CZ20023875A3

CZ20023875A3 - 2-Aminokarbonyl-9H-purinové deriváty

Info

Publication number: CZ20023875A3
Application number: CZ20023875A
Authority: CZ
Inventors: Simon John Mantell; Peter Thomas Stephenson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-06-06
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2004-02-18
Also published as: EP1292604B1; KR20030032962A; MXPA02012033A; PA8518801A1; AU2001260537B2; AU6053701A; MA26910A1; CA2414018C; NO324426B1; DZ3439A1; NO20025821L; ES2324816T3; JP2003535871A; GC0000287A; TWI227240B; ATE431356T1; PL360435A1; JP4129176B2; IL184144A0; HUP0301330A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká purinových derivátů, zejména 2-aminokarbonyl-9H-purinových derivátů, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a kompozic a použití na bázi těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Tyto deriváty jsou selektivními funkčními agonisty lidského receptoru adenosinu A2a a je možno je používat jako protizánětlivá činidla při léčení mj. chorob dýchacího traktu.

Adenosin je všudypřítomnou molekulou, která hraje ústřední úlohu v intermediárním metabolismu savců. Nezávisle na tom adenosin působí na površích různých receptorů a podílí se na různých reakcích. Klasifikace receptorů adenosinu prozrazuje existenci alespoň čtyř podtypů: Al, A2a, A2b a A3. Uvádí se, že stimulace receptorů adenosinu A2 na povrchu lidských neutrofilů účinně inhibuje řadu funkcí těchto neutrofilů. Aktivace neutrofilů může poškozovat plicní tkáň, jelikož při ni dochází k uvolňování látek s reaktivním kyslíkem, například hyperoxidových radikálových aniontů (0₂ ^-·) a produktů granul, mj . zánětových mediátorů například lidské neutrofilní elastasy (HNE). Aktivované neutrofily kromě toho provádějí syntézu de novo a uvolňování arachidonátových produktů, jako leukotrienu B4 (LTB4). LTB4 je účinným chemoatraktantem, který provádí nábor dalších neutrofilů do ložiska zánětu, zatímco uvolněný O2~ a HNE negativně působí na plicní extracelulární matrici. Bylo zjištěno, že podtypem receptoru A2, který zprostředkovává řadu • · · · · · těchto odpovědí (uvolňování 0₂ · a LTB4/HNE a buněčná adheze), je

A2a. Zbývá zjistit, který podtyp A2 (zda A2a nebo A2b) zprostředkovává ostatní účinky.

Má se za to, že selektivní agonistická aktivita vůči receptoru A2a poskytuje větší terapeutický užitek než použití neselektivních agonistů receptorů adenosinu, jelikož interakce s jinými podtypy jsou spojeny se škodlivými účinky v plicích při zkouškách na zvířecích modelech a lidských tkáních. Například u astmatiků, ale nikoliv u neastmatiků, po provokaci inhalovaným adenosinem dochází k bronchokonstrikci. K této odpovědi alespoň zčásti dochází vlivem aktivace receptoru podtypu Al. Aktivace receptorů Al také podporuje chemotaxi neutrofilů a jejich adherenci k endotheliálním buňkám, takže podporuje poškození plic. Kromě toho budou řadě pacientů současně předepisovány B₂-agonisté, a při zkouškách na zvířatech se ukázalo, že mezi isoprenalinem a receptory adenosinu negativně spřaženými s adenylát cyklasou dochází k negativním interakcím. Degranulace lidských žírných buněk je podporována aktivací receptorů adenosinu A2b, takže selektivita vůči receptoru A2b je také výhodná.

Nyní se s překvapením zjistilo, že purinové deriváty podle vynálezu inhibují funkci neutrofilů a jsou selektivními agonisty receptoru adenosinu A2a. Mohou také vykazovat antagonistickou aktivitu vůči receptoru adenosinu A3. Tyto sloučeniny je možno používat při léčení všech chorob, pro které je indikován agonista receptoru A2a. Lze je používat při léčení chorob, při nichž dochází k poškození tkáně vyvolané leukocyty (například neutrofily, eosinofily, basofily, lymfocyty, makrofágy). Jsou tedy užitečné jako protizánětlivá činidla při léčení chorob dýchacího traktu, jako je syndrom akutního respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická o.bstrukční choroba plic, cystická fibrosa, astma, emfyzém, bron3 • · · · chiektasie, chronická sinusitis a rhinitis. Sloučenin podle vynálezu lze také používat při léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, samčího faktoru neplodnosti, samičího faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfusního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, dermatitis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánštlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo při hojení ran.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I kde

OH (I)

R¹ představuje H, Ci-C₆ alkylskupinu nebo fluorenylskupinu, přičemž Ci~C₆ alkylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována Ci-C_s alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou;

• · (A) R² představuje vodík nebo Ci-C6 alkylskupinu, R¹⁵ představuje vodík nebo Ci-C6 alkylskupinu a X představuje bud' (i) nerozvětvený C₂-C₃ alkylen popřípadě substituovaný Ci-C₆alkylskupinou nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou nebo (ii) skupinu obecného vzorce

- (CH₂)_n-W- (CH₂)_Pkde W představuje C₅-C₇ cykloalkylen popřípadě substituovaný Cý-Cg alkylskupinou, n představuje číslo 0 nebo lap představuje číslo 0 nebo 1, nebo (B) R¹⁵ představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Cý-Cg alkylskupinou, nebo (C) R² představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-Cg alkylskupinou;

R³ a R⁴ buď brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- nebo homopiperazinylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém dusíku nebo uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou nebo C₃-C_acykloalkylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku, skupinou -NR^SR⁷, nebo

R³ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu, a

R⁴ představuje (a) azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou nebo het, nebo (b) skupinu - (C₂-C₆ alkylen)-R⁸, (c) skupinu - (Ci-C₆ alkylen) -R¹³ nebo (d) Ci-C₆ alkylskupinu nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinu;

R⁵ představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONR¹⁴R¹⁴;

R⁶ a R⁷, jsou buď brány nezávisle, a každý z nich představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, a představují azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou;

R⁸ představuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-1-yl-, homopiperidin-1-yl-, homopiperazin-l-yl- nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenyl skupinou, Ci-C6 alkoxy- (C^-Ce) -alkyl skupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Ci-C6)-alkyl skupinou, fluor- (Ci-C₆) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C₂-C₅ alkanoylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluor-(Ci-C₆) alkoxyskupinou, halogenem, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, • · · ·

-NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ nebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazin-1-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C2-C6 alkylenskupinš, Ci-C6 alkylskupinou, fenylskupinou, Ci-C6 alkoxy- (C2-C6) alkyl skupinou, R⁹R⁹N- (C2-C₆) -alkylskupinou, fluor-(Ci-C_s) alkylskupinou, C₂-C₅ aIkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C8 cykloalkyl skupinou, skupinou -SO2R¹⁰, -SO2NR⁹R⁹nebo -CONR⁹R⁹, nebo (ii) -NR¹¹R¹²;

R⁹ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹⁰ představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹¹ představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹² představuje Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluor-(Ci-C6)-alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C2-C₅ alkanoylskupinu nebo -SO₂NR⁹R⁹;

R¹³ představuje (a) fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu nebo pyridin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-Cg alkylskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, - (C1-C3 alkylen)-(Ci-Cg alkoxy)skupinou, halogenem, kyanoskupinou, skupinou -(C1-C3 alkylen)-CN, -CO2H, - (C1-C3 alkylen)-CO2H, -C02 (Ci-C6 alkyl), - (C3-C3 alkylen)-C02 (Ci-C6 alkyl), - (C1-C3 alkylen)-NR¹⁴R¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁴ nebo -(Cx-C₃ alkylen) -NR¹⁴R¹⁴, nebo (b) azetidin-2-yl-, azetidin-3-yl-, pyrrolidin-2-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-2-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-2-yl-, homopiperi7 din-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou nebo het;

R¹⁴ představuje vodík nebo Ci-Cg alkylskupinu popřípadě substituovanou cyklopropylskupinou;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

Y představuje skupinu CO, CS, SO₂ nebo C=N(CN); a het v definicích R⁴ a R¹³ představuje C-vázaný čtyř- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 4 kruhové heteroatomy dusíku nebo 1 nebo 2 kruhové heteroatomy dusíku a 1 kruhový heteroatom kyslíku nebo síry a je popřípadě substituován Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, C₃-C₈ cykloalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou nebo halogenem;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I kde

R¹ představuje H, Ci-C₆ alkylskupinu nebo fluorenylskupinu, přičemž Ci-C₆ alkylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze • · souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována Ci-C_e alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou;

R² představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu;

R³ a R⁴ buď brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- nebo homopiperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém dusíku nebo uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou nebo C₃-C₈cykloalkylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku, skupinou -NR⁶R⁷, nebo

R³ představuje vodík, Ci~C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu, a

R⁴ představuje (a) azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou nebo het, nebo (b) skupinu - (C₂-C₆ alkylen)-R⁸, nebo (c) skupinu - (Ci-C₆ alkylen)-R¹³;

R⁵ představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONR¹⁴R¹⁴;

R⁶ a R⁷, jsou buď brány nezávisle, a každý z nich představuje vodík nebo Ci~C₆ alkylskupinu, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, a představují azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou;

R⁸ představuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidin-1-yl-, homopiperazin-l-yl- nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenylskupinou, Ci-C6 alkoxy- (Ci-C6) -alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Ci-C6) -alkyl skupinou, fluor- (Cý-Cg) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-C5 alkanoylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku fluor-(Ci-C6)-alkoxyskupinou, halogenem, -0R⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO₂NR⁹R⁹,

NR⁹COR¹⁰ nebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C2-C₆ alkylenskupině, C_x-C_s alkylskupinou, f enylskupinou, Ci~C₆ alkoxy- (C₂-C₆) alkylskupinou, R⁹R⁹N- (C2-C6) -alkylskupinou, fluor- (Ci-Cs) alkylskupinou, C2-C5 alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C_a cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ nebo -CONR⁹R⁹, nebo (ii) -NR¹¹R¹² ;

R¹¹ představuje vodík, 0_χ-0₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu;

• · · · · ·

R¹² představuje vodík, Ci-C6 alkyl skupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluor-(Ci-C6) -alkyl skupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C2-C₅-alkanoylskupinu nebo

-SO₂NR⁹R⁹;

R¹³ představuje fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu nebo pyridin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou.

R¹⁴ představuje vodík nebo C₁-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou cyklopropylskupinou;

R¹⁵ představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

představuje nerozvětvený C₂-C₃ alkylen substituovaný Ci-C₆ alkylskupinou nebo C₃-C₈skupinou;

popřípadě cykloalkylY představuje skupinu CO, CS, SO₂ nebo C=N(CN) het v definicí R⁴ představuje C-vázaný čtyř- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 4 kruhové heteroatomy dusíku nebo 1 nebo 2 kruhové heteroatomy dusíku a 1 kruhový heteroatom kyslíku nebo síry a je popřípadě substituován Cx-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, Οχ-Cs alkoxyskupinou, C₃-C₈ cykloalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou nebo halogenem;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin .

• · · · · ·

Ve výše uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, alkylenové, alkanoylové a alkoxylové skupiny obsahující potřebný počet atomů uhlíku mají, kromě uvedených výjimek, řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Jako příklady alkoxyskupin lze jmenovat methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, ί-propoxy-, n-butoxy-, ί-butoxy-, sek-butoxy- a terc-butoxyskupinu. Jako alkanoyl je možno uvést acetyl a propanoyl. Jako příklady pojmu alkylen je například možno uvést methylen, 1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,3-propylen a 1,2-propylen. Jako cykloalkylskupinu lze například uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu (podobně lze uvést i odpovídající příklady cykloalkoxyskupin). Jako cykloalkylen lze například uvést cyklopentylen, cyklohexylen a cykloheptylen. het může být aromatický nebo zčásti nebo zcela nasycený a C-vázaný, což znamená, že je připojen k sousední skupině prostřednictvím kruhového atomu uhlíku. Jako příklady pojmu het lze uvést pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thienyl-, furyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- a pyrazinylskupinu.

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I lze uvést adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.

Vhodné adiční soli s kyselinami vznikají s kyselinami, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, malátové fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-to• · luensulfonátové, pamoátové, adipátové a 1-hydroxy-2-naftoátové soli.

Vhodnými solemi s bázemi, které tvoří netoxické soli, jsou například soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinečnaté a diethanolaminové.

Přehled vhodných solí lze nalézt v publikaci Berge et al. ,

J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.

Do rozsahu farmaceuticky vhodných solvátů sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spadají také hydráty.

Do rozsahu vynálezu také spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I a jejich radioaktivně značené deriváty.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více přídavných asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat ve dvou či více stereoisomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé stereoisomery a v případě, že je to možné, také jejich jednotlivé tautomerní formy a jejich směsi.

Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizaci, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I lze také připravovat z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídajícího racemátu na vhodném chirálním nosiči, nebo frakční krystalizaci diastereomerních soli vytvořených reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bázi.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován Ci-C₆ alkylskupinou nebo halogenem.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován methylskupinou nebo chlorem.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován methylskupinou nebo chlorem.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty.

R¹ přednostně představuje C!-C₆ alkylskupinu substituovanou 2 fenylovými substituenty, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován methylskupinou nebo chlorem.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu substituovanou 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z fenylskupiny, 3-methylfenylskupiny a 3-chlorfenylskupiny.

R¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu substituovanou 2 fenylovými substituenty.

R¹ přednostně představuje difenylethylskupinu, bis(3-methylfenyl)ethylskupinu nebo bis(3-chlorfenyl)ethylskupinu.

R¹ přednostně představuje difenylethylskupinu.

• · · · · «

R¹ přednostně představuje 2,2-difenylethylskupinu, 2,2-bis(3-methylfenyl)ethylskupinu nebo 2,2-bis(3-chlorfenyl)ethylskupinu.

R¹ přednostně představuje 2,2-difenylethylskupinu.

R² přednostně představuje vodík. R¹⁵ přednostně představuje vodík. X přednostně představuje 1,2-ethylen nebo 1,3-propylen. X přednostně představuje 1,2-ethylen.

V přednostním provedení R² představuje vodík, R¹⁵ představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo skupinu vzorce

- (CH₂)_n-W-(CH₂)_pkde W představuje C₅-C₇ cykloalkylen, n představuje číslo 0 nebo lap představuje číslo 0 nebo 1.

- (CH₂)_n-W- (CH₂)_pkde W představuje C₅-C₇ cykloalkylen, n představuje číslo 0 a p představuje číslo 0.

V přednostním provedení R² představuje vodík, R¹⁵ představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo cyklohexylen.

• 4 • * * · · ·

V přednostním provedení R² představuje vodík, R¹⁵ představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo 1,4-cyklohexylen.

V přednostním provedení R² představuje vodík, R¹⁵ představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo trans-1,4-cyklohexylen.

V přednostním provedení R² představuje vodík, R¹⁵ představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen.

V přednostním provedení R¹⁵ představuje vodík, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 3- nebo 4-piperidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou.

V přednostním provedení R¹⁵ představuje vodík, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou.

V přednostním provedení R¹⁵ představuje vodík, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 3- nebo 4-piperidinylskupinu.

V přednostním provedení R¹⁵ představuje vodík, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu.

V přednostním provedení R¹⁵ představuje vodík, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují (3R)-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu

V přednostním provedení R² představuje vodík, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 3- nebo 4-piperidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou.

V přednostním provedení R² představuje vodík, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou.

V přednostním provedení R² představuje vodík, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 3- nebo 4-piperidinylskupinu.

V přednostním provedení R² představuje vodík, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu.

V přednostním provedení R² představuje vodík, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují (3R)-pyrrolidinyl-, (3S)-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu.

R³ přednostně představuje vodík.

R⁴ přednostně představuje piperidin-3-yl- nebo piperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována benzylsku pinou nebo het, jak je definován výše.

R⁴ přednostně představuje piperidin-3-yl- nebo piperidin-4 -ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována benzylsku pinou, pyridin-2-ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou nebo pyridin -4-ylskupinou, přičemž tato pyridin-2-yl-, pyridin-3-yl- a pyri din-4-ylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou • ·

C₃-C₈ cykloalkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, C₃-C₈ cykloalkoxy skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou nebo halogenem.

R⁴ přednostně představuje piperidin-3-yl- nebo piperidin-4 -ylskupinu, z nichž každá je substituována benzylsku-pinou pyridin-2-ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou nebo pyridin--4 ylskupinou.

R⁴ přednostně představuje piperidin-3-yl- nebo piperidin-4 -ylskupinu, z nichž každá je substituována benzylskupinou.

R⁴ přednostně představuje piperidin-3-yl- nebo piperidin-4 -ylskupinu, z nichž každá je substituována pyridin-2 -ylskupinou.

R⁴ přednostně představuje piperidin-4-ylskupinu substituova nou pyridin-2-ylskupinou.

R⁴ přednostně představuje l-benzylpiperidin-4-ylskupinu.

R⁴ přednostně představuje 1-(pyridin-2-yl)piperidin-4-yl skupinu.

R⁴ přednostně představuje skupinu - (C₂-C₆ alkylen)-R⁸.

R⁴ přednostně představuje skupinu -CH₂CH₂R⁸.

R⁴ přednostně představuje skupinu - (Ci-C₆ alkylen)-R¹³.

R⁴ přednostně představuje skupinu -CH2R¹³ nebo -CH2CH₂R¹³.

R⁴ přednostně představuje C₃-C₈ cykloalkylskupinu.

R⁴ přednostně představuje cyklohexylskupinu.

R⁵ přednostně představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONH(Ci-C₆) alkyl).

« · • · · · • · · · · · ·

R⁵ přednostně představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONHCH₂CH₃.

R⁵ přednostně představuje skupinu -CONHCH₂CH₃.

R⁸ přednostně představuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-1-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl-, piperazin-l-yl-, homopiperidin-l-yl-, homopiperazin-l-yl- nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou, a piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C₂-C₆ alkylenu, Ci-C₆ alkylskupinou, nebo (ii) skupinu -NR^1:LR¹².

R⁸ přednostně představuje piperidin-l-ylskupinu nebo tetrahydroisochinolin-l-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou.

R⁸ přednostně představuje piperidin-l-ylskupinu, která je na kruhovém uhlíku substituována isopropylskupinou.

R⁸ přednostně představuje piperidin-l-ylskupinu, 4-isopropylpiperidin-l-ylskupinu nebo tetrahydroisochinolin-l-ylskupinu.

R⁸ přednostně představuje skupinu -NR¹¹R¹², kde -NR^1:LR¹²představuje N(Ci-C₆ alkyl) ₂, N(C!-C₆ alkyl) (C₃-C₈ cykloalkyl) nebo N(C_x-C₆ alkyl) (benzyl) .

R⁸ přednostně představuje skupinu -NR¹¹R¹², kde -NR¹¹R¹² představuje N,N-diisopropylamino-, N,N-di-n-butylamino-, N-cyklopentyl-N-isopropylamino-, N-cyklohexyl-N-isopropylaminonebo N-benzyl-N-isopropylaminoskupinu.

R¹¹ přednostně představuje vodík nebo C].-Cs alkylskupinu.

• · · ·

R¹¹ přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu.

R¹¹ přednostně představuje isopropyl- nebo n-butylskupinu.

R¹² přednostně představuje vodík, Ci-C_s alkylskupinu, C₃-C₈cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu.

R¹² přednostně představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu.

R¹² přednostně představuje isopropyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo benzylskupinu.

R¹³ přednostně představuje bud' fenylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou - (Ci-C3 alkylen) -NR¹⁴R¹⁴ nebo -CO2H, nebo piperidin-2-yl-, piperidin-3-yl- nebo piperidin-4ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována benzylskupinou.

R¹³ přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou skupinou -CH₂N (CH₂CH₃) ₂ nebo -CO₂H, nebo piperidin-4-ylskupinu substituovanou benylskupinou.

R¹³ přednostně představuje fenylskupinu, 4-(N,N-diethylamino)methylfenylskupinu, 4-karboxyfenylskupinu nebo 1-benzylpiperidin-4-ylskupinu.

R¹⁴ přednostně představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu.

R¹⁴ přednostně představuje vodík nebo ethylskupinu.

Y přednostně představuje skupinu CO.

V přednostním provedení zbytek obecného vzorce

X

R²

I

představuje

• ·

HCONHO nBu I 'nBu .H ^^^Ahconhch.

o

Ph ^Xs/X^HCONH^x^^^N'N/^Ph

O

^Xx^^XNHCONHCH,CH.

Ph

Ύιηοονη—/ \

I · · · · ·

iPr

O

N-CONI

iPr

nebo iPr

NHCONH iPr

O

Ve výše uvedených vzorcích Et představuje ethylskupinu, iPr představuje isopropylskupinu, nBu představuje n-butylskupinu a Ph představuje fenylskupinu.

Jako zvláště přednostní provedení sloučenin obecného vzorce

I je možno uvést sloučeniny z příkladů provedení, zejména příkladu 8 a 34, a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich solváty.

Sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat za použití obvyklých způsobů, jako jsou ilustrativní způsoby popsané dále, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁵, X a Y mají význam uvedený v definici obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu CO, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce

II

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R³R⁴NCOZ¹ (III) kde Z představuje vhodnou odstupující skupinu, jako chlor nebo 1H-imidazol-1-ylskupinu.

Při typickém postupu se sloučeniny spolu nechají reagovat ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, isopropylalkoholu nebo di• · « · · · chlormethanu, nebo jakékoliv jejich směsi, popřípadě za zahřívání, jako zahřívání na teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat obvyklými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1.

xz

V • · · ·

Schéma 1- pokračování

kde R¹⁶ představuje C1-C4 alkylskupinu, R¹⁷ představuje vhodnou chránící skupinu, jako tetrahydro-2H-pyran-2-ylskupinu, R¹⁸ představuje vhodnou esterotvornou skupinu, jako C!-C6 alkylskupinu nebo benzylskupinu, přednostně C1-C4 alkylskupinu, a R¹⁹ a R²⁰ buď každý jednotlivě představuje vhodnou chránící skupinu, jako acetylskupinu nebo benzoylskupinu, nebo brány dohromady tvoří chránící skupinu, jako Ci~C6 alkylen popřípadě substituovaný fenylskupinou, například 1,1-dimethylmethylen nebo fenylmethylen.

Při typickém postupu, když R¹⁷ představuje tetrahydro-2H-pyran-2-ylskupinu, se chlorpurin vzorce IV chrání na dusíku reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem za přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, jako p-toluensulfonové kyseliny (PTSA), benzensulfonové kyseliny, kafrsulfonové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové nebo pyridinium-p-toluensulfonátu, ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu, toluenu, dichlormethanu, dimethylfórmamidu (DMF), terc-butylmethyletheru, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu (THF) nebo acetonitrilu, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednostně se reakce provádí v ethylacetátu za přítomnosti PTSA za zahřívání. Jiné vhodné chránící skupiny R¹⁷ jsou uvedeny v publikaci Greene et al. citované v tomto popisu.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno převádět na amin obecného vzorce VI reakcí se sloučeninou obecného vzorce XVI

R¹^ (XVI)

Sloučeniny se nechají reagovat za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu, 4-methylmorfolinu nebo N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. N-ethyldiisopropylaminu a isopropylalkoholu se přednostně používá za podmínek zpětného toku.

Amin obecného vzorce VI se poté nechá reagovat s thioalkoxidem sodným nebo draselným ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylsulf oxidu (DMSO), dimethylfórmamidu nebo 1-methyl-2-pyrrolidinonu, při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku použitého rozouštědla. Reakce se přednostně provádí za použití thiomethoxídu sodného nebo draselného v dimethylfórmamidu při teplotě 100°C.

Thioether obecného vzorce VII se poté oxiduje na sulfon obecného vzorce VIII za použití vhodného oxidačního činidla, jako Oxone^(R) (peroxosíranu draselného) , dimethyldioxiranu, m-chlorperbenzoové kyseliny nebo peroctové kyseliny, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, například hydrogenuhličitanu sodného, a ve vhodném rozpouštědle, jako vodném acetonu nebo dichlormethanu, při teplotě od teploty místnosti do 50°C. Přednostně se používá Oxone^(R) a hydrogenuhličitanu sodného ve vodném acetonu při teplotě místnosti.

Sulfon obecného vzorce VIII je možno převést na nitril obecného vzorce IX reakcí s vhodným zdrojem kyanidu, jako kyanidem draselným, kyanidem zinečnatým, kyanidem sodným nebo kyanidem mědňým, ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, 1-methyl-2-pyrrolidinonu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu, pří teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednostně se používá kyanidu draselného v dimethylformamidu při 120°C.

Alternativně je chlorpurin obecného vzorce VI převést na nitril obecného vzorce IX za použití vhodného kyanidového zdroje, například kyanidu draselného, kyanidu zinečnatého, kyanidu sodného nebo kyanidu mědhého, a ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, l-methyl-2-pyrrolidinonu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu, popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) nebo octanu palladnatého v kombinaci s trifenylfosfinem, tri-o-tolylfosfinem, (R) - nebo (S) - nebo racemickým-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylem nebo 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenem, a popřípadě za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, 4-methylmorfolinu nebo N-ethyldiisopropylaminu, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (popřípadě za tlaku). Alternativně je reakci možno provádět tak, že se chlorpurin obecného vzorce VI nechá reagovat s kyanidem sodným nebo draselným ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, l-methyl-2-pyrrolidinonu nebo dimethylformamidu, při • · teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednostně se reakce provádí za použití kyanidu zinečnatého, triethylaminu a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v dimethylformamidu při teplotě 80 až 85°C za zvýšeného.tlaku argonu.

Nitril obecného vzorce IX je za obvyklých podmínek možno podrobit deprotekci, čímž se získá nitril obecného vzorce X. Například když R¹⁷ představuje tetrahydro-2H-pyran-2-ylskupinu, je deprotekci možno provádět za přítomnosti vhodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny sírové, kyseliny trichloroctové, kyseliny fosforečné, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulf onové nebo kyseliny kafrsulfonové, ve vhodném rozpouštědle, jako Ci-C₄ alkanolu, který popřípadě může obsahovat vodu, přednostně při zvýšené teplotě, jako teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Při zpracování je hodnotu pH možno upravit na 8 až 11 za použití vodné báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, čímž se vytvoří volná báze sloučeniny vzorce X. Jako přednostní podmínky lze uvést použití 2M vodné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu při teplotě místnosti nebo použití trifluoroctové kyseliny ve vodném isopropylalkoholu za podmínek zpětného toku, načež se vodným roztokem hydroxidu sodného při zpracování upraví pH na 9 až 10,5.

Nitril obecného vzorce X je na ester obecného vzorce XII možno převést reakcí s Ci-C₄ alkoxidem sodným nebo draselným v odpovídajícím Ci-C₄ alkanolovém rozpouštědle, popřípadě při zvýšené teplotě, a následným působením kyseliny ve stupni zpracování. Přednostně se reakce provádí za použití methoxidu sodného v methanolu při teplotě zpětného toku a při zpracování se používá vodné kyseliny chlorovodíkové.

• · · · • · • ·

Alternativně je ester obecného vzorce XII možno připravit karbonylací sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce

R¹⁸OH za použití oxidu uhelnatého, popřípadě za tlaku, za přítomnosti vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium a vhodné báze, například terciární aminové báze, popřípadě při zvýšené teplotě, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIA

(VIA)

Typicky se používá katalytického množství octanu palladnatého spolu s vhodným ligandem, jako 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenem, trifenylfosfinem, tro-o-tolylfosfinem nebo BINAP ( (R) - nebo (S) - nebo racemickým 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylem), vhodného alkoholu obecného vzorce R^1SOH, například methanolu, ethanolu, 1-propanolu, isopropylalkoholu nebo 1-butanolu (kterého se také používá jako rozpouštědla), a báze, jako triethylaminu, Hunigovy báze (ethyldiisopropylaminu), 4-methylmorfolinu, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, pod atmosférou oxidu uhelnatého, popřípadě za tlaku 1 až 3000 kPa v uzavřené nádobě při teplotě 20 až 200°C. Sloučeninu obecného vzorce VIA je možno podrobit deprotekci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII za použití vhodných deprotekčních podmínek, jako podmínek, které jsou popsány v souvislosti s převáděním sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce X.

• · • fc · · • · • · • · · kopulovat se sloučeninou

Ester obecného vzorce XII je možno obecného vzorce XI

(XI) skuoinu, ηako acetoxvkde Z² představuje vhodnou chránící benzoyloxy- nebo methoxyskupinu nebo halogen, například chlor, a R¹⁹ a R²⁰ představují vhodné chránící skupiny definované výše, za přítomnosti vhodné kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, například trimethylsilyltrifluormethansulfonátu, přednostně v nadbytku.

Reakci je možno provádět za použití sloučeniny obecného vzorce XI ve formě 2R- nebo 3S-diastereoisomeru nebo ve formě epimerní směsi. Reakce se typicky provádí ve vhodném rozpouštědle, například 1,2-dimethoxyethanu, dichlormethanu, acetonitrilu, 1,1,1-trichlorethanu nebo toluenu nebo směsi takových rozpouštědel, přednostně tak, že sloučenina obecného vzorce XII předběžně nechá in šitu reagovat s vhodným silylačním činidlem, například trimethylsilyltrifluormethansulfonátem, Ν,Ο-bis(trimethylsilyl ) acetamidem, trimethylsilylchloridem nebo hexamethyldisilazanem, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze, například N-methylmorfolinu, a poté se přidá sloučenina obecného vzorce XI. Reakci je možno provádět při zvýšené teplotě. V přednostním provedení se reakce provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XII nejprve nechá reagovat s N, O-bis(trimethylsilyl) acetamidem v 1,1,1-trichlorethanu, vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku a poté se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce XI a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem v toluenu a reakční směs se zahřívá na teplotu vyšší než 100°C. Pokud se má použít sloučeniny obecného vzorce XI, kde R⁵ představuje skupinu CH₂OH, je pro účely této reakce možno hydroxyskupinu vhodně chránit (viz definice R^5A dále), přičemž tuto ochranu je možno v následném transformačním stupni odstranit za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV.

Deprotekce sloučeniny obecného vzorce XIII je možno dosáhnout za obvyklých podmínek. Například když každý z R¹⁹ a R²⁰představuje acetylskupinu nebo benzoylskupinu, je deprotekci možno provést za bázických podmínek, jako za použití hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, acetonu, 2-butanonu nebo 4-methyl-2-pentanonu, popřípadě také za přítomnosti vody, při teplotě od 0 do 80°C. Alternativně je možno použít buď terciární aminovou bázi, jako triethylamin, diisopropylethylamin nebo 4-methylmorfolin, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo 1-propanolu, při teplotě od 0 do 80°C, nebo Ci-C₄ alkoxidu sodného nebo draselného, například methoxidu nebo ethoxidu sodného, v odpovídajícím Ci~C₄ alkanolů, například methanolu nebo ethanolu. Dále je možno použít aminu, jako amoniaku, methylaminu, ethylaminu, dimethylaminu a vhodného rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě od 0 do 80°C. Přednostně se používá uhličitanu sodného v methanolu při teplotě místnosti.

Ester obecného vzorce XIV je možno převést na amid obecného vzorce II reakcí se sloučeninou obecného vzorce XV

R¹⁵NH-X-NHR² (XV) popřípadě při zvýšené teplotě, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako 1,2-dimethoxyethanu nebo 2-methoxyethyletheru a popřípadě za tlaku. Přednostně se tato reakce provádí za nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě od 100 do 120°C. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že za účelem dosažení požadované regioselektivity, je při této reakci možno využít vhodné chránící skupiny (například trifluoracetylskupiny) umístěné na zvoleném atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce XV, a takto připravený chráněný meziprodukt je následně možno podrobit deprotekci.

Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připravovat aminokarbonylační reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XV

R¹⁵NH-X-NHR² (XV) podobným způsobem, jaký je popsán pro konverzi sloučeniny obecného vzorce XVII na sloučeninu obecného vzorce I dále. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že za účelem dosažení požadované regioselektivity, je při této reakci možno využít vhodné chránící skupiny (například trifluoracetylskupiny) umístěné na zvoleném atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce XV, a takto připravený chráněný meziprodukt je následně možno podrobit deprotekci.

Sloučeniny obecného vzorce XI a XV je možno připravovat obvyklými způsoby.

2. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu CO je možno připravovat aminokarbonylační reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII

(XVII)

OH kde Z³ představuje vhodnou odstupující skupinu, jako brom, jod,

-Sn(Ci-Ci2 alkyl) 3 nebo CF₃SO₂O-, přednostně jod, se sloučeninou obecného vzorce XVIII

R¹⁵NH - XNR² - Y - NR³ R⁴ (XVIII) za přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného katalyzátoru kopulace (tento způsob lze také použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y je odlišný od CO) . Katalyzátorem je přednostně katalyzátor obsahující dvojmocné palladium, výhodněji l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocendichlorpalladium(II) (popřípadě ve formě komplexu s dichlormethanem v poměru 1 : 1) . Alternativně je možno použít octanu palladnatého za přítomnosti vhodného ligandu, jako 1,1¹-bis(difenylfosfino)ferrocenu, trifenylfosfinu, tri(o-tolyl)fosfinu nebo (R)-, (S) - nebo racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu.

Při typickém postupu se reakce provádí v uzavřené nádobě za přítomnosti oxidu uhelnatého za zvýšeného tlaku, například tlaku 345 kPa, při zvýšené teplotě, například při asi 60°C, a ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, methanolu nebo ethanolu. Popřípadě může být přítomna vhodná organická báze, jako terciární amin, například triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo 4-methylmorfolin.

Meziprodukty obecného vzorce XVII sobem znázorněným ve schématu 2.

je možno připravovat způ-

OAc (XIX)

OAc (XX) hydrolýza

-—(XVII) • 9

99 · « _β • 9 · 9 « • · · · · · • ♦ · · · · •·· ·»· »· ·· kde R^5A má dále uvedený význam, Z³ má význam uvedený v definici sloučenin obecného vzorce XVII a Ac představuje acetylskupinu (ačkoliv je zjevné, že při této transformaci lze použít i jiných vhodných chránících skupin, jako skupin, jejichž příklady jsou uvedeny výše).

Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XIX nechá reagovat s aminem obecného vzorce XVI

R¹NH₂ (XVI) za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu, a pokud je to nutné, při zvýšené teplotě. Získaný produkt obecného vzorce XX je možno podrobit hydrolytické deprotekci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII, obvyklým způsobem, jako za použití vhodné anorganické báze, npaříklad uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, acetonu, 2-butanonu nebo 4-methyl-2-pentanonu, popřípadě za vodných podmínek, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, například při teplotě místnosti. Alternativně lze deprotekci provádět za použití vhodné aminové báze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu, 4-methylmorfolinu, amoniaku, methylaminu, ethylaminu nebo dimethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.

Meziprodukty obecného vzorce XIX je možno připravovat obvyklým způsobem.

• · · · • · ···· ·

Meziprodukty obecného vzorce XVIII je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XV

R¹⁵NH-X-NHR² (XV) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R³R⁴NCOZ¹ (III) za podobných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce II a III na sloučeniny obecného vzorce I. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že aby se dosáhlo potřebné regioselektivity, je při této reakci možno využít vhodné chránící skupiny (například trifluoracetylskupiny) umístěné na zvoleném atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce XV, a takto připravený chráněný derivát je následně možno podrobit deprotekci.

CO,

XXI

3. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu je možno připravovat deprotekci sloučenin obecného vzorce

kde každý z R²¹ a R²² představuje vhodnou chránící skupinu, jako acetylskupinu nebo benzoylskupinu, nebo R²¹ a R²², brány dohromady, představují vhodnou chránící skupinu, jako Ci-Cg alkylen popřípadě substituovaný fenylskupinou, například 1,1-di38 • · • · · · • · · · methylmethylen nebo fenylmethylen, R^5A představuje skupinu CH₂OH,

CH₂OR²³ nebo CONR¹⁴R¹⁴, a R²³ představuje vhodnou chránící skupinu, jako acetylskupinu nebo benzoylskupinu (tento způsob je také možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y je odlišný od CO).

Je možno použít obvyklých deprotekčních podmínek, které jsou závislé na povaze chránících skupin R²¹, R²² a R²³. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že chránící skupiny R²¹, R²² a R²³ je možno odstraňovat všechny najednou, každou zvlášť nebo v jakékoliv kombinaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Například když R^5A představuje skupinu CH₂OR²³, je možno odstranit nejprve skupiny R²¹ a R²², a poté skupinu R²³, nebo zvolit opačné pořadí. Při typickém postupu, když každý z R²¹, R²² a R²³ představuje acetylskupinu, je deprotekce možno dosáhnout za použití vhodné anorganické báze, například uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, a vhodného rozpouštědla, například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, acetonu, 2-butanonu nebo 4-methyl-2-pentanonu, popřípadě za vodných podmínek, při teplotě 0°C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, například při teplotě místnosti. Alternativně lze deprotekci provádět za použití vhodné aminové báze, jak triethyleminu, diisopropylethylaminu, 4-methylmorfolinu, amoniaku, methylaminu, ethylaminu nebo dimethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě 0°C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, nebo za použití Ci-C₄ alkoxidu sodného nebo draselného, například methoxidu nebo ethoxidu sodného, v odpovídajícím Ci-C₄ alkanolu, například methanolu nebo ethanolu.

• · · · • · · ·

Při typickém postupu, když R²¹ a R²², brány dohromady, představují 1,1-dimethylmethylen, je deprotekci sloučeniny obecného vzorce XXI možno provádět působením vhodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, pyridinium-p-toluensulfonátu, p-toluensulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí nebo jejich směsi, nebo kyselé ionexové pryskyřice, popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, například ethanolu, a popřípadě za vodných podmínek. Tuto reakci je možno provádět při zvýšené teplotě, jako při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.

Deprotekci sloučeniny obecného vzorce XXI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I lze také provádět in šitu po převedení sloučeniny obecného vzorce XXII na sloučeninu obecného vzorce XXI, jak je popsáno dále. V případě, že každý z R²¹, R²² a R²³ představuje acetylskupinu, při deprotekci se přednostně používá anorganické báze. Taková deprotekce se například provádí tak, že se na reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce XXI působí vodným roztokem hydroxidu sodného v 1,2-dimethoxyethanu při teplotě 5 až 20°C.

Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno připravovat kopulaci sloučeniny obecného vzorce XXII

R o

(XXII) se sloučeninou obecného vzorce XXIII (XXIII)

ÓR²¹ • · · · · · • · · · kde Z⁴ představuje vhodnou odstupující skupinu, jako acetoxy-, benzoyloxy- nebo methoxyskupinu nebo halogen, například chlor, za podobných podmínek, jaké jsou uvedeny v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce XII na sloučeniny obecného vzorce XIII.

Sloučeniny obecného vzorce XXII je možno připravovat za použití obvyklých způsobů, které jsou ilustrovány ve schématu 3, přičemž lze využít popsaných způsobů, které se přizpůsobí.

Schéma 3

(XXIV)

I (XXII) kde R²⁴ představuje vhodnou chránící skupinu, jako tetrahydro-2H-pyran-2-ylskupinu.

···· >> aaa _aZa *..*

Kyseliny obecného vzorce XXVI je možno připravovat za použití obvyklých způsobů, například bazickou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IX, jako za použití vodného roztoku hydroxidu sodného a následným okyselením při zpracování.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII je možno připravovat obvyklými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde R^5A představuje skupinu CONR¹⁴R¹⁴ je také možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4 .

Schéma 4 (XII)

(XXXI)

• · · · · ·

Schéma 4 - pokračování (XXXII)

• · · · .:.. .:.

Schéma 4 - pokračování (XXXIV) i

(XXI)

Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIII, kde R^5Apředstavuje skupinu CH₂OR²³ za použití podobných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce XII na sloučeniny obecného vzorce XIII.

Sloučeniny obecného vzorce XXX lze za obvyklých podmínek podrobit deprotekci, například když každý z R²¹ až R²³ představuje acetylskupinu, za použití vhodné báze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, ethoxidu sodného, methoxidu sodného nebo terc-butoxidu draselného, za přítomnosti vhodného alkoholického rozpouštědla, například ethanolu, popřípadě za přítomnosti jiného rozpouštědla, jako 1,2-dimethoxyethanu, popřípadě za přítomnosti vody a popřípadě při zvýšené teplotě po dobu až 24 hodin, a také popřípadě za přímého použití surové reakční směsi z předchozího stupně.

Připravené sloučeniny obecného vzorce XXXI je možno chránit vhodnou chránící skupinou nebo vhodnými chránícími skupinami. Když R²¹ a R²², brány dohromady, představují 1,1-dimethylmethylen, lze tuto skupinu zavést reakcí s acetonem nebo ketalem acetonu nebo kombinací obou, za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trifluoroctové, v rozpouštědle, jako acetonu, toluenu, dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě při zvýšené teplotě. Reakce se přednostně provádí za použití acetonu a 2,2-dimethoxypropanu za přítomnosti kyseliny sírové.

Alternativně je sloučeninu obecného vzorce XXX možno převést přímo na sloučeninu obecného vzorce XXXII selektivní enzymatickou hydrolýzou, například za použití vhodného lipasového enzymu.

Získané sloučeniny obecného vzorce XXXII na karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXXIII možno oxidovat buď v jednom stupni za použití vhodného oxidačního činidla ve vhodném rozpouštědle, nebo ve dvou stupních tak, že se nejprve provede reakce s vhodným oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle, čímž se získá odpovídající aldehyd, který se poté podrobí reakci s vhodným oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Jako typické podmínky pro provádění jednostupňového způsobu lze uvést reakci primárního alkoholu s oxidačním činidlem, jako kyselinou chromovou, jodistanem sodným, oxidem chromovým, manganistanem draselným, chloritanem sodným, chlornanem sodným nebo kyslíkem, ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, dichlormethanu, toluenu nebo ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako oxidu rutheniového, chloridu ruthenia, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-l-oxylového volného radikálu nebo

• · · • · · • · · · • · · · • · · · platiny, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako chlornanu sodného, bromidu sodného nebo bromidu draselného, popřípadě za přítomnosti vody, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako tetrabutylamoniumbromidu, benzyltriethylamoniumchloridu nebo tetrabutylamoniumchloridu, popřípadě za přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného, a popřípadě za přítomnosti dalších přídavných látek, jako chloridu sodného. Jako vhodné podmínky pro provádění dvoustupňového způsobu lze uvést: první reakci s oxidačním činidlem, jako Swernovým činidlem, ruthenistanem tetrapropylamonným, pyridiniumdichromátem, pyridiniumchlorchromátem, komplexem oxid sírový-pyridin nebo 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(1H)-oněm ve vhodném rozpouštědle, a popřípadě za přítomnosti přídavného oxidačního činidla, jako N-methylmorfolin-N-oxidu, a následnou reakci intermediárního aldehydu s dalším vhodným oxidačním činidlem, jako kyselinou chromovou, jodistanem sodným, oxidem chromovým, manganistanem draselným, chloritanem sodným, chlornanem sodným nebo kyslíkem, ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, dichlormethanu, toluenu nebo ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako oxidu rutheniového, chloridu ruthenia, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-1-oxylového volného radikálu nebo platiny, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako chlornanu sodného, bromidu sodného nebo bromidu draselného, popřípadě za přítomnosti vody, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako tetrabutylamoniumbromidu, benzyltriethylamoniumchloridu nebo tetrabutylamoniumchloridu, popřípadě za přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného, a popřípadě za přítomnosti dalších přídavných látek, jako chloridu sodného. Jako přednostní podmínky lze uvést reakci alkoholu obecného vzorce XXXII s katalytickým množstvím 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-l-oxylového volného radikálu v acetonitrilu za přítomnosti ···· ··· ··· . *.·**..* vody a dihydrogenf osf orečnanu sodného, po niž se přidá vodný chlornan sodný (katalytické množství) a vodný chloritan sodný při zvýšené teplotě. Alternativně se alkohol obecného vzorce XXXII nechá reagovat s 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-l-oxylovým volným radikálem (v katalytickém množství) a chlornanem sodným v dichlormethanu za přítomnosti vody, hydrogenuhličitanu sodného a katalytického množství tetrabutylamoniumbromidu.

Získanou karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXXIII je možno převést na amid obecného vzorce XXXIV za použití obvyklých kopulačních podmínek, jako aktivací kyseilny za použití vhodného aktivačního činidla, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, a následnou reakcí a nadbytkem aminu obecného vzorce

HNR¹⁴R¹⁴ ve vhodném rozpouštědle. Typicky se tato reakce provádí tak, že se kyselina nechá reagovat s aktivačním činidlem, jako N',N'-karbonyldiimidazolem, thionylchloridem, oxalylchloridem nebo oxychloridem fosforečným, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, ethylacetátu, acetonitrilu, toluenu, acetonu nebo dichlormethanu, při teplotě od 0 do 100°C po dobu 1 hodiny až 20 hodin, načež se přidá amin nebo jeho adiční sůl s kyselinou, popřípadě za přítomnosti terciárního aminového akceptoru kyseliny, jako triethylaminu, ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu, při teplotě 0 až 100°C. Alternativně se kyselina nechá reagovat s hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu nebo Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimidem a poté 1-hydroxy-7-azabenzotirazolem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu, a poté aminem za přítomnosti nadbytku 4-methylmorfolinu, triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, ethylacetátu, acetonitrilu, toluenu, acetonu nebo dichlormethanu, při teplotě místnosti. Reakci lze také provádět tak, že se kyselina nechá reagovat s benzotriazol-l-yl• 999

oxytris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfátem, brom-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátem nebo Mukaiyamovým činidlem (2-chlor-l-methylpyridiniumjodidem) a aminem za přítomnosti 4-methylmorfolinu, triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dichlormethanu nebo ethylacetátu, při teplotě místnosti. Přednostně se reakce provádí tak, že se kyselina nejprve nechá reagovat s Ν',N'-karbony ldiimidazolem v ethyiacetátu, a poté se ke měsi přidá amin, v tetrahydrofuranu.

Připravenou sloučeninu obecného vzorce XXXIV je možno hydrolyzovat na karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXXV za obvyklých podmínek hydrolýzy esterů, jako za použití báze obsahující alkalický kov ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vody, popřípadě při zvýšené teplotě a následnou reakcí s kyselinou za vzniku karboxylové kyseliny. Typicky se reakce provádí za použití hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v rozpouštědle, jako vodném ethanolu, methanolu, isopropylalkoholu, butanolu, průmyslovém ethanolu denaturovaném methanolem, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od 0 do 100°C. Přednostně se reakce provádí za použití hydroxidu sodného ve směsi methanolu a vody při teplotě 20 až 65°C.

Připravenou kyselinu obecného vzorce XXXV je možno převést na amid obecného vzorce XXI za použití obvyklých kopulačních podmínek. Při tom lze například postupovat tak, že se kyselina aktivuje vhodným aktivačním činidlem, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, a poté nechá reagovat s nadbytkem aminu obecného vzorce XVIII

R¹⁵NH-X-NR²-Y-NR³R⁴ (XVIII) • · ·· ve vhodném rozpouštědle. Při typickém postupu se kyselina smísí s aktivačním činidlem, jako N',N'-karbonylimidazolem, thionylchloridem, oxalylchloridem nebo oxychloridem fosforečným, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, ethylacetátu, acetonitrilu, toluenu, acetonu nebo dichlormethanu, při teplotě od 0 do 100°C, a poté se přidá amin nebo jeho adiční sůl s kyselinou, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu při teplotě 0 až 100°C. Alternativně se kyselina nechá reagovat s hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem a poté l-hydroxy-7-azabenzotriazolem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu, a poté aminem za přítomnosti nadbytku 4-methylmorfolinu, triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, ethylacetátu, acetonitrilu, toluenu, acetonu nebo dichlormethanu, při teplotě místnosti. Reakci lze také provádět tak, že se kyselina nechá reagovat s benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfátem, brom-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátem nebo Mukaiyamovým činidlem (2-chlor-1-methylpyridiniumjodidem) a aminem za přítomnosti 4-methylmorfolinu, triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dichlormethanu nebo ethylacetátu, při teplotě místnosti. Přednostně se reakce provádí tak, že se kyselina nejprve nechá reagovat s Ν',Ν'-karbonyldiimidazolem v dichlormethanu, a poté se ke směsi přidá amin, popřípadě ve formě vhodné adiční soli s kyselinou, jako hydrochloridové soli, a za přítomnosti akceptoru kyseliny, jako triethylaminu, při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce XXXIII je také možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5.

Schéma (XXXI)

(XXXIII)

Triol obecného vzorce XXXI je možno selektivně oxidovat na diol obecného vzorce XXXVII, typicky za použití selektivního oxidačního činidla, jako chlornanu sodného, za přítomnosti katalytického množství 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-l-oxylového volného radikálu a bromidového iontu (ve formě bromidu sodného, bromidu draselného nebo tetraalkylamoniumbromidu), nebo za použití kyslíku za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, ve vhodném rozpouštědle, jako vodě, acetonitrilu, dichlormethanu, toluenu nebo ethylacetátu nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako tetrabutylamoniumbromidu, tetrabutylamoniumchloridu nebo benzyltriethylamoniumchloridu.

Diol obecného vzorce XXXVII je možno chránit za použití vhodné chránící skupiny nebo vhodných chránících skupin. V případě, že chránící skupinou je 1,1-dimethylmethylen, je zavedení ochrany možno dosáhnout reakcí s acetonem nebo derivátem acetonu za přítomnosti kyselého činidla. Při typické reakci se • · · · ···· ···· ··· ··· ··· ·· ·· diol nechá reagovat s acetonem nebo ketalem acetonu, jako 2,2-dimethoxypropanem, nebo kombinací obou těchto látek, za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trifluoroctové, v rozpouštědle, jako acetonu, toluenu, dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě při zvýšené teplotě.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde R^5A představuje skupinu CONR¹⁴R¹⁴, je také možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 6.

Schéma 6 (XXI)

χ·^

>C Y R ,15 „2 _d3

Schéma 6 - pokračováni (XXXIX)

N

X Y R⁴

V (xxi)

Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XXI, kde R^5A představuje skupinu CH₂OR²³, kde R²¹ až R²³ představují vhodné chránící skupiny, jako acetylskupiny, podrobí deprotekci za obvyklých podmínek, jako je působení báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, ethoxidu sodného, methoxidu sodného nebo terc-butoxidu draselného, ve vhodném alkoholickém rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti dalšího rozpouštědla, jako 1,2-dimethoxyethanu, popřípadě za přítomnosti vody a popřípadě za zvýšené teploty.

Získané sloučeniny obecného vzorce XXXVIII je možno selektivně chránit za obvyklých podmínek. Když R²¹ a R²², brány dohromady, představují 1,1-dimethylmethylen, je takové ochrany možno dosáhnout tak, že se triol nechá reagovat s acetonem nebo ketalem acetonu, jako 2,2-dimetoxypropanem, nebo kombinací obou • · · 1 těchto látek, za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trifluoroctové, v rozpouštědle, jako acetonu, toluenu, dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě při zvýšené teplotě.

Alternativně je sloučeninu obecného vzorce XXI možno enzymatickou hydrolýzou, například za použití vhodného Upasového enzymu, převést přímo na sloučeninu obecného vzorce XXXIX.

Alkohol obecného vzorce XXXIX je možno oxidovat na kyselinu obecného vzorce XXXX za použití podobných podmínek, jaké jsou popsány v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce XXXII na sloučeniny obecného vzorce XXXIII.

Kyseliny obecného vzorce XXXX je možno převádět na amidy obecného vzorce XXI za použití podobných podmínek, jaké jsou popsány v souvislosti s převáděním sloučenin obecného vzorce XXXIII na sloučeniny obecného vzorce XXXIV.

4. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu CS je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce

Z⁵CS.Z⁶ kde každý ze Z⁵ a Z⁶ představuje vhodnou odstupující skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II a získaný meziprodukt obecného vzorce XXIVA

OH

se nechá reagovat s aminem obecného vzorce

R³R⁴NH.

Z⁵ a Z⁶ mohou být stejné nebo různé a typicky jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -S (Ci-C₆) alkylskupiny a lH-imidazol-l-ylskupiny.

5. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu S0₂, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXVII

R³R⁴NSO₂Z⁷ (XXVII) kde Z⁷ představuje odstupující skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II popřípadě za přítomnosti akceptoru kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce XXVII je možno připravovat obvyklými aktivačními postupy ze sloučenin obecného vzorce XXVIII

R³R⁴NSO₃H (XXVIII) například za použití chloridu fosforečného, když Z⁷ představuje chlor. Sloučeniny obecného vzorce XXVIII je možno připravovat tak, že se chlorsulfonová kyselina nechá reagovat s aminem obecného vzorce

R³R⁴NH.

6. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu C=N(CN) je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIX

Z⁸C=N(CN) .Z⁹ (XXIX) ··· ··· ·· · · kde každý ze Z⁸ a Z⁹ představuje odstupující skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II a získaný meziprodukt obecného vzorce XXIVB

se poté nechá reagovat s aminem obecného vzorce

R³R⁴NH.

Z^{7 8} a Z^{9 * * *} mohou být stejné nebo různé, a mohou představovat například skupinu -S(Ci-C₆ alkyl), přednostně -SCH₃. Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat s dimethylkyanothioimidokarbamátem, přednostně při teplotě místnosti. Když je reakce v podstatě dokončena, ke směsi se přidá amin obecného vzorce R³R⁴NH a reakční směs se zahřívá, přednostně ke zpětnému toku, čímž se získá požadovaný produkt.

7. Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat tak, že se ester obecného vzorce XIV nechá reagovat s aminem obecného vzorce

R¹⁵NH-XNR²-Y-NR³R⁴ (XVIII) popřípadě při zvýšené teplotě, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako 1,2-dimethoxyethanu nebo 2-methoxyethyletheru,

popřípadě za tlaku. Tato reakce se přednostně provádí za nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě 100 až 120°C.

Všechny výše popsané reakce a způsoby výroby nových výchozích látek, kterých se používá, jsou obvyklé, a činidla a podmínky pro jejich provádění i způsoby izolace požadovaných produktů budou pro odborníky v tomto oboru zřejmé na základě literárních odkazů a následujících příkladů provedení a preparativních postupů. Dobře známé jsou zejména způsoby zavádění a odstraňování ochrany, které jsou popsány například v publikaci Greene et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, John Wiley & Sons Ltd.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se smísí roztok sloučeniny obecného vzorce I a podle potřeby roztok požadované kyseliny nebo báze. Vzniklou sůl je z roztoku možno vysrážet nebo ji shromáždit filtrací nebo izolovat odpařením rozpouštědla.

Protizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno doložit jejich schopností inhibovat funkci neutrofilů, což svědčí o agonistické aktivitě vůči receptoru A2a. Tato schopnost se hodnotí tak, že se určí profil sloučeniny při zkoušce, při které se měří produkce hyperoxidu neutrofily aktivovanými fMLP. Neutrofily se izolují z lidské periferní krve sedimentací v dextranu a následnou centrifugací za použití roztoku Ficoll-Hypaque. Všechny erythrocyty kontaminující granulocytovou peletu se odstraní lysí za použití ledově chladné destilované vody. Produkce hyperoxidu neutrofily se indukuje pomocí fMLP za přítomnosti iniciační koncentrace cytochalasinu B. Adenosin deaminasy se při zkoušce používá pro odstranění veškerého endogenně vzniklého adenosinu, který by mohl potlačit produkci hyperoxidu. Účinek sloučeniny na odpověď indukovanou fMLP se monitoruje kolorometricky z redukce cytochromu C ve zkouškovém pufru. Účinnost sloučenin se vyjádří jako koncentrace, při níž se dosáhne 50% inhibice (IC50) ve srovnání s kontrolní odpovědí na fMLP.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, multičástic, gelů, filmů, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, s okamžitým, odloženým, modifikovaným, dlouhodobým, pulsním nebo řízeným uvolňování. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve formách s rychlým dispergováním nebo rychlým rozpouštěním nebo ve formě vysokoenergetických disperzí nebo potažených částic. Vhodné formulace sloučenin obecného vzorce I mohou být podle potřeby obalené nebo neobalené.

Tuhé farmaceutické kompozice, například tablety mohou obsahovat takové excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina nebo klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, stearylfumarát sodný, laurylsulfát sodný, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.

Obecný příklad

Tabletová formulace by typicky mohla obsahovat asi 0,01 mg až asi 500 mg účinné sloučeniny, přičemž hmotnost tabletové

náplně může být v rozmezí od 50 příklad formulace lOmg tablety:	mg do 10 0 0 mg	. Dále je
Složka		% hmont.
Sloučenina obecného vzorce I	nebo její sůl	10,000*
Laktosa		64,125
Škrob		21,375
Sodná sůl kroskarmelosy		3,000
Stearan hořečnatý		1,500

Množství se upraví podle účinnosti léčiva.

Tablety se připravují standardním způsobem, například přímým lisováním nebo granulací za vlhka nebo za sucha. Jádra tablet mohou být opatřena vhodnými obaly.

Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplní želatinových nebo HPMC tobolek. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou sloučeniny obecného vzorce I být kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat parenterálně, jako například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intrauretrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních technik nebo injekčních technik bez použití jehel. Při parenterálním podávání se nejlépe používá sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například pomocná rozpouštědla a/nebo soli nebo glukosu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9) . Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I při perorálním a parenterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,00001 do 100 mg/kg, přednostně od 0,0001 do 100 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.

Tablety nebo tobolky budou tedy obsahovat 0,01 až 5 00 mg účinné sloučeniny pro podávání podle potřeby jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u konkrétního pacienta. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje, atomizéru nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134a(^r) ) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227Ea(^r)), oxidu uhličitého, perfluorovaných uhlovodíků, jako Perflubron^(R), nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky, atomizéry nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, vytvořený za použití směsi ethanolu (popřípadě vodného ethanolu) nebo činidla, které je vhodné pro dispergování, solubilizaci nebo prodloužené uvolňování, a hnacího plynu jako rozpouštědla, a dále mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky, blistry a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny nebo HPMC) k použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob a modifikátory účinnosti, jako je například L-leucin, manitol nebo stearan hořečnatý.

Vhodné roztoky k použití v atomizérech, využívajících elektrohydrodynamické síly pro vytvoření jemné mlhy, mohou obsahovat 1 gg až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, a vypuzovaný objem může kolísat v rozmezí od 1 do 100 μΐ. Typická formulace může obsahovat sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, propylenglykol, sterilní vodu, ethanol a chlorid sodný.

Aerosolové nebo rozprašovací formulace jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu, určená pro dodávku pacientovi, obsahovala 1 až 4 000 gg sloučeniny obecného vzorce I. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 1 gg do 2 0 mg. Podávání se může provádět jednou nebo, obvykleji, několikrát za den' ve formě dílčích dávek.

• · · · ···· •··· ··· ··· ··· ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce I je alternativně také možno podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí, nebo zásypů. V úvahu taktéž přichází transdermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Je možno je také podávat pulmonárně, vaginálně nebo rektálně.

Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou minerálním oleji, kapalném parafinu, bílém parafinu, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku nebo vodě nebo směsi takových látek. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek zvolených z minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolů, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vody.

Sloučenin obecného vzorce I je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčiv tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvořením komplexu léčivo-cyklodextrin se může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biodstupnost a/nebo stabilita molekuly léčiva. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivy je cyklodextrinu možno použít jako pomocné přídavné látky, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nej častěji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.

• 1 « · • · · · · · · • · · · · · » · · · · · · ····

OJ ···· ··· ··· ··· ·· ··

Pod pojmem léčení se rozumí léčení kurativní, paliativní i profylaktické.

Předmětem vynálezu jsou tedy:

(i) sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutické soli a solváty těchto sloučenin,· (ii) způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátu těchto sloučenin;

(iii) farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát těchto sloučenin a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič;

(iv) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčiva;

(v) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptorů A2a;

(vi) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu protizánětlivého činidla;

(vii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení respiračních chorob;

(viii) použití podle odstavce (vii), při němž je choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutní respirační • · tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis;

(ix) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, mužského faktoru neplodnosti, ženského faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, dermatitis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran;

(x) způsob léčení choroby, při níž je indikován agonista receptorů A2a, u savce, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xi) způsob léčení zánětlivé choroby u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xii) způsob léčení respiračních chorob u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi;

(xiii) způsob podle odstavce (xii), jehož podstata spočívá v tom, že choroba zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutní respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis;

(xiv) způsob léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, mužského faktoru neplodnosti, ženského faktoru neplodnosti, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfusního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, dermatitis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánštlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi; a (xv) nové meziprodukty, které jsou popsány výše.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklad 1

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({[2-(l-piperidinyl)ethyl]amino}karbony1)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

N-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-kar-boxamid (z preparativního postupu 10) (90 mg, 0,15 mmol) a N-[2-(1-pipe-ridinyl)ethyl]-1Himidazol-l-karboxamid (z preparativního postupu 18) (36 mg,

0,16 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml). Ke vzniklé směsi se přidá toluen (4 ml) a isopropylalkohol (1 ml) a dichlormethan se odpaří za atmosférického tlaku. Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Analýza pomocí TLC ukáže, že reakce ještě není dokončena. K reakčni směsi se tedy přidá další N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid (25 mg, 0,11 mmol). Reakčni směs se zahřívá další 4 hodiny, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (90: 10: 1, objemově) jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, se odpaří. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (60 mg).

^τΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,20 (1 H, s) , 7,35-7,20 (10H, m) , 5,90 (1H, m), 4,90-4,60 (4H, m), 4,40 (2H, m), 3,60-3,00 (8H, m) , 2,45-2,25 (6H, m) , 1,60-1,40 (6H, m) , 1,00 (3H, t) .

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 729.

Příklad 2

N- {2- [ ({ [2-(Diisopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

N-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid (z preparativního postupu 10) (90 mg, 0,16 mmol) a N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-karboxamid (z preparativního postupu 19) (40 mg,

0,17 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá toluen (4 ml) a isopropylalkohol (1 ml) a • · · · dichlormethan se odpaří za atmosférického tlaku. Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Analýza pomocí TLC ukáže, že reakce ještě není dokončena. Ke směsi se tedy přidá další N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid (30 mg, 0,13 mmol). Reakční směs se zahřívá další 4 hodiny, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (90: 10: 1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (60 mg).

^TH	NMR (400 MHz, CDC1₃+CD₃OD)	: δ:	8,15 (ÍH, s),	7,30-7,10 (10H,
m)	, 6,15 (ÍH, m), 4,70-4,50	(3H,	m) , 4,40-4,30	(3H, m), 3,60-
3,	10 (6H, m), 3,05-2,85 (4H,	m) ,	2,45 (2H, m),	1,00-0,85 (15H,

m) .

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 745,

Příklad 3

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-{2-[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

OH

Ν-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5 -(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxamid (z preparativního postupu 17) (90 mg, 0,17 mmol) a N-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-lH-imidazol-1-karboxamid (z preparativního postupu 18) (40 mg, 0,18 mmol) se rozpustí ve směsi toluenu (4 ml) a isopropylalkoholu (1 ml). and Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.

Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemově) jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, se odpaří. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (85 mg).

T NMR (400 MHz, CDCl₃+CD₃OD) : δ 7,95 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,85 (1 H, m), 4,40-4,20 (5H, m), 4,00 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,10 (2H, m) , 2,35-2,15 (6H, m) , 1,50-1,30 (6H, m) .

*LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 688.

Příklad 4

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-N-{2-[{ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-6-[(2,2-difenylethyl)aminol-9H-purin-2-karboxamid

N-(2-Aminoethyl)-9- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5(hydroxymethyl)-tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxamid (z preparativního postupu 17) (90 mg, 0,17 mmol) a N-[2-(diisopropylamino)-ethyl]-lH-imidazol-1karboxamid (z preparativního postupu 19) (50 mg, 0,19 mmol) se rozpustí ve směsi toluenu (4 mi) a isopropylalkoholu (1 ml). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemově) jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, se odpaří. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (85 mg).

^ΧΗ NMR (4 00 MHz, CDC1₃+CD₃OD)	: δ	8,00 (1H,	s) ,	7,30	-7,10	(10H,
m), 5,85 (1H,	m), 4,75	(1H,	m) ,	4,40-4,20	(4H,	m) ,	4,15	(1H,
m), 3,95 (1H,	m) , 3,80	(1H,	m) ,	3,60-3,30	(4H,	m) ,	3,05	-2,85
(4H, m), 2,45	(2H, m) ,	0,90	(12H, d).

LRMS (termosprej) : m/z (MH⁺] 7 04

Příklad 5

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-[({[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(2-aminoethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 10) a N-[2-(4-isopropyl-l-piperidinyl)ethyl]-1H-imidazol-1-karboxamidu (z preparativního postupu 22) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D/CDCl₃) : δ 8,10 (1H, s) , 7,30-7,10 (10H,

m) , 5,95 (1 H,	d) ,	4,75 (1 H, br	s)	, 4,50-4,20	(5H, m) ,	3,50-
3,40 (2H, m),	3,20	(1 H, m), 3,10	(	2H, m), 2,80	(2H, m) ,	2,25
(2H, m), 1,80	(2H,	m) , 1,55 (2H,	m)	, 1,30 (1H,	m) , 1,10	(2H,
m), 0,95 (3H,	t) ,	0,90 (1 H, m),	0,	80 (6H, d).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 772.

Příklad 6

N-(2-([({2-[Cyklopentyl(isopropyl)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(2aminoethyl)-6-[(2,2--difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(ethylamino)karbonyl]-3,4-di-hydroxytetrahydro-2-furyl}-9Hpurin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 10) aa N-{2[cyklopentyl(isopropyl)amino]ethyl}-1H- imidazol-1-karboxamidu (z preparativního postupu 26) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.

1H-NMR (400 MHz, CD₃OD/CDC1₃) : δ 8,15 (1H, s) , 7,35-7,15 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m) , 3,60-2,90 (1 OH, m) , 2,60-2,40 (2H, m) , 1,70-1,20 (8H, m) , 1,00-0,90 (9H, m).

Přiklad 7

Ν- (2-{ [ ({2[Cyklohexyl(isopropyl)amino]ethyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(2-aminoethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-((2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 10) a N-{2-[cyklohexyl(isopropyl)amino]ethyl}-ΙΗ-imidazol-l-karboxamidu (z preparativního postupu 29) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.

^-NMR (400 MHz, CD₃0D/CDCl₃) : δ 8, 10 (IH, s), 7,30-7,10 (10H,

m) , 6,05	(IH, m)	, 4,70-4,55	(2H, m), 4,45 (IH,	m) , 4,40-4,25
(3H, m),	3,60-2,	90 (10H, m),	2,60-2,40 (3H, m)	, 1,75-1,60 (4H,
m) , 1,50	(IH, m)	, 1,20-1,05	(6H, m), 1,00-0,90	(9H, m).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 786.

Příklad 8

6- [(2,2-Difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({[l-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(2-aminoethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-di-hydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 10) a N-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-lH-imidazol-1-karboxamidu (z preparativního postupu 30) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : 8,40 (1H, m) , 8,00 (1H, d) , 8,05 (1H,

d), 7,45 (1H,	m) , 7,40-	7,30	(4H,	m) ,	7,25-	7,20	(4H,	m) ,	7,10
(2H, m), 6,70	(1H, d),	6,55	(1H,	m) ,	6,10	(1H,	m) ,	4,50	-4,35
(4H, m), 4,00	(2H, m) ,	3,65	(1H,	m) ,	3,50	(2H,	m) ,	3,4	(2H,
m) , 3,30 (1H,	m), 3,25	(1H,	m) ,	2,85	(2H,	m) ,	1,80	(2H,	m) ,
1,30 (2H, m),	1,00 (3H,	m) .
LRMS (termosprej): m/z	[MH⁺]	778

• ·

Příklady 9 až 27

Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití vhodného aminu a imidazolidu jako výchozích látek.

V tabulce 1 jsou znázorněny strukturní vzorce sloučenin a v tabulce 2 jsou uvedena jejich analytická data.

Pod pojmem n-Bu se rozumí n-butyl.

Imidazolidovou výchozí látku, které se používá při výrobě sloučenin uvedených jako příklad 13, 24 a 25, lze připravovat způsobem popsaným v Monatsh. Chem., 88, 35 (1957).

Imidazolidovou výchozí látku, které se používá při výrobě sloučenin uvedených jako příklad 14 a 26, lze připravovat způsobem popsaným v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 11, 1205 (1996) .

Imidazolidovou výchozí látku, které se používá při výrobě sloučeniny uvedené jako příklad 15, je možno připravovat způsobem popsaným v Justus Liebigs Ann. Chem., 648,72 (1961).

···· ··· ··· ··· • ·

Tabulka 1

• ·

19	Αχ α ο'χ Η ϊ ο ÓH	υο	CH. Α +r mm 1 ννΓ'-ΟΗ.,
	Η Η ^γ^Νχ ο
3Η	Α ο
		\|)	Υι)
	Α,	II ^Ηϊ
	Α	Α	Η
				Ύ η
20	f σ\		Ϊ X	Λ Λ.	Α>
Η I /’	ΟΗ		' Ν Ν Η Η
	H3C-^/ⁿjZ\
	'1 ÓH
	0
		(1	ΥΊι
	Α	II γ	XJ
	Γ	Ο	Η
21	Ν' ο-\ Η 1 /	Α·^ »ΟΗ	η	Αα	Η,Ο^ΟΗ, /χΑ-γΌΗ,
	^h3°\/ⁿ'Y^zV				ch₃
	Ν ΟΗ
	Ο

22	0 Η α Η I /.....° Η₃^^ΝγΧ 0 ΟΗ	CO	CH, Γ ^''tT ^CH, ϊ h₃c^ch₃
C_N Η
ο L	/»_γΥ 0
		jl	CCi
	Οχ	JI	Μ
	Htr ι
23	<Υ _Η \| \»«ΟΗ	Λ	Α	^H3^C\^^CH3 -χ^Νγ-ΟΗ, ch₃

	Ο ΟΗ
		Ίι
	Οζ	II ^Ηϊ	Α0
	ο	5	Υ^	άΑ<	ΟίΆ
24	Ο'\ _Η 1 \···ΌΗ		^η	υ

	» ΟΗ
		0	CCi
	0	II ΗΙ)Γ	AJ
	C	ίι Ν ><	υΥ X 0	XX
25	XvQ	ιΟΗ	ο
	η on

• ·

• · · ·

Tabulka 2

Příklad číslo	¹H-NMR (400 MHz) + rozpouštědlo	LRMS (elektrosprej) m/z
9	(CDCI3/CD3OD) δ : 800 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,00 (1H, d), 4,80 (1H, brs), 4,60-4,25 (5H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,401,35 (4H, m), 1,20 (4H, m), 1,00 (3H, t), 0,80 (6H,t).	[MH⁴] 773
10	(CDCI3/CD3OD) δ : 8,35 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,30-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,20 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,55-4,45 (2H, m), 4,404,20 (3H, m), 3,60-3,20 (10H, m), 2,65 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,00-1,80 (2H, m), 1,70-1,55 (2H, m), 1,20 (1H, m), 1,05- 0,90 (3H, m).	[MH⁴] 792
11	(CDCl₃/CD₃OD) δ : 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (15H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,55 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,40-4,25 (3H, m), 3,55-3,15 (8H, m), 3,00-2,80 (3H, m), 2,45 (1H, m), 1,000,90 (9H, m).	[MH⁴] 794

12	(CDCI₃/CD₃OD) δ : 8,35 (1H, br s), 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (15H, m), 6,05 (1H, m), 4,75 (1H, br s), 4,65 (1H, br s), 4,50 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,60-3,10 (10H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,75 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,40-1,10 (3H), 0,90 (3H, m).	[MH⁺] 806
	(CDCI₃/CD₃OD)	[MH⁺] 708
13	δ : 8,10 (1H, s), 7,30-7,05 (15H, m), 6,00 (1H, brs), 4,50 (2H, br s), 4,45 (1H, s), 4,35-4,20 (6H, m), 3,50-3,15 (6H, m), 0,95 (3H, t).	[MNa⁴] 730
	(CDCI₃/CD₃OD)	[MH⁴] 722,
	δ : 8,40 (1H, br s), 8,15 (1H, s), 7,30-7,00 (15H, m), 6,10 (1H, br s), 4,65-4,50 (3H,	[MNa⁴] 744
14	m), 4,35-4,20 (3H, m), 3,60-3,15 (6H, m), 2,60 (2H, m), 0,95 (3H, t).
	(CDCIa/CDgOD)	[MH⁴] 700,
	δ : 8.15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,20 (6H, m), 3,60-3,20	[MNa⁴] 722
15	(7H, m), 1,70 (2H, m), 1,60-1,40 (3H, m), 1,20 (2H, m), 1,00-0,90 (6H, m).

16	(CDCl₃/OD₃OD) δ : 8,05 (1H, s), 7,30-7,00 (13H, m), 6,90 (1H, m), 6,00 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 3,70-3,60 (2H, m), 3,55-3,10 (8H, m), 2,90-2,60 (6H, m), 0,90 (3H, m).	[MH⁺] 778
	(CD₃OD)
17	δ : 8,10 (1H, s), 7,30-7,05 (15H, m), 6,00 (1H, br s), 4,50 (2H, br s), 4,45 (1H, s), 4,35-4,20 (6H, m), 3,50-3,15 (6H, m), 0,95 (3H, t).	[MH*] 598, [MNa⁺] 620
	(CDCI3/CD3OD)
18	δ ; 8,60 (1H, brs), 8,15 (1H, s), 7,30-7,15 (10H, m), 6,05 (1H, d), 4,80 (1H, brs), 4,50-4,30 (5H, m), 3,60-3,15 (8H, m), 2,45-2,35 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m), 1,05 (3H, t).	[MH⁺] 744
	(CDCl₃/CD₃OD)
19	δ : 8,15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,50-3,10 (6H, m), 3,05-2,90 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1_f70 (2H, m), 1,00-0,90 (15H, m).	[MH*] 760

(CDCI₃/CD₃OD)
δ : 8,50 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,40-7,20 (1OH, m), 6,50 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,40-3,20 (3H, m), 2,60-2,40 (6H, m), 2,15-2,00 (4H, m), 1,65-1,20 (10H, m), 1,20 (3H,t).	MF-T] 784
(CDCI₃/CD₃OD)
δ : 8,30 (1H, s), 7,85 (1H, m), 7,30-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,20 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,50-3,20 (3H, m), 3,10 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,00 (4H, m), 1,40-1,20 (4H, m), 1,05 (3H, t), 1,00-0,90 (12H, m).	[MH⁺] 800
(CD₃OD)
δ : 8,40 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,50-4,25 (5H, m), 4,05 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,40-2,90 (8H, m), 2,60 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10-1,00 (15H, m).	[MH⁺] 786

• · · ·

• · · • · · · 86 : * • · · · · · ·	• · ······ • · · · · • e · · · · • · · · · · • · · ··· · · · ·
	(CD₃OD)
23	δ : 8,40 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,50-4,25 (7H, m), 4,05 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,60-3_r10 (8H, m), 2,60 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,10-1,00 (15H,m).	[MH⁴] 771
	(CD₃OD)
24	δ : 8,40 (1H, s), 7,40-7,10 (15H, m), 6,70 (1H, m), 6,10 (1H, m), 4,60 (1H, m),4,45 (2H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 3,80 (1H, m), 3,60-3.20 (7H, m), 2,30 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,05 (3H, t).	[MH⁴] 735
	(CD₃OD)
25	δ : 8,20 (1H, s), 7,30-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 4,70-4,40 (4H, m), 4,30-4,20 (4H, m), 3,80 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,303,00 (4H, m), 2,00-1,80 (2H, m), 2,40 (2H,m),1,10(3H,t).	[M-H⁴] 746
	(CDgOD)
26	δ : 8,40 (1H, s), 7,40-7,10 (15H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,20 (7H, m), 3,70 (1H, m), 3,50-3,20 (6H, m), 2,80 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,00 (3H, t).	[M-H⁴] 746

• · · ·

	(CD₃OD)
27	δ : 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,35-7,20 (8H, m), 7,10 (2H, m), 6,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,05 (1H, m), 4,60-4,15 (8H, m), 3,80-3,65 (2H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 2,85 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,00 (3H,t).	[M-H⁺] 802

• · · • · ·

Přiklad 28 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-( {(3R)-3-[({[2-(Diisopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]pyrrolidinyl}karbonyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamid

Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(ethylamino)-karbonyl]-3,4-diydroxytetrahydro-2-furyl}-9Hpurin-2-karboxylové kyseliny (z preparativního postupu 39) (200 mg, 0,37 mmol), N-[2-(diisopropyl-amino)ethyl]-N'-[(3R)pyrrolidinyl]močoviny (z preparativního postupu 44) (106 mg,

0,41 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (79 mg, 0,41 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (5 mg, 0,037 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklá směsi se přidá voda (1 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dalším dichlormethanem (2X1 ml). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1, objemově) • · · · až dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 1, objemově). Vhodné frakce se odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,1 g, 35 %).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) 8 :	8,25 (1H,	s) , 7,30-7,10	(10H,	m) ,
5,95 (1H,	m) , 4,70 (1H, m) ,	4,45 (2H,	m) , 4,30-4,10	(4H,	m) ,
3,70-3,40	(4H, m) , 3,30-3,00 (7H, m) ,	2,50 (2H, m),	2,20	(2H,
m) , 1,80	(1H, m), 1,10-0,90	(15H, m).
LRMS: m/z	[MH⁺] 771.
	Pří	klad	2 9

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({(3S)-3-[({[2-(Diisopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]pyrrolidinyl}karbonyl)-6-[(2,2-difenylethyl) amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 6-[(2,2-difenylethyl) amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylové kyseliny (z preparativního postupu 39) a N-[2 -(diisopropyl90 • · · · amino)ethyl]-Ν'-[(3S)-pyrrolidinyl]močoviny (z preparativního postupu 45) stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 28.

Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílého prášku.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D)	δ : 8,25 (	1H,	s) , 7,30-7,10	(10H,	m) ,
5,95 (1H, m), 4,70 (1H,	m) , 4,45	(2H,	m) , 4,30-4,10	(4H,	m) ,
3,80-3,60 (4H, m), 3,10	-2,90 (7H,	m) ,	2,55 (1H, m) ,	2,40	(1H,
m) , 2,30 (2H, m) , 1,85	(1H, m) , 1	, 60	(2H, m), 1,10-	0,90	(15H,

m) .

LRMS: m/z [M-H⁺] 769.

Příklad 30

6-{[2,2-Bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-N-{2-[({[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9-{(2R,3R,4R,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-methylfenyl)-ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino) karbonyl] tetrahydro-3 - furylbenzoátu (z preparativního • ♦ ř postupu 48) (200 mg, 0,24 mmol), N-(2-aminoethyl)-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny (z preparativního postupu

52) (270 mg, 1,18 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (27 mg, 0,024 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se 14 hodin při 60°C karbonyluje pod atmosférou oxidu uhelnatého (345 kPa). Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je přítomen požadovaný produkt spolu s částečně chráněnou látkou. Aby se dosáhlo úplného odstranění benzoátových chránících skupin, ze směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo, zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml), k methanolickému roztoku se přidá uhličitan sodný (10 mg) a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se opět odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol (90 :

: 10, objemově) až dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (90: 10: 1, objemově). Vhodné frakce se odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší.

Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,11 g, 61 %) .

’Η-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ : 8,40 (1H, s), 7,20-7,10 (6H, m) ,

6,95 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,55-3,00 (10H, m), 2,55 (2H, m), 2,30 (6H, s), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [MH⁺] 773.

Příklad 31

6-{[2,2-Bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-N-{2-[({[2-(diisopropylamino) ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylaminokarbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6- {[2,2-bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 49) a N-(2-aminoethyl)-N-[2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny (z preparativního postupu 52) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 30. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

1H-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ : 8,40 (1H, s) , 7,45-7,15 (6H, m) , 6,10 (1H, m), 4,50-4,40 (4H, m), 3,60-3,20 (6H, m), 3,05 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,45 (2H, m), 1,05 (3H, t), 0,90 (12H, d).

LRMS: m/z [M-H⁺] 815

Příklad 32

6-{[2,2-Bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)-karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 49) a N-(2-aminoethyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]močoviny (z preparativního postupu 53) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 30. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ : 8,40 (IH, br s) , 7,45-7,10 (8H, m) , 6,10 (IH, d), 4,50-4,35 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 797.

Příklad 33

6-{[2,2-Bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({(2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6- {[2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 48) a N-(2-aminoethyl) -Ν' - [2- (1-piperidinyl) ethyl] močoviny (z preparativního postupu 53) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 30. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

^-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ : 8,40 (1H, br s) , 7,20-7,10 (6H, m) , 6,95 (2H, m), 6,10 (1H, d), 4,45-4,30 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 2,20 (6H, s), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t) .

LRMS: m/z [MH⁺] 758.

Příklad 34

4-({[(2-{[(6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyll-9H-purin-2-yl)karbonyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}amino)methyl]benzoová kyselina

Roztok benzyl-4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-yl)karbonyl]amino}ethyl)amino]karbonyl } amino) methyl] benzoátu (z preparativního postupu 55) (150 mg, 0,18 mmol) v ethanolu (10 ml) se 28 hodin hydrogenuje za přítomnosti 10% (hmotn.) palladia na uhlíku (30 mg) za tlaku 414 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes Arbocel^(R) a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpoutšdlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (26 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ: 8,40 (ÍH, s), 7,80 (2H, d) , 7,40 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,15 (2H, m), 6,10 (ÍH, m), 4,80 (ÍH, m) , 4,50-4,30 (5H, m) , 3,60-3,40 (4H, m) , 3,40-3,20 (2H, m) , 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 750.

Příklad 35

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({ [1- (2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

K roztoku 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[ (ethylamino)karbonyl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 71) (20,9 g, 0,0255 mol) v absolutním ethanolu (200 ml) se přidá vodná kyselina chlorovodíková (76,5 ml 1M roztoku, 0,0765 mol). Vzniklý roztok se 24 hodin zahřívá na 60 až 65°C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu okolí a opatrně se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml) a poté dichlormethanem (200 ml). Extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přičemž dojde k vyloučení pryskyřice, která se rozpustí přídavkem dichlormethanu (100 ml) a methanolu (20 ml). Výsledný fialový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na surový produkt ve formě nachové pěny (20,86 g). Tento surový produkt se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (600 g) za použití elučního gradientu 6% (obj.) methanol v dichlormethanu až 8% (obj.) methanol v dichlormethanu až 10% (obj.) methanol v dichlormethanu až 15% (obj.) methanol v dichlormetha-nu. Sloučenina uvedené v nadpisu se získá v několika frakcích o různé čistotě. Hlavní frakce (11,4 g) se rozpustí v dichlormethanu (264 ml). Dichlormethanový roztok se přefiltruje, aby se odstranila nerozpustná látka, a přidá se k němu diethylether (112 ml). Zakalená směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Pevná látka se odfiltruje, vysuší za vakua, rozmělní za použití tloučku a moždíře a dále suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,9 g) ve formě jemného bezbarvého prášku.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 7 78 ¹H-NMR (600 MHz, d₆-DMSO, 30°C) δ: 8,80 (0,8H, br t), 8,67 (0,2H, br s), 8,53 (0,2H, br s), 8,48 (0,8H, s), 8,28 (ÍH, t),

8,10-8,02 (1,8H, m), 7,84 (0,2H, br s), 7,50-7,30 (5H, m),

7,26	(4H,	t) , 7,14	(2H, t), 6,	75	(ÍH, d)	, 6,56 (ÍH, dd), 6,11-
5,82	(3H,	m) , 5,65	(ÍH, d), 5,	57	(0,2H,	br s), 5,53 (0,8H, d),
4,72	(0,	2H, br s),	4,68-4,50	(	(2, 2H,	m) , 4,36-4,21 (2,8H,

m), 4,17 (0,8H, br s), 4,04 (2H, br d), 3,67-3,55 (ÍH, m), 3,40-3,10 (6H, m (částečně zakrytý pikem vody)), 2,91 (0,4H, br s), 2,81 (1,6H, br t), 1,74 (2H, br d), 1,30-1, 16 (2H, m), 0,98 (3H, t) . Pořízení spektra ¹H NMR při 70°C vede k vymizení signálů, jejichž příčinou může být měření více než jednoho konformeru při 30°C.

V následujících preparativních postupech je popsána příprava určitých meziproduktů, kterých se používá v příkladech provedení.

• · · · · «

Preparativní postup 1

2,6-Dichlor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin

2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4-toluensulfonové kyseliny (0,2 g) se rozpustí v ethylacetátu (300 ml). Výsledná směs se zahřeje na 50°C a během 30 minut se k ní přidá roztok 3,4-dihydro-2H-pyranu (12,6 ml, 0,14 mol) v ethylacetátu (50 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (100 ml). Hodnota pH vodné směsi se přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s pentanem (100 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako mírně znečištěná bílá pevná látka (30,9 g).

⁴Η NMR (400MHz; CDCl₃) : δ 8,30 (1H, s) , 5,75 (1H, dd) , 4,254,15 (1H, m) , 3,85-3,70 (1 H, m) , 2,20-1,60 (6H, m) .

Preparativní postup 2

2-Chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin

Roztok 2,6-dichlor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purinu (z preparativního postupu 1) (30,9 g, 0,11 mol) v isopropylalkoholu (600 ml) se smísí s N-ethyl-N-isopropyl-2-propanaminem (47,5 ml, 0,27 mol) a 2,2-difenylethylaminem (24,8 g, 0,13 mol). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s ethylacetátem a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému ethylacetát : hexan (40 : 60 objemově) postupně až ethylacetát : hexan (60 : 40 objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (49,7 g).

’Ή NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 7,95-7,75 (1H, brs) , 7,35-7,15 (10H,

m) , 5,80-5,70 (1H, br s) , 5,65 (1H, d) , 4,35 (1H, m) , 4,304,18 (1H, brs), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m),

1,95-1,80 (1 H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

Preparativní postup

N-(2,2-Difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin » · · · ·

100

Roztok 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 2) (49,7 g, 0,11 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (200 ml) se smísí s thiomethoxidem sodným (10 g, 0,14 mol). Výsledná směs se 90 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C, poté 72 hodin míchá při teplotě místnosti a 2 hodiny znovu zahřívá na 100°C, ochladí a zředí vodou (100 ml). Vodná suspenze se extrahuje dva-krát diethyletherem (500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří postupně s diethyletherem a pentanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (48,9 g) .

¹HNMR (400MHz; CDC1₃) : δ 7,80 (1H, s) , 7,20-7,10 (10H, m) , 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,803,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m) .

101

Preparativní postup 4

N-(2,2-Difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin

Roztok Oxone^lR> (peroxymonosíranu draselného) (44 g, 71,7 mmol) ve vodě (200 ml) se během 2 hodin přikape k roztoku N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran2--yl)-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 3) (25 g,

56,2 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol) ve směsi acetonu (1000 ml) a vody (250 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Zbytek se promyje acetonem. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní aceton a vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem a poté dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje, promyje diethyletherem a pentanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (20,32 g) .

102 • · · · ^TH NMR (400MHz; CDCl₃): δ 8,00 (ÍH, s) , 7,35-7,15 (10H, m) ,

6,05-5,95 (1 H, br s) , 5,75 (1 H, d) , 4,40-4,35 (1 H, m) ,

4,35-4,20 (2H, br s) , 4,15-4,05 (1 H, m) , 3,75 (1 H, t) , 3,30 (3H, s) , 2,18-2,05 (ÍH, m) , 2,05-1,98 (ÍH, m) , 1,98-1,80 (ÍH,

m), 1,80-1,60 (3H, m).

Preparativní postup 5

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitril

Roztok N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 4) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml) se smísí s kyanidem draselným (5,5 g, 84,6 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá na 124°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (1000 ml). Vodná směs se 1 hodinu míchá. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a několikrát promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu.

Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem draselným, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s

103 • « diethyletherem (2x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (17 g).

^τΗ NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 8,00 (1H, s) , 7,40-7,20 (10H, m) ,

6,00-5,75 (1H, brs), 5,70 (1H, d) , 4,40-4,20 (3H, m) , 4,204,10 (1H, m) , 3,80-3,70 (1H, m) , 2,20-1,90 (3H, m) , 1,90-1,60 (3H, m).

Preparativní postup 6

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril

Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 5) (17 g, 40,1 mmol) v ethanolu (850 ml) se smísí s 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 m). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu, který se poté znovu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje, promyje diethyletherem a pentanem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (13,6 g).

³H NMR (400MHz; d₆DMSO) : δ 8,30 (1 H, s) , 8,20-8,05 (1 H, br

s) , 7,40-7,10 (10H, m) , 4,60-4,40 (1,4H, m) , 4,20-4,00 (1,6H,

m) .

LRMS (termosprej) m/z [MH⁺] 341.

104

Preparativní postup 7

Methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

Roztok 6-[ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 6) (5,0 g, 14,7 mmol) a methoxidu sodného (4,0 g, 74,1 mmol) v methanolu (300 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. K reakční směsi se přidá další methoxid sodný (2,0 g, 37 mmol) a v zahřívání se pokračuje dalších 24 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (375 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá 2M kyselina chlorovodíková (125 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní tetrahydrofuran. Hodnota pH získané suspenze se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Ke vzniklé směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a filtrací se izoluje bílá pevná látka, která je převážně tvořena požadovaným produktem. Tato pevná látka se promyje malým množstvím vody a ethylacetátem a vysuší. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol (90 : 10, objemově) - postupně až dichlormethan : methanol (75 : 25, objemově) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné

105 látky (1,25 g) . Odpařením ethylacetátového filtrátu se regeneruje 2,6 g výchozí látky.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 12,40 (1H, br s) , 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 375.

Preparativní postup 8

Methyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

Suspenze methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 7) (440 mg, 1,18 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (25 ml) se smísí s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (1,7 ml, 6,95 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Získaný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)106 karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu

14) (620 mg, 1,4 mmol) v bezvodém toluenu (25 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (0,26 ml, 1,42 mmol). Vzniklý roztok se 2,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 110°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethyiacetátu v poměru (5 : 1, objemově) a poté dichlormethanu a ethyiacetátu v poměru (1 : 1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (540 mg, 60 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,10 (3H, m) , 7,80 (2H, d) , 7,60

(1H,	m) , 7,50-7,40	(4H, m), 7,35-	7,20	(16H, m),	6,40 (	1H, m)
6,20	(2H, m) , 5,90	(1H, m), 4,90	(1H,	d) , 4,40	(3H, m)	, 4,00
(3H,	s), 3,55 (1H,	m), 3,35 (1H,	m) ,	1,15 (3H,	t) .
LRMS	(termosprej) ·.	m/z [MNa⁺] 777	•
	P r e p	a r a t i v n	i	postu	p 9

Methyl-6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylát ί Λ'γ · ·· · ·«·« ·

XV / · * ·>·«·* »*·· * ·.« ··· ·«» ·· ··

Roztok methyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl) amino] -9H-purin-2 -karboxylátu (z preparativního postupu 8) (3,4 g, 4,5 mmol) a uhličitanu sodného (50 mg) v suchém methanolu (60 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově) (60 ml). Anorganické solí se odfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,4 g, 98 %) .

^-NMR (400 MHz, d_s-DMSO) : δ 8,60 (1H, m) , 8,15 (2H, br s) ,

7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H,

m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺ ] 547.

• · ····

108 ···· ·

Preparativní postup 10

N- (2-Aminoethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9- {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

H₃C.

NH,

Směs methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9Hpurin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 9) (1,1 g, 2 mmol) a 1,2-ethylendiaminu (1,1 g, 18,3 mmol) se 2,5 hodiny zahřívá na 105°C a poté rozpouští v malém množství dichlormethanu a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemově) jako elučního činidla.

Vhodné frakce se odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,99 g, 86 %).

’Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,75 (1H, br s) , 8,60 (1H, br s) , 7,50 (1H, br s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, br s), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,45-4,20 (4H, m), 3,503,35 (4H, m), 2,95 (2H, t), 1,25 (3H, t).

109

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 575.

Preparativní postup .11 (3aR,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

CH. / '

Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) se přikape k míchanému roztoku (3aR,4S,6R,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958 ,5168 až 5173) (23,30 g, 107 mmol) v bezvodém dichlormethanu (120 ml) a N,N-dimethylformamidu (2 kapky). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, dokud neustane vývoj plynu. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další N, N-dimethylformamid (2 kapky) a směs se míchá ještě 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s bezvodým dichlormethanem (200 ml). Získaný roztok se po kapkách smísí s roztokem ethylaminu v tetrahydrofuranu (2M, 140 ml, 280 mmol). Výsledný roztok se 48 hodin nechá stát při teplotě místnosti a přidá se k němu diethylether (250 ml) . Reakční směs se 15 minut míchá, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému no • ··· ··· ··· ··· · · · · dichlormethan : ethylacetát (100 : 0, objemově) postupně až di-chlormethan : ethylacetát (44 : 66, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (24,70

g) · ^ΧΗ NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 6,53 (1H, br m) , 5,12 (1H, dd) , 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1 H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m) , 1,51 (3H, s) , 1,34 (3H, s) , 1,15 (3H, t) .

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 246.

Preparativní postup 12 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-5 -methoxytetrahydro-2 -furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-N-ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 11) (24,60 g, 100 mmol) a pyridinium-p-toluensulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v methanolu (500 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. NMR analýza ukáže, že v reakční směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. Zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml) a methanolický roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. NMR analýza ukáže, že v reakční směsi je stále přítomno určité množství výchozí látky. Rozpouštědlo se tedy odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml). Methanolický roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se třikrát azeotropicky odpaří s

111 dichlormethanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, jako směs a a β anomerů (20,50 g) .

^TH NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 6,58 (1H, br m) , 4,99 (0,25H, d) ,

4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H,

m), 1,16 (3H, m).

Preparativní postup 13 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-4 -(Benzoyloxy)-2[(ethylamino)karbonyl]-5-methoxytetrahydro-3-furylbenzoát

H₃C.

Roztok benzoylchloridu (300 ml, 259 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se pomalu přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-5--methoxytetrahydro-2furankarboxamidu (z preparativního postu-pu 12) (20,50 g, 100 mmol) a pyridinu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlormethanu (400 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodnou kyselinu chlorovodíkovou (1M, 300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, postupně promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na

112 silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : diethylether (95 : 5, objemově) postupně až dichlormethan : diethylether (80 : 20, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, jako směs a a β anomerů (37,0 g) .

⁴H NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 8,16 (0,5H, d) , 7,95 (1,5H, d) , 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (ÍH, br m), 5,88 (ÍH, m) , 5,60 (0,75H, dd) , 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H,

d) , 5,17 (0,25H, t) , 4,80 (ÍH, m) , 3,59 (2,25H, s) , 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).

Preparativní postup 14 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]-5-methoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 13) (37,0 g, 89,6 mmol) ve směsi kyseliny octové (330 ml, 5,77 mol) a acetanhydridu (67 ml, 709 mmol) se ochladí na -10°C a po kapkách smísí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá, přičemž se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté ochladí na 0°C a pomalu se k ní přidá voda (100 0 ml) .

113

Vodná směs se extrahuje 3 x ethylacetátem (3 x 500 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, -vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo.

-f

Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému diethylether : pentan (66 : 44, objemově) postupně až diethylether : pentan (100 : 0, objemově) a dále sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního systému dichlormethan : diethylether (95 : 5, objemově) postupně až dichlormethan : diethylether (90 : 10, objemově) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako směs cx a β anomerů (15,40 g).

^XH NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 8,12 (0,8H, d) , 7,97 (1,2H, d) , 7,92 (1,2H, d) , 7,79 (0,8H, d) , 7,24-7,65 (6H, m) , 6,73 (0,4H, d) ,

6,62 (0,4H, br m) , 6,46 (0,6H, br m) , 6,42 (0,6H, d) , 6,07 (0,4H, dd) , 5,95 (0,6H, t) , 5,72 (0,6H, d) , 5,44 (0,4H, t),

4,94 (0,4H, d) , 4,86 (0,6H, d) , 3,36 (2H, m) , 2,17 (1,8H, s) ,

2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).

Preparativní postupl5

Methyl-9-(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

114

Suspenze methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 7) (1,5 g, 4,02 mmol) v

1,1,1-trichlorethanu (40 ml) se smísí s N,O-bis(trimethylsilyl ) acetamidem (4,8 ml, 19,6 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do bezvodého toluenu (40 ml) a k toluenovému roztoku se přidá 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-jS-D-ribofuranosa (1,65 g, 5,19 mmol) a trifluormethansulfonát (0,98 ml, 5,43 mmol). Získaný roztok se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : pentan (70: 30, objemově), poté

115

ethylacetát : pentan (80 : 20, objemově) a poté ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (2,05 g).

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,00 (1H, br s) , 7,35-7,20 (11H, m) , 6,25 (1H, m) , 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m) , 4,00 (3H,

S), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).

LRMS (termosprej): m/z [MNa⁺] 655.

Preparativní postup 16

Methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

Roztok methyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5- [ (acetyloxy)methyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 15) (2,0 g, 3,17 mmol), uhličitanu sodného (35 mg) a suchého methanolu (40 ml) se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za

116

použití elučního gradientu dichlormethan : methanol (94 : 6, objemově) poté dichlormethan : methanol (92 : 8, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (1,5 g).

Y NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7,80 (1H, brs), 7,35-7,20 (1OH, m) ,

5,95	(1H,	br s), 5,	75 (2H, m), 5,	10 (1H, m), 4,90 (1H, brs),
4,40	(3H,	m) , 4,3 0	(1H, s), 4,15	(1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80
3,70	(4H,	m) ; 3,15	(1H, s) .
LRMS	(termosprej):	m/z [MNa⁺] 528

Preparativní postup 17

N-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyll-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxamid

Směs methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6- [ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátů (z preparativního postupu 16) (0,52 g,

1,03 mmol) a 1,2-ethylendiaminu (0,6 g, 10 mmol) se 3 hodiny

117

zahřívá na 105°C. Reakční směs se rozpustí v malém množství dichlormethanu a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemově) jako elučního činidla. Vhodné frakce se odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve. formě bílé pevné látky, (0,43 g, 78 %).

NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,00 (IH, s) , 7,30-7,15 (12H, m) , 5,85 (IH, d), 4,70 (IH, t), 4,40-4,30 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m) , 3,95-3,85 (IH, m) , 3,80-3,70 (IH, m) , 3,50-3,40 (2H, m) , 2,80 (2H, m).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 534.

Preparativní postup 18

N-[2-(1-Piperidínyl)ethyl]-IH-imidazol-1-karboxamid

2-(1-Piperidinyl)ethylamin (1,28 g, 10 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku Ν,N'-karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Reakční směs se přes noc míchá a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného (30 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá

118 sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,8

g) · ⁷H NMR (400 MHz; CDCl₃) : δ 8,10 (1H, s) , 7,35 (1H, s) , 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, brs), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, mj, 2,50-2,30 (4H, m) , 1,60-1,40 (6H, m) .

Preparativní postup 19

N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-Ι-karboxamid

O

ΆΑι'

H t=/ h₃c^ch₃

CH,

N¹, Y-Diisopropyl-l,2-ethandiamin (1 g, 6,94 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku Ν,N'-karbonyldiimidazolu (1,12 g, 6,94 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zředí dalším dichlormethanem (50 ml), promyje vodou (60 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (600 mg).

⁴H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 8,05 (1 H, s), 7,25 (1 H, s) , 7,05 (1 H, s) , 6,65 (1 H, br s) , 3,40-3,35 (2H, m) , 3,10-3,00 (2H, m) , 2,75-2,70 (2H, m) , 1,05-1,00 (6H, m) .

Preparativní postup

2- [2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion

O

119

Roztok 4-isopropylpiperidinu (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-bromethyl)ftalimidu (5,4 g, 21,3 mmol), uhličitanu draselného (5,9 g, 45,4 mmol) a acetonitrilu (100 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté přes noc míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až dichlormethan : diethylether (50 : 50, objemově) až diethylether. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,3 g). m/z MH⁺ 301 δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 7,80 (2H, m) , 7,70 (2H, m) , 3,80 (2H, t) ,

3,00	(2H, m) ,	2,60	(2H,	t) ,	1. 9
(1H,	m) , 1,20	(2H,	qd) ,	0,95	(1H,
LRMS	(termosprej):	m/ z	[MH⁺]	301

Preparativní postup 21

2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethylamin

Roztok 2-[2-(4-isopropyl-l-piperidinyl)ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (z preparativního postupu 20) (3,2 g, 10,6 mmol) v 33% hmotn. roztoku methylaminu v ethanolu (60 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá další ethanol (60 ml). Rozpouštědlo se znovu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se

120 suspenduje v dichlormethanu (100 ml). Pevná látka se odfiltruje a promyje dichlormethanem (100 ml). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 vodného amoniaku (90: 10: 1, objemově) jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej. Po přímé destilaci (150 až 160°C, 4 kPa) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,0 g, 55 %).

³h nm	[R	(4 00 MHz; CDC1₃)	: δ 2,	90 (	2H,	m) , 2,	80 (2H, t), 2,40
(2H,	t)	, 1,95 (2H,	m) ,	1,65	(2H,	m) ,	. 1,40	(1H, m), 1,30-1,20
(4H,	m)	, 1,00 (1H,	m) ,	0,85	(6H,	d) ,
LRMS	(termosprej):	m/ z	[MH⁺]	171	•
		P r e p	a r	a t i	v n	i	p 0 s	tup 22

N-[2-(4-Isopropyl-l-piperidinyl)ethyl]-lH-imidazol-1karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-(4-isopropyl1-piperidinyl)ethylaminu (z preparativního postupu 21) a N,N'-karbonyldiimidazol podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19.

¹H-NMR (4 00 MHz, CDCl₃) :	δ 8,10	(1H,	s) ,	7,35	(1H,	s) ,	7,10
(1H, s), 6,80 (1H, br s)	, 3,45	(2H,	m) ,	2,55	(2H,	m) ,	2,50
2,30 (4H, m), 1,60-1,40	(6H, m)	•
P r e p a r a	t i v n	i	P 0	stu	P	2 3

N-Isopropylcyklopentanamin

121 ?H₃

ch₃

Pearlmanův katalyzátor (20% hmotn. palladium na uhlíku) (1,5 g se přidá k roztoku cyklopentylaminu (15 ml, 0,21 mol) v acetonu (200 ml). Reakční směs se míchá pod atmosférou vodíku (414 kPa). Po 16hodinovém míchání se směs přefiltruje přes Arbocel a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15 ml) ve formě řídkého oleje.

^XH NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 3,20-3,10 (ÍH, m) , 2,90-2,80 (ÍH, m) , 1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,ΙΟΙ, 00 (6H, m).

Preparativní postup 24 [Cyclopentyl(isopropyl)amino]acetonitril

CH₃

Hydroxyacetonitril (8,2 ml 70% hmotn. roztoku ve vodě, 0,1 mol) se přidá k roztoku N-isopropylcyklopentanaminu (11,43 g, 0,09 mol) (z preparativního postupu 38) v ethanolu (60 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 objemově jako

122 elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,1

g) ve formě čirého oleje.

^XH NMR (400 MHz; CDCl₃) : δ 3,60-3,50 (2H, s) , 3,30-3,20 (2H,

m) , 2,00-1,85 (2H, m) , 1,80-1,55 (4H, m) , 1,45-1,3Ό (2H, m) ,

1,15-1,05 (6H, m).

Preparativní postup 2 5

N¹ -Cyklopentyl-N¹-isopropyl-1,2-ethandiamin

Lithiumaluniniumhydrid (66 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,066 mol) se při 0°C přidá k míchanému roztoku [cyklopentyl(isopropyl)amino]acetonitrilu (10 g, 0,66 mol) (z preparativního postupu 24) v tetrahydrofuranu (100 ml).

Reakční směs se 20 minut míchá při 0°C, poté 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti, přes noc nechá stát, ochladí v ledové lázni a po kapkách smísí s 4,8 ml 7,5% hmotn. vodného hydroxidu sodného a následně se 7,4 ml vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se 30 minut míchá v diethyletheru (200 ml) a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku,. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (10,30 g) · ^XH NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 3,10-2,95 (2H, m) , 2,70-2,60 (2H,

m) , 2,50-2,40 (2H, m) , 1,80-1,45 (10H, m) , 1,05-0,95 (6H, m) .

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 171.

123 • · · ·

Preparativní postup 26

N- {2 -[Cyklopentyl(isopropyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-1-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z Y-cyklopentylY-isopropyl-l 2-ethandiaminu (z preparativního postupu 25) a N,N¹-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :	5 8,10	(1H,	s) , 7,35	(1H,	s) ,	7,10
(1H, s), 6,80 (1H, br s)	, 3,45	(2H,	m) , 2,55	(2H,	,m) ,	2,50
2,30 (4H, m), 1,60-1,40	(6H, m)	•
P r e p a r a	t i v n	i	postu	P	2 7

[Cyklohexyl(isopropyl)amino]acetonitril

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-isopropylcyklohexylaminu a hydroxyacetonitrilu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 24.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 3,55 (2H, s), 3,20 (1H, m) , 2,65 (1H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10 (8H, m).

124

Preparativní postup 28

N¹ - Cyklohexyl -N¹ - i sopropyl -1,2- ethanediamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z [cyklohexyl(isopropyl)amino]acetonitrilu (z preparativního postupu 27) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 25.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 3,00 (1H, m) , 2,60 (2H, m) , 2,50 (2H, m), 2,40 (1H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,25-1,10 (4H, m), 1,05-0,90 (8H, m).

Preparativní postup 29

N-{2 -[(Cyklohexyl(isopropyl)amino]ethyl}-1H-imidazol-1-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N¹-cyklohexyl-N¹-isopropyl-1,2-ethandiaminu (z preparativního postupu 28) a

125

Ν,Ν¹-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,05 (IH, s) , 7,30 (IH, ?s) , 7,10

V (IH, s), 6,65 (IH, brs), 3,40 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,45 (IH, m) , 1,80-1,60 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,ΙΟΙ, 00 (8H, m). ;

Preparativní postup 30

N- [1-(2-Pyridinyl)-4-piperidinyl]-IH-imidazol-1-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z l-(2-pyridinyl)-4-aminopiperidinu (WO 99/65895) a Ν,N¹-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,15	(IH, m), 8, 05	(IH,	s) , 7,45
(IH, m), 7,20 (IH, s), 7,00 (IH	, s), 6,65 (IH,	m) ,	6,55 (IH,
m), 5,90 (IH, d), 4,25 (2H, d),	4,05 (IH, m),	2,95	(2H, t),
2,10 (2H, d), 1,55 (2H, t).
Preparativn	i postu	P	3 1

N-(3-Aminopropyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

126

H₃C

Směs methyl 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylatu (z preparativního postupu 9) (0,35 g,

0,64 mmol) a 1,3-diaminopropanu (0,45 g, 6,1 mmol) se 3 hodiny zahřívá na 100°C. Reakční směs se rozpustí v malém množství dichlormethanu a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 1,2, objemově) až dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (88: 12 :

: 2, objemově). Vhodné frakce se odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,22 g, 58 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,40 (1H, br s) , 7,35-7,15 (10H, m) ,

6,30 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,50 (2H,

m), 3,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,10 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 590.

127

Preparativní postup 32

Trans-N-(4-Aminocyklohexyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

Směs methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylátů (z preparativního postupu 9) (0,35 g,

0,64 mmol) a trans-1,4-diaminocyklohexanu (0,6 g, 6,14 mmol) se 3 hodiny zahřívá na 105°C. Reakční směs se rozpustí v malém množství dichlormethanu a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :

: methanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 1,2, objemově) až dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (88 : 12 : 2, objemově). Vhodné frakce se· odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,32 g, 79 %) .

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,80 (1H, br s), 8,10 (1H, m), 7,60 (1H, m) , 7,407,20 (10H, m) , 7,00 (1H, m) , 6,15 (1H, m) , 5,15

128 (1H, m) , 4,50 (1H, m), 4,404,20 (3H, m), 3,80 (1H, m) , 3,40 (2H, m) , 2,75 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,95 (2H, m) , 1,40-1,20 (7H, tn) .

LRMS: m/z [MH⁺] 63 0.

Preparativní postup '3 3 »

N-(l-Benzyl-4-piperidinyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furyl }-9H-purin-2-karboxamid

H₃C

Směs methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 9) (1,0 g, 1,83 mmol) a 1-benzyl-4-piperidinylaminu (2,4 ml, 11 mmol) se 4 hodiny zahřívá na 105°C. Reakční směs se rozpustí v malém množství dichlormethanu a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :

: methanol (98 : 2, objemově) až dichlormethan : methanol (95 : 5, objemově). Vhodné frakce se odpaří. Zbytek se * ·

129 ··»· ··· ··· ·Ι· *.·* trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (1,0 g, 80 %).

¹H-NMR (400 MHz, dg-DMSO): δ 8,45 (ÍH, br s), 8,30.(2H, m),

8,20 (ÍH, m) , 7,40-7,10 (15H, m) , 5,95 (ÍH, m) , 5,60 (ÍH, m) , 5,50 (ÍH, m), 4,60-4,50 (2H, m), 4,25 (ÍH, s), 4,20-4,10 (3H, m), 3,80 (ÍH, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (2H, m), 0,90 (3H, m).

LRMS: m/z [M-H⁺] 703.

Preparativní postup 34

N-[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihyroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid h₃c

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methyl-6-[ (2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 9) a (3R)-1-benzylpyrrolidinylaminu • · · ·

130 .·:·::··· • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 33.

Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,40 (1H, br s) , 7,40-7,.10 (15H, m) ,

6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (7H, m), 3,60 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,60 (3H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,05 (3H, t) .

LRMS: m/z [M-H⁺] 689.

Preparativní postup 35

N-[(3S)-1-Benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furyl}-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methyl 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 9) a (3S)-1-benzylpyrrolidinylaminu

131 • · • · · · podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 33.

Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) :	δ 8,35 (	1H, br	s) ,	7,40-7,10	(15H, m),
6,05 (1H,	m) , 4,80 (1H,	m), 4,60	-4,30	(6H,	m) , 3,6.0	(2H,	m) ,
3,30-3,20	(2H, m), 2,85	(1H, m),	2,75	(1H,	m) , 2,65	(1H,	m) ,
2,50-2,30	(2H, m), 1,80	(1H, m),	0,95	(3H,	t) .

LRMS : m/z [M-H⁺] 689.

Preparativní postup 36

6- [ (2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl{-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-2-karboxamid

Roztok Ν-(1-benzyl-4-piperidinyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5- [(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 33) (1,03 g, 1,47 mmol), hydroxidu palladnatého (0,9 g) a mravenčanu amonného (0,46 g, 7,3 mmol) v ethanolu (10 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Katalyzátor

132 se odstraní filtrací přes Arbocel^(R) a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu : dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (90 : : 10 : 1, objemově) až dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 2, objemově) . Vhodné f,rakce se odpaří. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,6 g, 67 %).

^-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ 8,45 (ÍH, br s) , 8,30 (2H, m) ,

8,20 (ÍH, m) ,	7,40	-7,10 (15H	, m) , 5,	95 (ÍH, m),	5,70-5,50 (2H,
m), 4,70-4,50	(2H,	m) , 4,25	(1H, s) ,	4,20-4,10	(3H, m), 3,80
(ÍH, m) , 3,20	(2H,	m) , 2,95	(2H, m) ,	2,55 (2H,	m), 1,80 (2H,
m) , 1,40 (2H,	τη) ,	0,90 (3H,	m) .

LRMS: m/z [MH⁺] 615.

Preparativní postup 37

6-{(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyi}-N-[(3R)-pyrrolidinyl]-9H-purin-2-karboxamid

O

NH

133 • · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-[(3R)-l-benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9- {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbony]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 34) podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 36. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky. ^Λ ’Ή-NMR (400 MHz, CD₃0D): δ 8,40 (1H, br s) , 7,35-7,10 (10H, m) ,

6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,30-3,20 (2H,

m), 2,35 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 599.

Preparativní postup 38

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[(3S)-pyrrolidinyl]-9H-purin-2-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-[ (3S)-1-benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H134 • · · ·

-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 35) podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 36. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

^-NMR (400 MHz, CD₃0D) : *[[ 8,40 (1H, brs), 7,35-7,10 (10H, m) ,

6,10 (1H, m), 4,55-4,25 (6H, m), 3,30-3,20 (2H, mý, 3,00 (2H, m), 2,30 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 601.

Preparativní postup 39

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylová kyselina

Roztok methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 9) (0,7 g, 1,28 mmol) 10% (hmotn.) vodný roztok hydroxidu sodného (1,3 ml, 3,2 mmol) v methanolu (2,3 ml) se 14 hodin • «

135 .:::::

···· ··· ··· ··· ·· míchá při teplotě místnosti. Poté se jeho pH přídavkem 2M vodné kyseliny chlorovodíkové upraví na 4. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se cílová sloučenina ve formě bílého prášku, (0,21 g, 30 %).

^-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ 8,65-8,45 (1H, m) , 8,35 (1H, br s) , 8,05 (1H, br s) , 7,40-7,10 (1 OH, m) , 6,05-5,95 (1H, m) , 5,70 (1H, br s), 4,60-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,20 (2H, m), 0,90 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 615.

Preparativní postup 40 (2S,3S,4R,5R)- 5 -[6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-({4-[(trifluoracetyl)amin]-1-piperidinyl}karbonyl)-9H-purin-9-yl]-Nethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H• · · ·

-purin-2-karboxylové kyseliny (z preparativního postupu 39) (0,2 g, 0,38 mmol), 2,2,2-trifluor-N-(4-piperidinyl)acetamidu (83 mg, 0,42 mmol) a hydrochloridá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (81 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a poté dalších 96 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se' ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :

: methanol : koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 1, objemově) až dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 1, objemově). Vhodné frakce se odpaří. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (43 mg, 18 %).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 8,20 (1H, s) , 7,30-7,10 (10H, m) , 5,95 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,20 (3H, m), 4,00 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 709.

Preparativní postup 41 (2S,3S,4R,5R)-5-{2 -[(4-amino-1-piperídinyl)karbonyl]-6-[(2,2-difenylethylamino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4 -dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

137

HN

Η

H₃C^/ⁿ

o nh₂

Roztok (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-({4[(trifluoracetyl)amino]-l-piperidinyl}karbonyl)-9H-purin-9yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 40) (40 mg, 0,056 mmol) v methanolu (1 ml) a koncentrovaném vodném amoniaku (0,5 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky (35 mg).

1H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m) , 6,00 (1H, m) , 4,70-4,60 (2H, m) , 4,50-4,40 (2H, m) , 4,30-4,10 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺]615.

Preparativní postup 42

N-[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močovina

138 • · · · · ·

(3R)-1-Benzylpyrrolidinylamin (0,5 g, 2,84 mmol) se přidá k míchanému roztoku N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-karboxamidu (z preparativního postupu 19) (0,68 g, 2,84 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (2,5 ml) a isopropylalkoholu (2,5 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5, objemově) až dichlormethan :

: methanol. : koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 2, objemově) . Vhodné frakce se odpaří. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,98 g) .

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D): δ 7,30-7,20 (5H, m) , 4,15 (1H, m) , 3,60-3,50 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (4H, m), 2,802,65 (2H, m), 2,55-2,30 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,55 (1H, m),

1,00 (12H, d).

LRMS: m/z [MH⁺] 348.

Preparativní postup 43

N-[(3S) -1-Benzylpyrrolidinyl]-Ν' -[2-(diisopropylamino)ethyl]močovina

139

ch₃

Z

CHg

CH

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (3S)-1-benzylpyrrolidinylaminu a N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-lH-imidazol-1-karboxamid (z preparativního postupu 19) způsobem popsaným v preparativním postupu 42. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

^-NMR (400 MHz, CD₃0D): δ 7,30-7,20 (5H, m) , 4,15 (1H, m) , 3,60-3,50 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (4H, m), 2,802,65 (2H, m), 2,55-2,30 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,00 (12H, d).

LRMS: m/z [MH⁺] 348.

Preparativní postup 44

N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-Ν'-[(3R)-pyrrolidinyl]močovina

Roztok N-[(3R)-1-benzylpyrrolidinyl]-Ν' -[2-(diisopropylamino) ethyl] močoviny (z preparativního postupu 42) (1,10 g,

3,16 mmol), hydroxidu palladnatého (1,0 g) a mravenčanu amon140 ného (1,0 g, 16 mmol) v ethanolu (10 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes

Arbocel^(R). Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky, (0,6 g, 67 %) .

^XH-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 4,15 (1H, irt) , 3,20-2,90 · (7H, m) , 2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (12H, d).

LRMS: m/z [MH⁺] 258.

Preparativní postup 45

N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-Ν' -[(3S)-pyrrolidinyl]močovina

ch₃

CH

HN

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-[ (3S)-1-benzylpyrrolidinyl]-N-[2-(diisopropylamino)ethyl]močoviny (z preparativního postupu 43) způsobem popsaným v preparativním postupu 44. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 4,15 (1H, m) , 3,20-2,90 (7H, m) ,

2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (12H, d).

LRMS: m/z [MH⁺] 2 58.

141 » η ·

Preparativní postup 46 (2R,3R,4S,5S-2-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy) 5- [(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

H_aC.

Suspenze 2-amino-6-chlorpurinu (4,60 g, 27,13 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (230 ml) se smísí s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (20 ml, 81,4 mmol). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl] tetrahydro-3 -furylbenzoátu (z preparativního postupu 14) (14,39 g, 32,6 mmol) v bezvodém toluenu (230 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (20 ml, 108,5 mmol). Vzniklý roztok se 90 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 90°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (250 ml). Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (350 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (350 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu

142 v poměru 98 : 2 objemově jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (8,1 g).

Y NMR (400 MHz;	CDC1₃) : 5 8,	,10-	7,95 (3H,	m) , 7,80	(2H,	m) ,
7,50-7,30 (6H, m),	6,90 (1 H,	m) ,	6,40-6,20	(3H, m) ,	5,20	(2H,
br s), 4,90 (1 H,	m), 3,45 (1	H,	m) , 3,30	(1 H, m) ,	1,15	(3H,

t) .

LRMS: m/z [MH⁺] 552.

Preparativní postup 47 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[ (ethylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furylbenzoát

n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) se přidá k suspenzi (2R,3R,4S,5S)2-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 46) (8,10 g, 14,7 mmol), jodu (3,73 g, 14,7 mmol), jodidu měďného (6,16 g, 32,3 mmol) a dijodmethanu (12,55 ml, 155,8 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi 5%

143 hmotn. vodný roztok pyrosiřičitanu sodného (100 ml) a dichlormethan (100 ml). Organická vrstva se oddělí, přefiltruje přes Arbocel a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99 : 1 objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (7,55 g, 78 %). · ^ΧΗ NMR (400 MHz; CDCl₃) : δ 8,55 (1H, s) , 8,05 (2H, m) , 7,80 (2H, m) , 7,65-7,30 (6H, m) , 6,75 (1H, m) , 6,50 (1H, m) , 6,106,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t). m/z [MNa⁺] 684.

Preparativní postup 48 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-methylfenyl)ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

H.

HN

H.

0'

144 » · · · ···· · • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ··

Roztok ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9Hpurin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 47) (0,6 g, 0,91 mmol) a 2,2-bis(3-methylfenyl)ethylaminu (0,3 g, 1,36 mmol) v isopropylalkoholu (20 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.

Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (99 : 1, objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pěny (0,67 g, 87 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,00 (2H, m) , 7,75 (3H, m) , 7,607,40 (5H, m) , 7,25 (ÍH, m) , 7,15 (ÍH, m) , 7,10-7,00 (7H, m) , 6,20-6,00 (3H, m), 4,85 (ÍH, m), 4,25-4,10 (3H, m), 3,65 (ÍH, m), 3,50 (ÍH, m), 2,30 (6H, s), 1,20 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 8 52.

Preparativní postup 49 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoát

O'

145 • ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino) karbonyl] tetrahydro-3 -furylbenzoátu (z preparativního postupu 47) a 2,2-bis(3-chlorfenyl)ethylaminu způsobem popsaným v preparativním postupu 48. Titulní sloučenina se získá ve formě žluté pěny.

hí-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,00 (2H, m) , 7,80 (3H, m) , 7,60 (ÍH, m), 7,557,40 (4H, m), 7,30-7,10 (9H, m), 6,25 (ÍH, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,90 (ÍH, m), 4,90 (ÍH, m), 4,35 (ÍH, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,65 (ÍH, m), 3,50 (ÍH, m), 1,25 (3H, t).

Preparativní postup 50

Benzyl-2-[({ [2(diisopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino] -ethylkarbamát

o

Roztok hydrochloridu benzyl-2-aminoethylkarbamátu (4,33 g 18,8 mmol), N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-ÍH-imidazol-1karboxamidu (z preparativního postupu 19) (3,73 g, 15,64 mmol) a triethylaminu (2,62 ml, 18,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a poté promyje vodou (20 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dalším dichlormethanem (20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (6,25 g).

146

¹H-NMR (4 00 MHz, CDC1₃) :	δ	7,40-7,30 (5H, m),	5,50	(1H,	br s)
5,10 (1H, s), 4,90 (1H,	br	s), 3,30 (4H, m),	3,10	(2H,	m) ,
3,00 (2H, m), 2,55 (2H,	m)	, 1,00 (12H, d) .
LRMS: m/z [MH⁺] 365.

arativní postup

Benzyl-2-[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethylkarbamát

O

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z hydrochloridu benzyl-2-aminoethylkarbamátu a N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1H-imidazol-l-karboxamidu (z preparativního postupu 18) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 50. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,30-7,20 (5H, m) , 6,00 (1H, br s) , 5,50 (1H, m) , 5,10-5,00 (3H, br s), 3,30-3,10 (6H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).

LRMS: m/z [MH⁺] 34 9.

Preparativní postup 52

N-(2-Aminoethyl)-N¹-[2-(diisopropylamino)ethyl]močovina

ch₃

147

Roztok benzyl-2-[({[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}karbonyl)amino]ethylkarbamátu (z preparativního postupu 50) (6,25 g, 14,45 mmol) v ethanolu (100 ml) se 4 hodina při teplotě místnosti hydrogenuje za přítomnosti hydroxidu palladnatého (250 mg) za tlaku 424 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes Arbocelhor^(R) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1, objemově) až dichlormethan : methanol : koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 2, objemově) Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (3,6 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 5,30 (1H, br s) , 5,15 (1H, m) , 3,20 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,05 (12H, d) .

LRMS: m/z [MH⁺] 231.

Preparativní postup 53

N-(2-Aminoethyl)-Ν' -[2-(1-piperidinyl)ethyl]močovina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z benzyl-2-[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]aminokarbonyl)amino]ethylkarbamátu (z preparativního postupu 51) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 52. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.

148 ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 5,65 (1H, br s) , 5,15 (1H, m) , 3,20 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m) , 1,40 (2H,

m) .

LRMS: m/z [MH⁺] 215.

Preparativní postup 54

Benzyl-4-{[(1H-imidazol-1-ylkarbonyl)amino]methyl}benzoat

Hydrochlorid benzyl-4 -(aminomethyl)benzoátu (1,0 g, 3 6 mmol) se rozpustí v 10% (hmotn.) vodném roztoku hydroxidu sodného (20 ml). Výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se volná báze aminu ve formě hustého oleje. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Dichlormethanový roztok se přikape k roztoku N,N'-karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté zředí diethyletherem (100 ml). Diethyletherová směs se promyje vodou (3 x 40 ml) a vodným chloridem sodným (40 ml). Získaný roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená .v nadpisu ve formě bílé pevné látky (0,97 g, 81 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,20 (1H, s) , 8,00 (2H, d) , 7,507,30 (9H, m), 6,95 (1H, s), 5,40 (2H, s), 4,60 (2H, m).

149 • · · ·

LRMS : m/z [MH⁺] 336.

Preparativní postup 55

Benzyl-4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-yl)karbonyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}amino)methyl]benzoát

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(2-amino-ethyl)6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 10) a benzyl-4-[(lH-imidazol-lylkarbonyl)amino]methyl}benzoátu (z preparativního postupu 54) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,35 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,407,10 (17H, m), 6,05 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,70 (1H, m), 4,454,20 (6H, m), 3,55-3,40 (4H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 1,00 (3H, t) .

150

Preparativní postup 56

LRMS: m/z [M-H⁺] 841.

N-[2-(Dibutylamino)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N¹,N¹-dibutyl1, 2-ethanediaminu a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Y-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s) , 7,05 (1H, s), 6,75 (1H, br s) , 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,502,30 (4H, m), 1,40-1,20 (8H, m), 0,85 (6H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 267.

Preparativní postup 57

N-{2-[Benzyl(isopropyl)amino]ethyl}-lH-imidazol-1-karboxamid

Y

M

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N¹-benzyl-N¹isopropyl-1,2-ethandiaminu a N,Ν'-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

151

NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,85 (1H, s) , 7,30-7,15 (5H, m) , 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,00 (1H, br s) , 3,50 (2H, s),

3,25 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (2H, m), 1,10 (6H, d).

Preparativní postup 58

N- (l-Benzyl-4-piperidinyl)-1H-imidazol-1-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z l-benzyl-4-piperidinylaminu a Ν,N'-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,10 (1H, s) , 7,40-7,20 (6H, m) , 7,10 (1H, s), 5,85 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,902,80 (2H, m), 2,25-2,00 (4H, m), 1,60 (2H, m).

Preparativní postup 59

N- [ (l-Benzyl-4-piperidinyl)methyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (l-benzyl-4-piperidinyl)methylaminu a Ν,N'-karbonyldiimidazolu podobným • ·

152 • · · · způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,10 (1H, s) , 7,30-7,20 (6H, m) ,

7,10	(1H, s) ,	5,90 (1H, m),	3,50	(2H,	s) ,	3,35 (2H,	m) , 2,90
(2H,	m) , 2,00	(2H, m), 1,75-	-1,60	(3H,	m) ,	1,40-1,30	(2H, m).
	P r	e p a r a t i	v n i	P	o s	tup 6	0

N-{4-[(Diethylamino)methyl]benzyl}-lH-imidazol-Ι-karboxamid

O

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-[4-(aminomethyl)benzyl]-N,N-diethylamin a N,N¹-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

^-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 8,15 (1H, s) , 7,35-7,05 (6H, m) , 4,60 (2H, s) , 3,50 (2H, s), 2,50 (4H, q), 1,05 (6H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 287.

Preparativní postup 61

N-[2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethyl]-lH-imidazol-1-karboxamid

• · · ·

-J · · · · · · ·

IJJ ···· ··· ··· ··· ·· ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethylaminu a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19.

Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky.

1H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s) , 7,15-

6,95	(5H,	m), 6,65 (1H, br s), 3,70	(2H, s), 3,60	(2H, m),
2,90	(2H,	m), 2,75 (4H, m).
		Preparativní	postup	6 2

Ethyl-6-[2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)9H-purin-2-karboxylát

K suspenzi octanu palladnatého (1,50 g, 0,00668 mol) v absolutním ethanolu (1000 ml) se přidá 1,1'-bis(difenylfosf ino) ferrocen (7,00 g, 0,0126 mol). Výsledná směs se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku, čímž se získá katalytická směs. Ke směsi 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (WO/0023457) (z preparativního postupu 2) (700 g, 1,61 mol) a absolutního ethanolu (4500 ml) v autoklábu se přidá bezvodý uhličitan sodný (94 g, 0,887 mol) a katalytická směs připravená výše popsaným způsobem. Autokláv se dvakrát promyje oxidem uhelnatým a oxidem uhelnatým natla154 • · kuje na 2000 kPa. Reakční směs se za míchání 10 hodin zahřívá na 103 aš 107°C. Autokláv se nechá vyrovnat s okolním tlakem, promyje oxidem uhelnatým a znovu oxidem uhelnatým natlakuje na 2000 kPa. Reakční směs se dalších 14 hodin za míchání zahřívá na 103 až 107°C, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu teplého Celitu^(R) . Filtrát se nechá zchladnout na teplotu okolí, načež dojde ke krystalizaci. Vzniklá suspenze se 7 hodin míchá při této teplotě a poté přefiltruje. Filtrační koláč se promyje chladným absolutním ethanolem (500 ml) a pevná látka se 24 hodin suší za vakua při 55°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky (575 g) o teplotě tání 138 až 140°C.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] : 472 .

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,05 (1H, s) , 7,45-7,15 (10H, m) , 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, brd), 3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m), 1,50 (3H, t).

Preparativní postup 63

Ethyl-6-[(2,2-difenylethyl)aminol-9H-purin-2-karboxylát

HN • · · · irr · · φ · · · ,

103 ···· ··· ··· ··«

Κ suspenzi ethyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxylátů (z preparativního postupu 62) (250 g, 0,530 mol) v absolutním ethanolu (1250 ml) se pod atmosférou dusíku přidá trifluoroctová kyselina (73,5 g, 0,645 mol). Vzniklá směs se 20 hodin zahřívá na 50°C a poté ochladí. Pevná látka se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje absolutním ethanolem (350 ml) a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (206,5 g) ve formě krémově zbarveného jemného prášku o teplotě táni >200°C.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 3 88.

¹H-NMR (300 MHz, d_s-DMSO) : δ 8,36 (1H, br s) , 8,00 (1H, br t) , 7,48-7,12 7 (10H, m), 4,80-4,00 (5H, br m), 1,48-1,22 (3H, br m) .

Preparativní postup 64

Ethyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[2,2-difenylethyl)aminol-9H-purin-2-karboxylát

156

K suspenzi ethyl 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2karboxylátu (z preparativního postupu 63) (40,0 g, 0,103 mol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (240 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 4-methylmorfolin (11,5 g, 12,5 ml, 0,114 mol). Výsledná směs se za míchání zahřívá na 45°C, načež se k ní během 10 minut přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (27,5 g, 22,4 ml, 0,124 mol). Vzniklý oranžový roztok se zahřívá na 55°C a během 10 minut se k němu přidá 1,2,3,5-tetra-0-acetyl-/3-D-ribofuranosa (36,1 g, 0,113 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (100 ml + 20 ml na promytí). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 57 až 60°C, načež se ochladí na teplotu okolí a opatrně se za intenzivního míchání přidá ke směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ethylacetátu (400 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (400 ml). Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a poté zkoncentrují na surový produkt ve formě oranžové pěny (74,9 g), kterou lze použít v následujícím stupni. Tento surový produkt je možno přečistit mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu 10% obj. diethylether v dichlormethanu až 25% obj. diethylether v dichlormethanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 646.

^-H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,98 (ÍH, brs), 7,40-7,17 (10H, m) ,

6,27 (ÍH, d), 6,00-5,78 (3H, m), 4,60-4,30 (8H, m), 2,16 (3H,

s), 2,08 (6H, s), 1,45 (3H, t).

Preparativní postup 65

0 • 0 · 0 » • 0 • 0 0

157 ·*·' *··

Ethyl-9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyll]-6-[(2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

K roztoku surového ethyl 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl) amino] -9H-purin- 2 -karboxylátu (z preparativního postupu 64) (74,9 g, asi 0,103 mol) v teplém absolutním ethanolu (330 ml) se po částech během 23 hodin přidá ethoxid sodný (1,2 g, 0,018 mol). Výsledná směs se míchá další 3 hodiny, načež se k ní přidá ledová kyselina octová (1,5 ml). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě světle hnědé pěny (63,7 g), kterého se použije v následujícím stupni. Surový produkt je možno přečistit mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu 5% obj. isopropylalkohol v dichlormethanu až 7,5% obj. isopropylalkohol v dichlormethanu až 10% obj. isopropylalkohol v dichlormethanu a poté krystalizaci z terc-butylmethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 118-120°C.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 52 0.

158 ^-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ 8,61 (0,25H, brs), 8,47 (0,75H, brs), 8,17 (IH, brt), 7,45-7,10 (10H, m), 5,92 (IH, brd), 5,41 (IH, brd), 5, 10 (IH, brd), 5,00 (IH, t) , 4,80-4,45 (3H, m) , 4,44-4,10 (2H, m), 4,09-4,03 (2H, m), 4,00-3,90 (IH, m), 3,783,61 (IH, m) , 3,60-3,50 (IH, m) , 1,48-1,11 (3H, m) .

Preparativní postup 66

Ethyl-9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

K roztoku surového ethyl 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 65) (62,7 g, asi 0,103 mol) v suchém acetonu (314 ml) se pod atmosférou dusíku přidá koncentrovaná kyselina sírová (5,3 ml,

0,103 mol). Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě okolí, načež sek ní přidá 2,2-dimethoxypropan (21,5 g, 25,4 ml, 0,207 mol). Reakční směs se míchá dalších 2,5 hodiny a poté se p řidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhliči159 tanu sodného (300 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem (400 ml, poté 200 ml). Organické fáze se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku na žlutou pěnu (58,2 g) . Roztok tohoto zbytku v terc-butylmethyletheru (250 ml) se pod atmosférou dusíku míchá při teplotě okolí. Výsledná suspenze se poté 1 hodinu chladí na ledu. Pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje chladným terc-butylmethyletherem (50 ml). Produkt se vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (12,7 g). Matečné louhy se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (400 g) za použití 75% obj. ethylacetátu v heptanu. Získá se mírně znečištěný produkt (32,9 g) ve formě pěny, která se nechá vykrystalovat z terc-butylmethyletheru (150 ml). Získá se další dávka sloučeniny uvedené v nadpisu (8,3 g).

Matečné louhy se znovu zkoncentruj! za sníženého tlaku. Získaná pěny se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního gradientu 50% obj. ethylacetát v toluenu až 90% obj. ethylacetát v toluenu. Získají se 2 frakce (9,7 g a 11,8 g), které se odděleně nechají vykrystalovat z terc-butylmethyletheru (100 ml a 120 ml). Získá se další dávka sloučeniny uvedené v nadpisu (6,6 g g 8,8 g). Celkový výtěžek titulní sloučeniny, která se izoluje ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 126 až 128°C, je tedy 36,4 g.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 560.

¹H-NMR (300 MHz, d_s-DMSO): δ 8,60 (0,25H, br s), 8,45 (0,75H, s), 8,19 (1H, brt), 7,42-7,11 (10H, m), 6,19 (1H, brs), 5,405,25 (1H, m), 5,12-4,90 (2H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 4,80-4,45

160 » · · · · • · (ÍH, br s), 4,44-4,02 (4H, m)

1,50-1,10 (6H, m).

3,65-3,50 (2H,

m) ,1,57 (3H, s) , postup (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-(ethoxykarbonyl)-9H-purin-9-yl]-2 2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylová kyselina

K roztoku ethyl 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátů (z preparativního postupu 66) (15,4 g, 0,0276 mol) v acetonitrilu se pod atmosférou dusíku přidá 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-l-oxylový volný radikál (0,30 g, 0,0019 mol) a vodný dihydrogenfosforečnan sodný (120 ml 0,67M roztoku). Výsledná směs se za míchání zahřívá na 45°C. K míchané směsi se během jedné hodiny současně, ale každý zvlášť, přidá roztok chloritanu sodného (6,5 g, 0,072 mol) ve vodě (75 ml) a roztok chlornanu sodného (0,32 ml roztoku dostupného na trhu obsahujícího 12 % (hmotn./ objem) dostupného chloru, 0,000551 mol) ve vodě (38 ml). Vzniklá směs se 10 hodin míchá při 45 až 50°C, poté 18 hodin

161 při teplotě okolí a za míchání přidá k roztoku siřičitanu sodného (18 g, 0,143 mol) ve vodě (300 ml). Výsledná směs se 5 minut míchá a poté se její pH přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové upraví na 3,7. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml a poté 100 ml). Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,1 g) ve formě bezbarvé pěny, které se jako takové použije v následujícím stupni. V případě potřeby je produkt možno přečistit za použití obvyklých postupů, například mžikovou chromatografií na silikagelu.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 574.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 12,80 (1H, br s) , 8,52 (0,25H, br

s) ,	8,38	(0,75H, s), 8,13 (1H, brt),	7,45-7,12	(10H, m), 6,40
(1H,	s) ,	5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d),	4,80-4,00	(6H, m), 1,52
(3H,	s) ,	1,45-1,13 (6H, m).

Preparativní postup 68 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-(ethoxykarbonyl)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylová kyselina

HO

162 • ·

K roztoku 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenylethyl) amino] -9H-purin- 2 -karboxylátu (z preparativního postupu

66) (5,0 g, 0,0089 mol) v dichlormethanu (75 ml) se přidá

2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-l-oxylový volný radikál (0,020 g, 0,000128 mol), tetrabutylamoniumbromid (0,22 g, 0,000682 mol) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Ke vzniklé směsi se za rychlého míchání během 15 minut přidá vodný roztok chlornanu sodného (33 ml 0,531M roztoku, 0,0175 mol). Směs se míchá další 1,5 hodiny a přidá se k ní vodný roztok siřičitanu sodného (50 ml 10% (hmotn./objem) roztoku). V míchání se pokračuje dalších 10 minut. Mírné zakalená organická fáze se oddělí a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha na žlutou pěnu. Tato látka se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a vodnou kyselinu chlorovodíkovou (25 ml 2M roztoku). Organická fáze se promyje vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Ethylacetátový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,23 g) ve formě světle žluté pěny, která se v následujícím stupni použije jako taková. V případě potřeby je surový produkt možno přečistit za použití standardních postupů, například mžikovou chromatografií na silikagelu.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 574.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 12,80 (1H, br s), 8,52 (0,25H, br

s), 8,38 (0,75H, s), 8, 13 (1H, brt), 7,45-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d), 4,80-4,00 (6H, m), 1,52 (3H, s) , 1,45-1,13 (6H, m) .

163 • · · · • ·

Preparativní postup 69

Ethyl-9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(ethylamino)karbonyl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

HN

K roztoku (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6 -[(2,2-difenylethyl)amino]-2-(ethoxykarbonyl)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny (z preparativního postupu 67 a 68) (20,0 g, 0,0349 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 1,1¹-karbonyldiimidazol (6,80 g, 0,0418 mol). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolí. K výslednému roztoku se za chlazení na 15°C přidá roztok ethylaminu v tetrahydrofuranu (24,4 ml 2M roztoku, 0,0488 mol). Získaná směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí, přidá se k ní další roztok ethylaminu v tetrahydrofuranu (3,5 ml 2M roztoku, 0,0007 mol). Směs se míchá další 2 hodiny a přidá se k ní deionizovaná voda (10 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodnou kyselinu citrónovou (200 ml 0,5M roztoku). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se

164 extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organické fáze se spojí a promyjí postupně deionizovanou vodou (200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), poté vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruji za sníženého tlaku na surový produkt ve formě krémově zbarvené pěny (20,22 g) . Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (700 g) za použití elučního gracientu 65% (obj.) ethylacetátu v heptanu až 80% (obj.) ethylacetát v heptanu až ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,55 g) ve formě bezbarvé pěny.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 601.

H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 8, 53 (0,25H, brs), 8,38 (0,75H, s), 8,15 (1H, br t), 7,42-7,12 (11H, m), 6,40 (1H, br s), 5,59 (1H, br d), 5,40 (1H, br d), 4,804,00 (6H, m), 2,83-2,60 (2H, m) 1,55 (3H, s), 1,45-1,25 (6H, m), 0,52 (3H, br t).

Preparativní postup 70

9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(Ethylamino)karbonyl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenylethyl ) amino] -9H-purin-2-karboxylová kyselina

165

I» · * · ·

K roztoku ethyl-9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(ethylamino)karbonyl] -2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu 69) (16,47 g, 0,0274 mol) v methanolu (164 ml) se přidá vodný hydroxid sodný (30,2 ml 1M roztoku, 0,0302 mol). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolí pod atmosférou dusíku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá dichlormethan (160 ml) a deionizovaná voda (160 ml). Hodnota pH výsledné směsi se za míchání přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové upraví na 4. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (75 ml). Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,5 g) ve formě krémově zbarvené pěny, která se v následujícím stupni použije jako taková. V případě potřeby je surový produkt možno přečistit za použití standardních postupů, například mžikovou chromatografií na silikagelu.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 573.

¹H-NMR (300 MHz, d_s-DMSO): δ 12,71 (1H, br s) 8,52 (0,25H, br s), 8,36 (0,75H, s), 8,08 (1H, brt), 7,50 (1H, brt), 7,40-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, brs), 5,55 (1H, br d), 5,38 (1H, br d), 4,75-4,40 (2,5H, m), 4,25-4,03 (1,5H, m) 2,88-2,63 (2H, m)

1,55 (3H, s) , 1,34 (3H, m) , 0,52 (3H, br t) .

Preparativní postup 71

9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(Ethylamino)karbonyl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-9H-purin-2-karboxamid

4

K roztoku 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(ethylamino)karbonyl]-2,2dimethyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylové kyseliny (z preparativního postupu 70) (14,98 g, 0,0262 mol) v dichlormethanu (75 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 1,1¹-karbonyldiimidazol (4,7 g, 0,029 mol) . Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolí, čímž se získá roztok odvozeného acylimidazolidu. K roztoku dihydrochloridu N-(2-aminoethyl)-N¹ -[1-(2~pyridinyl)-4-piperidinyl]močoviny (z preparativního postupu 73) (10,1 g,

0,0301 mol) v dichlormethanu (75 ml) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (5,6 g, 7,7 ml, 0,55 mol). Vzniklá suspenze se ochladí na 15°C a přidá se n£ roztok acylimidazolidu připravený výše popsaným způsobem. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a poté se k ní přidá deionizovaná voda (5 ml). Výsledná směs se promyje vodnou kyselinou citrónovou (150 ml 0,5M roztoku) nasycenou chloridem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (75 ml). Organické fáze se spojí a pormyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení fází se vodná vrstva extrahuje

167 • · · · dichlormethanem (7 ml). Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruji za sníženého tlaku.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21,28 g) ve formě světle modré pěny, která se v následujícím stupni použije jako taková. Tento surový produkt je možno přečistit za použití standardních postupů, jako mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla, čímž se získá čistá titulní sloučenina.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 818.

1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): δ 8,51 (1H, br s) , 8, 33 (1H, br s) ,

8,09 (1H, m), 8,01 (1H, brt), 7,58 (1H, brt), 7,48 (1H, t), 7,42-7,10 (10H, m), 6,78 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 6,42 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 5,95 (1H, br d), 5,60 (1H, br d), 5,39 (1H, brd), 4,72-4,55 (2,5H, m), 4,33-4,00 (3,5H, m), 3,75-3,55 (1H, m) , 3,44-3,20 (4H, m (částečně zastíněný pikem vody)), 2,88 (2H, br t), 2,80-2,62 (2H, m), 1,87-1,70 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,36-1,20 (2H, m), 0,47 (3H, t).

Preparativní postup 72 tert-Butyl-2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]ethylkarbamát

K ledem chlazenému roztoku dihydrochloridu l-(2-pyridinyl)-4-piperidinylaminu (EP-A-0021973) (20,82 g, 0,0832 mol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (14,85 g, 0,915 mol) v aceto168

nitrilu (140 ml) se pod atmosférou dusíku během 20 minut přidá N,N-diisopropylethylamin (22,0 g, 29,7 ml, 0,170 mol). Vzniklý světle hnědý roztok se 20 minut míchá při teplotě okolí a během 5 minut se k němu přidá roztok terc-butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu (14,0 g, 0,0874 mol) v acetonitrilu (10 ml + 5 ml na promytí). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (150 ml). Ethylacetátový roztok se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (70 ml) a deionizovanou vodou (20 ml). Vodné fáze se extrahují ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a získaný roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na objem asi 200 ml a poté destilací za atmosférického tlaku na objem asi 75 ml. Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu okolí, přičemž dojde ke krystalizaci. Vzniklý hustá suspenze se zředí ethylacetátem (60 ml) a ochladí na ledu. Pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje chladným ethylacetátem (2 x 30 ml). Oddělená pevná látka se 20 hodin suší za vakua při 50°C. Získá se surový produkt (24,0 g), který se překrystaluje z ethylacetátu (270 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20,7 g) ve formě bezbarvé pevné látky.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 364.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,20-8,10 (1H, m) , 7,45 (1H, t) ,

6,65 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 5,42 (1H, brt), 5,25 (1H, brs), 5,04 (1H, d), 4,15 (2H, d), 3,90-3,68 (1H, m), 3,47-3,10 (4H, m), 3,00 (2H, brt), 2,00 (2H, brd), 1,55-1,28 (11H, m).

Preparativní postup 73

Dihydrochlorid N-(2-aminoethyl)-N'- [1(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]močoviny • ·

169 • · ·

Η Η

Κ suspenzi terc-butyl-2-[({ [1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]ethylkarbamátu (z preparativního postupu 72) (20,6 g, 0,0567 mol) v ethylacetátu (115 ml) se pod atmosférou dusíku přidá nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (115 ml). Výsledná hustá suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě okolí. Pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje ethylacetátem (2 x 50 ml). Pevná látka se vysuší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21,0 g) ve formě hygroskopické bezbarvé pevné látky o teplotě tání 112 až 120°C.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 264.

²H-NMR (300 MHz, D₂0): δ 7,92 (1H, t), 7,78 (1H, d), 7,23 (1H, d) , 6,86 (1H, t) , 4,00 (2H, brd), 3,85-3,70 (1H, m) , 3,47-3,24 (4H, m), 3,18-2,95 (2H, m), 2,10-1,92 (2H, m), 1,53 (2H, br

q) ·

Preparativní postup 74

N-(2-Aminoethyl)-Ν' -[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]močovina

• ·

170 ...................

K suspenzi dihydrochloridu 1-(2-pyridinyl)-4-piperidinylaminu (EP-A0021973) (1,0 g, 0,0040 mol) v ethyiacetátu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,713 g, 0,0044 mol) . Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá triethylamin (0,40 g, 0,5 ml, 0,004 mol). Směs se míchá další 2 hodiny, načež se k ní přidá další N,N'-karbonyldiimidazol (0,145 g, 0,0009 mol). Reakční směs se míchá další 2 hodiny a poté během 15 minut přidá k roztoku 1,2-diaminoethanu (2,4 g, 2,7 ml, 0,04 mol) v ethyiacetátu (3 ml) spolu s dalším ethylacetátem (17 ml), který byl použit pro promytí zařízení. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (0,83 g) . Porovnání výsledků analýzy surového produktu vysoce účinnou kapalinovou chromatografií-hmotnostní spektroskopií a ¹H NMR s autentickým vzorkem titulní sloučeniny (ve formě volné báze, připravené z dihydrochloridu N-(2-aminoethyl)-Ν' -[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl] močoviny (viz preparativní postup 73)) ukáže, že titulní sloučenina je v surovém produktu přítomna jako hlavní složka spolu s nečistotami, které tvoří jeho menší část.

LRMS (kladná chemická ionizace za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 264.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) 8 : 8,15 (1H, d) , 7,44 (1H, t), 6,64 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 5,42-5,30 (2H, m), 4,15 (2H, brd), 3,90-3,70 (1H, m), 3,28-3,08 (2H, m), 3,05-2,88 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,07-1,85 (2H, m), 1,52-1,28 (2H, m).

• · · ·

Farmakologická data

Sloučeniny z příkladů 1 až 35 byly zkoušeny na biologickou aktivitu způsobem popsaným výše. Všechny tyto sloučeniny vykázaly hodnotu IC₅₀ nižší než lOOnM.

• ·

Claims

172

PATENTOVÉ

NÁROKY '•‘•'77 kde

R¹ (A) představuje H, Ci-C₆ alkylskupinu nebo fluorenylskupinu, přičemž Ci-C₆ alkylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována Ci-C_s alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou;

R² představuje vodík nebo Ci-Cg alkylskupinu, R¹⁵ představuje vodík nebo Οχ-Cg alkylskupinu a X představuje bud' (i) nerozvětvený Ο₂-Ο₃ alkylen popřípadě substituovaný Ci-C₆alkylskupinou nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou nebo (ii) skupinu obecného vzorce

- (CH₂)_n-W- (CH₂)_Pkde W představuje C₅-C₇ cykloalkylen popřípadě substituovaný Οχ-Cg alkylskupinou, n představuje číslo 0 nebo lap představuje číslo 0 nebo 1, nebo

R¹⁵ představuje vodík nebo Cx-C₆ alkylskupinu, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny,

173 • · představují azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, nebo (C) R² představuje vodík nebo C^-Ce alkylskupinu, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou;

R³ a R⁴ bud' brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, píperazinyl-, homopiperidinyl- nebo homopiperazinylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém dusíku nebo uhlíku Ci-Cg alkylskupinou nebo C₃-C₈cykloalkylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým atomem dusíku, skupinou -NR⁶R⁷, nebo

R⁴ představuje (a) azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-Cg alkylskupinou, C₃-C_a cykloalkylskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou nebo het, nebo (b) skupinu -(C₂-C₆ alkylen)-R⁸, (c) skupinu - (Ci-Cg alkylen) -R¹³ nebo (d) Ci-Cg alkylskupinu nebo C₃-C₈ cykloalkylskupinu;

• · • · · • · · • ·

174

R představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONR¹⁴R¹⁴;

R⁶ a R⁷, jsou bud' brány nezávisle, a každý z nich představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu, nebo brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, a představují azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupinu, přičemž tato azetidinyl-, pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupina je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou;

R⁸ představuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidin-1-yl-, homopiperazin-l-yl- nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ch-Cg alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenyl skupinou, Ci-C6 alkoxy- (Ci-C6) -alkyl skupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Cx-Cg)-alkylskupinou, fluor-(Ci~C6) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C₂-C₅ alkanoylskupinou a popřípadě substituována na kruhovém atomu uhlíku, který nesousedí s kruhovým alkoxyskupinou, halogenem, atomem ,9

R^y dusíku fluor- (Ci-C₆) 0R^y, kyanoskupinou, -S(O)_mR¹⁰, ’SO₂R¹⁰, a piperazin-1-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C₂-C₆ alkylenskupině, C!-C₆ alkylskupinou, fenylskupinou,

Ci-Cg alkoxy-(C₂-C_s) alkylskupinou, R⁹R⁹N-(C₂-C₆)-alkylskupinou, fluor- (Cx-Cg) alkylskupinou, C₂-C₅ alkanoylskupinou,

-NR⁹R⁹, -SO₂NR⁹R⁹, nr⁹cor¹⁰

COOR , C₃-C₈ cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R nebo -CONR⁹R⁹, nebo :ii) -NR¹¹R¹² ;

-SO₂NR⁹R⁹ představuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

175

R¹⁰ představuje Ci-Cg alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo fenylskupinu;

R¹¹ představuje Ci-Cg alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹² představuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu, f enylskupinu, benzyl skup inu, fluor- (Ci-C₆) -alkylskupinu,

-CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C₂-C₅ alkanoyl skup inu nebo -SO₂NR⁹R⁹;

R¹³ představuje (a) fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu nebo pyridin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C6 alkylskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, - (Ci-C3 alkylen)-(Ci-Cg alkoxy)skupinou, halogenem, kyanoskupinou, skupinou - (C3-C3 alkylen) -CN, -CO2H, - (Ci-C3 alkylen)-CO2H, -CO2(Ci~C6 alkyl), - (Ci-C3 alkylen) -C02 (Ci-C6 alkyl), - (C3.-C3 alkylen)-NR¹⁴R¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁴ nebo - (Ci-C3 alkylen) -NR¹⁴R¹⁴, nebo (b) azetidin-2-yl-, azetidin-3-yl-, pyrrolidin-2-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-2-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-2-yl-, homopiperidin-3-yl- nebo homopiperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou nebo het;

R¹⁴ představuje vodík nebo Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou cyklopropylskupinou;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

Y představuje skupinu CO, CS, S0₂ nebo C=N(CN); a het v definicích R⁴ a R¹³ představuje C-vázaný čtyř- až šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 4 kruhové heteroatomy dusíku nebo 1 nebo 2 kruhové heteroatomy dusíku a 1 kruhový heteroatom kyslíku nebo síry a je popřípadě substituován Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou,

Ci-C₆ alkoxyskupinou, C₃-C₈ cykloalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou nebo halogenem;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ představuje Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován CiC₆ alkylskupinou nebo halogenem.

3. Sloučeniny podle nároku 2, kde R¹ představuje difenylethylskupinu, bis(3-methylfenyl)ethylskupinu nebo bis(3-chlorfenyl)ethylskupinu.

4. Sloučeniny podle nároku 3, kde R¹ představuje 2,2-difenylethylskupinu, 2,2-bis-(3-methylfenyl)ethylskupinu nebo 2,2bis(3-chlorfenyl)ethylskupinu.

5. Sloučeniny podle nároku 4, kde R¹ představuje 2,2-difenylethylskupinu.

6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R² představuje vodík.

7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹⁵ představuje vodík.

8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde X představuje 1,2-ethylen nebo 1,3-propylen.

9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde X představuje 1,2-ethylen.

177

10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R²představuje vodík, R¹⁵ představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo skupinu vzorce

- (CH₂)_n-W- (CH₂)_pkde W představuje C₅-C₇ cykloalkylen, n představuje číslo 0 nebo lap představuje číslo 0 nebo 1.

11. Sloučeniny podle nároku 10, kde R² představuje vodík, R¹⁵představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo skupinu vzorce

12. Sloučeniny podle nároku 11, kde R² představuje vodík, R¹⁵představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo 1,4-cyklohexylen.

13. Sloučeniny podle nároku 12, kde R² představuje vodík, R¹⁵představuje vodík a X představuje 1,2-ethylen.

14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 3- nebo 4-piperidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou.

15. Sloučeniny podle nároku 14, kde R¹⁵ představuje vodík, a R² a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu.

• ·

178

16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R²představuje vodík, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 3- nebo 4-piperidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována Ci-C₆ alkylskupinou.

17. Sloučeniny podle nároku 16, kde R² představuje vodík, a R¹⁵ a X, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 3-pyrrolidinyl- nebo 4-piperidinylskupinu .

18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R³ představuje vodík.

19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁴ představuje piperidin-3-yl- nebo piperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována benzylskupinou, pyridin-2-ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou nebo pyridin-4-ylskupinou, přičemž tato pyridin-2-yl-, pyridin-3-yl- a pyridin-4-ylskupina je popřípadě substituována Ci-Cg alkylskupinou, C₃-C₈cykloalkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, C₃-C₈ cykloalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou nebo halogenem.

20. Sloučeniny podle nároku 19, kde R⁴ představuje piperidin-3-yl- nebo piperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je substituována benzylskupínou, pyridin-2-ylskupinou, pyridin-3-ylskupinou nebo pyridin-4-ylskupinou.

21. Sloučeniny podle nároku 20, kde R⁴ představuje piperidin-4-ylskupinu substituovanou pyridin-2-ylskupinou.

22. Sloučeniny podle nároku 21, kde R⁴ představuje l-(pyridin-2-yl)piperidin-4-ylskupinu.

179 ···· ··· ·?· ··· *..**..*

23. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde R⁴představuje skupinu -(C₂-C₆ alkylen)-R⁸.

24. Sloučeniny podle nároku 23, kde R⁴ představuje skupinu -CH₂CH₂R⁸.

25. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde R⁴představuje skupinu - (C;l-C₆ alkylen) -R¹³.

26. Sloučeniny podle nároku 25, kde R⁴ představuje skupinu -CH2R¹³ nebo -CH2CH₂R¹³.

27. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde R⁴představuje C₃-C₈ cykloalkylskupinu.

28. Sloučeniny podle nároku 27, kde R⁴ představuje cyklohexylskupinu.

29. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁵ představuje skupinu -CH₂OH nebo -CONH (Ci-C₆) - alkyl).

30. Sloučeniny podle nároku 29, kde R⁵ představuje skupinu -CONHCH₂CH₃.

31. Sloučeniny podle nároku 23 nebo 24, kde R⁸ představuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl-, piperazin-l-yl-, homopiperidin-l-yl-, homopiperazin-1-yl- nebo tetrahydroisochinolin-l-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku C_x-C_s alkylskupinou, a piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je popřípadě substituována na kruhovém atomu dusíku, který není připojen k C₂-C_s alkylenu, C^-Cg alkylskupinou, nebo (ii) skupinu -NR^i:lR¹² .

• «

32. Sloučeniny podle nároku 31, kde R⁸ představuje piperidin-1-ylskupinu nebo tetrahydroisochinolin-l-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na kruhovém uhlíku Ci-C₆alkylskupinou.

33. Sloučeniny podle nároku 32, kde R⁸ představuje piperidin-1-ylskupinu, 4-isopropylpiperidin-1-ylskupinu nebo tetrahydroisochinolin-1-ylskupinu.

34. Sloučeniny podle nároku 31, kde R⁸ představuje skupinu -NR¹¹R¹², kde -NR¹¹R¹² představuje N(Ci-C₆ alkyl) ₂, N(Ci-C₆alkyl) (C₃-C₈ cykloalkyl) nebo N(Ci-C₆ alkyl) (benzyl) .

35. Sloučeniny podle nároku 34, kde -NR^1:LR¹² představuje N,N-diisopropylamino-, N,N-di-n-butylamino-, N-cyklopentyl-N-isopropylamino-, N-cyklohexyl-N-isopropylamino- nebo N-benzyl-N-isopropylaminoskupinu.

36. Sloučeniny podle nároku 31, kde R¹¹ představuje vodík nebo Ci~Ce alkylskupinu a R¹² představuje vodík, Cý-Cg alkylskupinu, C3-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu.

37. Sloučeniny podle nároku 36, kde R¹¹ představuje Ci-C6 alkylskupinu a R¹² představuje Ci-C6 alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu nebo benzylskupinu.

38. Sloučeniny podle nároku 38, kde R¹¹ představuje isopropyl- nebo n-butylskupinu a R¹² představuje isopropyl-, η-butyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo benzylskupinu.

39. Sloučeniny podle nároku 25 nebo 26, kde R¹³ představuje buď fenylskupinu, která je popřípadě substituována skupinou -(Ci-C3 alkylen)-NR¹⁴R¹⁴ nebo -CO2H, nebo piperidin-2-yl-, piperidin181

-3-yl- nebo piperidin-4-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována benzylskupinou.

40. Sloučeniny podle nároku 39, kde R¹³ představuje fenylskupinu, 4-(N,N-diethylamino)methylfenylskupinu, 4-karboxyfenylskupinu nebo l-benzylpiperidin-4-ylskupinu.

41. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde Y představuje skupinu CO.

42. Sloučeniny podle nároku 1, kde zbytek obecného vzorce

O představuj e

182