ES2257317T3 - Derivados de purina. - Google Patents
Derivados de purina.Info
- Publication number
- ES2257317T3 ES2257317T3 ES00962773T ES00962773T ES2257317T3 ES 2257317 T3 ES2257317 T3 ES 2257317T3 ES 00962773 T ES00962773 T ES 00962773T ES 00962773 T ES00962773 T ES 00962773T ES 2257317 T3 ES2257317 T3 ES 2257317T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- amino
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de fenilo y naftilo, dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno o ciano; A es un enlace o alquileno C1-C3; R2 es (i) hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C7, fenil o naftilo, dichos cicloalquilo C3-C7, fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, fenilo, alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), R3R3N-alquilo(C1-C6), fluoro-alquilo(C1-C6), fluoro-alcoxi(C1-C6), alcanoilo C2- C5, halógeno, -OR3, ciano, -COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 o - NR3SO2R4, con la condición de que R2 no sea hidrógeno cuando A es un enlace, o (ii) cuando A es alquileno C2-C3, -NR8R9, -OR3, - COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 o -CONR3R3, o (iii) un heterociclo mono o bicíclico,de 4 a 11 miembros, unido por C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, o 1 ó 2 átomos nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de azufre en el anillo, opcionalmente sustituido en el C por oxo, alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), R3R3N-alquilo(C1-C6), fluoro-alquilo(C1-C6), fluoro- alcoxi(C1-C6), fluoro-alcanoilo(C2-C5), halógeno, ciano, - OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COORS, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, - CONR5R5, -NR5SO2R6 o -NR5COR6 y opcionalmente sustituido en el N con alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), R3R3N-alquilo(C2- C6), fluoro-alquilo(C1-C6), fluoro-alcanoilo(C2-C5), R6, - COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5 o -CONR5R5.
Description
Derivados de purina.
La invención se refiere a derivados de purina.
Más en particular, esta invención se refiere a derivados de
N-[(purin-2-il)metil]sulfonamida
y a procedimientos para la preparación, a productos intermedios
usados en la preparación, a composiciones que contienen, dichos
derivados y a los usos de dichos derivados.
Estos derivados son agonistas funcionales
selectivos del receptor de adenosina humano A2a y se pueden usar
como agentes antiinflamatorios en el tratamiento, entre otros, de
enfermedades del tracto respiratorio.
La adenosina es una molécula ubicua que tiene una
función principal en el metabolismo intermedio de los mamíferos. De
forma independiente, la adenosina actúa en múltiples receptores de
superficie para producir una variedad de respuestas. La
clasificación de los receptores de adenosina ha puesto de manifiesto
la presencia de al menos cuatro subtipos: A1, A2a, A2b y A3. Se ha
descrito que la estimulación de los receptores de adenosina A2 en
la superficie de los neutrófilos humanos, inhibe fuertemente una
variedad de funciones de los neutrófilos. Los neutrófilos activados
pueden dañar el tejido pulmonar mediante la liberación de especies
de oxígeno reactivas, por ejemplo, aniones radicales superóxido
(O_{2}^{-}), y productos en los gránulos, por ejemplo, elastasa
de neutrófilo humano (HNE), entre otros mediadores inflamatorios.
Además, los neutrófilos activados realizan tanto la síntesis nueva
como la liberación de productos de araquidonato tales como
leucotrieno B_{4} (LTB_{4}). El LTB_{4} es un quimioatractor
potente que recluta neutrófilos adicionales para el foco
inflamatorio, mientras que el O_{2}^{-} y HNE liberados afectan
de forma adversa a la matriz extracelular pulmonar. Se ha
determinado que el subtipo de receptor A2 que media muchas de estas
respuestas (liberación de O_{2}^{-} y LTB_{4}/HNE y la
adhesión celular) es A2a. Queda por determinar el subtipo A2 (A2a o
A2b) que media los otros efectos.
Se considera que la actividad de agonista
selectivo en el receptor A2a ofrece mayor beneficio terapéutico que
el uso de agonistas del receptor de adenosina no selectivos, debido
a la interacción con otros subtipos asociados con efectos
perjudiciales en el pulmón en modelos animales y en estudios de
tejidos humanos. Por ejemplo, los asmáticos, pero no los no
asmáticos, sufren broncoconstricción cuando se estimulan con
adenosina inhalada. Esta respuesta, al menos en parte, se debe a la
activación del subtipo de receptor A1. La activación de los
receptores A1 también promueve la quimiotáxis de neutrófilos y la
adherencia a células endoteliales, promoviendo así el daño
pulmonar. Además, a muchos pacientes con enfermedad respiratoria se
les coprescribirá agonistas de \beta_{2}, y se ha mostrado la
interacción negativa en estudios con animales entre los receptores
de isoprenalina y adenosina acoplados negativamente a la
adenilato-ciclasa. La desgranulación de células
cebadas humanas es promovida por la activación de los receptores
A2b de adenosina, y así la selectividad frente al receptor A2b
también es ventajosa.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los
presentes derivados de purina inhiben la función de neutrófilos y
son agonistas selectivos del receptor A2a de adenosina. También
pueden tener actividad antagonista en el receptor A3 de adenosina.
Los presentes compuestos se pueden usar para tratar cualquier
enfermedad en la que esté indicado un agonista del receptor A2 de
adenosina. Se pueden usar para tratar una enfermedad en la que esté
implicado el daño tisular inducido por leucocitos (p. ej.,
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos). Son
útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de
enfermedades del tracto respiratorio tales como el síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis
crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis
quística, asma, enfisema, bronquioectasias, sinusitis crónica y
rinitis. Los presentes compuestos también se pueden usar en el
tratamiento del choque séptico, disfunción eréctil masculina,
hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad
vascular periférica, daño por reperfusión después de isquemia,
diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis,
dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerativa,
enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino,
gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no Heliobacter
pylori, daño inducido por fármacos antiinflamatorios no
esteroideos en el tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico,
o para curación de heridas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula:
o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente
aceptables,
en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de fenilo y
naftilo, y dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos
con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno o ciano;
A es un enlace o alquileno
C_{1}-C_{3};
R^{2} es (i) hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenil o naftilo, dichos
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo o naftilo están
opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{2}-C_{5}, halógeno, -OR^{3},
ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4}, con la condición de que R^{2} no sea
hidrógeno cuando A es un enlace,
o (ii) cuando A es alquileno
C_{2}-C_{3}, -NR^{8}R^{9}, -OR^{3},
-COOR^{3}, -OCOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -CN,
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-CONR^{3}R^{3},
o (iii) un heterociclo mono o bicíclico, de 4 a
11 miembros, unido por C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en
el anillo, o 1 ó 2 átomos nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de azufre en
el anillo, opcionalmente sustituidos en los C por oxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcanoilo(C_{2}-C_{5}),
halógeno, ciano, -OR^{5}, R^{6}, -COR^{5}, -NR^{5}R^{5},
-COOR^{S}, -S(O)_{m}R^{6},
-SO_{2}NR^{5}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{6} o -NR^{5}COR^{6} y opcionalmente
sustituidos en los N con
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{2}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcanoilo(C_{2}-C_{5}),
R^{6}, -COR^{5}, -COOR^{5}, -S(O)_{m}R^{6},
-SO_{2}NR^{5}R^{5} o -CONR^{5}R^{5};
R^{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o fenilo;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o fenilo;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
m es 0, 1 ó 2;
"het", usado en las definiciones de R^{5}
y R^{6}, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo,
furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo,
benzoxazolilo o quinoxalinilo unidos por C, cada uno opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano o halógeno;
R^{7} es metilo, etilo o ciclopropilmetilo;
y
o, R^{8} y R^{9}, considerados junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
homopiperidinilo, homopiperazinilo o tetrahidroisoquinolinilo, y
cada uno está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del
anillo con alquilo C_{1}-C_{6} alquilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CONR^{3}R^{3}, -COOR^{3} o alcanoilo
C_{2}-C_{5}, y opcionalmente sustituido en un
átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno
del anillo con
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
halógeno, -OR^{3}, ciano, -S(O)_{m}R^{4},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4}, y dichos
piperazin-1-ilo y
homopiperazin-1-ilo están
opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no
unido a A con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{2}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{2}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{3}R^{3} o -CONR^{3}R^{3},
o, R^{8} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo o bencilo, y R^{9} es H,
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CONR^{3}R^{3}, -COOR^{4}, alcanoilo
C_{2}-C_{5} o -SO_{2}NR^{3}R^{3}.
En las definiciones anteriores, halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo y los grupos alquilo,
alquileno, alcanoilo y alcoxi que contienen el número de átomos de
carbono requerido pueden ser de cadena lineal o ramificada. El
heterociclo como se ha definido antes en R^{2}, parte (iii), puede
ser aromático o total o parcialmente saturado. La expresión
"unido por C" usada en la definición de R^{2} y "het"
significan que el grupo está unido al átomo adyacente por un átomo
de carbono del anillo. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos
de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi, sec-butoxi y
t-butoxi. Los ejemplos de alquileno incluyen
metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno,
1,3-propileno y 1,2-propileno. Los
ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y
de base de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman
a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y son ejemplos
sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato,
bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno-fosfato,
acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato,
succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de
bases que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales de
sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y
dietanolamina.
Para una revisión de sales adecuadas véase Berge
et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sus hidratos.
También están incluidos en el presente alcance de
los compuestos de fórmula (I) sus polimorfos.
Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o
más átomos de carbono asimétricos adicionales y por lo tanto pueden
existir en dos o más formas estereoisómeras. La presente invención
incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de
fórmula (I) junto con sus mezclas.
La separación de diastereoisómeros se puede
lograr por técnicas convencionales, p. ej., por cristalización
fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla de estereoisómeros
de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o derivados
adecuados. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I)
también se puede preparar a partir del correspondiente producto
intermedio ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC del
racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por
cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas
por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base
ópticamente activo, según sea adecuado.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos fenilo, y dicho grupo o grupos fenilo están opcionalmente
sustituidos con alcoxi C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con 1 ó 2 grupos fenilo,
y dicho grupo o grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con
alcoxi C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con 1 ó 2 grupos fenilo,
y dicho grupo o grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con
alcoxi C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con 1 ó 2 grupos fenilo,
y dicho grupo o grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con
alcoxi C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, R^{1} es difeniletilo o
(metoxifenil)metilo.
Preferiblemente, R^{1} es
2,2-difeniletilo o
(4-metoxifenil)metilo.
Preferiblemente, R^{1} es
2,2-difeniletilo.
Preferiblemente, A es un enlace.
Preferiblemente, A es alquileno
C_{1}-C_{3}.
Preferiblemente, A es alquileno
C_{2}-C_{3}.
Preferiblemente, A es alquileno C_{2}.
Preferiblemente, A es -CH_{2}CH_{2}-.
Preferiblemente, R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo o -NR^{8}R^{9},
y dicho -NR^{8}R^{9} es preferiblemente
piperidin-1-ilo y dicho fenilo está
opcionalmente sustituido con fenilo.
Preferiblemente, R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, naftilo o
piperidin-1-ilo, y dicho fenilo
está opcionalmente sustituido con fenilo.
Preferiblemente, R^{2} es metilo,
n-propilo, isopropilo,
2-metilprop-1-ilo,
fenilo, naftilo o piperidin-1-ilo,
y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con fenilo.
Preferiblemente, R^{2} es metilo,
n-propilo, isopropilo,
2-metilprop-1-ilo,
fenilo, 4-fenilfenilo, 1-naftilo,
2-naftilo o
piperidin-1-ilo.
Preferiblemente, -A-R^{2} es
metilo, n-propilo, isopropilo,
2-metilprop-1-ilo,
fenilo, 4-fenilfenilo, fenilmetilo,
1-naftilo, 2-naftil o
2-(piperidin-1 -il)etilo.
Preferiblemente, R^{7} es etilo.
Los ejemplos preferidos de los compuestos de
fórmula (I) incluyen los de los Ejemplos de la siguiente sección,
incluyendo cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todos los compuestos de fórmula (I) se pueden
preparar por vías convencionales, tal como por procedimientos
descritos en los métodos generales presentados a continuación o por
los métodos específicos descritos en la sección de Ejemplos, o por
métodos similares a los mismos. La presente invención también abarca
uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los
compuestos de fórmula (I), así como cualesquiera productos
intermedios nuevos usados en ellos. En los métodos generales
descritos, R^{1}, R^{2}, R^{7} y A son como se han definido
previamente salvo que se exponga lo contrario.
Todos los compuestos de fórmula (I) se pueden
preparar por desprotección de un compuesto de fórmula
en la que P^{1} y P^{2}
representan grupos protectores adecuados que pueden ser iguales o
diferentes, o P^{1} y P^{2} pueden forman parte opcionalmente
del mismo grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores
adecuados serán evidentes para el experto en la técnica [véase por
ejemplo "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second
Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and
Sons, 1991]. Los grupos protectores individuales preferidos son
sililo (sustituido con tres grupos seleccionados de forma
independiente de arilo y alquilo), alcanoilo y aroilo. Un grupo
protector preferido en el que P^{1} y P^{2} forman parte del
mismo grupo protector es en el que P^{1} y P^{2} considerados
juntos son alquileno C_{1}-C_{6}. Los grupos
protectores individuales particularmente preferidos son benzoilo y
acetilo. Los grupos protectores particularmente preferidos en los
que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector son en
los que P^{1} y P^{2} considerados juntos son dimetilmetileno.
Los ejemplos de las condiciones usadas para lograr la desprotección
son conocidos en la técnica [véase por ejemplo "Protecting Groups
in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green and
Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento
típico, en el que P^{1} y P^{2} son ambos benzoilo, los grupos
protectores se pueden eliminar tratando una solución del compuesto
de fórmula (II) en un disolvente adecuado, tal como metanol, con una
base tal como carbonato potásico, típicamente a temperatura
ambiente. En un procedimiento típico en el que P^{1} y P^{2}
considerados juntos son dimetilmetileno, la desprotección se puede
llevar a cabo en presencia de un ácido adecuado, p. ej., un ácido
mineral acuoso tal como ácido clorhídrico. En algunos casos,
dependiendo de la naturaleza de los grupos protectores P^{1} y
P^{2} y de los métodos disponibles para su eliminación, puede ser
conveniente no aislar los compuestos de fórmula (II) después de una
etapa de reacción previa si no desprotegerlos in situ. En un
caso típico, en el que P^{1} y P^{2} considerados juntos son
dimetilmetileno, el compuesto de fórmula (II) se desprotege in
situ en un disolvente adecuado tal como etanol usando ácido
clorhídrico a una temperatura de 20 a
100ºC.
Los grupos protectores P^{1} y P^{2} se
pueden eliminar juntos en una sola etapa o de forma secuencial, en
cualquier orden.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema I, en el que X es un
grupo lábil, preferiblemente cloro y Ac es acetilo.
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema I
(continuación)
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula (III) con un derivado de
sililo de un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con métodos
conocidos. En un procedimiento típico, el compuesto de fórmula (IV)
se calienta como una suspensión en
1,1,1,3,3,3-hexametilsilizano en atmósfera de
nitrógeno hasta que se forma una solución. La mezcla se concentra a
sequedad y se trata una solución del residuo en un disolvente
adecuado (p. ej., acetonitrilo) con el compuesto de fórmula (III) y
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo para proporcionar un
compuesto de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar por hidrólisis de un compuesto de fórmula (V). Típicamente,
el compuesto de fórmula (V) se disuelve en un disolvente adecuado
tal como etanol y se trata con un ácido tal como ácido clorhídrico.
La reacción se puede llevar a cabo de 0 a 100ºC, preferiblemente de
20 a 50ºC. Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar por
sulfonilación de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de
fórmula (VII). En un procedimiento típico, una solución del
compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte adecuado tal como
diclorometano, se trata con el agente de sulfonilación. Se puede
añadir opcionalmente un aceptor de ácido. Los compuestos de fórmula
(VI) se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula
(VIII). La reducción se puede llevar a cabo con cualquier agente de
reducción hidruro adecuado o por hidrogenación. En un procedimiento
típico, una solución del compuesto de fórmula (VIII) en un
disolvente adecuado tal como etanol, se satura con amoniaco
gaseoso, se trata con un catalizador de hidrogenación adecuado tal
como catalizador de Pearlmann y se presuriza con hidrógeno,
preferiblemente a 414 KPa. Los compuestos de fórmula (VIII) se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
con una fuente de anión cianuro tal como cianuro potásico. La
reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida a una temperatura elevada. Los
compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar por oxidación de un
compuesto de fórmula (X). En un procedimiento típico, se añaden una
solución acuosa de peroximonosulfato potásico a una solución del
compuesto de fórmula (X) e hidrógenocarbonato sódico en un
disolvente adecuado, tal como una mezcla de agua y acetona. Los
compuestos de fórmula (X) se pueden preparar por el desplazamiento
de cloruro en un compuesto de fórmula (XI) con tiometóxido. La
reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente polar tal
como N,N-dimetilformamida, a temperaturas elevadas
y bajo una capa de nitrógeno. Se puede usar tiometóxido en forma de
una sal de metal alcalino tal como tiometóxido sódico. Los
compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar por la reacción de un
compuesto de fórmula (XII) con una amina primaria adecuada. De forma
típica, una solución de la dicloropurina (XII) en un disolvente
adecuado tal como alcohol isopropílico se trata con dicha amina, y
se calienta, preferiblemente a reflujo. Se puede añadir
opcionalmente un aceptor de ácido tal como
N-etil-N-isopropil-2-propanamina.
El compuesto (XII) se puede preparar por reacción de la
2,6-dicloro-9H-purina
(XIII) con 2,3-dihidropirano en un disolvente
adecuado tal como acetato de etilo y en presencia de un catalizador
ácido tal como ácido 4-toluenosulfónico,
normalmente a una temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (II) también se pueden
preparar por reacción de una amina de fórmula (XIV) con un agente
de sulfonilación de fórmula (VII) como se muestra en el Esquema 2,
en el que X es un grupo lábil, preferiblemente cloro, Ac es acetilo
y P^{1} y P^{2} son como se han definido antes.
Esquema
2
\newpage
En un procedimiento típico, una solución del
compuesto de fórmula (XIV) en un disolvente inerte adecuado tal
como diclorometano, se trata con el compuesto de fórmula (VII). Se
puede añadir opcionalmente un aceptor de ácido tal como
trietilamina. Los compuestos de fórmula (XIV), en la que P^{1} y
P^{2} considerados juntos son dimetilmetileno, por ejemplo, se
pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula (XV). La
reducción se puede llevar a cabo con cualquier agente de reducción
hidruro adecuado o por hidrogenación. En un procedimiento típico,
en el que P^{1} y P^{2} considerados juntos son dimetilmetileno,
una solución del compuesto de fórmula (XV) en un disolvente
adecuado tal como etanol, se satura con amoniaco gaseoso, se trata
con un catalizador de hidrogenación adecuado, tal como paladio sobre
carbón al 5% en peso/peso y se presuriza con hidrógeno,
preferiblemente a aproximadamente 1034 kPa. Los compuestos de
fórmula (XV) se pueden preparar por reacción de un compuesto de
fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XVI) de acuerdo con
métodos conocidos. En un procedimiento típico, se calienta una
mezcla del compuesto de fórmula (XVI), el compuesto de fórmula
(III) y yodo a aproximadamente 150ºC a presión reducida. En relación
con las condiciones que se usan en las etapas posteriores, puede
ser adecuado cambiar los grupos protectores P^{1} y P^{2} en los
compuestos de fórmula (XV). Los expertos en la técnica conocen
grupos protectores adecuados alternativos [p. ej., "Protecting
Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green
and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un caso
típico, si P^{1} y P^{2} en un compuesto de fórmula (XV) son
ambos benzoilo, entonces estos grupos protectores pueden ser
vulnerables a las condiciones de reducción usadas en la siguiente
etapa. En este caso, una solución del compuesto de fórmula (XV) en
la que P^{1} y P^{2} son ambos benzoilo en un disolvente
adecuado tal como etanol, se puede saturar con amoniaco para dar un
compuesto de fórmula (XV) en la que P^{1} y P^{2} se sustituyen
por H, los cuales se pueden volver a sustituir posteriormente con
un grupo funcional más adecuado. Por ejemplo, el compuesto de
fórmula (XV) en la que P^{1} y P^{2} se sustituyen por H, se
puede disolver en acetona y la solución resultante se trata con
2,2-dimetoxipropano y ácido
10-canforsulfónico para dar un compuesto de fórmula
(XV) en la que P^{1} y P^{2} considerados juntos son
dimetilmetileno. Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar
por hidrólisis de un compuesto de fórmula (VIII). De forma típica,
el compuesto de fórmula (VIII) se disuelve en un disolvente adecuado
tal como etanol y se trata con un ácido tal como ácido
clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (III), usados en los
Esquemas 1 y 2, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 3,
en el que Ac es acetilo y P^{1} y P^{2} son como se han definido
antes.
Esquema
3
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (XVII) con una
mezcla de ácido acético, anhídrido acético y un ácido fuerte tal
como ácido clorhídrico, preferiblemente enfriando (típicamente a
-10ºC). Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar a partir
de un ácido de fórmula (XVIII) por activación del ácido, por
ejemplo, en forma de un cloruro de ácido y tratamiento de este
producto intermedio activado con una amina primaria adecuada. En un
procedimiento típico, un compuesto de fórmula (XVIII) se disuelve
en un disolvente inerte (p. ej. diclorometano) y se trata con
cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. Después de eliminar el exceso
de disolvente y reactivo por evaporación a presión reducida, el
residuo se disuelve en un disolvente adecuado, tal como
diclorometano anhidro y se trata con la amina primaria adecuada. En
relación con las condiciones usadas en las etapas posteriores,
puede ser adecuado cambiar los grupos protectores P^{1} y P^{2}
en los compuestos de fórmula (XVII). Alternativamente, los grupos
protectores adecuados son conocidos para los expertos en la técnica
[p. ej., "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second
Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and
Sons, 1991]. En un caso típico, una solución del compuesto de
fórmula (XVII) en la que P^{1} y P^{2} considerados juntos son
dimetilmetileno en un disolvente adecuado tal como metanol, se puede
tratar con un ácido tal como para-toluenosulfonato
de piridinio para dar un compuesto de fórmula (XVII) en la que
P^{1} y P^{2} se sustituyen ambos por H, los cuales se pueden
volver a proteger posteriormente con un grupo funcional. Por
ejemplo, el compuesto de fórmula (XVII) en la que P^{1} y P^{2}
se sustituyen ambos por H, se puede disolver en un disolvente
adecuado tal como diclorometano y la solución resultante se puede
tratar con un aceptor de ácido, tal como piridina y cloruro de
benzoilo, para dar un compuesto de fórmula (XVII) en la que P^{1}
y P^{2} son ambos benzoilo. Los compuestos de fórmula (XVIII) son
conocidos en la técnica (véase por ejemplo, J. Am. Chem.
Soc., 1958, 80, 5168).
Todos los compuestos de fórmula (I) también se
pueden preparar por sulfonilación de un compuesto de fórmula (XIX)
con un compuesto de fórmula (VII) como se muestra en el Esquema 4,
en el que X es un grupo lábil, preferiblemente Cl y P^{1} y
P^{2} son como se han definido previamente.
Esquema
4
En un procedimiento típico, una solución del
compuesto de fórmula (XIX) en un disolvente inerte adecuado tal
como diclorometano se trata con el agente de sulfonilación de
fórmula (VII). Se puede añadir opcionalmente un aceptor de ácido
tal como trietilamina. Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden
preparar por desprotección de un compuesto de fórmula (XIV). Los
ejemplos de las condiciones usadas para lograr la desprotección son
conocidos en la técnica [véase p. ej., "Protecting Groups in
Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green and Peter
G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico,
en el que P^{1} y P^{2} son ambos benzoilo, los grupos
protectores se pueden eliminar tratando una solución del compuesto
de fórmula (II) en un disolvente adecuado tal como metanol, con una
base tal como carbonato potásico, típicamente a temperatura
ambiente. En un procedimiento típico, en el que P^{1} y P^{2}
considerados juntos son dimetilmetileno, la desprotección se puede
llevar a cabo en presencia de un ácido adecuado, p. ej., en ácido
mineral acuoso tal como ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es
-CH_{2}CH_{2}- y R^{2} es -NR^{8}R^{9} también se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con cloruro
de 2-cloroetanosulfonilo para dar un producto
intermedio de fórmula
El producto intermedio de fórmula (XX) después se
trata con un compuesto de fórmula
(XXI)R^{8}R^{9}NH
en la que R^{8} y R^{9} son
como se han definido antes, para dar un compuesto de fórmula (I).
Las dos etapas se pueden llevar a cabo con o sin aislamiento del
producto intermedio de fórmula (XX). En un procedimiento típico, en
el que el producto intermedio de fórmula (XX) no se aísla, se trata
una solución del compuesto de fórmula (XIX) en un disolvente
adecuado, tal como acetonitrilo, con cloruro de cloroetanosulfonilo
y una base, tal como piridina. Cuando se ha producido
sustancialmente la reacción completa (considerado por cromatografía
en capa fina) se añade un compuesto de fórmula (XXI) y la mezcla de
reacción se calienta, preferiblemente a reflujo. Los compuestos de
fórmula (XXI) están disponibles en el comercio o se pueden preparar
fácilmente por técnicas conocidas por el experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
interconvertir usando técnicas convencionales de interconversión de
grupos funcionales.
Todas las reacciones y preparaciones de los
materiales de partida nuevos usados en los métodos precedentes son
convencionales, y los reactivos adecuados y las condiciones de
reacción, así como los procedimientos para aislar los productos
deseados serán conocidos para los expertos en la técnica, con
referencia a los precedentes de la bibliografía y a los Ejemplos y
Preparaciones de las siguientes secciones.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando
entre sí las soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o
base deseados, según sea adecuado. La sal puede precipitar de la
solución y se puede recoger por filtración o se puede recuperar por
evaporación del disolvente.
Las propiedades antiinflamatorias de los
compuestos de fórmula (I) se demuestran por su capacidad para
inhibir la función de neutrófilos que indica la actividad de
agonista del receptor A2a. Esta se evalúa determinando el perfil
del compuesto en un ensayo en el que se medía la producción de
superóxido de los neutrófilos activados por fMPL. Los neutrófilos
se aislaron de sangre periférica humana usando sedimentación con
dextrano seguido de centrifugación a través de solución
Ficoll-Hyoaque. Se separaron todos los eritrocitos
contaminantes en el sedimento de granulocitos por lisis con agua
destilada helada. La producción de superóxido de los neutrófilos se
indujo por fMPL en presencia de una concentración cebadora de
citocalasina B. Se incluyó adenosina desaminasa en el ensayo para
eliminar cualquier adenosina producida de forma endógena que pudiera
suprimir la producción de superóxido. El efecto del compuesto en la
respuesta inducida por fMLP se siguió colorométricamente por la
reducción de citocromo C en el tampón de ensayo. La potencia de los
compuestos se evaluó por concentración para dar 50% de inhibición
(CI_{50}) comparado con la respuesta del testigo a fMLP.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar solos pero en general se administrarán mezclados con un
excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado,
seleccionado en relación con la vía de administración pretendida y
la práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se
pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de
comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones,
que pueden contener agentes de sabor o colorantes, para
aplicaciones de liberación inmediata, retardada, sostenida, por
pulsos o controlada.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes
tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o
tapioca), almidón-glicolato sódico, croscarmelosa
sódica y algunos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación
tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia.
Adicionalmente se pueden incluir agentes lubricantes tales como
estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
También se pueden usar composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas en las cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos en este aspecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, lactosa o un polietilenglicol de alto peso molecular.
Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de
fórmula (I) se pueden combinar con diferentes agentes edulcorantes
o de sabor, materiales colorantes o tintes, con agentes de emulsión
y/o suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol o glicerina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa,
intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se
pueden administrar por técnicas de infusión. Se usan mejor en forma
de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias,
por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución
isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse de
forma adecuada (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario.
La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en
condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas
farmacéuticas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
\newpage
Para la administración oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los
compuestos de fórmula (I) normalmente será de 0,01 a 100 mg/kg,
preferiblemente de 0,1 a 100 mg/kg (en una dosis única o
dividida).
Así, los comprimidos o cápsulas del compuesto de
fórmula (I) pueden contener de 5 a 500 mg de compuesto activo para
la administración única o administración de dos o más de una vez,
según sea adecuado. En cada caso el médico determinará la
dosificación exacta que será más adecuada para cualquier paciente
individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del
paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del
caso medio. Por supuesto puede haber casos individuales que merezcan
intervalos de dosificación mayores o menores, y estos están dentro
del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
administrar por vía intranasal o por inhalación y se suministran de
manera conveniente en forma de un inhalador de polvo seco o una
presentación de pulverización de aerosol de un recipiente
presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o
sin uso de un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, un hidrofluoroalcano
tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca
registrada]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano
(HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas
adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de
dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para
suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba,
pulverizador, atomizador o nebulizador pueden contener una solución
o suspensión del compuesto activo, p. ej., usando una mezcla de
etanol y el propelente como disolvente, que puede contener
adicionalmente un lubricante, p. ej., trioleato de sorbitán. Las
cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para
usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener
una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base en
polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o en polvo seco
preferiblemente se disponen de modo que cada dosis medida o
"soplo" contiene de 20 a 4000 \mug de un compuesto de fórmula
(I) para suministrar al paciente. La dosis diaria global con un
aerosol estará en el intervalo de 20 \mug a 20 mg que se puede
administrar en una dosis única, o de forma más habitual, en dosis
dividas a lo largo del día.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o se
pueden aplicar por vía tópica en forma de una loción, solución,
crema, pomada o polvo pulverulento. Los compuestos de fórmula (I)
también se pueden administrar por vía transdérmica, por ejemplo
usando un parche dérmico.
Para aplicar por vía tópica en la piel, los
compuestos de fórmula (I) se pueden formular en forma de una pomada
adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por
ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite
mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera
emulsionante y agua. Alternativamente, se pueden formular como una
loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una
mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida,
polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
usar combinados con una ciclodextrina. Se sabe que las
ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con
moléculas de fármaco. La formación de un complejo de
fármaco-ciclodextrina puede modificar las
propiedades de solubilidad, velocidad de disolución,
biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los
complejos de fármaco-ciclodextrina en general son
útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de
administración. Como alternativa a la formación directa de complejo
con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo
auxiliar, p. ej., como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las
alfa, beta y gamma-ciclodextrinas son las más
habitualmente usadas y se describen ejemplos adecuados en los
documentos WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
Hay que indicar que todas las referencias al
tratamiento en esta memoria incluyen tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico.
Así, la invención proporciona:
(i) un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptables;
(ii) un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptables;
(iii) una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptables;
(iv) un compuesto de fórmula (I) o una sal,
solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptables, para
usar como un medicamento;
(v) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de
una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente
aceptables, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad
para la cual está indicado un agonista del receptor A2a;
(vi) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de
una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente
aceptables, para fabricar un agente antiinflamatorio;
(vii) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de
una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente
aceptables, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad
respiratoria;
(viii) uso como en (vii) en el que la enfermedad
se selecciona del grupo que consiste en dificultad respiratoria del
adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema,
bronquioectasias, sinusitis crónica y rinitis;
(ix) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de
una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente
aceptables, para fabricar un medicamento para tratar el choque
séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, apoplejía,
epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, daño
por reperfusión después de isquemia, diabetes, artritis reumatoide,
esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del
intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no
Heliobacter pylori, daño inducido por fármacos
antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o un
trastorno psicótico, o para curación de heridas;
(x) un método para tratar a un mamífero,
incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad para la cual
está indicado un agonista del receptor A2a, que incluye tratar dicho
mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente
aceptables;
(xi) un método para tratar a un mamífero,
incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad inflamatoria,
que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del
mismo farmacéuticamente aceptables;
(xii) un método para tratar a un mamífero,
incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad respiratoria,
que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del
mismo farmacéuticamente aceptables;
(xiii) un método como en (xii) en el que la
enfermedad se selecciona del grupo que consiste en dificultad
respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma,
enfisema, bronquioectasias, sinusitis crónica y rinitis;
(xiv) un método para tratar a un mamífero,
incluyendo un ser humano, para tratar el choque séptico, disfunción
eréctil masculina, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia
cerebral, enfermedad vascular periférica, daño por reperfusión
después de isquemia, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis
múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del
intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no
Heliobacter pylori, daño inducido por fármacos
antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o un
trastorno psicótico, o para curación de heridas, que incluye tratar
a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I) o con una sal, solvato o composición del mismo
farmacéuticamente aceptables;
(xv) algunos productos intermedios nuevos
descritos en esta memoria.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de fórmula (I):
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) ^{1}H en todos los casos estaban de acuerdo con las
estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos
(\delta) se dan en partes por millón a campo bajo del
tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para indicar los
picos principales: p. ej., s, singlete; d, doblete; t, triplete; q,
cuartete; m, multiplete; an., ancho. Los espectros de masas (m/z)
se registraron en el modo de ionización por termopulverización.
También se han usado las siguientes abreviaturas para los
disolventes habituales: CDCl_{3}, deuterocloroformo; DMSO,
dimetilsulfóxido. La abreviatura TBDMS significa
terc-butildimetilsililo, kPa significa kilopascales
y Et significa etilo. Cuando se ha usado cromatografía en capa fina
(TLC) se refiere a TLC en gel de sílice usando placas de gel de
sílice 60 F_{254}, R_{f} es la distancia que recorre un
compuesto dividido por la distancia recorrida por el frente del
disolvente en una placa de TLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (120 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,29
mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) se trató con cloruro de
fenilmetilsulfonilo (45 mg, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separó a
presión reducida y el residuo se disolvió en etanol (1 ml). Se
añadió ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) a la solución y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 8 horas. El disolvente se separó a presión
reducida y el residuo se separó formando el azeótropo con etanol
(x2). El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol
(95:5 en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol
(90:10 en volumen) para dar un sólido que se trituró con éter de
dietilo, se diluyó con pentano, se filtró y se secó para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(92 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 2 gotas de
DMSO-d_{6}) \delta: 7,79 (1H, s ancho),
7,13-7,38 (16H, m), 5,94 (1H, s ancho), 5,81 (2H,
m), 4,87 (1H, m ancho), 4,70 (1H, q), 4,60 (1H, m), 4,49 15 (1H, d),
4,42 (1H, d), 4,16-4,36 (7H, m), 3,31 (1H, m), 3,12
(1H, m), 1,02 (3H, t).
Análisis: Encontrado C, 60,67; H, 5,63; N,
14,30%; C_{34}H_{37}N_{7}O_{6}S requiere C, 60,79; H, 5,55;
N, 14,60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (140 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se trató con una solución de
cloruro de 2-propanosulfonilo (40 mg, 0,28 mmol) en
diclorometano anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, y durante este tiempo el disolvente se
dejó evaporar libremente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml),
se trató con ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se calentó a 60ºC
durante 4 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el
residuo se separó formando el azeótropo con etanol (x2). Después,
el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5
en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10
en volumen) para dar un sólido que se trituró con éter de dietilo,
se diluyó con pentano, se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (28 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 7,79 (1H, s ancho),
7,13-7,38 (10H, m), 5,90 (2H, m), 5,64 (1H, t),
4,78 (2H, m), 4,70 (1H, m ancho), 4,52 (1H, m), 4,31 (6H, m), 25
3,38 (1H, m), 3,20 (2H, m), 1,37 (6H, d), 1,06
\hbox{(3H,
t).}
EM: 623 (M^{+}).
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (140 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se trató con una solución de
cloruro de 1-propanosulfonilo (40 mg, 0,28 mmol) en
diclorometano anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, y durante este tiempo el disolvente se
dejó evaporar libremente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml),
se trató con ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se calentó a 60ºC
durante 4 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el
residuo se separó formando el azeótropo con etanol (x2). Después,
el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5
en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10
en volumen) para dar un sólido que se trituró con éter de dietilo,
se diluyó con pentano, se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 7,80 (1H, s ancho),
7,15-7,35 (10H, m), 5,91 (2H, m), 5,75 (1H, t),
4,77 (3H, m), 4,52 (1H, m), 4,18-4,44 (5H, m), 3,39
(1H, m), 3,22 (1H, m), 2,99 (2H, t), 1,83 (2H, m), 1,06 (3H, t),
0,98 (3H, t).
Análisis: Encontrado C, 57,51; H, 6,00; N,
15,54%; C_{30}H_{37}N_{7}O_{6}S requiere C, 57,77; H, 5,98;
N, 15,72%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (140 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se trató con una solución de
cloruro de bencenosulfonilo (50 mg, 0,28 mmol) en diclorometano
anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas, y durante este tiempo el disolvente se dejó evaporar
libremente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml), se trató con
ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se calentó a 60ºC durante 4 horas.
El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se separó
formando el azeótropo con etanol (x2). Después, el residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5 en volumen)
cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10 en volumen)
para dar un sólido que se trituró con éter de dietilo/pentano, se
filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (85 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 7,81 (2H, d), 7,76 (1H, s
ancho), 7,12-7,44 (13H, m), 6,10 (1H, t), 5,83 (2H,
m), 5,00 (1H, m ancho), 4,69 (1H, m), 4,61 (1H, m ancho), 4,53 (1H,
m), 4,45 (1H, d), 4,32 (1H, m), 4,20 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,18
(1H, m), 1,04 (3H, t).
Análisis: Encontrado C, 59,84; H, 5,37; N,
14,68%; C_{33}H_{35}N_{7}O_{6}S.0,25H_{2}O requiere C,
59,85; H, 5,40; N, 14,80%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (140 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se trató con una solución de
cloruro de
[1,1'-bifenil]-4-sulfonilo
(J. Pharm. Sci., 1964, 53, 73) (71 mg, 0,28 mmol) en
diclorometano anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, y durante este tiempo el disolvente se
dejó evaporar libremente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml),
se trató con ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se calentó a 60ºC
durante 15 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el
residuo se separó formando el azeótropo con etanol (x2). Después, el
residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5
en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10
en volumen) para dar un sólido que se trituró con éter de dietilo,
se diluyó con pentano, se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (110 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 7,83 (2H, d), 7,74 (1H, s
ancho), 7,13-7,59 (17H, m), 6,18 (1H, t), 5,84 (2H,
m), 5,02 (1H, m ancho), 4,72 (1H, m), 4,58 (1H, m ancho), 4,48 (2H,
m), 4,20 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,20 (1H, m), 1,05 (3H, t).
Análisis: Encontrado C, 63,55; H, 5,38; N,
13,12%; C_{39}H_{39}N_{7}O_{6}S requiere C, 63,83; H, 5,36;
N, 13,36%.
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (140 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se trató con una solución de
cloruro de 1-naftalenosulfonilo (63 mg, 0,28 mmol)
en diclorometano anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, y durante este tiempo el disolvente se
dejó evaporar libremente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml),
se trató con ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se calentó a 60ºC
durante 5,5 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el
residuo se separó formando el azeótropo con etanol (x2). Después,
el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5
en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10
en volumen) para dar un sólido que se trituró con éter de dietilo,
se lavó con pentano, se secó para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (98 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 8,65 (1H, d), 8,22 (1H, d),
7,93 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,15-7,53
(13H, m), 6,28 (1H, t), 5,78 (1H, d), 5,72 (1H, m ancho), 4,91 (1H,
m), 4,62 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,30 (2H, m), 4,08 (4H, m), 3,35
(1H, m), 3,17 (1H, m), 1,00 (3H, t).
Análisis: Encontrado C, 62,58; H, 5,29; N,
13,58%; C_{37}H_{37}N_{7}O_{6}S requiere C, 10 62,79; H,
5,27; N, 13,85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (140 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se trató con una solución de
cloruro de 2-naftalenosulfonilo (63 mg, 0,28 mmol)
en diclorometano anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, y durante este tiempo el disolvente se
dejó evaporar libremente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml),
se trató con ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se calentó a 60ºC
durante 15 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el
residuo se separó formando el azeótropo con etanol (x2). Después,
el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5
en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10
en volumen) para dar un sólido que se trituró con éter de dietilo,
se diluyó con pentano, se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (88 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 8,34 (1H, s), 7,79 (4H, m),
7,67 (1H, s ancho), 7,52 (2H, m), 7,12-7,39 (10H,
m), 6,20 (1H, t), 5,79 (1H, d), 5,73 (1H, s ancho), 4,99 (1H, m),
4,63 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,47 (2H, m), 4,17 (5H, m), 3,34 (1H,
m), 3,16 (1H, m), 0,99 (3H, t).
Análisis: Encontrado C, 62,43; H, 5,28; N,
13,64%; C_{37}H_{37}N_{7}O_{6}S requiere C, 62,79; H, 5,27;
N, 13,85%.
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 10) (140 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se trató con una solución de
cloruro de metanosulfonilo (32 mg, 0,28 mmol) en diclorometano
anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas, y durante este tiempo el disolvente se dejó evaporar
libremente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml), se trató con
ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se calentó a 60ºC durante 4 horas.
El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se separó
formando el azeótropo con etanol (x2). Después, el residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5 en volumen)
cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10 en volumen)
para dar un sólido que se trituró con éter de dietilo, se lavó con
pentano y se secó para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (80 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + 1 gota de
DMSO-d_{6}) \delta: 7,81 (1H, s ancho),
7,13-7,37 (10H, m), 5,90 (3H, m), 4,94 (1H, m),
4,75 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,50 (2H, m), 4,32 (4H, m), 3,38 (1H,
m), 3,22 (1H, m), 2,90 (3H, s), 1,06 (3H, t).
EM: 596 (MH^{+})
Una solución de benzoato de
(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[(isobutilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo
(Preparación 14) (290 mg, 0,34 mmol) en metanol (10 ml) se trató
con carbonato potásico (190 mg, 1,37 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después de este tiempo la
mezcla se filtró y el disolvente se separó del filtrado a presión
reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La
fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(170 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,90 (1H, m ancho), 7,49 (1H,
m ancho), 7,40 (4H, d), 7,29 (4H, dd), 7,18 (2H, dd), 6,00 (1H, m),
5,67 (1H, m), 5,52 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,13-4,35
(5H, m), 3,20 (2H, m), 2,97 (2H, d), 2,12 (1H, m), 1,06 (3H,t), 0,94
(6H, d).
Análisis: Encontrado C, 57,53; H, 6,11; N,
14,94%; C_{31}H_{39}N_{7}O_{6}S.0,5H_{2}O requiere C,
57,57; H, 6,23; N, 15,16%.
Una solución de benzoato de
(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-{2-{[(isobutilsulfonil)amino]metil}-6-[(4-metoxibencil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo
(Preparación 22) (40 mg, 0,05 mmol) en metanol (2 ml) se trató con
carbonato potásico (28 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos, y después de este tiempo se
había formado un precipitado. Se añadió diclorometano (10 ml) a la
mezcla para disolver el precipitado. Después la mezcla se filtró y
el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol (95:5 en volumen) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 8,45 (2H, m), 8,26 (1H, m), 7,34 (3H, m), 6,84 (2H, d),
6,00 (1H, d), 5,69 (1H, m), 5,53 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,30 (1H,
m), 4,18 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,03
(1H, m), 1,04 (3H, t), 0,89 (6H, d).
Se añadió cloruro de
2-cloroetanosulfonilo (0,12 ml, 1,16 mmol) a una
solución de
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminome-
til)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida (Preparación 27)
(600 mg, 1,16 mmol) en una mezcla de piridina (2,5 ml) y acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió piperidina (1,0 ml, 10 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se secó (sulfato magnésico anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0,5 en volumen) aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen). El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se volvió a purificar por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco (95:5:0,5 en volumen) aumentando la polaridad a acetato de etilo:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen). El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se volvió a purificar por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol (95:5 en volumen) aumentando la polaridad a acetato de etilo:metanol (90:10 en volumen) y después acetato de etilo:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen). El disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto el título (21 mg).
til)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida (Preparación 27)
(600 mg, 1,16 mmol) en una mezcla de piridina (2,5 ml) y acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió piperidina (1,0 ml, 10 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se secó (sulfato magnésico anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (95:5:0,5 en volumen) aumentando la polaridad a diclorometano:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen). El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se volvió a purificar por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco (95:5:0,5 en volumen) aumentando la polaridad a acetato de etilo:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen). El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se volvió a purificar por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol (95:5 en volumen) aumentando la polaridad a acetato de etilo:metanol (90:10 en volumen) y después acetato de etilo:metanol:amoniaco (90:10:1 en volumen). El disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto el título (21 mg).
EM: 693 (MH^{+})
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 8,30 (1H, s),
7,35-7,10 (10H, m), 6,35-6,30 (1H,
m), 5,85-5,80 (1H, m), 4,55-4,50
(2H, m), 4,30 (2H, s ancho), 3,90 (2H, s ancho),
3,45-3,40 (2H, m), 3,30-3,20 (2H,
m), 2,80-2,70 (1H, m), 2,65-2,55
(1H, m), 2,35-2,25 (4H, m),
1,65-1,50 (4H, m), 1,45-1,35 (2H,
m), 1,10-1,05 (3H, m).
Las siguientes preparaciones describen la
preparación de determinados productos intermedios usados en los
Ejemplos precedentes.
Preparación
1
Se disolvieron
2,6-dicloro-9H-purina (20 g,
0,11 mol) y monohidrato del ácido
4-toluenosulfónico (0,2 g) en acetato de etilo (300
ml), la mezcla se calentó a 50ºC y se añadió lentamente una solución
de 2,3-dihidropirano (12,6 ml, 0,14 mol) en acetato
de etilo (50 ml) en 30 minutos. Después la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y el pH de la
solución se ajustó a 7 por adición de una solución acuosa saturada
de hidrógeno-carbonato sódico. La capa orgánica se
separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a presión
reducida. El residuo se separó formando el azeótropo con pentano
(x2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco ligeramente impuro (30,9 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (1H, s),
5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m),
3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H,
m).
Preparación
2
Una solución de
2,6-dicloro-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina
(Preparación 1) (30,9 g, 0,11 mol) en alcohol isopropílico (600 ml)
se trató con
N-etil-N-isopropil-2-propanamina
(47,5 ml, 0,27 mol) y 2,2-difeniletilamina (24,8 g,
0,13 mol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3
horas. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se
separó formando el azeótropo con acetato de etilo. Después el
residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:hexano
(40:60 en volumen) cambiando gradualmente a acetato de etilo:hexano
(60:40 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en
forma de una espuma (49,7 g).
RMN-^{1}H(CDCl_{3})
\delta: 7,95-7,75 (1H, s ancho),
7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, s
ancho), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H,
s ancho), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H,
m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55
(3H, m).
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina
(Preparación 2) (49,7 g, 0,11 mol) en
N,N-dimetilformamida seca (200 ml) se trató con
trimetóxido sódico (10 g, 0,14 mol) y la mezcla resultante se
calentó en atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 90 minutos.
Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas
y después se volvió a calentar a 100ºC durante 2 horas adicionales.
Después la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (1000
ml). Se formó una suspensión que se extrajo con éter de dietilo
(x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con
agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y evaporaron a presión reducida. El residuo se separó
formando el azeótropo con éter de dietilo seguido de pentano, para
proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (48,9
g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, s),
7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H,
d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05
(1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s),
2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H,
m).
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Oxone (marca registrada)
(peroximonosulfato potásico) (44 g, 71,7 mmol) en agua (200 ml) se
añadió gota a gota en 2 horas a una solución de
N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina
(Preparación 3) (25 g, 56,2 mmol) e
hidrógeno-carbonato sódico (20 g, 238 mmol) en
acetona (1000 ml) y agua (250 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró, y el residuo se
lavó con acetona. La acetona se separó del filtrado a presión
reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con acetato de
etilo y después diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró
con éter de dietilo, se filtró, se lavó con éter de dietilo y
pentano y después se secó para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (20,32 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m),
6,05-5,95 (1H, s ancho), 5,75 (1H, d),
4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, s
ancho), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H,
s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98
(1H, m), 1,98-1,80 (1H, m),
1,80-1,60 (3H, m).
\newpage
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina
(Preparación 4) (20,1 g, 42,1 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (100 ml) se trató con
cianuro potásico (5,5 g, 84,6 mmol) y la mezcla se calentó a 120ºC
durante 24 horas en atmósfera de hidrógeno. Después la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se
agitó durante 1 hora adicional. El sólido resultante se filtró
lentamente y se lavó varias veces con agua. El sólido se disolvió en
diclorometano y la solución resultante se lavó con agua, se secó con
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a presión
reducida. El residuo se separó formando el azeótropo con éter de
dietilo dos veces para proporcionar el compuesto del título en forma
de un aceite (17 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m),
6,00-5,75 (1H, s ancho), 5,70 (1H, d),
4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H,
m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90
(3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carbonitrilo
(Preparación 5)
(17,0 g, 40,1 mmol) en etanol (850 ml) se trató con ácido clorhídrico (2 N, 50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se separó formando el azeótropo con etanol dos veces. El residuo se trituró con éter de dietilo y el sólido resultante se filtró, se lavó con éter de dietilo y pentano y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (14,3 g).
(17,0 g, 40,1 mmol) en etanol (850 ml) se trató con ácido clorhídrico (2 N, 50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se separó formando el azeótropo con etanol dos veces. El residuo se trituró con éter de dietilo y el sólido resultante se filtró, se lavó con éter de dietilo y pentano y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (14,3 g).
EM: 341 (MH^{+})
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (1H, s),
8,05-8,20 (1H, s ancho), 7,10-7,40
(10H, m), 4,40-4,60 (1,4H, m),
4,00-4,20 (1,6H, m).
\newpage
Preparación
7
Una mezcla de
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo
(Preparación 6) (5,00 g, 14,7 mmol), benzoato de
(2S,3R,4R)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo
(Preparación 26) (6,50 g, 14,7 mmol) y yodo (0,38 g, 15,0 mmol) se
calentó a 150ºC a presión reducida durante 2,5 horas y después se
dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un sistema de gradiente de acetato de etilo:pentano (40:60 en
volumen) cambiando gradualmente a acetato de etilo puro para
proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (4,95
g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,12 (3H, m), 7,79 (3H, m), 7,63 (1H, m), 7,50 (3H, m),
7,16-7,38 (11H, m), 6,35 (2H, m), 6,10 (1H, t), 6,03
(1H, d), 4,94 (1H, m), 4,35 (3H, m), 3,57 (2H, m), 1,30 (3H, t).
Preparación
8
Una solución de benzoato de
(2S,3S,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo
(Preparación 7) (4,75 g, 6,59 mmol) en etanol (200 ml) se saturó con
amoniaco gaseoso y se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5 en volumen)
cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10 en volumen)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
(2,80 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, t
ancho), 8,18 (1H, m ancho), 7,13-7,42 (10H, m), 5,98
(1H, m), 5,65 (1H, m), 5,57 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (1H, m),
4,08-4,28 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).
\newpage
Preparación
9
Una suspensión de
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida
(Preparación 8) (2,80 g, 5,46 mmol) y
2,2-dimetoxipropano (8,93 g, 85,87 mmol) en acetona
(70 ml) se trató con ácido 10-canforsulfónico (1,33
g, 5,73 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El disolvente se separó a presión reducida
y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con un sistema de gradiente de éter de
dietilo:diclorometano:acetato de etilo (66:44:0 en volumen)
cambiando gradualmente a (100:0:0 en volumen) y después a (0: 0:100
en volumen). Después el residuo se disolvió en una mezcla de éter de
dietilo y acetato de etilo y la solución resultante se lavó
secuencialmente con solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico, agua y salmuera. La fase
orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido (2,85 g).
EM: 554 (MH^{+})
RMN-^{1}H-(CDCl_{3})
\delta: 7,85 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m), 6,82
(1H, m), 6,00 (2H, m), 5,26 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,33 (3H, m),
3,28 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,02 (3H, t).
Preparación
10
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 9) (2,70 g, 4,88 mmol) en etanol (150 ml) se saturó con
amoniaco gaseoso, se trató con paladio sobre carbón al 5% en
peso/peso (1,00 g), se presurizó a 1034 kPa con hidrógeno en un
recipiente herméticamente cerrado y se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El análisis por TLC indicaba que quedaba algo de
material de partida y se añadió paladio sobre carbón al 5% en
peso/peso adicional (1,00 g) y la solución se presurizó otra vez a
1034 kPa con hidrógeno en un recipiente herméticamente cerrado y se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después la mezcla se
filtró a través de una almohadilla de Arbocel (marca registrada) y
el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un
sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95:5 en volumen)
cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10 en volumen)
para proporcionar el compuesto del título en forma de una
espuma
(2,50 g).
(2,50 g).
EM: 558 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,71 (1H, s ancho), 7,14-7,40 (10H, m),
6,08 (1H, m), 6,00 (1H, t), 5,66 (2H, m), 5,47 (1H, d), 4,66 (1H,
s), 4,33 (3H, m), 3,95 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,40
(2H, m ancho), 1,62 (3H, s), 1,41 (3H, s), 0,63 (3H, t).
Preparación
11
Una solución de
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carbonitrilo
(Preparación 5)
(5,70 g, 13,18 mmol) en etanol (200 ml) se saturó con amoniaco gaseoso, se trató con catalizador de Pearlmann (1,00 g), se presurizó a 414 kPa con hidrógeno en un recipiente herméticamente cerrado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se separó formando el azeótropo con diclorometano (x2) y después se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:0,5 en volumen) para proporcionar el compuesto del título (4,34 g).
(5,70 g, 13,18 mmol) en etanol (200 ml) se saturó con amoniaco gaseoso, se trató con catalizador de Pearlmann (1,00 g), se presurizó a 414 kPa con hidrógeno en un recipiente herméticamente cerrado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se separó formando el azeótropo con diclorometano (x2) y después se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:0,5 en volumen) para proporcionar el compuesto del título (4,34 g).
EM: 429 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,84 (1H, s), 7,14-7,36 (10H, m), 5,70
(1H, d), 5,60 (1H, s ancho), 4,20-4,42 (3H, m), 4,14
(1H, d), 3,95 (2H, s), 3,78 (1H, t), 1,90-2,20 (5H,
m), 1,50-1,88 (3H, m).
Preparación
12
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[2-(aminometil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-il]-N-(2,2-difeniletil)amina
(Preparación 11) (3,70 g, 8,63 mmol) y trietilamina (2,20 g, 21,78
mmol) en diclorometano seco (20 ml) se trató con cloruro de
2-metil-1-propanosulfonilo
(J. Prakt. Chem., 1979, 321, 107-111) (1,48
g, 9,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. El análisis por TLC indicaba que todavía quedaba algo de
material de partida y se añadió cloruro de
2-metil-1-propanosulfonilo
adicional (0,2 g, 1,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El disolvente se separó a presión reducida
y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2 en volumen) para
proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (4,4
g).
EM: 549 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,86 (1H, s), 7,16-7,36 (10H, m), 5,74
(1H, s ancho), 5,64 (1H, d), 5,57 (1H, t), 4,18-4,46
(5H, m), 4,14 (1H, d), 3,77 (1H, t), 2,92 (2H, d), 2,28 (1H, m)
1,92-2,10 (3H, m), 1,58-1,88 (3H,
m), 1,03 (6H, d).
Preparación
13
Una solución de
N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-2-metil-1-propanosulfonamida
(Preparación 12) (4,30 g, 7,84 mmol) en etanol (100 ml) se calentó
a 37ºC y después se trató con ácido clorhídrico (2 N, 15 ml). La
mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas, y
después de este tiempo se filtró un precipitado cristalino, se lavó
con etanol (10 ml), y se secó para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido (3,0 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,48 (1H, s ancho), 7,75
(1H, s ancho), 7,37 (4H, d), 7,27 (4H, dd), 7,16 (2H, dd), 4,56 (1H,
t), 4,20-4,40 (4H, m), 2,95 (2H, d), 2,10 (1H, m),
0,95 (6H, d).
Preparación
14
Una suspensión de hidrocloruro
N-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-2-metil-1-propanosulfonamida
(Preparación 13) (0,25 g, 0,50 mmol) en
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (10 ml) se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos hasta
obtenerse una solución. La solución se dejó enfriar a temperatura
ambiente y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
se separó formando el azeótropo con diclorometano y después
acetonitrilo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se
trató con una solución de benzoato de
(2S,3R,4R)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo
(Preparación 26) (0,26 g, 0,59 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,1 ml, 0,59 mmol). La
solución resultante después se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95,5:0,5 en
volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (99:1 en
volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una
espuma blanca (0,29 g).
EM: 846 (MH^{+}), 868 (MNa^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,05 (2H, d), 7,94 (1H, s ancho), 7,84 (2H, d), 7,60 (1H,
dd), 7,54 (1H, dd), 7,46 (2H, dd), 7,20-7,40 (11H,
m), 7,00 (1H, m), 6,33 (3H, m), 5,92 (1H, m), 5,75 (1H, m), 4,92
(1H, d), 4,20-4,52 (5H, m), 3,47 (1H, m), 3,33 (1H,
m), 2,97 (2H, m), 2,29 (1H, m), 1,15 (3H, t), 1,06 (6H, d).
Preparación
15
Una suspensión de
2,6-dicloro-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina
(Preparación 1) (30,0 g, 110 mmol) en
propan-2-ol (600 ml) se trató con
4-metoxibencilamina (15,8 ml, 121 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (45,6 ml, 264 mmol). La
mezcla resultante se calentó a 60ºC, momento en el que se obtuvo una
solución. Durante los siguientes 30 minutos precipitó un sólido
blanco de la mezcla de reacción. Después de enfriar la mezcla a
temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con
propan-2-ol para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (36,3 g).
EM: 374 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,90 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,24 (1H, m
ancho), 5,69 (1H, dd), 4,78 (2H, m ancho), 4,15 (1H, dd), 3,77 (4H,
m), 1,40-2,16 (6H, m).
Preparación
16
Una suspensión de
2-cloro-N-(4-metoxibencil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina
(Preparación 15)
(37,4 g, 100 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se trató con metanotiolato sódico (8,75 g, 125 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El análisis por TLC mostró que todavía quedaba algo de material de partida y se añadió metanotiolato sódico adicional (3,5 g, 50 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40,5 g).
(37,4 g, 100 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se trató con metanotiolato sódico (8,75 g, 125 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El análisis por TLC mostró que todavía quedaba algo de material de partida y se añadió metanotiolato sódico adicional (3,5 g, 50 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40,5 g).
EM: 386 (MH^{+}), 408 (MNa^{+})
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,10 (1H, m
ancho), 5,64 (1H, dd), 4,78 (2H, m ancho), 4,13 (1H, dd), 3,77 (4H,
m), 2,58 (3H, s), 1,60-2,17 (6H, m).
Preparación
17
Una solución de Oxone (marca registrada)
(peroximonosulfato potásico) (82,93 g, 135 mmol) en agua (400 ml)
se añadió gota a gota en 1 hora a una suspensión agitada de
N-(4-metoxibencil)-2-(metilsulfanil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina
(Preparación 16) (40 g, 104 mmol) e
hidrógeno-carbonato sódico (32 g, 381 mmol) en una
mezcla de acetona (1000 ml) y agua (50 ml). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se filtró, y el
residuo se lavó con acetona. La acetona se separó del filtrado a
presión reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y evaporó para
proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color
crema (39,28 g).
EM: 418(MH^{+}), 440 (MNa^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,07 (1H, s), 7,29 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,51 (1H, m
ancho), 5,78 (1H, dd), 4,78 (2H, m ancho), 4,16 (1H, dd), 3,80 (4H,
m), 3,33 (3H, s), 1,60-2,20 (6H, m).
Preparación
18
Una solución de
N-(4-metoxibencil)-2-(metilsulfonil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina
(Preparación 17) (20,0 g, 47,9 mmol) en
N,N-dimetilformamida (100 ml) se trató con cianuro
potásico (6,24 g, 95,8 mmol) y la mezcla resultante se calentó a
100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. Después la mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1000 ml) y se
agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con
agua varias veces. Después el sólido se disolvió en diclorometano y
se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
evaporó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter
de dietilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido marrón claro (14,76 g).
EM: 365 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,04 (1H, s), 7,27 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,28 (1H, m
ancho), 5,70 (1H, dd), 4,75 (2H, m ancho), 4,17 (1H, dd), 3,80 (4H,
m), 1,60-2,20 (6H, m).
Preparación
19
Una suspensión de
6-[(4-metoxibencil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carbonitrilo
(Preparación 18) (3,20 g, 8,78 mmol) en etanol (250 ml) se saturó
con amoniaco gaseoso y se calentó moderadamente hasta que se logró
una solución. Después esta solución se trató con níquel Raney (marca
registrada) (0,64 g), se presurizó a 414 kPa con hidrógeno en un
recipiente herméticamente cerrado y se agitó a 60ºC durante 18
horas. El análisis por TLC mostraba que todavía quedaba algo de
material de partida y se añadió níquel Raney (marca registrada)
(0,15 g) adicional y la mezcla se presurizó otra vez a 414 kPa con
hidrógeno en un recipiente herméticamente cerrado y se agitó a 60ºC
durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se filtró a través de una
almohadilla de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se separó
a presión reducida. El residuo se separó formando el azeótropo con
diclorometano (x2) y después se purificó por cromatografía en
columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco
0,88 (97:2,5:0,5 en volumen) para proporcionar el compuesto del
título en forma de una espuma de color crema
(1,65 g).
(1,65 g).
EM: 369 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,89 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,00 (1H, s
ancho), 5,72 (1H, dd), 4,80 (2H, m ancho), 4,16 (1H, dd), 3,98 (2H,
d), 3,76 (4H, m), 2,33 (2H, m ancho), 1,60-2,15 (6H,
m).
Preparación
20
Una solución de cloruro de
2-metil-1-propanosulfonilo
(J. Prakt. Chem., 1979, 321, 107-111) (0,84
g, 5,36 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió lentamente a una
solución de
2-(aminometil)-N-(4-metoxibencil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina
(Preparación 19) (1,65 g, 4,48 mmol) y trietilamina (1,25 ml, 8,96
mmol) en diclorometano seco (20 ml) y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La
mezcla se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 en volumen)
para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma
amarillo pálido (1,55 g).
EM: 489 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,92 (1H, s), 7,25 (2H, d), 6,84 (2H, d), 6,16 (1H, s
ancho), 5,68 (1H, dd), 5,60 (1H, t), 4,73 (2H, m ancho), 4,40 (2H,
d), 4,15 (1H, dd), 3,78 (4H, m), 2,97 (2H, d), 2,25 (1H, m), 2,05
(3H, m), 1,78 (3H, m), 1,04 (6H, d).
Preparación
21
Una solución de
N-({6-[(4-metoxibencil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-2-metil-1-propanosulfonamida
(Preparación 20) (1,55 g, 3,17 mmol) en etanol (100 ml) se trató
con ácido clorhídrico (2 N, 4,5 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, y después de este tiempo se
filtró un precipitado cristalino, se lavó con etanol y se secó para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(1,03 g).
EM: 405 (MH^{+}), 427 (MNa^{+})
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,54 (1H, s ancho), 7,68
(1H, m ancho), 7,35 (2H, d), 6,87 (2H, d), 4,80 (2H, m ancho), 4,31
(2H, d), 3,72 (3H, s), 2,91 (2H, d), 2,06 (1H, m), 0,93 (6H, d).
Preparación
22
Una suspensión de hidrocloruro de
N-({6-[(4-metoxibencil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-2-metil-1-propanosulfonamida
(Preparación 21) (0,25 g, 0,57 mmol) en
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (10 ml) se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos hasta
obtenerse una solución. La solución se dejó enfriar a temperatura
ambiente y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
se separó formando el azeótropo con diclorometano y después
acetonitrilo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se
trató con una solución de benzoato de
(2S,3R,4R)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo
(Preparación 26) (0,30 g, 0,68 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,12 ml, 0,68 mmol). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 19 horas. El análisis por TLC mostró que todavía
quedaba algo de material de partida y se añadió
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo adicional (0,03 ml, 0,17
mmol) y se continuó agitando durante 3 horas. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada
de hidrógeno-carbonato sódico. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (95,5:0,5 en
volumen) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (99:1 en
volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una
espuma blanca (245 mg).
EM: 786 (MH^{+}), 808 (MNa^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,06 (2H, d), 8,00 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,61 (1H, dd),
7,53 (1H, dd), 7,45 (2H, dd), 7,33 (4H, m), 7,05 (1H, m), 6,89 (2H,
d), 6,26 (4H, m), 5,71 (1H, t), 4,93 (1H, d), 4,75 (2H, m ancho),
4,44 (2H, d), 3,80 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,34 (1H, m), 2,91 (2H,
t), 2,27 (1H, m), 1,15 (3H, t), 1,04 (6H, d).
Preparación
23
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (14,0
ml, 160 mmol) a una solución agitada de ácido
(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]-dioxol-carboxílico
(J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168-5173)
(23,30 g, 107 mmol) en diclorometano anhidro (120 ml) y
N,N-dimetilformamida (2 gotas) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que cesó la evolución
de gas. El análisis por TLC mostró que todavía quedaba algo de
material de partida y se añadió N,N-dimetilformamida
adicional (2 gotas) y se continuó agitando durante 1 hora. El
disolvente se separó a presión reducida y el residuo se separó
formando el azeótropo con diclorometano anhidro (x2). El residuo
después se disolvió en diclorometano anhidro (200 ml) y la solución
resultante se trató gota a gota con etilamina (2 M en
tetrahidrofuran, 140 ml, 280 mmol). Esta solución se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió éter de dietilo
(250 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se filtró y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de
gradiente de diclorometano:acetato de etilo (100:0 en volumen)
cambiando gradualmente a diclorometano:acetato de etilo (44:66 en
volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (24,70 g).
EM: 246 (MH^{+})
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 6,53 (1H, m ancho), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H,
d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34
(3H, s), 1,15 (3H, t).
Preparación
24
Una solución de
(3aS,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 23) (24,60 g, 100 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,50 g, 10 mmol) en metanol (500 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis de RMN mostró que todavía quedaba algo de material de partida. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. El análisis de RMN mostró que todavía quedaba algo de material de partida. El disolvente se separó a presión reducida otra vez y el residuo se disolvió en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Después el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se separó formando el azeótropo con diclorometano (x3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (20,50 g).
(Preparación 23) (24,60 g, 100 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,50 g, 10 mmol) en metanol (500 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis de RMN mostró que todavía quedaba algo de material de partida. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. El análisis de RMN mostró que todavía quedaba algo de material de partida. El disolvente se separó a presión reducida otra vez y el residuo se disolvió en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Después el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se separó formando el azeótropo con diclorometano (x3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (20,50 g).
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 6,58 (1H, m ancho), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46
(0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52
(0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).
Preparación
25
Una solución de cloruro de benzoilo (30,0 ml, 259
mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió lentamente a una solución
de
(2S,3S,4R)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furanocarboxamida
(Preparación 24) (20,50 g, 100 mmol) y piridina (33,0 ml, 409 mmol)
en diclorometano (400 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se separó a
presión reducida y el residuo se repartió entre éter de dietilo y
ácido clorhídrico (1 M, 300 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se volvió a extraer con éter de dietilo. Las capas orgánicas
se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de
gradiente de diclorometano:éter de dietilo (95:5 en volumen)
cambiando gradualmente a diclorometano:éter de dietilo (80:20 en
volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite y en forma de una mezcla de anómeros \alpha y \beta (37,0
g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81
(0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, m ancho),
5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d),
5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s),
3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).
Preparación
26
Una solución de benzoato de
(23R,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-metoxitetrahidro-3-furanilo
(Preparación 25) (37,0 g, 89,6 mmol) en una mezcla de ácido acético
(330 ml, 5,77 mol) y anhídrido acético (67 ml, 709 mmol) se enfrió
a -10ºC y se trató gota a gota con ácido clorhídrico (12 N, 7,0 ml,
132 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas, y durante este
tiempo se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de volver a
enfriar la mezcla a 0ºC, se añadió lentamente agua (1000 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua,
solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato
sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un sistema de gradiente de éter de dietilo:pentano (66:44) cambiando
gradualmente a éter de dietilo:pentano (100:0). El residuo se
volvió a purificar por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:éter de
dietilo (95:5 en volumen) cambiando gradualmente a
diclorometano:éter de dietilo (90:10 en volumen) para proporcionar
el compuesto del título en forma de una mezcla de anómeros \alpha
y \beta (15,40 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79
(0,8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62
(0,4H, m ancho), 6,46 (0,6H, m ancho), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H,
dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 5 (0,4H,
d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s),
1,20 (3H, m).
Preparación
27
Se añadió paladio sobre carbón al 10% en
peso/peso (400 mg) a una solución de benzoato de
(2S,3R,4R,5R)-4-(benzoiloxi)-5-{2-ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo
(Preparación 7) (2,0 g, 2,70 mmol) en etanol saturado con amoniaco
(40 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno
(414 kPa) durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtró a
través de Arbocel (marca registrada) y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso
concentrado 0,88 (95:5:0,5 en volumen) cambiando gradualmente a
(90:10:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido (1,2 g).
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO) \delta: 8,55 (1H, s),
8,45-8,30 (1H, s ancho), 7,45-7,10
(10H, m), 6,10-6,00 (1H, m),
4,70-4,50 (2H, m), 4,35-4,10 (6H,
m), 3,20-3,05 (2H, m), 1,10-0,95
(3H, m).
Se ensayó la actividad antiinflamatoria de todos
los compuestos de los Ejemplos 1-11 por su capacidad
para inhibir la función de neutrófilos (que indica la actividad
agonista del receptor A2a) por el método descrito en la página 16, y
todos tenían una CI_{50} menor que 1 micromolar.
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente
aceptables,
en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de fenilo y
naftilo, dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno o ciano;
A es un enlace o alquileno
C_{1}-C_{3};
R^{2} es (i) hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenil o naftilo, dichos
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo o naftilo están
opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{2}-C_{5}, halógeno, -OR^{3},
ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4}, con la condición de que R^{2} no sea
hidrógeno cuando A es un enlace,
o (ii) cuando A es alquileno
C_{2}-C_{3}, -NR^{8}R^{9}, -OR^{3},
-COOR^{3}, -OCOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -CN,
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-CONR^{3}R^{3},
o (iii) un heterociclo mono o bicíclico, de 4 a
11 miembros, unido por C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en
el anillo, o 1 ó 2 átomos nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de azufre en
el anillo, opcionalmente sustituido en el C por oxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcanoilo(C_{2}-C_{5}),
halógeno, ciano, -OR^{5}, R^{6}, -COR^{5}, -NR^{5}R^{5},
-COOR^{S}, -S(O)_{m}R^{6},
-SO_{2}NR^{5}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{6} o -NR^{5}COR^{6} y opcionalmente
sustituido en el N con
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{2}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcanoilo(C_{2}-C_{5}),
R^{6}, -COR^{5}, -COOR^{5}, -S(O)_{m}R^{6},
-SO_{2}NR^{5}R^{5} o -CONR^{5}R^{5};
R^{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o fenilo;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o fenilo;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
m es 0, 1 ó 2;
"het", usado en las definiciones de R^{5}
y R^{6}, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo,
furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo,
benzoxazolilo o quinoxalinilo unidos por C, cada uno opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano o halógeno;
R^{7} es metilo, etilo o ciclopropilmetilo;
y
o, R^{8} y R^{9}, considerados junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
homopiperidinilo, homopiperazinilo o tetrahidroisoquinolinilo, y
cada uno está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del
anillo con alquilo C_{1}-C_{6} alquilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CONR^{3}R^{3}, -COOR^{3} o alcanoilo
C_{2}-C_{5}, y opcionalmente sustituido en un
átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del
anillo con
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
halógeno, -OR^{3}, ciano, -S(O)_{m}R^{4},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4}, y dichos
piperazin-1-ilo y
homopiperazin-1-ilo están
opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no
unido a A con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{2}-C_{6}),
R^{3}R^{3}N-alquilo(C_{2}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -SO_{2}R^{4},
-SO_{2}NR^{3}R^{3} o -CONR^{3}R^{3},
o, R^{8} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo o bencilo y R^{9} es H,
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CONR^{3}R^{3}, -COOR^{4}, alcanoilo
C_{2}-C_{5} o -SO_{2}NR^{3}R^{3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de fenilo y
naftilo, dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno o ciano;
A es un enlace o alquileno C_{1-}C_{3};
R^{2} es (i) hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenil o naftilo, dichos
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo o naftilo están
opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{2}-C_{5}, halógeno, -OR^{3},
ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4}, con la condición de que R^{2} no sea
hidrógeno cuando A es un enlace,
o (ii) cuando A es alquileno
C_{2}-C_{3}, -NR^{8}R^{9}, -OR^{3},
-COOR^{3}, -OCOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -CN,
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-CONR^{3}R^{3},
o (iii) un heterociclo mono o bicíclico, de 4 a
11 miembros, unido por C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en
el anillo, o 1 ó 2 átomos nitrógeno y 1 de oxígeno o 1 de azufre en
el anillo, opcionalmente sustituidos en los C con oxo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcanoilo(C_{2}-C_{5}),
halógeno, ciano, -OR^{5}, R^{6}, -COR^{5}, -NR^{5}R^{5},
-COOR^{S}, -S(O)_{m}R^{6},
-SO_{2}NR^{5}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{6} o -NR^{5}COR^{6} y opcionalmente
sustituidos en los N con
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{2}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcanoilo(C_{2}-C_{5}),
R^{6}, -COR^{5}, -COOR^{5}, -S(O)_{m}R^{6},
-SO_{2}NR^{5}R^{5} o -CONR^{5}R^{5};
o (iv) cuando A es alquileno
C_{2}-C_{3}, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, o piperazinilo unidos por N, cada uno está
opcionalmente sustituido en los C con alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{2}-C_{5}, halógeno, -OR^{3},
ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4} y opcionalmente sustituido en el N con
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{2}-C_{6}),
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{3}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -S(O)_{m}R^{4},
-SO_{2}NR^{3}R^{3} o -CONR^{3}R^{3};
R^{3} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
m es 0, 1 ó 2;
"het", usado en las definiciones de R^{5}
y R^{6}, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo,
furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo,
benzoxazolilo o quinoxalinilo unidos por C, cada uno opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano o halógeno;
R^{7} es metilo, etilo o ciclopropilmetilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que A es un enlace.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que A es alquileno
C_{1}-C_{3}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es alquileno C_{2}-C_{3}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que A es -CH_{2}CH_{2}-.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o naftilo, y dicho fenilo
está opcionalmente sustituido con fenilo.
\newpage
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{2} es metilo, n-propilo, isopropilo,
2-metilprop-1-ilo,
fenilo, 4-fenilfenilo, 1-naftilo o
2-naftilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 5 ó 6, en
el que R^{2} es -NR^{8}R^{9}, y R^{8} y R^{9} son como se
definen en la reivindicación 1.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{8} y R^{9} considerados junto con el nitrógeno al que
están unidos representan piperidinilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que -A-R^{2} es metilo, n-propilo,
isopropilo,
2-metilprop-1-ilo,
fenilo, 4-fenilfenilo, fenilmetilo,
1-naftilo, 2-naftilo o
2-(piperidin-1-il)etilo.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con 1 ó 2 grupos fenilo,
y dicho grupo o grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con
alcoxi C_{1}-C_{6}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{1} es 2,2-difeniletilo o
(4-metoxifenil)metilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona del grupo que consiste en:
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[(bencilsulfonil)amino]metil}-6-[{2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidro-
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[(propilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[(isopropilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)amino]metil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-
3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;
3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[(1-naftilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidro-
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[{2-naftilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidro-
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[(metilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxi-
tetrahidro-2-furanocarboxamida;
tetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-{[(isobutilsulfonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidro-
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
xitetrahidro-2-furanocarboxamida;
(2S,3S,4R,5R)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-{2-{[(isobutilsulfonil)amino]metil}-6-[(4-metoxibencil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-2-furanocarboxamida;
y
(2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[({[2-(1-piperidinil)etil]sulfonil}amino)-metil]-9H-purin-9-il}-N-
etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;
etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanocarboxamida;
y las sales y solvatos de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, junto con un excipiente, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de fórmula (I) o una sal,
solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptables, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 15, respectivamente,
para usar como un medicamento.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptables,
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 15,
respectivamente, para fabricar un medicamento para tratar una
enfermedad para la cual está indicado un agonista del receptor
A2a.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptables,
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 15,
respectivamente, para fabricar un agente antiinflamatorio.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptables,
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 15,
respectivamente, para fabricar un medicamento para tratar una
enfermedad respiratoria.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que la
enfermedad se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis
crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística,
asma, enfisema, bronquioectasias, sinusitis crónica y rinitis.
21. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptables,
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 15,
respectivamente, para fabricar un medicamento para el tratamiento
del choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión,
apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular
periférica, daño por reperfusión después de isquemia, diabetes,
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis
alérgica, eccema, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn,
enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter
pylori, gastritis no Heliobacter pylori, daño inducido
por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto
gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para curación de
heridas.
22. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una
sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, que
incluye
(a) desprotección de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{7}
y A son como se definen en la reivindicación 1 o reivindicación 2, y
cualquiera de P^{1} y P^{2} cuando se consideran por separado
son grupos protectores, o P^{1} y P^{2} cuando se consideran
juntos son un grupo protector, y los grupos protectores P^{1} y
P^{2}, cuando se consideran por separado, se eliminan juntos o de
forma secuencial;
o
(b) sulfonilación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1} y R^{7} son como se definen
en la reivindicación 1 o reivindicación 2, con un compuesto de
fórmula
(VII)R^{2}-A-SO_{2}X
en la que X es un grupo lábil,
preferiblemente cloro, y R^{2} y A son como se definen en la
reivindicación 1 o reivindicación
2;
siguiéndole opcionalmente a uno cualquiera de
dichos procedimientos (a) o (b) la conversión del compuesto de
fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
23. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), según la reivindicación 1, en la que A es
-CH_{2}CH_{2}- y R^{2} es NR^{7}R^{8}, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, que incluye la reacción de un compuesto de fórmula
-CH_{2}CH_{2}- y R^{2} es NR^{7}R^{8}, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, que incluye la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{7} son
como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
(XXI)R^{8}R^{9}NH
en la que R^{8} y R^{9} son
como se definen en la reivindicación
1;
siguiéndole opcionalmente a dicho procedimiento
la conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de fórmula
en la que P^{1} y P^{2} cuando
se consideran por separado son grupos protectores, o cuando se
consideran juntos son un grupo protector;
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que P^{1} y P^{2} cuando
se consideran por separado son grupos protectores, o cuando se
consideran juntos son un grupo protector;
o
en la que P^{1} y P^{2} cuando
se consideran por separado son grupos protectores, o cuando se
consideran juntos son un grupo protector;
o
\vskip1.000000\baselineskip
siendo los grupos R^{1}, R^{2},
R^{7} y A como se definen en la reivindicación 1 o reivindicación
2.
25. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
definiéndose el grupo R^{1} como
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de
fenilo y naftilo, estando dichos fenilo y naftilo opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno o
ciano.
\newpage
26. Un compuesto de fórmula
siendo los grupos R^{1} y R^{7}
como se definen en la reivindicación
1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9924361.0A GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | Purine derivatives |
| GB9924361 | 1999-10-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2257317T3 true ES2257317T3 (es) | 2006-08-01 |
Family
ID=10862758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00962773T Expired - Lifetime ES2257317T3 (es) | 1999-10-14 | 2000-10-06 | Derivados de purina. |
Country Status (43)
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
| GB0015727D0 (en) * | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050033044A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1728793B1 (en) | 2004-03-26 | 2016-02-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
| TWI346109B (en) | 2004-04-30 | 2011-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RS51261B (sr) | 2004-05-26 | 2010-12-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Derivati purina kao agonisti receptora adenozina a1 i postupci za njihovu upotrebu |
| BRPI0515506A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Inotek Pharmaceuticals Corp | derivados de purina e métodos de uso dos mesmos |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY144906A (en) | 2005-10-21 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| KR20080072721A (ko) * | 2005-11-30 | 2008-08-06 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 퓨린 유도체 및 그의 사용 방법 |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY146645A (en) * | 2006-04-21 | 2012-09-14 | Novartis Ag | Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists |
| JP2009542645A (ja) | 2006-07-05 | 2009-12-03 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体 |
| KR20090073121A (ko) | 2006-09-29 | 2009-07-02 | 노파르티스 아게 | Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘 |
| JP2010508315A (ja) | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ノバルティス アーゲー | 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物 |
| TW200831105A (en) * | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP2118106A1 (en) * | 2007-03-02 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Purines as cysteine protease inhibitors |
| WO2008114008A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators |
| WO2008114006A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
| JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| AR065784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
| MY150519A (en) * | 2007-05-08 | 2014-01-30 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinolines with immuno-modulating properties |
| UY31531A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
| EA201001129A1 (ru) | 2008-01-11 | 2011-02-28 | Новартис Аг | Пиримидины в качестве ингибиторов киназы |
| WO2009091031A1 (ja) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アデニン化合物の製造方法 |
| WO2009091032A1 (ja) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アデニン化合物の製造方法 |
| SI2391366T1 (sl) | 2009-01-29 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| AU2010283806A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
| EP2467383A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | Novartis AG | Heterocyclic oxime compounds |
| WO2011068233A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
| ME02608B (me) | 2010-01-11 | 2017-06-20 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska |
| BR112012023749A2 (pt) | 2010-03-26 | 2016-08-23 | Inotek Pharmaceuticals Corp | método para reduzir a pressão intraocular em humanos utilizando n6-ciclopentiladenosina (cpa), derivados de cpa ou pró-fármacos desses |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
| WO2012080730A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
| WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| MA34969B1 (fr) | 2011-02-25 | 2014-03-01 | Irm Llc | Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk |
| MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
| CA2856803A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| SG11201403979TA (en) | 2012-01-26 | 2014-08-28 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Anhydrous polymorphs of (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof |
| EP2834246B1 (en) | 2012-04-03 | 2021-07-28 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| EP2968389A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-24 | Inotek Pharmaceuticals Corp | OPHTHALMIC FORMULATIONS |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| KR20170036037A (ko) | 2014-07-31 | 2017-03-31 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5536419A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2-substituted adenosine derivative and its preparation |
| WO1988003147A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| US5877180A (en) * | 1994-07-11 | 1999-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists |
| GB9414193D0 (en) | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| EP1121372B1 (en) * | 1998-10-16 | 2006-06-28 | Pfizer Limited | Adenine derivatives |
| GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
-
1999
- 1999-10-14 GB GBGB9924361.0A patent/GB9924361D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-26 PA PA20008503601A patent/PA8503601A1/es unknown
- 2000-10-06 CA CA002387533A patent/CA2387533C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 IL IL14833100A patent/IL148331A0/xx unknown
- 2000-10-06 EE EEP200200194A patent/EE200200194A/xx unknown
- 2000-10-06 EP EP00962773A patent/EP1220862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 DE DE60026861T patent/DE60026861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 CN CNB008141762A patent/CN1166678C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 SK SK474-2002A patent/SK4742002A3/sk unknown
- 2000-10-06 PL PL00354880A patent/PL354880A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 MX MXPA02003750A patent/MXPA02003750A/es active IP Right Grant
- 2000-10-06 AP APAP/P/2002/002480A patent/AP2002002480A0/en unknown
- 2000-10-06 TR TR2002/01001T patent/TR200201001T2/xx unknown
- 2000-10-06 HU HU0203485A patent/HUP0203485A3/hu unknown
- 2000-10-06 AT AT00962773T patent/ATE321065T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 CZ CZ20021179A patent/CZ20021179A3/cs unknown
- 2000-10-06 GE GE4727A patent/GEP20043324B/en unknown
- 2000-10-06 EA EA200200360A patent/EA004985B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 WO PCT/IB2000/001446 patent/WO2001027131A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-06 OA OA1200200103A patent/OA12060A/en unknown
- 2000-10-06 KR KR1020027004766A patent/KR20030022758A/ko active IP Right Grant
- 2000-10-06 JP JP2001530349A patent/JP3994008B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 ES ES00962773T patent/ES2257317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 AU AU74412/00A patent/AU771531B2/en not_active Ceased
- 2000-10-06 NZ NZ517294A patent/NZ517294A/en unknown
- 2000-10-06 BR BR0014760-5A patent/BR0014760A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 GT GT200000170A patent/GT200000170A/es unknown
- 2000-10-12 CO CO00077983A patent/CO5261621A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 EC EC2000003713A patent/ECSP003713A/es unknown
- 2000-10-12 MY MYPI20004789A patent/MY141512A/en unknown
- 2000-10-12 GT GT200000173A patent/GT200000173A/es unknown
- 2000-10-13 AR ARP000105422A patent/AR026052A1/es unknown
- 2000-10-13 PE PE2000001099A patent/PE20010753A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 TN TNTNSN00203A patent/TNSN00203A1/fr unknown
- 2000-10-13 SV SV2000000199A patent/SV2002000199A/es unknown
- 2000-10-16 US US09/688,497 patent/US6448236B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-26 IS IS6287A patent/IS6287A/is unknown
- 2002-03-11 CR CR6607A patent/CR6607A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 BG BG106567A patent/BG106567A/xx unknown
- 2002-04-08 ZA ZA200202725A patent/ZA200202725B/en unknown
- 2002-04-09 MA MA26591A patent/MA26829A1/fr unknown
- 2002-04-12 NO NO20021751A patent/NO20021751L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-12 HR HR20020325A patent/HRP20020325A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-07 HK HK03100163.8A patent/HK1047942B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2257317T3 (es) | Derivados de purina. | |
| ES2324816T3 (es) | Derivados de 2-aminocarbonil-9h-purina. | |
| ES2260199T3 (es) | Derivados de purina. | |
| ES2220775T3 (es) | Derivados de purina. | |
| ES2264826T3 (es) | Derivados de adenina. | |
| JP3994007B2 (ja) | プリン誘導体 | |
| US6900309B1 (en) | Purine derivatives | |
| NZ515580A (en) | Orally active A1 adenosine receptor agonists |