140 mg). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz); \delta 3,47 (1H, t, J = 6,4 Hz), 3,15 (3H, m), 2,54 (1H, t, J = 6,4 Hz), 1,81 (3H, m).
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Etapa 3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (135 mg, 0,757 mmol), una solución acuosa de metilamina al 40% (0,3 ml, 2,4 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (375 mg, 1,77 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla se repartió entre NaOH 3N (5 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto (40 mg). La capa acuosa se evaporó hasta sequedad y at residuo se puso en suspensión en acetato de etilo. La suspensión se filtró, y el material filtrado se concentró para dar otro lote del producto (70 mg). MS (FAB) m/e 194 (M+H)^{+}.
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Preparación 13
34
A una mezcla agitada del monoetilen-cetal de 1,4-ciclohexanodiona (4,68 g, 30 mmol) y una solución acuosa de metilamina al 40% (6,0 ml) en 1,2-dicloroetano (75 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (9,6 g, 45 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 16 horas, a continuación se añadió NaOH 1N (75 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite (4,60 g, 90%) que se usó sin purificación posterior. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,97 (4H, s), 2,47 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,91 (2H,m), 1,80 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,45 (2H, m).
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Ejemplo 1
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35 
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Etapa 1
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36 
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Una mezcla purgada bajo N_{2} de acido 3,5-diflurofenilborónico (7,76 g, 24 mmol), 2-bromo-5-nitropiridina (2,46 g, 12 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,40 g, 0,48 mmol), fosfato de potasio (5,06 g, 23,9 mmol) y 1,2-dimetoxietano (40 ml) se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró a través de Celite, y el material filtrado se concentró. El residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo (eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:99) dio el producto (2,16 g. 76%) MS m/e 237 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
37
El producto de la Etapa 1 (240 mg, 1,0 mmol), Pd/C al 10% y EtOH (25 ml) se agitaron bajo una atmósfera de H_{2} durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. y los materiales volátiles se evaporaron para dar el producto (171 mg, 83%). MS m/e 207 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (145 mg, 0,70 mmol), trifosgeno (70 mg, 0,24 mmol) y iPr_{2}Net (0,61 ml, 3,5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a 110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó volver a la temperatura ambiente y se añadió la Preparación 5 (140 mg, 0,73 mmol). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró, y repartió entre CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y H_{2}O (20 ml). La capa orgánica se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se sometió a PTLC (eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el producto (148 mg, 50%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta 8,51 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,18 (2H, m), 7,64 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,50 (3H, m), 6,80 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 7,1, 4,9 Hz), 6,54 (1H, s), 4,54 (1H, m), 4,45 (2H, m), 2,94 (2H, m), 2,93 (3H, s), 1,80-1,73 (4H, m). MS m/e 424 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2
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38 
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Etapa 1
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39 
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La reacción del ácido 5-clorotiofeno-2-borónico con 2-cloro-5-nitropiridina por esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1, dio el producto. MS m/e 241 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
40
A una suspensión, enfriada con hielo del producto de la Etapa 1 (400 mg, 1,66 mmol) y NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (790 mg, 3,3 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaBH_{4}, (252 mg, 6,67 mmol) en porciones. Después de 20 minutos se añadió H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y el conjunto se filtró a través de Celite. La capa orgánica se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró y se concentro, para dar el un sólido (286 mg, 82%) ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 8,02 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, dd, 3,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,85 (1H, dd, 3,8, 0,4 Hz), 3,76 (2H, b).
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Etapa 3
A una solución, enfriada con hielo, del producto de la Etapa 2 (0,06 ml, 0,7 mmol) en THF (5 ml) se añadió carbonato de N,N'-disuccinimidilo (60 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de una hora se añadió la Preparación 5 (52 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC (efluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95), con para dar el producto (84 mg, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, m), 8,03 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 4,0, 0,6 Hz), 6,91 (1 H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6 85 (1H, dd, J = 4,0, 0,6 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,38 (2H, m), (2H, m), 2,87 (3H, s), 1,74-1,66 (4H, m).
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Ejemplo 3
41
Etapa 1
42
Una mezcla del producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (1-2) (500 mg, 2,43 mmol), trifosgeno (240 mg, 0,81 mmol) y iPr_{2}NEt(15 ml) se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó volver a la temperatura ambiente y se añadió la Preparación 1 (880 mg, 4,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O, y una solución acuosa saturada de Na Cl. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo (eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1,5:98,5) dio el producto (650 mg, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 4H), 1,45 (s, 9H) MS m/e 447 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
43
A una solución del producto de la Etapa 1, 3-1 (510 mg, 1.14 mmol) en THF (15 ml) se añadió HCl 2N (10 ml). Después de 6 horas los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se lavó con éter (3x10 ml) para dar el producto (480 mg, 100%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,28 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,52 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,12 (m, 2H),1,97 (m, 2H), MS m/e 347 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
Al producto de la Etapa 2 (0,19 mmol, 80 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió Et_{3}N (0,7 mmol. 0,1 ml) y cloruro de metanosufonilo (0,44 mmol, 50 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, y el residuo se sometió a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el producto (70 mg, 87%). ^{1}H RMN (CD_{3}Cl_{3}, 400 MHz); \delta 8,50 (1H, d), 8,15 (1H, m), 7,7 (1H, d), 7,5 (2H, m), 6,8 (1H, m), 6,65 (1H, b), 4,5 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,0 (3H, s), 2,8 (5H, m), 1,8 (4H, m). MS m/e 425 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4
44
A una solución de la amina 3-2 (51 mg, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió Et_{3}N (0,1 ml, 0,7 mmol) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,02 ml, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se sometió directamente a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el producto (49 mg, 99%). ^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,50 (1H, m), 8,16 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,49 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,57 (1H, b), 4,75 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,32 (1H, b), 3,21 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,66 (1H, m), 1,80 (5H, m), 0,99 (2H, m), MS m/e 415 (M+H)^{+}.
Usando los reactivos y Preparaciones adecuados y esencialmente los mismos procedimientos, se obtuvieron los compuestos de los siguientes Ejemplos:
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46
47
48
49
50
51
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53
Ejemplo 5
54
Etapa 1
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55 
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Una solución de 2-hidroxi-5-nitropiridina (11,2 g, 79,9 mmol) en HCl concentrado (57 ml) se calentó hasta 50ºC y se añadió gota a gota KClO_{3} (3,4 g, 27,7 mmol) en agua (50 ml) a tal velocidad que la temperatura se mantuviera por debajo de 60ºC. Durante la adición el producto comenzó a separarse. Después de que la monitorización por TLC indicó el consumo total del material de partida, la mezcla se enfrió a 0ºC y el producto se aisló por filtración a vacío. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC para dar el producto (12,3 g, 88%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H). MS m/e 175 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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56 
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A una solución de cloruro de fosforilo (10,5 g, 68,7 mmol) se añadió, sucesivamente con enfriamiento a 5ºC, quinolina (4,4 g, 34,1 mmol) y el producto de la Etapa 1 (12,0 g, 68,7 mmol). La mezcla resultante se calentó durante 2 horas 120ºC bajo N_{2}. Después de que se completó la reacción, tal como se indicó por monitorización por TLC, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta 100ºC, y se añadió agua (26 ml). La solución se enfrió seguidamente con un baño de hielo y el producto se aisló por filtración a vacío. El sólido se lavó con agua y se secó a 40ºC bajo vacío para dar el producto (12,5 g, 94%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,4 Hz,
1H).
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Etapa 3
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57 
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Un matraz cargado con ácido 3-fluorofenilborónico (1,63 g, 11,65 mmol), el producto de la Etapa, 2 (1,50 g, 7,77 mmol), éter dimetílico de etilenglicol (18 ml) y fosfato de potasio (4,95 g, 23,3 mmol) se purgó con N_{2}. Se añadió PdCl_{2}(dppd)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,26 g, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC bajo N_{2} durante 2 horas, se dejó enfriar, y se filtró por Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (60 ml), y seguidamente se lavó con carbonato de sodio saturado (40 ml), agua (40 ml), salmuera (30 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometido a cromatografía de de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:5) para dar el producto (1,96 g. 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H). 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,22 (m, 1H). MS m/e
(M+H)^{+}.
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Etapa 4
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58 
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A una solución enfriada con hielo del producto de la Etapa 3 (2,25 g,8,9 mmol) y cloruro de níquel hexahidrato (4,23 g, 17,8 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió borohidruro de sodio (1,11 g, 29, mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0-5ºC durante 30 minutos, se añadió agua (100 ml) y el conjunto se concentró. El residuo se trató con EtOAc (100 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (2,3 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (s, 1H), 6,97 m, 1H), 6,84 (m, 2H) 6,63 (s, 1H), 6m53 (m, 1H), 3,90 (s, b,
2H).
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Etapa 5
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59 
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A una solución del producto de la Etapa 4 (500 mg, 25 mmol) en piridina anhidra (6 ml), se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (390 mg, 2,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y luego se evaporó a vacío. El residuo se recogió en cloroformo (10 ml), y se añadió Et_{3}N (1 ml) y la Preparación 1 (722 mg, 3,37 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC durante 3 horas. Se permitió que el residuo se enfriara, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (30 ml), agua (30 ml), y NaCl (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para dar el producto (530 mg, 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,41 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, 4H), 1,45
(s, 9H).
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Etapa 6
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60 
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El producto de la Etapa 5 (90 mg, 0,194 mmol) se trató con HCl 4N/1,4-dioxano (4 ml) durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con Et_{2}O y se secó para dar el producto (85 mg) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 4H).
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Etapa 7
A una solución del producto de la Etapa 6 (42 mg, 0,096 mmol) y Et_{3}N (0,2 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió lentamente anhídrido acético (112 mg, 1,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo concentrado se separó por PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{3} 1:20) para dar el producto (31 mg, 80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,17 (t, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 3H), 1,81-1,60 (m, 4H), MS 405 (M+H)^{+}.
El uso de agentes reactivos y procedimientos apropiados dieron los siguientes compuestos:
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61
62
63
64 
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Ejemplo 6
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65 
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Etapa 1
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66 
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Un matraz de fondo redondo cargado con ácido 3,5-difluorofenil-borónico (6,60 g, 41,8 mmol), 2-amino-5-bromopiridina (6,00 g, 34,7 mmol), benceno (80 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso 2M (40 ml) se purgó con N_{2} durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (1,20 g, 1,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (100 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se filtró. El residuo concentrado se sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (acetona/hexano 1:10) para dar el producto (4,90 g, 69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (s, b, 2H). MS m/e 207 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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67 
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A una solución del producto de la Etapa 1 (0, 300 g, 1,45 mmol) en piridina anhidra (5 ml) se añadió gota a gota cloroformiato fenilo (0,20 ml, 1,60 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto (0,383 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,53 (m, 1H), 8,42 (t, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,83 (m, 1H). MS m/e 327 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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68 
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A una solución del producto de la Etapa 2 (0,200 g, 0,613 mmol) en cloroformo (10 ml) se añadió la Preparación 1 (sal con HCl) (0,230 g, 0,919 mmol) y Et_{3}N (0,43 mL, 3,06 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 16 horas y luego se dejó enfriar y se concentró. Tras someter el residuo a PTLC (EtOAc/hexano1,2) se obtuvo el producto (0,062 g, 23%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,43 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,25 (s, b, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). MS m/e 447 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
69
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (0,205 g, 0,460 mmol) y HCl 4N/1,4-dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se evaporó para dar el producto (0,137 g, 100%) en forma de un sólido. MS m/e 347 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
A una solución del producto de la Etapa 4 (0,042 g, 0,11 mmol) y iPr_{2}NEt (0,057 ml, 0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) se añadió lentamente cloruro de acetilo (7,0 \mul, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se concentró. Tras someter el residuo PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2}1:10) se obtuvo el producto (0,030 g, 78%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,39 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,72 (m, 2H). MS m/e 389 (M+H)^{+}.
70 
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Ejemplo 7
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72 
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Etapa 1
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73 
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A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (5,00 g, 28,9 mmol) en piridina anhidra (50 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (4,0 ml, 31,8 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 22 horas, y luego se vertió en EtOAc (200 ml). El precipitado resultante se recogió y se lavó con EtOAc y se secó a vacío.
A una solución del producto en bruto se añadió la Preparación 1 (6,19 g, 28,9 mmol), Et_{3}N (12,0 ml, 86,7 mmol) y CHCl_{3} (100 ml). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 24 horas, se dejó enfriar y se vertió en agua fría (aproximadamente 200 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (EtOAc/hexano 1:4 y luego 1:2) para dar el producto en forma de un sólido (7,20 g, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,18 (s, b, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,41 (s, 9H). MS m/e 413 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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74 
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Un matraz cargado con ácido 3-fluorofenilborónico (0,537 g, 3,87 mmol), el producto de la Etapa 1 (7-1), (0, 800 g, 1,94 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,695 g, 2,13 mmol), tolueno (30 ml) y H_{2}O (1 ml) se purgó con N_{2}. Se añadió PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,317 g, 0,387 mmol), y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 1,5 horas, se dejó enfriar, y luego se vertió en agua fría (100 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El residuo concentrado se sometió a PTLC (acetona/hexano 1:2) para dar el producto (0,382 g, 46%) en forma de una película. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,41 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,42-7,20 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,33 (s, b, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 4H), 1,46 (m, 9H), MS m/e 429 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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75 
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La reacción del producto de la Etapa 2 por el método del Ejemplo 6, Etapa 4 dio el producto. MS m/e (M+H)^{+}.
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Etapa 4
Usando esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 4, la reacción del producto de la Etapa 3 con CH_{3}COCl y Et_{3}N dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,45-7,20 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m2H). MS m/e (M+H)^{+}.
Usando procedimientos apropiados, se prepararan los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 8
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Etapa 1
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La reacción del 6-2 con la Preparación 10 usando el método del Ejemplo 6, Etapa 3 dio el producto. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,38, 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 5,04 (m, 1H) 3,70-3,10 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).MS m/e 433 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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80 
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El producto de la Etapa 1 se trató con HCl por el procedimiento del Ejemplo 6, para dar el producto. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,63 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,80-4,40 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,32 (m, 1H). MS m/e 333 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
Usando el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa 3, el producto se sintetizó con un rendimiento del 56% en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,38 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,08 (m, 1H). MS m/e 411 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 9
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81 
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Una mezcla del compuesto del Ejemplo 6B (0,030 g, 0,071 mmol), CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y mCPBA (al 57-80%, 0,032 g) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y luego se vertió en H_{2}O (10 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Tras someter el residuo PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 1:20) se obtuvo el producto (0,0194 mg, 62%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,81 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 1H), 7,04 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,39 (s, b, 1H), 3,95 (d, b, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,83 (m, 5H), 1,88 (m, 4H). MS m/e 441 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10
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82 
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Etapa 1
83
Un matraz cargado con 2-amino-5-bromopirazina (4,00 g, 23,0 mmol), ácido 3,5-difluorofenilborónico (5,44 g, 34,5 mmol), tolueno (150 ml), agua (5 ml) y carbonato de cesio (8,24 g, 25,3 mmol) se purgó con N_{2}. Se añadió PdCl_{2}(dppd)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,93 g, 1,15 mmol) y la mezcla se llevó reflujo durante 2 horas, se dejó que se enfriara y luego se vertió en agua fría (100 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se filtró. El residuo concentrado se sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (acetona/hexano 1:4 y luego 1:2) para dar el producto (4,42 g, 93%) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,75 (s, 2H). MS m/e 208 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
84
A una solución del producto de la Etapa 1 (2,00 g, 9,65 mmol) en piridina anhidra (40 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se concentró. Al residuo se añadió cloroformo (50 ml), seguido por la Preparación 1 (3,10 g, 14,5 mmol) y Et_{3}N (4,0 ml, 28,9 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 4 horas, luego se dejó enfriar y se vertió en agua. El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cristalización del residuo (acetona/hexano) dio el producto (2,52 g, 58%). Las aguas madres se concentraron y sometieron a cromatografía de desarrollo rápido (acetona/hexano 1:5) para dar producto adicional (0,943 g, 80% total). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,47 (s, 1H), 9H). MS m/e 448 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
85
El producto de la Etapa 2 (2,50 g, 5,59 mmol) se trató con HCl 4M/1,4-dioxano (30 ml) por el procedimiento del Ejemplo 6, Etapa 4 para dar el producto. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,19 (s, b, 1H), 8,79 (s, b, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 4,42-3,49 (m, 5H), 3,16 (m, 2H), 3,04 (s, 1H), 3H), 2,20-1,95 (m, 4H). MS m/e 348 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
A una mezcla del producto de la Etapa 3 (2,15 g, 5,59 mmol), y Et_{3}N (3,9 ml, 28,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió anhídrido acético (0,58 ml, 6,15 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 16 horas, luego se dejó enfriar y se vertió en agua (100 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (gradiente: MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:100-5:95) para dar el producto (1,71 g, 78%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,23 (s, (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,86-1,55 (m, 4H). MS m/e 390 (M+H)^{+}.
Mediante los procedimientos adecuados se obtuvieron los compuestos siguientes:
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86
87
88
89
90
91
92
93
94 
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Ejemplo 11
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Etapa 1
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96 
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La reacción de 2-amino-5-bromopirazina con la Preparación 11 por el procedimiento del Ejemplo 10, Etapa 2 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,18 (d, J =1,2 Hz, 1H), 1H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,79 (m, 5H), 1,81 (m, 4H). MS m/e 394 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
Un matraz cargado con 11-1 (0,090 g, 0,29 mmol), ácido 2,5-difluorofenilborónico (0,044 g, 0,28 mmol), tolueno (10 ml), agua (0,3 ml) y carbonate de cesio (0,082 g, 0,25 mmol) se purgó con N_{2}. Se añadió PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,015 g, 0,019 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar y se filtró. El filtrado concentrado se sometió a PTLC (acetona/hexano 1:1) para dar el producto (0,046 g, 47%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), (s, 3H), 2,83 (m, 5H), 1,86 (m, 4H). MS m/e 426 (M+H)^{+}.
El uso del ácido borónico apropiado y esencialmente el mismo procedimiento proporcionó los siguientes productos:
97 
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Ejemplo 12
98
Etapa 1
99
La reacción de ácido 3-fluorofenilborónico con 2-bromo-5-nitrotiofeno por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1, dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,91 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,32 (1H, m),7,25 (1H, m), 7,14 (1H, m).
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Etapa 2
100
La reacción del producto de la Etapa 1 con NiCl_{2}\cdot6H_{2}O y NaBH_{4} por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 2 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,25 (2H, m), 7,14 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 2Hz), 6,85 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 2 Hz), 3,87 (2H, b).
Etapa 3
101
La reacción del producto de la Etapa 2 con carbonato de N,N'-disuccinimidilo y la Preparación 1 por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,25 (3H, m), 7,06 (1H, m), 7,05 (1H, d, J =4 Hz), 6,89 (1H, m), 6,50 (1H, d, J. 4 Hz), 4,44 (1H, m), 4,22 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,79 (2H, m), 1,60 (4H, m), 1,47 (9H, s). MS m/e 434 (M+H)^{+}.
Etapa 4
102
La reacción del producto de la Etapa 3 con HCl por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 6, Etapa 4 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,36-7,24 (4H, m), 6,90 (1H, m), 6,73 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,96 (3H, s), 2,09-1,91 (4H, m).
Etapa 5
La reacción del producto de la Etapa 4 con cloruro de metanosulfonilo por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 3, Etapa 3 dio el producto, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45 (1H, s), 7,29 (3H, m), 7,05 (1 H, d, J = 4 Hz), 6,88 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 4 HZ), 4,40 (1H, m), 3,86 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,68 (2H, m), 2,76 (4H, m). MS m/e 412 (M+H)^{+}.
El uso de los reactivos y procedimientos apropiados dio los siguientes productos.
103 
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104
105 
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Ejemplo 13
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106 
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Etapa 1
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107 
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A una solución enfriada con hielo de cloruro de 3-fluorobenzoilo (2,0 g, 13 mmol) en piridina (100 ml) se añadió tiosemicarbazida (0,96 g, 11 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la piridina se evaporó, el residuo se recogió en agua, y el precipitado se recuperó, se lavó con agua, y se secó al aire para dar el producto (0,85 g, 32%). MS m/e 214 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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108 
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A una solución del producto de la Etapa 1 (500 mg, 2,34 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,34 g, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, y el precipitado se recogió, se lavó con éter y se secó. E[ sólido se recogió en agua, la solución se alcalinizó con amoniaco hasta pH 8, y el precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó para dar el producto (206 mg, 46%). MS m/e 196 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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109 
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A una solución del producto de la Etapa 2 (50 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió Et_{3}N (0,1 ml, 0,8 mmol) seguido por cloroformiato de 4-nitrofenilo (52 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora, se añadió la Preparación 1 (55 mg, 0,26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla de reacción se lavó con NaOH 1N (3x), una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2}5:95) para dar el producto (48 mg, 42%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 11,33 (1H, b), 7,63 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,16 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,23 (2H, b), 3,14 (3H, s), 2,79 (2H, b), 1,75 (4H, m), 1,46 (9H, s). MS m/e 436 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
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110 
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La reacción del producto de la Etapa 3 con HCl por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 3, Etapa 2 dio el producto.
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Etapa 5
La reacción del producto de la Etapa 4 con cloruro de metanosulfonilo por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 3, Etapa 3 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,64 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,17 (1H,m), 4,44 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,06 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,80 (2H, m), 1,90 (4H, m). MS m/e 414 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14
111
La reacción del producto del Ejemplo 13, Etapa 4 (13-4) con cloruro de acetilo por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo dio el producto, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 11,00 (1H, b), 7,65 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,17 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,94 (1H, m). 3,20 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,63 (1H, m), 2,13 (3H, s), 1,70 (4H, m). MS m/e 378 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15
112
A una solución enfriada con hielo del producto del Ejemplo 13, Etapa 4 (12-4) (25 mg, 0,074 mmol) en DMF (5 ml) se añadió isocianato de metilo (1 gota). La mezcla de reacción dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 3 días, se diluyó con CH_{2}Cl y se lavó con agua, NaOH 1N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90) para dar el producto (9 mg, 31%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400_{.} MHz) \delta 10,80 (1H, b), 7,64 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,19 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,10 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,85 (2H, m), 1,78 (4H, m). MS m/e 393 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16
113
La reacción de 12-4 con isocianato de metilo esencialmente por el mismo procedimiento dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,48 (1H, s), 7,28 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 4,56 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,03 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,04-1,54 (4H, m). MS m/e 392 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 17
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114 
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Etapa 1
115
A una solución del producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (1-2) (250 mg, 1,21 mmol) en tolueno (8 ml) se añadió iPr_{2}Net (1,1 ml, 6,0 mmol) y trifosgeno (145 mg, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante 4 horas, se enfrió, y se añadió la Preparación 13 (250 mg, 1,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, luego se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaOH 1N (25 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH_{4}Cl (25 ml) y solución saturada de NaCl (25 ml), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (20 ml), al cual se añadió HCl 5N (5 ml). Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se alcalinizó a pH 12 y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Tras someter el residuo a PTLC (EtOAc/hexano 3:2) se obtuvo el producto (130 mg, 30%). MS m/e 360
(M+H)^{+}.
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Etapa 2
A una solución del producto de la Etapa 1 (60 mg, 0,17 mmol) en EtOH (2,5 ml) se añadió NaOAc (0,27 g, 3,3 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,23 g, 3,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 3:97) para dar el producto (52 mg, 83%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHZ) \delta 8,69 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,55 (4H, m), 6,94 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,45 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,50 (1H, m), 2,30 (1H, m), 1,90 (3H, m), 1,70 (2H, m). MS 375 m/e (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18
116
La reacción del carbonato de amina 1,2, carbonato-N,N'-disuccinimidilo, y la Preparación 12 por esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3, dio el producto. ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz) \delta 8,76 (1H, s), 8,66 (1H, s), 7,96 (2H, m), 7,73 (2H, d), 7,21 (1H, m), 6,77 (2H, s), 4,09 (1H, m) 3,55 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,61 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,64 (2H, m), MS m/e 426 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19
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117 
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Etapa 1
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118 
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A una suspensión de 2-amino-5-nitropiridimina (2,70 g, 19,3 mol) y LiCl (20 g) en HCl 4M (95 ml) a -10ºC se añadió NaNO_{2}, (2,70 g, 39,1 mmol) en porciones. La suspensión se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la capa acuosa se llevó a pH 9 por adición de Na_{2}CO_{3}. El conjunto se filtró y el filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un sólido (1,05 g. 34%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,39 (s).
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Etapa 2
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119 
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A una mezcla purgada con N_{2} del producto de la Etapa 1 (230 mg, 1,44 mmol), ácido 3,5-difluorotenilborónico (655 mg, 1,54 mmol), Cs_{2}CO_{3} (500 mg, 1,54 mmol), H_{2}O (0,05 ml) y tolueno (3 ml) se añadió Pd(dppf)\cdotCl_{2}CH_{2}Cl_{2} (82 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante 1,5 horas, y luego se dejó enfriar. Se añadió EtOAc (20 ml) y H_{2}O (20 ml), y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo (EtOAc/hexanos 1:0) dio el producto (110 mg, 32%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,54 (2H, s), 8,08 (2H, m), 7,03 (1H, m).
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Etapa 3
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120 
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A una solución enfriada con hielo del producto de la Etapa 2 (110 mg, 0,46 mmol) y NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (240 mg, 1,01 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió NaBH_{4} (57 mg, 1,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, tras lo cual se añadió H_{2}O (2 ml) y la mezcla se concentró. Al residuo se añadió H_{2}O (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml), y el conjunto se filtró. La capa orgánica del filtrado se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un sólido (72 mg, 75%). MS (m/e) 208 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
La reacción del producto de la Etapa 3 (70 mg, 0,34 ml) con la Preparación 11 (98 mg, 0,51 mmol) por el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3 dio el producto (90 mg, 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,91 (2H, s), 7,90 (2H, m), 6,86 (1H, m), 6,64 (1H, s), 4,42 (1H, m), 3,91 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,80 (5H, m), 1,81 (4H, m). MS (m/e) 426 (M+H)^{+.}
El uso de procedimientos apropiados dio los siguientes productos:
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121
122
123 
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Ejemplo 20
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124 
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Etapa 1
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125 
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A una suspensión enfriada con hielo de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (30,4 g, 89 mmol) en Et_{2}O (250 ml) se añadió gota a gota bajo N_{2} fenil-litio 1,8M (49,3 ml, 89 mmol). Después de haber completado la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,25 horas, y luego a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió gota a gota 3-fluorobenzaldehído (10 g, 81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se añadió NH_{4}Cl. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x), y las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía de desarrollo rápido (hexano) del residuo dio el producto (8,67 g, 70%) en forma de una mezcla de isómeros. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, isómero principal) \delta 7,36 (1H, m), 7,32 (1H, ml, 7,07 (1H, d, J = 17 Hz), 6,96 (1H, m), 6,93 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 17 Hz), 3,70 (3H, s).
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Etapa 2
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126
A una solución enfriada con hielo del producto de la Etapa 1 (8,67, 57 mmol) en MeOH (200 ml) se añadió N-bromosuccinimida (10,14 g, 57 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en EtOAc, se lavó con HCl 1M y una solución acuosa saturada de NaCl, luego se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Tras someter al residuo a una cromatografía de desarrollo rápido (hexano/EtOAc 90:10) se obtuvo el producto (11,8 g, 80%). RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,32 (1H, m), 7,16 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 9Hz), 4,70 (1H, d, J = 9 Hz), 3,49 (3H, s), 3,31 (3H, s).
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Etapa 3
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127 
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Una mezcla del producto de la Etapa 2 (11,5 g, 43,7 mmol), tiourea (6,0 g, 79 mmol) y HBr al 48% (0,1 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se acidificó HCl 6N y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se llevó a pH 9 por la adición de NH_{4}OH acuoso y se recogió el precipitado resultante. Tras someter al precipitado secado a cromatografía de desarrollo rápido (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98 y luego 5:95) se obtuvo el producto (1,61 g, 19%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,30 (2Hi, m), 7,18 (1H, m), 7,11 (1H, m), 6,93 (1H, m), 5,07 (2H, b).
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Etapa 4
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128 
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A una suspensión agitada de NaH (103 mg, 2,6 mmol, dispersión al 60%) en THF (30 ml) bajo N_{2} se añadió el producto de la Etapa 3 (500 mg, 2,6 mmol). Después de una hora, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,32 ml, 2,6 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y durante ese tiempo alcanzó la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Tras someter al residuo a cromatografía de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}) se obtuvo el producto (0,39 g, 48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,65 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,38-7,20 (6H, m), 7,00 (1H, m), 2,9 (1H, b)_{.} MS (m/e) 315 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
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129 
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Una mezcla del producto de la Etapa 4 (390 ml, 1,24 mmol), Preparación 1 (2,66 mg, 1,24 mmol) y Et_{3}N (0,5 mmol) en THF (25 ml) se llevó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Tras someter al residuo a cromatografía de desarrollo rápido (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) se obtuvo el producto (537 mg, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,54 (1H, b) 7,51 (1H, s), 7,29 (3H, m), 6,96 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,21 (2H, b), 2,88 (3H, 2), 2,78 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,45 (9H, s). MS (m/e) 435 (M+H)^{+}.
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Etapa 6
130
La reacción del producto de la Etapa 5 con HCl por esencialmente el procedimiento del Ejemplo 6, Etapa 4 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,00 (1H, s), 7,58-7,41 (3H, m), 7,19 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,54 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,07 (3H, s), 2,15 (2H, m), 2,01 (2H, m). MS (m/e) 335 (M+H)^{+}.
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Etapa 7
La reacción del producto de la Etapa 6 (20 mg, 0,05 mmol) con isocianato de metilo (1 gota) por esencialmente el procedimiento del Ejemplo 15 seguido por PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90) dio el producto (7 mg, 35%). MS m/e 392 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 21
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131 
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La reacción de 20-6 con cloruro acetilo esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 4 dio el producto. MS m/e 377 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22
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132 
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La reacción del 20-6 con cloruro de metanosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa 3 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,52 (1H, s), 7,34 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,21 (1H, m), 6,97 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,92 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,75 (2H, m), 1,83 (4H, m). MS m/e 413 (M+H)+.
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Ejemplo 23
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133
Etapa 1
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134 
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A una solución de 2-bromo-5-nitrotiazol (0,784 g, 3,75 mmol) y de bromuro de 3,5-difluorofenil-zinc 0,5M en THF (5,0 ml, 12,5 mmol), se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,173 g, 0,15 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se vertió en agua (25 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC (EtOAc/hexano 1:10) para dar el producto (0,49 g, 81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta 8,59 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,01 (m, 1H). MS m/e 243 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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135 
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A una solución del producto de la Etapa 1 (0,300 g, 1,24 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió cloruro de níquel hexahidrato (0,589 g, 2,48 mmol) y borohidruro de sodio (0,187 g, 4,95 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se desactivó con agua (10 ml). La mezcla se filtró a través de Celite. La Celite se lavó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), y las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC (EtOAc/hexano 1:2) para dar el producto (0,060 g, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,90 (bs, 2H). MS m/e 213 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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136 
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A una solución del producto de la Etapa 2 (0,080 g, 0,377 mmol) en piridina anhidra (3,0 ml) se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (0,071 ml, 0,566 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó. A una solución del residuo en cloroformo (5 ml) se añadió la Preparación 1 (0,122 g, 0,567 mmol) y Et_{3}N (0,16 ml, 1,13 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 21 horas, se dejó enfriar y se vertió en agua (25 ml). El conjunto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:20) para dar el producto (0,087 g, 51%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,4 (bs, 1H), 4,2 (bs, 1H), 3,82 (bs, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (m, b, 2H), 1,8-1,5 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). MS m/e 453 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
Sometiendo el producto de la Etapa 3 a los procedimientos del Ejemplo 3, Etapas 2 y 3, se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H)_{.} 7,38 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,92 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 2H). MS m/e 395 (M+H)^{+}.
El uso de los reactivos y procedimientos apropiados proporcionó los siguientes compuestos:
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137 
\newpage
Ejemplo 24
139
Etapa 1
140
Un matraz cargado con ácido 3,5-difluorofenilborónico (4,40 g, 27, 9 mmol), 2-amino-5-bromopirimidina (4,00 g, 23 mmol), tolueno (40 ml), agua (7 ml) y carbonato do cesio (8,20 g, 25,2 mmol) se purgó con N_{2}. Se añadió Pd(dppf)\cdotCl_{2}CH_{2}Cl_{2} (0,94 g, 1,15 mmol) y la mezc1a de reacción se llevó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se vertió en agua (100 ml). El conjunto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Tras someter el residuo a cromatografía de desarrollo rápido (acetona/hexano gradiente 1;5 a 1;1) se obtuvo el producto (2,30 g, 18%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,29 (s, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,18 (s, 2H). MS m/e 208 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
141
A una solución del producto de la Etapa 1 (0,500 g, 2,42 mmol) en piridina anhidra (6 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,33 ml, 2,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se evaporó. El residuo se sometió a PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{3} 1:30) para dar el producto (0,30 g, 3%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,84 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 3H) 7,06 (m, 2H), 6,89 (m, 1H). MS m/e 328 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
142
A una solución del producto de la Etapa 2 (0,145 g, 0,44 mmol) en cloroformo (5 ml) se añadió la Preparación 1 (0,095 g 0,44 mmol) y Et_{3}N (0,19 ml, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar y se vertió en agua (15 ml). El conjunto se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 1:30) para dar el producto, (0,205 g, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 2H), 7,70 (s, b, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). MS m/e 448 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Sometiendo el producto de la Etapa 3 a los procedimientos del Ejemplo 10, Etapas 3 y 4 se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 2H), 7,62 (s, b, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). MS m/e 390 (M+H)^{+}.
El uso de reactivos y procedimientos apropiados proporcionó los siguientes compuestos.
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143 
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Ejemplo 25
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144 
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Etapa 1
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145 
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Una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (7,5 g) y NH_{3} (9 g) en EtOH (100 ml) se calentó a 130ºC en una bomba de acero inoxidable durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se sometió a extracción Soxhlet (EtOAc). El residuo obtenido se recristalizó en EtOAc para dar el producto (3,81 g).
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Etapa 2
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146 
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Una suspensión del producto de la Etapa 1 (200 mg, 1,54 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (200 mg, 1,30 mmol) y K_{2}CO_{3} 2M (1,6 ml, 3,2 mmol) en EtOH (3 ml) y tolueno (10 ml) se purgó con N_{2}. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (90 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se calentó a 110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Tras someter el residuo a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 7:93) se obtuvo el producto (68 mg, 58%).
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Etapa 3
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147 
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La reacción del producto de la etapa 2 por esencialmente el procedimiento del Ejemplo 20, Etapa 4 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz) \delta 8,75 (1H, b), 8,43 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,82 -7,78 (2H, m), 7,52 - 7,18 (7H, m). MS m/e 310 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
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148 
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La reacción del producto de Etapa 3 con la Preparación 1 por esencialmente el procedimiento del Ejemplo 20, Etapa 5 dio el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,0 (1H, b), 8,36 (1H, m), 7,80 (1H, m). 7,73 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,12 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,21 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,83 (2H, m), 1,79-1,90 (4H, m) 1,43 (3H, s) MS m/e 430 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
Sometiendo el producto de la Etapa 4 al procedimiento del Ejemplo 20, Etapas 6 y 7, se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,40 (1 H, m), 8,20 (1H, b), 7,82 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,15 (1H, m), 4,54 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,09 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,90 (2H, m), 2,79 (3H, s), 1,75-1,64 (4H, m). MS m/e 387
(M+H)^{+}.
\newpage
El uso de procedimientos apropiados dio los siguientes compuestos:
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Ejemplo 26
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149 
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^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,6 (1H, b), 8,34 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,73 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,13 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,50 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,99 (3H, s), 2,25 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,79 (2H, m), 1,63 (2H, m). MS m/e 372 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 27
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150 
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^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,47 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,77 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,17 (1H, m), 4,47 (1H, m), 3,97 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,83 (2H, m), 2,82 (3H, s), 1,93-1,50 (4H, m). MS m/e 408 (M+H)^{+}.

Claims (31)

1. Un compuesto de la fórmula I:
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151 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o un hidrato de dicho compuesto, o, cuando se aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde:
=A-B= es =C(R^{4})-C(R^{5})= y -X=Y- es -C(R^{6})=N-, -N=C(R^{7})-, -N=N-, o -S-, o
=A-B= es =N-C(R^{5})= y -X=Y- es -N=C(R^{7})-, -C(R^{6})=N-, -S- o -O-; o
=A-B= es =C(R^{4})-N= y -X=Y- es -C(R^{6})=N-, -S- u -O-, o
=A-B= es =N-N= y -X=Y- es -S- u -O-, o
=A-B= es =C(R^{4})- y -X=Y- es -S-N=, -NC(R^{10})-N, o
=A-B= es =N-C(R^{4})= y -X=Y- es -N-S-, o =N-N(R^{10})-;
Z es
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152 
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R^{I} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
R^{3} es
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153
154 
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Q es -OR^{13} ó -NR^{13}R^{14};
j es 1 ó 2;
k es 0, 1 ó 2;
i es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4}, R^{3}, R^{6} y R^{7}, pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que comprende H, -OH, halógeno, polihaloalquilo, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CN, NR^{10}R^{11}, NR^{13}R^{14},-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o -S-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
R^{8}
es 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -OH, polihaloalquilo, polihaloalcoxi, -CN-, -NO_{2}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), NR^{10}R^{11}, NR^{13}R^{14}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o -CONR^{13}R^{14};
R^{9}
es -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2-}alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-[hidroxi-alquilo(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-[amino-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}-[alcoxi-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}-[alquilamino-alquil(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-[dialquilamino-alquil(C_{2}-C_{6})], -SO_{2}-(arilo), -SO_{2}-(heteroarilo), -SO_{2}-[aril-alquilo(C_{1}-C_{6})], -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -CO(alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), CO-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -CONR^{13}R^{14}, -C(S)NR^{13}R^{14}, arilo, heteroarilo, -(CH_{2})CONR^{13}R^{14}, -C(=NCN)alquiltio, -C (=NCN)NR^{13}R^{14}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, -alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo o -COOR^{12};
R^{10}
es H ó alquilo;
R^{11}
es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo, heteroarilo, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}(arilo), -SO_{2}(heteroarilo), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -CONR^{13}R^{14} o -COOR^{12};
R^{12}
es alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, -alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo, arilo o heteroarilo;
R^{13} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-arilo, arilo o heteroarilo;
y
\newpage
R^{15}
es uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales a diferentes, y se seleccionan independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo, heteroarilo, CN, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{13}, -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -O-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -NR^{10}R^{11}, -NR^{13}R^{14}, o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo arilo, heteroarilo, alcoxi, -NR^{10}R^{11} -NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14} ó COOR^{13}, con la condición de que la sustitución con R^{13} de como resultado un compuesto estable.
2. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1, en donde el grupo heterocíclico unido a Z es:
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155 
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Y R^{3} es:
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1555 
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3. Un compuesto como el definido en la reivindicación 2, en donde
R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{4}, R^{6}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno o halógeno,
R^{6} es 1 to 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, polihaloalquilo y polihaloalcoxi,
R^{9} es -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, arilo, heteroarilo,
R^{10} es H o -alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{11} es -SO_{2}-(C_{1}-C_{6}), Q es -OR^{13} o -NR^{13}R^{14};
R^{13} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de H o -alquilo(C_{1}-C_{6});
la suma de j y k es 2 ó 3;
y, la suma de l y m es 2 ó 3.
4. Un compuesto como el definido en la reivindicación 3, en donde
R^{3} es:
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156 
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} es-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -SO_{2}arilo, -SO_{2}heteroarilo, -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -CO-alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -C(O)arilo, C(O)heteroarilo, arilo o heteroarilo, y la suma de j y k es 2 ó 3.
5. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
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157 
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o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
\newpage
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
158
159
160 
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
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161 
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
162
163
7. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
164
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
165
8. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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166 
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o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
167
168 
\vskip1.000000\baselineskip
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9. El compuesto como el definido en la reivindicación 3, de la fórmula:
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169 
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o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
\newpage
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
170
10. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
172
11. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde Z y R^{9} son como se muestran en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\newpage
12. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
176
177 
\newpage
13. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
\newpage
en donde Z y R^{9} son como se muestran en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
181
182
183
184 
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
186
187 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
188 
\newpage
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
189
17. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde R^{9} es como se muestra en la tabla siguiente:
191
18. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde Z y R^{9} son como se muestran en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
193
194 
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde Z y R^{9} son como se muestran en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
196
197 
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto como el definido en la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato de dicho compuesto, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico o óptico o una de sus mezclas racémicas,
en donde Z y R^{9} son como se muestran en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
199
200 
\vskip1.000000\baselineskip
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto como el definido en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento de trastornos de la alimentación y metabólicas.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde el trastorno de la alimentación es hiperfagia.
24. El compuesto de la reivindicación 22, en donde el trastorno de la alimentación es obesidad.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en tratar trastornos asociados con la obesidad.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dichos trastornos asociados con la obesidad son diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertensión.
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto, un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente modificador de hábitos alimenticios, o un antagonista del NPY; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en tratar un trastorno de la alimentación que comprende administrar:
una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente modificador de los hábitos alimenticios, o un antagonista del NPY,
en donde las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glicógeno-reductasa; un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, insulina, metformina, acarbosa, una tiazolidin diona, tal como troglitazona o rezulina; una glitazona, tal como rosaglitazona, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos.
\newpage
30. Una composición farmacéutica preparada combinando el compuesto de la reivindicación 1
y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
31. Un procedimiento para preparar un composición farmacéutica, que comprende combinar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946476B2 (en) * 2000-12-21 2005-09-20 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
US20040242637A1 (en) * 2001-08-17 2004-12-02 Hartman George D Tyrosine kinase inhibitors
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1430027B1 (en) * 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2490470A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Schering Corporation Pyrazole urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2004035566A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
WO2005040135A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
AU2007207706A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Cannibinoid receptor modulators
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
EP2058305A4 (en) 2006-08-30 2010-09-22 Shionogi & Co UREA DERIVATIVE
US20080103123A1 (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
ES2374952T3 (es) * 2006-12-06 2012-02-23 Glaxosmithkline Llc Compuestos bicíclicos y uso como antidiabéticos.
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
KR20100051625A (ko) * 2007-06-28 2010-05-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
KR101320245B1 (ko) 2008-10-30 2013-10-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 이소니코틴아미드 오렉신 수용체 길항제
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR20150075120A (ko) 2011-02-25 2015-07-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
CN102718703B (zh) * 2011-03-31 2016-09-14 中国医学科学院药物研究所 Gk和ppar双重激动活性的含有二甲基的芳基脲类衍生物
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
CN103910694B (zh) * 2012-12-29 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
CN107849035B (zh) * 2015-12-29 2021-12-10 四川海思科制药有限公司 一种苯基杂环衍生物及其在医药上的用途
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11897865B2 (en) 2018-05-15 2024-02-13 The Scripps Research Institute ABHD12 inhibitors and methods of making and using same
JP2022507805A (ja) 2018-11-20 2022-01-18 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α－アミノ－β－カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ阻害剤
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4623662A (en) 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
AU5135998A (en) * 1996-12-03 1998-06-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
AR016817A1 (es) * 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
ATE529109T1 (de) * 1997-12-22 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe
ATE314371T1 (de) 1998-11-10 2006-01-15 Merck & Co Inc Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten
US6713473B1 (en) * 1999-04-20 2004-03-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tricyclic compounds
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
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