SK16752002A3

SK16752002A3 - 2-Aminokarbonyl-9H-purínové deriváty

Info

Publication number: SK16752002A3
Application number: SK1675-2002A
Authority: SK
Inventors: Simon John Mantell; Peter Thomas Stephenson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-06-06
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2004-05-04
Also published as: PL360435A1; GC0000287A; MA26910A1; CZ20023875A3; ATE431356T1; HRP20020960A2; MXPA02012033A; PA8518801A1; DK1292604T3; AU6053701A; IL184144A; JP2003535871A; KR20030032962A; CN1434830A; HK1054042A1; EA004983B1; EE200200678A; CU23240B7; NO324426B1; JP2008150383A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka purínových derivátov, najmä 2-amínokarbonyl-9H-purínových derivátov, spôsobov a medziproduktov na ich výrobu a kompozíc a použitia na báze týchto derivátov.

Doterajší stav techniky

Tieto deriváty sú selektívnymi funkčními ägonistami ľudského receptora adenosínu A2a a je možné ich používať ako protizápalové činidlá pri liečení o.i. chorôb dýchacieho traktu.

Adenosín je všadeprítomnou molekulou, ktorá hrá ústrednú úlohu v intermediárnom metabolizme cicavcov. Nezávisle na tom adenosín pôsobí na povrchoch rôznych receptorov a podiela sa na rôznych reakciách. Klasifikácia receptorov adenosínu prezrádza existenciu aespoň čtyroch podtypov: Al, A2a, A2b a A3. Uvádzda sa, že stimulácia receptorov adenosínu A2 na povrchu iudských neutrofilov účinne inhibuje rad funkcií týchto neutrofilov. Aktivácia neutrofilov môže poškodzovať plucné tkanivo, pretože pri nej dochádza na uvoľňovanie látok s reaktívnym kyslíkom, napríklad hyperoxidových radikálových aniontov (0₂ ^-·) a produktov granúl, o.i. zápalových mediátorov napríklad ľudskej neutrofilnej elastázy (HNE). Aktivované neutrofily okrem toho uskutočňujú syntézu de novo a uvoľňovanie arachidonátových produktov, ako leukotrienu B4 (LTB4). LTB4 je účinným chemoatraktantom, ktorý uskutočňuje nábor ďalších neutrofilov do ložiska zápalu, zatiaľ čo uvolnený C>2^_ a HNE negatívne pôsobí na plucnú extracelulárnu matricu. Bolo zistené, že sprostredkováva rad týchto LTB4/HNE a bunková adhézia) podtyp A2 (či A2a alebo A2b) podtypom receptora A2, ktorý odpovedí , je A2a. Zostáva zistiť, ktorý sprostredkováva ostatné účinky.

(uvoľňovanie 0₂ · a

Má sa za to, že selektívna agonistická aktivita voči receptoru A2a poskytuje väčší terapeutický úžitok ako použitie neselektívnych agonistov receptorov adenosínu, pretože interakcie s inými podtypmi sú spojené so škodlivými účinkami v pľúcach pri skúškach na zvieracích modeloch a ľudských tkanivách. Napríklad u astmatikov, ale nie u neastmatikov, po provokácii inhalovaným adenosínom dochádza k bronchokonstrikcii. K tejto odpovedí aspoň sčasti dochádza vplyvom aktivácie receptora podtypu Al. Aktivácia receptorov Al tiež podporuje chemotaxiu neutrofilov a ich adherenciu k endoteliálnym bunkám, takže podporuje poškodenie plúc. Okrem toho budú radu pacientov súčasne predepisované B2--agonisti, a pri skúškach na zvieratách sa ukázalo, že medzi izoprenalínom a receptormi adenosínu negatívne spriahnutými s adenylát cyklasou dochádza k negatívnym interakciám. Degranulácia iudskýchh žírnych buniek je podporovaná aktiváciou receptorov adenosínu A2b, takže selektivita voči receptoru A2b je tiež výhodná.

Teraz sa s prekvapením zistilo, že purinové deriváty podľa vynálezu inhibujú funkciu neutrofilov a sú selektívnymi agonistami receptora adenosínu A2a. Môžu tiež vykazovať antagonistickú aktivitu voči receptoru adenosínu A3. Tieto zlúčeniny je možné používať pri liečení všetkých chorôb, pre ktoré je indikovaný agonista receptora A2a. Je možné ich používať pri liečení chorôb, pri ktorých dochádza na poškodenie tkaniva vyvolané leukocytmi (napríklad neutrofilmi, eosinofilmi, basofilmi, lymfocytami, makrofágami). Sú teda užitočné ako protizápalové činidlá pri liečení chorôb 'b dýchacieho traktu, ako je syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obštrukčná choroba pľúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektazia, chronická sinusitis a rinitis. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu použiať pri liečení septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, samčieho faktora neplodnosti, samičieho faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, dermatitis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovanej nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo pri hojení rán.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

R'^l predstavuje H, Ci-Cč alkylskupinu alebo fluorénylskupinu, pričom C1-C6. alkylskupina je poprípade substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom fenylskupina a naftylskupina je <1 poprípade substituovaná alkoxyskupinou, halogénom

C1--C6 alkylskupinou, alebo kyanoskupinou;

Cl“C6 (A) R² predstavuje vodík alebo Ci-Cé alkylskupinu, R¹⁵predstavuje vodík alebo C3.-C6 alkylskupinu a X predstavuje alebo (i) nerozvetvený C2-C3 alkylén poprípade substituovaný Οχ-Οθ alkylskupinou alebo C3-C8 cykloalkylskupinou alebo (ii) skupinu všeobecného vzorca

- (CH₂) _n-W- (CH₂) _Pkde W predstavuje C5-C7 cykloalkylén poprípade substituovaný Cj-Cg alkylskupinou, n predstavuje číslo 0 alebo lap predstavuje číslo 0 alebo 1, alebo (B) R¹⁵ predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu, a R² a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidín-3-yl- nebo homopiperidín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Cé alkylskupinou, alebo (C) R² predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidín-3-yl- nebo homopiperidín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná C1-C6 alkylskupinou;

R³ a R⁴ alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- alebo homopiperazinylskupiny, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom dusíku alebo uhlíku Ci-C₆alkylskupinou alebo C3-C8 cykloalkylskupinou a poprípade substituovaná na kruhovom atóme uhlíka, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka, skupinou -NR⁶R⁷, alebo

R predstavuje vodík, Ci~C₆ alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu, a

C₃-C_E predstavuj e (a) azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidín-3-yl- nebo homopiperidín- -4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Cô alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou alebo het, alebo (b) skupinu -(C2-C6 alkylén)-R⁸, (c) skupinu -(Ci-Cg alkylén)-R¹³ alebo (d) C1-C6 alkylskupinu alebo C₃-Cs cykloalkylskupinu;

R* predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONR¹⁴R¹⁴;

R⁶ a R⁷, sú alebo brané nezávisle, a každý z nich predstavuje vodík alebo C1-C6 alkylskupinu, alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, a predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupinu, pričom táto azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupina alkylskupinou;

je poprípade substituovaná C1-C6

R⁸ predstavuje (i) piperidín-l-yl-, homopiperidín-l--yl-, homopiperazín-l-y1tetrahydroizochinolín-l--ylskupinu, z ktorých azetidín-l-yl-, morfolín-4-yl, poprípade substituovaná na kruhovom pyrrolidín-l-yl-, piperazín-l-yl-, alebo každá je uhlíku

Ci-Ce alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, CiC6 alkoxy-(Ci-C₆)-alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Ci-C6) alkylskupinou, fluór- (Ci-C6) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹alebo C2-C₅ alkanoylskupinou a poprípade substituovaná na kruhovom atóme uhlíka, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór-(Ci-C₆)-alkoxyskupinou, halogénom, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹, NR⁹CORⁱ⁰ alebo NR⁹SO2R¹⁰, a piperazín-l--ylskupina a homopiperazín-1ylskupina je poprípade substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C2-C6 alkylenskupine, Ci~ C6 alkylskupinou, fenylskupinou, Ci-C6 alkoxy-(C2C8) alkylskupinou, R⁹R⁹N- (02-0θ)-alkylskupinou, fluór-(CiΟς) alkylskupinou, C2-C5 alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C8 cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -S0₂NR⁹R⁹ alebo

C0NR⁹R⁹, alebo (ii) -NRⁿR¹²;

R⁹ predstavuje vodík, Cj-Cé alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R¹⁰ predstavuje Ci~C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R¹¹ predstavuje Ci-Cg alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu;

R¹² predstavuje Ci-Cé alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluór- (Ci-Cg)-alkylskupinu, -C0NR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C2-C₅ alkanoylskupinu alebo -SO₂NR⁹R⁹;

R¹³ predstavuje (a) fenylskupinu, pyridín-2-ylskupinu, pyridín--3-ylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Cg alkylskupinou, Ci-Cg alkoxyskupinou, -(C1-C3 alkylén)- (C1-C6 alkoxy)skupinou, halogénom, kyanoskupinou, skupinou - (C1-C3 alkylén)-CN, CO₂H, -(C1-C3 alkylén)-CO₂H, -CO^Ci-Ce alkyl), - (C_rC₃alkylén)-C0₂ (Ci-C₆ alkyl), -(C1-C3 alkylén) -NR¹⁴R¹⁴, CONR¹⁴R¹⁴ alebo - (C^ alkylén)-NR¹⁴R¹⁴, alebo (b) azetidín2-yl-, azetidín-3-yl-, pyrrolidín-2-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-2-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidin-2-yl-, homopiperidin-3-yl- alebo homopiperidin-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná cykloalkylskupinou, het;

Ci~Ce alkylskupinou,

C3-CS fenylskupinou, benzylskupinou alebo predstavuje vodík alebo C1-C6 alkylskupinu poprípae substituovanou cyklopropy1skupinou;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

Y predstavuje skupinu CO, CS, S0₂ alebo C=N(CN); a het v definíciách R⁴ a R¹³ predstavuje C-viazaný čtvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 kruhové heteroatómy dusíka alebo 1 alebo 2 kruhové heteroatómy dusíka a 1 kruhový heteroatóm kyslíka alebo síry a je poprípade substituovaný Ci~C₆ alkylskupinou, C₃C₈ cykloalkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, C₃-C₈cykloalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou alebo halogénom;

a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca

I kde <F

HN'

-Rí

OR

N.

R³

R⁴ (I)

R¹ predstavuje H, Ci-C₆ alkylskupinu alebo fluórenylskupinu, pričom C1-C6 alkylskupina je poprípade substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom fenylskupina a naftylskupina je poprípade substituovaná C1-C6 alkylskupinou, Ci~C₆alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou;

R² predstavuje vodík alebo C1-C6 alkylskupinu;

R~ a R⁴ alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- alebo homopiperazinylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom dusíku alebo uhlíku Ci-Cô alkylskupinou alebo C3-C8 cykloalkylskupinou a poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka, skupinou -NR⁶R⁷, alebo

R³ predstavuje vodík, C1-C6 alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu, a

C3—Cf

R⁴ predstavuje (a) azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidíη-3-yl- alebo homopiperidín- -4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná C_x-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenylskupinou, alebo het, alebo (b) skupinu -(C₂-C₆ alkylen)-R⁸, alebo (c) skupinu -(Ci-C₆ alkylen) -R¹³;

benzylskupinou

R predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONR¹⁴R ,·

R a R , sú alebo brané nezávisle, a každý z nich predstavuje vodík alebo Ci-Cg alkylskupinu, alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, a predstavuj! azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupinu, pričom táto azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupina je poprípade substituovaná Ci-C₆alkylskupinou;

azetidín-l-yl-, morfolín-4-yl, pyrrolidín-l-yl-, piperazín-l-yl-,

R⁸ predstavuje (i) piperidín-l-yl-, homopiperidín-l--yl-, homopiperazín-l-yl- alebo tetrahydroizochinolín-1—ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku Ci~C₆alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, fenylskupinou, Ci~ Οβ alkoxy-(Ci-Cg)-alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N-(Ci-C₆) alkylskupinou, f luór- (Ci-Cg) alkyl-skupinou, -CONR⁹R⁹,

C₂-Cs alkanoylskupinou a poprípade na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s

COOR⁹ alebo substituovaná kruhovým atómom dusíka f luór-(Ci-Cg)-alkoxyskupinou, halogénom, -0R^y, kyanoskupinou, -S(O)mR^lu, -NR^yR^a, -SO2NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ alebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazín-l-ylskupina a homopiperazín-l-ylskupina je poprípade substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C2-C₆alkylenskupine, C1--C6 alkylskupinou, fenylskupinou, Ci~C₆ alkoxy- (C₂-Ce) alkyl-skupinou, R⁹R⁹N- (C₂-Cg) -al kylskupinou, f luór-(Ci~C₆) alkylskupinou, C₂-C₅ alkanoylskupinou, -COOR¹⁰,

Ίο

C₃-Cg cykloalkyl s kupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ nebo CONR⁹R⁹, alebo (ii) -NR^R¹²;

R⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu, C₃-C8 cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R¹⁰ predstavuje C].-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R¹¹ predstavuje vodík, C_x-Ce alkylskupinu, C₃-C_g cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu;

R¹² predstavuje vodík, Ci~C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluór-(Ci~ C₆) --alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C₂-C₅-alkanoylskupinu alebo -SO₂NR⁹R⁹;

R¹³ predstavuje fenylskupinu, pyridín-2-ylskupinu, pyridín-3-ylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Cô alkylskupinou, Οι-Οθ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou.

R¹⁴ predstavuje vodík alebo Ci~C₆ alkylskupinu poprípade substituovanú cyklopropy1skupinou;

R¹⁵ predstavuje vodík alebo Ci-C_s alkylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

X predstavuje nerozvetvený C₂-C₃ alkylén poprípade substituovaný Ci~C₆ alkylskupinou alebo C₃-Cg cykloalkylskupinou;

Y predstavuje skupinu CO, CS, SO₂ alebo C=N (CN) het v definícii R⁴ predstavuje C-viazaný stvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 kruhové heteroatómy dusíka alebo 1 alebo 2 kruhové heteroatómy dusíka a 1 kruhový heteroatóm kyslíka alebo síry a je poprípade substituovaný Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈cykloalkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, C₃-C₈ cykloalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou alebo halogénom;

a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

Vo vyššie uvedených definíciách sa pod pojmom halogén rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkylové, alkylenové, alkanoylové a alkoxylové skupiny obsahujúce potrebný počet atómov uhlíka majú, okrem uvedených výnimok, reťazec priamy alebo rozvetvený. Ako príklady alkylskupín je možné uviesť metyl-, etyl-, η-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, i-butyl-, sekbutyl- a terc-butylskupinu. Ako príklady alkoxyskupín je možné menovať metoxy-, etoxy-, n--propoxy-, ί-propoxy-, n-butoxy-, i-butoxy-, sek-butoxy- a terc—butoxyskupinu. Ako alkanoyl je možné uviesť acetyl a propanoyl. Ako príklady pojmu alkylén je napríklad možné uviesť metylén, 1,1-etylén, 1,2etylén, 1,3-propylén a 1,2-propylén. Ako cykloalkylskupinu je možné napríklad uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu (podobne je možné uviesť i zodpovedajúce príklady cykloalkoxyskupín) . Ako cykloalkylén je možné napríklad uviesť cyklopentylén, cyklohexylén a cykloheptylén. het môže byť aromatický alebo sčasti alebo celkom nasýtený a C-viazaný, čo znamená, že je pripojený k susednej skupine prostredníctvom kruhového atómu uhlíka. Ako príklady pojmu het je možné uviesť pyrrolyl-, imidazolyl-, tri-azolyl-, tienyl-, furyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- a pyrazinylskupinu.

Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť adičné soli s kyselinami a soli s bázami.

Vhodné adičné soli s kyselinami vznikajú s kyselinami, ktoré tvoria netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojódidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, malátové fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etánsulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové, pamoátové, adipátové a l-hydroxy-2-naftoátové soli.

Vhodnými sólami s bázami, ktoré tvoria netoxické soli, sú napríklad soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a dietánolaminové.

Prehlad vhodných solí je možné nájsť v publikácii Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.

Do rozsahu farmaceutický vhodných solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí spadajú tiež hydráty.

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú polymorfy zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich rádioaktívne značené deriváty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jeden alebo viac prídavných asymetrických atómov uhlíka, a môžu sa teda vyskytovať v dvoj alebo viac stereoizomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé stereoizoméry a v prípade, ze je to možné, tiež ich jednotlivé tautomerné formy a ich zmesi.

Diastereoméry je možné separovať za použitia obvyklých postupov, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakou kvapalinovou chromatografiou stereoizomernej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripravovať zo zodpovedajúcich opticky čistých medziproduktov alebo optickým štiepením, napríklad vysokotlakou kvapalinovou chromatografiou zodpovedajúceho racemátu na vhodnom chirálnom nosiči, alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomerných solí vytvorených reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.

R¹ prednostne predstavuje C1-C6 alkylskupinu poprípade substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi, pričom tento fenyl je poprípade substituovaný C1-C6 alkylskupinou alebo halogénom.

R¹ prednostne predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu poprípade substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi, pričom tento fenyl je poprípade substituovaný metylskupinou alebo chlórom.

R¹ prednostne predstavuje Ci~C₆ alkylskupinu poprípade substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi.

R¹ prednostne predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi, pričom tento fenyl je poprípade substituovaný metylskupinou alebo chlórom.

R¹ prednostne predstavuje C1-C6 alkylskupinu substituovanú alebo 2 fenylovými substituentmi.

Ή

R¹ prednostne predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu substituovanú 2 fenylovými substituentmi, pričom tento fenyl je poprípade substituovaný metylskupinou alebo chlórom.

R¹ prednostne predstavuje Οχ-Ος alkylskupinu substituovanú 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z fenylskupiny, 3-metylfenylskupiny a 3-chlórfenylskupiny.

R¹ prednostne predstavuje Ci~C₆ alkylskupinu substituovanú 2 fenylovými substituentmi.

R¹ prednostne predstavuje difenyletylskupinu, bis(3-metylfenyl)etylskupinu alebo bis (3-chlórfenyl)etylskupinu.

R¹ prednostne predstavuje difenyletylskupinu.

R¹ prednostne predstavuje 2,2-difenyletylskupinu, 2,2-bis(3-metylfenyl)etylskupinu alebo 2,2-bis(3-chlórfenyl)etylskupinu .

R¹ prednostne predstavuje 2,2-difenyletylskupinu.

R² prednostne predstavuje vodík. R¹⁵ prednostne predstavuje vodík. X prednostne predstavuje 1,2-etylén alebo 1,3-propylén. X prednostne predstavuje 1,2-etylén.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, R¹⁵predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén, 1,3-propylén alebo skupinu vzorca

-(CH₂)_n-W- (CH₂)_pkde W predstavuje C5-C7 cykloalkylén, n predstavuje číslo 0 alebo lap predstavuje číslo 0 alebo 1.

- (CH₂) _n-W- (CH₂) _pkde W predstavuje C5-C7 cykloalkylén, n predstavuje číslo 0 a p predstavuje číslo 0.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, R¹⁵predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén, 1,3-propylén alebo oyklohexylén.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, R¹⁵predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén, 1,3-propylén alebo 1,4-cyklohexylén.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, R¹⁵predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén, 1,3-propylén alebo trans-1,4- -cyklohexylén.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, R¹⁵predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén.

V prednostnom uskutočnení R¹⁵ predstavuje vodík, a R² a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 3- alebo 4piperidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou.

4i

V prednostnom uskutočnení R¹⁵ predstavuje vodík, a R² a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 4-piperidinylskupínu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou.

V prednostnom uskutočnení R predstavuje vodík, a R a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 3- alebo 4piperidinylskupinu.

9

V prednostnom uskutočnení R predstavuje vodík, a R a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 4-piperidinylskupinu.

V prednostnom uskutočnení R¹⁵ predstavuje vodík, a R² a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú (3R)-pyrrolidinyl- alebo 4-piperidinylskupinu

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 3- alebo 4piperidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Cď alkylskupinou.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 4-piperidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 3- alebo 4piperidinylskupinu.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 4-piperidinylskupinu.

V prednostnom uskutočnení R² predstavuje vodík, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú (3R)-pyrrolidinyl-, (3S)-pyrrolidinyl- alebo 4piperidinylskupinu.

R³ prednoste predstavuje vodík.

R⁴ prednostne predstavuje piperidín-3-yl- alebo piperidín4- -ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná benzylskupinou alebo het, ako je definovaný vyššie.

R⁴ prednostne predstavuje piperidín-3-yl- alebo piperidín4- -ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná benzylskupinou, pyridín-2-ylskupinou, pyridín-3-ylskupinou alebo pyridín—4-ylskupinou, pričom táto pyridín-2-yl-, pyridín-3-yl- a pyridín-4-ylskupina je poprípade substituovaná C_:L-C₆ alkylskupinou, C₃-Ce cykloalkylskupinou, Ci~C6 alkoxyskupinou, C₃-Ce cykloalkoxy-skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou alebo halogénom.

R⁴ prednostne predstavuje piperidín-3-yl- alebo piperidín4- -ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná benzylskupinou, pyridín-2-ylskupinou, pyridín-3-ylskupinou alebo pyridín—4-ylskupinou.

R⁴ prednostne predstavuje piperidín-3-yl- alebo piperidín4- -ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná benzylskupinou.

R⁴ prednostnr predstavuje piperidín-3-yl- alebo píperidín4- -ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná pyridin-2-ylskupinou.

R⁴ prednostne predstavuje piperidín-4-ylskupinu substituovanú pyridín-2-ylskupinou.

R⁴ prednostne predstavuje l-benzylpiperidin-4-ylskupinu.

R⁴ prednostne predstavuje 1-(pyridín-2-yl)piperidín-4-ylskupinu.

R⁴ prednostne predstavuje skupinu -(C₂-C6 alkylén)-R⁸.

R⁴ prednostne predstavuje skupinu -CH₂CH₂R⁸.

R⁴ prednostne predstavuje skupinu - (Cj-Cô alkylén)-R¹³.

R⁴ prednostne predstavuje skupinu -CH2R¹³ alebo -CH2CH₂R¹³.

R⁴ prednostne predstavuje C₃-C₈ cykloalkylskupinu.

R⁴ prednostne predstavuje cyklohexylskupinu.

R⁵ prednostne predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONH(CxC₆) - alkyl) .

R⁵ prednostne predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONHCH₂CH₃.

R⁵ prednostne predstavuje skupinu -CONHCH₂CH₃.

R⁸ prednostne predstavuje (i) azetidín-l-yl-, pyrrolidínl--yl-_z piperidín-l-yl-, morfolín-4-yl-, piperazin-l-yl-, homopiperidin-l-yl-, homopiperazín-l-yl- alebo

7^ tetrahydroizochinolín—1-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku Ci~C₆ alkylskupinou, a piperazín-l-ylskupina a homopiperazín-l-ylskupina je poprípade substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C₂-C₆ alkylénu, Ci~C₆ alkylskupinou, alebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

R⁸ prednostne predstavuje piperidín-l-ylskupinu alebo tetrahydroizochinolín-l-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku Ci-Cé alkylskupinou.

R⁸ prednostne predstavuje piperidín-l-ylskupinu, ktorá je na kruhovom uhlíku substituovaná izpropylskupinou.

R⁸ prednostne predstavuje piperidín-l-ylskupinu, 4-izopropylpiperidín-l-ylskupinu alebo tetrahydroizochinolín-1ylskupinu.

R⁸ prednostne predstavuje skupinu -NRⁿR¹², kde -NRⁿR¹²predstavuje N(Ci~C6 alkyl)₂, N(Ci-C₆ alkyl) (C3-C8 cykloalkyl) alebo N(Ci-C6 alkyl)(benzyl).

R⁸ prednostne predstavuje skupinu -NR¹¹R¹², kde -NR^1XR¹²predstavuje N,Ν-diizopropylamino-, N,Ν-di-n-butylamino-, N-cyklopentyl-N-izopropylamino-, N-cyklohexyl-N-izopropylaminoalebo N-benzyl-N-izopropylaminoskupinu.

R¹¹ prednostne predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu.

R¹¹ prednostnr predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu.

R¹¹ prednostne predstavuje izopropyl- alebo nbutylskupinut lo

R¹² prednostne predstavuje vodík, Ci-C₅ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu.

R¹² prednostne predstavuje Οχ-Οβ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu.

R¹² prednostne predstavuje izopropyl-, cyklopentyl-, cyklo-hexyl- alebo benzylskupinu.

R¹³ prednostne predstavuje alebo fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná skupinou -(C1-C3 alkylen)-NR¹⁴R¹⁴ alebo -CO₂H, alebo piperidín-2-yl-, piperidín-3-yl- alebo piperidín4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná benzylskupínou.

R¹³ prednostne predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú skupinou -CH₂N (CH2CH3) ₂ alebo -CO₂H, alebo piperidín-4-ylskupinu substituovanú benylskupinou.

R¹³ prednostne predstavuje fenylskupinu, 4-(N,Ndietylamino)metylfenylskupinu, 4-karboxyfenylskupinu alebo 1benzylpiperidín-4-ylskupinu.

R¹⁴ prednostne predstavuje vodík alebo C1-C6 alkylskupinu.

R¹⁴ prednostne predstavuje vodík alebo etylskupinu.

Y prednostne predstavuje skupinu CO.

V prednostnom uskutočnení zvyšok všeobecného vzorca

O predstavuje

NHCONH' /4

iPr

O

Ύ

H iPr '^^xX^HCOŇH^;^^x^'^N< iPr

V

H nhcon

N N'

Ύ a

'^x^^x^^XNHCONH

N Ph

Ύ a

N Ph iPr

Ύ —’^^NHCONH·' —'^N

T>

.Η

Ο

ο

ŕ) ^ΝΗ00Ν^Κ^χ_ν-

HCONH' .9

Ύ '^^^xNhconh-\>

nhcon

N iPr iPr tt iPr

N.

NHCONHCH₂Ph

n-conh·

NrCON

NHCONH'

nebo

O

Vo vyššie uvedených vzorcoch Et predstavuje etylskupinu, iPr predstavuje izopropylskupinu, nBu predstavuje n-butyl-skupinu a Ph predstavuje fenylskupinu.

Ako zvlášť prednostné uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť zlúčeniny z príkladov uskutočnenia, najmä príkladu 8 a 34, a ich farmaceutický vhodné soli a ich solváty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, je možné pripravovať za použitia obvyklých spôsobov, ako sú ilustratívne spôsoby opísané ďalej, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁵, X a Y majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I, pokial nie je uvedené inak.

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, skupinu CO, je možné pripravovať tak, všeobecného vzorca II kde Y predstavuje že sa zlúčenina

OH nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R³R⁴NCOZ^x (III)

1(ρ kde Z predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako chlór alebo lH-imidazol-l-ylskupinu.

Pri typickom postupe sa zlúčeniny spolu nechajú reagovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, izopropylalkohole alebo dichlórmetáne, alebo akejkolvek ich zmesi, poprípade za zahrievania, ako zahrievania na teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné pripravovať obvyklými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 1.

Schéma i

ΖΙ

kde R¹⁶ predstavuje C1-C4 alkylskupinu, R¹⁷ predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako tetrahydro-2H-pyrán-2-ylskupinu, R¹⁸predstavuje vhodnú esterotvornú skupinu, ako Ci-C₆ alkylskupinu alebo benzylskupinu, prednostne C1-C4 alkylskupinu, a R¹⁹ ä R²⁰alebo každý jednotlivo predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako acetylskupinu alebo benzoylskupinu, alebo brané dohromady tvoria chrániči skupinu, ako Οχ-Οθ alkylén poprípade substituovaný fenylskupinou, napríklad 1,1-dimetylmetylén alebo fenylmetylén.

Pri typickom postupe, keď R¹⁷ predstavuje tetrahydro-2Hpyrán-2-ylskupinu, sa chlórpurín vzorca IV chráni na dusíku reakciou s 3,4-dihydro-2H-pyránom za prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora, ako p-toluénsulfónovej kyseliny (PTSA), benzénsulfónovej kyseliny, ká'frsulf ónovej kyseliny, kyseliny

2⁴) chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej alebo pyridínium-p-toluénsulfonátu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetátu, toluénu, dichlórmetánu, dimetylformamidu (DMF), terc-butyl-metyletéru, díizopropyletéru, tetrahydrofuránu (THF) alebo acetonitrilu, pri teplote od 0°C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Prednostne sa reakcia uskutočňuje v etylacetáte za prítomnosti PTSA počas zahrievania. Iné vhodné chrániace skupiny R¹⁷ sú uvedené v publikácii Greene et al. citovanej v tomto popise.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné previesť na amín všeobecného vzorca VI reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

R¹NH₂ (XVI)

Zlúčeniny sa nechajú reagovať za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu, 4-metylmorfolínu alebo N—etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, etanole alebo izopropylalkohole, pri teplote miestnosti až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Netyldiizopropylamín a izopropylalkohol sa prednostne používa za podmienok'spätného toku.

Amín všeobecného vzorca VI sa potom nechá reagovať s tioalkoxidom sodným alebo draselným vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxidu (DMSO), dimetylformamidu alebo l-metyl-2pyrrolidinónu, pri teplote miestnosti až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Reakcia sa prednostne uskutočňuje za použitia tiometoxidu sodného alebo draselného v dimetylformamide pri teplote 100°C.

Tioetér všeobecného vzorca VII sa potom oxiduje na sulfón všeobecného vzorca VIII za použitia vhodného oxidačného činidla, ako Oxone^(R) (peroxosí ranu draselného), dimetyldioxiránu, m- -chlórperbenzoovej kyseliny alebo peroctovej kyseliny, poprípade za prítomnosti vhodnej bázy, napríklad hydrogénuhličitanu sodného, a vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodnom acetóne alebo dichlórmetáne, pri teplote od teploty miestnosti do 50°C. Prednostne sa používa Oxone^ÍR) a hydrogénuhličitanu sodného vo vodnom acetóne pri teplote miestnosti.

Sulfón všeobecného vzorca VIII je možné previesť na nitril všeobecného vzorca IX reakciou s vhodným zdrojom kyanidu, ako kyanidom draselným, kyanidom zinočnatým, kyanidom sodným alebo kyanidom meďnatým, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu, l-metyl-2-pyrrolidinónu, tetrahydrofuránu alebo acetonitrilu, pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Prednostne sa používa kyanid draselný v dimetylformamidu pri 120°C.

Alternatívne je možné chlórpurín všeobecného vzorca VI previesť na nitril všeobecného vzorca IX za použitia vhodného kyanidového zdroja, napríklad kyanidu draselného, kyanidu zinočnatého, kyanidu sodného alebo kyanidu meďnatého, a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxidu, l-metyl-2--pyrrolidinónu, alebo acetonitrilu, poprípade katalyzátora obsahujúceho tetrakis(trifenylfosfín)palládia(0) v kombinácii s trifenylfosfinom, alebo (S)- alebo racemickým-2,2'-bis(difenylfosfino)- -1,1'binaftylom alebo 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenom, a poprípade za prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu, dimetylformamidu, tetrahydrofuránu za prítomnosti vhodného palládium, napríklad alebo octanu palládnatého tri-o-tolylfosfinom, (R)4-metylmorfolínu alebo N-etyldiizopropylamínu, pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla (poprípade za tlaku). Alternatívne je reakciu možné uskutočniť tak, že sa chlórpurín všeobecného vzorca VI nechá reagovať s kyanidom sodným alebo draselným vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxidu, l-metyl-2-pyrrolidinónu alebo dimetylformamidu, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Prednostne sa reakcia uskutočňuje za použitia kyanidu zinočnatého, trietylamínu a tetrakis(trifenylfosfín)-palládia (0) v dimetylformamidu pri teplote 80 až 85°C za zvýšeného tlaku argónu.

Nitril všeobecného vzorca IX je za obvyklých podmienok možné podrobiť deprotekcii, čím sa získa nitril všeobecného vzorca X. Napríklad keď R¹⁷ predstavuje tetrahydro-2H-pyrán-2ylskupinu, je deprotekciu možné uskutočniť za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny sírovej, kyseliny trichlóroctovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny káfrsulfónovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako C2.-C4 alkanole, ktorý poprípade môže obsahovať vodu, prednostne pri zvýšenej teplote, ako teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Pri spracovaní je hodnotu pH možné upraviť na 8 až 11 za použitia vodnej bázy, ako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného, čím sa vytvorí voľná báza zlúčeniny vzorca X. Ako prednostné podmienky je možné uviesť použitie 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej v etanole pri teplote miestnosti alebo použitie trifluóroctovej kyseliny vo vodnom izopropylalkohole za podmienok spätného toku, a potom sa vodným roztokom hydroxidu sodného pri spracovaní upraví pH na 9 až 10,5.

'Sl

Nitril všeobecného vzorca X je na estér všeobecného vzorca XII možné previesť reakciou s C1-C4 alkoxidom sodným alebo draselným v zodpovedajúcom C1-C4 alkanolovom rozpúšťadle, poprípade pri zvýšenej teplote, a následným pôsobením kyseliny v stupni spracovania. Prednostne sa reakcia uskutočňuje za použitia metoxidu sodného v metanole pri teplote spätného toku a pri spracovaní sa používa vodná kyselina chlorovodíková.

Alternatívne je estér všeobecného vzorca XII možné pripraviť karbonyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI zlúčeninou všeobecného vzorca r¹⁸oh za použitia oxidu uhoľnatého, poprípade za prítomnosti vhodného katalyzátora obsahujúceho tlaku, za palládíum a vhodnej bázy, pri zvýšenej vzorca VIA (VIA) napríklad terciárnej aminovej bázy, poprípade teplote, čím sa získa zlúčenina všeobecného

Typicky· sa používa katalytické množstvo octanu palládnatého spolu s vhodným ligandom, ako 1,1'bis(difenylfosfino)- ferrocenora, . trifenylfosfinom, tro-otolylfosfinom alebo BINAP ((R)- alebo (S)- alebo racemickým

2*

2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'—binaftylom), všeobecného vzorca R¹⁸OH, napríklad metanolu, etanolu, 1propanolu, izopropylalkoholu alebo l--butanolu (ktorý sa tiež používa ako rozpúšťadlo), a bázy, ako trietylamín, Hunigovej bázy (etyldiizopropylamín), 4—metylmorfolín, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cesný, pod atmosférou oxidu uholnatého, poprípade za tlaku 1 až 3000 kPa v uzatvorenej nádobe pri teplote 20 až 200°C. Zlúčeninu všeobecného vzorca VIA je možné podrobiť deprotekcii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII za použitia vhodných deprotekčných podmienok, ako podmínek, ktoré sú opísané v súvislosti s prevádzaním zlúčeniny všeobecného vzorca IX na zlúčeninu všeobecného vzorca X.

Estér všeobecného vzorca XII je možné kopulovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI vhodného alkoholu

kde Z² predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako acetôxy-, benzoyloxy- alebo metoxyskupinu alebo halogén, napríklad chlór, a R¹⁹ a R²⁰ predstavujú vhodné chrániace skupiny definované vyššie, za prítomnosti vhodnej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, napríklad trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu, prednostne v nadbytku. Reakciu je možné uskutočniť za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca XI vo forme 2R- alebo 3S-diastereoisoméru alebo vo forme epimernej zmesi. Reakcia sa typicky uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad 1,2-dimetoxyetánu, dichlórmetánu, acetonitrilu, 1,1,1-trichlóretánu alebo toluénu alebo zmesi takých rozpúšťadiel, prednostne tak, že zlúčenina všeobecného vzorca XII predbežne nechá in situ reagovať s vhodným silylačným činidlom, napríklad trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom, Ν,Ο-bis(trimetylsilyl) acetamidom, trimetylsilylchlórídom alebo hexametyldisilazánom, poprípade za prítomnosti terciárnej amínovej bázy, napríklad N-metylmorfolínu, a potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI. Reakciu je možné uskutočniť pri zvýšenej teplote. V prednostnom uskutočnení sa reakcia uskutoční tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XII nejprv nechá reagovať s N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom v 1,1,1trichlóretánu, vzniknutá zmes sa zahrieva na spätný tok a potom sa zmieša s roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca XI a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom v toluéne a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu vyššiu ako 100°C. Pokial sa má použiť zlúčenina všeobecného vzorca XI, kde R⁵ predstavuje skupinu CH2OH, je pre účely tejto reakcie možné hydroxyskupinu vhodne chrániť (pozri definícia R^5A ďalej), pričom túto ochranu je možné v následnom transformačnom stupni odstrániť za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV.

Deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIII je možné dosiahnuť za obvyklých podmienok. Napríklad keď každý z R¹⁹ a R²⁰ predstavuje acetylskupinu alebo benzoylskupinu, je deprotekciu možno uskutočniť za bázických podmienok, ako za použitia hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lítneho, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cesného v rozpúšťadle, ako metanolu, etanolu, izopropylalkoholu, 1,2-di-metoxyetánu, dimetylformamidu, acetónu, 2--butanónu pentanónu, poprípade tiež za prítomnosti vody, pri teplote od 0 do 80°C. Alternatívne je možné použiť alebo terciárnu amínovú bázu, ako trietylamín, diizopropyletylamín alebo 4metylmorfolín, v alkoholickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, izopropylalkohole alebo 1-propanole, pri teplote od 0 tetrahydrofuránu, alebo 4-metyl-2do 80°C, alebo C1-C4 alkoxidu sodného alebo draselného, napríklad metoxidu alebo etoxidu sodného, v zodpovedajúcom C_xC₄ alkanole, napríklad metanole alebo etanole. Ďalej je možné použiť amín, ako amoniak, metylamín, etylamín, dimetylamín a vhodné rozpúšťadlo, ako metanol, etanol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán alebo dichlórmetán, pri teplote od 0 do 80°C. Prednostne sa používa uhličitan sodný v metanole pri teplote miestnosti.

Estér všeobecného vzorca XIV je možné previesť na amid všeobecného vzorca II reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XV

R¹⁵NH-X-NHR² (XV) poprípade pri zvýšenej teplote, poprípade v inertnom rozpúšťadle, ako 1,2-dimetoxyetánu alebo 2-metoxyetyletéru a poprípade za tlaku. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje za neprítomnosti rozpúšťadla pri teplote od 100 do 120°C. Odborníkom v tomto obore bude zrejmé, že za účelom dosiahnutia požadovanej regioselektivity, je pri tejto reakcii možné využiť vhodné chrániace skupiny (napríklad trifluóracetylskupiny) umiestnené na zvolenom atóme dusíka zlúčeniny všeobecného vzorca XV, a takto pripravený chránený medziprodukt je nasledovne možné podrobiť deprotekcii.

Zlúčeniny všeobecného vzorce II je tiež možné pripravovať aminokarbonylačnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII so zlúčeninou všeobecného vzorca XV

R¹⁵NH-X-NHR² (XV) podobným spôsobom, aký je opísaný pre konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca XVII na zlúčeninu všeobecného vzorca I ďalej. Odborníkom v tomto obore bude zrejmé, že za účelom dosiahnutia požadovanej regioselektivity, je pri tejto reakcii možné využiť vhodné chrániace skupiny (napríklad trifluóracetylskupiny) umiestnené na zvolenom atóme dusíka zlúčeniny všeobecného vzorca XV, a takto pripravený chránený medziprodukt je nasledovne možné podrobiť deprotekcii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI a XV je možné pripravovať obvyklými spôsobmi.

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu CO je možné pripravovať aminokarbonylačnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorce XVII

kde Z³ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako bróm, jód, -Sn(Ci-Ci2 alkyl) 3 alebo CF3SO2O-, prednostne jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII

R¹⁵NH-XNR²-Y-NR³R⁴ (XVIII) za prítomnosti oxidu uholnatého a vhodného katalyzátora kopulácie (tento spôsob je tiež možné použiť na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y je odlišný od CO). Katalyzátorom je prednostne katalyzátor obsahujúci dvojmocné palládium, výhodnejšie 1,1'— is(difenylfosfino)ferrocendichlórpalládium(II) (poprípade vo forme komplexu s. dichlórmetánom v pomere 1:1). Alternatívne je možné použiť octan palládnatý za prítomnosti vhodného ligandu, ako 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenu, trifenylfosfínu, tri(o-tolyl)fosfínu alebo (R)-, (S)- alebo racemického 2,2'- -bis (difenylfosfino)-1,1'-blnaftylu.

Pri typickom postupe sa reakcia uskutočňuje v uzatvorenej nádobe za prítomnosti oxidu uholnatého za zvýšeného tlaku, napríklad tlaku 345 kPa, pri zvýšenej teplote, napríklad pri asi 60°C, a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuránu, metanole alebo etanole. Poprípade môže byť prítomná vhodná organická báza, ako terciárny amín, napríklad trietylamín, N-etyldiizopropyl-amín alebo 4-metylmorfolín.

Medziprodukty všeobecného vzorca XVII spôsobom znázorneným v schéme 2.

je možné pripravovať

hydrolýza (XVII) kde R^5a má ďalej uvedený význam, v definíci zlúčenín všeobecného vzorca acetylskupinu (hoci je zjavné, že pri možné použiť aj iné vhodné chrániče ktorých príklady sú uvedené vyššie).

Z³ má význam uvedený XVII a Ac predstavuje tejto transformácii je skupiny, ako skupiny,

Pri typicko postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca XVI

R¹NH₂ (XVI)

6í za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrilu, a pokiaľ je to nutné, pri zvýšenej teplote. Získaný produkt všeobecného vzorca XX je možné podrobiť hydrolytickej deprotekcii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, obvyklým spôsobom, ako za použitia vhodnej anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lítneho, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cesného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole, etanole, izopropylalkohole, 1,2dimetoxyetánu, tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, acetónu, 2butanónu alebo 4-metyl-2--pentanónu, poprípade za vodných podmienok, pri teplote od 0°C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplote miestnosti. Alternatívne je možné deprotekciu uskutočňovať za použitia vhodnej amínovej bázy, ako trietylamínu, diizopropyletylamínu, 4-metylmorfolínu, amoniaku, metylamínu, etylamínu alebo dimetylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, n-propanole, izopropylalkohole, tetrahydrofuránu alebo dichlórmetánu, pri teplote od 0°C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.

Medziprodukty všeobecného vzorca XIX je možné pripravovať obvyklým spôsobom.

Medziprodukty všeobecného vzorca XVIII je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XV

R¹⁵NH-X-NHR² (XV) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R³R⁴NCOZ¹ (III) súvislosti za podobných podmienok, aké sú opísané vyššie v s prevádzaním zlúčenín všeobecného vzorca II a III na zlúčeniny všeobecného vzorca I. Odborníkovi v tomto obore bude zrejmé, že aby- sa dosiahla potrebná regioselektivita, je pri tejto reakcii možné využiť vhodné chrániace skupiny (napríklad trifluóracetylskupíny) umiestnené na zvolenom atóme dusíka zlúčeniny všeobecného vzorca XV, a takto pripravený chránený derivát je následne možné podrobiť deprotekcii.

3. Zlúčeniny skupinu CO, je všeobecného vzorca všeobecného vzorca možné pripravovať XXI

I, kde Y predstavuje deprotekciou zlúčenín (XXI)

R¹⁵

I

N

R⁴ kde každý z R²¹ a R²² predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako acetylskupinu alebo benzoylskupinu, alebo R²¹ a R²², brané dohromady, predstavuj! vhodnú chrániacu skupinu, ako Οι-Οβ alkylén poprípade substituovaný fenylskupinou, napríklad 1,1di-metylmetylén alebo fenylmetylén, R^5A predstavuje skupinu CH₂OH, CH₂OR²³ alebo CONR¹⁴R¹⁴, a R²³ predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako acetylskupinu alebo benzoylskupinu (tento spôsob je tiež možné použiť na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y je odlišný od CO).

Môžu sa použiť obvyklé deprotekčné podmienky, ktoré sú závislé od povahy chránicich skupín R²¹, R²² a R²³. Odborníkom v tomto obore je zrejmé, že chrániace skupiny R²¹, R²² a R²³ je možné odstraňovať všetky naraz, každú zvlášť alebo v akejkolvek kombinácii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad keď R^5A predstavuje skupinu CH2OR²³, je možné

O T O O O O odstrániť nejprv skupiny R a R , a potom skupinu R , alebo zvoliť opačné poradie. Pri typickom postupe, keď každý z R²¹, R^z2 a R²³ predstavuje acetylskupinu, je deprotekciu možné dosiahnuť za použitia vhodnej anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lítneho, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cesného, a vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, izopropylalkoholu, 1,2-dimetoxyetánu, tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, acetónu, 2-butanónu alebo 4-metyl-2-pentanónu, poprípade za vodných podmienok, pri teplote 0°C až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplote miestnosti. Alternatívne je možné deprotekciu uskutočňovať za použitia vhodnej amínovej bázy, ako trietylamínu, diizopropyletylamínu, 4-metylmorfolínu, amoniaku, metylamínu, etíylamínu alebo dimetylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, eteanole, n-propanole, izopropylalkohole, tetrahydrofuránu alebo dichlórmetánu, pri teplote 0°C až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, alebo za použitia C1-C4 alkoxidu sodného alebo draselného, napríklad metoxidu alebo etoxidu sodného, v zodpovedajúcom Ci~ C₄ alkanole, napríklad metanole alebo etanole.

Pri typickom postupe, keď R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú 1,1-dimetylmetylén, je deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca XXI možné uskutočňovať pôsobením vhodnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, pyridínium-p-toluénsulfonátu, p-toluénsulfónovej kyseliny, benzénsuliónovej kyseliny, metánsulfónovej kyseliny, kyseliny octovej alebo kyseliny mravčej alebo ich zmesi, alebo kyslej ionexovej živice, poprípade za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad etanolu, a poprípade za vodných podmienok. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri zvýšenej teplote, ako pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla.

Deprotekciu zlúčeniny všeobecného vzorca XXI za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné uskutočňovať in situ po prevedení zlúčeniny všeobecného vzorca XXII na zlúčeninu všeobecného vzorca XXI, ako je opísané ďalej. V prípade, že každý z R²¹, R²² a R²³ predstavuje acetylskupinu, pri deprotekcii se prednostne používa anorganická báza. Taká deprotekcia sa napríklad uskutočňuje tak, že se na reakčnú zmes obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXI pôsobí vodným roztokom hydroxidu sodného v 1,2-dimetoxyetánu pri teplote 5 až 20°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI je možné pripravovať kopuláciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII

(XXII) so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIII

(XXIII) kde Z⁴ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako acetoxy-, benzoyloxy- alebo metoxyskupinu . alebo halogén, napríklad chlór, za podobných podmienok, aké sú uvedené v súvislosti s

ZL prevádzaním zlúčenín všebecného vzorca XII všeobecného vzorca XIII.

na zlúčeniny

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII je možné pripravovať za použitia obvyklých spôsobov, ktoré sú ilustrované v schéme 3, pričom je možné využiť opísané spôsoby, ktoré sa prispôsobia.

Schéma 3

Ob + (XV) .(poprípade chránená)

k R .hh .N.

X^X R’

_χ NHR² (XXIV) t

(XXII) kde R²⁴ predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako tetrahydro2H--pyrán-2-ylskupinu.

Kyseliny všeobecného vzorca XXVI je použitia obvyklých spôsobov, napríklad možné pripravovať za bázickou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca IX, ako za použitia vodného roztoku hydroxidu sodného a následným okyslením pri spracování.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII je možné pripravovať obvyklými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde R^5A predstavuje skupinu CONR¹⁴R¹⁴ je tiež možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 4.

9y (XII)

(XXXI)

Schéma

- pokračovanie </<

(XXXII)

R²¹0

OR²² (XXXIV)

Schéma 4 - pokračovanie (XXXIV) i

(XXI)

Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XII nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIII, kde R^5Apredstavuje skupinu CH₂OR²³ za použitia podobných podmienok, aké sú opísané vyššie v súvislosti s konverziou zlúčenín všeobecného vzorca XII na zlúčeniny všeobecného vzorca XIII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXX je možné za obvyklých podmienok podrobiť deprotekcii, napríklad keď každý z R²¹ až R²³predstavuje acetylskupinu, za použitia vhodnej bázy, ako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, etoxidu sodného, metoxidu sodného alebo terc-butoxidu draselného, za prítomnosti vhodného alkoholického rozpúšťadla, napríklad etanolu, poprípade za prítomnosti iného rozpúšťadla, ako 1,2dimetoxyetánu, poprípade za prítomnosti vody a poprípade pri zvýšenej teplote po dobu až 24 hodí, a tiež prípadne za priameho použitia surovej reakčnej zmesi z predchádzajúceho stupňa.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI je možné chrániť vhodnou chrániacou skupinou alebo vhodnými chrániacimi skupinami. Keď R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú 1,1dimetylmetylén, je možné túto skupinu zaviesť reakciou s acetónom alebo ketalom acetónu alebo kombináciou oboch, za prítomnosti kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny trifluóroctovej, v rozpúšťadle, ako acetónu, toluénu, dichlórmetánu alebo tetrahydrofuránu, poprípade pri zvýšenej teplote. Reakcia sa prednostne uskutočňuje za použitia acetónu a 2,2dimetoxypropánu za prítomnosti kyseliny sírovej.

Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca XXX možné previesť primo na zlúčeninu všeobecného vzorca XXXII selektívnou enzymatickou hydrolýzou, napríklad za použitia vhodného lipasového enzýmu.

Získané zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca XXXIII možné oxidovať alebo v jednom stupni za použitia vhodného oxidačného činidla vo vhodnom rozpúšťadle, alebo v dvoch stupňoch tak, že sa nejprv uskutoční reakcia s vhodným oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, čímž sa získa zodpovedajúci aldehyd, ktorý sa potom podrobí reakcii s vhodným oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle.' Ako typické podmienky pre uskutočňovanie jednostupňového spôsobu je možné uviesť reakciu primárneho alkoholu s Oxidačným činidlom, ako kyselinou chrómovou, jódistanom sodným, oxidom chrómovým, manganistánom draselným, chlóritanom sodným, chlórnanom sodným alebo kyslíkom, vo vhodném rozpúšťadle, ako acetonitrilu, dichlórmetánu, toluénu alebo etylacetátu, za prítomnosti vhodného poprípade katalyzátora, ako oxidu ruteniového, chloridu ruténia, 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-1-oxylového volného radikálu alebo platiny, poprípade za prítomnosti katalyzátora, ako chlórnanu sodného, brómidu sodného alebo brómidu draselného, poprípade za prítomnosti vody, poprípade za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako tetrabutylamóniumbrómidu, benzyltrietylamóniumchlóridu alebo tetrabutylamóniumchlóridu, poprípade za prítomnosti anorganickej bázy, ako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo hydroxidu sodného, a poprípade za prítomnosti ďalších prídavných látok, ako chloridu sodného. Ako vhodné podmienky pre uskutočňovanie dvojstupňového spôsobu je možné uviesť; prvú reakciu s oxidačným činidlom, ako Swernovým činidlom, rutenistánom tetrapropylamónnym, pyridíniumdichromátom, pyridíniumchlórchromátom, komplexom oxid sirový-pyridín alebo 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benzjódoxol-3(1H)-onom vo vhodnom rozpúšťadle, a poprípade za prítomnosti prídavného oxidačného činidla, ako N-metylmorfolín-N-oxidu, a následnú reakciu intermediárneho aldehydu s ďalším vhodným oxidačným činidlom, ako kyselinou chrómovou, jódistanom sodným, oxidom chrómovým, manganistánom draselným, chlóritanom sodným, chlórnanom sodným alebo kyslíkom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetonitrilu, dichlórmetánu, toluénu alebo etylacetátu, poprípade za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako oxidu ruteniového, chloridu rutenia, 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-1-oxylového volného radikálu alebo platiny, poprípade za prítomnosti katalyzátora, ako chlórnanu sodného, brómidu sodného alebo brómidu draselného, poprípade za prítomnosti vody, poprípade za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako tetrabutylamóniumbrómidu, benzyltrietylamóniumchlóridu alebo tetrabutylamóniumchlóridu, poprípade za prítomnosti anorganickej bázy, ako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo hydroxidu sodného, poprípade za prítomnosti ďalších prídavných látok, ako chloridu sodného. Ako prednostné podmienky je možné uviesť reakciu alkoholu všeobecného vzorca XXXII s katalytickým

2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-l-oxylového voľného prítomnosti vody a ktorej sa pridá vodný množstvom radikálu v acetónitrilu za dihydrogenfosforečnanu sodného, po chlórnan sodný (katalytické množstvo) a vodný chlóritan sodný pri zvýšenej teplote. Alternatívne sa alkohol všeobecného vzorca XXXII nechá reagovať s 2,2, 6,6-tetrametylpiperidinyl-loxylovým voľným radikálom (v katalytickom množstve) a chlórnanom sodným v dichlórmetánu za prítomnosti vody, hydrogénuhličitanu sodného a katalytického množstva tetrabutylamóniumbromidu.

Získanú karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca XXXIII je možné previesť na amid všeobecného vzorca XXXIV za použitia obvyklých kopulačných podmienok, ako aktiváciou kyseilny za použitia vhodného aktivačného činidla, poprípade za prítomnosti katalyzátora, a následnou reakciou a nadbytkom amínu všeobecného vzorca

HNR¹⁴R¹⁴ vo vhodnom rozpúšťadle. Typicky sa táto reakcia uskutočňuje tak, že sa kyselina nechá reagovať s aktivačným činidlom, ako Ν',N'—karbonyldiimidazolom, tionylchloridom, oxalylchlóridom alebo oxychlóridom fosforečným, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, etylacetátu, acetónitrilu, toluénu, acetónu alebo dichlórmetánu, pri teplote od 0 do 100°C po dobu 1 hodiny až 20 hodín, a potom sa pridá amín alebo jeho adičná soľ s kyselinou, poprípade za prítomnosti terciárneho amínového akceptora kyseliny, ako trietylamínu, etyldiizopropylamínu alebo N--metylmorfolínu, pri teplote 0 až

100°C. Alternatívne sa kyselina nechá reagovať s hydrochloridom 1-(3-dimetylaminopropyl)--3-etylkarbodiimidu alebo N, N'-dicyklohexylkarbodiimidom a potom l-hydroxy-7azabenzotirazolom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu, a potom amínom za prítomnosti nadbytku 4-metylmorfolínu, trietylamínu alebo etyldiizopropylamínu v tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, etylacetátu, acetonitrilu, toluénu, acetónu alebo dichlórmetánu, pri teplote miestnosti. Reakciu je tiež možné uskutočňovať tak, že sa kyselina nechá reagovať s benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluórfosfátom, brómtrispyrro-lidinofosfóniumhexafluórfosfátom alebo Mukaiyamovým činidlom (2--chlór-l-metylpyridíniumjódidom) a amínom za prítomnosti 4- -metylmorfolínu, trietylamínu alebo etyldiizopropylamínu v tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, dichlórmetánu alebo etylacetátu, pri teplote miestnosti. Prednostne sa reakcia uskutočňuje tak, že sa kyselina nejprv nechá reagovať s N',N'-karbonyldiimidazolom v etylacetátu, a potom sa k zmesi pridá amín, v tetrahydrofuránu.

Pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIV je možné hydrolyzovať na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca XXXV za obvyklých podmienok hydrolýzy esterov, ako za použitia bázy obsahujúcej alkalický kov vo vhodnom rozpúšťadle za prítomnosti vody, poprípade pri zvýšenej teplote a následnou reakciou s kyselinou za vzniku karboxylovej kyseliny. Typicky sa reakcia uskutočňuje za použitia hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v rozpúšťadle, ako vodném etanole, metanole, izopropylalkohole, butanole, priemyselnom etanole denaturovanom metanole, tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, 1,2-dimetoxyetánu, pri teplote od 0 do 100°C. Prednostne sa reakcia uskutočňuje za použitia hydroxidu sodného v zmesi metanolu a vody pri teplote 20 až 65°C.

J?

Pripravenú kyselinu všeobecného vzorca XXXV je možné previesť na amid všeobecného vzorca XXI za použitia obvyklých kopulačných podmienok. Pritom je možné napríklad postupovať tak, že sa kyselina aktivuje vhodným aktivačným činidlom, poprípade za prítomnosti katalyzátora, a potom sa nechá reagovať s nadbytkom amínu všeobecného vzorca XVIII

R¹⁵NH-X-NR²-Y-NR³R⁴ (XVIII) vo vhodnom rozpúšťadle. Pri typickom postupe sa kyselina mieša

N ', N'-karbonylimidazolom, alebo oxychloridom ako tetrahydrofuránu, s aktivačným činidlom, ako tionylchlóridom, oxalylchlóridom fosforečným, v rozpúšťadle, dimetylformamidu, etylacetátu, acetonitrilu, toluénu, acetónu alebo dichlórmetánu, pri teplote od 0 do 100°C, a potom sa pridá amín alebo jeho adičná sol s kyselinou, poprípade za prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu, etyldiizopropylamínu alebo N-metylmorfolínu pri teplote 0 až 100°C. Alternatívne sa kyselina nechá reagovať s hydrochlóridom 1- (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu alebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidom a potom l-hydroxy-7azabenzotriazolom alebo hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu, a potom amínom za prítomnosti nadbytku 4-metylmorfolínu, trietylamínu alebo etyldiizopropylamínu v tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, etylacetátu, acetonitrilu, toluénu, acetónu alebo dichlórmetánu, pri teplote miestnosti tiež uskutočňovať tak, že sa kyselina nechá benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)fosfóniumhexafluórfosfátom, trispyrro-lidinofosfóniumhexafluórfosfátom alebo Mukaiyamovým činidlom (2--chlór-l-metylpyridíniumjódidom) a amínom za prítomnosti 4- -metylmorfolínu, trietylamínu alebo etyldiizopropylamínu v tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, dichlórmetánu alebo etylacetátu, pri teplote miestnosti.

Reakciu je možné reagovať s bróm<2

Prednostne sa reakcia uskutočňuje tak, že sa kyselina nejprv nechá reagovať s N',N'-karbonyldiimidazolom v dichlórmetánu, a potom sa k zmesi pridá amín, poprípade vo forme vhodnej adičnej soli s kyselinou, ako hydrochlóridovej soli, a za prítomnosti akceptora kyseliny, ako trietylamínu, pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII je tiež možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 5.

Schéma 5 (XXXI)

Triol všeobecného vzorca XXXI je možné selektívne oxidovať na diol všeobecného vzorca XXXVII, typicky za použitia selektívneho oxidačného činidla, ako chlórnanu sodného, za prítomnosti katalytického množstva 2,2,6,6tetrametylpiperidinyl-l-oxylového voľného radikálu a bromidového iontu (vo forme brómidu sodného, brómidu rs draselného alebo tetraalkylamóniumbrómidu), alebo za použitia kyslíka za prítomnosti katalyzátora obsahujúceho palládium, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vode, acetonitrilu, dichlórmetánu, toluénu alebo etylacetátu alebo v zmesi organického rozpúšťadla a vody za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako tetrabutylamoniumbromidu, tetrabutylamóniumchlóridu alebo benzyltrietylamóniumchlóridu.

Diol všeobecného vzorca XXXVII je možné chrániť za použitia vhodnej chrániacej skupiny alebo vhodných chrániacich skupín. V prípade, že chrániacou skupinou je 1,1dimetylmetylén, je zavedenie ochrany možné dosiahnuť reakciou s acetónom alebo derivátom acetónu za prítomnosti kyslého činidla. Pri typickej reakcii sa diol nechá reagovať s acetónom alebo ketalom acetónu, ako 2,2- -dimetoxypropánom, alebo kombináciou oboch týchto látok, za prítomnosti kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p—toluénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny trifluóroctovej, v rozpúšťadle, ako acetónu, toluénu, dichlórmetánu alebo tetrahydrofuránu, poprípade pri zvýšenej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde R^5A predstavuje skupinu CONR¹⁴R¹⁴, je tiež možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 6.

Schéma 6 (xxi)

Y

FV

I

N„

-N.

(XXXIX) jr

Schéma 6 - pokračovanie (XXXIX)

T (XXI)

Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde R^5a predstavuje skupinu CH2OR²³, kde R²¹ až R²³ predstavujú vhodné chrániace skupiny, ako acetylskupiny, podrobí deprotekcii za obvyklých podmienok, ako je pôsobenie bázy, ako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, etoxidu sodného, metoxidu sodného alebo tercbutoxidu draselného, vo vhodnom alkoholickom rozpúšťadle, poprípade za prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla, ako 1,2dimetoxyetánu, poprípade za prítomnosti vody a poprípade za zvýšenej teploty.

Získané zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII je možné selektívne chrániť za obvyklých podmienok. Keď R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú 1,1-dimetylmetylén, je takú ochranu možné dosiahnuť tak, že sa triol nechá reagovať s acetónom alebo ketalom acetónu, ako 2,2-dimetoxypropánom, alebo kombináciou oboch týchto látok, za prítomnosti kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny trifluóroctovej, v rozpúšťadle, ako acetónu, toluénu, dichlórmetánu alebo tetrahydrofuránu, poprípade pri zvýšenej teplote.

Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca XXI možné enzymatickou hydrolýzou, napríklad za použitia vhodného lipasového enzýmu, previesť priamo na zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIX.

Alkohol všeobecného vzorca XXXIX je možné oxidovať na kyselinu všeobecného vzorca XXXX za použitia podobných podmienok, aké sú opísané v súvislosti s konverziou zlúčenín všeobecného vzorca XXII na zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII.

Kyseliny všeobecného vzorca XXXX je možné previesť na amidy všeobecného vzorca XXI za použitia podobných podmienok, aké sú opísané v súvislosti s prevádzaním zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII na zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV.

4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu CS je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca

Z⁵CS.Z⁶ kde každý z Z⁵ a Z⁶ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II a získaný medziprodukt všeobecného vzorca XXIVA (XXIVA)

ο

R³R⁴NH.

Z⁵ a Z⁶ môžu byť rovnaké alebo rôzne a typicky sú zvolené zo súboru pozostávajúceho z -S (Ci-Cg)alkylskupiny a lH-imidazol-1yl- skupiny.

5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu S0₂, je možno pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVII

R³R⁴NSO₂Z⁷ (XXVII) kde Z⁷ predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II poprípade za prítomnosti akceptora kyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII je možné pripravovať obvyklými aktivačnými postupmi zo zlúčenín všeobecného vzorca XXVIII

R³R⁴NSO₃H (XXVIII) napríklad za použitia chloridu fosforečného, keď Z⁷ predstavuje chlór. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII je možné pripravovať tak, že sa chlórsulfónová kyselina nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca

R³R⁴NH.

6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN) je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIX

Z⁸C=N (CN) . Z⁹ (XXIX) kde každý ze Z⁸ a Z^s predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II a získaný medziprodukt všeobecného vzorca XXIVB

\XXIVB) sa potom nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca

R³R⁴NH.

Z⁸ a Z⁹ môžu byť rovnaké alebo rôzne, a môžu predstavovať napríklad skupinu -S (Ci~C₆ alkyl), prednostne -SCH₃. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca II vo vhodnom · rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať s dimetylkyanotioimidokarbamátom, prednostne pri teplote miestnosti. Keď je reakcia v podstate dokončená, k zmesi sa pridá amín všeobecného vzorca R³R⁴NH a reakčná zmes sa zahrieva, prednostne na spätný tok, čím sa získa požadovaný produkt.

F)

7. Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať tak, že sa estér všeobecného vzorca XIV nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca

R¹⁵NH-XNR²-Y-NR³R⁴ (XVIII) poprípade pri zvýšenej teplote, poprípade v inertnom rozpúšťadle, ako 1,2-dimetoxyetánu alebo 2-metoxyetyletéru, poprípade za tlaku. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje za neprítomnosti rozpúšťadla pri teplote 100 až 120°C.

Všetky vyššie opísané reakcie a spôsoby výroby nových východzích látok, ktoré sa používajú, sú obvyklé, a činidlá a podmienky pre ich uskutočňovanie aj spôsoby izolácie požadovaných produktov budú pre odborníkov v tomto obore zrejmé na základe literárnych odkazov a nasledujúcich príkladov uskutočnenia a preparatívnych postupov. Dobre známe sú najmä spôsoby zavádzania a odstraňovania ochrany, ktoré sú opísané napríklad v publikácii Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydanie, John Wiley & Sons Ltd.

Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné lahko pripravovať tak, že sa zmieša roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I a podlá potreby roztok požadovanej kyseliny alebo bázy. Vzniknutú sol je z roztoku možné vyzrážať alebo ju zhromáždiť filtráciou alebo izolovať odparením rozpúšťadla.

Protizápalové vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I je možné doložiť ich schopnosťou inhibova%t funkciu neutrofilov, co svedčí o agonistickej aktivite voči receptoru A2a. Táto schopnosť sa hodnotí tak, že sa určí profil zlúčeniny pri skúške, pri ktorej sa meria produkcia hyperoxidu neutrofilmi aktivovanými fMLP. Neutrofily sa izolujú z ľudskej periférnej krvi sedimentáciou v dextráne a následnou centrifugáciou za použitia roztoku

Ficoll--Hypaque.

Všetky erytrocyty kontaminujúce granulocytovú peletu sa odstránia lysiou za použitia ľadovo chladnej destilované vody. Produkcia hyperoxidu neutrofilmi sa indukuje pomocou fMLP za prítomnosti iniciačnej koncentrácie cytochalasínu B. Adenosin deaminazy sa všetkého endogénne potlačiť produkciu pri skúške vzniknutého hyperoxidu.

používa pre odstránenie adenosínu, ktorý by mohol

Účinok zlúčeniny na odpoveď indukovanú fMLP sa monitoruje kolorometricky z redukcie cytochrómu C v skúškovom pufre. Účinnosť zlúčenín sa vyjadrí ako koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50% inhibície (IC5Q) v porovnaní s kontrolnou odpoveďou na fMLP.

Zlúčeniny podľa vynálezu obvykle sa podávajú v zmesi excipientmi, riedidlami alebo zamýšľanej cesty podávania farmaceutickou praxou.

je možné podávať samotné, ale s farmaceutický vhodnými nosičmi, ktoré sa volia podľa v súlade so štandardnou

Tak napríklad je možné podávať perorálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, toboliek, multičastíc, gélov, filmov, ovulí, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá, s okamžitým, odloženým, modifikovaným, dlhodobým, pulzným alebo riadeným uvolňovaním. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať vo formách s rýchlym dispergovaním alebo rýchlym rozpúšťaním alebo vo forme vysokoenergetických disperzií alebo potiahnutých častíc. Vhodné formulácie zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť podľa potreby obalené alebo neobalené.

Tuhé farmaceutické kompozície, napríklad tablety môžu obsahovať také excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý, glycín a škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), rozvolňovadlá, ako sodnú sol škrobového glykolátu, komplexné silikáty, polyvinylpyrrolidón, sodnú sol kroskarmelózy a určité a granulačné spájadlá, ako sú hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína alebo arabská guma. Okrem toho môžu obsahovať tiež lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, stearylfumarát sodný, laurylsulfát sodný, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastenec.

Všeobecný príklad

Tabletová formulácia by typicky mohla obsahovať asi 0,01 mg až asi 500 mg účinnej zlúčeniny, pričom hmotnosť tabletovej náplne môže byť v rozmedzí od 50 mg do 1000 mg. Ďalej je uvedený príklad formulácie lÓmg tablety:

Zložka % hmont.

Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej sol10,000* Laktóza 64,125

Škrob 21,375

Sodná sol kroskarmelózy 3,000

Stearan horečnatý 1,500

Množstvo sa upraví podlá účinnosti liečiva.

Tablety sa pripravujú štandardním spôsobom, napríklad priamym lisovaním alebo granuláciou za vlhka alebo za sucha. Jadrá tabliet môžu byť opatrené vhodnými obalmi.

Pevné kompozície podobného typu sa tiež môžu používať ako náplne želatínových alebo HPMC toboliek. Ako excipienty, ktorým sa v tomto ohlade dáva prednosť, je možné uviesť laktózu, škrob, celulózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I byť kombinované s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, s emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami a riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerol, a ich kombináciami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať parenterálne, ako napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraventrikulárne, intrakraniálne, intraperitoneálne, intrauretrálne, intracekálne, intrasternálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo za použitia infúznych techník alebo injekčných technik bez použitia ihiel. Pri parenterálnom podávaní sa najlepšie používajú sterilné vodné roztoky, ktoré môžu obsahovať i iné látky, napríklad pomocné rozpúšťadla a/alebo soli alebo glukóza v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku vzhladom na krv. Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť účelne pufrované (prednostné na pH 3 až 9) . Vhodné parenterálne formulácie sa pripravujú za sterilných podmienok štandardnými farmaceutickými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobre známe.

Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I pri perorálnom a parenterálnom podávaní človeku bude obvykle ležať v rozmedzí od 0,00001 do 100 mg/kg, prednostne od 0,0001 do 100 mg/kg, a môže byť .podaná vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastočných dávok.

Tablety alebo tobolky budú teda obsahovať 0,01 až 500 mg účinnej zlúčeniny pre podávanie podľa potreby jedej, dvoch alebo viac jednotiek naraz. Skutočné dávkovanie stanoví v každom konkrétnom príklade lekár tak, aby sa dosiahli optimálne výsledky u konkrétnoho pacienta. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odpovede konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávkovanie je teda uvedené ako príklad vhodný pre priemerný prípad a je samozrejmé, že v niektorých prípadoch bude vhodnejšie použiť zvýšené alebo znížené dávkovanie. Všetky také úpravy spadajú do rozsahu tohoto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať intranasálne alebo inhalačné. Pri tom sa účelne používajú inhalátory pre suché prášky alebo aerosólové spreje uvoľňované z tlakovky, pumpičky, poprípade za použitia dichlórdifluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, tetrafluóretánu (HFA

-heptafluórpropánu (HFA spreja, atomizéra alebo zahmlovača, vhodného hnacieho plynu, napríklad trichlórfluórmetánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2134A(^R)) alebo 1,1,1,2,3,3,3227EA<^r)), oxidu uhličitého, perfluórovaných uhľovodíkov, ako Perf lubron^(R), alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakových aerosólových balení môže byť jednotková dávka určená spustením ventila uvoľňujúceho napred stanovené množstvo atomizéry alebo zahmlovače suspenziu účinnej zlúčeniny, spreja. Tlakovky, pumpičky, môžu obsahovať roztok alebo vytvorený za použitia zmesi etanolu (poprípade vodného etanolu) alebo činidla, ktoré je vhodné pre dispergovanie, solubilizáciu alebo predĺžené uvoľňovanie, a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a ďalej môžu prídavné obsahovať lubrikanty, napríklad sorbitan-trioleát. Tobolky, blistry a patróny (ktoré sú napríklad vyrobené zo želatíny alebo HPMC) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob a modifikátory účinnosti, ako je napríklad L-leucin, manitol alebo stearan horečnatý.

Vhodné roztoky na použitie v atomizéroch, využívajúce elektrohydrodynamickú silu na vytvorenie jemnej hmly, môžu obsahovať 1 pg až 10 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, a vypudzovaný objem môže kolísať v rozmedzí od 1 do 100 pi. Typická formulácia môže obsahovať zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, propylénglykol, sterilnú vodu, etanol a chlorid sodný.

Aerosólové alebo rozprašovacie formulácie sú prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventila, určená na dodávku pacientovi, obsahovala 1 až 4 000 pg zlúčeniny všeobecného vzorca I. Celková denná dávka za použitia aerosólu by potom mal ležať v rozmedzí od 1 pg do 20 mg. Podávanie sa môže uskutočňovaťraz alebo, obvyklejšie, niekoľkokrát za deň vo forme čistočných dávok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je alternatívne tiež možné podávať vo forme čapíkov alebo pesarov alebo je možné ich aplikovať topicky vo forme lotiónov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. Do úvahy tiež prichádza transdermálne podávanie, napríklad za použitia transdermálnych náplastí. Je možné ich tiež podávať pulmonárne, vaginálne alebo rektálne.

Za účelom topickej aplikácie na kožu je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné spracovávať do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v minerálnom oleji, kvapalnom parafínu, bielom parafínu, propylénglykolu, zlúčenine polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, emulgačnom vosku alebo vode alebo zmesi takých látok. Alternatívne je zlúčeniny možné formulovať ako vhodné lotiony alebo krémy, v ktorých sú suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesi jednej alebo viac z nasledujúcich látok zvolených z minerálneho oleja, sorbitan monostearátu, polyetylénglykolu, kvapalného parafínu, polysorbate 60, ár cetylesterových voskov, cetarylalkoholu, 2-oktyl-dodekanolu, benzylakoholu a vody.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné používať v kombinácii s cyklodextrínmi. 0 cyklodextrínoch je známe, že s molekulami liečiv tvorí inkluzné a neinkluzné komplexy. Vytvorením komplexu liečivo-cyklodextrín sa môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťanie, biodstupnosť a/alebo stabilita molekuly liečiva. Také komplexy sú obvykle úžitočné vo väčšine dávkovacích foriem a pri väčšine spôsobov podávania. Ako alternatívu k priamej tvorbe komplexov s liečivami je cyklodextrín možné použiť ako pomocnú prídavnú látku, napríklad ako nosič, riedidlo alebo prostriedok zlepšujúci rozpustnosť. Vhodné príklady najčastejšie používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrínov sú uvedené ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.

Pod pojmom liečenie sa rozumie liečenie kuratívne, paliatívne i profylaktické.

Predmetom vynálezu sú teda:

(i) zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické soli a solváty týchto zlúčenín;

(ii) spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín;

(iii) farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo solvát týchto zlúčenín a farmaceutický vhodný excipient, riedidlo alebo nosič;

(iv) zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín a kompozície na ich báze na použitie ako liečiva;

(v) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptora A2a;

(vi) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej solí alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu protizápalového činidla;

(vii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozícia na ich báze na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb;

(viii) použitie podľa odseku (vii), pri ktorom je choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis;

(ix) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozícia septického faktora na ich báze šoku, samčej neplodnosti, na výrobu liečiva na liečenie erektilnej dysfunkcie, mužského ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej poškodenia, sklerózy, vaskulatúry, postischemického diabetes, reumatoidnej artritis, psoriasis, dermatitis, alergickej reperfúzneho roztrúsenej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovanej nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán;

(x) spôsob liečenia choroby, pri ktorej je indukovaný agonista receptora A2a, u cicavca, vrátane človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze;

(xi) spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozícia na ich báze;

(xii) spôsob liečenia respiračných chorôb u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozícia na ich báze;

(xiii) spôob podľa odseku (xii), ktorého podstata spočíva v tom, že choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rinitis;

ít (xiv) spôsob liečenia septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, dermatitis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovanej nesteroidnými proti zápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze; a (xv) nové medziprodukty, ktoré sú opísané vyššie.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklad

6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S, 5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}—N—{2—[({[2— (1 — -piperidinyl)etyl]amino}karbonyl) amino] ethyl}-9H-purín-2-karboxamid

N-(2-aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9{ (2R,3R,4S,5S)-5- [ (etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-kar-boxamid (z preparatívneho postupu 10) (90 mg, 0,15 mmol) a N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-1Himidazol-l-karboxamid (z preparatívneho postupu 18) (36 mg,

0,16 mmol) sa rozpustí v dichlórmetánu (3 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá toluén (4 ml) a izopropylalkohol (1 ml) a dichlórmetán sa odparí za atmosférického tlaku. Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieva na spätný toku. Analýza pomocou TLC ukáže, že reakcia ešte nie je dokončená. K reakčnej zmesi sa teda pridá ďalší N-[2-(1-piperidinyl) etyl] -lH-imidazol-1karbox-amid (25 mg, 0,11 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 4 hodiny, a potom- sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (90: 10: 1, objemovo) ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia. Pevný zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (60 mg) .

NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,20 (1 H, s), 7,35-7,20 (1OH, m), 5,90 (1H, m), 4,90-4,60 (4H, m), 4,40 (2H, m), 3, 60-3, 00 (8H, m), 2,45-2,25 (6H, m), 1,60-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 729.

Príklad 2

N-{2-[({[2-(Diizopropylamino)etyl]amino}karbonyl)amino]-etyl}6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid

N-(2-aminoetyl)- 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid (z preparatívneho postupu 10) (90 mg, 0,16 mmol) a N-[2-(diizopropylamino)etyl]-1H-imidazol-l-karboxamid (z preparatívneho postupu 19) (40 mg,

0,17 mmol) sa rozpustí v dichlórmetánu (3 ml). K vzniknutému

7i roztoku sa pridá toluén (4 ml) a izopropylalkohol (1 ml) a dichlórmetán sa odparí za atmosférického tlaku. Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok. Analýza pomocou TLC ukáže, že reakcia ešte nie je dokončená. K zmesi sa teda pridá ďalší N-[2-(diizopropylamino)etyl]-lH-imidazol-1-karboxamid (30 mg, 0,13 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 4 hodiny, a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán : : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (90: 10: 1, objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (60 mg) .

NMR (400 MHz, CDC1₃+CD₃OD) : δ: 8,15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,15 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 3,603,10 (6H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1,00-0,85 (15H, m) .

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 745,

Príklad 3

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-{2-(({[2-(1-piperidinyl)etyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamid

OH

N-(2-aminoetyl)-9-[(2R,3R,4 S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9H-purín-2-karboxamid (z preparatívneho postupu 17) (90 mg, 0,17 mmol) a N-[2-(1-píperídinyl)-etyl]-lH-ímidazol-1-karboxamid (z preparatívneho postupu 18) (40 mg, 0,18 mmol) sa rozpustí v zmesi toluénu (4 ml) a izopropylalkoholu (1 ml). and Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok, a potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo.

Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemovo) ako elučního činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia. Pevný zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (85 mg).

NMR (400 MHz, CDC1₃+CD₃OD) : δ 7,95 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,85 (1 H, m), 4,40-4,20 (5H, m), 4,00 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,10 (2H, m), 2,35-2,15 (6H, m), 1,50-1,30 (6H, m).

*LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 688.

Príklad 4

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2 -furyl]-N-{2-[{etyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-6-[(2,2-difenyletyl)aminol-9H-purín-2-karboxamid

7i

N-(2-aminoetyl)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5(hydroxymetyl)-tetrahydro-2-furyl]-6-[ (2,2-difenyletyl) amino]-9H-purín-2-karboxamid (z preparatívneho postupu 17) (90 mg, 0,17 mmol) a N-[2-(diizopropylamino)-etyl]-lH-imidazol-1karboxamid (z preparatívneho postupu 19) (50 mg, 0,19 mmol) sa rozpustí v zmesi toluénu (4 mi) a izopropylalkoholu (1 ml). Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok, a potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemovo) ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, se odparia. Pevný zbytok sa tritúruje s díetyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (85 mg).

NMR (400 MHz, CDC1₃+CD₃OD) : δ 8,00 (1H, s), 7,30-7,10 (10H,

m) , 5,85	(1H,	m) , 4,75	(1H,	m), 4,40-4,20	(4H, m),	4,15 (1H,
m) , 3,95	(1H,	m) , 3,80	(1H,	m) , 3,60-3,30	(4H, m) ,	3,05-2,85
(4H, m),	2,45	(2H, m),	0, 90	(12H, d).

7/

LRMS (termosprej): m/z (MH⁺] 704

Príklad 5

6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({(2-(4-izopropyl-1-piperidinyl)etyl]amino)karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-(2-aminoetyl) -6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) a N-[2-(4-izopropyl-l-piperidinyl)ethyl]-IH-imidazol-l-karboxamidu (z preparatívneho postupu 22) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1.

^-NMR (400 MHz, CD₃0D/CDCl₃) : δ 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H,

m), 5,95 (1 H, d), 4,75 (1 H, br s), 4,50-4,20 (5H, m), 3,507r

3,40	(2H, m),	3,20	d H, m) ,	3, 10	(2H,	m), 2,80 (	2H, m),	2,25
(2H,	m) , 1,80	(2H,	m) , 1,55	(2H, m	), 1	,30 (1H, m)	, 1,10	(2H,
m) ,	0,95 (3H,	t) ,	0,90 (1 H,	m) , 0	, 80	(6H, d) .
LRMS	(termosprej):	m/z [MH⁺]	772 .
			• P r í	kla	d	6

N-(2-{[({2-[Cyklopentyl(izopropyl)amino]etyl}amino)karbonyl]aminojetyl)-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-(2-aminoetyl) 6- [(2, 2--difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etylamino)karbonyl]-3, 4-di-hydroxytetrahydro-2-furyl}-9Hpurín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) aa N-{2[cyklopentyl(izopropyl)amino]etyl}-1H- imidazol-l-karboxamidu (z preparatívneho postupu 26) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1.

ty.

lH-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3) : δ 8,15 (1H, s), m), 6,10 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,55 (1H, m), m), 3,60-2,90 (1 OH, m), 2,60-2,40 (2H, m), 1,

7,35-7,15 (10H, 4,40-4,30 (3H, 70-1,20 (8H, m),

1,00-0,90 (9H, m).

Príklad 7

N-(2-{[({2[Cyklohexyl(izopropyl)amino]etyl}amino)karbonyl]amino)-etyl) 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5~

-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} — 9H— -purín-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-(2-aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-((2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) a N-(2-[cyklohexyl(izopropyl)amino]etyl}-lH-imidazol-l-kaŕboxamidu (z preparatívneho postupu 29) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1.

¹H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3) : δ 8, 10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,55 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,40-4,25 (3H, m), 3,60-2,90 (10H, m), 2,60-2,40 (3H, m), 1,75-1,60 (4H, m.), 1,50 (1H, m), 1,20-1,05 (6H, m), 1,00-0, 90 (9H, m).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 78 6.

Príklad 8

6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}—N—{2—[({[1—(2 — -pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl)amino]etyl} -9H-purín-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-(2-aminoetyl) -6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino) karbonyl]-3,4-di-hydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) a N-[l-(2pyridinyl)-4-piperidinyl]-lH-imidazol-l-karboxamidu (z preparatívneho postupu 30) podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladu 1.

£ ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : 8,40 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,05 (1H,

d) ,

7,45

(1H,

m) ,

7,40-

-7,30

(4H,

m) ,

7,25-

-7,20

(4H,

. m) ,

7, 10

(2H,

m) ,

6,70

(1H,

d) ,

6, 55

(1H,

m) ,

6, 10

(1H,

m) ,

4,50-

-4,35

(4H,

m) ,

4,00

(2H,

m) ,

3, 65

(1H,

m) ,

3, 50

(2H,

m) ,

3,4

(2H,

m) ,

3, 30

(1H,

m) ,

3,25

(1H,

m) ,

2,85

(2H,

m) ,

1,80

(2H,

m) ,

1,30 (2H, m), 1,00 (3H, m).

LRMS {termosprej): m/z [MH⁺] 778.

Príklady 9 až 27

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuľkách sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, za použitia vhodného amínu a imidazolidu ako východzích látok.

V tabulke 1 sú znázornené štruktúrne vzorce zlúčenín a v tabuľke 2 sú uvedené ich analytické dáta.

Pod pojmom n-Bu sa rozumie n-butyl.

Imidazolidovú východziu látku, ktorá sa používa pri výrobe zlúčenín uvedených ako príklad 13, 24 a 25, je možné pripravovať spôsobom opísaným v Monatsh. Chem., 88, 35 (1957).

Imidazolidovú východziu látku, ktorá sa používa pri výrobe zlúčenín uvedených ako príklad 14 a 26, je možné pripravovať spôsobom opísaným v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 11, 1205 (1996).

Imidazolidovú východziu látku, ktorá sa používa pri výrobe zlúčeniny uvedené ako príklad 15, je možné pripravovať spôsobom opísaným v Justus Liebigs Ann. Chem., 648,72 (1961) .

T a b u ť k a i

Po

tb

o !Ί

T a b u Ľ k a

Príklad číslo	⁴H-NMR (400 MHz) + rozp. ústedlo	LRMS (alektrosprej) m/z
	(CDCIg/CDgOD)
9	δ : 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,00 (1H, d), 4,80 (1H, br s), 4,60-4,25 (5H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,401,35 (4H, m), 1,20 (4H, m), 1,00 (3H.1), 0,80 (6H, t).	[MH*] 773
	(CDCIg/CDgOD)
¹⁰	δ : 8,35 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,30-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,20 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,55-4,45 (2H, m), 4,404,20 (3H, m), 3,60-3,20 (10H, m), 2,65 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,00-1,80 (2H, m), 1,70-1,55 (2H, m), 1,20 (1H, m), 1,050,90 (3H, m).	[M H⁴] 792
	(CDCIg/CDgOD)
11	δ : 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (15H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,55 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,40-4,25 (3H, m), 3,55-3,15 (8H, m), 3,00-2,80 (3H, m), 2,45 (1H, m), 1,000,90 (9H, m).	[MH⁺] 794

12	;cdci₃/cd₃od) δ : 8,35 (1 H, br s), 8,10 (1 H, s), 7,30-7,10 (15H, m), 6,05 (1H, m), 4,75 (1H, br s), 4,65 (1H, brs), 4,50 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,60-3,10 (1OH, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,75 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,40-1,10 (3H), 0,90 (3H, m).	ĹMH⁺] 806
¹³	(CDCI₃/CD₃OD). δ : 8,10 (1H, S), 7,30-7,05 (15H, m), 6,00 (1H, brs), 4,50 (2H, br s), 4,45 (1H, s), 4,35-4,20 (6H, m), 3,50-3,15 (6H, m), 0,95 (3H, t). ·	[MH⁺] 708 [M Na/ 730
14	(CDCI₃/CD₃OD) δ : 8,40 (1 H, br s), 8,15 (1H, s), 7,30-7,00 (15H, m), 6,10 (1H, br s), 4,65-4,50 (3H, m), 4,35-4,20 (3H, m), 3_r60-3,15 (6H, m), 2,60 (2H, m), 0,95 (3H, t).	[MH⁺] 722, [MNa/ 744
¹⁵	(CDCIg/CDgOD) δ : 8.15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,20 (6H, m), 3,60-3,20 (7H, m), 1,70 (2H, m), 1,60-1,40 (3H, m), 1,20 (2H, m), 1,00-0,90 (6H, m).	[MH⁺] 700, [MNa⁺] 722

(CDCl₃/CD₃OD) δ : 8,05 (1 Η, s), 7,30-7,00 (13Η, m), 6,90 (1 Η, m), 6,00 <1Η, m), 4,70-4,60 (2Η, m), 4,40-4,20 (4H, m), 3,70-3,60 (2H, m), 3,55-3,10 (8H, m), 2,90-2,60 (6H, m), 0,90 (3H, m).

[MH⁴] 778 (CD₃OD) δ : 8,10 (1H, s), 7,30-7,05 (15H, m), 6,00 (1H, br s), 4,50 (2H, br s), 4,45 (1H, s), 4,35-4,20 (6H, m), 3,50-3,15 (6H, m), 0,95 (3H,t).

[MH⁴] 598, [M Na⁴] 620 (CDCI₃/CD₃OD) δ : 8,60 (1H, br s), 8,15 (1H, s), 7,30-7,15 (10H, m), 6,05 (1H, d), 4,80 (1H, br s), 4,50-4,30 (5H, m), 3,60-3,15 (8H, m), 2,45-2,35 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m), 1,05 (3H, t). (CDCl₃/CD₃OD) δ : 8,15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6_f05 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,50-3,10 (6H, m), 3,05-2,90 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,00-0^0 (15H, m).

[MH⁴] 744 [MH⁴] 760

	(CD₃OD)
23	δ: 8,40 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,10 (1 H, m), 4,80 (1H, m), 4,50-4,25 (7H, m), 4,05 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,60-3_r10 (8H, m), 2,60 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,10 (1 H, m), 1,10-1,00 (15H, m).	[MH⁺j 771
	(CD₃OD)
24	δ : 8,40 (1H, s), 7,40-7,10 (15H, m), 6,70 (1H, m), 6,10 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,45 (2H, m)’ 4,50-4,30 (4H, m), 3,80 (IH, m), 3,60-3.20 (7H, m), 2,30 (1 H, m), 2,10 (1H, m), 1,05 (3H,t).	[MH⁺] 735
	(CD₃OD) .....
25	δ : 8,20 (1H, s), 7,30-7,10 (15H, m), 5,95 (1 H, m), 4,70-4,40 (4H, m), 4,30-4,20 (4H, m), 3,80 (í H, m), 3,55 (1H, m), 3,303,00 (4H, m), 2,00-1,80 (2H, m), 2,40 (2H, m), 1,10 (3H, t).	[M-H*] 746
	(CD₃OD)
26	δ : 8,40 (1H, s), 7,40-7,10 (15H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,20 (7H, m), 3,70 (1H, m), 3,50-3,20 (6H, m), 2,80 (2H, m), 2,25 (1 H, m), 2,00 (1 H, m), 1,00 (3H, t).	[M-H*] 746

	(CD₃OD)
27	δ : 8,40 (1H, s), 8,00 (1 H, m), 7,50 (1 H, m), 7,35-7,20 (8H, m), 7,10 (2H, m), 6,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,05 (1H, m), 4,60-4,15 (8H, m), 3,80-3,65 (2H, m), 3,50-3,20 (4H, m), 2,85 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,00 (3H, t).	802

8

Príklad (2S,3S,4R,5R)-5-(2-(((3R)—3—[({[2-(Diizopropylamino)etyl·] amino}karbonyl)amino]pyrrolidinyl}karbonyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etylamino)-karbonyl]-3,4-diydroxytetrahydro-2-furyl}-9Hpurín-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho postupu 39) (200 mg, 0,37 mmol), N-[2-(diizopropyl-amino)etyl]-N'-[(3R)pyrrolidinyl]močoviny (z preparatívneho postupu 44) (106 mg,

0,41 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (79 mg, 0,41 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (5 mg, 0,037 mmol) v dichlórmetánu (5 ml) sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa pridá voda (1 ml) a organická vrstva se oddelí. Vodná fáza sa extrahuje ďalším dichlórmetánom (2X1 ml). Spojené extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného -gradientu dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1, objemovo) až dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 :

: 1, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa

cieľová zlúčenina	vo forme	bile j	pevnej	látky, (0,1	g, 35 %).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) 8 :	8,25	(1H, s)	, 7,30-7,10	(10H, m),
5,95 (1H, m), 4,70	(1H, m)	, 4,45	(2H, m	), 4,30-4,10	(4H, m),
3,70-3,40 (4H, m),	3,30-3,	00 (7H,	m) , 2	,50 (2H, m),	2,20 (2H,
m), 1,80 (1H, m),	1,10-0,90 (15H,	m) .

LRMS: m/z [MH⁺] 771.

Príklad 29 (2S,3S,4R,5R)-5-(2-(((3S)-3—[({[2-(Diizopropylamino)etyl]amino}karbonyl)amino]pyrrolidinyl}karbonyl)-6-[(2,2difenyletyl)amino]-9H-purín-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl·}-9H-purín-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho postupu 39) a N-(2-(diizopropyl72?

amino)etyl]-Ν' -[(3S)-pyrrolidinyl]močoviny (z preparatívneho postupu 45) rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 28.

Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa vo forme bieleho prášku.

¹H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 3,80-3,60 (4H, m), 3,10-2,90 (7H, m), 2,55 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,10-0,90 (15H, m) .

LRMS: m/z [M-H⁺] 7 69.

Príklad 30

6-{[2,2-Bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-N-{2-[({[2-(diizopropylamino)etyl]amino]karbonyl)amino]etyl}-9--{(2R,3R,4R,5S)5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydro-2-furyl}-9Hpurín-2-karboxamid

Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6—{[2,2-bis (3-metylfenyl)-etyl]amino}-2-jód-9H-purín-9-yl)-5-[(etylamino) karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 48) (200 mg, 0,24 mmol), N-(2-aminoetyl)-N'-[2- (diizopropylamino)etyl]močoviny (z preparatívneho postupu 52) (270 mg, 1,18 mmol) a tetrakis(trifenylfos fín)palládia(O) (27 mg, 0,024 mmol) v tetrahydrofuránu (5 ml) se 14 hodín pri 60°C karbonyluje pod atmosférou oxidu uholnatého (345 kPa). Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je prítomný požadovaný produkt spolu s čiastočne chránenou látkou. Aby sa dosiahlo úplné odstránenie benzoátových chránicich skupín, zo zmesi sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo, zbytok sa rozpustí v metanole (10 ml), k metanolickému roztoku sa pridá uhličitan sodný (10 mg) a reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa opäť odstráni za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán : metanol (90 : : 10, objemovo) až dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (90: 10: 1, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (0,11 g, 61 ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ : 8,40 (1H, s), 7,20-7,10 (6H, m),

6,95 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,55-3,00 (10H, m), 2,55 (2H, m), 2,30 (6H, s), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [MH⁺] 773.

Príklad 31

6-{[2,2-Bis(3-chlórfenyl)etyl]amino}-N-{2-[(([2-(diizopropylamino) etyl ] amino} karbonyl) amino] ethyl}-9-{ (2R,3R,4S,!5S)-5-[(etylaminokarbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl-9H-puríη-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (2R, 3R, 4S, 5S) -4-(benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-jód-9H-purín-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 49) a N-(2-aminoetyl)-N-[2-(diizopr.opylamino) etyl]močoviny (z preparatívneho postupu 52) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 30. Získa se cieľová zlúčenina vo forme boelej pevnej látky.

IH-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ : 8,40 (1H, s), 7,45-7,15 (6H, m), 6,10 (1H, m), 4,50-4,40 (4H, m), 3,60-3,20 (6H, m), 3,05 (2H m), 2,90 (2H, m), 2,45 (2H, m), 1,05 (3H, t), 0,90 (12H, d).

LRMS: m/z [M-H⁺] 815

Príklad 32

6-{[2,2-Bis(3-chlórfenyl)etyl]amino}— 9—{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)-karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({[2-(1-piperidinyl)etyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H

-purín-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-chlórfenyl)etyl]amino)-2-jód-9H-purín-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 49) a N-(2-aminoetyl)~ -N[2-(1-piperidinyl)etyl]močoviny (z preparatívneho postupu 53) podobným.spôsobom, aký je opísaný v príklade 30. Získa sa cielová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

^-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ : 8,40 (1H, br s), 7,45-7,10 (8H, m) 6,10 (1H, d), 4,50-4,35 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺]797.

Príklad 33

6-{[2,2-Bis(3-metylfenyl)etyl]amino}- 9-{ (2R,3R,4S,5 S)-5-[(ethylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl)-N-{2

-[({(2-(1-piperidinyl)etyl]amino)karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (2R,3R,4S,5S) -4-(benzoyloxy)-2- (6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino]-2-jód-9H-purín-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 48) a N-(2-aminoethyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)etyl]močoviny (z preparatívneho postupu 53) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 30. Získa sa cielová zlúčenina, vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃0D)	δ :	8,40 (1H,	br s)	, 7,20-7,	10	(6H,' m
6,95 (2H, m), 6,10 (1H,	d),	4,45-4,30	(4H,	m) , 3,55	-3,	20 (8H
m) , 2,80-2,60 (6H, m),	2,20	(6H, s),	1,70-	1,40 (6H,	m)	, 1,00
(3H, t) .
LRMS: m/z [MH⁺] 758.
P	r í	klad	3 4

4-({[(2-{[(6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyll-9H-purín-2-yl)karbonyl]amíno}etyl) amino]karbonyl}amino)metyl]benzoová kyselina

Roztok benzyl-4-[({[(2-{[(6- [(2, 2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl ] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-yl)karbonyl] amino)etyl)amino]karbonyljamino)metyl]benzoátu (z preparatívneho postupu 55) (150 mg, 0,18 mmol) v etanolu (10 ml) sa 28 hodín lydrogénuje za prítomnosti 10% (hmotn.) palládia na uhlíku (1. á mg) za tlaku 414 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Ärbocel^(R) a z filtrátu sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sä zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho vrásku (26 mg) .

^XH-NMR (400 MHz, CD₃0D) δ: 8,40 (IH, s), 7,80 (2H, d), 7,40 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,15 (2H, m), 6,10 (IH m), 4,80 (IH, m), 4,50-4,30 (5H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 3, -3,20 (2H, m),

1, 05 (3H, t) .

LRMS: m/z [M-H⁺] 750.

Príklad β-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9- {(2R, 3R, 4S, 5S) - 5- [(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({ [ 1- (2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamid

HO

OH

K roztoku 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-N-{2-t({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 71) (20,9 g, 0,0255 mol) v absolútnom etanole (200 ml) sa pridá vodná kyselina chlorovodíková (76,5 ml IM roztoku, 0,0765 mol). Vzniknutý roztok sa 24 hodín zahrieva na 60 až 65°C. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu okolia' a opatrne sa k nej pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (200 ml) a potom dichlórmetánom (200 ml).

Extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, pričom dôjde na vylúčenie živice, ktorá sa rozpustí prídavkom dichlórmetánu (100 ml) a metanolu (20 ml). Výsledný fialový roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku na surový produkt vo forme nachovej peny (20,86 g). Tento surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (600 g) za použitia elučného gradientu 6% (obj.) metanol v dichlórmetánu až 8% (obj.) metanol v dichlórmetánu až 10% (obj.) metanol v dichlórmetánu až 15% (obj.) metanol v dichlórmetánu. Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa v niekolkých frakciách s rôznou čistotou. Hlavná frakcia (11,4 g) sa rozpustí v dichlórmetánu (264 ml). Dichlórmetánový roztok sa prefiltruje, aby sa odstránila nerozpustná látka, a pridá sa k nemu dietyletér (112 ml). Zakalená zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia. Pevná látka sa odfiltruje, vysuší vo vákuu, rozdrobí sa za použitia hmoždiera a ďalej sa suší vo vákuu pri 50°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9,9 g) vo forme jemného bezfarebného prášku.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 778 ¹H-NMR (600 MHz, d₆-DMSO, 30°C) δ: 8,80 (0,8H, br t), 8,67 (0,2H, br s), 8,53 (0,2H, br s), 8,48 (0,8H, s), 8,28 (1H, t),

8,10-8,02 (1,8H, m), 7,84 (0,2H, br s), 7,50-7,30 (5H, m),

7,26 (4H, t), 7,14 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,56 (1H, dd), 6,115,82 (3H, m), 5,65 (1H, d), 5,57 (0,2H, br s), 5,53 (0,8H, d), 4,72 (0, 2H, br s), 4,68-4,50 ( (2, 2H, m), 4,36-4,21 (2,8H, m), 4,17 (0,8H, br s), 4,04 (2H, br d), 3,67-3,55 (1H, m), 3,40-3,10 (6H, m (čiastočne zakrytý píkom vody)), 2,91 (0,4H, br s), 2,81 (1,6H, br t), 1,74 (2H, br d), 1,30-1, 16 (2H, m),

0,98 (3H, t). Zaistenie spektra ^ľH NMR pri 70°C vedie na vymiznutie signálov, príčinou ktorých môže byť meranie viac ako jedného konformeru pri 30°C.

V nasledujúcich preparatívnych postupoch je opísaná príprava určitých medziproduktov, ktoré sa používajú v príkladoch uskutočnenia.

Preparatívny postup 1

2,6-dichlór-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín

Cl

2,6-Dichlór-9H-purín (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4toluénsulfónovej kyseliny (0,2 g) sa rozpustí v etylacetátu (300 ml). Výsledná zmes sa zahreje na 50°C a počas 30 minút sa k nej pridá roztok 3,4-dihydro-2H-pyránu (12,6 ml, 0,14 mol) v etylacetátu (50 ml). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (100 ml). Hodnota pH vodnej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva sä oddelí, premyje postupne vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa azeotropicky odparí s pentánom (100 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako mierne znečistená biela pevná látka (30,9 g).

³Η NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd) , 4,25

4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1 H, m), 2,20-1,60 (6H, m).

Preparatívny postup

2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amín loz.

Roztok 2,6-dichlór-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purínu (z preparatívneho postupu 1) (30,9 g, 0,11 mol) v izopropylalkoholu (600 ml) sa zmieša s N-etyl-N-izopropyl-2propánamínom. (47,5 ml, 0,27 mol) a 2,2-difenyletylamínom (24,8 g, 0,13 mol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa azeotropicky odparí s etylacetátom a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného systému etylacetát : hexán (40 : 60 objemovo) postupne až etylacetát : hexán (60 : 40 objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (49,7 g).

⁴H NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 7, 95-7,75 (1H, brs), 7,35-7,15 (10H,

m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,304,18 (1H, brs), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m),

1,95-1,80 (1 H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

Preparatívny postup

N-(2,2-Difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H--pyrán

2-yl)-9H-purín-6-amín

Roztok 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 2) (49,7 g, 0,11 mol) v suchom N,N-dimetylformamidu (200 ml) sa zmieša s tiometoxidom sodným (10 g, 0,14 mol). Výsledná zmes sa 90 minút pod atmosférou dusíka zahrieva na 100°C, potom'72 hodín mieša pri teplote miestnosti a 2 hodiny znova zahrieva na 100°C, ochladí a zredí vodou (100 ml). Vodná suspenzia sa extrahuje dvakrát dietyletérom (500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparia za zníženého tlaku. Zbytok sa azeotropicky odparí postupne s dietyletérom a pentánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (48,9 g).

^XH NMR (400MHz; CDC1₃): δ 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m),

5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,804oy

3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H,

m) .

Preparatívny postup 4

N-(2,2-Difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H--pyrán 2-yl)-9H-purín-6-amín

Roztok Oxone^(R) (peroxymonosíranu draselného) (44 g, 71,7 mmol) vo vode (200 ml) sa počas 2 hodín prikvapká k roztoku N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 3) (25 g, 56,2 mmol) a hydrogénuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol) v zmesi acetónu (1000 ml) a vody (250’ml). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Zbytok sa premyje acetónom. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni acetón a vodný zbytok sa extrahuj e .etylacetátom a potom dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje, premyje dietyletérom a pentánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (20,32 g).

NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1 H, ' br s), 5,75 (1 H, d), 4,40-4,35 (1 H, m), 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1 H, m), 3,75 (1 H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H,

m), 1,80-1,60 (3H, m).

Preparatívny postup 5

6-[ (2,2-Difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karbonitril

Roztok N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 4) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchom Ν,Ν-dimetylformamidu (100 ml) sa zmieša s kyanidom draselným (5,5 g, 84,6 mmol).

Výsledná zmes sa pod atmosférou dusíka 24 hodín zahrieva na

124°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zredí vodou (1000 ml). Vodná zmes sa 1 hodinu mieša. Vzniknutá pevná látka sa

7ο (, odfiltruje a niekoľkokrát premyje vodou a rozpustí v dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom draselným, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa azeotropicky odparí s dietyletérom (2x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (17

³H NMR (400MHz	; CDC1₃) :	δ 8,00	(1H	, s), 7,40-7,20	(10H, m),
6,00-5,75 (1H,	brs) , 5,	70 (1H,	d) ,	4,40-4,20 (3H,	m) , 4,2Ο-
4,10 (1H, m),	3,80-3,70	(1H, m)		20-1,90 (3H, m) ,	Ι, 90-1,60
(3H, m).
P r	e p a r a	t í v n	y	postup 6

6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitri1

Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán2-yl)-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 5) (17 g, 40,1 mmol) v etanole (850 ml) sa zmieša s 2M vodnou kyselinou chlórovodíkovou (50 m). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z nej za sníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa rozpustí v etanole, ktorý sa potom znova odstráni za zníženého tlaku. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje, premyje dietyletérom a pentánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (13,6 g).

ΊοΊ *Η NMR (400MHz; d₆DMSO): δ 8,30 (1 Η, s), 8,20-8,05 (1 Η, br

s), 7,40-7,10 (10Η, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H,

m) .

LRMS (termosprej) m/z [MH⁺] 341.

Preparatívny postup 7 metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát

Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 6) (5,0 g, 14,7 mmol) a metoxidu sodného (4,0 g, 74,1 mmol) v metanole (300 ml) sa 24 hodín zahrieva na spätnýtok. K reakčnej zmesi sa pridá ďalší metoxid sodný (2,0 g, 37 mmol) a v zahrievaní sa pokračuje ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa rozpustí v tetrahydrofuránu (375 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku sa pridá 2M kyselina chlorovodíková (125 ml). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni tetrahydrofurán. Hodnota pH získanej suspenzie sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného upraví na 7. K vzniknutej zmesi sa pridá etylacetát' (100 ml) a filtráciou sa izoluje biela pevná látka, ktorá je prevážne tvorená požadovaným produktom. Táto pevná látka sa premyje malým množstvom vody a etylacetátom a vysuší sa. Po

1ot prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán : metanol (90 ; 10, objemovo)

- postupne až dichlórmetán : metanol (75 : 25, objemovo) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,25 g). Odparením etylacetátového filtrátu sa regene-ruje

2,6 g východzej látky.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s) .

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 375.

Preparatívny postup 8

Metyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát

Suspenzia metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 7) (440 mg, 1,18 mmol) v 1,1,1-trichlóretánu (25 ml) sa zmieša s N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom (1,7 ml, 6,95 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva na spätný tok. Získaný roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa zmieša s roztokom (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 14) (620 mg, 1,4 mmol) v bezvodom toluéne (25 ml) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom (0,26 ml, 1,42 mmol). Vzniknutý roztok sa 2,5 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 110°C, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zredí etylacetátom (200 ml). Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere (5 : 1, objemovo) a potom dichlórmetánu a etylacetátu v pomere (1 : 1, objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (540 mg, 60 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,10 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60

(1H,	m), 7,50-7,40	(4H, m), 7,35-	7,20 (16H, m),	, 6,40 (	1H, m),
6,20	(2H, m), 5,90	(1H, m) , 4, 90	(1H, d), 4,40	(3H, m)	, 4,00
(3H,	s), 3,55 (1H,	m) , 3,35 (1H,	m), 1,15 (3H,	t) .
LRMS	(termosprej):	m/z [MNa⁺] 777	•
	P r e p	a r a t í v n	y postu	P 9

Metyl-6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} -9H-purín-2-karboxylát

Roztok metyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-puríη-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 8) (3,4 g, 4,5 mmol) a uhličitanu sodného (50 mg) v suchom metanole (60 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa vyberie do zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 (objemovo) (60 ml). Anorganické soli sa odfiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa tritúruje s etérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (2,4 g, 98 %).

¹H-NMR (400 ΜΗζ, dg-DMSO) : δ 8,60 (1Η, m), 8,15 (2H, br s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H, m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺ ] 547.

Preparatívny postup 10 N-(2-Aminoetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9- {(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl)-9H-purín-2-karboxamid

NH,

Zmes metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S) —5[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9Hpurín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 9) (1,1 g, 2 mmol) a 1,2-etyléndiamínu (1,1.g, 18,3 mmol) sa 2,5 hodiny zahrieva na 105°C a potom rozpúšťa v malom množstve dichlórmetánu a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemové) ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa cielová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (0,99 g, 86 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,75 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, br s), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,45-4,20 (4H, m), 3,503,35 (4H, m), 2,95 (2H, t), 1,25 (3H, t).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 575 .

Preparatívny postup 11 (3aR,4S,6R,6aR)-N-etyl-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) sa prikvapká k miešanému roztoku (3aR,4S,6R,6aR)- 6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[ 3,4-d] [1,3]dioxol-4-karboxylovéj kyseliny (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958 , 5168 až 5173) (23,30 g, 107 mmol) v bezvodom dichlórmetánu (120 ml) a N,N-dimetylformamidu (2 kvapky). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ

443 neustane vývoj plynu. Analýza pomocou TLC úkaze, ze v zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. K zmesi sa teda pridá ďalší N, N-dimetylformamid (2 kvapky) a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa . dvakrát azeotropicky odparí s bezvodým dichlórmetánom (200 ml) . Získaný roztok sa po kvapkách zmieša s roztokom etylamínu v tetrahydrofuránu (2M, 140 ml, 280 mmol) . Výsledný roztok sa 48 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu dietyletér (250 ml) . Reakčná zmes sa 15 minút mieša, prefiltruj tlaku odstráni rozpúšťadlo, chromatografiou na silikagélu dichlórmetán : etylacetát (100 chlórmetán : etylacetát (44 zlúčenina uvedená v nadpise vo g) ·

NMR (400 MHz; CDC1₃) :	: δ 6	,53
(1H, d), 4,60 (1H, d),	4,54	d
m) , 1,51 (3H, s), 1,34	(3H,	s) ,
LRMS (termosprej): m/z	[MH⁺]	24<
P r e p a r a	t í	v n

e a z filtrátu sa za znizeneho Zbytok sa prečistí stĺpcovou za použitia elučného systému : 0, objemovo) postupne až di: 66, objemovo). Získa sa forme žltej pevnej látky (24,70 (1H, br m), 5,12 (1H, dd) , 5,07

H, dd) , 3,46 (3H, s), 3,32 (2H,

I, 15 (3H, t).

y postup 12 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-etyl-3,4-dihydroxy-5~ -metoxytetrahydro-2-furankarboxamid

O

Roztok (3aS, 4S,6R,6aR)-N-ethyl-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 11) (24,60 g, 100 mmol) a pyridíniump-toluén-sulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v metanolu (500 ml) sa 18 hodín zahrieva na spätný tok. NMR analýza ukáže, že v reakčnej zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. Zbytok sa rozpustí v metanole (500 ml) a metanolický roztok sa 8 hodín zahrieva na spätný tok. NMR analýza ukáže, že v reakčnej zmesi je stále prítomné určité množstvo východzej látky. Rozpúšťadlo sa teda odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa rozpustí v metanole (500 ml). Metanolický roztok sa 24 hodín zahrieva na spätný tok, a potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa trikrát azeotropicky odparí s dichlórmetánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ako zmes α a β anomerov (20,50 g).

²H NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d),

4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd) , 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m) , 1,16 (3H, m) .

Preparatívny postup 13 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl]-5-metoxytetrahydro-3-furylbenzoát

O' /Ηζ

Roztok benzoylchlóridu (300 ml, 259 mmol) v dichlórmetánu (100 ml) sa pomaly pridá k roztoku (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-etyl-3,4-dihydroxy-5-metoxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparatívneho postupu 12) (20,50 g, 100 mmol) a pyridínu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlórmetánu (400 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa rozdelí medzi dietyletér a vodnú kyselinu chlorovodíkovú (IM, 300 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dietyletérom. Organické vrstvy sa spoja, postupne premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného systému dichlórmetán : di-etyletér (95 : 5, objemovo) postupne až dichlórmetán : dietyletér (80 : 20, objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ako zmes α a β anomerov (37,0 g).

^XH NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H,

d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).

Preparatívny postup 14 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R, 5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát ο

Roztok (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl]-5-metoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 13) (37,0 g, 89,6 mmol) v zmesi kyseliny octovej (330 ml, 5,77 mol) a acetanhydridu (67 ml,

709 mmol) sa ochladí na -10°C a po kvapkách zmieša s vodnou kyseli-nou chlorovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša, pričom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom ochladí na 0°C a pomaly sa k nej pridá voda (1000 ml). Vodná zmes sa extrahuje 3 x etylacetátom (3 x 500 ml). Orga-nické vrstvy sa spoja, premyjú postupne vodou, nasýtený vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného systému dietyletér : pentán (66 : 44, objemovo) postupne až dietyletér : pentán (100 0, objemovo) a ďalej stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného systému dichlórmetán : dietyletér (95 : 5, objemovo) postupne až dichlórmetán : dietyletér (90 : 10, objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako zmes a a β anomerov (15,40 g).

³η	NMR	(400 MHz; CDC1₃) : δ 8,12	(0,8H,	d) ,	7, 97	(1,2H, d), 7,92
(1	,2H,	d) ,	7,79 (0,8H, d), 7,24	-7, 65	(6H,	m) ,	6, 73	(0,4H, d),
6,	62	(0,4H,	br m) , 6,46 ( 0,6H,	br m	) , 6	,42	(0, 6H,	d), 6,07
(0	, 4H,	dd) ,	5,95 (0,6H, t), 5,	72 (0,	6H,	d) ,	5,44	(0,4H, t),
4,	94 (	0, 4H,	d), 4,86 (0,6H, d),	3,3 6	(2H,	m) ,	2, 17	(1,8H, s),
2,	10 (	1,2H,	s), 1,20 (3H, m).

m

Preparatívny postupl5

Metyl-9-(2R,3R,4R, 5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)metyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino] -9H-purín-2-karboxylát

Suspenzia metyl-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 7) (1,5 g, 4,02 mmol) v

1,1,1-trichlóretánu (40 ml) sa zmieša s N,Obis(trimetylsilyl)acetamidom (4,8 ml, 19,6 mmol). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok. Výsledný roztok sa nechá zchladnout na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa vyberie do bezvodého toluénu (40 ml) a k toluénovému roztoku sa pridá 1,2,3,5tetra-O-acetyl-β-D-ribo-furanóza (1,65 g, 5,19 mmol) a trifluórmetánsulfonát (0,98 ml, 5,43 mmol). Získaný roztok sa 3 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na spätný tok. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zredí etylacetátom (200 ml). Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu etylacetát : pentán (70: 30, objemovo), potom etylacetát : pentán (80 : 20, objemovo) a potom etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (2,05 g) .

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,00 (1H, br s), 7,35-7,20 (11H, m), 6,25 (1H, m), 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).

LRMS (termosprej): m/z [MNa⁺] 655.

Preparatívny postup

Metyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát ‘3

HO.

OH

Roztok metyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3, 4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)metyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 15) (2,0 g, 3,17 mmol), uhličitanu sodného (35 mg) a suchého metanolu (40 ml) se 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Z reakčnej zmesi sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán : metanol (94 : 6, objemovo) potom dichlórmetán : metanol (92 : 8, objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (1,5 g).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,80 (IH, br s), 7,35-7,20 (1OH, m), 5,95 (IH, br s), 5,75 (2H, m), 5,10 (IH, m), 4,90 (IH, brs), 4,40 (3H, m), 4,30 (IH, s), 4,15 (lH, m), 3,90 (IH, m), 3,803,70 (4H, m); 3,15 (IH, s).

LRMS (termosprej): m/z [MNa⁺] 528

7iv

Preparatívny postup

N-(2-Aminoetyl)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3, 4-dihydroxy(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyll-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxamid

OH

Zmes metyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 16) (0,52 g,

1,03 mmol) a 1,2-etylendiamínu (0,6 g, 10 mmol) se 3 hodiny zahrieva na 105°C. Reakčná zmes sa rozpustí v malom množstve dichlórmetánu a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (85 : 15 : 1,5, objemovo) ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (0,43 g, 78

2,80 (2H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 534.

Preparatívny postup 18

N-[2-(1-Piperidinyl)etyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

2-(1-Piperidinyl)etylamín (1,28 g, 10 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku N,N'-karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmol) v tetrahydrofuránu (25 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom sa z nej za zníženého tlaku odparí.rozpúšťadlo. Zbytok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného (30 ml) a vysuší bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,8 g) ·

NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, brs), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

Preparativní postup 19

N-[2-(Diizopropylamino)etyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

N¹, N¹-Diizopropyl-l,2-etandiamín (1 g, 6,94 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku N,N'-karbonyldiimidazolu (1,12 g, 6,94 mmol) v dichlórmetánu (50 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom zredí ďalším dichlórmetánom (50 ml), premyje vodou (60 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (600 mg) .

^XH NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 8,05 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,05 (1 H, s), 6,65 (1 H, br s), 3,40-3,35 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).

Preparatívny postup

2- [2- (4-Izop'ropyl-l-piperidinyl) etyl] -IH-izoindol-l, 3 (2H) -dión

Roztok 4-izopropylpiperidínu (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-brómetyl)ftalimidu (5,4 g, 21,3 mmol), uhličitanu draselného (5,9 g, 45,4 mmol) a acetonitrilu (100 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva na spätný tok, potom cez noc mieša pri teplote miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalším etylacetátom (100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a za zníženého tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zbytok sa prečistí ¢23 elučného stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia gradientu dichlórmetán až dichlórmetán : dietyletér (50 : 50, objemovo) až dietyletér. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,3 g) .

m/z MH⁺ 301 δ_Η (400 MHz, CDCI3) : 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,50 (2H, t), 1. 95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd) , 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 301

Preparatívny postup 21

2-(4-Izopropyl-l-piperidinyl)etylamín h₂n

CH₃ ch₃

Roztok 2- [2- (4-izo.propyl-l-piperidinyl) etyl] -lH-izoindol-1,3(2H)-diónu (z preparatívneho postupu 20) (3,2 g, 10,6 mmol) v 33% hmotn. roztoku metylamínu v etanole (60 ml) sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a k zbytku sa pridá ďalší etanol (60 ml) . Rozpúšťadlo sa znova odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa suspenduje v dichlórmetánu (100 ml). Pevná látka sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom (100 ml). Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a olejovitý zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 vodného amoniaku (90: 10: 1, objemovo) ako elučného činidla. Získa sa bezfarebný olej. Po priamej destilácii (150 až 160°C, 4 kPa) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,0 g, 55 %).

^XH NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 2,90 (2H,	m), 2,80 (	2H, t), 2,40
(2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m),	1,40 (1H,	m), 1,30-1,20
(4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 171.
Preparatívny	postu	p 2 2

N- [2-(4-Izopropyl-l-piperidinyl)etyl] -lH-imidazol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-(4-izopropyl1-piperidinyl)etylamínu (z preparatívneho postupu 21) a N,N'-karbonyldiimidazol podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,10	(1H,	s) ,	7,35	(1H,	s) ,	7,10
(1H, s), 6,80 (1H, br s), 3,45	(2H,	m) ,	2,55	(2H,	m) ,	2,50-
2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m)	•
Preparatívn	y	P o	stu	P	2 3

N-Izopropylcyklopentanamín

Pearlmanov katalyzátor (20% hmotn. palládium na uhlíku) (1,5 g sa pridá k roztoku cyklopentylamínu (15 ml, 0,21 mol) v acetónu (200 ml) . Reakčná zmes sa mieša pod atmosférou vodíka (414 kPa). Po 16hodinovom miešaní sa zmes prefiltruje cez Arbocel a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15 ml) vo forme riedkeho oleje.

NMR (400MHz; CDC1₃) : δ 3,20-3,10 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,101,00 (6H, m) .

Preparatívny postup 24 [Cyclopentyl(izopropyl)amino]acetonitril

Hydroxyacetonitril (8,2 ml 70% hmotn. roztoku vo vode, 0,1 mol) sa pridá k roztoku N-izopropylcyklopentanamínu (11,43 g, 0,09 mol) (z preparatívneho postupu 38) v etanole (60 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Zbytck sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (14,1 g) vo forme čirého oleja.

⁷H NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 3,60-3,50 (2H, s), 3,30-3,20 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 1,45-1,30 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).

Preparatívny postup 25

N¹-Cyklopentyl-N¹-izopropyl-l, 2-etandiamín

Lítiumaluniniumhydrid (66 ml IM roztoku v tetrahydrofuránu, 0,066 mol) sa pri 0°C pridá k miešanému roztoku [cyklopentyl(izopropyl)amino]acetonitrilu (10 g, 0,66 mol) (z preparatívneho postupu 24) v tetrahydrofuránu (100 ml). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri 0°C, potom 2 hodiny zahrieva na spätný tok, nechá schladnúť na teplotu miestnosti, cez noc nechá stáť, ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách zmieša s 4,8 ml 7,5% hmotn. vodného hydroxidu sodného a následne so 7,4 ml vody. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa 30 minút mieša v dietyletéru (200 ml) a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleje (10,30 g).

³H NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2, 60 (2H,

m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 171.

Preparatívny postup 26

N-{2-[Cyklopentyl(izopropyl)amino]etyl}-lH-imidazol-1-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N¹-cyklopentyl N¹-izopropyl-l 2-etandiamínu (z preparatívneho postupu 25) a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,502,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

Preparatívny postup 27 [Cyklohexyl(izopropyl)amino]acetonitril

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-izopropylcyklohexylaminu a hydroxyacetonitrilu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 24.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3,55 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10 (8H, m).

Preparatívny postup 28

N¹-Cyklohexyl-N¹-izopropyl-l, 2-etanediamín

Zúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z [cyklohexyl(izopropyl)amino]acetonitrilu (z preparatívneho postupu 27) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 25.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) : Ô 3,00 (IH, m), 2,60 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,40 (IH, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,25-1,10 (4H, m), 1,05-0,90 (8H, m).

Preparatívny postup 29

N-(2-[(Cyklohexyl(izopropyl)amino]ethyl}-IH-imidazol-1-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N¹-cyklohexyl-N¹-izopropyl-l,2-etandiamínu (z preparatívneho postupu 28) a N,N'-karbonyldíimidazolu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19.

¹H-NMŔ (400 MHz, CDC1₃): δ 8,05 (IH, s), 7,30 (IH, s), 7,10 (IH, s), 6,65 (IH, brs), 3,40 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,75 (2H,

m), 2,45 (1H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,ΙΟΙ, 00 (8H, m).

Preparatívny postup 30

N- [1- (2-Pyridinyl) -4-piperidinyl] -lH-imidazol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 1-(2-pyridinyl) 4-aminopiperidínu (WO 99/65895) a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným spôsobc>m, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8	,15	(1H, m), 8	, 05 (1H,	s) ,	7,45
(1H, m), 7,20	(1H, s), 7,00	(1H	, s), 6,65	(1H, m),	6,55	(1H,
m), 5,90 (1H,	d), 4,25 (2H,	d) ,	4,05 (1H,	m), 2,95	(2H,	t) ,
2, 10 (2H, d),	1,55 (2H, t).
P r	e p a r a t í	v n	y p o s	tup	3 1

N-(3-Aminopropyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid nh₂

H₃c

Zmes metyl 6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{ (2R,3R, 4S , 5S)--5 [(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxylatu (z preparatívneho postupu 9) (0,35 g,

0,64 mmol) a 1,3-diaminopropánu (0,45 g, 6,1 mmol) sa 3 hodiny zahrieva na 100°C. Reakčná zmes sa rozpustí v malom množstve dichlórmetánu a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 1,2, objemovo) až dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (88: 12 : : 2, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia.

Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (0,22 g, 58 %) · ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,40 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,30 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,10 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 590.

Preparatívny · postup

Trans-N- (4-Arninocyklohexyl) -6- [ (2,2-dif enyletyl) amino] -9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid

Zmes metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R, 3R, 4S, 5S)—5 [(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 9) (0,35 g,

0,64 mmol) a trans-1,4-diaminocyklohexánu (0,6 g, 6,14 mmol) sa 3 hodiny zahrieva na 105°C. Reakčná zmes sa rozpustí v malom množstve dichlórmetánu a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán': : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 :

: 1,2, objemovo) až dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (88 : 12 : 2, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (0,32 g, 79 %) .

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,80 (1H, br s), 8,10 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,407,20 (10H, m), 7,00 (1H, m), 6,15 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,404,20 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2Η, m), 2,75 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,40-1,20 (7H, m).

LRMS: m/z [MH⁺] 630.

Preparatívny postup 33

N- (1-Benzyl-4-piperidinyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl1-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid

Zmes metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)—5 [(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 9) (1,0 g, 1,83 mmol) a l-benzyl-4-piperidinylamínu (2,4 ml, 11 mmol) sa 4 hodiny zahrieva na 105°C. Reakčná zmes sa rozpustí v malom množstve dichlórmetánu a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán :

: metanol (98 : 2, objemovo) až dichlórmetán : metanol (95 :

5, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia. Zbytok sa tritúruje s dietyletérom, odfiltruje a vysuší. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (1,0 g, 80 %

¹H-NMR (400 MHz,	d₆-DMSO;	I : δ 8,45 (1H,	brs), 8,30 (	2H, m),
8,20	(1H,	m) , 7,	40-7,10	(15H, m), 5,95	(1H, m) , 5,6	0 (1H, m),
5,50	(1H,	m) , 4,	60-4,50	(2H, m), 4,25	(1H, s), 4,20	-4,10 (3H,
m) , 3	, 80	(1H, m)	, 3,40 (	2H, m), 3,20 (	2H, m), 2,70	(2H, m),
2,05	(2H,	m) , 1,	80 (2H,	m), 1,60 (2H,	m), 0,90 (3H,	m) .
LRMS:	m/z	[M-H⁺]	703 .
		Pre	para	t í v n y p	0 s t u p 3	4

N-[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3, 4-dihyroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid

H3C

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metyl-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbo-nyl] 3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 9) a (3R)-1-benzylpyrrolidinylaminu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 33. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,40 (1H, br s),

6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (7H, m), 3,60 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,60 (3H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,05 (3H, t) ·

LRMS: m/z [M-H⁺] 689.

Preparatívny postup 35

N-[(3S) -1-Benzylpyrrolidinyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl)-9H-purín-2-karboxamid

7,40-7,10 (15Η, m),

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metyl 6— [ (2,2 — -difenyletyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-puríη-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 9) a (3S)-1-benzylpyrrolidinylaminu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 33.

Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevej látky.

^-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 8,35 (1H, br s), 7,40-7,10 (15H, m)

6,05 (1H,	m) , 4,80	(1H,	m), 4,60-4,30	(6H,	m) ,	3, 60	(2H, m),
3,30-3,20	(2H, m),	2,85	(1H, m), 2,75	(1H,	m) ,	2, 65	(1H, m) ,
2,50-2,30	(2H, m),	1,80	(1H, m) , 0, 95	(3H,	t) .

LRMS : m/z [M-H⁺] 689.

Preparatívny postup 36

6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl{-N-(4-piperidinyl)

-9H-purín-2-karboxamid

Roztok N-(l-benzyl-4-piperidinyl)-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9-( (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxyt etrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 33) (1,03 g, 1,47 mmol), hydroxidu palládnatého (0,9 g) a mravenčanu amónneho (0,46 g, 7,3 mmol) v etanolu (10 ml) sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Arbocel^(R> a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu : dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (90 : : 10 : 1, objemovo) až dichlórmetán : metanol :

koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 2, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (0,6 g, 67 %).

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : Ô 8,45 (1H, br s), 8,30 (2H, m),

8,20 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,70-5,50 (2H,

m) ,	4,70-4,50	(2H, m),	4,25	(1H, s)	, 4,20-	-4, 10 (3H, m) , 3, 80
(1H,	m) , 3,20	(2H, m),	2,95	(2H, m)	, 2,55	(2H, m) , 1,80 (2H,
m) ,	1,40 (2H,	m) , 0,90	(3H,	m) .
LRMS	: m/z [MH⁺	] 615 .
	P r	e p a r a	t í	v n y	p o s	tup 37

6-{(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[(3R) -pyrrolidinyl]-9H-purín-2-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-[(3R)-l-benzylpyrrolidinyl]-6- [(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbony]-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 34) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 36. Získa sa cielová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃0D) : Ô 8,40 (1H, br s), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 599.

Preparatívny postup 38

6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-(2R, 3R, 4S, 5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[(3S)-pyrrolidinyl]-9H-purín-2-karboxamid

1b!

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-[(3S)-l-benzylpyrrolidinyl]-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} -9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 35) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 36. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : SI 8,40 (IH, brs), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (IH, m), 4,55-4,25 (6H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,30 (IH, m), 1,90 (IH, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 601.

Preparatívny postup 39

6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxylová kyselina

ινι

Roztok metyl-6-[ (2,2-difenylety1)amino]-9--{(2R,3R,4S,5S)5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetra-hydro-2-furyl}-9Hpurín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 9) (0,7 g, 1,28 mmol) 10% (hmotn.) vodný roztok hydroxidu sodného (1,3 ml, 3,2 mmol) v metanole (2,3 ml) sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa jeho pH prídavkom 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej upraví na 4. Vyurážaná biela pevná látka sa zhromáždi filtráciou, premyje vodou a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bieleho prášku, (0,21 g, 30 %) .

^XH-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) : δ 8,65-8,45 (1H, m), 8,35 (1H, br s), 8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (1 OH, m), 6,05-5,95 (lfi, m),

5,70 (1H, br s), 4,60-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,20 (2H, m) , 0, 90 (3H, t) .

LRMS: m/z [MH⁺] 615.

Preparatívny postup 40 (2S, 3S, 4R,5R)-5-[6-[(2,2-Difenyletyl)amino]—2—({4—[(trifluóracetyl)amín]-1-piperidinyl}karbonyl)-9H-purín-9-yl]-Netyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

1<so

Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho postupu 39) (0,2 g, 0,38 mmol), 2,2,2-trifluór-N-(4-piperidinyl)acetamidu (83 mg, 0,42 mmol) a hydrochlórid-1-(3-dimetylaminopropyl)--3etylkarbodiimidu (81 mg, 0,42 mmol) v dichlórmetánu (5 ml) sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom ďalších 96 hodín zahrieva na spätný tok. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku se z neho odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou 'na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán :

: metanol : koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 1, objemovo) až dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 1, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia. Získa sa cielová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (43 mg, 18 %).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 8,20 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m),

5,95 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,20 (3H, m), 4,00 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 709.

Preparatívny postup 41 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-[(4-amino-1-piperidinyl)karbonyl]-6 - [ (2,2 -difenyletylamino)-9H-purín-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

ΊΗΐ.

Roztok (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-({4 t (trifluóracetyl)amino]-1-piperidinyl}karbonyl)-9H-purin-9yl]-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z. preparatívneho postupu 40) (40 mg, 0,056 mmol) v metanole (1 ml) a koncentrovanom vodnom amoniaku (0,5 ml) sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (35 mg).

IH-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m),

6,00 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺]615.

Preparatívny postup 42

N- [ (3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]-N'-[2-(diizopropylamino)etyl]močovina hn

H₃ c,

CH,

CH,· (3R)-1-Benzylpyrrolidinylamin (0,5 g, 2,84 mmol) sa pridá k miešanému roztoku N-[2-(diizopropylamino) etyl]-lH-imidazol--l

Μ karboxamidu (z preparatívneho postupu 19) (0,68 g, 2,84 mmol) v 1,1,1-trichlóretánu (2,5 ml) a izopropylalkoholu (2,5 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok. Výsledný roztok sa nechá schladúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúštadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5, objemovo) až dichlórmetán : : metanol koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 2, objemovo). Vhodné frakcie sa odparia. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme biele pevnej látky, (0,98 g).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 7,30-7,20 (5H, m), 4,15 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (4H, m), 2,80 2,65 (2H, m), 2,55-2,30 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,00 (12H, d).

LRMS: m/z [MH⁺] 34 8 .

Preparatívny postup 43

N-[(3S)-1-Benzylpyrrolidinyl]-N'-[2-(diizopropylamino)etyl]močovina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (3S)-1-benzylpyrrolidinylamínu a N-[2-(diizopropylamino)etyl]-lH-imidazol-1-karboxamid (z preparatívneho postupu 19) spôsobom opísaným

77</ v preparatívnom postupe 42. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 7,30-7,20 (5H, m), 4,15 (1H, m),

LRMS m/z [MH⁺] 348.

Preparatívny postup 44

N-[2-(Diizopropylamino)etyl]-N'-[(3R)-pyrrolidinyl]močovina

HN

Roztok N- [ (3R)-1-benzylpyrrolidinyl]-N'-[2-(diizopropylamino) etyl ] močoviny (z preparatívneho postupu 42) (1,10 g,

3,16 mmol), hydroxidu palládnatého (1,0 g) a mravenčanu amónneho (1,0 g, 16 mmol) v etanole (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Arbocel^(R) . Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, (0,6 g, 67 %).

¹H~NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 4,15 (1H, m), 3,20-2,90 (7H, m),

2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (12H, d).

LRMS: m/z [MH⁺] 258.

Preparatívny postup 45

N-[2-(Diizopropylamino)etyl]-N' - [(3S) -pyrrolidinyl]močovina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-[(3S)-1-benzylpyrrolidinyl]-N-[2-(diizopropylamino)etyl]močoviny (z preparatívneho postupu 43) spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 44. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej’ pevnej látky.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃0D) : δ 4,15 (IH, m), 3,20-2,90 (7H, m), 2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (IH, m), 1,65 (IH, m), 1,10 (12H, d). LRMS: m/z [MH⁺] 258.

Preparatívny postup 46 (2R, 3R,4S,5S-2-(2-Amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-4-(benzoyloxy) 5- [ (etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Suspenzia 2-amino-6-chlórpurínu (4,60 g, 27,13 mmol) v 1,1,1-trichlóretánu (230 ml) sa zmieša s N,Obis(trimetylsilyl)acetamidom (20 ml, 81,4 mmol). Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa zmieša s roztokom (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl ]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 14) (14,39 g, 32,6 mmol) v bezvodom toluéne (230 ml) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (20 ml, 108,5 mmol). Vzniknutý roztok sa 90 minút pod atmosférou dusíka zahrieva na 90°C, ochladí na teplotu miestnosti a zredí etylacetátom (250 ml). Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (350 ml) a potom vodným roztokom chloridu sodného (350 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo ako elučného činidla.

Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (8,1 g).

^XH NMR	(400 MHz;	CDC1₃)	: δ 8,10-	7,95 (3H,	m) ,	7,80	(2H,	m) ,
7,50-7,	30 (6H,	m) ,	6, 90	(1 H, m) ,	6, 40-6, 20	(3H,	m) ,	5,20	(2H,
br s) ,	4,90 (1	H,	m) , 3,	45 (1 H,	m) , 3,30 1	(1 H,	m) ,	1,15	(3H,
Ľ J . LRMS: m	./z [MH⁺]	552 .

Preparatívny postup (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-j od-9H-puríη-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furylbenzoát

n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) sa pridá k suspenzii (2R,3R,4S,5S)2-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5-[(etylamino) karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívního postupu 46) (8,10 g, 14,7 mmol), jódu (3,73 g,

14,7 mmol), jódidu meďnatého (6,16 g, 32,3 mmol) a dijódmetánu (12,55 ml, 155,8 mmol) v tetrahydrofuránu (100 ml). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva na spätný tok. Výsledný roztok sa nechá schladnúť- na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa rozdelí medzi 5% hmotn. vodný roztok pyrosiričitánu sodného (100 ml) a dichlórmetán (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, prefiltruje cez Arbocel a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1 objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (7,55-g, 78 %).

'H NMR (400 MHz; CDC1₃) : δ 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,106,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t), m/z [MNa⁺] 684 .

Preparatívny postup 48 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-2-jód-9H-purín-9-yl)-5-[(etylamíno)karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok ((2R,3R,4S,5S)-4- (benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jód-9Hpurín-9-yl)-5-[(etylamíno)karbonyl]-tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 47) (0,6 g, 0,91 mmol) a 2,2--bis(3metylfenyl)etylamínu (0,3 g, 1,36 mmol) v izopropylalkoholu (20 ml) sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou -na silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán : metanol (99 : 1, objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme béžovej peny (0,67 g, 87 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,00 (2H, m), 7,75 (3H, m), 7,607,40 (5H, m), 7,25 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,10-7,00 (7H, m), 6,20-6,00 (3H, m), 4,85 (1H, m), 4,25-4,10 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,30 (6H, s), 1,20 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 852.

Preparatívny postup 49 (2R, 3R, 4S, 5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-jód-9H-purín-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl] tetrahydro-3-furanylbenzoát

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jod-9H-purín-9-yl)-5-[(etylamino) karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 47) a 2,2-bis(3-chlórfenyl)etylamínu spôsobom opísaným“ v preparatívnom postupe 48. Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltej peny.

yt>

(3Η, m), 7,60 ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,00 (2H, m), 7,80

(1H, m),	7,557,40	(4H, m)	, 7	,30-7,10	(9H, m) ,	6,	25	(1H, m),
6, 15-6,05	(2H, m),	5,90 (	1H,	m), 4,90	(1H, m) ,	4	, 35	(1H, m),
4,25-4,15	(2H, m),	3,65 (	1H,	m) , 3,50	(1H, m) ,	1	, 25	(3H, t) .
	Prep	a r a t	í	vny p	o s t u	P	5	0

Benzyl-2-[({[2(diizopropylamino)etyl]amino]karbonyl)amino]-etylkarbamát ch₃

h₃c

CH, ch₃

Roztok hydrochloridu benzyl-2-aminoetylkarbamátu (4,33 g, 18,8 mmol), N-[2-(diizopropylamino)etyl]-ΙΗ-imidazol-1karboxamidu (z preparatívneho postupu 19) (3,73 g, 15,64 mmol) a trietylamínu (2,62 ml, 18,8 mmol) v dichlórmetánu (100 ml) sa 14 hodín zahrieva na spätný tok. Výsledný roztok sa nechá schladúť na teplotu miestnosti a potom sa premyje vodou (20 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje ďalším dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (6,25 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,40-7,30 (5H, m), 5,50 (1H, br s),

5,10	(1H,	s) ,	4, 90	(1H,	br s), 3,30 (4H, m), 3,10 (2H, m),
3,00	(2H,	m) ,	2,55	(2H,	m) , 1,00 (12H, d) .
LRMS :	m/z	[MH⁺	] 365

P.r eparatívny postup

Benzyl-2-[({[2-(1-piperidinyl)etyl]amino}karbonyl)amino]-

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z hydrochloridu benzyl-2-aminoetylkarbamátu a N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-1H-imidazol-l-karboxamidu (z preparatívneho postupu 18) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 50. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltého oleja.

^XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,30-7,20 (5H, m), 6,00 (1H, br s), 5,50 (1H, m), 5,10-5,00 (3H, br s), 3,30-3,10 (6H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).

LRMS: m/z [MH⁺] 349.

Preparatívny postup 52

N-(2-Aminoetyl)-N'-[2-(diizopropylamino)etyl]močovina

ch₃

Roztok benzyl-2-[(([2-(diizopropylamino)etyl]amino}karbonyl ) amino] etylkarbamátu (z preparatívneho postupu 50) (6,25 g,

14,45 mmol) v etanole (100 ml) se 4 hodina pri teplote miestnosti hydrogénuje za prítomnosti hydroxidu palládnatého (250 mg) za tlaku 424 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Arbocelhor^<R) a rozpúšťado sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu dichlórmetán : metanol :

koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1, objemovo) až dichlórmetán : metanol : koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 2, objemovo) Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (3,6 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 5,30 (1H, br s), 5,15 (1H, m), 3,20 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,05 (12H, d) .

LRMS: m/z [MH⁺] 231.

Preparatívny postup 53

N- (2-Aminoetyl)-N'-[2-(1-piperidinyl) etyl]močovina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z benzyl-2-[({[2-(1-piperidinyl)etyl]aminokarbonyl)amino] etylkarbamátu (z preparatívneho postupu 51) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 52. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltého oleja.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 5,65 (1H, br s), 5,15 (1H, m), 3,20 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m) .

LRMS: m/z [MH⁺] 215.

Preparatívny postup 54

Benzyl-4-{ [.(lH-imidazol-l-y1karbonyl)amino]metyl}benzoát /Λ

Hydrochlorid benzyl-4-(aminometyl)benzoátu (1,0 g, 36 mmol) sa rozpustí v 10% (hmotn.) vodnom roztoku hydroxidu sodného (20 ml). Výsledný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa volná báza aminu ve forme hustého oleja. Tento olej sa rozpustí v dichlórmetánu (20 ml). Dichlórmetánový roztok sa prikvapká k roztoku Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmol) v dichlórmetánu (20 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom zredí dietyletérom (100 ml) . Dietyletérová zmes sa premyje vodou (3 x 40 ml) a vodným chloridom sodným (40 ml). Získaný roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z neho odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (0,97 g, 81 %).

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,507,30 (9H, m), 6,95 (1H, s), 5,40 (2H, s), 4,60 (2H, m).

LRMS : m/z [MH⁺] 336.

Preparatívny postup 55

Benzyl-4-[({[(2—{[(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyll-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-yl)karbonyl]amino}etyl)amino]karbonyl}amino)metyl]benzoát

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-(2-amino-etyl)-6[(2,2-difenyletyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu'(z preparatívneho postupu 10) a benzyl-4-[(1H-imidazol-lylkarbonyl)amino]metylJbenzoátu (z preparatívneho postupu 54) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1. Získá se cílová sloučenina ve forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) : δ 8,35 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,407,10 (17H, m), 6,05 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,70 (1H, m), 4,454,20 (6H, m), 3,55-3,40 (4H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 1,00 (3H, t) .

LRMS: m/z [M-H⁺] 841.

Preparatívny postup 56

N-[2-(Dibutylamino)etyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

N

CH,

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N¹, N¹-dibutyl-l 2-etanediamínu a N, N'-karbonyldiimidazolu podobným spôsobom, aký je opísanýn v preparatívnom postupe 19. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,05 (IH, s), 7,25 (IH, s), 7,05 (IH, s), 6,75 (IH, br s), 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,502,30 (4H, m), 1,40-1,20 (8H, m), 0,85 (6H, t).

LRMS: m/z [M-H⁺] 267.

Preparatívny' postup 57

N-{2-[Benzyl(izopropyl)amino]etyl}-lH-imidazol-l-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N¹-benzyl-N¹izopropyl-1,2-etandiamínu a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19. Získa sa cieľová zlúčenina ve forme bielej pevnej látky.

δ 7,85 (IH, s), 7,30-7,15 (5H, m), ^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃)

7,10	(IH, s), 7,05	(IH,	s) ,
3,25	(23, m) , 3,00	(IH,	m) ,
	P r e p a	. r a	t í

6,00 (IH, br s), 3,50 (2H, s), 2,65 (2H, m), 1,10 (6H, d).

vny 'postup 58

N- (l-Benzyl-4-piperidinyl)-ΙΗ-imidazol-1-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z l-benzyl-4-piperidinylaminu a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19. Získa sa cielová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,10 (1H, s), 7,40-7,20 (6H, m),

7,10 (1H, s), 5,85 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,902,80 (2H, m), 2,25-2,00 (4H, m), 1,60 (2H, m).

Preparatívny postup 59

N-[ (l-Benzyl-4-piperidinyl)metyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

O

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (l-benzyl-4-piperidinyl)metylamínu a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19. Získa sa cielová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (6H, m),

7,10 (1H, s), 5,90 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,35 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,75-1,60 (3H, m), 1,40-1,30 (2H, m).

Preparatívny postup

N-{4-[(dietylamino)metyl]benzyl}-lH-imidazol-1-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-[4-(aminometyl)benzyl]-N,N-dietylamín a N,N'-karbonyldiimidazolu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,15 (1H, s), 7,35-7,05 (6H, m), 4,60 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,50 (4H, q), 1,05 (6H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 287.

Preparatívny postup 61

N-[2-(3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinyl)etyl]-lH-imidazol-1-karboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-(3,4-dihydro -2(1H)-izochinolinyl)etylamínu a N,N'-karbonyidiimidazolu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 19. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

lH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,156,95 (5H, m), 6,65 (1H, br s), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m),

2,9 0 . (2 H, m), 2,75 (4 H, m).

Preparatívny postup 62 etyl-6-[2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)9H-purín-2-karboxylát

K suspenzii octanu palládnatého (1,50 g, 0,00668 mol) v absolútnom etanole (1000 ml) se pridá 1,1¹-bis(difenylfosfino)ferrocen (7,00 g, 0,0126 mol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka, čím sa získa katalytická zmes. K zmesi 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amínu (WO/0023457) (z preparatívneho postupu 2) (700 g, 1,61 mol) a absolútneho etanolu (4500 ml) v autokláve sa pridá bezvodý uhličitan sodný (94 g, 0,887 mol) a katalytická zmes pripravená vyššie opísaným spôsobom. Autokláv sa dvakrát premyje oxidom uholnatým a oxidom uholnatým natlakuje na 2000 kPa. Reakčná zmes sa počas miešania 10 hodín zahrieva na 103 až 107°C. Autokláv sa nechá vyrovnať s okolitým tlakom, premyje oxidom uholnatým a znova oxidom uholnatým natlakuje na 2000 kPa. Reakčná zmes sa ďalších 14 hodín počas miešania zahrieva na 103 až 107°C, potom sa ochladí a prefiltruje cez vrstvu teplého Celitu^(R) . Filtrát sa nechá schladnúť na teplotu okolia, a potom dôjde ku kryštalizácii. Vzniknutá suspenzia sa 7 hodín mieša pri tejto teplote a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje chladným absolútnym etanolom (500 ml) a pevná látka sa 24 hodín suší vo vákuu pri 55°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky (575 g) s teplotou topenia 138 až 140°C.

LRMS (kladná chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku): m/z [MH⁺] : 472.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,05 (1H, s), 7,45-7,15 (10H, m), 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m), 1,50 (3H, t).

Preparatívny postup 63

Etyl-6-[(2,2-difenyletyl)aminol-9H-purín-2-karboxylát

K suspenzii etyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 62) (250 g, 0,530 mol) v absolútnom etanole (1250 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá.trifluóroctová kyselina (73,5

1bo g, 0,645 mol). Vzniknutá zmes sa 20 hodín zahrieva na 50°C a potom sa ochladí. Pevná látka sa odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje absolútnym etanolom (350 ml) a suší vo vákuu pri 50°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (206,5 g) vo forme krémovo sfarbeného jemného prášku s teplotou topenia >200°C. LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 388.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : Ô 8,36 (1H, br s), 8,00 (1H, br t), 7,48-7,12 7 (10H, m), 4,80-4,00 (5H, br m), 1,48-1,22 (3H, br m) .

Preparatívny postup 64

Etyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)metyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[2,2-difenyletyl)aminol-9H--purín

2-karboxylát

K suspenzii etyl 6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2karboxylátu (z preparatívneho postupu 63) (40,0 g, 0,103 mol) v bezvodom 1,2-dimetoxyetánu (240 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 4-metylmorfolín (11,5 g, 12,5 ml, 0,114 mol). Výsledná zmes sa počas miešania zahrieva na 45°C, a potom sa k nej počas 10 minút pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (27,5 g, 22,4 ml, 0,124 mol) . Vzniknutý oranžový roztok sa zahrieva na 55°C a počas 10 minút sa k nemu pridá 1,2,3,5--tetra~0acetyl-p-D-ribofuranóza (36,1 g, 0,113 mol) v 1,2-dimetoxyetánu (100 ml + 20 ml na premytie). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 57 až 60°C, a potom sa ochladí na teplotu okolia a opatrne sa počas intenzívneho miešania pridá k zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (400 ml) a etylacetátu (400 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (400 ml). Spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a potom skoncentrujú na surový produkt vo forme oranžovej peny (74,9 g), ktorú je možné použiť v následujúcom stupni. Tento surový produkt je možné prečistiť mžikovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu 10% obj. dietyletér v dichlórmetánu až 25% obj. dietyletér v dichlórmetánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej peny.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 646.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 7,98 (1H, brs), 7,40-7,17 (10H, m), 6,27 (1H, d), 6,00-5,78 (3H, m), 4,60-4,30 (8H, m), 2,16 (3H, s) , 2,08 (6H, s), 1,45 (3H, t) .

Preparatívny postup 65

Etyl-9-[2R, 3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-hydroxymetyl)tetra-hydro2-furyll]-6-[(2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2--karboxylát /br

K roztoku surového etyl 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)metyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxyiátu (z preparatívneho postupu 64) (74,9 g, asi 0,103 mol) v teplém absolútnom etanole (330 ml) sa po častiach počas 23 hodín pridá etoxid sodný (1,2 g, 0,018 mol). Výsledná zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny, a potom sa k nej pridá ladová kyselina octová (1,5 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa surový produkt vo forme svetlo hnedej peny (63,7 g), který sa použije v nasledujúcom stupni. Surový produkt je možné prečistiť mžikovou chromatografiou na silikagélu za použitia elučného gradientu 5% obj. izopropylalkohol v dichlórmetánu až 7,5% obj. izopropyl-alkohol v dichlórmetánu až 10% obj. izopropylalkohol v dichlórmetánu a potom kryštalizáciou z terc-butylmetyletéru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebných kryštálov s teplottou topenia 118-120°C.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 520.

^XH-NMR (300 MHz, d₆~DMSO): δ 8,61 (0,25H, brs), 8,47 (0,75H, brs), 8,17 (1H, brt), 7,45-7,10 (10H, m), 5,92 (1H, brd), 5,41 (1H, brd), 5, 10 (1H, brd), 5,00 (1H, t), 4,80-4,45 (3H, m), 4,44-4,10 (2H, m), 4,09-4,03 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,783,61 (1H, m), 3,60-3,50 (1H, m), 1,48-1,11 (3H, m).

Preparatívny postup

Etyl-9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9H-purín-2-karboxylát

K roztoku surového etyl 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 65) (62,7 g, asi 0,103 mol) v suchom acetóne (314 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá koncentrovaná kyselina sírová (5,3 ml, 0,103 mol). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote okolia, a potom sa k nej pridá 2,2-dimetoxypropán (21,5 g,

25,4 ml, 0,207 mol). Reakční zmes sa mieša ďalšie 2,5 hodiny a potom sa pridá pridá k nasýtenému vodnému roztoku hydrogénuhličitanu sodného (300 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruj eza zníženého tlaku a vodný zbytok sa extrahuje etylacetátom (400 ml, potom 200 ml). Organické fázy sa spoja a premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (300 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú za /6 ý zníženého tlaku na žltú penu (58,2 g). Roztok tohoto zbytku v tercbutylmetyletéru (250 ml) sa pod atmosférou dusíka mieša pri teplote okolia. Výsledná suspenzia sa potom 1 hodinu chladí na ľade. Pevná látka sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje chladným terc-bu-tylmetyletérom (50 ml). Produkt sa vysuší vo vákuu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej pevnej látky (12,7 g). Materské lúhy sa prečistia mžikovou chromatografiou na silikagélu (400 g) za použitia 75% obj. etylacetátu v heptánu. Získa sa mierne znečistený produkt (32,9 g) vo forme peny, ktorá sa nechá vykryštalovať z tercbutylmetyletéru (150 ml). Získa sa ďalšia dávka zlúčeniny uvedenej v nadpise (8,3 g).

Materské lúhy sa znova skoncentrujú za zníženého tlaku. Získané peny sa prečistia mžikovou chromatografiou za použitia elučného gradientu 50% obj. etylacetát v toluénu až 90% obj. etylacetát v toluénu. Získajú sa 2 frakcie (9,7 g a 11,8 g), ktoré sa oddelene nechajú vykryštalovať z terc-butylmetyletéru (100 ml a 120 ml). Získa sa ďalšia dávka zlúčeniny uvedenej v nadpise (6,6 g g 8,8 g). Celkový výťažok titulnej zlúčeniny, ktorá sa izoluje vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 126 až 128°C, je teda 36,4 g. LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 560.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ 8,60 (0,25H, br s), 8,45 (0,75H, s), 8,19 (1H, brt), 7,42-7,11 (10H, m), 6,19 (1H, brs), 5,405,25 (1H, m), 5,12-4,90 (2H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 4,80-4,45 (1H, br s), 4,44-4,02 (4H, m), 3,65-3,50 (2H, m),1,57 (3H, s), 1,50-1,10 (6H, m).

Preparatívny postup

Pís' (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-2-(etoxykarbonyl) -9H-purín-9-yl]-2 2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d](1, 3]dioxol-4-karboxylová kyselina

K roztoku etyl 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 66) (15,4 g, 0,0276 mol) v acetonitrilu sa pod atmosférou dusíka pridá 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-loxylový voíný radikál (0,30 g, 0,0019 mol) a vodný dihydrogenfosforečnan sodný (120 ml 0,67M roztoku). Výsledná zmes sa za miešania zahrieva na 45°C. K miešanej zmesi sa počas jednej hodiny súčasne, ale každý zvlášť, pridá roztok chóritanu sodného (6,5 g, 0,072 mol) vo vode (75 ml) a roztok'” chlórnanu sodného (0,32 ml roztoku dostupného na trhu obsahujúceho 12 % (hmotn./ objem) dostupného chlóru, 0,000551 mol) vo vode (38 ml). Vzniknutá zmes sa 10 hodín mieša pri 45 až 50°C, potom 18 hodín pri teplote okolia a za miešania pridá k roztoku síričitanu sodného (18 g, 0,143 mol) vo vode (300 ml). Výsledná zmes sa 5 minút mieša a potom sa jej pH prídavkom 2M kyseliny chlorovodíkovej upraví na 3,7. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom' (200 ml a potom 100 ml).

Organické fázy sa spoja, vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15,1 g) vo forme bezfarebnej peny, ktorá sa jako taká použije v nasledujúcom stupni. V prípade potreby je produkt možné prečistiť za použitia obvyklých postupov, napríklad mžikovou chromatografiou na silikagélu.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 574.

^XH-NMR	(300 MHz, de-DMSO) :	δ	12,80 (IH, br s), 8	, 52	(0,	25H, br
s) , 8 ,	38	(0,75H, s), 8,13	(IH, brt), 7,45-7,12	(10H,	m	), 6,40
(IH, s	) ,	5,81 (IH, d), 5,	48	(IH, d), 4,80-4,00	(6H,	m)	, 1,52
(3H, s	) ,	1,45-1,13 (6H, m	) ·
		Preparát	í	vny postup	6	8

(3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[ (2,2-Difenyletyljamino]-2-(etoxykarbonyl) -9H-purín-9-yl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylová kyselina

HO

7i>

K roztoku 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl) amino] - 9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 66) (5,0 g, 0,0089 mol) v dichlórmetánu (75 ml) sa pridá

2,2,6, 6-tetrametylpiperidinyl-l-oxylový volný radikál (0,020 g, 0,000128 mol), tetrabutylamóniumbrómid (0,22 g, 0,000682 mol) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (25 ml). K vzniknutej zmesi sa za rýchleho miešania počas 15 minút pridá vodný roztok chlórnanu sodného (33 ml O,531M roztoku, 0,0175 mol). Zmes sa miešša ďalšiu 1,5 hodinu a pridá sa k nej vodný roztok síričitanu sodného (50 ml 10% (hmotn./objem) roztoku). V miešaní sa pokračuje ďalších 10 minút. Mierne zakalená organická fáza sa oddelí a za zníženého tlaku skoncentruje do sucha na žltú penu. Táto látka sa rozdelí medzi etylacetát (500 ml) a vodnú kyselinu chlorovodíkovú (25 ml 2M roztoku). Organická fáza sa premyje vodou a skoncentruje za zníženého tlaku. Zbytok sa znova rozpustí v etylacetátu (50 ml). Etylacetátový roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,23 g) vo forme svotlo žltej peny, ktorá sa v nasledujúcom stupni použije ako taká. V prípade potreby je surový produkt možné prečistiť za použitia štandardných postupov, napríklad mžikovou chromatografiou na silikagélu.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 574.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ 12,80 (1H, br s), 8,52 (0,25H, br s), 8,38 (0,75H, s), 8, 13 (1H, brt), 7,45-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d), 4,80-4,00 (6H, m), 1,52 (3H, s) , 1,45-1, 13 (6H, m) .

1(, t

Preparatívny postup

Etyl-9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2, 2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-yl}- 6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát

K roztoku (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-(etoxykarbonyl)-9H-purín-9-yl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho postupu 67 a 68) (20,0 g, 0,0349 mol) v bezvodom tetrahydrofuránu (100 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 1,1'karbonyl- diimidazol (6,80 g, 0,0418 mol). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote okolia. K výslednému roztoku sa za chladenia na 15°C pridá roztok etylamínu v tetrahydrofuránu (24,4 ml 2M roztoku, 0,0488 mol). Získaná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia, pridá sa k nej ďalší roztok etylamínu v tetra-hydrofuránu (3,5 ml 2M roztoku, 0,0007 mol). Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a pridá sa k nej deionizovaná voda (10 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku a zbytok sa rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a vodnú kyselinu citrónovú (200 ml 0,5M roztoku). Vrstvy sa oddelia a vodná /b!

fáza sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Organické fázy sa spoja a premyjú postupne deionizovanou vodou (200 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), potom sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku na surový produkt vo forme krémovo sfarbenej peny (20,22 g). Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (700 g) za použitia elučného gracientu 65% (obj.) etylacetátu v heptánu až 80% (obj.) etylacetát v heptánu až etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (16,55 g) vo forme bezfarbej peny.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 601.

H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 8, 53 (0,25H, brs), 8,38 (0,75H, s), 8,15 (1H, br t), 7,42-7,12 (11H, m), 6,40(1H, br s), 5,59 (1H, br d), 5,40 (1H, br d), 4,804,00 (6H, m), 2,83-2,60 (2H, m) 1,55 (3H, s), 1,45-1,25 (6H, m), 0,52 (3H, br t).

Preparatívny postup 70

9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(Etylamino)karbonyl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro.[3, 4-d] [1,3] dioxol-4-yl}-6- [ (2,2-difenyletyl) amino]-9H-purín-2-karboxylová kyselina

O

1Τν

K roztoku etyl-9-{ (3aR, 4R, 6S, 6aS)-6-[(etylamíno)karbonyl] -2,2-dimetyltetrahydrofuro[3, 4-d] [1,3]dioxol-4-yl}-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 69) (16,47 g, 0,0274 mol) v metanole (164 ml) sa pridá vodný hydroxid sodný (30,2 ml IM roztoku, 0,0302 mol) . Výsledná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote okolia pod atmosférou dusíka a potom skoncentruje za zníženého tlaku. K zbytku sa pridá dichlórmetán (160 ml) a deionizovaná voda (160 ml). Hodnota pH výslednej zmesi sa počas miešania prídavkom 2M kyseliny chlorovodíkovej upraví na 4 . Organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (75 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15,5 g) vo forme krémovo sfarbenej peny, ktorá sa v nasledujúcom stupni použije ako taká. V prípade potreby je surový produkt možné prečistiť za použitia štandardných postupov, napríklad mžikovou chromatografiou na silikagélu.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 573.

^-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) : δ 12,71 (1H, br s) 8,52 (0,25H, br

s), 8,36 (0,75H, s), 8,08 (1H, brt), 7,50 (1H, brt), 7,40-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, brs), 5,55 (1H, br d), 5,38 (1H, br d), 4,75-4,40 (2,5H, m), 4,25-4,03 (1,5H, m) 2,88-2,63 (2H, m)

1,55 (3H, s), 1,34 (3H, m), 0,52 (3H, br t).

Preparatívny postup 71

9-( (3aR,4R,6S,6aS)-6-[ (Etylamíno) karbonyl]-2,2-dímetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl) -4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamid

K roztoku 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2 dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho postupu 70) (14,98 g, 0,0262 mol) v dichlórmetánu (75 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 1,1'-karbonyldiimidazol (4,7 g, 0,029 mol). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote okolia, čím sa získa roztok odvodeného acylimidazolidu. K roztoku dihydrchlóridu N-(2-aminoetyl)-N'[1-(2-pyridinyl)--4-piperidinyl]močoviny (z preparatívneho postupu 73) (10,1 g, 0,0301 mol) v dichlórmetánu (75 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (5,6 g, 7,7 ml, 0,55 mol). Vzniknutá suspenzia sa ochladí na 15°C a pridá sa k nej roztok acylimidazolidu pripravený vyššie opísaným spôsobom. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a potom sa k nej pridá deionizovaná voda (5 ml). Výsledná zmes sa premyj vodnou kyselinou citrónovou (150 ml 0,5M roztoku) nasýtenou chlóridom sodným. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (75 ml). Organické fázy sa spoja a premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po oddelení fáz sa vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (7 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (21,28 g) vo forme svetlo modrej peny, ktorá sa v nasledujúcom stupni použije ako taká. Tento surový produkt je možné prečistiť za použitia štandardných postupov, ako mžikovou chromatografiou na silika-gélu za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučné činidlo, čím sa získa čistá titulná zlúčenina.·

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 818 .

IH-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 8,51 (1H, br s), 8, 33 (1H, br s), 8,09 (1H, m), 8,01 (1H, brt), 7,58 (1H, brt), 7,48 (1H, t),

7,42-7,10 (10H, m), 6,78 (1H, d)·, 6,58 (1H, dd) , 6,42 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 5,95 (1H, br d), 5,60 (1H, br d), 5,39 (1H, br d), 4,72-4,55 (2,5H, m), 4,33-4,00 (3,5H, m), 3,75-3,55 (1H, m), 3,44-3,20 (4H, m (čiastočne zatienený píkom vody)), 2,88 (2H, br t), 2,80-2,62 (2H, m), 1,87-1,70 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,36-1,20 (2H, m), 0,47 (3H, t).

Preparatívny postup 72 tert-Butyl-2-[(([1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etylkarbamát

K ladom chladenému roztoku dihydrochlóridu l—(2— pyridinyl)-4-piperidinylamínu (EP-A-0021973) (20,82 g, 0,0832 mol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (14,85 g, 0,915 mol) v acetonitrilu (140 ml) sa pod atmosférou dusíka počas 20 minút pridá N,N-diizopropyletylamín (22,0 g, 29,7 ml, 0,170 mol). Vzniknutý svetlo hnedý roztok sa 20 minút mieša pri teplote okolia a počas 5 minút sa k nemu pridá roztok terc-butyl-N-(2amino-etyl)karbamátu (14,0 g, 0,0874 mol) v acetonitrilu (10 ml + 5 ml na premytie). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva na spätný tok, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v etylacetáte (150 ml). Etylacetátový roztok sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (70 ml) a deionizovanou vodou (20 ml). Vodné fázy sa extrahujú etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia bezvodým síranom horečnatým a získaný roztok sa za zníženého tlaku skoncentruje na objem asi 200 ml a potom destiláciou za atmosférického tlaku na objem asi 75 ml. Výsledný roztok sa nechá schladnúť na teplotu okolia, pričom dôjde ku kryštalizácii. Vzniknutá hustá suspenzia sa zredí etylacetátom (60 ml) a ochladí na lade. Pevná látka sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje chladným etylacetátom (2 x 30 ml). Oddelená pevná látka sa 20 hodín suší vo vákuu pri 50°C. Získá sa surový produkt (24,0 g), ktorý sa prekryštaluje z etylacetátu (270 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (20,7 g) vo forme bezfarebnej pevnej látky. LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 364 .

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,20-8,10 (1H, m), 7,45 (1H, t),

6,65 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 5,42 (1H, brt), 5,25 (1H, brs), 5,04 (1H, d), 4,15 (2H, d), 3,90-3,68 (1H, m), 3,47-3,10 (4H, m), 3,00 (2H, brt), 2,00 (2H, brd), 1,55-1,28 (11H, m).

Preparatívny postup 73

Dihydrochlorid N-(2-aminoetyl)-N'-[1(2-pyridinyl) -4-piperidinyl]močoviny

H₂N

N

H .2HCI

H

K suspenzii terc-butyl-2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl ]amino}karbonyl)amino]etylkarbamátu (z preparatívneho postupu 72) (20,6 g, 0,0567 mol) v etylacetátu (115 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá nasycený roztok chlorovodíka v etylacetátu (115 ml). Výsledná hustá suspenzia sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia. Pevná látka sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje etylacetátom (2 x 50 ml). Pevná látka sa vysuší vo vákuu pri 50°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (21,0 g) vo forme hygroskopickej bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 112 až 120°C.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 264.

¹H-NMR (300 MHz, D₂O) : δ 7,92 (1H, t), 7,78 (1H, d), 7,23 (1H,

d), 6,86 (1H, t), 4,00 (2H, brd), 3,85-3,70 (1H, m), 3,47-3,24 (4H, m), 3,18-2,95 (2H, m), 2,10-1,92 (2H, m), 1,53 (2H, br q) ·

Preparatívny postup 74

N-(2-Aminoetyl)-Ν' -[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]močovina

K suspenzii dihydrochloridu 1-(2-pyridinyl)-4piperidinylamínu (EP-A0021973) (1,0 g, 0,0040 mol) v etylacetátu (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 1,1'karbonyldiimidazol (0,713 g, 0,0044 mol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia, a potom sa k nej pridá trietylamín (0,40 g, 0,5 ml, 0,004 mol). Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, a potom sa k nej pridá ďalší N,N'-karbonyldiimidazol (0,145 g, 0,0009 mol). Reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a potom počas 15 minú pridá k roztoku 1,2-diaminoetánu (2,4 g, 2,7 ml, 0,04 mol) v etylacetátu (3 ml) spolu s ďalším etylacetátem (17 ml), ktorý bol použitý na premytie zariadenia. Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná fáze sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový produkt (0,83 g). Porovnanie výsledkov analýzy surového produktu vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou-hmotnostnnou spektroskopiou a ¹H NMR s autentickou vzorkou titulnej zlúčeniny (vo forme voľnej bázy, pripravenej z dihydrochloridu N-(2-aminoetyl)-N'-[1-(2pyridinyl)-4-pipe-ridinyl]močoviny (pozri preparatívny postup 73)) ukáže, že titulná zlúčenina je v surovom produkte prítomná ako hlavná zložka spolu s nečistotami, ktoré tvoria jeho menšiu časť.

LRMS (kladná chemická ionizácia za atmosférického tlaku): m/z [MH⁺] 264.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) 8 : 8,15 (1H, d), 7,44 (1H, t), 6,64 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 5,42-5,30 (2H, m), 4,15 (2H, brd), 3,90-3,70 (1H, m), 3,28-3,08 (2H, m), 3,05-2,88 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,07-1,85 (2H, m), 1,52-1,28 (2H, m).

Farmakologické dáta

Zlúčeniny z príkladov 1 až 35 boli skúšané na biologickú aktivitu spôsobom opísaným vyššie. Všetky tieto zlúčeniny vykázali hodnotu IC50 nižšiu ako lOOnM.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

70. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV ο

(XXXIV) kde R¹⁸ predstavuje esterotvornú skupinu, a každý z R²¹ a R²²predstavuje chrániacu skupinu, alebo R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, a R¹ a R¹⁴ majú význam uvedený v nároku 1.

71. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXV

OR²²

R²¹0 (XXXV) kde každý z R²¹ a R²² predstavuje chrániacu skupinu, alebo R²¹ a

R²², brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, a R¹ a R¹⁴ majú význam uvedený v nároku 1.

72. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII (XXXVII) kde R¹⁸ predstavuje esterotvornú skupinu a R¹ má význam uvedený v nároku 1.

73. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIX

HN

OR22 (XXXIX) kde každý z R²¹ a R²² predstavuje chrániacu skupinu, nebo R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, a R¹, R²,

R³, R⁴, R¹⁵, X a Y majú význam uvedený v nároku 1.

74. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXX (XXXX) kde každý z R²¹ a R²² predstavuje chrániacu skupinu, alebo R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, a R¹, R²,

R³, R⁴, R¹⁵, X a Y majú význam uvedený v nároku 1.

75. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIVA

ÔH

R²

N.

CS.2^s/2⁶ (XXIVA) kde Z⁵/Z⁶ predstavuje odstupujúcu skupinu a R¹, R², R⁵, R¹⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1.

76. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIVB (XXIVB) kde Z⁸/Z⁹ predstavuje odstupujúcu skupinu a R¹, R², R⁵, R¹⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1.

77. Etyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát;

etyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)metyl] tetrahydro-2-furyl}-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát;

etyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydro-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát;

etyl-9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino] -9H-purín-2-karboxylát;

(3aS, 4S,6R,6aR)-6- [6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-2-(etoxykarbonyl) -9H-purín-9-yl] - 2,2-dimetyltetrahydrofuro [3,4^-d] [1,3]dioxol-4-karboxylová kyselina;

etyl-9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etylamino)karbonyl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl )amino]-9H-purín-2-karboxylát;

9-{ (3aR,4R,6S,6aS)-6-[ (etylamino)karbonyl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl}-6-[(2,2-difenyletyl) amino] -9H-purín-2-karboxylová kyselina; .

tlok

9 - { (3aR,4R,6S,6aS)-6- [ (etylamino)karbonyl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-yl}-4-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-{2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamid;

tert-butyl-2-[({[l-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino)karbonyl) amino] etylkarbamát;

dihydrochlorid N-(2-aminoetyl)-Ν' -[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]močoviny; a

N-(2-aminoetyl)-N ¹ -[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]močovina.

78.Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

R¹ predstavuje H, Ci~C₆ alkylskupinu alebo fluórenylskupinu, pričom Ci~C₆ alkylskupina je poprípade substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom fenylskupina a naftylskupina je poprípade substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, C_x-C₆alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou;

R² predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu;

R³ a R⁴ alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- alebo homopiperazinylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom dusíku alebo uhlíku Ci-Cg alkylskupinou alebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou a poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka, skupinou -NR⁶R⁷, alebo

R³ predstavuje vodík, Ci-Cg alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu, a

R⁴ predstavuje (a) azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidín-3-yl- alebo homopiperidín- -4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Cé alkylskupinou, C₃-C₈cykloalkylskupinou, fenylsku-pinou, benzylskupinou alebo het, alebo (b) skupinu - (C₂-C6 alkylén)-R⁸, alebo (c) skupinu - (C1-C6 alkylen)-R¹³;

predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONR¹⁴R¹⁴;

1;

pričom po akomkoľvek z vyššie opísaných spôsobov je poprípade možné zlúčeninu všeobecného vzorca I previesť na farmaceutický vhodnú sol.

kde R¹, R², R⁵, R¹⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1.

64. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV kde R⁵ predstavuje skupinu CONR¹⁴R¹⁴, R¹⁸ predstavuje esterotvornú skupinu R¹ a R¹⁴ majú význam uvedený v nároku 1.

Α>ο

65. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI

OR21 f?³ /

^Y V (xxi) kde každý z R²¹ a R²² predstavuje chrániacu skupinu, alebo R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, R^5Apredstavuje skupinu CH2OH, CH₂OR²³ alebo CONR¹⁴R¹⁴, R²³predstavuje chrániacu skupinu a R¹, R², R³, R⁴, R¹⁴, R¹⁵, X a Y majú význam uvedený v nároku 1.

66. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII

X'

Í

-N.

N

Y' K (XXII) kde R¹, R², R³, R⁴, R¹⁵, X a Y majú význam uvedený v nároku 1.

67. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV (XXIV) kde R²⁴ predstavuje chrániacu skupinu a R¹, R², R³, R⁴, R¹⁵, X a

Y majú význam uvedený v nároku 1.

68. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXV (XXV) kde R²⁴ predstavuje chrániacu skupinu a R¹, R², R¹⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1.

69. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII (XXXIII) ,22 kde R¹⁸ predstavuje esterotvornú skupinu, a každý z R^Zi a R predstavuje chrániacu skupinu, alebo R²¹ a R²², brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, a R¹ má význam uvedený v nároku

1, za prítomnosti oxidu uholnatého a vhodného katalyzátora kopulácie; alebo kde každý z R²², brané predstavuj e predstavuj e majú význam

R²¹ a R²² predstavuje chrániacu skupinu, alebo R²¹ a dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, R^5A skupinu CH₂OH, CH₂OR²³ alebo CONR¹⁴R¹⁴, R²³ chrániacu skupinu,, a R¹, R², R³, R⁴, R¹⁴, R¹⁵, X a Y uvedený v nároku 1, pričom chrániace skupiny je možné odstraňovať všetky naraz, jednotlivo alebo v akejkoľvek kombinácii; alebo (d) za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, predstavuje skupinu CS a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁵ a X majú uvedený v nároku 1, zlúčenina všeobecného vzorca XXIVA kde Y význam í?²

N.

kde Z⁵/Z⁶ predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá aminom všeobecného vzorca (XXIVA) reagovať s alebo

R³R⁴NH;

(e) za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y prestavuje skupinu S0₂ a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1 zlúčenina všeobecného vzorca XXVII

R³R⁴NSO₂Z⁷ (XXVII) kde Z⁷ predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II, definovaného v odstavci (a); alebo (f) za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN) a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1, zlúčenina všeobecného vzorca XXIVB (XXIVB) kde Z⁸/Z⁹ predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca

R³R⁴NH;

alebo (g) zlúčenina všeobecného vzorca XIV

ÓH kde R¹⁸ predstavuje esterotvornú skupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (XVIII)

R¹⁵NH-XNR²-Y-NR³R⁴ (XVIII) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁵, X a Y majú význam uvedený v nároku

1^0 iPr

O

43. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je 6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{2-[({[1-(2-pyridyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl)amino]etyl}-9H-purin-2-karboxamid alebo jeho farmaceutický vhodná sol alebo solvát.

44. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 4-[ ({[(2-{[(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2yl)karbonyl]-amínojetyl)amino]karbonyl}amino)metyl]benzoová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo solvát.

45. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo solvát týchto zlúčenín podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 44 a farmaceutický vhodný excipient, riedidklo alebo nosič.

46. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 pre použitie ako liečiva.

47. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 pre použitie ako agonisti receptora A2a.

48. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 pre použitie ako protizápalové činidlá.

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

R¹ (A) predstavuje H, Οχ-Οβ alkylskupinu alebo fluórenylskupinu, pričom C1-C6 alkylskupina je poprípade substituovaná 1 alebo 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom fenylskupina a naftylskupina je poprípade substituovaná Ci--C₆ alkylskupinou, Ci-C₆alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou;

R² predstavuje vodík alebo Cx~Ce alkylskupinu, R¹⁵predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu a X predstavuje alebo (i) nerozvetvený C2-C3 alkylén poprípade substituovaný Οχ-Οβ alkylskupinou alebo C3-C8 cykloalkylskupinou alebo (ii) skupinu všeobecného vzorca

- (CH₂) _n-W- (CH₂) pkde W predstavuje C5-C7 cykloalkylén poprípade substituovaný Cx-C₆ alkylskupinou, n predstavuje číslo 0 alebo lap predstavuje číslo 0 alebo 1, alebo

R¹⁵ predstavuje vodík alebo Οχ-Ce alkylskupinu, a R² a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené,

7?3ľ predstavujú azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidíη-3-yl- alebo homopiperidín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, alebo (C) R² predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidín-3-yl- alebo homopiperidín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci~C₆ alkylskupinou;

R³ a R⁴ alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- alebo homopiperazinylskupiny, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom dusíku alebo uhlíku C_x-C6 alkylskupinou alebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou a poprípade substituovaná na kruhovom atóme uhlíka, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka, skupinou -NR⁶R⁷, alebo

R³ predstavuje vodík, Ci-Cg alkylskupinu, C₃-C₉ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu, a

R⁴ predstavuje (a) azetidín-3-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidín-3-yl- alebo homopiperidín- -4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Ce alkylskupinou, C₃-C₈cykloalkylskupinou, fenylsku-pinou, benzylskupinou alebo het, alebo (b) skupinu - (C₂-C₆ alkylén)-R⁸, (c) skupinu -(Ci-Cg alkylén)-R¹³ alebo (d) Ci~C₆ alkylskupinu alebo C₃-C₈ cykloalkylskupinu;

R

14_d14 predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONR R

6 7

R a R , sú alebo brané nezávisle, a každý z nich predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu, alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, a predstavujú azetidinyl--, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupinu, pričom táto azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupina je poprípade substituovaná Ci~C₆alkylskupinou;

predstavuje (i) piperidín-l-yl-, homopiperidín-1—yl-,

R^a predstavuje (i) azetidín-l-yl-, morfolín-4-yl, homopiperazín-l-yl- alebo tetrahydroizochinolín-1—ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku Ci-Cg alkylskupinou, C3~C₈ cykloalkylsku-pinou, fenylskupinou,

Ci-Cg alkoxy- (Ci-Cg) -alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N-(Οχ-Οβ) alkylskupinou, f luór- (Ci-C6) alkyl-skupinou, -CONR⁹R⁹, COOR⁹ alebo C2-Cs alkanoylskupinou a poprípade substituovaná na kruhovom atóme uhlíka, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór-(Ci~C₆)-alkoxyskupinou, halogénom, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)_mR¹⁰, pyrrolidín-l-yl-, piperazín-l-yl-,

-NR⁹R⁹, •SO₂NR⁹R⁹,

NR⁹COR¹⁰ alebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazín-l--ylskupina a homopiperazín-l-ylskupina je poprípade substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C2-C6 alkylenskupine, Οχ-Cg alkylskupinou, fenylskupinou, Οχ-Οβ alkoxy- (C₂-Cg) alkylskupinou, R⁹R⁹N- (C2-C6) -alkylskupinou, f luór- (Ci-Cg) alkylskupinou, C2-C5 alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C₈ cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ alebo -CONR⁹R⁹, alebo (ii) -NR¹¹R¹²;

R⁹ predstavuje vodík, Ci~C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R predstavuje Οχ-Οβ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R¹¹ predstavuje Οχ-Οβ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu;

R¹² predstavuje Οχ-Οβ alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluór-(Cx-C6)-alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C2-C5 alkanoylskupinu alebo -SO2NR⁹R⁹;

R¹³ predstavuje (a) fenylskupinu, pyridín-2-ylskupinu, pyridin--3-ylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Cx~C₆ alkylskupinou, Ci~C₆alkoxy-skupinou, - (C_x-C₃ alkylén)-(Cx-C₆ alkoxy)skupinou, halogénom, kyanoskupinou, skupinou - (C1-C3 alkylén)-CN, CO₂H, -(C1-C3 alkylén)-CO₂H, -CO₂(Cx-C₆ alkyl), - (C_x-C₃alkylén)-C0₂ (Ci-C₆ alkyl), - (C1-C3 alkylén)-NR¹⁴R¹⁴, CONR¹⁴R¹⁴ alebo - (C1-C3 alkylén)-NR¹⁴R¹⁴, alebo (b) azetidín2-yl-,. azetidín-3-yl-, pyrrolidín-2-yl-, pyrrolidín-3-yl-, piperidín-2-yl-, piperi-dín-3-yl-, piperidín-4-yl-, homopiperidín-2-yl-, homopiperi-díη-3-yl- alebo homopiperidín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Οχ-Οε alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou alebo het;

R¹⁴ predstavuje vodík alebo Οχ-Οβ alkylskupinu poprípade substi-tuovanou cyklopropylskupinou;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

Y predstavuje skupinu CO, CS, SO₂ alebo C=N(CN); a het v definíciách R⁴ a R¹³ predstavuje C-viazaný stvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 kruhové heteroatómy dusíka alebo 1 alebo 2 kruhové heteroatómy dusíka a 1 kruhový heteroatóm kyslíka alebo síry a je poprípade substituovaný Ci-C₆ alkylskupinou, C₃Cg cykloalkylskupinou, C_x-C6 alkoxyskupinou, C₃-C₈cykloalkoxyskupinou, hydroxysku-pinou, oxoskupinou alebo halogénom;

a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje C_x-06 alkylskupinu poprípade substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituenty, pričom tento fenyl je poprípade substituovaný Ci~ C₆ alkylskupinou alebo halogénom.

3. Zlúčeniny podlá nároku 2, kde R¹ predstavuje difenyletylskupinu, bis(3-metylfenyl)etylskupinu alebo bis (3chlór-fenyl)etylskupinu.

4. Zlúčeniny podľa nároku 3, kde R¹ predstavuje 2,2difenyletylskupinu, 2,2-bis-(3-metylfenyl)etylskupinu nebo 2,2-bis(3-chlórfenyl)etylskupinu.

5¾

49. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 pre použitie pri liečení respiračných chorôb.

50. Zlúčeniny podľa nároku 49, kde choroba je zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej respiračnej tiesne u dospelých, bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis.

51. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 pre použitie pri liečení septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej arthritis, roztrúsenej sklerózy_£ psoriasis, dermatitis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointesfinálneho traktu indukovanej nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hoj enie rán.

52. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 na výrobu liečiva s agonistickou aktivitou voči receptoru A2a.

53. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenínpodľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 na výrobu protizápalového liečiva.

54. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb.

55. Použitie podľa nároku 54, kde choroba je zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej respiračnej tiesne u dospelých, bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis.

56. Použitie zlúčenín podľa všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 a kompozície na ich báze podľa nároku 45 na výrobu liečiva na liečenie septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, dermatitis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovanej nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán.

57. Spôsob liečenia cicavcov, vrátane človeka, agonistou receptora A2a, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 45.

58. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podává účinné množstvo zlúčeniny všebecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 45.

59. Spôsob liečenia respiračných chorôb u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podává účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo

jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 44 alebo kompozície na ich báze podlá nároku 45. 60. Spôsob liečenia podľa nároku 59, pri ktorom je choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej

respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rinitis.

61. Spôsob liečenia septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, dermatitis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pr pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovanej nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebona hojenie rán u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavacovi podává účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli . alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 44 alebo kompozície na ich báze podlá nároku 45.

62. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (a) za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu CO a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1 zlúčenina všeobecného vzorca II

OH nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R³R⁴NCOZ¹ (III) kde Z predstavuje odstupujúcu skupinu; alebo (b) zlúčenina všeobecného vzorca XVII

XVII)

Ml· kde Z³ predstavuje aminokarbonylačnej reakcii odstupujúcu skupinu, podrobí so zlúčeninou všeobecného vzorca

XVIII

5. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde R¹ predstavuje 2,2-difenyletylskupinu.

6. nárokov, Zlúčeniny podľa kde R² predstavuje ktoréhokolvek vodík. z predchdzajúcich 7 . Zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹⁵ predstavuje vodík.

7<fc

8. Zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X predstavuje 1,2-etylén alebo 1,3-propylén.

9. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X predstavuje 1,2-etylén.

10. Zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, kde R² predstavuje vodík, R¹⁵ predstavuje vodík a X predstavuje l,2--etylén, 1,3-propylén alebo skupinu vzorca

- (CH₂)_n-W- (CH₂) _p— kde W predstavuje C5-C7 cykloalkylén, n predstavuje číslo 0 alebo lap predstavuje číslo 0 alebo 1.

11. Zlúčeniny podlae nároku 10, kde R² predstavuje vodík, R¹⁵ predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén, 1,3-propylén alebo skupinu vzorca

- (CH₂)_n-W- (CH₂)_pkde W predstavuje C5-C7 cykloalkylén, n predstavuje číslo 0 a p predstavuje číslo 0.

12. Zlúčeniny podlá nároku 11, kde R² predstavuje vodík, R¹⁵ predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén, 1,3-propylén alebo 1,4-cyklohexylén.

13. Zlúčeniny podlá nároku 12, kde R² predstavuje vodík, R¹⁵ predstavuje vodík a X predstavuje 1,2-etylén.

14. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 3- alebo 4piperidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná

Ci-Cô alkylskupinou.

15. Zlúčeniny podľae nároku 14, kde R¹⁵ predstavuje vodík, o

a R a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 4piperidinylskupinu.

16. Zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5, kde R²predstavuje vodík, a R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 3alebo 4-piperidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná C_L-C6 alkylskupinou.

17. Zlúčeniny podlá nároku 16, kde R² predstavuje vodík, a

R¹⁵ a X, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripoj ené , predstavujú 3-pyrrolidinyl- alebo 4-piperidinyl- skupinu. 18. Zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ predstavuje vodík. 19. Zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcch

nárokov, kde R⁴ predstavuje piperidín-3-yl- alebo piperidín-4ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná benzylskupinou, pyridín--2-ylskupinou, pyridín-3-ylskupinou alebo pyridín-4-ylskupinou, pričom táto pyridín-2-yl-, pyridín-3-yl- a pyridín-4-ylskupina je poprípade substituovaná Ci-Cé alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, Ci~C₆alkoxyskupinou, C3-C8 cykloalkoxy-skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou alebo halogénom.

20. Zlúčeniny podľa nároku 19, kde R⁴ predstavuje piperidíη-3-yl- alebo piperidín-4-ylskupinu, z ktorých každá je substituovaná benzylskupinou, pyridín-2-ylskupinou, pyridín-3--ylskupinou alebo pyridín-4-ylskupinou.

21. Zlúčeniny podľa nároku 20, kde R⁴ predstavuje piperidín-4-ylskupinu substituovanú pyridín-2-ylskupinou.

22. Zlúčeniny podľa nároku 21, kde R⁴ predstavuje 1(pyridín-2-yl)piperidin-4-ylskupinu.

23. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde R⁴ predstavuje skupinu - (C₂-C₆ alkylén)-R⁸.

24. Zlúčeniny podľa nároku 23, kde R⁴ predstavuje skupinu -CH₂CH₂R⁸.

25. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde R⁴ predstavuje skupinu - (Ci~C₆ alkylén)-R¹³.

26. Zlúčeniny pódia nároku 25, kde R⁴ predstavuje skupinu -CH2R¹³ alebo -CH2CH₂R¹³.

27. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde R⁴ predstavuje C3-C8 cykloalkylskupinu.

28. Zlúčeniny podľa nároku 27, kde R⁴ predstavuje cyklohexyls kupinu.

29. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov, kde R⁵predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONH (Ci-Cg) - alkyl) .

30. Zlúčeniny podľa nároku 29, kde R⁵ predstavuje skupinu -CONHCH₂CH₃.

31. Zlúčeniny podľa nároku 23 alebo 24, kde R⁸ predstavuje (i) azetidín-l-yl-, pyrrolidín-l-yl-, piperidín-l-yl-, morfolín—4-yl-, piperazíη-1-yl-, homopiperidín-l-yl-, homopiperazín-l--yl- alebo tetrahydroizochinolín-l-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku Ci~C₆ alkylskupinou, a piperazín-l-ylskupina a homopiperazín-1ylskupina je poprípade substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C₂--C₆ alkylénu, Ci~C6 alkylskupinou, alebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

32. Zlúčeniny podľa nároku 31, kde R⁸ predstavuje piperidín-l-ylskupinu alebo tetrahydroizochinolín-l-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou.

33. Zlúčeniny podľa nároku 32, kde R⁸ predstavuje piperidín-l-ylskupinu, 4-izopropylpiperidín-l-ylskupinu alebo tetrahydroizochinolín-l-ylskupinu.

34. Zlúčeniny podľa nároku 31, kde R⁸ predstavuje skupinu -NR¹¹R¹², kde -NR¹¹R¹² predstavuje N (Ci-Cg alkyl) 2r N(Ci-C_ealkyl) (C3~C₈ cykloalkyl) alebo N(Ci-C₆ alkyl) (benzyl).

35. Zlúčeniny podlá nároku 34, kde -NR^X1R¹² predstavuje N, N--diizopropylamino-, N,Ν-di-n-butylamino-, N-cyklopentyl-Nizo-propylamino-, N-cyklohexyl-N-izopropylamino- alebo Nbenzyl-N—izopropylaminoskupinu.

36. Zlúčeniny podlá nároku 31, kde R¹¹ predstavuje vodík alebo Ci~C6 alkylskupinu a R¹² predstavuje vodík, Ci~C6 alkylskupinu, C₃-Ce cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu.

R¹¹ predstavuje C_x-C₆

4Xt>

37. Zlúčeniny podlá nároku 36, kde alkylskupinu a R¹² predstavuje Ο₃-Ο₆ alkylskupinu, C₃-C₈cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu.

38. Zlúčeniny podľa nároku 38, kde R¹¹ predstavuje izopropyl- alebo n-butylskupinu a R¹² predstavuje izopropyl-, η-butyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- alebo benzylskupinu.

39. Zlúčeniny podlá nároku 25 alebo 26, kde R¹³predstavuje alebo fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná skupinou -(Ci~-C3 alkylén)-NR¹⁴R¹⁴ alebo -CO2H, alebo piperidín-2-yl-, piperidín--3-yl- alebo ylskupinu, z ktorých každá je poprípade benzylskupinou.

piperidín-4substituovaná

40. Zlúčeniny podľa nároku 39, kde R¹³ predstavuje fenylskupinu, 4 -(N,N-dietylamino)metylfenylskupinu, 4-karboxyfenylskupinu alebo l-benzylpiperidín-4-ylskupinu.

41. Zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z predchádzajcich nárokov, kde Y predstavuje skupinu CO.

42. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde zbytok všeobecného vzorca predstavuj e

NHCONH

O

H

O iPr

n ms

-Ph o . . -

NHCONHx^^^

C)

ÍPr

NHCON ^\^NHCONHCH₂Ph

O \\ //

<⁶ a R⁷, sú alebo brané nezávisle, a každý z nich predstavuje vodík alebo Ci-Cg alkylskupinu, alebo brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, a predstavujú azetidinyl--, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupinu, pričom táto azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupina je poprípade substituovaná C1-C6 alkylskupinou;

R⁸ predstavuje (i) piperidín-1-y1-, azetidín-1-y1morfolín-4-yl, pyrrolidín-l-yl-, piperazín-l-yl-, homopiperidín-l--yl-, homopiperazín-1-yl- alebo tetrahydroizochinolín-l--ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná na kruhovom uhlíku 0χ-0₆alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylsku-pinou, fenylskupinou, Ci-Cé alkoxy-(Οχ-Cg)-alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Cj—Cô) ~

-CONR⁹R⁹, alkylskupinou, COOR⁹ alebo substituovaná fluór- (Ci-Cg) alkyl-skupinou,

C₂-C₅ alkanoylskupinou a poprípade na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór-(0χ-0₆)-alkoxyskupinou, halogénom, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ alebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazín-l-ylskupina a homopiperazín-l-ylskupina je poprípade substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C2-C₆alkylenskupine, Ci—C₆ alkylskupinou, fenylskupinou, 0χ-0₆alkoxy- (C₂-Cg) alkyl-skupinou, R⁹R⁹N- (C2-C6) -alkylskupinou, fluór- (C1-C6) alkylskupinou, C2-Cs alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C₈ cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ alebo -CONR⁹R⁹, alebo (ii) -NRⁿR¹²;

R⁹ predstavuje vodík, 0χ-0₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

predstavuje Οχ-Οβ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

predstavuje vodík, Οχ-Οβ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu; alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, COOR¹⁰, C₂-C₅-alkanoylskupinu alebo -SO₂NR⁹R⁹;

predstavuje fenylskupinu, pyridín-2-ylskupinu, pyridín-3-ylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná Ci-Cé alkylskupinou, C_x-C₆alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou.

R¹⁴ predstavuje vodík alebo C_x-C₆ alkylskupinu poprípade substi-tuovanú cyklopropy1skúpinou;

R¹⁵ predstavuje vodík alebo Ci-Cô alkylskupinu;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

X predstavuje nerozvetvený C₂-C₃ alkylén poprípade substituovaný C1-C6 alkylskupinou alebo C₃-C₈cykloalkylskupinou;

Y predstavuje skupinu CO, CS, SO₂ alebo C=N(CN) het v definícii R⁴ predstavuje C-viazaný stvor- až šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 kruhové heteroatómy dusíka alebo 1 alebo 2 kruhové heteroatómy dusíka a 1 kruhový heteroatóm kyslíka alebo síry a je poprípade substituovaný C1-C6 alkylskupinou, C₃-C₈cykloalkylskupinou, C1-C6 alkoxyskupinou, C₃-C₈ cykloalkoxyskupinou, hydroxysku-pinou, oxoskupinou alebo halogénom;

a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín