ES2324816T3

ES2324816T3 - Derivados de 2-aminocarbonil-9h-purina.

Info

Publication number: ES2324816T3
Application number: ES01934242T
Authority: ES
Inventors: Simon John Mantell; Peter Thomas Stephenson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2000-06-06
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2009-08-17
Anticipated expiration: 2021-06-05
Also published as: AU6053701A; NZ522184A; WO2001094368A1; PL360435A1; AU2001260537B2; EP1292604B1; CU23240B7; KR20030032962A; HUP0301330A2; JP4129176B2; CA2414018A1; IL184144A; EP1292604A1; IL184144A0; MXPA02012033A; SK16752002A3; MA26910A1; EE200200678A; TWI227240B; GC0000287A

Abstract

Un compuesto de fórmula: ** ver fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 es H, alquilo C1-C6 o fluorenilo, estando dicho alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo y naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos por alquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6, halo o ciano; (A) R 2 es H o alquilo C1-C6, R 15 es H o alquilo C1-C6, y X es o (i) alquileno C2-C3 sin ramificar opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, o (ii) un grupo de fórmula: -(CH2)n-W-(CH2)p- en la que W es cicloalquileno C5-C7 opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, n es 0 ó 1 y p es 0 ó 1, o (B) R 15 es H o alquilo C 1-C 6, y R 2 y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, o (C) R 2 es H o alquilo C 1-C 6, y R 15 y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono del anillo por alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 y opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo por -NR 6 R 7 , o R 3 es H, alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 8 o bencilo y R 4 es (a) azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, bencilo o het, o (b) -(alquilen C 2-C 6)-R 8 , (c) -(alquilen C1-C6)-R 13 , o (d) alquilo C 1-C 6 o cicloalquilo C 3-C 8; R 5 es CH2OH o CONR 14 R 14 ; R 6 y R 7 son o cada uno independientemente H o alquilo C 1-C 6, o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, estando dicho azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; R 8 es (i) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), R 9 R 9 N-al- quilo (C1-C6), fluoro-alquilo (C1-C6), -CONR 9 R 9 , -COOR 9 o alcanoílo C2-C5, y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo por fluoro-alcoxi (C1- C6), halógeno, -OR 9 , ciano, -S(O)mR 10 , -NR 9 R 9 , -SO2NR 9 R 9 , -NR 9 COR 10 o -NR 9 SO2R 10 , y estando dichos piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no unido al grupo alquileno C 2-C 6 por alquilo C 1-C 6, fenilo, alcoxi C 1-C 6-alquilo (C 2-C 6), R 9 R 9 N-alquilo (C 2-C 6), fluoro-alquilo (C1-C6), alcanoílo C2-C5, -COOR 10 , cicloalquilo C3-C8, -SO2R 10 , -SO2NR 9 R 9 o -CONR 9 R 9 , o (ii) NR 11 R 12 ; R 9 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o fenilo; R 10 es alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 8 o fenilo; R 11 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o bencilo; R 12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, bencilo, fluoro-alquilo (C1-C6), -CONR 9 R 9 , -COOR 10 , alcanoílo C 2-C 5 o -SO 2NR 9 R 9 ; R 13 es (a) fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -(alquilen C1-C3)-(alcoxi C1-C6), halógeno, ciano, -(alquilen C1-C3)-CN, -CO2H, -(alquilen C1-C3)-CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C3)-CO2(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C3)-NR 14 R 14 , -CONR 14 R 14 o -(alquilen C 1-C 3)-CONR 14 R 14 , o (b) azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, bencilo o het; R 14 es H o alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido por ciclopropilo; m es 0, 1 ó 2; Y es CO, CS, SO2 o C=N(CN); y "het", usado en la definición de R 4 y R 13 , es un heterociclo de 4 a 6 miembros de anillo unido a C que tiene o de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno en el anillo o 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre en el anillo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3- C 8, hidroxi, oxo o halo.

Description

Derivados de 2-aminocarbonil-9H-purina.

Esta invención se refiere a derivados de purina. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de 2-aminocarbonil-9H-purina y a procedimientos para la preparación de productos intermedios usados en la preparación de composiciones que contienen tales derivados y a los usos de tales derivados.

Estos derivados son agonistas funcionales selectivos del receptor humano de la adenosina A2a y pueden usarse como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de, entre otras, enfermedades del tracto respiratorio.

La adenosina es una molécula ubicua que tiene un papel principal en el metabolismo intermedio de los mamíferos. Independientemente, la adenosina actúa sobre múltiples receptores de superficie para producir una variedad de respuestas. La clasificación de los receptores de adenosina ha revelado la presencia de al menos cuatro subtipos: A1, A2a, A2b y A3. Se ha informado que la estimulación de los receptores de adenosina A2 sobre la superficie de neutrófilos humanos inhibe potentemente una gama de funciones de los neutrófilos. Los neutrófilos activados pueden dañar el tejido pulmonar mediante la liberación de especies de oxígeno reactivo, por ejemplo, radicales de anión superóxido (O_{2}^{-}), y productos granulares, por ejemplo, elastasa de los neutrófilos humanos (HNE), entre otros mediadores inflamatorios. Además, los neutrófilos activados realizan tanto la síntesis de novo como la liberación de productos de araquidonato tales como el leucotrieno B_{4} (LTB_{4}). El LTB_{4} es un potente factor quimiotáctico que recluta neutrófilos adicionales para el foco inflamatorio, mientras que el O_{2}^{-} liberado y la HNE afectan adversamente la matriz extracelular pulmonar. El subtipo de receptores A2 que participa en muchas de estas respuestas (liberación de O_{2}^{-} y LTB_{4}/HNE y adhesión a células) se establece como A2a. Queda por establecer el subtipo A2 (A2a o A2b) que participa en los otros efectos.

Se considera que la actividad agonista selectiva en el receptor A2a ofrece un mayor beneficio terapéutico que el uso de agonistas no selectivos de receptores de la adenosina debido a que la interacción con otros subtipos está asociada a efectos perjudiciales en el pulmón en modelos animales y estudios de tejido humano. Por ejemplo, los pacientes asmáticos, pero no los no asmáticos, sufren broncoconstricción cuando se exponen a adenosina inhalada. Esta respuesta es debida al menos en parte a la activación del subtipo de receptores A1. La activación de los receptores A1 también promueve la quimiotaxia de neutrófilos y la adherencia a células endoteliales, promoviéndose así la lesión pulmonar. Además, a muchos pacientes con enfermedad respiratoria se les coprescribirán \beta_{2}-agonistas, y en estudios en animales se ha mostrado una interacción negativa entre la isoprenalina y los receptores de adenosina acoplados negativamente a adenilato-ciclasa. Las desgranulación de mastocitos humanos está promovida por la activación de receptores de adenosina A2b, por tanto, también es ventajosa la selectividad sobre el receptor A2b.

Los derivados de adenina que tienen actividad agonista de receptores de adenosina A2a se desvelan en el documento WO 00/23457. Son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Los inventores han encontrado ahora sorprendentemente que los presentes derivados de purina inhiben la función de neutrófilos y son agonistas selectivos del receptor de adenosina A2a. También pueden tener actividad antagonista en el receptor de adenosina A3. Los presentes compuestos pueden usarse para tratar cualquier enfermedad para la que se indica un agonista del receptor de adenosina A2a. Pueden usarse para tratar una enfermedad en la que participa la lesión de tejido inducida por leucocitos (por ejemplo, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos). Son útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio tales como síndrome disneico del adulto (SDA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis. Los presentes compuestos también pueden usarse en el tratamiento de choque séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad del factor masculino, esterilidad del factor femenino, hipertensión, accidente cerebrovascular, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no por Heliobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos al tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas.

Por consiguiente, en una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

1

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o fluorenilo, estando dicho alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo y naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;

(A): R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, R^{15} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, y X es o (i) alquileno C_{2}-C_{3} sin ramificar opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o (ii) un grupo de fórmula:

-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{p}-

: en la que W es cicloalquileno C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, n es 0 ó 1 y p es 0 ó 1, o

(B): R^{15} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, o

(C): R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono del anillo por alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8} y opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo por -NR^{6}R^{7},

o R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo y R^{4} es

(a): azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo o het, o

(b): -(alquilen C_{2}-C_{6})-R^{8},

(c): -(alquilen C_{1}-C_{6})-R^{13}, o

(d): alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};

R^{5} es CH_{2}OH o CONR^{14}R^{14};

R^{6} y R^{7} son o cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}, o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, estando dicho azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6};

R^{8} es

(i): azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{9}R^{9}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{9} o alcanoílo C_{2}-C_{5}, y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo por fluoro-alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, -OR^{9}, ciano, -S(O)_{m}R^{10}, -NR^{9}R^{9}, -SO_{2}NR^{9}R^{9}, -NR^{9}COR^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}, y estando dichos piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no unido al grupo alquileno C_{2}-C_{6} por alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo (C_{2}-C_{6}), R^{9}R^{9}N-alquilo (C_{2}-C_{6}), fluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo C_{2}-C_{5}, -COOR^{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{9} o -CONR^{9}R^{9}, o

(ii): NR^{11}R^{12};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{11} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

R^{12} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, fluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONR^{9}R^{9}, -COOR^{10}, alcanoílo C_{2}-C_{5} o -SO_{2}NR^{9}R^{9};

R^{13} es (a) fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(alquilen C_{1}-C_{3})-(alcoxi C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, -(alquilen C_{1}-C_{3})-CN, -CO_{2}H, -(alquilen C_{1}-C_{3})-CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(alquilen C_{1}-C_{3})-CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(alquilen C_{1}-C_{3})-NR^{14}R^{14}, -CONR^{14}R^{14} o -(alquilen C_{1}-C_{3})-CONR^{14}R^{14}, o (b) azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo o het;

R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por ciclopropilo;

m es 0, 1 ó 2;

Y es CO, CS, SO_{2} o C=N(CN); y

"het", usado en la definición de R^{4} y R^{13}, es un heterociclo de 4 a 6 miembros de anillo unido a C que tiene o de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno en el anillo o 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre en el anillo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, hidroxi, oxo o halo.

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En una segunda realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

2

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

(b): -(alquilen C_{2}-C_{6})-R^{8}, o

(c): -(alquilen C_{1}-C_{6})-R^{13};

R^{5} es CH_{2}OH o CONR^{14}R^{14};

R^{8} es

(ii): NR^{11}R^{12};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{11} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

R^{13} es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;

R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por ciclopropilo;

R^{15} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

m es 0, 1 ó 2;

X es alquileno C_{2}-C_{3} sin ramificar opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};

Y es CO, CS, SO_{2} o C=N(CN); y

"het", usado en la definición de R^{4}, es un heterociclo de 4 a 6 miembros de anillo unido a C que tiene o de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno en el anillo o 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre en el anillo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, hidroxi, oxo o halo.

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En las definiciones anteriores, halo significa flúor, cloro, bromo o yodo y los grupos alquilo, alquileno, alcanoílo y alcoxi que contienen el número necesario de átomos de carbono, excepto cuando se indique, pueden ser de cadena sin ramificar o ramificada. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de alcanoílo incluyen acetilo y propanoílo. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno y 1,2-propileno. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo (también se aplican los ejemplos correspondientes para cicloalcoxi). Ejemplos de cicloalquileno incluyen ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno. "Het" puede ser aromático o estar parcialmente o completamente saturado y "unido a C" significa que está unido al grupo vecino por un átomo de carbono del anillo. Ejemplos de "het" incluyen pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y las sales de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato, adipato y xinafoato (1-hidroxi-2-naftoato).

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina.

Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge y col., J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos incluyen hidratos de los mismos.

Dentro del presente alcance de los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos también están incluidos polimorfos y derivados radiomarcados de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales y, por tanto, existen en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y, cuando corresponda, las formas tautómeras individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos.

La separación de diaestereoisómeros puede lograrse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de un producto intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por HPLC del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diaestereoisoméricas formadas mediante reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según convenga.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6} o halo.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por metilo o cloro.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes fenilo.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por 1 ó 2 sustituyentes fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por metilo o cloro.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por 1 ó 2 sustituyentes fenilo.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por 2 sustituyentes fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por metilo o cloro.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo, 3-metilfenilo y 3-clorofenilo.

Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por 2 sustituyentes fenilo.

Preferentemente, R^{1} es difeniletilo, bis(3-metilfenil)etilo o bis(3-clorofenil)etilo.

Preferentemente, R^{1} es difeniletilo.

Preferentemente, R^{1} es 2,2-difeniletilo, 2,2-bis(3-metilfenil)etilo o 2,2-bis(3-clorofenil)etilo.

Preferentemente, R^{1} es 2,2-difeniletilo.

Preferentemente, R^{2} es H.

Preferentemente, R^{15} es H.

Preferentemente, X es 1,2-etileno o 1,3-propileno.

Preferentemente, X es 1,2-etileno.

Preferentemente, R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno, 1,3-propileno o un grupo de fórmula:

-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{p}-

en la que W es cicloalquileno C_{5}-C_{7}, n es 0 ó 1 y p es 0 ó 1.

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-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{p}-

en la que W es cicloalquileno C_{5}-C_{7}, n es 0 y p es 0.

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Preferentemente, R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno, 1,3-propileno o ciclohexileno.

Preferentemente, R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno, 1,3-propileno o 1,4-ciclohexileno.

Preferentemente, R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno, 1,3-propileno o trans-1,4-ciclohexileno.

Preferentemente, R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno.

Preferentemente, R^{15} es H y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{15} es H y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{15} es H y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo.

Preferentemente, R^{15} es H y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo.

Preferentemente, R^{15} es H y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan (3R)-pirrolidinilo o 4-piperidinilo.

Preferentemente, R^{2} es H y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{2} es H y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{2} es H y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo.

Preferentemente, R^{2} es H y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo.

Preferentemente, R^{2} es H y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan (3R)-pirrolidinilo, (3S)-pirrolidinilo o 4-piperidinilo.

Preferentemente, R^{3} es H.

Preferentemente, R^{4} es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, cada uno opcionalmente sustituido por bencilo o het como se define previamente.

Preferentemente, R^{4} es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, cada uno opcionalmente sustituido por bencilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, dicho piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, hidroxi, oxo o halo.

Preferentemente, R^{4} es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, cada uno sustituido por bencilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo.

Preferentemente, R^{4} es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, cada uno sustituido por bencilo.

Preferentemente, R^{4} es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, cada uno sustituido por piridin-2-ilo.

Preferentemente, R^{4} es piperidin-4-ilo sustituido por piridin-2-ilo.

Preferentemente, R^{4} es 1-bencilpiperidin-4-ilo.

Preferentemente, R^{4} es 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ilo.

Preferentemente, R^{4} es -(alquilen C_{2}-C_{6})-R^{8}.

Preferentemente, R^{4} es -CH_{2}CH_{2}R^{8}.

Preferentemente, R^{4} es -(alquilen C_{1}-C_{6})-R^{13}.

Preferentemente, R^{4} es -CH_{2}R^{13} o -CH_{2}CH_{2}R^{13}.

Preferentemente, R^{4} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

Preferentemente, R^{4} es ciclohexilo.

Preferentemente, R^{5} es -CH_{2}OH o -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}).

Preferentemente, R^{5} es -CH_{2}OH o -CONHCH_{2}CH_{3}.

Preferentemente, R^{5} es -CONHCH_{2}CH_{3}.

Preferentemente, R^{8} es (i) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo C_{1}-C_{6} y estando dichos piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no unido al grupo alquileno C_{2}-C_{6} por alquilo C_{1}-C_{6}, o (ii) es NR^{11}R^{12}.

Preferentemente, R^{8} es piperidin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{8} es piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por isopropilo.

Preferentemente, R^{8} es piperidin-1-ilo, 4-isopropilpiperidin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo.

Preferentemente R^{8} es NR^{11}R^{12}, en la que NR^{11}R^{12} es N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, N(alquil C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o N(alquil C_{1}-C_{6})(bencilo).

Preferentemente R^{8} es NR^{11}R^{12}, en la que NR^{11}R^{12} es N,N-diisopropilamino, N,N-di-n-butilamino, N-ciclopentil-N-isopropilamino, N-ciclohexil-N-isopropilamino o N-bencil-N-isopropilamino.

Preferentemente, R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{11} es isopropilo o n-butilo.

Preferentemente, R^{12} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo.

Preferentemente, R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo.

Preferentemente, R^{12} es isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o bencilo.

Preferentemente, R^{13} es o fenilo opcionalmente sustituido por -(alquilen C_{1}-C_{3})-NR^{14}R^{14} o -CO_{2}H, o piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo cada uno opcionalmente sustituido por bencilo.

Preferentemente, R^{13} es fenilo opcionalmente sustituido por -CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} o -CO_{2}H, o piperidin-4-ilo sustituido por bencilo.

Preferentemente, R^{13} es fenilo, 4-(N,N-dietilamino)metilfenilo, 4-carboxifenilo o 1-bencilpiperidin-4-ilo.

Preferentemente, R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.

Preferentemente, R^{14} es H o etilo.

Preferentemente, Y es CO.

Preferentemente,

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3

\newpage

es

300

4

5

6

o

600

En los grupos preferidos anteriores, "Et" significa etilo, "iPr" significa isopropilo, "nBu" significa n-butilo y "Ph" significa fenilo.

Las realizaciones particularmente preferidas de un compuesto de fórmula (I) son aquellas de la sección Ejemplos de más adelante, particularmente aquellas de los ejemplos 8 y 34, junto con sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como mediante los siguientes procedimientos ilustrativos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{15}, X y Y son como se definen previamente para un compuesto de fórmula (I), a menos que se indique lo contrario.

1. Un compuesto de fórmula (I) en la que Y es CO puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula:

7

con un compuesto de fórmula:

(III)R^{3}R^{4}NCOZ^{1}

en la que Z^{1} es un grupo saliente adecuado tal como cloro o 1H-imidazol-1-ilo.

En un procedimiento típico, los compuestos se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado tal como tolueno, isopropanol o diclorometano, o cualquier combinación de los mismos, opcionalmente con calentamiento tal como a la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.

Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse como se muestra en el esquema 1.

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Esquema 1

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8

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Esquema 1 (continuación)

9

en el que R^{16} es alquilo C_{1}-C_{4}, R^{17} es un grupo protector adecuado tal como tetrahidro-2H-piran-2-ilo, R^{18} es un grupo formador de éster adecuado tal como alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{19} y R^{20} son o cada uno un grupo protector adecuado tal como acetilo o benzoílo, o, tomados juntos, son un grupo protector adecuado tal como alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por fenilo, por ejemplo 1,1-dimetilmetileno o fenilmetileno.

En un procedimiento típico, en el que R^{17} es tetrahidro-2H-piran-2-ilo, una cloropurina de fórmula (IV) se protege en N mediante reacción con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador de ácido adecuado tal como ácido p-toluenosulfónico (PTSA), ácido bencenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio, y en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, tolueno, diclorometano, dimetilformamida (DMF), éter terc-butilmetílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o acetonitrilo, a de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en acetato de etilo en presencia de PTSA con calentamiento. Otros grupos protectores adecuados R^{17} se mencionan en la referencia de Greene y col. mencionada en este documento.

Un compuesto de fórmula (V) preparado puede convertirse en una amina de fórmula (VI) mediante reacción con un compuesto de fórmula:

(XVI).R^{1}NH_{2}

Los compuestos se hacen reaccionar en presencia de un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo trietilamina, 4-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina, y en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o isopropanol a de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente se usan N-etildiisopropilamina e isopropanol en condiciones de reflujo.

Entonces, una amina de fórmula (VI) se hace reaccionar con un tioalcóxido de sodio o potasio en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido (DMSO), DMF o 1-metil-2-pirrolidinona, a de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente se usan tiometóxido de sodio o potasio en DMF a 100ºC como condiciones de reacción.

Entonces, un tioéter de fórmula (VII) preparado se oxida a una sulfona de fórmula (VIII) usando un oxidante adecuado tal como Oxone (marca registrada) (peroximonosulfato de potasio), dimetildioxirano, ácido m-cloroperbenzoico o ácido peracético, opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo bicarbonato sódico, y en un disolvente adecuado tal como acetona acuosa o diclorometano, a una temperatura de temperatura ambiente a 50ºC. Preferentemente se usan Oxone (marca registrada) y bicarbonato sódico en una acetona acuosa a temperatura ambiente.

Una sulfona de fórmula (VIII) puede convertirse en un nitrilo de fórmula (IX) mediante reacción con una fuente de cianuro adecuada tal como cianuro de potasio, cianuro de cinc, cianuro de sodio o cianuro de cobre, y en un disolvente adecuado tal como DMSO, DMF, 1-metil-2-pirrolidinona, THF o acetonitrilo, a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones preferidas son cianuro de potasio en DMF a 120ºC.

Alternativamente, una cloropurina de fórmula (VI) puede convertirse en un nitrilo de fórmula (IX) usando una fuente de cianuro adecuada, por ejemplo cianuro de potasio, cianuro de cinc, cianuro de sodio o cianuro de cobre, y en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, DMSO, 1-metil-2-pirrolidinona, THF o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de un catalizador de paladio adecuado, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0), o acetato de paladio (II) en combinación con trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, (R)- o (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, 4-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina, a temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente (opcionalmente a presión). Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar una cloropurina de fórmula (VI) con cianuro de sodio o potasio en un disolvente adecuado tal como DMSO, 1-metil-2-pirrolidinona o DMF, a de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo usando cianuro de cinc, trietilamina y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) en DMF a 80-85ºC bajo una presión de argón elevada.

Un nitrilo de fórmula (IX) puede desprotegerse para proporcionar un nitrilo de fórmula (X) bajo condiciones convencionales. Por ejemplo, si R^{17} es tetrahidro-2H-piran-2-ilo, la desprotección puede llevarse a cabo en presencia de un ácido adecuado como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido tricloroacético, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico, y en un disolvente adecuado tal como un alcanol C_{1}-C_{4} que puede contener opcionalmente agua, preferentemente a una temperatura elevada tal como la temperatura de reflujo del disolvente. El pH puede ajustarse a entre pH 8 y pH 11 en el procedimiento de tratamiento final con una base acuosa tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato sódico o carbonato de potasio para generar la base libre del compuesto de fórmula (X). Las condiciones preferidas son usando ácido clorhídrico acuoso 2M en etanol a temperatura ambiente o usando ácido trifluoroacético en isopropanol acuoso en condiciones de reflujo, seguido por el ajuste del pH en el tratamiento final hasta de pH 9-10,5 con disolución acuosa de hidróxido de sodio.

Un nitrilo de fórmula (X) puede convertirse en un éster de fórmula (XII) mediante reacción con un alcóxido C_{1}-C_{4} de sodio o potasio en un disolvente de alcanol C_{1}-C_{4} correspondiente, opcionalmente a una temperatura elevada, y que incluye un tratamiento ácido durante el tratamiento final. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo usando metóxido de sodio en metanol a la temperatura de reflujo, con tratamiento con ácido clorhídrico acuoso durante el tratamiento final.

Alternativamente, un éster de fórmula (XII) puede prepararse mediante carbonilación de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula:

R^{18}OH

usando monóxido de carbono, opcionalmente a presión, junto con un catalizador de paladio adecuado en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base de amina terciaria, y opcionalmente a una temperatura elevada, para proporcionar un compuesto de fórmula:

10

Normalmente se usa una cantidad catalítica de acetato de paladio (II) junto con un ligando adecuado tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina o BINAP ((R)- o (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico), un alcohol adecuado de fórmula R^{18}OH, por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol o 1-butanol (también empleado como disolvente) y una base tal como una trietilamina, base de Hunig (etildiisopropilamina), 4-metilmorfolina, carbonato sódico, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, bajo monóxido de carbono, opcionalmente a 1-3000 kPa de presión en un recipiente herméticamente cerrado a de 20 a 200ºC. Un compuesto de fórmula (VIA) puede desprotegerse para proporcionar un compuesto de fórmula (XII) usando condiciones de desprotección adecuadas tales como aquellas descritas para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (X).

El éster de fórmula (XII) puede acoplarse con un compuesto de fórmula:

11

en la que Z^{2} es un grupo saliente adecuado tal como acetoxi, benzoiloxi, metoxi o halógeno, por ejemplo cloro, y R^{19} y R^{20} son grupos protectores adecuados como se definen previamente, en presencia de un ácido adecuado o ácido de Lewis, por ejemplo trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, preferentemente usando un exceso del mismo. La reacción puede realizarse usando un compuesto de fórmula (XI) en forma de un 2R- o 2S-diaestereoisómero, o como una mezcla epimérica de los mismos. La reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente adecuado, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, diclorometano, acetonitrilo, 1,1,1-tricloroetano o tolueno, o una mezcla de los mismos, preferentemente pretratando el compuesto de fórmula (XII) in situ con un agente sililante adecuado, por ejemplo trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, cloruro de trimetilsililo o hexametildisilazano, opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria, por ejemplo N-metilmorfolina, antes de añadir un compuesto de fórmula (XI). En la reacción pueden usarse temperaturas elevadas. Las condiciones preferidas implican tratar primero un compuesto de fórmula (XII) con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida en 1,1,1-tricloroetano, calentar la reacción a reflujo, antes del tratamiento con una disolución de un compuesto de fórmula (XI) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en tolueno y luego calentar por encima de 100ºC. Se apreciará que si va a usarse un compuesto de fórmula (XI) en la que R^{5} es CH_{2}OH, el grupo hidroxilo puede protegerse adecuadamente con el fin de esta reacción (véase más adelante la definición de R^{5A}), que luego puede desprotegerse en la posterior transformación para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV).

La desprotección de un compuesto de fórmula (XIII) puede lograrse usando condiciones convencionales, por ejemplo, si R^{19} y R^{20} son cada uno acetilo o benzoílo, bajo condiciones básicas tales como usando hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, 1,2-dimetoxietano, THF, DMF, acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona, también opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura de 0 a 80ºC. Alternativamente puede usarse tanto una base de amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, en un disolvente de alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol o 1-propanol a una temperatura de 0 a 80ºC, como puede usarse un alcóxido C_{1}-C_{4} de sodio o potasio, por ejemplo metóxido o etóxido de sodio, en un alcanol C_{1}-C_{4} correspondiente, por ejemplo metanol o etanol. Además, puede usarse una amina tal como amoniaco, metilamina, etilamina, dimetilamina y un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, isopropanol, THF o diclorometano a una temperatura de 0 a 80ºC. Preferentemente se usa carbonato sódico en metanol a temperatura ambiente.

Un éster de fórmula (XIV) puede convertirse en una amida de fórmula (II) mediante reacción con un compuesto de fórmula:

(XV),R^{15}NH-X-NHR^{2}

opcionalmente a una temperatura elevada, opcionalmente en un disolvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano o éter 2-metoxietílico y opcionalmente a presión. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolvente a una temperatura de 100-120ºC. El experto apreciará que para lograr la regioselectividad deseada puede usarse opcionalmente un grupo protector adecuado (por ejemplo, trifluoroacetilo) para esta reacción localizado en un átomo de N elegido de un compuesto de fórmula (XV), y el producto intermedio protegido preparado se desprotege posteriormente.

También puede prepararse un compuesto de fórmula (II) mediante reacción de aminocarbonilación de un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula:

(XV)R^{15}NH-X-NHR^{2}

mediante un procedimiento similar al descrito más adelante para la conversión de un compuesto de fórmula (XVII) en un compuesto de fórmula (I). El experto apreciará que para lograr la regioselectividad deseada puede usarse opcionalmente un grupo protector adecuado (por ejemplo, trifluoroacetilo) para esta reacción localizado en un átomo de N elegido de un compuesto de fórmula (XV), y el producto intermedio protegido preparado se desprotege posteriormente.

Un compuesto de fórmula (XI) o (XV) puede prepararse mediante procedimientos convencionales.

2. Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CO pueden prepararse mediante reacción de aminocarbonilación de un compuesto de fórmula:

12

en la que Z^{3} es un grupo saliente adecuado tal como bromo, yodo, -Sn(alquilo C_{1}-C_{12})_{3} o CF_{3}SO_{2}O-, preferentemente yodo, con un compuesto de fórmula:

(XVIII)R^{15}NH-X-NR^{2}-Y-NR^{3}R^{4}

en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de acoplamiento adecuado (se apreciará que esta ruta también puede usarse para compuestos de fórmula (I) en la que Y es distinto de CO). Preferentemente, el catalizador es un catalizador de paladio (II), más preferentemente 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (opcionalmente como un complejo 1:1 con diclorometano). Alternativamente puede usarse acetato de paladio (II) en presencia de un ligando adecuado tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o (R)-, (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico.

En un procedimiento típico, la reacción se lleva a cabo en un recipiente herméticamente cerrado en presencia de monóxido de carbono a una presión elevada, por ejemplo aproximadamente 345 kPa (50 psi), a una temperatura elevada, por ejemplo aproximadamente 60ºC, y en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, metanol o etanol. Opcionalmente puede estar presente una base adecuada orgánica tal como amina terciaria, por ejemplo trietilamina, N-etildiisopropilamina o 4-metilmorfolina.

Los productos intermedios de fórmula (XVII) pueden prepararse como se muestra en el esquema 2.

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Esquema 2

13

en el que R^{5A} es como se define más adelante, Z^{3} es como se define previamente para un compuesto de fórmula (XVII) y "Ac" es acetilo (aunque se apreciará que en esta transformación pueden usarse grupos protectores adecuados alternativos como se ejemplifican en este documento).

En un procedimiento típico, un compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar con una amina de fórmula:

(XVI)R^{1}NH_{2}

\newpage

en presencia de un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo trietilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, a una temperatura elevada, si es necesaria. El producto de fórmula (XX) obtenido puede desprotegerse mediante hidrólisis para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) mediante un procedimiento convencional tal como usando una base adecuada inorgánica, por ejemplo carbonato sódico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona, opcionalmente en condiciones acuosas, a de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo temperatura ambiente. Alternativamente, la desprotección puede llevarse a cabo usando una base de amina adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, amoniaco, metilamina, etilamina o dimetilamina en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano o diclorometano a de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.

Un producto intermedio de fórmula (XIX) puede prepararse mediante un procedimiento convencional.

Un producto intermedio de fórmula (XVIII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

(XV)R^{15}NH-X-NHR^{2}

con un compuesto de fórmula:

(III)R^{3}R^{4}NCOZ^{1}

bajo condiciones similares a las previamente descritas para la conversión de compuestos de fórmulas (II) y (III) en un compuesto de fórmula (I). El experto apreciará que para lograr la regioselectividad deseada puede usarse opcionalmente un grupo protector adecuado (por ejemplo, trifluoroacetilo) para esta reacción localizado en un átomo de N elegido de un compuesto de fórmula (XV) y el producto intermedio protegido preparado se desprotege posteriormente.

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3. Un compuesto de fórmula (I) en la que Y es CO puede prepararse mediante desprotección de un compuesto de fórmula:

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14

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en la que R^{21} y R^{22} son o cada uno un grupo protector adecuado tal como acetilo o benzoílo, o, tomados juntos, son un grupo protector adecuado tal como alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por fenilo, por ejemplo 1,1-dimetilmetileno o fenilmetileno, R^{5A} es CH_{2}OH, CH_{2}OR^{23} o CONR^{14}R^{14} y R^{23} es un grupo protector adecuado tal como acetilo o benzoílo (se apreciará que esta ruta también puede usarse para compuestos de fórmula (I) en la que Y es distinta de CO).

Pueden usarse condiciones de desprotección convencionales y dependerán de la naturaleza de los grupos protectores R^{21}, R^{22} y R^{23} que van a eliminarse. Además, el experto comprenderá que los grupos protectores R^{21}, R^{22} y R^{23} pueden eliminarse todos juntos, por separado o en cualquier combinación para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, si R^{5A} es CH_{2}OR^{23}, tanto R^{21} y R^{22} pueden desprotegerse primero, seguido entonces por R^{23}, o viceversa.

En un procedimiento típico, si R^{21}, R^{22} y R^{23} son cada uno acetilo, la desprotección se logra usando una base adecuada inorgánica, por ejemplo carbonato sódico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona, opcionalmente en condiciones acuosas, a de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo temperatura ambiente. Alternativamente, la desprotección puede llevarse a cabo usando una base de amina adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, amoniaco, metilamina, etilamina o dimetilamina en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano o diclorometano a de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, o usando un alcóxido C_{1}-C_{4} de sodio o potasio, por ejemplo metóxido o etóxido de sodio, en un alcanol C_{1}-C_{4} correspondiente, por ejemplo metanol o etanol.

En un procedimiento típico, si R^{21} y R^{22} tomados juntos son 1,1-dimetilmetileno, un compuesto de fórmula (XXI) puede desprotegerse mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, p-toluenosulfonato de piridinio, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético o ácido fórmico, o una mezcla de los mismos, o una resina de intercambio iónico ácida, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, y opcionalmente en condiciones acuosas. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura elevada tal como a la temperatura de reflujo del disolvente.

La desprotección de un compuesto de fórmula (XXI) para proporcionar un compuesto de fórmula (I) también puede llevarse a cabo in situ tras la conversión de un compuesto de fórmula (XXII) en un compuesto de fórmula (XXI) como se describe más adelante. En este caso, si R^{21}, R^{22} y R^{23} son cada uno acetilo, se prefiere el procedimiento de desprotección usando la base inorgánica, por ejemplo la mezcla de reacción que contiene un compuesto de fórmula (XXI) se trata con disolución acuosa de hidróxido de sodio en 1,2-dimetoxietano a de 5-20ºC.

Un compuesto de fórmula (XXI) puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula:

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con un compuesto de fórmula:

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en la que Z^{4} es un grupo saliente adecuado tal como acetoxi, benzoiloxi, metoxi o halógeno, por ejemplo cloro, bajo condiciones similares a las previamente descritas para la conversión de un compuesto de fórmula (XII) en (XIII).

Un compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse usando procedimientos convencionales como se ilustran en el esquema 3. Tales procedimientos pueden adaptarse a partir de los previamente descritos en este documento.

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Esquema 3

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en el que R^{24} es un grupo protector adecuado tal como tetrahidro-2H-piran-2-ilo.

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Un ácido de fórmula (XXVI) puede prepararse usando procedimientos convencionales, por ejemplo mediante hidrólisis básica de un compuesto de fórmula (IX) tal como usando disolución acuosa de hidróxido de sodio seguida por acidificación en el tratamiento final.

Un compuesto de fórmula (XXIII) puede prepararse mediante procedimientos convencionales.

Un compuesto de fórmula (XXI) en la que R^{5A} es CONR^{14}R^{14} también puede prepararse como se muestra en el esquema 4.

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Esquema 4

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Esquema 4 (continuación)

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En un procedimiento típico, un compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXIII) en la que R^{5A} es CH_{2}OR^{23} usando condiciones similares a las previamente descritas para la conversión de un compuesto de fórmula (XII) en (XIII).

El compuesto de fórmula (XXX) preparado puede desprotegerse bajo condiciones convencionales, por ejemplo, cuando R^{21-23} son cada uno acetilo, usando una base adecuada tal como carbonato sódico, carbonato de potasio, etóxido de sodio, metóxido de sodio o butóxido terciario de potasio en presencia de un disolvente de alcohol adecuado, por ejemplo etanol, opcionalmente en presencia de otro disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, opcionalmente en presencia de agua y opcionalmente a una temperatura elevada durante hasta 24 horas, y también opcionalmente directamente usando la mezcla de reacción bruta de la etapa previa.

El compuesto de fórmula (XXXI) preparado puede protegerse con un grupo protector adecuado o grupos protectores adecuados. Cuando R^{21} y R^{22}, tomados juntos, representan 1,1-dimetilmetileno, esto puede llevarse a cabo mediante reacción con acetona, o un cetal de acetona, o una combinación de ambos, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como acetona, tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente a una temperatura elevada. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo usando acetona y 2,2-dimetoxipropano en presencia de ácido sulfúrico.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXX) puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula (XXXII) mediante hidrólisis enzimática selectiva, por ejemplo usando una enzima lipasa adecuada.

El compuesto de fórmula (XXXII) preparado puede oxidarse a un ácido carboxílico de fórmula (XXXIII) en o bien una etapa mediante tratamiento con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado o en dos etapas mediante tratamiento primero con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado para generar el aldehído correspondiente y luego posterior tratamiento con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas de una única etapa incluyen el tratamiento del alcohol primario con un agente oxidante tal como ácido crómico, peryodato de sodio, trióxido de cromo, permanganato de potasio, clorito de sodio, hipoclorito de sodio u oxígeno, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano, tolueno o acetato de etilo, opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado tal como trióxido de rutenio, cloruro de rutenio, radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi o platino, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como hipoclorito de sodio, bromuro de sodio o bromuro de potasio, opcionalmente en presencia de agua, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetra-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de tetra-butilamonio, opcionalmente en presencia de una base inorgánica tal como carbonato sódico, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de sodio, y opcionalmente en presencia de aditivos adicionales tales como cloruro sódico. Las condiciones adecuadas de dos etapas incluyen el tratamiento inicial con un agente oxidante tal como el reactivo de Swern, perrutenato de tetrapropilamonio, dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio, complejo de trióxido de azufre-piridina o 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona en un disolvente adecuado, y opcionalmente en presencia de un oxidante adicional tal como N-metilmorfolina-N-óxido, y luego tratamiento del aldehído intermedio con otro oxidante adecuado tal como ácido crómico, peryodato de sodio, trióxido de cromo, permanganato de potasio, clorito de sodio, hipoclorito de sodio u oxígeno, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano, tolueno o acetato de etilo, opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado tal como trióxido de rutenio, cloruro de rutenio, radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi o platino, opcionalmente en presencia de un catalizador adicional tal como hipoclorito de sodio, bromuro de sodio o bromuro de potasio, opcionalmente en presencia de agua, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetra-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de tetra-butilamonio, opcionalmente en presencia de una base inorgánica tal como carbonato sódico, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de sodio, y opcionalmente en presencia de aditivos adicionales tales como cloruro sódico. Las condiciones preferidas incluyen el tratamiento del alcohol de fórmula (XXXII) con una cantidad catalítica de radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi en acetonitrilo, en presencia de agua e dihidrogenofosfato de sodio, seguido por adición de hipoclorito de sodio acuoso (cantidad catalítica) y clorito de sodio acuoso a una temperatura elevada. Alternativamente, el alcohol de fórmula (XXXII) se trata con radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi (cantidad catalítica) e hipoclorito de sodio en diclorometano en presencia de agua, bicarbonato sódico y una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio.

El ácido carboxílico de fórmula (XXXIII) preparado puede convertirse en una amida de fórmula (XXXIV) usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como mediante activación del ácido usando un agente de activación adecuado, opcionalmente en presencia de un catalizador, y luego tratando con un exceso de la amina de fórmula:

HNR^{14}R^{14}

en un disolvente adecuado. Normalmente, la reacción se lleva a cabo mediante tratamiento del ácido con un agente de activación tal como N'N'-carbonildiimidazol, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo en un disolvente tal como THF, DMF, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, acetona o diclorometano a una temperatura de 0 a 100ºC durante 1-20 horas, seguido por la adición de la amina o una sal de adición de ácido de la misma, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácido de amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, a de 0 a 100ºC. Alternativamente, el ácido se hace reaccionar con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, luego 1-hidroxi-7-azabenzotriazol o 1-hidroxibenzotriazol hidratado, seguido por la amina en presencia de un exceso de 4-metilmorfolina, trietilamina o etildiisopropilamina en THF, DMF, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, acetona o diclorometano, a temperatura ambiente. La reacción también puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el ácido con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio o reactivo de Mukaiyama (yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio) y la amina en presencia de 4-metilmorfolina, trietilamina o etildiisopropilamina en THF, DMF, diclorometano o acetato de etilo a temperatura ambiente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo mediante el tratamiento inicial del ácido con N'N'-carbonildiimidazol en acetato de etilo, seguido por la adición de la amina, en THF.

El compuesto de fórmula (XXXIV) preparado puede hidrolizarse para proporcionar un ácido carboxílico de fórmula (XXXV) bajo condiciones convencionales de hidrólisis de éster tales como usando una base de metal alcalino en un disolvente adecuado en presencia de agua, opcionalmente a una temperatura elevada, seguido por tratamiento con ácido para generar el ácido carboxílico. En una reacción típica, la reacción se lleva a cabo usando hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como etanol acuoso, metanol, isopropanol, butanol, alcoholes metilados industriales, tetrahidrofurano, DMF, 1,2-dimetoxietano a de 0 a 100ºC. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo usando hidróxido de sodio en una mezcla de metanol y agua a 20-65ºC.

El ácido de fórmula (XXXV) preparado puede convertirse en una amida de fórmula (XXI) usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como activando el ácido con un agente de activación adecuado, opcionalmente en presencia de un catalizador, y luego tratando con un exceso de la amina de fórmula:

(XVIII)R^{15}NH-X-NR^{2}-Y-NR^{3}R^{4}

en un disolvente adecuado. En un procedimiento típico, el ácido se trata con un agente de activación tal como N'N'-carbonildiimidazol, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo en un disolvente tal como THF, DMF, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, acetona o diclorometano a de 0 a 100ºC, seguido por la adición de la amina o una sal de adición de ácido de la misma, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, a de 0 a 100ºC. Alternativamente, el ácido se hace reaccionar con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, luego 1-hidroxi-7-azabenzotriazol o 1-hidroxibenzotriazol hidratado, seguido por la amina en presencia de un exceso de 4-metilmorfolina, trietilamina o etildiisopropilamina en THF, DMF, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, acetona o diclorometano, a temperatura ambiente. La reacción también puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el ácido con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio o reactivo de Mukaiyama (yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio) y la amina en presencia de 4-metilmorfolina, trietilamina o etildiisopropilamina en THF, DMF, diclorometano o acetato de etilo a temperatura ambiente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo mediante el tratamiento inicial del ácido con N'N'-carbonildiimidazol en diclorometano, seguido por la adición de la amina, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido adecuada tal como una sal de clorhidrato, y en presencia de un aceptor de ácido tal como trietilamina, a temperatura ambiente.

Un compuesto de fórmula (XXXIII) también puede prepararse como se muestra en el esquema 5.

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Esquema 5

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Un triol de fórmula (XXXI) puede oxidarse selectivamente para proporcionar un diol de fórmula (XXXVII), normalmente usando un agente oxidante selectivo tal como hipoclorito de sodio en presencia de una cantidad catalítica de radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi e ión bromuro (proporcionado como bromuro de sodio, bromuro de potasio o bromuro de tetraalquilamonio), o usando oxígeno en presencia de un catalizador de platino, en un disolvente adecuado tal como agua, acetonitrilo, diclorometano, tolueno o acetato de etilo o en una mezcla de un disolvente orgánico y agua junto con un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de benciltrietilamonio.

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El diol de fórmula (XXXVII) puede protegerse usando un grupo protector adecuado o grupos protectores adecuados. Cuando el grupo protector es 1,1-dimetilmetileno, esto puede lograrse mediante reacción con acetona, o un derivado de acetona, en presencia de un reactivo ácido. En una reacción típica, el diol se hace reaccionar con acetona, o un cetal de acetona tal como 2,2-dimetoxipropano, o una combinación de ambos, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido trifluoroacético y en un disolvente tal como acetona, tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente a una temperatura elevada.

Un compuesto de fórmula (XXI) en la que R^{5A} es CONR^{14}R^{14} también puede prepararse como se muestra en el esquema 6.

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Esquema 6

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Esquema 6 (continuación)

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En un procedimiento típico, un compuesto de fórmula (XXI) en la que R^{5A} es CH_{2}OR^{23} en la que R^{21-23} son grupos protectores adecuados tales como acetilo se desprotege bajo condiciones convencionales tales como mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, etóxido de sodio, metóxido de sodio o butóxido terciario de potasio en un disolvente de alcohol adecuado, opcionalmente en presencia de otro disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, opcionalmente en presencia de agua y opcionalmente a una temperatura elevada.

El compuesto de fórmula (XXXVIII) preparado puede protegerse selectivamente bajo condiciones convencionales. Cuando R^{21} y R^{22}, tomados juntos, representan 1,1-dimetilmetileno, esto puede lograrse haciendo reaccionar el triol con acetona, o un cetal de acetona tal como 2,2-dimetoxipropano, o una combinación de ambos, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido trifluoroacético y en un disolvente tal como acetona, tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente a temperatura elevada.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXI) puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula (XXXIX) mediante hidrólisis enzimática selectiva, por ejemplo usando una enzima lipasa adecuada.

El alcohol de fórmula (XXXIX) puede oxidarse a un ácido de fórmula (XXXX) usando condiciones similares a las previamente descritas para la conversión de un compuesto de fórmula (XXXII) en (XXXIII).

El ácido de fórmula (XXXX) puede convertirse en una amida de fórmula (XXI) usando condiciones similares a las previamente descritas para la conversión de un compuesto de fórmula (XXXIII) en (XXXIV).

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4. Un compuesto de fórmula (I) en la que Y es CS puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula:

Z^{5}CS.Z^{6}

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en la que Z^{5} y Z^{6} son cada uno un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (II), seguido por la reacción del producto intermedio de fórmula:

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obtenido con una amina de fórmula:

R^{3}R^{4}NH.

Z^{5} y Z^{6} puede ser iguales o diferentes y normalmente se seleccionan de -S(alquilo C_{1}-C_{6}) o 1H-imidazol-1-ilo.

5. Un compuesto de fórmula (I) en la que Y es SO_{2} puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

(XXVII)R^{3}R^{4}NSO_{2}Z^{7}

en la que Z^{7} es un grupo saliente, con el compuesto de fórmula (II), opcionalmente en presencia de un aceptor de ácido. Un compuesto de fórmula (XXVII) puede prepararse mediante procedimientos de activación convencionales a partir de un compuesto de fórmula:

(XXVIII),R^{3}R^{4}NSO_{3}H

por ejemplo usando PCl_{5} si Z^{7} es Cl. Un compuesto de fórmula (XXVIII) puede prepararse haciendo reaccionar ácido clorosulfónico con una amina de fórmula:

R^{3}R^{4}NH.

6. Un compuesto de fórmula (I) en la que Y es C=N(CN) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula:

(XXIX)Z^{8}C=N(CN).Z^{9}

en la que Z^{8} y Z^{9} son cada uno un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (II), seguido por la reacción del producto intermedio de fórmula:

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obtenido con una amina de fórmula:

R^{3}R^{4}NH.

Z^{8} y z^{9} puede ser iguales o diferentes, por ejemplo -S(alquilo C_{1}-C_{6}), preferentemente -SCH_{3}. En un procedimiento típico, una disolución de un compuesto de fórmula (II) en un disolvente adecuado, tal como etanol, se trata con dimetilcianotioimidocarbamato, preferentemente a temperatura ambiente. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se añade una amina de fórmula R^{3}R^{4}NH y la mezcla de reacción se calienta, preferentemente a reflujo, para proporcionar el producto requerido.

7. Cualquier compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un éster de fórmula (XIV) con una amina de fórmula:

(XVIII),R^{15}NH-X-NR^{2}-Y-NR^{3}R^{4}

opcionalmente a una temperatura elevada, opcionalmente en un disolvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano o éter 2-metoxietílico y opcionalmente a presión. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolvente a una temperatura de 100-120ºC.

Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de los materiales de partida novedosos que se usan en los procedimientos precedentes son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiados para su realización o preparación, además de que los procedimientos para aislar los productos deseados serán muy conocidos para aquellos expertos en la materia con referencia a los antecedentes bibliográficos y los Ejemplos y Preparaciones adjuntos. En particular, los procedimientos de protección y desprotección adecuados son muy conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describen en Greene y col., "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons Ltd.

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando juntas disoluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según convenga. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.

Las propiedades antiinflamatorias de los compuestos de fórmula (I) se demuestran por su capacidad para inhibir la función de neutrófilos que indica la actividad agonista de receptores A2a. Ésta se evalúa determinando el perfil del compuesto en un ensayo en el que se midió la producción de superóxido a partir de neutrófilos activados por fMLP. Los neutrófilos se aislaron de sangre periférica humana usando sedimentación con dextrano seguido por centrifugación a través de una disolución de Ficoll-Hypaque. Cualquier eritrocito contaminante en el sedimento de granulocitos se eliminó mediante lisis con agua destilada enfriada con hielo. La producción de superóxido a partir de los neutrófilos se indujo mediante fMLP en presencia de una concentración de cebado de citocalasina B. En el ensayo se incluyó adenosina-desaminasa para eliminar cualquier adenosina producida endógenamente que pudiera suprimir la producción de superóxido. El efecto del compuesto sobre la respuesta inducida por fMLP se monitorizó colorimétricamente a partir de la reducción de citocromo C dentro del tampón de ensayo. La potencia de los compuestos se evaluó por la concentración que proporcionaba el 50% de inhibición (CI_{50}) en comparación con la respuesta del control a fMLP.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y una práctica farmacéutica convencional.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para administraciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse como formas farmacéuticas de rápida dispersión o rápida disolución o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma recubierta o sin recubrir, según se desee.

Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato cálcico, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

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Ejemplo general

Una formulación del comprimido podría contener normalmente de 0,01 mg a 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos de carga del comprimido pueden oscilar de 50 mg a 1000 mg. A continuación se ilustra un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg:

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Los comprimidos pueden prepararse mediante un procedimiento habitual, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos del comprimido pueden recubrirse con recubrimientos apropiados.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina o HPMC. Los excipientes preferidos en este aspecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o un polietilenglicol de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con diversos edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol o glicerina, y combinaciones de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intraarterialmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente, intraesternalmente, intracranealmente, intramuscularmente o subcutáneamente, o pueden administrarse mediante infusión o técnicas de inyección sin aguja. Para tal administración parenteral se usan mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, un codisolvente y/o suficientes sales o glucosa para hacer la disolución isotónica con la sangre. Las disoluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferentemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales muy conocidas para aquellos expertos en la materia.

Para la administración por vía oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) será normalmente de 0,00001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,0001 a 100 mg/kg (en dosis únicas o divididas).

Por tanto, los comprimidos o cápsulas del compuesto de fórmula (I) pueden contener de 0,01 a 500 mg de compuesto activo para administración única o dos o más de una vez, según convenga. El médico determinará en todo caso la dosificación real que será la más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las anteriores dosificaciones son a modo de ejemplo del caso promedio. Por supuesto, pueden darse casos individuales en los que se merezcan intervalos de dosificación más altos o más bajos y tales están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse intranasalmente o mediante inhalación y se administran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina niebla) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registrada]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono, un hidrocarburo adicionalmente perfluorado tal como Perflubron (marca registrada) u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol (opcionalmente etanol acuoso) o un agente adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación y el propulsor como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitano. Las cápsulas, blísteres y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I), una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio.

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Una formulación en disolución adecuada para uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una fina niebla puede contener de 1 \mug a 10 mg de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y el volumen de actuación puede variar de 1 a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I) o sal del mismo, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico.

Las formulaciones en aerosol o de polvo seco se disponen preferentemente de manera que cada dosis dosificada o "disparo" contenga de 1 a 4000 \mug de un compuesto de fórmula (I) para administrar al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 1 \mug a 20 mg que puede administrarse en una dosis única o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden administrarse tópicamente en forma de una loción, disolución, crema, pomada o polvo para extender sobre la piel. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse dérmica o transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche dérmico. También pueden administrarse mediante las vías pulmonar, vaginal o rectal.

Para la administración tópica a la piel, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en ella, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, vaselina filante, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la propiedad de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, por ejemplo como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las más comúnmente usadas y ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Debe apreciarse que todas las referencias en este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

Por tanto, la invención proporciona:

(i): un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii): un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

(iii): una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

(iv): un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento;

(v): el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a;

(vi): el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente antiinflamatorio;

(vii): el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria;

(viii): uso como en (vii) en el que la enfermedad se selecciona del grupo que está constituido por síndrome disneico del adulto (SDA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis;

(ix): el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de choque séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad del factor masculino, esterilidad del factor femenino, hipertensión, accidente cerebrovascular, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no por Heliobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos al tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas;

(x): un procedimiento de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, con un agonista del receptor A2a que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

(xi): un procedimiento de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar una enfermedad inflamatoria que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

(xii): un procedimiento de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar una enfermedad respiratoria que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

(xiii): un procedimiento como en (xii) en el que la enfermedad se selecciona del grupo que está constituido por síndrome disneico del adulto (SDA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis;

(xiv): un procedimiento de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar choque séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad del factor masculino, esterilidad del factor femenino, hipertensión, accidente cerebrovascular, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no por Heliobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos al tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas, que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(xv): ciertos productos intermedios novedosos desvelados en este documento.

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En los siguientes Ejemplos y Preparaciones, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMSO" significa dimetilsulfóxido y "CCF" significa cromatografía en capa fina.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I):

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Ejemplo 1 6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

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27

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Se disolvieron N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 10) (90 mg, 0,15 mmol) y N-[2-(1-piperidinil)etil)]-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 18) (36 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (3 ml). Se añadieron tolueno (4 ml) e isopropanol (1 ml) y el diclorometano se eliminó mediante evaporación a presión atmosférica. La disolución residual se calentó a reflujo durante cuatro horas. El análisis por CCF mostró que la reacción estaba incompleta, por lo que se añadió N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (25 mg, 0,11 mmol) adicional y el calentamiento continuó durante cuatro horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 1, en volumen). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el sólido resultante se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (60 mg).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,20 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,90 (1H, m), 4,90-4,60 (4H, m), 4,40 (2H, m), 3,60-3,00 (8H, m), 2,45-2,25 (6H, m), 1,60-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 729.

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Ejemplo 2 N-{2-[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]etil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etil-amino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furan}-9H-purina-2-carboxamida

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28

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Se disolvieron N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 10) (90 mg, 0,16 mmol) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 19) (40 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (3 ml). Se añadieron tolueno (4 ml) e isopropanol (1 ml) y el diclorometano se eliminó mediante evaporación a presión atmosférica. Entonces, la disolución residual se calentó a reflujo durante cuatro horas. El análisis por CCF mostró que la reacción estaba incompleta, por lo que se añadió N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (30 mg, 0,13 mmol) adicional y el calentamiento continuó durante otras cuatro horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 1, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta: 8,15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,15 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 3,60-3,10 (6H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1,00-0,85 (15H, m).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 745.

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Ejemplo 3 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-{2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

29

Se disolvieron N-(2-aminoetil)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 17) (90 mg, 0,17 mmol) y N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-imida-
zol-1-carboxamida (Preparación 18) (40 mg, 0,18 mmol) en una mezcla de tolueno (4 ml) e isopropanol (1 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante cuatro horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (85 : 15 : 1,5, en volumen). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el sólido resultante se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (85 mg).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta: 7,95 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,40-4,20 (5H, m), 4,00 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,10 (2H, m), 2,35-2,15 (6H, m), 1,50-1,30 (6H, m). LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 688.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-N-{2-[({[2-(diisopropilamino)etil]amino}car-bonil)amino]etil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxamida

30

Se disolvieron N-(2-aminoetil)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 17) (90 mg, 0,17 mmol) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 19) (50 mg, 0,19 mmol) en una mezcla de tolueno (4 ml) e isopropanol (1 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante cuatro horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (85 : 15 : 1,5, en volumen). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el sólido resultante se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (85 mg).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta: 8,00 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,60-3,30 (4H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,45 (2H, m), 0,90 (12H, d).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 704.

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Ejemplo 5 6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

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31

Se preparó a partir de N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 10) y N-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-
imidazol-1-carboxamida (Preparación 22) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 1.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, d), 4,75 (1H, s a), 4,50-4,20 (5H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,30 (1H, m), 1,10 (2H, m), 0,95 (3H, t), 0,90 (1H, m), 0,80 (6H, d).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 772.

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Ejemplo 6 N-(2-{[({2-[Ciclopentil(isopropil)amino]etil}amino)carbonil]amino}etil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidrotetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

32

Se preparó a partir de N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 10) y N-{2-[ciclopentil(isopropil)amino]etil}-1H imidazol-1-carboxamida (Preparación 26) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 1.

\global\parskip0.870000\baselineskip

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta: 8,15 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 3,60-2,90 (10H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 1,70-1,20 (8H, m), 1,00-0,90 (9H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 N-(2-{[({2-[Ciclohexil(isopropil)amino]etil}amino)carbonil]amino}etil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3S,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida

33

Se preparó a partir de N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 10) y N-{2-[ciclohexil(isopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 29) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 1.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,55 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,40-4,25 (3H, m), 3,60-2,90 (10H, m), 2,60-2,40 (3H, m), 1,75-1,60 (4H, m), 1,50 (1H, m), 1,20-1,05 (6H, m), 1,00-0,90 (9H, m).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 786.

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Ejemplo 8 6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

34

Se preparó a partir de N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 10) y N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imida-
zol-1-carboxamida (Preparación 30) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 1.

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RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,40-7,30 (4H, m), 7,25-7,20 (4H, m), 7,10 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,55 (1H, m), 6,10 (1H, m), 4,50-4,35 (4H, m), 4,00 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (3H, m).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 778.

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Ejemplos 9-27

Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados se prepararon mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando los materiales de partida de amina e imidazolida apropiados.

La tabla 1 muestra las estructuras de los compuestos y la tabla 2 los datos analíticos para cada compuesto.

El término "n-Bu" en la tabla 1 significa n-butilo.

El material de partida de imidazolida para los ejemplos 13, 24 y 25 puede prepararse como se describe en Monatsh. Chem. 88, 35 (1957).

El material de partida de imidazolida para los ejemplos 14 y 26 puede prepararse como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 11, 1205 (1996).

El material de partida de imidazolida para el ejemplo 15 puede prepararse como se describen en Justus Liebigs Ann. Chem. 648, 72 (1961).

TABLA 1

35

36

37

38

39

TABLA 2

40

41

42

43

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Ejemplo 28 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({(3R)-3-[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]pirrolidinil}-carbonil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida

44

Una disolución de ácido 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxílico (Preparación 39) (200 mg, 0,37 mmol), N-[2-(diisopropilamino)etil]-N'-[(3R)-pirrolidinil]urea (Preparación 44) (106 mg, 0,41 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (79 mg, 0,41 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,037 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua (1 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 1 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 1, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (80 : 20 : 1, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (0,1 g, 35%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 3,70-3,40 (4H, m), 3,30-3,00 (7H, m), 2,50 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [MH^{+}] 771.

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Ejemplo 29 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({(3S)-3-[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]pirrolidinil}-carbonil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida

45

Se preparó a partir de ácido 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxílico (Preparación 39) y N-[2-(diisopropilamino)etil]-N'-[(3S)-pirrolidinil]urea (Preparación 45) mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 28. El compuesto del título se obtuvo como un polvo blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 3,80-3,60 (4H, m), 3,10-2,90 (7H, m), 2,55 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 769.

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Ejemplo 30 6-{[2,2-Bis(3-metilfenil)etil]amino}-N-{2-[({[2-(diisopropilamino)etil]amino}carbonil)-amino]etil}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida

46

Una disolución de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (Preparación 48) (200 mg, 0,24 mmol), N-(2-aminoetil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea (Preparación 52) (270 mg, 1,18 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (27 mg, 0,024 mmol) en THF (5 ml) se carbonilo a 60ºC y 345 KPa bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 14 horas. El análisis por CCF mostró el producto deseado junto con material parcialmente desprotegido. Para lograr la eliminación completa de los grupos protectores benzoato, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (10 ml), se añadió carbonato sódico (10 mg) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó de nuevo a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (90 : 10, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 1, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (0,11 g, 61%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s), 7,20-7,10 (6H, m), 6,95 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,55-3,00 (10H, m), 2,55 (2H, m), 2,30 (6H, s), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [MH^{+}] 773.

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Ejemplo 31 6-{[2,2-Bis(3-clorofenil-etil]amino}-N-{2-[({[2-(diisopropilamino)etil]amino}carbonil)-amino]etil}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida

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47

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Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[2,2-bis(3-clorofenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (Preparación 49) y N-(2-aminoetil)-N'-[2-(diisopropilami-
no)etil]urea (Preparación 52) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 30. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s), 7,45-7,15 (6H, m), 6,10 (1H, m), 4,50-4,40 (4H, m), 3,60-3,20 (6H, m), 3,05 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,45 (2H, m), 1,05 (3H, t), 0,90 (12H, d).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 815.

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Ejemplo 32 6-{[2,2-Bis(3-clorofenil)etil]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidrotetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

48

Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[2,2-bis(3-clorofenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (Preparación 49) y N-(2-aminoetil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea (Preparación 53) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 30. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s a), 7,45-7,10 (8H, m), 6,10 (1H, d), 4,50-4,35 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 797.

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Ejemplo 33 6-{[2,2-Bis(3-metilfenil)etil]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

49

Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (Preparación 48) y N-(2-aminoetil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea (Preparación 53) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 30. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s a), 7,20-7,10 (6H, m), 6,95 (2H, m), 6,10 (1H, d), 4,45-4,30 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 2,20 (6H, s), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [MH^{+}] 758.

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Ejemplo 34 Ácido 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-fu-ranil}-9H-purin-2-il)carbonil]amino}etil)amino]carbonil}-amino)metil]benzoico

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50

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Una disolución de 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-il)carbonil]amino}etil)amino]carbonil)amino)metil]benzoato de bencilo (Prepara-
ción 55) (150 mg, 0,18 mmol) en etanol (10 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente sobre 10% en peso/peso de paladio sobre carbón (30 mg) durante 28 horas a 414 KPa. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (26 mg).

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,40 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,15 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 750.

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Ejemplo 35 6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

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51

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A una disolución de 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)carbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 71) (20,9 g, 0,0255 moles) en etanol absoluto (200 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso (76,5 ml de una disolución 1 M, 0,0765 moles) y la disolución resultante se calentó a 60-65ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y cuidadosamente se añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Entonces, la mezcla de reacción se concentró a vacío y la mezcla acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (200 ml) y luego diclorometano (200 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro que produjeron la deposición de una goma que se redisolvió mediante la adición de diclorometano (100 ml) y metanol (20 ml). Entonces, la disolución violeta resultante se concentró a vacío para dar el producto bruto como una espuma púrpura (20,86 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (600 g) eluyendo con un gradiente de 6% en v/v de metanol en diclorometano cambiando a 8% en v/v de metanol en diclorometano cambiando a 10% en v/v de metanol en diclorometano cambiando a 15% en v/v de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título en varias fracciones de pureza variable. La fracción principal (11,4 g) se disolvió en diclorometano (264 ml) y se filtró para eliminar el material insoluble. A esta disolución se añadió éter dietílico (112 ml) y la mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron a vacío . Entonces, este material se molió usando una maja y mortero y se secó adicionalmente a vacío a 50º para dar el compuesto del título (9,9 g) como un polvo incoloro fino.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 778.

RMN ^{1}H (600 MHz, d_{6}-DMSO, 30ºC) \delta: 8,80 (0,8H, t a), 8,67 (0,2H, s a), 8,53 (0,2H, s a), 8,48 (0,8H, s), 8,28 (1H, t), 8,10-8,02 (1,8H, m), 7,84 (0,2H, s a), 7,50-7,30 (5H, m), 7,26 (4H, t), 7,14 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,56 (1H, dd), 6,11-5,82 (3H, m), 5,65 (1H, d), 5,57 (0,2H, s a), 5,53 (0,8H, d), 4,72 (0,2H, s a), 4,68-4,50 ((2,2H, m), 4,36-4,21 (2,8H, m), 4,17 (0,8H, s a), 4,04 (2H, d a), 3,67-3,55 (1H, m), 3,40-3,10 (6H, m (parcialmente oscurecida por el pico del agua)), 2,91 (0,4H, s a), 2,81 (1,6H, t a), 1,74 (2H, d a), 1,30-1,16 (2H, m), 0,98 (3H, t). La adquisición del espectro de RMN ^{1}H a 70ºC da como resultado la desaparición de señales atribuibles a la observación de más de un confórmero a 30ºC.

Las siguientes Preparaciones describen la preparación de ciertos productos intermedios usado en los Ejemplos precedentes.

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Preparación 1

2,6-Dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina

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52

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Se disolvieron 2,6-dicloro-9H-purina (20 g, 0,11 mol) y ácido 4-toluenosulfónico monohidratado (0,2 g) en acetato de etilo (300 ml), la mezcla se calentó hasta 50ºC y lentamente se añadió una disolución de 3,4-dihidro-2H-pirano (12,6 ml, 0,14 mol) en acetato de etilo (50 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y el pH de la disolución se ajustó a 7 mediante la adición de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con pentano (x 2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente impuro (30,9 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).

\newpage

Preparación 2

2-Cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

53

Una disolución de 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (Preparación 1) (30,9 g, 0,11 mol) en alcohol isopropílico (600 ml) se trató con N-etil-N-isopropil-2-propanamina (47,5 ml, 0,27 mol) y 2,2-difeniletilamina (24,8 g, 0,13 mol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo : hexano (40 : 60, en volumen) cambiando gradualmente a acetato de etilo : hexano (60 : 40, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como una espuma (49,7 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,95-7,75 (1H, s a), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, s a), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, s a), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

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Preparación 3

N-(2,2-Difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

54

Una disolución de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Preparación 2) (49,7 g, 0,11 mol) en N,N-dimetilformamida seca (200 ml) se trató con tiometóxido de sodio (10 g, 0,14 mol) y la mezcla resultante se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 90 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y luego se recalentó a 100ºC durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (1000 ml). Se formó una suspensión que se extrajo con éter dietílico (x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico seguido por pentano para proporcionar el compuesto del título como una espuma (48,9 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

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Preparación 4

N-(2,2-Difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina

55

Una disolución de Oxone (marca registrada) (peroximonosulfato de potasio) (44 g, 71,7 mmol) en agua (200 ml) se añadió gota a gota durante 2 horas a una disolución de N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Preparación 3) (25 g, 56,2 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (20 g, 238 mmol) en acetona (1000 ml) y agua (250 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró y el residuo se lavó con acetona. La acetona se eliminó del filtrado a presión reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con acetato de etilo y luego diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y pentano y luego se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20,32 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, s a), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, s a), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).

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Preparación 5

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carbonitrilo

56

Una disolución de N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Preparación 4) (20,1 g, 42,1 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) se trató con cianuro de potasio (5,5 g, 84,6 mmol) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (1000 ml) y la agitación continuó durante 1 hora adicional. El sólido resultante se filtró y se lavó varias veces con agua. Entonces, el sólido se disolvió en diclorometano y la disolución se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (dos veces) para proporcionar el compuesto del título como un aceite
(17 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, s a), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

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Preparación 6

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo

57

Una disolución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carbonitrilo (Preparación 5) (17 g, 40,1 mmol) en etanol (850 ml) se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en etanol y el disolvente se eliminó de nuevo a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y pentano, y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido (13,6 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, s a), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 341.

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Preparación 7

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo

58

Una disolución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo (Preparación 6) (5,0 g, 14,7 mmol) y metóxido de sodio (4,0 g, 74,1 mmol) en metanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Adicionalmente se añadió metóxido de sodio (2,0 g, 37 mmol) y metanol (100 ml) y el calentamiento continuó durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (375 ml), se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (125 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El THF se eliminó a presión reducida y la suspensión se basificó a pH 7 con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y el sólido blanco constituido principalmente por el producto deseado se filtró, se lavó con un poco de agua y acetato de etilo y se secó. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano metanol (90 : 10, en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano : metanol (75 : 25, en volumen) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco, 1,25 g (25%). La evaporación del filtrado de acetato de etilo proporcionó 2,6 g del material de partida.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,40 (1H, s a), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 375.

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Preparación 8

9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-Bis(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo

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59

Una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 7) (440 mg, 1,18 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (25 ml) se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,7 ml, 6,95 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con una disolución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (Preparación 14) (620 mg, 1,4 mmol) en tolueno anhidro (25 ml) y luego con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,26 ml, 1,42 mmol). Entonces, la disolución resultante se calentó a 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo en un modo de gradiente con diclorometano : acetato de etilo (5 : 1, en volumen), luego diclorometano : acetato de etilo (1 : 1, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como una espuma (540 mg, 60%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,35-7,20 (16H, m), 6,40 (1H, m), 6,20 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,40 (3H, m), 4,00 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,15 (3H, t). LRMS (termopulverización): m/z [MNa^{+}] 777.

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Preparación 9

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo

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60

Una disolución de 9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 8) (3,4 g, 4,5 mmol) y carbonato sódico (50 mg) en metanol seco (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en una mezcla de diclorometano : metanol (95 : 5, en volumen, 60 ml). Las sales inorgánicas se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se eliminó por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco, (2,4 g, 98%).

RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,60 (1H, m), 8,15 (2H, s a), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, m a), 5,60 (1H, s a), 5,50 (1H, s a), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H, m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 547.

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Preparación 10

N-(2-Aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-fura-nil}-9H-purina-2-carboxamida

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61

Una mezcla de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-fu-
ranil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 9) (1,1 g, 2 mmol) y 1,2-etilendiamina (1,1 g, 18,3 mmol) se calentó a 105ºC durante 2,5 horas. La mezcla se disolvió en un poco diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (85 15 : 1,5, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (0,99 g, 86%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,75 (1H, s a), 8,60 (1H, s a), 7,50 (1H, s a), 7,40-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, s a), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,45-4,20 (4H, m), 3,50-3,35 (4H, m), 2,95 (2H, t), 1,25 (3H, t).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 575.

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Preparación 11

(3aS,4S,6R,6aR)-N-Etil-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida

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62

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (14,0 ml, 160 mmol) a una disolución con agitación de ácido (3aR,4S,6R,
6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (J. Amer. Chem. Soc. 80, 5168-5173 (1958)) (23,30 g, 107 mmol) en diclorometano anhidro (120 ml) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que cesó el desprendimiento de gas. El análisis por CCF mostró que todavía quedaba algo de material de partida y por tanto se añadió N,N-dimetilformamida (2 gotas) adicional y la agitación continuó durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano anhidro (x 2). El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (200 ml) y la disolución se trató gota a gota con etilamina (disolución 2 M en tetrahidrofurano, 140 ml, 280 mmol). Esta disolución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió éter dietílico (250 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano cambiando gradualmente a diclorometano : acetato de etilo (44 : 66, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (24,70 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,53 (1H, m a), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 246.

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Preparación 12

(2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furancarboxamida

63

Una disolución de (3aS,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
(Preparación 11) (24,60 g, 100 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,50 g, 10 mmol) en metanol (500 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis por RMN mostró que todavía quedaba algo de material de partida y por tanto el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. El análisis por RMN mostró que todavía quedaba algo de material de partida, por tanto el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (500 ml) y el calentamiento a reflujo continuó durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x 3) para proporcionar el compuesto del título como un aceite y como una mezcla de anómeros a y \beta (20,50 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,58 (1H, m a), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m)

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Preparación 13

Benzoato de (2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]-5-metoxitetrahidro-3-furanilo

64

Una disolución de cloruro de benzoílo (30,0 ml, 259 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió lentamente a una disolución de (2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furancarboxamida (Preparación 12) (20,50 g, 100 mmol) y piridina (33,0 ml, 409 mmol) en diclorometano (400 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso (1 M, 300 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : éter dietílico (95 5, en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano : éter dietílico (80 : 20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como un aceite y como una mezcla de y anómeros (37,0 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, m a), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t)

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Preparación 14

Benzoato de (2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo

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65

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Una disolución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]-5-metoxitetrahidro-3-furanilo (Preparación 13) (37,0 g, 89,6 mmol) en una mezcla de ácido acético (330 ml, 5,77 mol) y anhídrido acético (67 ml, 709 mmol) se enfrió hasta -10ºC, luego se trató gota a gota con ácido clorhídrico acuoso (12 N, 7,0 ml, 132 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas, tiempo durante el cual se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de enfriarse la mezcla hasta 0ºC, lentamente se añadió agua (1000 ml) a la mezcla y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de éter dietílico: pentano (66 : 44, en volumen) cambiando gradualmente a éter dietílico. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano éter dietílico (95 : 5, en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano : éter dietílico (90 : 10, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de anómeros \alpha y \beta (15,40 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, m a), 6,46 (0,6H, m a), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).

\newpage

Preparación 15

9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis(acetiloxi)-5-[(acetiloxi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo

66

Una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 7) (1,5 g, 4,02 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (40 ml) se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (4,8 ml, 19,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en tolueno anhidro (40 ml) y se añadieron 1,2,3,5-tetra-O-acetil-\beta-D-ribofuranosa (1,65 g, 5,19 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,98 ml, 5,43 mmol). La disolución resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución en gradiente con acetato de etilo : pentano (70 : 30, en volumen), luego acetato de etilo : pentano (80 : 20, en volumen), luego acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como una espuma (2,05 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s a), 7,35-7,20 (11H, m), 6,25 (1H, m), 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).

LRMS (termopulverización): m/z [MNa^{+}] 655.

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Preparación 16

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbo-xilato de metilo

67

Una disolución de 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-[(acetiloxi)metil]-tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 15) (2,0 g, 3,17 mmol), carbonato sódico (35 mg) y metanol seco (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente elución con diclorometano : metanol (94 : 6, en volumen), luego diclorometano : metanol (92 : 8, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (1,5 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, s a), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, s a), 5,75 (2H, m), 5,10 (1H, m), 4,90 (1H, s a), 4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80-3,70 (4H, m); 3,15 (1H, s).

LRMS (termopulverización): m/z [MNa^{+}] 528.

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Preparación 17

N-(2-Aminoetil)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-1(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxamida

68

Una mezcla de 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 16) (0,52 g, 1,03 mmol) y 1,2-etilendiamina (0,6 g, 10 mmol) se calentó a 105ºC durante 3 horas. La mezcla se disolvió en un poco diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (85 : 15 : 1,5, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (0,43 g, 78%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s), 7,30-7,15 (12H, m), 5,85 (1H, d), 4,70 (1H, t), 4,40-4,30 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,95-3,85 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,80 (2H, m).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 534.

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Preparación 18

N-[2-(1-Piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida

69

Se añadió 2-(1-piperidinil)etilamina (1,28 g, 10 mmol) a una disolución con agitación de N,N'-carbonildiimidazol (1,62 g, 10 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml), la fase de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera (30 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,8 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, s a), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

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Preparación 19

N-[2-(Diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida

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70

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Se añadió N^{1},N^{1}-diisopropil-1,2-etanodiamina (1 g, 6,94 mmol) a una disolución con agitación de N,N'-carbonildiimidazol (1,12 g, 6,94 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (60 ml), se secó (sulfato de magnesio anhidro) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto dio el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, s a), 3,40-3,35 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).

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Preparación 20

2-[2-(4-Isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

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71

Una disolución de 4-isopropilpiperidina (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-bromoetil)ftalimida (5,4 g, 21,3 mmol), carbonato de potasio (5,9 g, 45,4 mmol) y acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano cambiando a diclorometano : éter dietílico (50 : 50, en volumen) cambiando a éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (3,3 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 301.

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Preparación 21

2-(4-Isopropil-1-piperidinil)etilamina

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72

Una disolución de 2-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Preparación 20) (3,2 g, 10,6 mmol) en un 33% en peso/peso de disolución de metilamina en etanol (60 ml) se calentó a reflujo durante tres horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió más etanol (60 ml) y el disolvente se eliminó de nuevo a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano (100 ml) y el sólido se eliminó por filtración. Éste se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : disolución de acuosa NH_{3} 0,88 (90 : 10 : 1, en volumen) para dar un aceite incoloro. La destilación bulbo a bulbo (150-160ºC, 4 kPa) dio el compuesto del título (1,0 g, 55%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d). LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 171.

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Preparación 22

N-[2-(4-Isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida

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73

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Se preparó a partir de 2-(4-isopropil-1-piperidinil)etilamina (Preparación 21) y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19.

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Preparación 23

N-Isopropilciclopentanamina

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74

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Se añadió catalizador de Pearlman (20% en peso/peso de hidróxido de paladio sobre carbón) (1,5 g) a una disolución de ciclopentilamina (15 ml, 0,21 mol) en acetona (200 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 414 kPa (60 psi). Después de la agitación durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (15 ml) como un aceite muy fluido.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,20-3,10 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,10-1,00 (6H, m).

\newpage

Preparación 24

[Ciclopentil(isopropil)amino]acetonitrilo

75

Se añadió hidroxiacetonitrilo (8,2 ml de una disolución al 70% en peso/peso en agua, 0,1 mol) a una disolución de N-isopropilciclopentanamina (11,43 g, 0,09 mol) (Preparación 23) en etanol (60 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (98 : 2, en volumen) para dar el compuesto del título (14,1 g) como un aceite transparente.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,60-3,50 (2H, s), 3,30-3,20 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 1,45-1,30 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).

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Preparación 25

N^{1}-Ciclopentil-N^{1}-isopropil-1,2-etanodiamina

76

Se añadió hidruro de litio y aluminio (66 ml de una disolución 1 molar en tetrahidrofurano, 0,066 mol) a una disolución con agitación de [ciclopentil(isopropil)amino]acetonitrilo (10 g, 0,66 mol) (Preparación 24) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4,8 ml de una disolución acuosa al 7,5% en peso/peso de hidróxido de sodio seguida por 7,4 ml de agua. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió con éter dietílico (200 ml) durante 30 minutos y luego se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (10,30 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

LRMS (termopulverización): m/z [MH^{+}] 171.

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Preparación 26

N-{2-[Ciclopentil(isopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-carboxamida

77

Se preparó a partir de N^{1}-ciclopentil-N^{1}-isopropil-1,2-etanodiamina (Preparación 25) y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19.

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Preparación 27

[Ciclohexil(isopropil)amino]acetonitrilo

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78

Se preparó a partir de N-isopropilciclohexilamina e hidroxiacetonitrilo mediante un procedimiento similar a la Preparación 24.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,55 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10 (8H, m).

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Preparación 28

N^{1}-Ciclohexil-N^{1}-isopropil-1,2-etanodiamina

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79

Se preparó a partir de [ciclohexil(isopropil)amino]acetonitrilo (Preparación 27) mediante un procedimiento similar a la Preparación 25.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,00 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,40 (1H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,25-1,10 (4H, m), 1,05-0,90 (8H, m).

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Preparación 29

N-{2-[Ciclohexil(isopropil)aminoletil}-1H-imidazol-1-carboxamida

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80

Se preparó a partir de N^{1}-ciclohexil-N^{1}-isopropil-1,2-etanodiamina (Preparación 28) y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,65 (1H, s a), 3,40 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,45 (1H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10-1,00 (8H, m).

\newpage

Preparación 30

N-[1-(2-Piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida

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81

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Se preparó a partir de 1-(2-piridinil)-4-aminopiperidina (documento WO 99/65895) y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,15 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,65 (1H, m), 6,55 (1H, m), 5,90 (1H, d), 4,25 (2H, d), 4,05 (1H, m), 2,95 (2H, t), 2,10 (2H, d), 1,55 (2H, t).

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Preparación 31

N-(3-Aminopropil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-fu-ranil}-9H-purina-2-carboxamida

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82

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Una mezcla de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-fu-
ranil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 9) (0,35 g, 0,64 mmol) y 1,3-diaminopropano (0,45 g, 6,1 mmol) se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se disolvió en un poco diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (80 : 20 : 1,2, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (88 : 12 : 2, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (0,22 g, 58%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, s a), 7,35-7,15 (10H, m), 6,30 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,10 (3H, t).

LRMS: m/z [MH^{+}] 590.

\newpage

Preparación 32

Trans-N-(4-aminociclohexil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetra-hidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida

83

Una mezcla de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-1(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-fu-
ranil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 9) (0,35 g, 0,64 mmol) y trans-1,4-diaminociclohexano (0,6 g, 6,14 mmol) se calentó a 105ºC durante 3 horas. La mezcla se disolvió en un poco diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (80 : 20 : 1,2, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (88 : 12 : 2, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (0,32 g, 79%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,80 (1H, s a), 8,10 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00 (1H, m), 6,15 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, m), 2,75 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,40-1,20 (7H, m).

LRMS: m/z [MH^{+}] 630.

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Preparación 33

N-(1-Bencil-4-piperidinil)-6-[(2,2-difenil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furan}-9H-purina-2-carboxamida

84

Una mezcla de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-fu-
ranil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 9) (1,0 g, 1,83 mmol) y 1-bencil-4-piperidinilamina (2,4 ml, 11 mmol) se calentó a 105ºC durante 4 horas. La mezcla se disolvió en un poco diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (98 : 2, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol (95 : 5, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (1,0 g, 80%).

RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,45 (1H, s a), 8,30 (2H, m), 8,20 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,60 (1H, m), 5,50 (1H, m), 4,60-4,50 (2H, m), 4,25 (1H, s), 4,20-4,10 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (2H, m), 0,90 (3H, m).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 703.

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Preparación 34

N-[(3R)-1-Bencilpirrolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxite-trahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida

85

Se preparó a partir de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 9) y (3R)-1-bencilpirrolidinilamina mediante un procedimiento similar a la Preparación 33. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s a), 7,40-7,10 (15H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (7H, m), 3,60 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,60 (3H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 689.

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Preparación 35

N-[3S)-1-Bencilpirrolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetra-hidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida

86

Se preparó a partir de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil)-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 9) y (3S)-1-bencilpirrolidinilamina mediante un procedimiento similar a la Preparación 33. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD \delta: 8,35 (1H, s a), 7,40-7,10 (15H, m), 6,05 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,60 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H, m), 0,95 (3H, t). LRMS: m/z [M-H^{+}] 689.

Preparación 36

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-(4-piperi-dinil)-9H-purina-2-carboxamida

87

Una disolución de N-(1-bencil-4-piperidinil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 33) (1,03 g, 1,47 mmol), hidróxido de paladio (II) (0,9 g) y formiato de amonio (0,46 g, 7,3 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Arbocel (marca registrada), el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 1, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (80 : 20 : 2, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco, (0,6 g, 67%).

RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,45 (1H, s a), 8,30 (2H, m), 8,20 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,70-5,50 (2H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 4,25 (1H, s), 4,20-4,10 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,40 (2H, m), 0,90 (3H, m).

LRMS: m/z [MH^{+}] 615.

Preparación 37

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furan}-N-[(3R)-pirrolidinil]-9H-purina-2-carboxamida

88

Se preparó a partir de N-[(3R)-1-bencilpirrolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 34) mediante un procedimiento similar a la Preparación 36. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s a), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 599.

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Preparación 38

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[(3S)-pi-rrolidinil]-9H-purina-2-carboxamida

89

Se preparó a partir de N-[(3S)-1-bencilpirrolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 35) mediante un procedimiento similar a la Preparación 36. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,40 (1H, s a), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,55-4,25 (6H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,30 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [MH^{+}] 601.

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Preparación 39

Ácido 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-pu-rina-2-carboxílico

90

Una disolución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo (Preparación 9) (0,7 g, 1,28 mmol) y 10% en peso/peso de disolución acuosa hidróxido de sodio (1,3 ml, 3,2 mmol) en metanol (2,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La disolución se ajustó a pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N y el sólido blanco precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo como un polvo blanco, (0,21 g, 30%).

RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,65-8,45 (1H, m), 8,35 (1H, s a), 8,05 (1H, s a), 7,40-7,10 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, m), 5,70 (1H, s a), 4,60-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,20 (2H, m), 0,90 (3H, t).

LRMS: m/z [MH^{+}] 615.

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Preparación 40

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-({4-(trifluoroacetil)amino]-1-piperidinil}carbonil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida

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91

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Una disolución de ácido 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxílico (Preparación 39) (0,2 g, 0,38 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-(4-piperidinil)acetamida (83 mg, 0,42 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (81 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se calentó a reflujo durante otras 96 horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (95 : 5 : 1, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (80 : 20 : 1, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco, (43 mg, 18%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,20 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,20 (3H, m), 4,00 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 709.

\newpage

Preparación 41

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-[(4-amino-1-piperidinil)carbonil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida

92

Una disolución de (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-({4-[(trifluoroacetil)amino]-1-piperidinil]carbonil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida (Preparación 40) (40 mg, 0,056 mmol) en metanol (1 ml) y disolución acuosa concentrada de amoniaco (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (35 mg).

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,00 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [MH^{+}] 615.

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Preparación 42

N-[(3R)-1-Bencilpirrolidinil]-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

93

Se añadió (3R)-1-bencilpirrolidinilamina (0,5 g, 2,84 mmol) a una disolución con agitación de N-[2-(diisopropil-
amino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 19) (0,68 g, 2,84 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (2,5 ml) e isopropanol (2,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante cuatro horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (95 : 5 : 0,5, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 2, en volumen). Después de la evaporación de fracciones apropiadas, el compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco, (0,98 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,30-7,20 (5H, m), 4,15 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (4H, m), 2,80-2,65 (2H, m), 2,55-2,30 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,00 (12H, d).

LRMS: m/z [MH^{+}] 348.

\newpage

Preparación 43

N-[(3S)-1-Bencilpirrolidinil]-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

94

Se preparó a partir de (3S)-1-bencilpirrolidinilamina y N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 19) mediante el mismo procedimiento que la Preparación 42. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

LRMS: m/z [MH^{+}] 348.

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Preparación 44

N-[2-(Diisopropilamino)]etil]-N'-[(3R)-pirrolidinil]urea

95

Una disolución de N-[(3R)-1-bencilpirrolidinil]-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea (Preparación 42) (1,10 g, 3,16 mmol), hidróxido de paladio (II) (1,0 g) y formiato de amonio (1,0 g, 16 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco, (0,6 g, 67%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 4,15 (1H, m), 3,20-2,90 (7H, m), 2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (12H, d).

LRMS: m/z [MH^{+}] 258.

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Preparación 45

N-[2-(Diisopropilamino)etil]-N'-[(3S)-pirrolidinil]urea

96

Se preparó a partir de N-[(3S)-1-bencilpirrolidinil]-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea (Preparación 43) mediante el mismo procedimiento que la Preparación 44. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

LRMS: m/z [MH^{+}] 258.

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Preparación 46

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo

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97

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Una suspensión de 2-amino-6-cloropurina (4,60 g, 27,13 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (230 ml) se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (20 ml, 81,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con una disolución de benzoato de (2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil)tetrahidro-3-furanilo (Preparación 14) (14,39 g, 32,6 mmol) en tolueno anhidro (230 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (20 ml, 108,5 mmol). Entonces, la disolución resultante se calentó a 90ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (350 ml), luego salmuera (350 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (98 : 2 en volumen) para proporcionar el compuesto del título como una espuma (8,1 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, s a), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).

LRMS: m/z [MH^{+}] 552.

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Preparación 47

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo

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98

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Se añadió nitrito de n-butilo (4,65 ml, 39,7 mmol) a una suspensión de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (Preparación 46) (8,10 g, 14,7 mmol), yodo (3,73 g, 14,7 mmol), yoduro de cobre (I) (6,16 g, 32,3 mmol) y diyodometano (12,55 ml, 155,8 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre disolución acuosa de metabisulfito de sodio (5% en peso/v, 100 ml) y diclorometano (100 ml). La fase orgánica se separó, se filtró a través de Arbocel (marca registrada), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (99 : 1, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (7,55 g, 78%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).

LRMS: m/z [MNa^{+}] 684.

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Preparación 48

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etil-amino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo

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99

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Una disolución de benzoato de ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (Preparación 47) (0,6 g, 0,91 mmol) y 2,2-bis(3-metilfenil)etilamina (0,3 g, 1,36 mmol) en isopropanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (99 : 1, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como una espuma beis (0,67 g, 87%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (2H, m), 7,75 (3H, m), 7,60-7,40 (5H, m), 7,25 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,10-7,00 (7H, m), 6,20-6,00 (3H, m), 4,85 (1H, m), 4,25-4,10 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,30 (6H, s), 1,20 (3H, t). LRMS: m/z [MH^{+}] 852.

\newpage

Preparación 49

Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[2,2-bis(3-clorofenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etil-amino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo

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100

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Se preparó a partir de benzoato de ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (Preparación 47) y 2,2-bis(3-clorofenil)etilamina mediante el mismo procedimiento que la Preparación 48. El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,30-7,10 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).

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Preparación 50

2-[({[2-(Diisopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]etilcarbamato de bencilo

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101

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Una disolución de clorhidrato de 2-aminoetilcarbamato de bencilo (4,33 g, 18,8 mmol), N-[2-(diisopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 19) (3,73 g, 15,64 mmol) y trietilamina (2,62 ml, 18,8 mmol) en diclorometano (100 ml) se calentó a reflujo durante 14 horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (6,25 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,30 (5H, m), 5,50 (1H, s a), 5,10 (1H, s), 4,90 (1H, s a), 3,30 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,00 (12H, d).

LRMS: m/z [MH^{+}] 365.

\newpage

Preparación 51

2-[({[2-(1-Piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]etilcarbamato de bencilo

102

Se preparó a partir de clorhidrato de 2-aminoetilcarbamato de bencilo y N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida (Preparación 18) mediante un procedimiento similar a la Preparación 50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,30-7,20 (5H, m), 6,00 (1H, s a), 5,50 (1H, m), 5,10-5,00 (3H, s a), 3,30-3,10 (6H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).

LRMS: m/z [MH^{+}] 349.

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Preparación 52

N-(2-Aminoetil)-N'-[2-(diisopropilamino)etil]urea

103

Una disolución de 2-[({[2-(diisopropilamino)etil]amino}carbonil)amino]etilcarbamato de bencilo (Preparación 50) (6,25 g, 14,45 mmol) en etanol (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente sobre hidróxido de paladio (II) (250 mg) durante 4 horas a 414 KPa. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 1, en volumen) cambiando a diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado (90 : 10 : 2, en volumen) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (3,6 g).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,30 (1H, s a), 5,15 (1H, m), 3,20 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,05 (12H, d).

LRMS: m/z [MH^{+}] 231.

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Preparación 53

N-(2-Aminoetil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

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104

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Se preparó a partir de 2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}carbonil)amino]etilcarbamato de bencilo (Preparación 51) mediante un procedimiento similar a la Preparación 52. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,65 (1H, s a), 5,15 (1H, m), 3,20 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).

LRMS: m/z [MH^{+}] 215.

\newpage

Preparación 54

4-{[(1H-Imidazol-1-ilcarbonil)amino]metil}benzoato de bencilo

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105

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Se disolvió clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de bencilo (1,0 g, 36 mmol) en 10% en peso/peso de disolución acuosa de hidróxido de sodio (20 ml) y la disolución se extrajo con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar la base libre de la amina como un aceite denso. Éste se disolvió en diclorometano (20 ml) y la disolución se añadió gota a gota a una disolución de N,N'-carbonildiimidazol (1,62 g, 10 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml) y se lavó con agua (3 X 40 ml) y salmuera (40 ml). La disolución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco (0,97 g, 81%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,50-7,30 (9H, m), 6,95 (1H, s), 5,40 (2H, s), 4,60 (2H, m).

LRMS: m/z [MH^{+}] 336.

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Preparación 55

4-[({[(2-{[(6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-il)carbonil]amino}etil)amino]carbonil}-amino)metil]benzoato de bencilo

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106

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Se preparó a partir de N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida (Preparación 10) y 4-{[(1H-imidazol-1-ilcarbonil)amino]metil}benzoato de bencilo (Preparación 54) mediante un procedimiento similar al Ejemplo 1. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,35 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,40-7,10 (17H, m), 6,05 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,70 (1H, m), 4,45-4,20 (6H, m), 3,55-3,40 (4H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 841.

\newpage

Preparación 56

N-[2-(Dibutilamino)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida

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107

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Se preparó a partir de N^{1},N^{1}-dibutil-1,2-etanodiamina y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,75 (1H, s a), 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,40-1,20 (8H, m), 0,85 (6H, t).

LRMS: m/z [M-H^{+}] 267.

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Preparación 57

N-{2-[Bencil(isopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-carboxamida

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108

Se preparó a partir de N^{1}-bencil-N^{1}-isopropil-1,2-etanodiamina y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (1H, s), 7,30-7,15 (5H, m), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,00 (1H, s a), 3,50 (2H, s), 3,25 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (2H, m), 1,10 (6H, d).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 58

N-(1-Bencil-4-piperidinil)-1H-imidazol-1-carboxamida

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109

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Se preparó a partir de 1-bencil-4-piperidinilamina y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, s), 7,40-7,20 (6H, m), 7,10 (1H, s), 5,85 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,25-2,00 (4H, m), 1,60 (2H, m).

\newpage

Preparación 59

N-[(1-Bencil-4-piperidinil)metil]-1H-imidazol-1-carboxamida

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110

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Se preparó a partir de (1-bencil-4-piperidinil)metilamina y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (6H, m), 7,10 (1H, s), 5,90 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,35 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,75-1,60 (3H, m), 1,40-1,30 (2H, m).

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Preparación 60

N-{4-[(Dietilamino)metil]bencil}-1H-imidazol-1-carboxamida

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111

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Se preparó a partir de N-[4-(aminometil)bencil]-N,N-dietilamina y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,15 (1H, s), 7,35-7,05 (6H, m), 4,60 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,50 (4H, q), 1,05 (6H, t).

LRMS: m/z [MH^{+}] 287.

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Preparación 61

N-[2-(3,4-Dihidro-2(1H)-isoquinolinil)etil]-1H-imidazol-1-carboxamida

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112

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Se preparó a partir de 2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)etilamina y N,N'-carbonildiimidazol mediante un procedimiento similar a la Preparación 19. El compuesto objetivo se obtuvo como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,15-6,95 (5H, m), 6,65 (1H, s a), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,75 (4H, m).

\newpage

\global\parskip0.870000\baselineskip

Preparación 62

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carboxilato de etilo

113

A una suspensión de acetato de paladio (II) (1,50 g, 0,00668 moles) en etanol absoluto (1000 ml) se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (7,00 g, 0,0126 moles) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas para dar la mezcla de catalizador. A una mezcla de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (documento WO/0023457) (Preparación 2) (700 g, 1,61 moles) y etanol absoluto (4500 ml) en un autoclave se añadió carbonato sódico anhidro (94 g, 0,887 moles) y la mezcla de catalizador preparada anteriormente. El autoclave se lavó dos veces con gas monóxido de carbono, luego se presurizó a 2000 kPa usando gas monóxido de carbono. Entonces, la mezcla se calentó a 103-107ºC con agitación durante 10 horas, y luego el autoclave se descargó, se lavó con monóxido de carbono, y luego se represurizó a 2000 kPa con monóxido de carbono. El calentamiento a 103-107ºC con agitación continuó durante otras 14 horas. La mezcla se enfrió hasta 60ºC y luego se filtró a través de un lecho de Celite (marca registrada) caliente. El filtrado resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con lo cual se produjo la cristalización y, después de agitar a esta temperatura durante 7 horas, la suspensión resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con etanol absoluto frío (500 ml) y el sólido se secó a vacío durante 24 horas a 55ºC para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (575 g), p.f. 138-140ºC.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}]: 472.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,45-7,15 (10H, m), 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, d a), 3,80 (1H, t a), 2,20-1,60 (6H, m), 1,50 (3H, t).

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Preparación 63

6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo

114

A una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carboxilato de etilo (Preparación 62) (250 g, 0,530 moles) en etanol absoluto (1250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (73,5 g, 0,645 moles) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 20 horas. La mezcla se enfrió y el sólido se recogió mediante filtración. La torta de filtración se lavó con etanol absoluto (350 ml) y luego se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (206,5 g) como un polvo fino de color crema, p.f. >200ºC.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 388.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,36 (1H, s a), 8,00 (1H, t a), 7,48-7,12 7 (10H, m), 4,80-4,00 (5H, m a), 1,48-1,22 (3H, m a).

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Preparación 64

9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis(acetiloxi)-5-[(acetiloxi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino)-9H-purina-2-carboxilato de etilo

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115

A una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo (Preparación 63) (40,0 g, 0,103 moles) en 1,2-dimetoxietano anhidro (240 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 4-metilmorfolina (11,5 g, 12,5 ml, 0,114 moles) y la mezcla resultante se calentó hasta 45ºC con agitación. A esta mezcla se añadió luego trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (27,5 g, 22,4 ml, 0,124 moles) durante un periodo de 10 minutos. Entonces, la disolución naranja resultante se calentó hasta 55ºC y se añadió una disolución de 1,2,3,5-tetra-O-acetil-\beta-D-ribofuranosa (36,1 g, 0,113 moles) en 1,2-dimetoxietano (100 ml más 20 ml para aclararla completamente) durante un periodo de 10 minutos. Entonces, la reacción se agitó a 57-60ºC durante 2 horas, tiempo después del cual la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a una mezcla de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (400 ml) y acetato de etilo (400 ml) con agitación vigorosa. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentraron a vacío para dar el producto bruto como una espuma naranja (74,9 g) que podía usarse como tal para la siguiente etapa. Este producto bruto puede purificarse usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 10% en v/v de éter dietílico en diclorometano cambiando a 25% en v/v de éter dietílico en diclorometano para dar el compuesto del título como una espuma incolora.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 646.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,98 (1H, s a), 7,40-7,17 (10H, m), 6,27 (1H, d), 6,00-5,78 (3H, m), 4,60-4,30 (8H, m), 2,16 (3H, s), 2,08 (6H, s), 1,45 (3H, t).

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Preparación 65

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbo-xilato de etilo

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116

A una disolución de 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-[(acetiloxi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo bruto (Preparación 64) (74,9 g, supuestos 0,103 moles) en etanol absoluto caliente (330 ml) se añadió etóxido de sodio (1,2 g, 0,018 moles) en partes durante 23 horas. La mezcla resultante se agitó durantes otras 3 horas y luego se añadió ácido acético glacial (1,5 ml). La mezcla se concentró a vacío para dar el producto bruto como una espuma marrón clara (63,7 g) que se usó como tal para la siguiente etapa. El producto bruto puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 5% en v/v de isopropanol en diclorometano cambiando a 7,5% en v/v de isopropanol en diclorometano cambiando a 10% en v/v de isopropanol en diclorometano seguido por cristalización en éter terc-butilmetílico para dar el compuesto del título como cristales incoloros, p.f. 118-120ºC.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 520.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,61 (0,25H, s a), 8,47 (0,75H, s a), 8,17 (1H, t a), 7,45-7,10 (10H, m), 5,92 (1H, d a), 5,41 (1H, d a), 5,10 (1H, d a), 5,00 (1H, t), 4,80-4,45 (3H, m), 4,44-4,10 (2H, m), 4,09-4,03 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,78-3,61 (1H, m), 3,60-3,50 (1H, m), 1,48-1,11 (3H, m).

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Preparación 66

9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(Hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo

117

A una disolución de 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo bruto (Preparación 65) (62,7 g, supuestos 0,103 moles) en acetona seca (314 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió ácido sulfúrico concentrado (5,3 ml, 0,103 moles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego se añadió 2,2-dimetoxipropano (21,5 g, 25,4 ml, 0,207 moles) y la agitación continuó durante otras 2,5 horas. Entonces, la mezcla de reacción se añadió a una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (400 ml, luego 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío para dar una espuma amarilla (58,2 g). Una disolución de este material en éter terc-butilmetílico (250 ml) se agitó a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, para dar una suspensión que luego se enfrió en hielo durante 1 hora y luego el sólido se recogió mediante filtración. La torta de filtración se lavó con éter terc-butilmetílico frío (50 ml) y el producto se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (12,7 g). Las aguas de lavado se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (400 g) eluyendo con 75% en v/v de acetato de etilo en heptano para dar un producto ligeramente impuro (32,9 g) como una espuma que se cristalizó en éter terc-butilmetílico (150 ml) para dar más compuesto del título (8,3 g). Las aguas de cristalización se concentraron de nuevo a vacío para dar una espuma (23,2 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo usando un sistema de gradiente de 50% en v/v de acetato de etilo en tolueno cambiando a 90% en v/v de acetato de etilo en tolueno para dar 2 fracciones (9,7 g y 11,8 g) que se cristalizaron por separado en éter terc-butilmetílico (100 ml y 120 ml, respectivamente) para dar más compuesto del título (6,6 g y 8,8 g, respectivamente). Por tanto, el rendimiento total del compuesto del título fue 36,4 g, y se aisló como un sólido cristalino incoloro, p.f. 126-128ºC.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 560.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,60 (0,25H, s a), 8,45 (0,75H, s), 8,19 (1H, t a), 7,42-7,11 (10H, m), 6,19 (1H, s a), 5,40-5,25 (1H, m), 5,12-4,90 (2H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 4,80-4,45 (1H, s a), 4,44-4,02 (4H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 1,57 (3H, s), 1,50-1,10 (6H, m).

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Preparación 67

Ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(etoxicarbonil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico

118

A una disolución de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo (Preparación 66) (15,4 g, 0,0276 moles) en acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi (0,30 g, 0,0019 moles) y dihidrogenofosfato de sodio acuoso (120 ml de una disolución 0,67 M). La mezcla resultante se calentó hasta 45ºC con agitación. Se añadieron una disolución de clorito de sodio (6,5 g, 0,072 moles) en agua (75 ml) y una disolución de hipoclorito de sodio (0,32 ml de disolución comercial con 12% en peso/v de cloro disponible, 0,000551 moles) en agua (38 ml) por separado y simultáneamente a la mezcla con agitación durante un periodo de 1 hora. Entonces, la mezcla resultante se agitó a 45-50ºC durante 10 horas, y durante 18 horas a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se añadió a una disolución de sulfito de sodio (18 g, 0,143 moles) en agua (300 ml) con agitación. Después de agitar durante 5 minutos, el pH se ajustó a 3,7 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml, luego 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (15,1 g) como una espuma incolora que se usó como tal para la siguiente etapa. Si es necesario, este producto bruto puede purificarse mediante medios habituales, por ejemplo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 574.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 12,80 (1H, s a), 8,52 (0,25H, s a), 8,38 (0,75H, s), 8,13 (1H, t a), 7,45-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d), 4,3-4,00 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,45-1,13 (6H, m).

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Preparación 68

Ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(etoxicarbonil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofurol[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico

119

A una disolución de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato (Preparación 66) (5,0 g, 0,0089 moles) en diclorometano (75 ml) se añadió radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi (0,020 g, 0,000128 moles), bromuro de tetrabutilamonio (0,22 g, 0,000682 moles) y disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml). Entonces, a esta mezcla rápidamente agitada se añadió una disolución acuosa de hipoclorito de sodio (33 ml de una disolución 0,531 M, 0,0175 moles) durante un periodo de 15 minutos a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1,5 horas adicionales. A la mezcla resultante se añadió una disolución acuosa de sulfito de sodio (50 ml de 10% en peso/v de disolución) y la agitación continuó durante 10 minutos. Entonces, la fase orgánica ligeramente turbia se separó, y luego se concentró a sequedad a vacío para dar una espuma amarilla. Este material se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso (25 ml de una disolución 2 M). Entonces, la fase orgánica se lavó con agua, y luego se concentró a vacío . El residuo se redisolvió en acetato de etilo (50 ml) y se concentró de nuevo a vacío para dar el compuesto del título (5,23 g) como una espuma amarilla pálida que se usó como tal para la siguiente etapa. Si es necesario, este producto bruto puede purificarse mediante medios habituales, por ejemplo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 574.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 12,80 (1H, s a), 8,52 (0,25H, s a), 8,38 (0,75H, s), 8,13 (1H, t a), 7,45-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d), 4,80-4,00 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,45-1,13 (6H, m).

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Preparación 69

9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(Etilamino)carbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo

120

A una disolución de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(etoxicarbonil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (Preparaciones 67 y 68) (20,0 g, 0,0349 moles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (6,80 g, 0,0418 moles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A esta disolución se añadió luego una disolución de etilamina en tetrahidrofurano (24,4 ml de una disolución 2 M, 0,0488 moles) con enfriamiento a 15ºC, y entonces la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió más de una disolución de etilamina en tetrahidrofurano (3,5 ml de una disolución 2 M, 0,0007 moles) y la agitación continuó durante 2 horas adicionales, tiempo después del cual se añadió agua desionizada (10 ml). La mezcla resultante se concentró a vacío y entonces el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido cítrico acuoso (200 ml de una disolución 0,5 M). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con agua desionizada (200 ml), disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera saturada (200 ml), y posteriormente se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío para dar el producto bruto como una espuma de color crema (20,22 g). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (700 g) eluyendo con un sistema de gradiente de 65% en v/v de acetato de etilo en heptano cambiando a 80% en v/v de acetato de etilo en heptano cambiando a acetato de etilo para dar el compuesto del título (16,55 g) como una espuma incolora.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 601.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,53 (0,25H, s a), 8,38 (0,75H, s), 8,15 (1H, t a), 7,42-7,12 (11 H, m), 6,40 (1H, s a), 5,59 (1H, d a), 5,40 (1H, d a), 4,80-4,00 (6H, m), 2,83-2,60 (2H, m) 1,55 (3H, s), 1,45-1,25 (6H, m), 0,52 (3H, t a).

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Preparación 70

Ácido 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)carbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxílico

121

A una disolución de 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)carbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de etilo (Preparación 69) (16,47 g, 0,0274 moles) en metanol (164 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (30,2 ml de una disolución 1 M, 0,0302 moles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. Entonces, la mezcla de reacción se concentró a vacío y al residuo se añadió diclorometano (160 ml) y agua desionizada (160 ml). El pH de esta mezcla se ajustó a pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M acuoso con agitación. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (75 ml). Entonces, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (15,5 g) como una espuma de color crema que se usó como tal para la siguiente etapa. Si es necesario, este producto bruto puede purificarse mediante medios habituales, tales como cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 573.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 12,71 (1H, s a) 8,52 (0,25H, s a), 8,36 (0,75H, s), 8,08 (1H, t a), 7,50 (1H, t a), 7,40-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, s a), 5,55 (1H, d a), 5,38 (1H, d a), 4,75-4,40 (2,5H, m), 4,25-4,03 (1,5H, m) 2,88-2,63 (2H, m) 1,55 (3H, s), 1,34 (3H, m), 0,52 (3H, t a).

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Preparación 71

9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(Etilamino)carbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida

122

A una disolución de ácido 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)carbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxílico (Preparación 70) (14,98 g, 0,0262 moles) en diclorometano (75 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (4,7 g, 0,029 moles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas para dar una disolución de la acilimidazolida derivada. A una disolución de diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea (Preparación 73) (10,1 g, 0,0301 moles) en diclorometano (75 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (5,6 g, 7,7 ml, 0,055 moles) y la suspensión resultante se enfrió hasta 15ºC. Entonces, a esta suspensión se añadió la disolución de la acilimidazolida preparada anteriormente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual se añadió agua desionizada (5 ml). La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso (150 ml de una disolución 0,5 M) que se había saturado con cloruro sódico. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (75 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (75 ml) y entonces las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (21,28 g) como una espuma azul clara que se usó como tal para la siguiente etapa. Este producto bruto puede purificarse mediante medios habituales tales como por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un sistema que comprende 95:5:0,5, en volumen, de diclorometano : metanol : amoniaco acuoso concentrado para dar el compuesto del título puro.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 818.

RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,51 (1H, s a), 8,33 (1H, s a), 8,09 (1H, m), 8,01 (1H, t a), 7,58 (1H, t a), 7,48 (1H, t), 7,42-7,10 (10H, m), 6,78 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 6,42 (1H, s), 6,01 (1H, s a), 5,95 (1H, d a), 5,60 (1H, d a), 5,39 (1H, d a), 4,72-4,55 (2,5H, m), 4,33-4,00 (3,5H, m), 3,75-3,55 (1H, m), 3,44-3,20 (4H, m (parcialmente oscurecida por el pico del agua)), 2,88 (2H, t a), 2,80-2,62 (2H, m), 1,87-1,70 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,36-1,20 (2H, m), 0,47 (3H, t).

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Preparación 72

2-[({[1-(2-Piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etilcarbamato de terc-butilo

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123

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A una disolución enfriada con hielo de diclorhidrato de 1-(2-piridinil)-4-piperidinamina (documento EP-A-
0021973) (20,82 g, 0,0832 moles) y 1,1'-carbonildiimidazol (14,85 g, 0,915 moles) en acetonitrilo (140 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió N,N-di-iso-propiletilamina (22,0 g, 29,7 ml, 0,170 moles) durante un periodo de 20 minutos. La disolución marrón clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se añadió una disolución de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (14,0 g, 0,0874 moles) en acetonitrilo (aclarado de 10 ml más 5 ml) durante un periodo de 5 minutos. Entonces, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml). Esta disolución se lavó sucesivamente con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (70 ml) y agua desionizada (20 ml). Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y la disolución se concentró hasta un volumen de aproximadamente 200 ml a vacío . Entonces, la disolución resultante se destiló a presión atmosférica hasta que el volumen fue aproximadamente 75 ml. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, tiempo durante el cual se produjo la cristalización. La suspensión espesa resultante se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se enfrió en hielo. El sólido se recogió mediante filtración y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo frío (2 x 30 ml). El sólido resultante se secó a vacío a 50ºC durante 20 horas para dar el producto bruto (24,0 g) que se recristalizó en acetato de etilo (270 ml) para dar el compuesto del título (20,7 g) como un sólido incoloro.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 364.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,20-8,10 (1H, m), 7,45 (1H, t), 6,65 (1H, d), 6,58 (1H,dd), 5,42 (1H, t a), 5,25 (1H, s a), 5,04 (1H, d), 4,15 (2H, d), 3,90-3,68 (1H, m), 3,47-3,10 (4H, m), 3,00 (2H, t a), 2,00 (2H, d a), 1,55-1,28 (11 H, m).

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Preparación 73

Diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-piperidinil]urea

124

A una suspensión de 2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etilcarbamato de terc-butilo (Preparación 72) (20,6 g, 0,0567 moles) en acetato de etilo (115 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió una disolución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (115 ml) y la suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se recogió mediante filtración y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml), después de lo cual se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (21,0 g) como un sólido incoloro higroscópico, p.f. 112-120ºC.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 264.

RMN ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta: 7,92 (1H, t), 7,78 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,86 (1H, t), 4,00 (2H, d a), 3,85-3,70 (1H, m), 3,47-3,24 (4H, m), 3,18-2,95 (2H, m), 2,10-1,92 (2H, m), 1,53 (2H, q a).

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Preparación 74

N-(2-Aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea

125

A una suspensión de diclorhidrato de 1-(2-piridinil)-4-piperidinilamina (documento EP-A-0021973) (1,0 g, 0,0040 moles) en acetato de etilo (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,713 g, 0,0044 moles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, luego se añadió trietilamina (0,40 g, 0,5 ml, 0,004 moles) y la agitación continuó durante otras 2 horas, tiempo después del cual se añadió más N,N'-carbonildiimidazol (0,145 g, 0,0009 moles). La mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas y luego se añadió a una disolución de 1,2-diaminoetano (2,4 g, 2,7 ml, 0,04 moles) en acetato de etilo (3 ml) durante 15 minutos junto con el acetato de etilo adicional (17 ml) usado para aclarar completamente el aparato. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Entonces, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Entonces, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentraron a vacío para dar el producto bruto (0,83 g). El examen de este producto bruto por espectroscopía de masas-cromatografía líquida de alta resolución y RMN ^{1}H, en comparación con una muestra verdadera del compuesto del título (como la base libre, preparada a partir de diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea (Preparación 73)), mostró que el compuesto del título estaba presente como el constituyente principal junto con impurezas menores.

LRMS (ionización química positiva a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 264.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,15 (1H, d), 7,44 (1H, t), 6,64 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 5,42-5,30 (2H, m), 4,15 (2H, d a), 3,90-3,70 (1H, m), 3,28-3,08 (2H, m), 3,05-2,88 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,07-1,85 (2H, m), 1,52-1,28 (2H, m).

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Datos farmacológicos

Los compuestos de los ejemplos 1-35 se probaron para la actividad biológica mediante el procedimiento descrito en las páginas 51 y 52 y se encontró que todos tenían una CI_{50} inferior a 100 nM.

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

126

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{p}-

(b): -(alquilen C_{2}-C_{6})-R^{8},

(c): -(alquilen C_{1}-C_{6})-R^{13}, o

(d): alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};

R^{5} es CH_{2}OH o CONR^{14}R^{14};

R^{8} es

(ii): NR^{11}R^{12};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o fenilo;

R^{11} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo;

R^{14} es H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por ciclopropilo;

m es 0, 1 ó 2;

Y es CO, CS, SO_{2} o C=N(CN); y

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2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6} o halo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{1} es difeniletilo, bis(3-metilfenil)etilo o bis(3-clorofenil)etilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R^{1} es 2,2-difeniletilo, 2,2-bis(3-metilfenil)etilo o 2,2-bis(3-clorofenil)etilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R^{1} es 2,2-difeniletilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{2} es H.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{15} es H.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X es 1,2-etileno o 1,3-propileno.

9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que X es 1,2-etileno.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-metileno, 1,3-propileno o un grupo de fórmula:

-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{p}-

en la que W es cicloalquileno C_{5}-C_{7}, n es 0 ó 1 y p es 0 ó 1.

\newpage

11. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno, 1,3-propileno o un grupo de fórmula:

-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{p}-

en la que W es cicloalquileno C_{5}-C_{7}, n es 0 y p es 0.

12. Un compuesto según la reivindicación 11 en el que R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno, 1,3-propileno o 1,4-ciclohexileno.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R^{2} es H, R^{15} es H y X es 1,2-etileno.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{15} es H y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}.

15. Un compuesto según la reivindicación 14 en el que R^{15} es H y R^{2} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{2} es H y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}.

17. Un compuesto según la reivindicación 16 en el que R^{2} es H y R^{15} y X, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{3} es H.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{4} es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, cada uno opcionalmente sustituido por bencilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando dicho piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, hidroxi, oxo o halo.

20. Un compuesto según la reivindicación 19 en el que R^{4} es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, cada uno sustituido por bencilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo.

21. Un compuesto según la reivindicación 20 en el que R^{4} es piperidin-4-ilo sustituido por piridin-2-ilo.

22. Un compuesto según la reivindicación 21 en el que R^{4} es 1-(piridin-2-il)piperidin-4-ilo.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que R^{4} es -(alquilen C_{2}-C_{6})-R^{8}_{.}

24. Un compuesto según la reivindicación 23 en el que R^{4} es -CH_{2}CH_{2}R^{8}.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que R^{4} es -(alquilen C_{1}-C_{6})-R^{13}.

26. Un compuesto según la reivindicación 25 en el que R^{4} es -CH_{2}R^{13} o -CH_{2}CH_{2}R^{13}.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que R^{4} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

28. Un compuesto según la reivindicación 27 en el que R^{4} es ciclohexilo.

29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{5} es -CH_{2}OH o -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}).

30. Un compuesto según la reivindicación 29 en el que R^{5} es -CONHCH_{2}CH_{3}.

31. Un compuesto según la reivindicación 23 ó 24 en el que R^{8} es (i) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo C_{1}-C_{6} y estando dichos piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no unido al grupo alquileno C_{2}-C_{6} por alquilo C_{1}-C_{6}, o (ii) es NR^{11}R^{12}.

32. Un compuesto según la reivindicación 31 en el que R^{8} es piperidin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo C_{1}-C_{6}.

\newpage

33. Un compuesto según la reivindicación 32 en el que R^{8} es piperidin-1-ilo, 4-isopropilpiperidin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo.

34. Un compuesto según la reivindicación 31 en el que R^{8} es NR^{11}R^{12} en la que NR^{11}R^{12} es N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2'} N(alquil C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o N(alquil C_{1}-C_{6})(bencilo).

35. Un compuesto según la reivindicación 34 en el que NR^{11}R^{12} es N,N-diisopropilamino, N,N-di-n-butilamino, N-ciclopentil-N-isopropilamino, N-ciclohexil-N-isopropilamino o N-bencil-N-isopropilamino.

36. Un compuesto según la reivindicación 31 en el que R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{6} y R^{12} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo.

37. Un compuesto según la reivindicación 36 en el que R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6} y R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o bencilo.

38. Un compuesto según la reivindicación 37 en el que R^{11} es isopropilo o n-butilo y R^{12} es isopropilo, n-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o bencilo.

39. Un compuesto según la reivindicación 25 ó 26 en el que R^{13} es o fenilo opcionalmente sustituido por -(alquilen C_{1}-C_{3})-NR^{14}R^{14} o -CO_{2}H, o piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo cada uno opcionalmente sustituido por bencilo.

40. Un compuesto según la reivindicación 39 en el que R^{13} es fenilo, 4-(N,N-dietilamino)metilfenilo, 4-carboxifenilo o 1-bencilpiperidin-4-ilo.

41. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Y es CO.

42. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que

127

es

1270

128

129

130

o

1300

43. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-puri-
na-2-carboxamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

44. Un compuesto según la reivindicación 1 que es ácido 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-il)carbonil]amino}etil)amino]carbonil}-amino)metil]benzoico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

45. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

46. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 y 45 respectivamente, para uso como un medicamento.

47. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 y 45, respectivamente, para la preparación de un medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a.

48. El uso según la reivindicación 47 en el que el medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a es un agente antiinflamatorio.

49. El uso según la reivindicación 47 en el que el medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a es para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

50. Uso según la reivindicación 49 en el que la enfermedad se selecciona del grupo que está constituido por síndrome disneico del adulto (SDA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.

51. El uso según la reivindicación 47 en el que el medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a es para el tratamiento de choque séptico, disfunción eréctil masculina, esterilidad del factor masculino, esterilidad del factor femenino, hipertensión, accidente cerebrovascular, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no por Heliobacter pylori, lesión inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos al tracto gastrointestinal o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas.

52. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que incluye

(a) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y es CO y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{15} y X son como se definen en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

131

con un compuesto de fórmula:

(III)R^{3}R^{4}NCOZ^{1}

en la que Z^{1} es un grupo saliente; o

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(b) la reacción de aminocarbonilación de un compuesto de fórmula:

132

en la que Z^{3} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula:

(XVIII)R^{15}NH-X-NR^{2}-Y-NR^{3}R^{4}

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{15}, X y Y son como se definen en la reivindicación 1, en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de acoplamiento; o

\newpage

(c) desprotección de un compuesto de fórmula:

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133

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en la que R^{21} y R^{22} son o cada uno un grupo protector, o, tomados juntos, son un grupo protector, R^{5A} es CH_{2}OH, CH_{2}OR^{23} o CONR^{14}R^{14}, R^{23} es un grupo protector y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{14}, R^{15}, X y Y son como se definen en la reivindicación 1, eliminándose el (los) grupo(s) protector(es) juntos, por separado o en cualquier combinación; o

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(d) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y es CS y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{15} y X son como se definen en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

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134

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en la que Z^{5}/Z^{6} es un grupo saliente, con una amina de fórmula:

R^{3}R^{4}NH;

o

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(e) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y es SO_{2} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{15} y X son como se definen en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

(XXVII)R^{3}R^{4}NSO_{2}Z^{7}

en la que Z^{7} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (II) como se define en la parte (a); o

\newpage

(f) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y es C=N(CN) y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{15} y X son como se definen en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

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135

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en la que Z^{8}/Z^{9} es un grupo saliente, con una amina de fórmula:

R^{3}R^{4}NH,

o

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(g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

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136

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en la que R^{18} es un grupo formador de éster, con una amina de fórmula:

(XVIII)R^{15}NH-X-NR^{2}-Y-NR^{3}R^{4}

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{15}, X y Y son como se definen en la reivindicación 1: estando uno cualquiera de dichos procedimientos opcionalmente seguido por la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

53. Un compuesto de fórmula:

137

en la que R^{21} y R^{22} son o cada uno un grupo protector independientemente seleccionado de acetilo o benzoílo, o, tomados juntos, forman alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por fenilo, R^{5A} es CH_{2}OH, CH_{2}OR^{23} o CONR^{14}R^{14}, R^{23} es acetilo o benzoílo y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{14}, R^{15}, X y Y son como se definen en la reivindicación 1.

54. 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)carbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida.