JP2008150383A - 2−アミノカルボニル−9h−プリン誘導体類 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、C1−C6アルキル又はフルオレニルであり、前記C1−C6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており;
(A)R2はH又はC1−C6アルキルであり、R15はH又はC1−C6アルキルであり、Xは、(i)選択によりC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換された非分枝C2−C3アルキレンであるか、又は(ii)式:
−(CH2)n−W−(CH2)p−
{式中、Wは、選択によりC1−C6アルキルで置換されたC5−C7シクロアルキレンであり、nは0又は1、pは0又は1である}の基のいずれかである、又は、
(B)R15はH又はC1−C6アルキルであり、R2及びXは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれ選択によりC1−C6アルキルで置換されている、又は、
(C)R2はH又はC1−C6アルキルであり、R15及びXは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれ選択によりC1−C6アルキルで置換されており;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でNR6R7で置換されているか、
又は、R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり、R4は、
(a)アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
(b)−(C2−C6アルキレン)−R8、
(c)−(C1−C6アルキレン)−R13、又は
(d)C1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルである
のいずれかであり;
R5は、CH2OH又はCONR14R14であり;
R6及びR7は、それぞれ独立してH又はC1−C6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりC1−C6アルキルで置換されており;
R8は、(i)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C1−C6)−アルキル、R9R9N−(C1−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR9又はC2−C5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−(C1−C6)−アルコキシ、ハロ、−OR9、シアノ、−S(O)mR10、−NR9R9、−SO2NR9R9、−NR9COR10又は−NR9SO2R10で置換されており、前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、選択により、C2−C6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、C1−C6アルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C2−C6)−アルキル、R9R9N−(C2−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C2−C5アルカノイル、−COOR10、C3−C8シクロアルキル、−SO2R10、−SO2NR9R9又は−CONR9R9で置換されている、又は
(ii)NR11R12であり;
R9は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R10は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R11は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり;
R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR10、C2−C5アルカノイル又は−SO2NR9R9であり;
R13は、(a)フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C3アルキレン)−(C1−C6アルコキシ)、ハロ、シアノ、−(C1−C3アルキレン)−CN、−CO2H、−(C1−C3アルキレン)−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−CO2(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR14R14、−CONR14R14又は−(C1−C3アルキレン)−CONR14R14で置換されているか、又は(b)アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−2−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されており;
R14は、H、又は選択によりシクロプロピルで置換されたC1−C6アルキルであり;
mは、0、1又は2であり;
Yは、CO、CS、SO2又はC=N(CN)であり;そして
R4及びR13の定義中に使用した“ヘット”は、C−連結の4〜6員環の複素環で、1〜4個の環窒素へテロ原子、又は1もしくは2個の窒素の環ヘテロ原子と1個の酸素もしくは1個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている]の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1は、H、C1−C6アルキル又はフルオレニルであり、前記C1−C6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており;
R2はH又はC1−C6アルキルであり;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でNR6R7で置換されているか、
又は、R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり、R4は、
(a)アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
(b)−(C2−C6アルキレン)−R8、又は
(c)−(C1−C6アルキレン)−R13である
のいずれかであり;
R5は、CH2OH又はCONR14R14であり;
R6及びR7は、それぞれ独立してH又はC1−C6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりC1−C6アルキルで置換されており;
R8は、(i)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C1−C6)−アルキル、R9R9N−(C1−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR9又はC2−C5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−(C1−C6)−アルコキシ、ハロ、−OR9、シアノ、−S(O)mR10、−NR9R9、−SO2NR9R9、−NR9COR10又は−NR9SO2R10で置換されており、前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、選択により、C2−C6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、C1−C6アルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C2−C6)−アルキル、R9R9N−(C2−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C2−C5アルカノイル、−COOR10、C3−C8シクロアルキル、−SO2R10、−SO2NR9R9又は−CONR9R9で置換されている、又は
(ii)NR11R12であり;
R9は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R10は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R11は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり;
R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR10、C2−C5アルカノイル又は−SO2NR9R9であり;
R13は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており;
R14は、H、又は選択によりシクロプロピルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R15は、H又はC1−C6アルキルであり;
mは、0、1又は2であり;
Xは、選択によりC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換された非分枝のC2−C3アルキレンであり;
Yは、CO、CS、SO2又はC=N(CN)であり;そして
R4の定義中に使用した“ヘット”は、C−連結の4〜6員環の複素環で、1〜4個の環窒素へテロ原子、又は1もしくは2個の窒素の環ヘテロ原子と1個の酸素もしくは1個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている]の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されるもので、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、アジピン酸塩及びキシナフォエート(1−ヒドロキシ−2−ナフトエート)である。
式(I)の化合物及びその塩の医薬上許容しうる溶媒和物は、その水和物を含む。
式(I)の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含有してよいので、二つ以上の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の個々の立体異性体、及び必要に応じてその個々の互変異性体、並びにその混合物を含む。
好ましくは、R1は、1又は2個のフェニル置換基で置換されたC1−C6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
好ましくは、R1は、2個のフェニル置換基で置換されたC1−C6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
好ましくは、R1は、ジフェニルエチル、ビス(3−メチルフェニル)エチル又はビス(3−クロロフェニル)エチルである。
好ましくは、R1は、2,2−ジフェニルエチル、2,2−ビス(3−メチルフェニル)エチル又は2,2−ビス(3−クロロフェニル)エチルである。
好ましくは、R2はHである。
好ましくは、R15はHである。
好ましくは、Xは1,2−エチレンである。
好ましくは、R2はH、R15はH、そしてXは1,2−エチレン、1,3−プロピレン又は式:
−(CH2)n−W−(CH2)p−
{式中、WはC5−C7シクロアルキレンであり、nは0又は1、pは0又は1である}の基である。
−(CH2)n−W−(CH2)p−
{式中、WはC5−C7シクロアルキレンであり、nは0、pは0である}の基である。
好ましくは、R2はH、R15はH、そしてXは1,2−エチレン、1,3−プロピレン又は1,4−シクロへキシレンである。
好ましくは、R2はH、R15はH、そしてXは1,2−エチレンである。
好ましくは、R15はHであり、R2及びXは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、3−ピロリジニル又は4−ピペリジニルを表す。
好ましくは、R2はHであり、R15及びXは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、3−ピロリジニル又は3−もしくは4−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりC1−C6アルキルで置換されている。
好ましくは、R2はHであり、R15及びXは、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、3−ピロリジニル又は4−ピペリジニルを表す。
好ましくは、R4は、ピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりベンジル又は前述の定義のようなヘットで置換されている。
好ましくは、R4は、ピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルで、それぞれピリジン−2−イルで置換されている。
好ましくは、R4は、1−ベンジルピペリジン−4−イルである。
好ましくは、R4は、−(C2−C6アルキレン)−R8である。
好ましくは、R4は、−(C1−C6アルキレン)−R13である。
好ましくは、R4は、−CH2R13又は−CH2CH2R13である。
好ましくは、R4はシクロヘキシルである。
好ましくは、R5は、−CH2OH又は−CONH(C1−C6アルキル)である。
好ましくは、R5は−CONHCH2CH3である。
好ましくは、R8は、(i)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でC1−C6アルキルで置換されており、前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、選択により、C2−C6アルキレン基に結合していない環窒素原子上でC1−C6アルキルで置換されている、又は(ii)NR11R12である。
好ましくは、R8は、ピペリジン−1−イル、4−イソプロピルピペリジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルである。
好ましくは、R11はC1−C6アルキルである。
好ましくは、R11は、イソプロピル又はn−ブチルである。
好ましくは、R12は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルである。
好ましくは、R13は、選択により−(C1−C3アルキレン)−NR14R14又は−CO2Hで置換されたフェニルであるか、又は、それぞれ選択によりベンジルで置換されたピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルもしくはピペリジン−4−イルのいずれかである。
好ましくは、R14は、H又はC1−C6アルキルである。
好ましくは、YはCOである。
好ましくは、
式(I)の化合物の特に好適な実施の形態は、以下の実施例の項に記載の化合物、特に実施例8及び34に記載の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物である。
式(II)の化合物は、スキーム1に示した手順に従って製造できる。
R18OH
でカルボニル化して製造してもよい。この反応は、一酸化炭素を用い、選択により加圧下で、例えば第三級アミン塩基のような適切な塩基の存在下、適切なパラジウム触媒を用いて、選択により高めた温度で実施する。すると、式:
2.YがCOである式(I)の化合物は、式:
式(XVIII)の中間体は、式:
R5AがCONR14R14である式(XXI)の化合物は、スキーム4に示すような方法で製造できる。
製造された式(XXXII)の化合物は、一段階又は二段階反応のいずれかで式(XXXIII)のカルボン酸に酸化できる。一段階反応の場合は、適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理し、二段階反応の場合は、まず適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理して対応するアルデヒドを生成させ、次いで適切な溶媒中で適切な酸化剤で処理する。典型的な一段階反応の条件は、第一級アルコールを、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又は酸素のような酸化剤で処理することを含む。さらに、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルのような適切な溶媒中、選択により三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル−1−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在下、選択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのような触媒の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下、といった条件を含む。適切な二段階反応の条件は、最初の処理を、適切な溶媒中、選択により、N−メチルモルホリン−N−オキシドのような追加の酸化剤の存在下、Swern試薬、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化硫黄−ピリジン錯体又は1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オンのような酸化剤で行い、次に中間体のアルデヒドを、適切な溶媒中で別の適切な酸化剤で処理することを含む。このとき、別の適切な酸化剤とは、例えば、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又は酸素などであり、適切な溶媒とは、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルなどである。また、選択により、三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル−1−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在下、選択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのような追加の触媒の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下で実施する。好適な条件は、式(XXXII)のアルコールを、アセトニトリル中、水及びリン酸二水素ナトリウムの存在下、触媒量の2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル−1−オキシ遊離基で処理し、次いで次亜塩素酸ナトリウム水溶液(触媒量)及び亜塩素酸ナトリウム水溶液を高めた温度で加えることを含む。あるいは、式(XXXII)のアルコールを、ジクロロメタン中、水、炭酸水素ナトリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル−1−オキシ遊離基(触媒量)及び次亜塩素酸ナトリウムで処理する。
HNR14R14
のアミンで処理する。典型的には、該反応は、THF、DMF、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタンのような溶媒中、0〜100℃の温度で1〜20時間、N’N’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル又はオキシ塩化リンのような活性化剤で酸を処理し、次いで、選択によりトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はN−メチルモルホリンのような第三級アミンの酸受容体の存在下、0〜100℃で、アミン又はその酸付加塩を加えることによって実施する。あるいは、THF、DMF、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタン中、室温で、酸を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド又はN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ、次に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と反応させ、それから、過剰量の4−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させてもよい。該反応はまた、THF、DMF、ジクロロメタン又は酢酸エチル中、室温で、酸を、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はMukaiyama試薬(2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド)と、及び4−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させて実施することもできる。好ましくは、該反応は、酸を、酢酸エチル中、N’N’−カルボニルジイミダゾールで最初の処理をし、次いで、THF中、アミンを加えることによって実施する。
式(XXXX)の酸は、式(XXXIII)の化合物から(XXXIV)への転化で前述したのと同様の条件を使用して、式(XXI)のアミドに転化できる。
Z5CS.Z6
[式中、Z5及びZ6はそれぞれ適切な脱離基]の化合物を、式(II)の化合物と反応させ、次いで、得られた式:
R3R4NH
のアミンと反応させることによって製造できる。
Z5及びZ6は、同じ又は異なっていてよく、典型的には、−S(C1−C6アルキル)又は1H−イミダゾール−1−イルから選ばれる。
R3R4NH
のアミンと反応させることによって製造できる。
R3R4NH
のアミンと反応させることによって製造できる。
Z8及びZ9は、同じ又は異なっていてよく、例えば、−S(C1−C6アルキル)、好ましくは−SCH3である。典型的な方法では、エタノールのような適切な溶媒中の式(II)の化合物の溶液を、好ましくは室温で、ジメチルシアノチオイミドカーバーメートで処理する。反応が実質的に完了したら、式R3R4NHのアミンを加え、反応混合物を、好ましくは還流温度に加熱して、必要な生成物を得る。
一般例
錠剤の製剤は典型的には0.01mg〜500mgの活性化合物を含有するが、錠剤の充填重量は50mg〜1000mgになる。10mg錠剤の製剤の一例を以下に示す。
成分 %w/w
式(I)の化合物又は塩 10.000*
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
*量は薬物活性に従って調整する。
同様の種類の固体組成物をゼラチン又はHPMCカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関する好適な賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液及び/又はエリキシルの場合、式(I)の化合物は、各種の甘味剤又は風味剤、着色剤又は染料、乳化及び/又は懸濁剤、それに水、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリン、及びそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
従って、本発明は以下のことを提供する。
(i)式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物;
(ii)式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の製造法;
(iii)式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物;
(iv)医薬として使用するための式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物;
(v)A2a受容体アゴニスト活性を有する医薬製造のための式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(vi)抗炎症薬製造のための式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(vii)呼吸器疾患治療用の医薬製造のための式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(viii)疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる(vii)における使用;
(ix)敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒用の医薬製造のための式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用;
(x)ヒトを含む哺乳動物をA2a受容体アゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(xi)ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(xii)ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(xiii)疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる(xii)における方法;
(xiv)ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒のための方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(xv)本明細書中に開示したある種の新規中間体。
実施例1
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−{2−[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
N−{2−[({[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
9−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2−フラニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−{2−[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
9−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2−フラニル]−N−{2−[({[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−{2−[({[2−(4−イソプロピル−1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
N−(2−{[({2−[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]アミノ}エチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
N−(2−{[({2−[シクロヘキシル(イソプロピル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]アミノ}エチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−{2−[({[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
表1中の“n−Bu”という用語は、n−ブチルを意味する。
実施例13、24及び25の出発物質のイミダゾリドは、Monatsh.Chem.,88,35(1957)の記載に従って製造できる。
(2S,3S,4R,5R)−5−{2−({(3R)−3−[({[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピロリジニル}−カルボニル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド
(2S,3S,4R,5R)−5−{2−({(3S)−3−[({[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピロリジニル}−カルボニル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド
6−{[2,2−ビス(3−メチルフェニル)エチル]アミノ}−N−{2−[({[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)−アミノ]エチル}−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−{[2,2−ビス(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−N−{2−[({[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)−アミノ]エチル}−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−{[2,2−ビス(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−{2−[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−{[2,2−ビス(3−メチルフェニル)エチル]アミノ}−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−{2−[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
4−[({[(2−{[(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−アミノ)メチル]安息香酸
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−{2−[({[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
製造例1
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン
メチル9−{(2R,3R,4R,5S)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−テトラヒドロ−2−フラニル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート
メチル6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキシレート
N−(2−アミノエチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
メチル9−{(2R,3R,4R,5R)−3,4−ビス(アセチルオキシ)−5−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2−フラニル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート
メチル9−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2−フラニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート
N−(2−アミノエチル)−9−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2−フラニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキサミド
N−(3−アミノプロピル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
トランス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
N−(1−ベンジル−4−ピペリジニル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
N−[(3R)−1−ベンジルピロリジニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
N−[(3S)−1−ベンジルピロリジニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−(4−ピペリジニル)−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−[(3R)−ピロリジニル]−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−[(3S)−ピロリジニル]−9H−プリン−2−カルボキサミド
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−カルボン酸
(2S,3S,4R,5R)−5−[ 6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−({4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1−ピペリジニル}カルボニル)−9H−プリン−9−イル]−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド
(2S,3S,4R,5R)−5−{2−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)カルボニル]− 6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−N−エチル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フランカルボキサミド
(2R,3R,4S,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−(6−{[2,2−ビス(3−メチルフェニル)エチル]アミノ}−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニルベンゾエート
(2R,3R,4S,5S)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−(6−{[2,2−ビス(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]テトラヒドロ−3−フラニルベンゾエート
ベンジル4−[({[(2−{[(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−アミノ)メチル]ベンゾエート
エチル9−{(2R,3R,4R,5R)−3,4−ビス(アセチルオキシ)−5−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2−フラニル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート
エチル9−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2−フラニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート
エチル9−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート
(3aS,4S,6R,6aR)−6−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−(エトキシカルボニル)−9H−プリン−9−イル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸
(3aS,4S,6R,6aR)−6−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−(エトキシカルボニル)−9H−プリン−9−イル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸
エチル9−{(3aR,4R,6S,6aS)−6−[(エチルアミノ)カルボニル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート
9−{(3aR,4R,6S,6aS)−6−[(エチルアミノ)カルボニル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボン酸
9−{(3aR,4R,6S,6aS)−6−[(エチルアミノ)カルボニル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−{2−[({[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド
Claims (78)
- 式:
R1は、H、C1−C6アルキル又はフルオレニルであり、前記C1−C6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており;
(A)R2はH又はC1−C6アルキルであり、R15はH又はC1−C6アルキルであり、Xは、(i)選択によりC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換された非分枝C2−C3アルキレンであるか、又は(ii)式:
−(CH2)n−W−(CH2)p−
{式中、Wは、選択によりC1−C6アルキルで置換されたC5−C7シクロアルキレンであり、nは0又は1、pは0又は1である}の基のいずれかである、又は、
(B)R15はH又はC1−C6アルキルであり、R2及びXは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれ選択によりC1−C6アルキルで置換されている、又は、
(C)R2はH又はC1−C6アルキルであり、R15及びXは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれ選択によりC1−C6アルキルで置換されており;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でNR6R7で置換されているか、
又は、R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり、R4は、
(a)アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
(b)−(C2−C6アルキレン)−R8、
(c)−(C1−C6アルキレン)−R13、又は
(d)C1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルである
のいずれかであり;
R5は、CH2OH又はCONR14R14であり;
R6及びR7は、それぞれ独立してH又はC1−C6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりC1−C6アルキルで置換されており;
R8は、(i)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C1−C6)−アルキル、R9R9N−(C1−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR9又はC2−C5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−(C1−C6)−アルコキシ、ハロ、−OR9、シアノ、−S(O)mR10、−NR9R9、−SO2NR9R9、−NR9COR10又は−NR9SO2R10で置換されており、前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、選択により、C2−C6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、C1−C6アルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C2−C6)−アルキル、R9R9N−(C2−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C2−C5アルカノイル、−COOR10、C3−C8シクロアルキル、−SO2R10、−SO2NR9R9又は−CONR9R9で置換されている、又は
(ii)NR11R12であり;
R9は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R10は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R11は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり;
R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR10、C2−C5アルカノイル又は−SO2NR9R9であり;
R13は、(a)フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C3アルキレン)−(C1−C6アルコキシ)、ハロ、シアノ、−(C1−C3アルキレン)−CN、−CO2H、−(C1−C3アルキレン)−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−CO2(C1−C6アルキル)、−(C1−C3アルキレン)−NR14R14、−CONR14R14又は−(C1−C3アルキレン)−CONR14R14で置換されているか、又は(b)アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−2−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されており;
R14は、H、又は選択によりシクロプロピルで置換されたC1−C6アルキルであり;
mは、0、1又は2であり;
Yは、CO、CS、SO2又はC=N(CN)であり;そして
R4及びR13の定義中に使用した“ヘット”は、C−連結の4〜6員環の複素環で、1〜4個の環窒素へテロ原子、又は1もしくは2個の窒素の環ヘテロ原子と1個の酸素もしくは1個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている]の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - R1が、選択により1又は2個のフェニル置換基で置換されたC1−C6アルキルであり、前記フェニル基は、選択によりC1−C6アルキル又はハロで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ジフェニルエチル、ビス(3−メチルフェニル)エチル又はビス(3−クロロフェニル)エチルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、2,2−ジフェニルエチル、2,2−ビス(3−メチルフェニル)エチル又は2,2−ビス(3−クロロフェニル)エチルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が2,2−ジフェニルエチルである、請求項4に記載の化合物。
- R2がHである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R15がHである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、1,2−エチレン又は1,3−プロピレンである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが1,2−エチレンである、請求項8に記載の化合物。
- R2がH、R15がH、そしてXが1,2−エチレン、1,3−プロピレン又は式:
−(CH2)n−W−(CH2)p−
{式中、WはC5−C7シクロアルキレンであり、nは0又は1、pは0又は1である}の基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R2がH、R15がH、そしてXが1,2−エチレン、1,3−プロピレン又は式:
−(CH2)n−W−(CH2)p−
{式中、WはC5−C7シクロアルキレンであり、nは0、pは0である}の基である、請求項10に記載の化合物。 - R2がH、R15がH、そしてXが1,2−エチレン、1,3−プロピレン又は1,4−シクロへキシレンである、請求項11に記載の化合物。
- R2がH、R15がH、そしてXが1,2−エチレンである、請求項12に記載の化合物。
- R15がHであり、R2及びXが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、3−ピロリジニル又は3−もしくは4−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりC1−C6アルキルで置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R15がHであり、R2及びXが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、3−ピロリジニル又は4−ピペリジニルを表している、請求項14に記載の化合物。
- R2がHであり、R15及びXが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、3−ピロリジニル又は3−もしくは4−ピペリジニルを表し、それぞれ選択によりC1−C6アルキルで置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がHであり、R15及びXが、それらが結合してる窒素原子と一緒になって、3−ピロリジニル又は4−ピペリジニルを表している、請求項16に記載の化合物。
- R3がHである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、ピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりベンジル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルで置換されており、前記ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、ピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりベンジル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルで置換されている、請求項19に記載の化合物。
- R4が、ピリジン−2−イルで置換されたピペリジン−4−イルである、請求項20に記載の化合物。
- R4が、1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルである、請求項21に記載の化合物。
- R4が、−(C2−C6アルキレン)−R8である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−CH2CH2R8である、請求項23に記載の化合物。
- R4が、−(C1−C6アルキレン)−R13である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−CH2R13又は−CH2CH2R13である、請求項25に記載の化合物。
- R4がC3−C8シクロアルキルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がシクロヘキシルである、請求項27に記載の化合物。
- R5が、−CH2OH又は−CONH(C1−C6アルキル)である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が−CONHCH2CH3である、請求項29に記載の化合物。
- R8が、(i)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でC1−C6アルキルで置換されており、前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、選択により、C2−C6アルキレン基に結合していない環窒素原子上でC1−C6アルキルで置換されている、又は(ii)NR11R12である、請求項23又は24に記載の化合物。
- R8が、ピペリジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でC1−C6アルキルで置換されている、請求項31に記載の化合物。
- R8が、ピペリジン−1−イル、4−イソプロピルピペリジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルである、請求項32に記載の化合物。
- R8がNR11R12であり、NR11R12は、N(C1−C6アルキル)2、N(C1−C6アルキル)(C3−C8シクロアルキル)又はN(C1−C6アルキル)(ベンジル)である、請求項31に記載の化合物。
- NR11R12が、N,N−ジイソプロピルアミノ、N,N−ジ−n−ブチルアミノ、N−シクロペンチル−N−イソプロピルアミノ、N−シクロヘキシル−N−イソプロピルアミノ又はN−ベンジル−N−イソプロピルアミノである、請求項34に記載の化合物。
- R11がH又はC1−C6アルキルであり、R12がH、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルである、請求項31に記載の化合物。
- R11がC1−C6アルキルであり、R12がC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルである、請求項36に記載の化合物。
- R11がイソプロピル又はn−ブチルであり、R12がイソプロピル、n−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はベンジルである、請求項37に記載の化合物。
- R13が、選択により−(C1−C3アルキレン)−NR14R14又は−CO2Hで置換されているフェニルであるか、又は、それぞれ選択によりベンジルで置換されているピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルもしくはピペリジン−4−イルである、請求項25又は26に記載の化合物。
- R13が、フェニル、4−(N,N−ジエチルアミノ)メチルフェニル、4−カルボキシフェニル又は1−ベンジルピペリジン−4−イルである、請求項39に記載の化合物。
- YがCOである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が、6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−N−{2−[({[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、4−[({[(2−{[(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−{(2R,3R,4S,5S)−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル}−9H−プリン−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−アミノ)メチル]安息香酸又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜44のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
- 医薬として使用する、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
- A2a受容体アゴニストとして使用する、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
- 抗炎症薬として使用する、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
- 呼吸器疾患の治療に使用する、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
- 疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる、請求項49に記載の化合物。
- 敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒に使用する、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
- A2a受容体アゴニスト活性を有する医薬製造のための、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
- 抗炎症薬製造のための、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
- 呼吸器疾患治療用の医薬製造のための、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
- 疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる、請求項54に記載の使用。
- 敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒に使用する医薬製造のための、請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
- ヒトを含む哺乳動物をA2a受容体アゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患の治療法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
- 疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる、請求項59に記載の方法。
- ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療法、又は創傷治癒法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項1〜44及び45のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造法であって、
(a)式(I)[式中、YはCOであり、R1、R2、R3、R4、R5、R15及びXは請求項1に定義の通り]の化合物の製造については、式:
(b)式:
(c)式:
(d)式(I)[式中、YはCSであり、R1、R2、R3、R4、R5、R15及びXは請求項1に定義の通り]の化合物の製造については、式:
R3R4NH
のアミンとの反応;又は
(e)式(I)[式中、YはSO2であり、R1、R2、R3、R4、R5、R15及びXは請求項1に定義の通り]の化合物の製造については、式:
(f)式(I)[式中、YはC=N(CN)であり、R1、R2、R3、R4、R5、R15及びXは請求項1に定義の通り]の化合物の製造については、式:
R3R4NH
のアミンとの反応;又は
(g)式:
を含み、前記プロセスのいずれか一つは、選択により、その後、式(I)の化合物からその医薬上許容しうる塩への変換を行う製造法。 - エチル6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート;
エチル9−{(2R、3R、4R、5R)−3,4−ビス(アセチルオキシ)−5−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2−フラニル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート;
エチル9−[(2R、3R、4S、5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2−フラニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート;
エチル9−[(3aR、4R、6R、6aR)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート;
(3aS、4S、6R、6aR)−6−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−(エトキシカルボニル)−9H−プリン−9−イル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸;
エチル9−{(3aR、4R、6S、6aS)−6−[(エチルアミノ)カルボニル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボキシレート;
9−{(3aR、4R、6S、6aS)−6−[(エチルアミノ)カルボニル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボン酸;
9−{(3aR、4R、6S、6aS)−6−[(エチルアミノ)カルボニル]−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル}−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−{2−[({[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}−9H−プリン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル2−[({[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチルカルバメート;
N−(2−アミノエチル)−N’−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]ウレアジヒドロクロリド;又は
N−(2−アミノエチル)−N’−[1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジニル]ウレア。 - 式:
R1は、H、C1−C6アルキル又はフルオレニルであり、前記C1−C6アルキルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており;
R2はH又はC1−C6アルキルであり;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上でNR6R7で置換されているか、
又は、R3は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり、R4は、
(a)アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル又はホモピペリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は
(b)−(C2−C6アルキレン)−R8、又は
(c)−(C1−C6アルキレン)−R13である
のいずれかであり;
R5は、CH2OH又はCONR14R14であり;
R6及びR7は、それぞれ独立してH又はC1−C6アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルは、選択によりC1−C6アルキルで置換されており;
R8は、(i)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル又はテトラヒドロイソキノリン−1−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上で、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C1−C6)−アルキル、R9R9N−(C1−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR9又はC2−C5アルカノイルで置換されており、また選択により環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−(C1−C6)−アルコキシ、ハロ、−OR9、シアノ、−S(O)mR10、−NR9R9、−SO2NR9R9、−NR9COR10又は−NR9SO2R10で置換されており、前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、選択により、C2−C6アルキレン基に結合していない環窒素原子上で、C1−C6アルキル、フェニル、C1−C6アルコキシ−(C2−C6)−アルキル、R9R9N−(C2−C6)−アルキル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、C2−C5アルカノイル、−COOR10、C3−C8シクロアルキル、−SO2R10、−SO2NR9R9又は−CONR9R9で置換されている、又は
(ii)NR11R12であり;
R9は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R10は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はフェニルであり;
R11は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はベンジルであり;
R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1−C6)−アルキル、−CONR9R9、−COOR10、C2−C5アルカノイル又は−SO2NR9R9であり;
R13は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルで、それぞれ選択によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており;
R14は、H、又は選択によりシクロプロピルで置換されたC1−C6アルキルであり;
R15は、H又はC1−C6アルキルであり;
mは、0、1又は2であり;
Xは、選択によりC1−C6アルキル又はC3−C8シクロアルキルで置換された非分枝のC2−C3アルキレンであり;
Yは、CO、CS、SO2又はC=N(CN)であり;そして
R4の定義中に使用した“ヘット”は、C−連結の4〜6員環の複素環で、1〜4個の環窒素へテロ原子、又は1もしくは2個の窒素の環ヘテロ原子と1個の酸素もしくは1個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている]の化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。
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