JP2003535871A - ２−アミノカルボニル−９ｈ−プリン誘導体類 - Google Patents

２−アミノカルボニル−９ｈ−プリン誘導体類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、並びに、そのような化合物の製造法、そのような化合物の製造に使用する中間体、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物の使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はプリン誘導体類に関する。更に詳しくは、本発明は、２−アミノカル
ボニル−９Ｈ−プリン誘導体類、並びにそのような誘導体類の製造法、そのよう
な誘導体類の製造に使用する中間体、そのような誘導体類を含有する組成物、及
びそのような誘導体類の使用に関する。
【０００２】 これらの誘導体類は、ヒトのアデノシンＡ２ａ受容体に対する選択的、機能的
アゴニストであり、抗炎症薬として、とりわけ気道疾患の治療に使用することが
できる。
【０００３】 アデノシンは、哺乳動物の中間代謝で中心的役割を演ずる分子で、どこにでも
存在している。独立して、アデノシンは複数の表面受容体に作用し、様々な反応
を引き起こす。アデノシン受容体の分類化で、少なくとも４種類のサブタイプ、
すなわちＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３の存在が明らかになった。ヒト好中球表
面のアデノシンＡ２受容体を刺激すると、好中球の一連の機能を強力に抑制する
と報告されている。活性化した好中球は、他の炎症媒介物の中でも、反応性酸素
種、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ2 -）、及び顆粒生成物、例え
ばヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を放出することによって肺組織を損傷でき
る。さらに、活性化好中球は、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）などのアラキドン
酸生成物のデノボ合成及び放出を行う。ＬＴＢ4は、好中球をさらに炎症巣に集
める強力な化学誘因物質である。一方、放出されたＯ2 -及びＨＮＥは、肺の細胞
外マトリックスに有害作用を及ぼす。このような反応（Ｏ2 -及びＬＴＢ4／ＨＮ
Ｅの放出及び細胞接着）の多くを媒介するＡ２受容体のサブタイプは、Ａ２ａと
して認められている。他の作用を媒介するＡ２サブタイプ（Ａ２ａ又はＡ２ｂ）
はまだ確定されていない。
【０００４】 Ａ２ａ受容体における選択的アゴニスト活性は、非選択的アデノシン受容体ア
ゴニストを使用するよりも大きな治療上の利益を提供すると考えられる。なぜな
らば、動物モデルの肺及びヒト組織研究によれば、他のサブタイプとの相互作用
があると有害作用を伴うからである。例えば、吸入アデノシンの投与を受けると
、喘息患者は気管支収縮を起こすが、非喘息患者は起こさない。この反応は、少
なくとも一部はＡ１受容体サブタイプの活性化によるものである。Ａ１受容体の
活性化は、好中球の化学走性と内皮細胞への接着をも促進するので、肺の傷害を
促進する。さらに、呼吸器疾患を有する多くの患者はβ2アゴニストも同時に処
方されるので、動物試験では、イソプレナリンと、アデニル酸シクラーゼに阻害
的に結合するアデノシン受容体との間に負の相互作用があることが示されている
。ヒト肥満細胞の顆粒消失は、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化によって促進さ
れるので、Ａ２ｂ受容体に対する選択性も利益がある。
【０００５】 我々は、驚くべきことに、本発明のプリン誘導体類が好中球機能を抑制し、ア
デノシンＡ２ａ受容体の選択的アゴニストであることを見出した。これらの誘導
体類は、アデノシンＡ３受容体におけるアンタゴニスト活性も有しうる。本発明
の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストが適応となる任意の疾患の治療
に使用できる。本発明の化合物は、白血球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球
、リンパ球、マクロファージ）誘発性の組織損傷が関係する疾患の治療に使用で
きる。本発明の化合物は、抗炎症薬として、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、
気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管
支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎などの気道疾患の治療に有用である。また、本
発明の化合物は、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血
圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢
性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰
瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリ
コバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障
害の治療、又は創傷治癒にも使用できる。
【０００６】 従って、第一の実施の形態において、本発明は、式：
【０００７】
【化３３】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は
２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており； （Ａ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキル
であり、Ｘは、（ｉ）選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキル
で置換された非分枝Ｃ2−Ｃ3アルキレンであるか、又は（ii）式： −（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p− ｛式中、Ｗは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ5−Ｃ7シクロアルキ
レンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基のいずれかである、又は
、 （Ｂ）Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、
ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又は
ホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換
されている、又は、 （Ｃ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、
ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又は
ホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換
されており； Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペ
ラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6ア
ルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原
子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、 又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルで
あり、Ｒ4は、 （ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、
ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イ
ルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は （ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、 （ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13、又は （ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである のいずれかであり； Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり； Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペ
リジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペ
リジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており； Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１
−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルで
あり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9
Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により
環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
キシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9 、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−
１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基
に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換され
ている、又は （ii）ＮＲ11Ｒ12であり； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり
； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり； Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり
； Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジ
ル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2
−Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり； Ｒ13は、（ａ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリ
ジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、シアノ、−（Ｃ1 −Ｃ3アルキレン）−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2Ｈ、
−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14、−ＣＯＮＲ14Ｒ14又は−（
Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯＮＲ14Ｒ14で置換されているか、又は（ｂ）アゼチ
ジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−
３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イ
ル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン
−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル
、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されており； Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
あり； ｍは、０、１又は２であり； Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして Ｒ4及びＲ13の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素
環で、１〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子
と１個の酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択
によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3
−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化
合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】 第二の実施の形態において、本発明は、式：
【０００９】
【化３４】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は
２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており； Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペ
ラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6ア
ルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原
子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、 又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルで
あり、Ｒ4は、 （ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、
ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イ
ルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は （ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、又は （ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である のいずれかであり； Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり； Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペ
リジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペ
リジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており； Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１
−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルで
あり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9
Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により
環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
キシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9 、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−
１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基
に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換され
ている、又は （ii）ＮＲ11Ｒ12であり； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり
； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり； Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり
； Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジ
ル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2
−Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり； Ｒ13は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−
４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ
又はシアノで置換されており； Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
あり； Ｒ15は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり； ｍは、０、１又は２であり； Ｘは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された
非分枝のＣ2−Ｃ3アルキレンであり； Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして Ｒ4の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素環で、１
〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子と１個の
酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりＣ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク
ロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化合物、又は
その医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】 上記定義中、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、アルキ
ル、アルキレン、アルカノイル及びアルコキシ基は、示されている場合以外は必
要な数の炭素原子を含有する非分枝又は分枝鎖であり得る。アルキルの例は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル及びｔ−ブチルなどである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ及びｔ−ブトキシなどである。アルカノイルの例は、アセチル及びプロパノ
イルなどである。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エ
チレン、１，３−プロピレン及び１，２−プロピレンなどである。シクロアルキ
ルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及
びシクロヘプチルなどである（シクロアルコキシについても対応する例が当ては
まる）。シクロアルキレンの例は、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシ
クロヘプチレンなどである。“ヘット”は、芳香族又は部分もしくは完全飽和で
あってよく、“Ｃ−連結”とは、隣接基に環炭素原子で結合していることを意味
する。“ヘット”の例は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、
フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルなどである。
【００１１】 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、その酸付加塩及び塩基性塩などで
ある。 適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されるもので、その例は
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン
酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、パモ酸塩、アジピン酸塩及びキシナフォエート（１−ヒドロキシ
−２−ナフトエート）である。
【００１２】 適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成されるもので、その例
は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及
びジエタノールアミンの各塩である。
【００１３】 適切な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．
，６６，１−１９，１９７７参照。 式（Ｉ）の化合物及びその塩の医薬上許容しうる溶媒和物は、その水和物を含
む。
【００１４】 これ以外に本発明の範囲内に含まれる式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その多
形及び放射標識誘導体類である。 式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してよいので、二つ以上
の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異
性体、及び必要に応じてその個々の互変異性体、並びにその混合物を含む。
【００１５】 ジアステレオ異性体の分離は、式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩又は誘導体
の立体異性体混合物を、分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．な
どの従来技術を用いて分離することによって達成できる。式（Ｉ）の化合物の個
々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体から製造できる。あるいは、
適切なキラルサポートを用い、対応するラセミ化合物を、例えばＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ
．で分割することにより、又は、必要に応じて、対応するラセミ化合物を適切な
光学活性の酸もしくは塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結
晶により製造できる。
【００１６】 好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1 −Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はハロ
で置換されている。
【００１７】 好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1 −Ｃ6アルキルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換さ
れている。
【００１８】 好ましくは、Ｒ1は、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1 −Ｃ6アルキルである。 好ましくは、Ｒ1は、１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アル
キルであり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００１９】 好ましくは、Ｒ1は、１又は２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アル
キルである。 好ましくは、Ｒ1は、２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
あり、前記フェニルは、選択によりメチル又はクロロで置換されている。
【００２０】 好ましくは、Ｒ1は、フェニル、３−メチルフェニル及び３−クロロフェニル
からそれぞれ独立して選ばれる２個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであ
る。
【００２１】 好ましくは、Ｒ1は、２個のフェニル置換基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
ある。 好ましくは、Ｒ1は、ジフェニルエチル、ビス（３−メチルフェニル）エチル
又はビス（３−クロロフェニル）エチルである。
【００２２】 好ましくは、Ｒ1は、ジフェニルエチルである。 好ましくは、Ｒ1は、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ビス（３−メチル
フェニル）エチル又は２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチルである。
【００２３】 好ましくは、Ｒ1は、２，２−ジフェニルエチルである。 好ましくは、Ｒ2はＨである。 好ましくは、Ｒ15はＨである。
【００２４】 好ましくは、Ｘは、１，２−エチレン又は１，３−プロピレンである。 好ましくは、Ｘは１，２−エチレンである。 好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プ
ロピレン又は式： −（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p− ｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１で
ある｝の基である。
【００２５】 好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プ
ロピレン又は式： −（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p− ｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０、ｐは０である｝の基で
ある。
【００２６】 好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プ
ロピレン又はシクロヘキシレンである。 好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プ
ロピレン又は１，４−シクロへキシレンである。
【００２７】 好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレン、１，３−プ
ロピレン又はトランス−１，４−シクロへキシレンである。 好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｒ15はＨ、そしてＸは１，２−エチレンである。
【００２８】 好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、そ
れぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００２９】 好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択に
よりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３０】 好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表す。 好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３１】 好ましくは、Ｒ15はＨであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、（３Ｒ）−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。 好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表し、そ
れぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３２】 好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表し、それぞれ選択に
よりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【００３３】 好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表す。 好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表す。
【００３４】 好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合してる窒素原子と
一緒になって、（３Ｒ）−ピロリジニル、（３Ｓ）−ピロリジニル又は４−ピペ
リジニルを表す。
【００３５】 好ましくは、Ｒ3はＨである。 好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、そ
れぞれ選択によりベンジル又は前述の定義のようなヘットで置換されている。
【００３６】 好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、そ
れぞれ選択によりベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリ
ジン−４−イルで置換されており、前記ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イ
ル及びピリジン−４−イルは、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ
、オキソ又はハロで置換されている。
【００３７】 好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、そ
れぞれベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−
イルで置換されている。
【００３８】 好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、そ
れぞれベンジルで置換されている。 好ましくは、Ｒ4は、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルで、そ
れぞれピリジン−２−イルで置換されている。
【００３９】 好ましくは、Ｒ4は、ピリジン−２−イルで置換されたピペリジン−４−イル
である。 好ましくは、Ｒ4は、１−ベンジルピペリジン−４−イルである。
【００４０】 好ましくは、Ｒ4は、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルであ
る。 好ましくは、Ｒ4は、−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8である。
【００４１】 好ましくは、Ｒ4は、−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ8である。 好ましくは、Ｒ4は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である。 好ましくは、Ｒ4は、−ＣＨ2Ｒ13又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13である。
【００４２】 好ましくは、Ｒ4はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。 好ましくは、Ｒ4はシクロヘキシルである。 好ましくは、Ｒ5は、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である
。
【００４３】 好ましくは、Ｒ5は、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である。 好ましくは、Ｒ5は−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である。 好ましくは、Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、
ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピ
ペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン
−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換
されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択
により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上でＣ1−Ｃ6アルキ
ルで置換されている、又は（ii）ＮＲ11Ｒ12である。
【００４４】 好ましくは、Ｒ8は、ピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−
１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで置換さ
れている。
【００４５】 好ましくは、Ｒ8は、選択により環炭素原子上でイソプロピルで置換されたピ
ペリジン−１−イルである。 好ましくは、Ｒ8は、ピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペリジン−
１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルである。
【００４６】 好ましくは、Ｒ8はＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル
）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又はＮ（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）（ベンジル）である。
【００４７】 好ましくは、Ｒ8はＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ又はＮ−ベンジル−
Ｎ−イソプロピルアミノである。
【００４８】 好ましくは、Ｒ11は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである。 好ましくは、Ｒ11はＣ1−Ｃ6アルキルである。 好ましくは、Ｒ11は、イソプロピル又はｎ−ブチルである。
【００４９】 好ましくは、Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベ
ンジルである。 好ましくは、Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジ
ルである。
【００５０】 好ましくは、Ｒ12は、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はベ
ンジルである。 好ましくは、Ｒ13は、選択により−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14又は
−ＣＯ2Ｈで置換されたフェニルであるか、又は、それぞれ選択によりベンジル
で置換されたピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリジン
−４−イルのいずれかである。
【００５１】 好ましくは、Ｒ13は、選択により−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2もしくは−ＣＯ2
Ｈで置換されたフェニル、又はベンジルで置換されたピペリジン−４−イルであ
る。
【００５２】 好ましくは、Ｒ13は、フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチルフェ
ニル、４−カルボキシフェニル又は１−ベンジルピペリジン−４−イルである。 好ましくは、Ｒ14は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００５３】 好ましくは、Ｒ14は、Ｈ又はエチルである。 好ましくは、ＹはＣＯである。 好ましくは、
【００５４】
【化３５】 は、
【００５５】
【化３６】
【００５６】
【化３７】
【００５７】
【化３８】
【００５８】
【化３９】 又は、
【００５９】
【化４０】 である。
【００６０】 上記の好適な基において、“Ｅｔ”はエチルを、“ｉＰｒ”はイソプロピルを
、“ｎＢｕ”はｎ−ブチルを、そして“Ｐｈ”はフェニルを意味する。 式（Ｉ）の化合物の特に好適な実施の形態は、以下の実施例の項に記載の化合
物、特に実施例８及び３４に記載の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩及び
溶媒和物である。
【００６１】 式（Ｉ）の化合物は、以下に示したような従来法を用いて製造できる。ここで
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15、Ｘ及びＹは、別途記載のない限り、式（Ｉ
）の化合物について以前に定義した通りである。
【００６２】 １．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００６３】
【化４１】 の化合物と、式：
【００６４】
【化４２】 ［式中、Ｚ1は、クロロ又は１Ｈ−イミダゾール−１−イルのような適切な脱離
基である］の化合物との反応によって製造できる。
【００６５】 典型的な方法では、これらの化合物は、トルエン、イソプロパノールもしくは
ジクロロメタン、又はその任意の組合せのような適切な溶媒中で、選択により、
例えば溶媒の還流温度に加熱して、一緒に反応させる。
【００６６】 式（III）の化合物は従来法によって製造できる。 式（II）の化合物は、スキーム１に示した手順に従って製造できる。
【００６７】
【化４３】
【００６８】
【化４４】 上記スキーム中、Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ17は、テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イルのような適切な保護基であり、Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ6アルキル
又はベンジル、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルのような適切なエステル形成基であ
り、Ｒ19及びＲ20は、それぞれアセチル又はベンゾイルのような適切な保護基で
あるか、又は一緒になって、選択によりフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキレ
ン、例えば１，１−ジメチルメチレン又はフェニルメチレンのような保護基のい
ずれかである。
【００６９】 Ｒ17がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである典型的な方法において、
式（IV）のクロロプリンは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応によって
Ｎ−保護される。この反応は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ベンゼン
スルホン酸、カンフルスルホン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸又はピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネートのような適切な酸触媒の存在下、酢酸エチル、ト
ルエン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は
アセトニトリルのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で実施される。好
ましくは、当該反応は、酢酸エチル中、ＰＴＳＡの存在下、加熱しながら実施さ
れる。他の適切な保護基Ｒ17は、本明細書中に記載のＧｒｅｅｎｅらの参考文献
に記載されている。
【００７０】 製造された式（Ｖ）の化合物は、式：
【００７１】
【化４５】 の化合物との反応によって、式（VI）のアミンに転化できる。これらの化合物は
、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン又はＮ−エチルジイソプロピルアミ
ンなどの適切な酸受容体の存在下、メタノール、エタノール又はイソプロパノー
ルのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で反応させる。好ましくは、Ｎ
−エチルジイソプロピルアミンとイソプロパノールを還流条件下で使用する。
【００７２】 次に、式（VI）のアミンを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ又は
１−メチル−２−ピロリジノンのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で
、ナトリウム又はカリウムチオアルコキシドと反応させる。好ましくは、ナトリ
ウム又はカリウムチオメトキシド、ＤＭＦ中、１００℃、という反応条件が使用
される。
【００７３】 製造された式（VII）のチオエーテルを、次に、酸化して式（VIII）のスルホ
ンとする。この反応は、Ｏｘｏｎｅ（商標）（カリウムペルオキシモノスルフェ
ート）、ジメチルジオキシラン、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酢酸のような適切
な酸化剤を用い、選択により、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、
アセトン又はジクロロメタン水溶液のような適切な溶媒中、室温〜５０℃の温度
で実施する。好ましくは、Ｏｘｏｎｅ（商標）及び炭酸水素ナトリウムを、アセ
トン水溶液中、室温で使用する。
【００７４】 式（VIII）のスルホンは、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化ナトリ
ウム又はシアン化銅のような適切なシアン化物供給源との反応により、式（IX）
のニトリルに転化できる。この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピ
ロリジノン、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還
流温度で実施する。好適な条件は、シアン化カリウム、ＤＭＦ中、１２０℃であ
る。
【００７５】 あるいは、式（VI）のクロロプリンを、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シ
アン化ナトリウム又はシアン化銅のような適切なシアン化物供給源を用いて式（
IX）のニトリルに転化してもよい。この反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル
−２−ピロリジノン、ＴＨＦ又はアセトニトリルのような適切な溶媒中、選択に
より適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、又はトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（
Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくはラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’−ビナフチル又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセンと組み合わせた酢酸パラジウム（II）の存在下、選択により、トリエチル
アミン、４−メチルモルホリン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの適切
な塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度（選択により加圧下）で実施する。ある
いは、反応は、式（VI）のクロロプリンを、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリ
ジノン又はＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、シアン化ナ
トリウム又はカリウムと反応させることによって実施してもよい。好ましくは、
反応は、シアン化亜鉛、トリエチルアミン及びテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）を用い、ＤＭＦ中、加圧アルゴン下、８０〜８５℃で実
施する。
【００７６】 式（IX）のニトリルは、従来条件下で脱保護して式（Ｘ）のニトリルにできる
。例えば、Ｒ17がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルの場合、脱保護は、塩
酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トリクロロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸又はカンフルスルホン酸のような適
切な酸の存在下、選択により水を含有していてもよいＣ1−Ｃ4アルカノールのよ
うな適切な溶媒中、好ましくは溶媒の還流温度のような高めた温度で実施できる
。後処理工程で、ｐＨを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
又は炭酸カリウムのような塩基水溶液を用いてｐＨ８〜ｐＨ１１の間に調整する
と、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基を生成させることができる。好適な条件は、エ
タノール中、２Ｍの塩酸水溶液を用いて室温で実施するか、又はイソプロパノー
ル水溶液中、トリフルオロ酢酸を用いて還流条件下で行い、その後、後処理工程
で水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ９〜１０．５に調整する。
【００７７】 式（Ｘ）のニトリルは、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシドと、対
応するＣ1−Ｃ4アルカノール溶媒中、選択により高めた温度で反応させることに
より、そして後処理時に酸で処理することにより、式（XII）のエステルに転化
できる。好ましくは、反応は、メタノール中、ナトリウムメトキシドを用い、還
流温度で実施し、後処理時に塩酸水溶液を用いて処理する。
【００７８】 あるいは、式（XII）のエステルは、式（VI）の化合物を、式： Ｒ18ＯＨ でカルボニル化して製造してもよい。この反応は、一酸化炭素を用い、選択によ
り加圧下で、例えば第三級アミン塩基のような適切な塩基の存在下、適切なパラ
ジウム触媒を用いて、選択により高めた温度で実施する。すると、式：
【００７９】
【化４６】 の化合物が得られる。典型的には、触媒量の酢酸パラジウム（II）を、１，１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ−
ｏ−トリルホスフィン、又はＢＩＮＡＰ（（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくはラ
セミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）のよ
うな適切なリガンドと共に用い、式Ｒ18ＯＨの適切なアルコールとしては、例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、又は１−ブ
タノール（溶媒としても使用）を、塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｈ
ｕｎｉｇｓ塩基（エチルジイソプロピルアミン）、４−メチルモルホリン、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを、一酸化炭
素下、選択により１〜３０００ｋＰａの圧力下、密封容器中、２０〜２００℃で
用いる。式（VIA）の化合物を脱保護すると、式（XII）の化合物が得られる。適
切な脱保護条件は、式（IX）の化合物から式（Ｘ）の化合物への転化で記述した
ような条件である。
【００８０】 式（XII）のエステルは、式：
【００８１】
【化４７】 ［式中、Ｚ2は、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ又はハロ、例えばク
ロロのような適切な脱離基であり、Ｒ19及びＲ20は、先に定義したような適切な
保護基である］の化合物と、適切な酸又はルイス酸、例えばトリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネートの存在下、好ましくはその過剰量を用いて、カッ
プリングできる。反応は、式（XI）の化合物を２Ｒ−又は２Ｓ−ジアステレオ異
性体の形態で、又はそのエピマー混合物として用いて実施できる。反応は、典型
的には、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，１
，１−トリクロロエタン又はトルエン、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中
、選択によりＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン塩基の存在下、好ましく
は、式（XII）の化合物を、式（XI）の化合物を加える前に、原位置でトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、トリメチルシリルクロリド又はヘキサメチルジシラザンなどの適
切なシリル化剤で前処理することにより実施される。反応には高めた温度を使用
してもよい。好適な条件は、式（XII）の化合物を、まず、１，１，１−トリク
ロロエタン中、反応を還流下で加熱しながら、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミドで処理した後、式（XI）の化合物及びトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネートのトルエン中溶液で処理し、次いで１００℃を超える温
度で加熱する、というものである。Ｒ5がＣＨ2ＯＨである式（XI）の化合物を使
用する場合、ヒドロキシル基はこの反応のために適切に保護でき（以下のＲ5Aの
定義参照）、その後の変換時に脱保護されて式（XIV）の化合物が得られるとい
うことは理解されるであろう。
【００８２】 式（XIII）の化合物の脱保護は、従来条件を使用して達成できる。例えば、Ｒ19 及びＲ20がそれぞれアセチル又はベンゾイルの場合、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム
などを用いた塩基性条件下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，
２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、２−ブタノン又は４−メチ
ル−２−ペンタノンなどの溶媒中、選択により水も存在する中、０〜８０℃の温
度で実施される。あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又
は４−メチルモルホリンのような第三級アミン塩基を、メタノール、エタノール
、イソプロパノール又は１−プロパノールのようなアルコール溶媒中、０〜８０
℃の温度で使用するか、又は、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、
例えばナトリウムメトキシド又はエトキシドを、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール
、例えばメタノール又はエタノール中で使用する、のいずれかでもよい。さらに
、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンのようなアミンと
、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ又はジクロロメタンのよ
うな適切な溶媒を、０〜８０℃の温度で使用することもできる。好ましくは、メ
タノール中、炭酸ナトリウムを室温で使用する。
【００８３】 式（XIV）のエステルは、式：
【００８４】
【化４８】 の化合物との反応によって、式（II）のアミドに転化できる。この反応は、選択
により高めた温度で、選択により１，２−ジメトキシエタン又は２−メトキシエ
チルエーテルのような不活性溶媒中、選択により加圧下で実施される。好ましく
は、この反応は溶媒の不在下、１００〜１２０℃の温度で実施される。当業者で
あれば、所望の位置選択性を達成するには、式（XV）の化合物の選択されたＮ原
子上の位置で行われる本反応に、適切な保護基（例えばトリフルオロアセチル）
を選択により使用できることは理解されよう。製造された保護中間体は次に脱保
護される。
【００８５】 式（II）の化合物は、式（XVII）の化合物を、式：
【００８６】
【化４９】 の化合物でアミノカルボニル化する反応によっても製造できる。反応法は、以下
に記載した、式（XVII）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転化と同様である。当
業者であれば、所望の位置選択性を達成するには、式（XV）の化合物の選択され
たＮ原子上の位置に、適切な保護基（例えばトリフルオロアセチル）を選択によ
り使用できることは理解されよう。製造された保護中間体は次に脱保護される。
【００８７】 式（XI）又は（XV）の化合物は従来法によって製造できる。 ２．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００８８】
【化５０】 ［式中、Ｚ3は、ブロモ、ヨード、−Ｓｎ（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3又はＣＦ3ＳＯ2 Ｏ−のような適切な脱離基、好ましくはヨード］の化合物を、式：
【００８９】
【化５１】 の化合物でアミノカルボニル化する反応によって製造できる。この反応は、一酸
化炭素及び適切なカップリング触媒の存在下で実施される（この反応経路は、Ｙ
がＣＯ以外の式（Ｉ）の化合物にも使用できることはわかるであろう）。好まし
くは、触媒はパラジウム（II）触媒、更に好ましくは１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（選択によりジクロロメタ
ンとの１：１錯体として）である。あるいは、酢酸パラジウム（II）を、１，１
’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ
（ｏ−トリル）ホスフィン又は（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくはラセミ２，２’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適切なリガンドの
存在下で使用してもよい。
【００９０】 典型的な方法において、本反応は、密封容器中、高めた圧力、例えば約３４５
ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の一酸化炭素の存在下、高めた温度、例えば約６０℃で、
適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール中で実施さ
れる。選択により、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又は４
−メチルモルホリンなどの第三級アミンのような適切な有機塩基が存在していて
もよい。
【００９１】 式（XVII）の中間体は、スキーム２に示すようにして製造できる。
【００９２】
【化５２】 上記スキーム中、Ｒ5Aは以下に定義の通り、Ｚ3は、式（XVII）の化合物で先に
定義の通り、“Ａｃ”はアセチルである（ただし、この変換反応には本明細書中
に例示したような代替の適切な保護基も使用できることは理解されよう）。
【００９３】 典型的な方法において、式（XIX）の化合物を、式：
【００９４】
【化５３】 のアミンと、トリエチルアミンなどの適切な酸受容体の存在下、アセトニトリル
などの適切な溶媒中、必要であれば高めた温度で反応させる。得られた式（XX）
の生成物は、加水分解により脱保護して式（XVII）の化合物にすることができる
。この反応は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適切な無機塩基を使用し、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２
−ペンタノンなどの適切な溶媒中、選択により水性条件下で、０℃〜溶媒の還流
温度、例えば室温で、といった従来法によって実施される。あるいは、この脱保
護は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン
、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンのような適切な
アミン塩基を用い、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃〜溶
媒の還流温度で実施することもできる。
【００９５】 式（XIX）の中間体は従来法によって製造できる。 式（XVIII）の中間体は、式：
【００９６】
【化５４】 の化合物を、式：
【００９７】
【化５５】 の化合物と、式（II）及び（III）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転化で前
述したのと同様の条件下で反応させることによって製造できる。当業者であれば
、所望の位置選択性を達成するには、式（XV）の化合物の選択されたＮ原子上の
位置に、適切な保護基（例えばトリフルオロアセチル）を選択により使用できる
ことは理解されよう。製造された保護中間体は次に脱保護される。
【００９８】 ３．ＹがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、式：
【００９９】
【化５６】 ［式中、Ｒ21及びＲ22は、それぞれアセチル又はベンゾイルような適切な保護基
であるか、又は一緒になって、選択によりフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
レン、例えば１，１−ジメチルメチレン又はフェニルメチレンのような適切な保
護基のいずれかであり、Ｒ5Aは，ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ23又はＣＯＮＲ14Ｒ14で
あり、Ｒ23は、アセチル又はベンゾイルのような適切な保護基である］の化合物
の脱保護によって製造できる（この反応経路は、ＹがＣＯ以外の式（Ｉ）の化合
物にも使用できることはわかるであろう）。
【０１００】 従来の脱保護条件が使用されるが、それは除去されるＲ21、Ｒ22及びＲ23の保
護基の性質によって異なる。さらに、当業者であれば、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の保
護基は、全部一緒に、別個に、又は任意の組合せで除去して、式（Ｉ）の化合物
にできることは理解されるであろう。例えば、Ｒ5AがＣＨ2ＯＲ23の場合、Ｒ21
及びＲ22を最初に脱保護してからＲ23を脱保護するか、又はその逆のいずれかで
ある。Ｒ21、Ｒ22及びＲ23がそれぞれアセチルである典型的な方法において、脱
保護は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適切な無機塩基を使用し、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペン
タノンなどの適切な溶媒中、選択により水性条件下で、０℃〜溶媒の還流温度、
例えば室温で達成される。あるいは、この脱保護は、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、アンモニア、メチルアミン、エ
チルアミン又はジメチルアミンのような適切なアミン塩基を用い、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はジ
クロロメタンのような適切な溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で実施しても、又は
、ナトリウム又はカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド
又はエトキシドを、対応するＣ1−Ｃ4アルカノール、例えばメタノール又はエタ
ノール中で使用して実施してもよい。
【０１０１】 典型的な方法において、Ｒ21及びＲ22が一緒になって１，１−ジメチルメチレ
ンの場合、式（XXI）の化合物は、選択によりエタノールなどの適切な溶媒中、
選択により水性条件下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、ピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホネート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
メタンスルホン酸、酢酸又はギ酸、又はそれらの混合物、又は酸性イオン交換樹
脂のような適切な酸で処理することによって脱保護できる。当該反応は、溶媒の
還流温度のような高めた温度で実施できる。
【０１０２】 式（XXI）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得るには、以下に記載の
式（XXII）の化合物から式（XXI）の化合物への転化に従えば、原位置で達成す
ることもできる。ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23がそれぞれアセチルの場合、無機
塩基を使用する脱保護法が好適である。例えば、式（XXI）の化合物を含有する
反応混合物を、１，２−ジメトキシエタン中、５〜２０℃で水酸化ナトリウム水
溶液で処理する。
【０１０３】 式（XXI）の化合物は、式：
【０１０４】
【化５７】 の化合物を、式：
【０１０５】
【化５８】 ［式中、Ｚ4は、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ又はハロ、例えばク
ロロのような適切な脱離基である］の化合物と、式（XII）の化合物から（XIII
）への転化で前述したのと同様の条件下でカップリングさせることによって製造
できる。
【０１０６】 式（XXII）の化合物は、スキーム３に示すような従来法を用いて製造できる。
このような方法は、本明細書中で前述した方法から適応できる。
【０１０７】
【化５９】 上記スキーム中、Ｒ24はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルのような適切な
保護基である。
【０１０８】 式（XXVI）の酸は、例えば、式（IX）の化合物の塩基性加水分解、例えば水酸
化ナトリウム水溶液を用い、後処理で酸性化するといった従来法によって製造で
きる。
【０１０９】 式（XXIII）の化合物は従来法によって製造できる。 Ｒ5AがＣＯＮＲ14Ｒ14である式（XXI）の化合物は、スキーム４に示すような
方法で製造できる。
【０１１０】
【化６０】
【０１１１】
【化６１】
【０１１２】
【化６２】 典型的な方法において、式（XII）の化合物を、式（XII）の化合物から（XIII
）への転化で前述したのと同様の条件を用いて、Ｒ5AがＣＨ2ＯＲ23である式（X
XIII）の化合物と反応させる。
【０１１３】 製造された式（XXX)の化合物は、従来条件下で脱保護できる。例えば、Ｒ21-2 3 がそれぞれアセチルの場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切
な塩基を用い、エタノールなどの適切なアルコール溶媒の存在下、選択により１
，２−ジメトキシエタンのような別の溶媒の存在下、選択により水の存在下、選
択により高めた温度で最大２４時間、そしてまた選択により前工程からの粗反応
混合物を用いて直接的に脱保護する。
【０１１４】 製造された式（XXXI）の化合物は、一つ又は複数の適切な保護基で保護できる
。Ｒ21及びＲ22が、一緒になって１，１−ジメチルメチレンを表す場合、この保
護は、アセトン、又はアセトンのケタール、又はその両方の組合せとの反応によ
って実施できる。この反応は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエ
ン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、選択により高めた
温度で実施される。好ましくは当該反応は、硫酸の存在下、アセトン及び２，２
−ジメトキシプロパンを用いて実施される。
【０１１５】 あるいは、式（XXX）の化合物は、選択的酵素加水分解により、例えば適切な
リパーゼ酵素を用いて、式（XXXII）の化合物へ直接転化できる。 製造された式（XXXII）の化合物は、一段階又は二段階反応のいずれかで式（X
XXIII）のカルボン酸に酸化できる。一段階反応の場合は、適切な溶媒中で適切
な酸化剤で処理し、二段階反応の場合は、まず適切な溶媒中で適切な酸化剤で処
理して対応するアルデヒドを生成させ、次いで適切な溶媒中で適切な酸化剤で処
理する。典型的な一段階反応の条件は、第一級アルコールを、クロム酸、過ヨウ
素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、
次亜塩素酸ナトリウム又は酸素のような酸化剤で処理することを含む。さらに、
アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルのような適切な溶媒
中、選択により三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジニル−１−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在下、選
択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのような触媒
の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアンモニウムブロ
ミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチルアンモニウ
ムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、
そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下、といった条件
を含む。適切な二段階反応の条件は、最初の処理を、適切な溶媒中、選択により
、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような追加の酸化剤の存在下、Ｓｗｅ
ｒｎ試薬、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、ピリジニウムジクロメ
ート、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化硫黄−ピリジン錯体又は１，１，
１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（
１Ｈ）−オンのような酸化剤で行い、次に中間体のアルデヒドを、適切な溶媒中
で別の適切な酸化剤で処理することを含む。このとき、別の適切な酸化剤とは、
例えば、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム、過マンガン酸カリウ
ム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又は酸素などであり、適切な溶
媒とは、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は酢酸エチルなどである
。また、選択により、三酸化ルテニウム、塩化ルテニウム、２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基又は白金のような適当な触媒の存在
下、選択により次亜塩素酸ナトリウム、臭化ナトリウム又は臭化カリウムのよう
な追加の触媒の存在下、選択により水の存在下、選択によりテトラ−ブチルアン
モニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ブチ
ルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、選択により炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩
基の存在下、そして選択により塩化ナトリウムのような追加の添加剤の存在下で
実施する。好適な条件は、式(XXXII)のアルコールを、アセトニトリル中、水及
びリン酸二水素ナトリウムの存在下、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジニル−１−オキシ遊離基で処理し、次いで次亜塩素酸ナトリウム水溶液（
触媒量）及び亜塩素酸ナトリウム水溶液を高めた温度で加えることを含む。ある
いは、式(XXXII)のアルコールを、ジクロロメタン中、水、炭酸水素ナトリウム
及び触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基（触媒量）及び次亜塩素酸ナトリウ
ムで処理する。
【０１１６】 製造された式（XXXIII）のカルボン酸は、従来のカップリング条件を用いて式
（XXXIV）のアミドに転化できる。すなわち、適切な溶媒中、選択により触媒の
存在下、適切な活性化剤で酸を活性化し、次いで、過剰量の式： ＨＮＲ14Ｒ14 のアミンで処理する。典型的には、該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、ア
セトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタンのような溶媒中、０〜１
００℃の温度で１〜２０時間、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオ
ニル、塩化オキサリル又はオキシ塩化リンのような活性化剤で酸を処理し、次い
で、選択によりトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチル
モルホリンのような第三級アミンの酸受容体の存在下、０〜１００℃で、アミン
又はその酸付加塩を加えることによって実施する。あるいは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、
酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタン中、室温
で、酸を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ、次に
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物と反応させ、それから、過剰量の４−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させてもよい
。該反応はまた、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は酢酸エチル中、室温で、
酸を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬（２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムヨージド）と、及び４−メチルモルホリン、トリエチルアミン又は
エチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させて実施することもでき
る。好ましくは、該反応は、酸を、酢酸エチル中、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾールで最初の処理をし、次いで、ＴＨＦ中、アミンを加えることによって実
施する。
【０１１７】 製造された式（XXXIV）の化合物は、従来のエステル加水分解条件下で加水分
解して式（XXXV）のカルボン酸にできる。すなわち、適切な溶媒中、水の存在下
、選択により高めた温度で、アルカリ金属塩基を使用し、次いで酸で処理してカ
ルボン酸にする。典型的な反応では、エタノール、メタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、工業用メタノール変性エタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭ
Ｆ、１，２−ジメトキシエタンの水溶液のような溶媒中、０〜１００℃で、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて実施する。好ましく
は、該反応は、メタノールと水の混合物中、２０〜６５℃で水酸化ナトリウムを
用いて実施する。
【０１１８】 製造された式（XXXV）の酸は、従来のカップリング条件を用いて式（XXI）の
アミドに転化できる。すなわち、適切な溶媒中、選択により触媒の存在下、適切
な活性化剤で酸を活性化し、次いで、過剰量の式：
【０１１９】
【化６３】 のアミンで処理する。典型的な方法では、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセト
ニトリル、トルエン、アセトン又はジクロロメタンのような溶媒中、０〜１００
℃で、Ｎ’Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル又
はオキシ塩化リンのような活性化剤で酸を処理し、次いで、選択によりトリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような第三
級アミンの存在下、０〜１００℃で、アミン又はその酸付加塩を加える。あるい
は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、アセトン又はジ
クロロメタン中、室温で、酸を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドと反応させ、次に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール又は１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物と反応させ、それから、過剰量の４−メチル
モルホリン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミ
ンと反応させてもよい。該反応はまた、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は酢
酸エチル中、室温で、酸を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロ
リジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジ
ノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬（２
−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド）と、及び４−メチルモルホリン、
トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アミンと反応させ
て実施することもできる。好ましくは、該反応は、酸を、ジクロロメタン中、Ｎ
’Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで最初の処理をし、次いで、アミンを、選択
により塩酸塩のような適切な酸付加塩の形態で、トリエチルアミンのような酸受
容体の存在下、室温で加えることによって実施する。
【０１２０】 式（XXXIII）の化合物は、スキーム５に示す方法で製造することもできる。
【０１２１】
【化６４】 式（XXXI）のトリオールは、選択的酸化によって式（XXXVII）のジオールにで
きる。典型的には、次亜塩素酸ナトリウムのような選択的酸化剤を、触媒量の２
，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オキシ遊離基及び臭化物イオン
（臭化ナトリウム、臭化カリウム又はテトラアルキルアンモニウムブロミドとし
て提供される）の存在下で使用する。又は、水、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、トルエン又は酢酸エチルのような適切な溶媒中、又は、有機溶媒と水並びに
テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド又はベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の混合物中、白金
触媒の存在下、酸素を使用する。
【０１２２】 式（XXXVII）のジオールは、適切な一つ又は複数の保護基を用いて保護できる
。保護基が１，１−ジメチルメチレンの場合、これは、酸性試薬の存在下、アセ
トン又はアセトン誘導体との反応によって達成できる。典型的な反応では、塩酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ
酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒド
ロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で、ジオールを、アセトン、又
はアセトンのケタール、例えば２，２−ジメトキシプロパン、又は両方の組合せ
と反応させる。
【０１２３】 Ｒ5AがＣＯＮＲ14Ｒ14である式（XXI）の化合物は、スキーム６に示す方法で
も製造できる。
【０１２４】
【化６５】
【０１２５】
【化６６】 典型的な方法において、Ｒ5AがＣＨ2ＯＲ23である式（XXI）の化合物［式中、
Ｒ21-23は、アセチルのような適切な保護基］は、従来条件下で脱保護される。
すなわち、適切なアルコール溶媒中、選択により１，２−ジメトキシエタンのよ
うな別の溶媒の存在下、選択により水の存在下、そして選択により高めた温度で
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのよ
うな塩基で処理する。
【０１２６】 製造された式（XXXVIII）の化合物は、従来条件下で選択的に保護できる。Ｒ2 1 及びＲ22が一緒になって１，１−ジメチルメチレンを表す場合、これは、塩酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ
酢酸のような酸の存在下、アセトン、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒド
ロフランのような溶媒中、選択により高めた温度で、トリオールを、アセトン、
又はアセトンのケタール、例えば２，２−ジメトキシプロパン、又は両方の組合
せと反応させることによって達成できる。
【０１２７】 あるいは、式（XXI）の化合物は、選択的酵素加水分解によって、例えば適切
なリパーゼ酵素を使用して、式（XXXIX）の化合物に直接転化することができる
。
【０１２８】 式（XXXIX）のアルコールは、式（XXXII）の化合物から（XXXIII）への転化で
前述したのと同様の条件を使用して、式（XXXX）の酸に酸化できる。 式（XXXX）の酸は、式（XXXIII）の化合物から（XXXIV）への転化で前述した
のと同様の条件を使用して、式（XXI）のアミドに転化できる。
【０１２９】 ４．ＹがＣＳである式（Ｉ）の化合物は、式： Ｚ5ＣＳ．Ｚ6 ［式中、Ｚ5及びＺ6はそれぞれ適切な脱離基］の化合物を、式（II）の化合物と
反応させ、次いで、得られた式：
【０１３０】
【化６７】 の中間体を、式： Ｒ3Ｒ4ＮＨ のアミンと反応させることによって製造できる。 Ｚ5及びＺ6は、同じ又は異なっていてよく、典型的には、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）又は１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選ばれる。
【０１３１】 ５．ＹがＳＯ2である式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１３２】
【化６８】 ［式中、Ｚ7は脱離基］の化合物を、式（II）の化合物と、選択により酸受容体
の存在下で反応させることによって製造できる。式（XXVII）の化合物は、式：
【０１３３】
【化６９】 の化合物から、従来的活性化法、例えばＺ7がＣｌの場合、ＰＣｌ5を用いて製造
することができる。式（XXVIII）の化合物は、クロロスルホン酸を、式： Ｒ3Ｒ4ＮＨ のアミンと反応させることによって製造できる。
【０１３４】 ６．ＹがＣ＝Ｎ（ＣＮ）である式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１３５】
【化７０】 ［式中、Ｚ8及びＺ9はそれぞれ脱離基］の化合物を、式（II）の化合物と反応さ
せ、次いで、得られた式：
【０１３６】
【化７１】 の中間体を、式： Ｒ3Ｒ4ＮＨ のアミンと反応させることによって製造できる。 Ｚ8及びＺ9は、同じ又は異なっていてよく、例えば、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
、好ましくは−ＳＣＨ3である。典型的な方法では、エタノールのような適切な
溶媒中の式（II）の化合物の溶液を、好ましくは室温で、ジメチルシアノチオイ
ミドカーバーメートで処理する。反応が実質的に完了したら、式Ｒ3Ｒ4ＮＨのア
ミンを加え、反応混合物を、好ましくは還流温度に加熱して、必要な生成物を得
る。
【０１３７】 ７．式（Ｉ）の任意の化合物は、式（XIV）のエステルを、式：
【０１３８】
【化７２】 のアミンと、選択により高めた温度で、選択により１，２−ジメトキシエタン又
は２−メトキシエチルエーテルのような不活性溶媒中、選択により加圧下で、反
応させることによって製造できる。好ましくは、該反応は、溶媒の不在下、１０
０〜１２０℃の温度で実施される。
【０１３９】 上記反応、及び前記方法で使用する新規出発物質の製造法は、すべて従来的な
ものであり、それらの実施又は製造に使用する適当な試薬及び反応条件、並びに
所望の生成物の単離法は、先行文献並びに本明細書中の実施例及び製造例を参照
すれば、当業者にはわかるであろう。特に、適切な保護及び脱保護法は、当該技
術分野では周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅらの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保
護基）”、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されている。
【０１４０】 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、所望
の酸又は塩基を、必要に応じて一緒に混合することによって容易に製造できる。
塩は溶液から析出するので、ろ過によって回収するか、又は溶媒の蒸発によって
回収できる。
【０１４１】 式（Ｉ）の化合物の抗炎症性は、該化合物の、Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を
示す好中球機能抑制能力によって示される。この能力を評価するには、ｆＭＬＰ
によって活性化された好中球から産生されるスーパーオキシドを測定するアッセ
イで化合物の特性を調べればよい。好中球は、ヒト末梢血から、デキストラン沈
降の後、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ溶液による遠心分離を用いて単離した。
顆粒球ペレットに混入している赤血球はすべて氷冷蒸留水で溶解（リーシス）し
て除去した。好中球からのスーパーオキシド産生は、初回免疫濃度のサイトカラ
シンＢの存在下でｆＭＬＰによって誘発した。アデノシンデアミナーゼをアッセ
イに使用し、スーパーオキシド産生を抑制しうる内因性のアデノシンをすべて除
去した。ｆＭＬＰが誘発した応答に対する化合物の作用を、アッセイ緩衝液中の
シトクロムＣの減少から比色法でモニタした。化合物の薬効は、ｆＭＬＰに対す
る対照の応答と比較して５０％の抑制を示す濃度（ＩＣ50）によって評価した。
【０１４２】 式（Ｉ）の化合物は単独でも投与できるが、一般的には、意図する投与経路や
標準製薬実施基準に従って選択した適切な医薬用賦形剤、希釈剤又は担体と混合
して投与される。
【０１４３】 例えば、式（Ｉ）の化合物は、錠剤、カプセル、マルチパーティキュレート(m
ulti-particulate)、ゲル、フィルム、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁
液の形態で、経口、頬内又は舌下投与できる。これらは、速放、遅延放出、修飾
放出、徐放、拍動放出又は制御放出用に、風味剤又は着色剤を含んでいてもよい
。式（Ｉ）の化合物は、速分散又は速溶解剤形として、又は高エネルギー分散の
形態で、又は被覆粒子としても投与できる。式（Ｉ）の化合物の適切な製剤は、
所望であれば、被覆又は非被覆のいずれの形態でもよい。
【０１４４】 このような固体の医薬組成物、例えば錠剤は、賦形剤として、微結晶性セルロ
ース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カル
シウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタ
ピオカデンプン）など、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウム、クロ
スカルメロースナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩など、及び顆粒結合剤とし
て、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアな
どを含有していてもよい。さらに、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘ
ン酸グリセリル及びタルクを含有していてもよい。一般例 錠剤の製剤は典型的には０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有するが
、錠剤の充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇになる。１０ｍｇ錠剤の製剤の一例
を以下に示す。成分 ％ｗ／ｗ 式（Ｉ）の化合物又は塩 １０．０００* ラクトース ６４．１２５ デンプン ２１．３７５ クロスカルメロースナトリウム ３．０００ ステアリン酸マグネシウム １．５００* 量は薬物活性に従って調整する。
【０１４５】 錠剤は、標準法、例えば、直接圧縮法又は湿式もしくは乾式造粒法によって製
造できる。錠剤コアは適当なオーバーコートで被覆してよい。 同様の種類の固体組成物をゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの充填剤として使用
することもできる。これに関する好適な賦形剤は、ラクトース、デンプン、セル
ロース、乳糖又は高分子ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液及び／
又はエリキシルの場合、式（Ｉ）の化合物は、各種の甘味剤又は風味剤、着色剤
又は染料、乳化及び／又は懸濁剤、それに水、エタノール、プロピレングリコー
ル又はグリセリン、及びそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることがで
きる。
【０１４６】 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下
、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下投与できる。又は注入技術
もしくは無針注射技術によって投与してもよい。そのような非経口投与の場合、
該化合物は無菌水溶液の形態で最もよく使用され、無菌水溶液は、共溶媒及び／
又は該溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖などの他の物質を含有し
ていてよい。水溶液は、必要であれば適切に緩衝される（好ましくはｐＨ３〜９
）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬技術に
よって容易に達成される。
【０１４７】 ヒト患者に経口及び非経口投与する場合、式（Ｉ）の化合物の日用量は、通常
０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇである（１回に又は分割して）。
【０１４８】 従って、式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一時に１個又
は２個以上投与するために、０．０１〜５００ｍｇの活性化合物を含有しうる。
いずれにしても、医師が各患者にもっとも適切と思われる実際の用量を決定する
ことになるが、これは、各患者の年齢、体重、応答によって異なる。前記用量は
平均的ケースの例である。当然のことながら、これより高い又は低い用量範囲が
利益のある個々の例もあり、それらも本発明に含まれる。
【０１４９】 式（Ｉ）の化合物は鼻腔内又は吸入によって投与することもできる。そうした
場合、乾燥粉末吸入器の形態、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（
好ましくは微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザ
）又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で送達されるのが都合がよい。
このとき、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロ
エタン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタ
フルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアル
カン、二酸化炭素、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（商標）のような更なる過フッ素化炭
化水素、又は他の適切なガスを使用してもよい。加圧エアゾールの場合、用量単
位は、計測した用量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ又はネブライザは、活性化合物の溶液
又は懸濁液を含むことができる。溶媒としては、例えば、エタノール（選択によ
りエタノール水溶液）又は適切な分散剤、可溶化剤、伸展放出剤、及び噴射剤の
混合物を用いるが、さらにトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含んでいて
もよい。吸入器又は吹入器に使用するカプセル、ブリスター及びカートリッジ（
例えばゼラチン又はＨＰＭＣ製）は、式（Ｉ）の化合物と、ラクトース又はデン
プンのような適切な散剤基剤と、１−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸
マグネシウムのような特性修飾剤とを含んで製剤化できる。
【０１５０】 微細なミストを発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザに使用す
るための適切な溶液製剤は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその塩を
含み、発射体積は１〜１００μｌまで様々であり得る。典型的な製剤は、式（Ｉ
）の化合物又はその塩、プロピレングリコール、無菌水、エタノール及び塩化ナ
トリウムを含みうる。
【０１５１】 エアゾール又は乾燥粉末製剤は、患者への送達用に、好ましくは、各計測用量
又は“パフ”に１〜４０００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整される。
エアゾールを用いた場合の総日用量は１μｇ〜２０ｍｇの範囲で、これを、１回
に、又はより通常的には一日全体を通して分割して投与することができる。
【０１５２】 あるいは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤又はペッサリーの形態でも投与できる。
又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは散布剤の形態で局所塗布するこ
ともできる。式（Ｉ）の化合物は、例えば皮膚パッチを使用して皮膚又は経皮投
与することもできる。また、肺、膣又は直腸経路で投与することもできる。
【０１５３】 皮膚への局所塗布の場合、式（Ｉ）の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィ
ン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレン化合物、乳化ろう及び水の一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解した活性化
合物を含有する適切な軟膏として製剤化できる。あるいは、例えば、鉱油、モノ
ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソル
ベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルド
デカノール、ベンジルアルコール及び水の一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解し
た適切なローション又はクリームとして製剤化することもできる。
【０１５４】 式（Ｉ）の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる
。シクロデキストリンは、薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することが知
られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解度
、溶出速度、生体内利用性及び／又は安定性を変更することができる。薬物−シ
クロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形及び投与経路に有用であ
る。薬物との直接複合体化のほかにも、シクロデキストリンは、補助添加剤とし
て、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。α−、β−
及びγ−シクロデキストリンが最も普通に使用されており、適切な例が、ＷＯ−
Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５
１４８に記載されている。
【０１５５】 本明細書中で、治療というときには、治癒的、対症的及び予防的治療が含まれ
ることは理解されるであろう。 従って、本発明は以下のことを提供する。 （ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物； （ii）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の製造法
； （iii）式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物と、医
薬上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物； （iv）医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩
、溶媒和物もしくは組成物； （ｖ）Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を有する医薬製造のための式（Ｉ）の化合物
又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用； （vi）抗炎症薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶
媒和物もしくは組成物の使用； （vii）呼吸器疾患治療用の医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上
許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用； （viii）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及
び鼻炎からなる群から選ばれる（vii）における使用； （ix）敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中
、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウ
マチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎
、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター
・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精神障害の治療、
又は創傷治癒用の医薬製造のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる
塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用； （ｘ）ヒトを含む哺乳動物をＡ２ａ受容体アゴニストで治療する方法であって、
前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、
溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法； （xi）ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物
を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もし
くは組成物で治療することを含む方法； （xii）ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法であって、前記哺乳動
物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物も
しくは組成物で治療することを含む方法； （xiii）疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及
び鼻炎からなる群から選ばれる（xii）における方法； （xiv）ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、
女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷
害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮
膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロ
リ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管
傷害又は精神障害の治療、又は創傷治癒のための方法であって、前記哺乳動物を
、有効量の式（Ｉ）の化合物で、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしく
は組成物で治療することを含む方法； （xv）本明細書中に開示したある種の新規中間体。
【０１５６】 以下の実施例及び製造例中、“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを、“ＤＭＳ
Ｏ”は、ジメチルスルホキシドを、“ＴＬＣ”は、薄層クロマトグラフィーを意
味する。
【０１５７】 以下の実施例で、式（Ｉ）の化合物の製造法を示す。 実施例１ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］ア ミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化７３】 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ
サミド（製造例１０）（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（１−ピ
ペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１８
）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。ト
ルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを大気
圧で蒸発除去した。残った溶液を還流下で４時間加熱した。ＴＬＣ分析から反応
が不完全であることが示されたので、さらにＮ−［２−（１−ピペリジニル）エ
チル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）を加えて加熱を４時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニ
ア水（体積比９０：１０：１）で溶離して精製した。生成物含有画分を蒸発させ
、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標記化合物を
白色粉末として得た（６０ｍｇ）。
【０１５９】
【数１】 実施例２ Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル ）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（ ２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジ ヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６０】
【化７４】 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ
サミド（製造例１０）（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（ジイソ
プロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例
１９）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した
。トルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを
大気圧で蒸発除去した。次に、残った溶液を還流下で４時間加熱した。ＴＬＣ分
析から反応が不完全であることが示されたので、さらにＮ−［２−（ジイソプロ
ピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間加熱を続けた。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタ
ノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）で溶離して精製し、標記化合
物を白色固体として得た（６０ｍｇ）。
【０１６１】
【数２】 実施例３ ９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシ メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル） アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カル ボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６２】
【化７５】 Ｎ−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（
２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製
造例１７）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル
）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１８）（４０ｍ
ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ）の
混合物に溶解し、溶液を還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール
：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製した。生成物含
有画分を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥さ
せて標記化合物を白色粉末として得た（８５ｍｇ）。
【０１６３】
【数３】 実施例４ ９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシ メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−｛２−［（｛［２−（ジイソプロ ピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２ −ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６４】
【化７６】 Ｎ−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（
２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製
造例１７）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［２−（ジイソプロピルア
ミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１９）（５
０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）とイソプロパノール（１ｍｌ
）の混合物に溶解し、溶液を還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノ
ール：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製した。生成
物含有画分を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾
燥させて標記化合物を白色粉末として得た（８５ｍｇ）。
【０１６５】
【数４】 実施例５ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（４−イソプロピル−１−ピペリ ジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２− カルボキサミド
【０１６６】
【化７７】 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ
サミド（製造例１０）とＮ−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エ
チル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例２２）から、実施例
１と同様の方法によって製造した。
【０１６７】
【数５】 実施例６ Ｎ−（２−｛［（｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝ア ミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）ア ミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニ ル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２ −カルボキサミド
【０１６８】
【化７８】 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ
サミド（製造例１０）とＮ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］
エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例２６）から、実施
例１と同様の方法によって製造した。
【０１６９】
【数６】 実施例７ Ｎ−（２−｛［（｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］エチル｝ア ミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）ア ミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニ ル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２ −カルボキサミド
【０１７０】
【化７９】 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ
サミド（製造例１０）とＮ−｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］
エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例２９）から、実施
例１と同様の方法によって製造した。
【０１７１】
【数７】 実施例８ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリ ジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ サミド
【０１７２】
【化８０】 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ
サミド（製造例１０）とＮ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例３０）から、実施例１と同様
の方法によって製造した。
【０１７３】
【数８】 実施例９−２７ 以下の表にまとめた実施例の化合物は、適当なアミンとイミダゾリドの出発物
質を用い、実施例１と同様の方法によって製造した。
【０１７４】 表１に化合物の構造を、表２に各化合物の分析データを示す。 表１中の“ｎ−Ｂｕ”という用語は、ｎ−ブチルを意味する。 実施例１３、２４及び２５の出発物質のイミダゾリドは、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃ
ｈｅｍ．，８８，３５（１９５７）の記載に従って製造できる。
【０１７５】 実施例１４及び２６の出発物質のイミダゾリドは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１１，１２０５（１９９６）の記載に従って製造
できる。
【０１７６】 実施例１５の出発物質のイミダゾリドは、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．，６４８，７２（１９６１）の記載に従って製造できる。
【０１７７】
【表１】
【０１７８】
【表２】 実施例２８ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛（３Ｒ）−３−［（｛［２−（ジ イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジニル｝− カルボニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン− ９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカル ボキサミド
【０１７９】
【化８１】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例３９）（２００ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’
−［（３Ｒ）−ピロリジニル］ウレア（製造例４４）（１０６ｍｇ、０．４１ｍ
ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を室
温で１４時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、有機層を分離させた。水性相をさ
らにジクロロメタンで抽出し（２×１ｍｌ）、合わせた抽出物を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積
比９０：１０：１）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比
８０：２０：１）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、
残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて、標的化合物を白色固体
として得た（０．１ｇ、３５％）。
【０１８０】
【数９】 実施例２９ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−（｛（３Ｓ）−３−［（｛［２−（ジ イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピロリジニル｝− カルボニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン− ９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカル ボキサミド
【０１８１】
【化８２】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例３９）及びＮ−［
２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジニル］ウ
レア（製造例４５）から、実施例２８と同様の方法によって製造した。標記化合
物を白色粉末として得た。
【０１８２】
【数１０】 実施例３０ ６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［ （｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］ エチル｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボ ニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン− ２−カルボキサミド
【０１８３】
【化８３】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，
２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン
−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニ
ルベンゾエート（製造例４８）（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−
アミノエチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア（製造
例５２）（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ
）中溶液を、６０℃、一酸化炭素雰囲気下３４５ＫＰａで１４時間カルボニル化
した。ＴＬＣ分析で、所望の生成物及び部分的に脱保護された物質が示された。
ベンゾエート保護基の完全除去を達成するために、溶媒を減圧下で蒸発させ、残
渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、混
合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を再度減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９
０：１０）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１
０：１）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジ
エチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて、標的化合物を白色固体として得
た（０．１１ｇ、６１％）。
【０１８４】
【数１１】 実施例３１ ６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［ （｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］ エチル｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボ ニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン− ２−カルボキサミド
【０１８５】
【化８４】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，
２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン
−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニ
ルベンゾエート（製造例４９）及びＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（
ジイソプロピルアミノ）エチル］ウレア（製造例５２）から、実施例３０と同様
の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０１８６】
【数１２】 実施例３２ ６−｛［２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒド ロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジ ニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カ ルボキサミド
【０１８７】
【化８５】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，
２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン
−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニ
ルベンゾエート（製造例４９）及びＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（
１−ピペリジニル）エチル］ウレア（製造例５３）から、実施例３０と同様の方
法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０１８８】
【数１３】 実施例３３ ６−｛［２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒド ロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［２−（１−ピペリジ ニル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カ ルボキサミド
【０１８９】
【化８６】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，
２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン
−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニ
ルベンゾエート（製造例４８）及びＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（
１−ピペリジニル）エチル］ウレア（製造例５３）から、実施例３０と同様の方
法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０１９０】
【数１４】 実施例３４ ４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９− ｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４ −ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イル）カル ボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］安息香酸
【０１９１】
【化８７】 ベンジル４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ
］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］
−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イ
ル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベン
ゾエート（製造例５５）（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０
ｍｌ）中溶液を、室温で、１０％ｗ／ｗパラジウム担持炭素（３０ｍｇ）上、４
１４ＫＰａで２８時間水素化した。Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）を通して触媒をろ過
除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色粉末として得た（２６ｍ
ｇ）。
【０１９２】
【数１５】 実施例３５ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリ ジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ サミド
【０１９３】
【化８８】 ９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ｝カルボニル］
−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−
４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛
［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］
エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例７１）（２０．９ｇ、０
．０２５５モル）の無水エタノール（２００ｍｌ）中溶液に、塩酸水溶液（１Ｍ
溶液７６．５ｍｌ、０．０７６５モル）を加え、得られた溶液を６０〜６５℃で
２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度にまで放冷し、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液（２００ｍｌ）を慎重に加えた。次に、得られた混合物を真空下で濃縮
した後、水性混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）、次いでジクロロメタン（２０
０ｍｌ）で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させたところ、ゴ
ム状物の沈殿をみたので、これをジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（
２０ｍｌ）を加えて再溶解した。次に得られた菫色溶液を真空下で濃縮し、粗生
成物を紫色泡沫（２０．８６ｇ）として得た。これをシリカゲル（６００ｇ）の
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中６％ｖ／ｖメタノール
からジクロロメタン中８％ｖ／ｖメタノール、ジクロロメタン中１０％ｖ／ｖメ
タノール、ジクロロメタン中１５％ｖ／ｖメタノールに変化する傾斜溶離で精製
し、いくつかの画分に純度の様々な標記化合物を得た。主画分（１１．４ｇ）を
ジクロロメタン（２６４ｍｌ）に溶解し、ろ過して不溶物を除去した。この溶液
にジエチルエーテル（１１２ｍｌ）を加え、得られた曇った混合物を周囲温度で
１時間撹拌した。次に、固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させた。次に、
この物質を乳棒と乳鉢を用いてすりつぶし、さらに真空下、５０℃で乾燥させ、
標記化合物（９．９ｇ）を無色微粉末として得た。
【０１９４】
【数１６】 ７０℃で1Ｈ ＮＭＲスペクトルを取ると、３０℃で観測される二つ以上の配座
異性体に起因するシグナルが消滅する。
【０１９５】 以下の製造例で、前記実施例に使用したある種の中間体の製造法を示す。 製造例１ ２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プ リン
【０１９６】
【化８９】 ２，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）と４−トルエンス
ルホン酸一水和物（０．２ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、混合物を
５０℃に加熱して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６ｍｌ、０．１４
ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中溶液を３０分間かけてゆっくり加えた。反
応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、溶液のｐＨを炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液の添加により７に調整した。有機層を分離し、水と食塩水で順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して溶媒を減圧下で除去し
た。残渣をペンタンと共沸させ（×２）、標記化合物をわずかに不純な白色固体
として得た（３０．９ｇ）。
【０１９７】
【数１７】 製造例２ ２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ− ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９８】
【化９０】 ２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プ
リン（製造例１）（３０．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（
６００ｍｌ）中溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（
４７．５ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）及び２，２−ジフェニルエチルアミン（２４．
８ｇ、０．１３ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流下で３時間加熱した。
溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと共沸させた。残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（体積比４０：６０）か
ら酢酸エチル：ヘキサン（体積比６０：４０）に徐々に変化する傾斜系で溶離し
て精製し、標記化合物を泡沫として得た（４９．７ｇ）。
【０１９９】
【数１８】 製造例３ Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−（テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２００】
【化９１】 ２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例２）（４９．７ｇ、０
．１１ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中溶液をナ
トリウムチオメトキシド（１０ｇ、０．１４ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物
を窒素雰囲気下、１００℃で９０分間加熱した。該混合物を室温で７２時間撹拌
し、次いで１００℃でさらに２時間再加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０
００ｍｌ）で希釈した。懸濁液が形成されたので、これをジエチルエーテル（×
２）で抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル
、次いでペンタンと共沸させ、標記化合物を泡沫として得た（４８．９ｇ）。
【０２０１】
【数１９】 製造例４ Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−（テトラ ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２０２】
【化９２】 Ｏｘｏｎｅ（商標）（カリウムペルオキシモノスルフェート）（４４ｇ、７１．
７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）中溶液を、２時間かけて、Ｎ−（２，２−ジフ
ェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例３）（２５ｇ、５６．２
ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１
０００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温
で２４時間撹拌し、ろ過して、残渣をアセトンで洗浄した。ろ液からアセトンを
減圧下で除去し、得られた水性残渣を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出
した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ
過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、ジ
エチルエーテル及びペンタンで洗浄し、次いで乾燥させて、標記化合物を白色固
体として得た（２０．３２ｇ）。
【０２０３】
【数２０】 製造例５ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ ラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２０４】
【化９３】 Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例４）（
２０．１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００
ｍｌ）中溶液をシアン化カリウム（５．５ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）で処理し、混
合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水
（１０００ｍｌ）に注ぎ、さらに１時間撹拌を続けた。得られた固体をろ過し、
水で数回洗浄した。次に、固体をジクロロメタンに溶解し、該溶液を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を
ジエチルエーテルと共沸させ（２回）、標記化合物を油状物として得た（１７ｇ
）。
【０２０５】
【数２１】 製造例６ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニト リル
【０２０６】
【化９４】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例５）（１７ｇ、
４０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８５０ｍｌ）中溶液を２Ｎの塩酸水溶液（５
０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエー
テルで粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥させて標
記化合物を固体として得た（１３．６ｇ）。
【０２０７】
【数２２】 製造例７ メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カル ボキシレート
【０２０８】
【化９５】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニト
リル（製造例６）（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（４
．０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液を、還流下で２
４時間加熱した。さらに、ナトリウムメトキシド（２．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）と
メタノール（１００ｍｌ）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を
放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３７
５ｍｌ）に溶解し、２Ｎの塩酸水溶液（１２５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２
４時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、懸濁液を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液でｐＨ７にアルカリ化した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、主として所
望の生成物からなる白色固体をろ過し、少量の水と酢酸エチルで洗浄し、乾燥さ
せた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノ
ール（体積比９０：１０）からジクロロメタン：メタノール（体積比７５：２５
）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を白色固体として得た
（１．２５ｇ、２５％）。酢酸エチルろ液の蒸発により、出発物質２．６ｇを得
た。
【０２０９】
【数２３】 製造例８ メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ） −５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−２−フラニル｝−６− ［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレー ト
【０２１０】
【化９６】 メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カル
ボキシレート（製造例７）（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の１，１，１−ト
リクロロエタン（２５ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド（１．７ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を還流下で
１時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、（
２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチル
オキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テ
トラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１４）（６２０ｍｇ、１．４ｍ
ｍｏｌ）の無水トルエン（２５ｍｌ）中溶液、次いでトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート（０．２６ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。次に
、得られた溶液を窒素雰囲気下、１１０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温
に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶
媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタン：酢酸エチル（体積比５：１）、次いでジクロロメタン：酢酸エ
チル（体積比１：１）の傾斜法で溶離して精製し、標記化合物を泡沫として得た
（５４０ｍｇ、６０％）。
【０２１１】
【数２４】 製造例９ メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４ Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテト ラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２１２】
【化９７】 メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）
−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−
［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレー
ト（製造例８）（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）の
無水メタノール（６０ｍｌ）中溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５、６０ｍｌ）中に取
った。無機塩をろ過除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテ
ルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（２．４ｇ、
９８％）。
【０２１３】
【数２５】 製造例１０ Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９ −｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３， ４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ サミド
【０２１４】
【化９８】 メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテト
ラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）
（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）と１，２−エチレンジアミン（１．１ｇ、１８．３ｍ
ｍｏｌ）の混合物を１０５℃で２．５時間加熱した。該混合物を少量のジクロロ
メタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製
した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥さ
せて、標的化合物を白色固体として得た（０．９９ｇ、８６％）。
【０２１５】
【数２６】 製造例１１ （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチ ルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミ ド
【０２１６】
【化９９】 塩化オキサリル（１４．０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，
６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［
１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
８０，５１６８−５１７３（１９５８））（２３．３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の
無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）
中撹拌溶液に滴下添加し、該混合物をガスの発生が終わるまで室温で３時間撹拌
した。ＴＬＣ分析により、まだ一部の出発物質が残っていることが示されたので
、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えて撹拌を１時間続けた。
溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジクロロメタンと共沸させた（×２）。残渣
を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、該溶液に、エチルアミン（テト
ラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１４０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えて処
理した。この溶液を室温で４８時間放置した。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）
を加え、混合物を１５分間撹拌した。該混合物をろ過し、溶媒を減圧下でろ液か
ら除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タンからジクロロメタン：酢酸エチル（体積比４４：６６）に徐々に変化する傾
斜系で溶離して精製し、標記化合物を黄色固体として得た（２４．７０ｇ）。
【０２１７】
【数２７】 製造例１２ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル− ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２１８】
【化１００】 （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチ
ルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミ
ド（製造例１１）（２４．６０ｇ、１００ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネート（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍｌ）中溶
液を還流下で１８時間加熱した。ＮＭＲ分析により、まだ一部の出発物質が残っ
ていることが示されたので、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（５０
０ｍｌ）中に溶解し、還流下で８時間加熱した。ＮＭＲ分析により、まだ一部の
出発物質が残っていることが示されたので、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタ
ノール（５００ｍｌ）中に溶解し、還流下での加熱を２４時間続けた。溶媒を減
圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと共沸させ（×３）、標記化合物を油状物
のα及びβアノマーとして得た（２０．５０ｇ）。
【０２１９】
【数２８】 製造例１３ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾ イルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒド ロ−３−フラニルベンゾエート
【０２２０】
【化１０１】 塩化ベンゾイル（３０．０ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）中溶液を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フラン
カルボキサミド（製造例１２）（２０．５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びピリジン
（３３．０ｍｌ、４０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液にゆ
っくり加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をジエチルエーテルと塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）の間で分配させた
。層が分離し、水性層をジエチルエーテルで再抽出した。有機層を合わせ、水と
食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧
下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン：ジエチルエーテル（体積比９５：５）からジクロロメタン：ジエチルエ
ーテル（体積比８０：２０）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化
合物を油状物のアノマー混合物として得た（３７．０ｇ）。
【０２２１】
【数２９】 製造例１４ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチ ルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］ テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２２２】
【化１０２】 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾ
イルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシテトラヒド
ロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１３）（３７．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ
）の、酢酸（３３０ｍｌ、５．７７ｍｏｌ）と無水酢酸（６７ｍｌ、７０９ｍｍ
ｏｌ）の混合物中溶液を、−１０℃に冷却し、次いで塩酸水溶液（１２Ｎ、７．
０ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えて処理した。該混合物を１８時間撹拌
し、その間に自然に室温にまで温められた。該混合物を０℃に冷却後、水（１０
００ｍｌ）をゆっくり混合物に加え、次いで酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽
出した。有機層を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで食塩水で
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル
：ペンタン（体積比６６：４４）からジエチルエーテルに徐々に変化する傾斜系
で溶離して精製した。残渣をさらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積比９５：５）からジクロロメタン
：ジエチルエーテル（体積比９０：１０）に徐々に変化する傾斜系で溶離して精
製し、標記化合物をα及びβアノマーの混合物として得た（１５．４０ｇ）。
【０２２３】
【数３０】 製造例１５ メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）− ５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２ ，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２２４】
【化１０３】 メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カル
ボキシレート（製造例７）（１．５ｇ、４．０２ｍｏｌ）の１，１，１−トリク
ロロエタン（４０ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（４．８ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を還流下で２時
間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、無水ト
ルエン（４０ｍｌ）中に取り、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノース（１．６５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（０．９８ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた溶液を窒素雰囲気下及び還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し
、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧
下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル：ペンタン（体積比７０：３０）、次いで酢酸エチル：ペンタン（体積比８０
：２０）、次いで酢酸エチルによる傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物を泡沫
として得た（２．０５ｇ）。
【０２２５】
【数３１】 製造例１６ メチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒド ロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ チル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２２６】
【化１０４】 メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）−
５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２
，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製
造例１５）（２．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５ｍｇ）及び
無水メタノール（４０ｍｌ）の溶液を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ン：メタノール（体積比９４：６）、次いでジクロロメタン：メタノール（体積
比９２：８）による傾斜溶離を用いて精製し、標記化合物を白色粉末として得た
（１．５ｇ）。
【０２２７】
【数３２】 製造例１７ Ｎ−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ ドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（ ２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２２８】
【化１０５】 メチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒド
ロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ
チル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例１６）（０．５
２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び１，２−エチレンジアミン（０．６ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）の混合物を１０５℃で３時間加熱した。該混合物を少量のジクロロメタン
に溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メ
タノール：濃アンモニア水（体積比８５：１５：１．５）で溶離して精製した。
適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標
的化合物を白色固体として得た（０．４３ｇ、７８％）。
【０２２９】
【数３３】 製造例１８ Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキ サミド
【０２３０】
【化１０６】 ２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５
ｍｌ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除
去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配させ、酢
酸エチルの層を分離し、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4 ）。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（１．８ｇ）。
【０２３１】
【数３４】 製造例１９ Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カル ボキサミド
【０２３２】
【化１０７】 Ｎ1，Ｎ1−ジイソプロピル−１，２−エタンジアミン（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ
）を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を１時間
撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ）で洗浄、乾燥さ
せ（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去した。これにより標記化合物
を白色固体として得た（６００ｍｇ）。
【０２３３】
【数３５】 製造例２０ ２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソイン ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２３４】
【化１０８】 ４−イソプロピルピペリジン（３．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロ
モメチル）フタルイミド（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．
９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の溶液を還流下で
２．５時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配させた。有機層を分離し
、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発除去した。得られた油状物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンからジクロロメタン
：ジエチルエーテル（体積比５０：５０）、さらにジエチルエーテルに変化する
傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を得た（３．３ｇ）。
【０２３５】
【数３６】 製造例２１ ２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン
【０２３６】
【化１０９】 ２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（製造例２０）（３．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ
）の、エタノール中３３％ｗ／ｗメチルアミン溶液（６０ｍｌ）中溶液を還流下
で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、さらにエタノールを加え（６０ｍｌ
）、溶媒を再度減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸
濁させ、固体をろ過除去した。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した
。ろ液を減圧下で蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８ＮＨ3水溶液（体積比９
０：１０：１）で溶離して精製し、無色油状物を得た。バルブ−バルブ蒸留（１
５０〜１６０℃、４ｋＰａ）により、標記化合物を得た（１．０ｇ、５５％）。
【０２３７】
【数３７】 製造例２２ Ｎ−［ ２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−カルボキサミド
【０２３８】
【化１１０】 ２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン（製造例２１）とＮ
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法で製造した。
【０２３９】
【数３８】 製造例２３ Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン
【０２４０】
【化１１１】 Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム担持炭素）（１．５ｇ）
を、シクロペンチルアミン（１５ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍ
ｌ）中溶液に加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、４１４ｋＰａ（６０ｐｓ
ｉ）で撹拌した。１６時間の撹拌後、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）を通
してろ過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１５ｍｌ）をさらさらの（
低粘度の）油状物として得た。
【０２４１】
【数３９】 製造例２４ ［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０２４２】
【化１１２】 ヒドロキシアセトニトリル（７０％ｗ／ｗの水溶液８．２ｍｌ、０．１ｍｏｌ）
を、Ｎ−イソプロピルシクロペンタンアミン（１１．４３ｇ、０．０９ｍｏｌ）
（製造例２３）のエタノール（６０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を還流下
で３時間加熱し、放冷して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９８：２）
で溶離して精製し、標記化合物（１４．１ｇ）を透明油状物として得た。
【０２４３】
【数４０】 製造例２５ Ｎ1−シクロペンチル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０２４４】
【化１１３】 水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１モル溶液６６ｍｌ、０．
０６６ｍｏｌ）を［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル（
１０ｇ、０．６６ｍｏｌ）（製造例２４）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで還流下
で２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、一晩放置した。該反応混合物を
氷浴で冷却し、７．５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍｌ、次いで水７
．４ｍｌを１滴ずつ加えて処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエ
ーテル（２００ｍｌ）で３０分間スラリー化した後、ろ過した。ろ液を減圧下で
蒸発させ、標記化合物を無色油状物として得た（１０．３０ｇ）。
【０２４５】
【数４１】 製造例２６ Ｎ−｛２−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダ ゾール−１−カルボキサミド
【０２４６】
【化１１４】 Ｎ1−シクロペンチル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミン（製造例２
５）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、実施例１９と同様の方法によ
って製造した。
【０２４７】
【数４２】 製造例２７ ［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル
【０２４８】
【化１１５】 Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミンとヒドロキシアセトニトリルから、製造
例２４と同様の方法によって製造した。
【０２４９】
【数４３】 製造例２８ Ｎ1−シクロヘキシル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミン
【０２５０】
【化１１６】 ［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］アセトニトリル（製造例２７）から
、製造例２５と同様の方法によって製造した。
【０２５１】
【数４４】 製造例２９ Ｎ−｛２−［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダ ゾール−１−カルボキサミド
【０２５２】
【化１１７】 Ｎ1−シクロヘキシル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミン（製造例２
８）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によ
って製造した。
【０２５３】
【数４５】 製造例３０ Ｎ−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１ −カルボキサミド
【０２５４】
【化１１８】 １−（２−ピリジニル）−４−アミノピペリジン（ＷＯ９９／６５８９５）とＮ
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造
した。
【０２５５】
【数４６】 製造例３１ Ｎ−（３−アミノプロピル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］− ９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３ ，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボ キサミド
【０２５６】
【化１１９】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（０．
３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と１，３−ジアミノプロパン（０．４５ｇ、６．１
ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。該混合物を少量のジクロロメ
タンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン
：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：１．２）からジクロロメタ
ン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８８：１２：２）に変化する傾斜系で
溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ
過及び乾燥させて標的化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ、５８％）。
【０２５７】
【数４７】 製造例３２ トランス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−６−［（２，２−ジフェニルエ チル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ） カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プ リン−２−カルボキサミド
【０２５８】
【化１２０】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（０．
３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０
．６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で３時間加熱した。該混合物を
少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ
、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：１．２）
からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比８８：１２：２）に
変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残渣をジエチルエー
テルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標的化合物を白色固体として得た（０．３２
ｇ、７９％）。
【０２５９】
【数４８】 製造例３３ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル ）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カル ボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン −２−カルボキサミド
【０２６０】
【化１２１】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（１．
０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−４−ピペリジニルアミン（２．４ｍ
ｌ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間加熱した。該混合物を少量のジ
クロロメタンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン：メタノール（体積比９８：２）からジクロロメタン：メタノール（体
積比９５：５）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、残
渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過及び乾燥させて標的化合物を白色固体とし
て得た（１．０ｇ、８０％）。
【０２６１】
【数４９】 製造例３４ Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ チル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ） カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プ リン−２−カルボキサミド
【０２６２】
【化１２２】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）と（３
Ｒ）−１−ベンジルピロリジニルアミンから、製造例３３と同様の方法によって
製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２６３】
【数５０】 製造例３５ Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ チル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ） カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プ リン−２−カルボキサミド
【０２６４】
【化１２３】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）と（３
Ｓ）−１−ベンジルピロリジニルアミンから、製造例３３と同様の方法によって
製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２６５】
【数５１】 製造例３６ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−（４−ピペリジニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキ サミド
【０２６６】
【化１２４】 Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル
）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カル
ボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン
−２−カルボキサミド（製造例３３）（１．０３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、水酸
化パラジウム（II）（０．９ｇ）、及びギ酸アンモニウム（０．４６ｇ、７．３
ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を還流下で３時間加熱した。Ａｒｂ
ｏｃｅｌ（商標）を通して触媒をろ過除去し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：
濃アンモニア水（体積比９０：１０：１）からジクロロメタン：メタノール：濃
アンモニア水（体積比８０：２０：２）に変化する傾斜系で溶離して精製した。
適当な画分の蒸発後、標的化合物を白色固体として得た（０．６ｇ、６７％）。
【０２６７】
【数５２】 製造例３７ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］−９Ｈ−プリン−２−カ ルボキサミド
【０２６８】
【化１２５】 Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ
チル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）
カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プ
リン−２−カルボキサミド（製造例３４）から、製造例３６と同様の方法によっ
て製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２６９】
【数５３】 製造例３８ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル］−９Ｈ−プリン−２−カ ルボキサミド
【０２７０】
【化１２６】 Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ
チル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）
カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プ
リン−２−カルボキサミド（製造例３５）から、製造例３６と同様の方法によっ
て製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２７１】
【数５４】 製造例３９ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５ Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０２７２】
【化１２７】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（０．
７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ
、３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．３ｍｌ）中溶液を室温で１４時間撹拌し
た。２Ｎ塩酸水溶液を加えて該溶液のｐＨを４に調整し、析出した白色固体をろ
過により回収した。該固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標的化合物を白
色粉末として得た（０．２１ｇ、３０％）。
【０２７３】
【数５５】 製造例４０ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）ア
ミノ］−２−（｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキ シテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２７４】
【化１２８】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒド
ロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例３９）（０．２ｇ
、０．３８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）
アセトアミド（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８１ｍｇ、０．４２ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで還流
下でさらに９６時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で蒸発させ
て除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９５：５：１）からジクロロメタン
：メタノール：濃アンモニア水（体積比８０：２０：１）に変化する傾斜系で溶
離して精製した。適当な画分の蒸発後、標的化合物を白色固体として得た（４３
ｍｇ、１８％）。
【０２７５】
【数５６】 製造例４１ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル） カルボニル］− ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン
−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカ ルボキサミド
【０２７６】
【化１２９】 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［ ６−［（２，２−ジフェニルエチル）ア
ミノ］−２−（｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル
｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド（製造例４０）（４０ｍｇ、０．０
５６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１ｍｌ）及び濃アンモニア水（０．５ｍｌ）中
溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、標的化合物
を白色固体として得た（３５ｍｇ）。
【０２７７】
【数５７】 製造例４２ Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピル アミノ）エチル］ウレア
【０２７８】
【化１３０】 （３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニルアミン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を
、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カ
ルボキサミド（製造例１９）（０．６８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の１，１，１−
トリクロロエタン（２．５ｍｌ）及びイソプロパノール（２．５ｍｌ）中撹拌溶
液に加え、反応混合物を還流下で４時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒
を減圧下で蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９５：５：０．
５）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積比９０：１０：２
）に変化する傾斜系で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、標的化合物を白
色固体として得た（０．９８ｇ）。
【０２７９】
【数５８】 製造例４３ Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピル アミノ）エチル］ウレア
【０２８０】
【化１３１】 （３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニルアミンとＮ−［２−（ジイソプロピルアミ
ノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１９）から、
製造例４２と同一の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２８１】
【数５９】 製造例４４ Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−ピロリジニ ル］ウレア
【０２８２】
【化１３２】 Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピル
アミノ）エチル］ウレア（製造例４２）（１．１０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、水
酸化パラジウム（II）（１．０ｇ）、及びギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１６ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を還流下で２時間加熱した。Ａｒｂｏ
ｃｅｌ（商標）を通して触媒をろ過除去し、溶媒を減圧下で蒸発により除去し、
標的化合物を白色固体として得た（０．６ｇ、６７％）。
【０２８３】
【数６０】 製造例４５ Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（３Ｓ）−ピロリジニ ル］ウレア
【０２８４】
【化１３３】 Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−Ｎ’−［２−（ジイソプロピル
アミノ）エチル］ウレア（製造例４３）から、製造例４４と同一の方法によって
製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０２８５】
【数６１】 製造例４６ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン− ９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］ −テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８６】
【化１３４】 ２−アミノ−６−クロロプリン（４．６０ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）の１，１，
１−トリクロロエタン（２３０ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（２０ｍｌ、８１．４ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を還
流下で６時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣
を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（ア
セチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニ
ル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１４）（１４．３９ｇ、
３２．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２３０ｍｌ）中溶液及びトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｌ、１０８．５ｍｍｏｌ）で処理した
。次に、得られた溶液を窒素雰囲気下、９０℃で９０分間加熱した。該混合物を
室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液（３５０ｍｌ）、次いで食塩水（３５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体
積比９８：２）で溶離して精製し、標記化合物を泡沫として得た（８．１ｇ）。
【０２８７】
【数６２】 製造例４７ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ− ２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］ −テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８８】
【化１３５】 亜硝酸ｎ−ブチル（４．６５ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（
ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３
−フラニルベンゾエート（製造例４６）（８．１０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ素（３．７３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１６ｇ、３２．
３ｍｍｏｌ）、及びジヨードメタン（１２．５５ｍｌ、１５５．８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液に加え、該混合物を還流下で２．５時間加熱した
。該溶液を室温に放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタ亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液（５％ｗ／ｖ、１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）と
の間で分配させた。有機層を分離し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）を通してろ過し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比
９９：１）で溶離して精製し、標記化合物を黄色泡沫として得た（７．５５ｇ、
７８％）。
【０２８９】
【数６３】 製造例４８ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２， ２−ビス（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン −９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニ ルベンゾエート
【０２９０】
【化１３６】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−
２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］
−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４７）（０．６ｇ、０．９
１ｍｍｏｌ）及び２，２−ビス（３−メチルフェニル）エチルアミン（０．３ｇ
、１．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中溶液を室温で４８時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（体積比９９：１）で溶離して精製し、
標記化合物を淡褐色泡沫として得た（０．６７ｇ、８７％）。
【０２９１】
【数６４】 製造例４９ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２， ２−ビス（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン −９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニ ルベンゾエート
【０２９２】
【化１３７】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−
２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］
−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例４７）と２，２−ビス（３
−クロロフェニル）エチルアミンから、製造例４８と同一の方法によって製造し
た。標記化合物を黄色泡沫として得た。
【０２９３】
【数６５】 製造例５０ ベンジル２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニ ル）アミノ］エチルカルバメート
【０２９４】
【化１３８】 ベンジル２−アミノエチルカルバメートヒドロクロリド（４．３３ｇ、１８．８
ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−カルボキサミド（製造例１９）（３．７３ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）、
及びトリエチルアミン（２．６２ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
１００ｍｌ）中溶液を還流下で１４時間加熱した。該溶液を室温に放冷し、次い
で水（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層を分離し、さらにジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を
減圧下で蒸発させて標記化合物を黄色油状物として得た（６．２５ｇ）。
【０２９５】
【数６６】 製造例５１ ベンジル２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル） アミノ］エチルカルバメート
【０２９６】
【化１３９】 ベンジル２−アミノエチルカルバメートヒドロクロリドと、Ｎ−［２−（１−ピ
ペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（製造例１８
）から、製造例５０と同様の方法によって製造した。標記化合物を黄色油状物と
して得た。
【０２９７】
【数６７】 製造例５２ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］ウ レア
【０２９８】
【化１４０】 ベンジル２−［（｛［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニ
ル）アミノ］エチルカルバメート（製造例５０）（６．２５ｇ、１４．４５ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を、室温で、水酸化パラジウム（II）
（２５０ｍｇ）上、４１４ＫＰａで４時間水素化した。触媒をＡｒｂｏｃｅｌ（
商標）を通してろ過除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水
（体積比９０：１０：１）からジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（
体積比９０：１０：２）に変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を黄色
油状物として得た（３．６ｇ）。
【０２９９】
【数６８】 製造例５３ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ウレア
【０３００】
【化１４１】 ベンジル２−［（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）
アミノ］エチルカルバメート（製造例５１）から、製造例５２と同様の方法によ
って製造した。標記化合物を黄色油状物として得た。
【０３０１】
【数６９】 製造例５４ ベンジル４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］メチル ｝ベンゾエート
【０３０２】
【化１４２】 ベンジル４−（アミノメチル）ベンゾエートヒドロクロリド（１．０ｇ、３６ｍ
ｍｏｌ）を１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させてアミンの遊離塩基をドロドロの（粘
稠な）油状物として得た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、該溶液
をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物
をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×４０ｍｌ）及び食塩水（
４０ｍｌ）で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧
下で蒸発させて標的化合物を白色固体として得た（０．９７ｇ、８１％）。
【０３０３】
【数７０】 製造例５５ ベンジル４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］ −３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−イ ル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）メチル］ベ ンゾエート
【０３０４】
【化１４３】 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキ
サミド（製造例１０）及びベンジル４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカ
ルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（製造例５４）から、実施例１と同様
の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として得た。
【０３０５】
【数７１】 製造例５６ Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサ ミド
【０３０６】
【化１４４】 Ｎ1，Ｎ1−ジブチル−１，２−エタンジアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体
として得た。
【０３０７】
【数７２】 製造例５７ Ｎ−｛２−［ベンジル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール −１−カルボキサミド
【０３０８】
【化１４５】 Ｎ1−ベンジル−Ｎ1−イソプロピル−１，２−エタンジアミンとＮ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化
合物を白色固体として得た。
【０３０９】
【数７３】 製造例５８ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキ サミド
【０３１０】
【化１４６】 １−ベンジル−４−ピペリジニルアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
から、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色固体として
得た。
【０３１１】
【数７４】 製造例５９ Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１ −カルボキサミド
【０３１２】
【化１４７】 （１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチルアミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標的化合物を白色
固体として得た。
【０３１３】
【数７５】 製造例６０ Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール−１ −カルボキサミド
【０３１４】
【化１４８】 Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンとＮ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した。標
的化合物を白色固体として得た。
【０３１５】
【数７６】 製造例６１ Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−１Ｈ −イミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１６】
【化１４９】 ２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチルアミンとＮ，Ｎ
’−カルボニルジイミダゾールから、製造例１９と同様の方法によって製造した
。標的化合物を白色固体として得た。
【０３１７】
【数７７】 製造例６２ エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テトラヒドロ−２ Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３１８】
【化１５０】 酢酸パラジウム（II）（１．５０ｇ、０．００６６８モル）の無水エタノール（
１０００ｍｌ）中懸濁液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン（７．００ｇ、０．０１２６モル）を加え、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で
１８時間撹拌して触媒混合物を得た。オートクレーブ中の２−クロロ−Ｎ−（２
，２−ジフェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
９Ｈ−プリン−６−アミン（ＷＯ／００２３４５７）（製造例２）（７００ｇ、
１．６１モル）と無水エタノール（４５００ｍｌ）の混合物に、無水炭酸ナトリ
ウム（９４ｇ、０．８８７モル）と、製造した上記触媒混合物を加えた。オート
クレーブを一酸化炭素ガスで２回フラッシュしてから一酸化炭素ガスを用いて２
０００ｋＰａに加圧した。次に、該混合物を撹拌しながら１０３〜１０７℃で１
０時間加熱した後、オートクレーブを通気し、一酸化炭素でフラッシュしてから
再度一酸化炭素で２０００ｋＰａに加圧した。撹拌しながら１０３〜１０７℃で
の加熱をさらに１４時間続けた。該混合物を６０℃に冷却し、温Ｃｅｌｉｔｅ（
商標）床を通してろ過した。得られたろ液を周囲温度に放冷したところ、結晶化
が起こった。この温度で７時間撹拌後、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケーキ
を冷無水エタノール（５００ｍｌ）で洗浄し、固体を真空下、５５℃で２４時間
乾燥させ、標記化合物をクリーム色固体として得た（５７５ｇ）、融点１３８〜
１４０℃。
【０３１９】
【数７８】 製造例６３ エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カル ボキシレート
【０３２０】
【化１５１】 窒素雰囲気下、エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
（製造例６２）（２５０ｇ、０．５３０モル）の無水エタノール（１２５０ｍｌ
）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸（７３．５ｇ、０．６４５モル）を加え、得ら
れた混合物を５０℃で２０時間加熱した。該混合物を冷却し、固体をろ過により
回収した。ろ過ケーキを無水エタノール（３５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０
℃で乾燥させて標記化合物（２０６．５ｇ）をクリーム色の微粉末として得た。
融点＞２００℃。
【０３２１】
【数７９】 製造例６４ エチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）− ５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２ ，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２２】
【化１５２】 窒素雰囲気下、エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プ
リン−２−カルボキシレート（製造例６３）（４０．０ｇ、０．１０３モル）の
無水１，２−ジメトキシエタン（２４０ｍｌ）中懸濁液に、４−メチルモルホリ
ン（１１．５ｇ、１２．５ｍｌ、０．１１４モル）を加え、得られた混合物を撹
拌しながら４５℃に加熱した。次に、該混合物に、トリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート（２７．５ｇ、２２．４ｍｌ、０．１２４モル）を１０分
間かけて加えた。次に、得られたオレンジ色の溶液を５５℃に加熱し、１，２，
３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（３６．１ｇ、０．１
１３モル）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ＋洗浄に２０ｍｌ）中溶液
を１０分間かけて加えた。次に、反応を５７〜６０℃で２時間撹拌した後、混合
物を周囲温度に冷却した。次に、該反応混合物を、激しく撹拌している炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液（４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に慎
重に加えた。層を分離させ、水性相を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮し、粗
生成物をオレンジ色泡沫（７４．９ｇ）として得た。この粗生成物は、次の工程
でそのまま使用できるが、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて
、ジクロロメタン中１０％ｖ／ｖジエチルエーテルからジクロロメタン中２５％
ｖ／ｖジエチルエーテルに変化する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物を無色
泡沫として得ることができる。
【０３２３】
【数８０】 製造例６５ エチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒド ロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ チル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０３２４】
【化１５３】 粗エチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）
−５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（
２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（
製造例６４）（７４．９ｇ、推定０．１０３モル）の温無水エタノール（３３０
ｍｌ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（１．２ｇ、０．０１８モル）を２３時
間かけて少しずつ加えた。得られた混合物をさらに３時間撹拌し、氷酢酸（１．
５ｍｌ）を加えた。該混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を淡褐色泡沫（６３．
７ｇ）として得た。この粗生成物は、次の工程でそのまま使用できるが、シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン中５％ｖ／ｖイ
ソプロパノールからジクロロメタン中７．５％ｖ／ｖイソプロパノール、次にジ
クロロメタン中１０％ｖ／ｖイソプロパノールに変化する傾斜系で溶離して精製
し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化して標記化合物を無色結
晶として得ることができる。融点１１８〜１２０℃。
【０３２５】
【数８１】 製造例６６ エチル９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２ ，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４− イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カ ルボキシレート
【０３２６】
【化１５４】 窒素雰囲気下、粗エチル９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，
２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造
例６５）（６２．７ｇ、推定０．１０３モル）の無水アセトン（３１４ｍｌ）中
溶液に、濃硫酸（５．３ｍｌ、０．１０３モル）を加え、得られた混合物を周囲
温度で２．５時間撹拌した。次に、２，２−ジメトキシプロパン（２１．５ｇ、
２５．４ｍｌ、０．２０７モル）を加え、撹拌をさらに２．５時間続けた。次に
、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３００ｍｌ）に加え、得られ
た混合物を周囲温度で０．２時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、水性残
渣を酢酸エチル（最初４００ｍｌ、次に２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わ
せ、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮して黄色泡沫（５８．２ｇ）を得た。これのｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル（２５０ｍｌ）中溶液を周囲温度、窒素雰囲気下で撹拌し、懸濁液を
得た。次にこれを氷中で１時間冷却し、固体をろ過により回収した。ろ過ケーキ
を冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を真空下で
乾燥させて標記化合物を無色固体として得た（１２．７ｇ）。母液をシリカゲル
（４００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中７５％ｖ／ｖ
酢酸エチルで溶離して精製し、わずかに不純な生成物（３２．９ｇ）を泡沫とし
て得た。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）から結晶化し、
さらに標記化合物を得た（８．３ｇ）。母液を再度真空下で濃縮し、泡沫（２３
．２ｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、トルエン中５
０％ｖ／ｖ酢酸エチルからトルエン中９０％ｖ／ｖ酢酸エチルに変化する傾斜系
で溶離して精製し、２画分（９．７ｇ及び１１．８ｇ）を得た。これをｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル（それぞれ１００ｍｌ及び１２０ｍｌ）から別々に結晶
化させ、さらに標記化合物を得た（それぞれ６．６ｇ及び８．８ｇ）。従って、
標記化合物の総収量は３６．４ｇとなり、無色の結晶固体として単離した。融点
１２６〜１２８℃。
【０３２７】
【数８２】 製造例６７ （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル） アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２− ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボ ン酸
【０３２８】
【化１５５】 窒素雰囲気下、エチル９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキ
シメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオ
キソール−４−イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−
プリン−２−カルボキシレート（製造例６６）（１５．４ｇ、０．０２７６モル
）のアセトニトリル中溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１
−オキシ遊離基（０．３０ｇ、０．００１９モル）とリン酸二水素ナトリウム水
溶液（０．６７Ｍ溶液１２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら４
５℃に加熱した。亜塩素酸ナトリウム（６．５ｇ、０．０７２モル）の水（７５
ｍｌ）中溶液と、次亜塩素酸ナトリウム（１２％ｗ／ｖの塩素を含む市販溶液０
．３２ｍｌ、０．０００５５１モル）の水（３８ｍｌ）溶液を、別個かつ同時に
撹拌混合物に１時間かけて加えた。次に、得られた混合物を４５〜５０℃で１０
時間撹拌し、周囲温度で１８時間撹拌した。次に、該反応混合物を、撹拌してい
る亜硫酸ナトリウム（１８ｇ、０．１４３モル）の水（３００ｍｌ）溶液に加え
た。５分間の撹拌後、２Ｍの塩酸水溶液を加えてｐＨを３．７に調整し、混合物
を酢酸エチル（最初２００ｍｌ、次に１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、標記化合物（
１５．１ｇ）を無色泡沫として得た。これは、そのまま次の工程に使用するが、
必要であれば、この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーなど
の標準手段によって精製することができる。
【０３２９】
【数８３】 製造例６８ （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル） アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２− ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボ ン酸
【０３３０】
【化１５６】 エチル９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２
，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−
イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カ
ルボキシレート（製造例６６）（５．０ｇ、０．００８９モル）のジクロロメタ
ン（７５ｍｌ）中溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル−１−オ
キシ遊離基（０．０２０ｇ、０．０００１２８モル）、テトラブチルアンモニウ
ムブロミド（０．２２ｇ、０．０００６８２モル）及び炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液（２５ｍｌ）を加えた。次に、迅速に撹拌したこの混合物に、次亜塩素酸
ナトリウム水溶液（０．５３１Ｍ溶液３３ｍｌ、０．０１７５モル）を、周囲温
度で１５分間かけて加え、さらに１．５時間撹拌を続けた。得られた混合物に、
亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ溶液５０ｍｌ）を加え、撹拌を１０分間
続けた。次に、わずかに曇った有機相を分離し、真空下で濃縮して乾燥し、黄色
泡沫を得た。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）と塩酸水溶液（２Ｍ溶液２５ｍｌ）
の間で分配させた。次に、有機相を水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸
エチル（５０ｍｌ）に再溶解し、再度真空下で濃縮して標記化合物（５．２３ｇ
）を淡黄色泡沫として得た。これはそのまま次の工程に使用したが、必要であれ
ば、この粗生成物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーなどの標準手
段によって精製することができる。
【０３３１】
【数８４】 製造例６９ エチル９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボ ニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソ ール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリ ン−２−カルボキシレート
【０３３２】
【化１５７】 窒素雰囲気下、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフ
ェニルエチル）アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イ
ル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−４−カルボン酸（製造例６７及び６８）（２０．０ｇ、０．０３４９モル）
の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾール（６．８０ｇ、０．０４１８モル）を加え、得られた混合物を周囲温
度で１．５時間撹拌した。次いで、この溶液に、エチルアミンのテトラヒドロフ
ラン中溶液（２Ｍ溶液２４．４ｍｌ、０．０４８８モル）を１５℃に冷却しなが
ら加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物に、さらにエ
チルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ溶液３．５ｍｌ、０．０００７モ
ル）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。この後、脱イオン水（１０ｍｌ）を加
えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、次に残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）
とクエン酸水溶液（０．５Ｍ溶液２００ｍｌ）の間で分配させた。層が分離した
ので、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、脱イオン
水（２００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）、及び飽和食
塩水（２００ｍｌ）の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空下で濃縮して粗生成物をクリーム色の泡沫として得た（２０．２２ｇ）。該粗
生成物をシリカゲル（７００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘプ
タン中６５％ｖ／ｖ酢酸エチルから、ヘプタン中８０％ｖ／ｖ酢酸エチルに変化
する傾斜系で溶離して精製し、標記化合物（１６．５５ｇ）を無色泡沫として得
た。
【０３３３】
【数８５】 製造例７０ ９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］ −２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール− ４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２ −カルボン酸
【０３３４】
【化１５８】 エチル９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボ
ニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリ
ン−２−カルボキシレート（製造例６９）（１６．４７ｇ、０．０２７４モル）
のメタノール（１６４ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ溶液３０
．２ｍｌ、０．０３０２モル）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温
度で１．５時間撹拌した。次に、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣にジクロ
ロメタン（１６０ｍｌ）と脱イオン水（１６０ｍｌ）を加えた。この混合物のｐ
Ｈを、２Ｍの塩酸水溶液を撹拌しながら加えて４に調整した。有機相を分離し、
水性層をジクロロメタン（７５ｍｌ）で抽出した。次に、有機相を合わせ、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（１５．５ｇ）を
クリーム色の泡沫として得た。これはそのまま次の工程に使用したが、必要であ
れば、この粗生成物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーなどの標準
手段によって精製することができる。
【０３３５】
【数８６】 製造例７１ ９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル］ −２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール− ４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（｛ ［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０３３６】
【化１５９】 窒素雰囲気下、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−［（エチルアミノ
）カルボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］
ジオキソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
Ｈ−プリン−２−カルボン酸（製造例７０）（１４．９８ｇ、０．０２６２モル
）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（４．７ｇ、０．０２９モル）を加え、得られた混合物を周囲温度で１．５時
間撹拌して、誘導アシルイミダゾールの溶液を得た。窒素雰囲気下、Ｎ−（２−
アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］ウレア
ジヒドロクロリド（製造例７３）（１０．１ｇ、０．０３０１モル）のジクロロ
メタン（７５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（５．６ｇ、７．７ｍｌ、０．
０５５モル）を加え、得られた懸濁液を１５℃に冷却した。次に、この懸濁液に
、上で製造したアシルイミダゾール溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で２
時間撹拌した後、脱イオン水（５ｍｌ）を加えた。該混合物を塩化ナトリウムで
飽和したクエン酸水溶液（０．５Ｍ溶液１５０ｍｌ）で洗浄した。層が分離した
ので、水性相をジクロロメタン（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。相分離後、水性相をジクロロメタン（７
５ｍｌ）で抽出し、次に有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、真空下で濃縮して標記化合物（２１．２８ｇ）を淡青色泡沫として得た。これ
はそのまま次の工程に使用したが、この粗生成物は、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、体積比９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノー
ル：濃アンモニア水で構成される系で溶離するなどの標準手段で精製し、純粋な
標記化合物を得ることができる。
【０３３７】
【数８７】 製造例７２ ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］ア ミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカーバーメート
【０３３８】
【化１６０】 窒素雰囲気下、１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニルアミンジヒドロクロ
リド（ＥＰ−Ａ−００２１９７３）（２０．８２ｇ、０．０８３２モル）と１，
１’−カルボニルジイミダゾール（１４．８５ｇ、０．９１５モル）のアセトニ
トリル（１４０ｍｌ）中氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
（２２．０ｇ、２９．７ｍｌ、０．１７０モル）を２０分間かけて加えた。得ら
れた淡褐色溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミ
ノエチル）カーバーメート（１４．０ｇ、０．０８７４モル）のアセトニトリル
（１０ｍｌ＋洗浄に５ｍｌ）中溶液を５分間かけて加えた。次に、得られた混合
物を還流下で２．５時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を真空下で濃
縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（７０ｍｌ）と脱イオン水（２０ｍｌ）で順に洗浄した。水性
相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄した。
該有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶液を約２００ｍｌの体積にな
るまで真空下で濃縮した。次に、得られた溶液を体積約７５ｍｌになるまで大気
圧で蒸留した。該溶液を周囲温度に放冷した間に結晶化した。得られたドロドロ
のスラリーを酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、氷上で冷却した。固体をろ過に
より回収し、ろ過ケーキを冷酢酸エチルで洗浄した（２×３０ｍｌ）。得られた
固体を真空下、５０℃で２０時間乾燥させ、粗生成物（２４．０ｇ）を得た。こ
れを酢酸エチル（２７０ｍｌ）から再結晶させて、標記化合物（２０．７ｇ）を
無色固体として得た。
【０３３９】
【数８８】 製造例７３ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニ ル］ウレアジヒドロクロリド
【０３４０】
【化１６１】 窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピ
ペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカーバーメート（製造例７２
）（２０．６ｇ、０．０５６７モル）の酢酸エチル（１１５ｍｌ）中溶液に、塩
化水素の酢酸エチル（１１５ｍｌ）中飽和溶液を加え、得られたドロドロのスラ
リーを周囲温度で２時間加熱した。固体をろ過により回収し、ろ過ケーキを酢酸
エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、真空下、５０℃で乾燥させて、標記化合
物（２１．０ｇ）を吸湿性の無色固体として得た。融点１１２〜１２０℃。
【０３４１】
【数８９】 製造例７４ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニ ル］ウレア
【０３４２】
【化１６２】 窒素雰囲気下、１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニルアミンジヒドロクロ
リド（ＥＰ−Ａ−００２１９７３）（１．０ｇ、０．００４０モル）の酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）中懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７１３
ｇ、０．００４４モル）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。
この後、トリエチルアミン（０．４０ｇ、０．５ｍｌ、０．００４モル）を加え
、撹拌をさらに２時間続けた後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（
０．１４５ｇ、０．０００９モル）を加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し
てから、１，２−ジアミノエタン（２．４ｇ、２．７ｍｌ、０．０４モル）の酢
酸エチル（３ｍｌ）中溶液に、１５分間かけて加えた。器具の洗浄に使用した追
加の酢酸エチル（１７ｍｌ）も一緒に加えた。得られた混合物を周囲温度で１８
時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。層が分離したので、水
性相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して粗生成物（０．８３ｇ）を得た
。この粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー−質量分析及び１Ｈ ＮＭＲで
検査し、標記化合物の純試料（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−
ピリジニル）−４−ピペリジニル］ウレアジヒドロクロリド（製造例７３）から
製造した遊離塩基）と比較したところ、標記化合物が主成分として、少量の不純
物と共に存在していることがわかった。
【０３４３】
【数９０】 薬理学的データ 実施例１〜３５の化合物の生物活性を、（国際出願明細書）５１及び５２ページ
に記載の方法によって試験し、いずれもＩＣ50が１００ｎＭ未満であることが判
明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 15/08 15/08 15/16 15/16 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/08 25/08 25/18 25/18 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 ００２４９２０．１ (32)優先日 平成12年10月11日(2000．10．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーヴンソン，ピーター・トーマス イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC10 LL37 4C086 AA01 AA02 AA03 EA18 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA15 ZA34 ZA42 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC42

Claims (78)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は
    ２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており； （Ａ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキル
    であり、Ｘは、（ｉ）選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキル
    で置換された非分枝Ｃ2−Ｃ3アルキレンであるか、又は（ii）式： −（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p− ｛式中、Ｗは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されたＣ5−Ｃ7シクロアルキ
    レンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１である｝の基のいずれかである、又は
    、 （Ｂ）Ｒ15はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2及びＸは、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、
    ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又は
    ホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換
    されている、又は、 （Ｃ）Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ15及びＸは、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、
    ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又は
    ホモピペリジン−４−イルを表し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換
    されており； Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペ
    ラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6ア
    ルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原
    子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、 又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルで
    あり、Ｒ4は、 （ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、
    ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イ
    ルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニ
    ル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は （ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、 （ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13、又は （ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである のいずれかであり； Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり； Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペ
    リジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペ
    リジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており； Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−
    １−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１
    −イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルで
    あり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
    アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ
    −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9
    Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により
    環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9 、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−
    １−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基
    に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アル
    コキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオ
    ロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換され
    ている、又は （ii）ＮＲ11Ｒ12であり； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり
    ； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり； Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり
    ； Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2
    −Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり； Ｒ13は、（ａ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリ
    ジン−４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
    、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、シアノ、−（Ｃ1 −Ｃ3アルキレン）−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2Ｈ、
    −ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14、−ＣＯＮＲ14Ｒ14又は−（
    Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＣＯＮＲ14Ｒ14で置換されているか、又は（ｂ）アゼチ
    ジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−
    ３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イ
    ル、ホモピペリジン−２−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン
    −４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル
    、フェニル、ベンジル又はヘットで置換されており； Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
    あり； ｍは、０、１又は２であり； Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして Ｒ4及びＲ13の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素
    環で、１〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子
    と１個の酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択
    によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3
    −Ｃ8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化
    合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、選択により１又は２個のフェニル置換基で置換され
    たＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記フェニル基は、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又
    はハロで置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、ジフェニルエチル、ビス（３−メチルフェニル）エ
    チル又はビス（３−クロロフェニル）エチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、２，２−ジフェニルエチル、２，２−ビス（３−メ
    チルフェニル）エチル又は２，２−ビス（３−クロロフェニル）エチルである、
    請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が２，２−ジフェニルエチルである、請求項４に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がＨである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 Ｒ15がＨである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 Ｘが、１，２−エチレン又は１，３−プロピレンである、前
    記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが１，２−エチレンである、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレン、１，
    ３−プロピレン又は式： −（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p− ｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０又は１、ｐは０又は１で
    ある｝の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレン、１，
    ３−プロピレン又は式： −（ＣＨ2）n−Ｗ−（ＣＨ2）p− ｛式中、ＷはＣ5−Ｃ7シクロアルキレンであり、ｎは０、ｐは０である｝の基で
    ある、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレン、１，
    ３−プロピレン又は１，４−シクロへキシレンである、請求項１１に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2がＨ、Ｒ15がＨ、そしてＸが１，２−エチレンである
    、請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ15がＨであり、Ｒ2及びＸが、それらが結合してる窒素
    原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表
    し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている、請求項１〜５のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ15がＨであり、Ｒ2及びＸが、それらが結合してる窒素
    原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表している、請
    求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2がＨであり、Ｒ15及びＸが、それらが結合してる窒素
    原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は３−もしくは４−ピペリジニルを表
    し、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている、請求項１〜５のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ2がＨであり、Ｒ15及びＸが、それらが結合してる窒素
    原子と一緒になって、３−ピロリジニル又は４−ピペリジニルを表している、請
    求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3がＨである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ4が、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イル
    で、それぞれ選択によりベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又
    はピリジン−４−イルで置換されており、前記ピリジン−２−イル、ピリジン−
    ３−イル及びピリジン−４−イルは、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、ヒド
    ロキシ、オキソ又はハロで置換されている、前記請求項のいずれか１項に記載の
    化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ4が、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イル
    で、それぞれ選択によりベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又
    はピリジン−４−イルで置換されている、請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ4が、ピリジン−２−イルで置換されたピペリジン−４
    −イルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ4が、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イ
    ルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ4が、−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8である、請求項１
    〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ4が、−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ8である、請求項２３に記載の化合
    物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ4が、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である、請求項
    １〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ4が、−ＣＨ2Ｒ13又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13である、請求項
    ２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ4がＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、請求項１〜１８の
    いずれか１項に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ4がシクロヘキシルである、請求項２７に記載の化合物
    。
  29. 【請求項２９】 Ｒ5が、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ5が−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3である、請求項２９に記載の
    化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ8が、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−
    イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、
    ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキ
    ノリン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキル
    で置換されており、前記ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルは
    、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基に結合していない環窒素原子上でＣ1−Ｃ6 アルキルで置換されている、又は（ii）ＮＲ11Ｒ12である、請求項２３又は２４
    に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ8が、ピペリジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノ
    リン−１−イルであり、それぞれ選択により環炭素原子上でＣ1−Ｃ6アルキルで
    置換されている、請求項３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ8が、ピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペリ
    ジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルである、請求項３２に
    記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ8がＮＲ11Ｒ12であり、ＮＲ11Ｒ12は、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又はＮ（Ｃ1−
    Ｃ6アルキル）（ベンジル）である、請求項３１に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ＮＲ11Ｒ12が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−
    ジ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−シ
    クロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ又はＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
    ミノである、請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ11がＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ12がＨ、Ｃ1−
    Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルである、請求項３１に記載
    の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ11がＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ12がＣ1−Ｃ6アルキル
    、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ11がイソプロピル又はｎ−ブチルであり、Ｒ12がイソプ
    ロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はベンジルである、請
    求項３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ13が、選択により−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−ＮＲ14Ｒ14 又は−ＣＯ2Ｈで置換されているフェニルであるか、又は、それぞれ選択によ
    りベンジルで置換されているピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもし
    くはピペリジン−４−イルである、請求項２５又は２６に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ13が、フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチ
    ルフェニル、４−カルボキシフェニル又は１−ベンジルピペリジン−４−イルで
    ある、請求項３９に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 ＹがＣＯである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  42. 【請求項４２】 【化２】 が、 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 又は 【化７】 である、請求項１に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 化合物が、６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
    −９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−
    ３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−
    （２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル
    ｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶
    媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 化合物が、４−［（｛［（２−｛［（６−［（２，２−ジ
    フェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチ
    ルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝
    −９Ｈ−プリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル
    ｝−アミノ）メチル］安息香酸又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物で
    ある、請求項１に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容しうる賦形剤、希
    釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 医薬として使用する、請求項１〜４４及び４５のいずれか
    １項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物
    もしくは組成物。
  47. 【請求項４７】 Ａ２ａ受容体アゴニストとして使用する、請求項１〜４４
    及び４５のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容
    しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
  48. 【請求項４８】 抗炎症薬として使用する、請求項１〜４４及び４５のいず
    れか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒
    和物もしくは組成物。
  49. 【請求項４９】 呼吸器疾患の治療に使用する、請求項１〜４４及び４５の
    いずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、
    溶媒和物もしくは組成物。
  50. 【請求項５０】 疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢
    性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢
    性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる、請求項４９に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、
    高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病
    、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹
    、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非
    ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精
    神障害の治療、又は創傷治癒に使用する、請求項１〜４４及び４５のいずれか１
    項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物も
    しくは組成物。
  52. 【請求項５２】 Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を有する医薬製造のための、
    請求項１〜４４及び４５のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又は
    その医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
  53. 【請求項５３】 抗炎症薬製造のための、請求項１〜４４及び４５のいずれ
    か１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和
    物もしくは組成物の使用。
  54. 【請求項５４】 呼吸器疾患治療用の医薬製造のための、請求項１〜４４及
    び４５のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し
    うる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
  55. 【請求項５５】 疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢
    性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢
    性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる、請求項５４に記載の使用。
  56. 【請求項５６】 敗血症性ショック、男性勃起障害、男性不妊、女性不妊、
    高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流傷害、糖尿病
    、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹
    、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非
    ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発性消化管傷害又は精
    神障害の治療、又は創傷治癒に使用する医薬製造のための、請求項１〜４４及び
    ４５のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しう
    る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
  57. 【請求項５７】 ヒトを含む哺乳動物をＡ２ａ受容体アゴニストで治療する
    方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１〜４４及び４５のいずれか１
    項にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物も
    しくは組成物で治療することを含む方法。
  58. 【請求項５８】 ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患の治療法であって、前記
    哺乳動物を、有効量の請求項１〜４４及び４５のいずれか１項にそれぞれ記載の
    式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療
    することを含む方法。
  59. 【請求項５９】 ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療法であって、前記
    哺乳動物を、有効量の請求項１〜４４及び４５のいずれか１項にそれぞれ記載の
    式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療
    することを含む方法。
  60. 【請求項６０】 疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢
    性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢
    性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選ばれる、請求項５９に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起障害
    、男性不妊、女性不妊、高血圧、脳卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚
    血後再灌流傷害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、ア
    レルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバ
    クター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ステロイド系抗炎症薬
    誘発性消化管傷害又は精神障害の治療法、又は創傷治癒法であって、前記哺乳動
    物を、有効量の請求項１〜４４及び４５のいずれか１項にそれぞれ記載の式（Ｉ
    ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物で治療するこ
    とを含む方法。
  62. 【請求項６２】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、 （ａ）式（Ｉ）［式中、ＹはＣＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15及び
    Ｘは請求項１に定義の通り］の化合物の製造については、式： 【化８】 の化合物と、式： 【化９】 ［式中、Ｚ1は脱離基］の化合物との反応；又は （ｂ）式： 【化１０】 ［式中、Ｚ3は脱離基］の化合物の、式： 【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15、Ｘ及びＹは請求項１に定義の通り］
    の化合物による、一酸化炭素及びカップリング触媒存在下におけるアミノカルボ
    ニル化反応；又は （ｃ）式： 【化１２】 ［式中、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ保護基であるか、又は一緒になって保護基で
    ある、のいずれかであり、Ｒ5Aは、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ23又はＣＯＮＲ14Ｒ14 であり、Ｒ23は保護基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ及びＹは請
    求項１に定義の通り］の化合物の脱保護で、該保護基は一緒、別個、又は任意の
    組合せで除去される；又は （ｄ）式（Ｉ）［式中、ＹはＣＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15及び
    Ｘは請求項１に定義の通り］の化合物の製造については、式： 【化１３】 ［式中、Ｚ5／Ｚ6は脱離基］の化合物と、式： Ｒ3Ｒ4ＮＨ のアミンとの反応；又は （ｅ）式（Ｉ）［式中、ＹはＳＯ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15及び
    Ｘは請求項１に定義の通り］の化合物の製造については、式： 【化１４】 ［式中、Ｚ7は脱離基］の化合物と、パート（ａ）で定義した式（II）の化合物
    との反応；又は （ｆ）式（Ｉ）［式中、ＹはＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
    、Ｒ15及びＸは請求項１に定義の通り］の化合物の製造については、式： 【化１５】 ［式中、Ｚ8／Ｚ9は脱離基］の化合物と、式： Ｒ3Ｒ4ＮＨ のアミンとの反応；又は （ｇ）式： 【化１６】 ［式中、Ｒ18はエステル形成基］の化合物と、式： 【化１７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15、Ｘ及びＹは請求項１に定義の通り］
    のアミンとの反応 を含み、前記プロセスのいずれか一つは、選択により、その後、式（Ｉ）の化合
    物からその医薬上許容しうる塩への変換を行う製造法。
  63. 【請求項６３】 式： 【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ15及びＸは請求項１に定義の通り］の化合物。
  64. 【請求項６４】 式： 【化１９】 ［式中、Ｒ5はＣＯＮＲ14Ｒ14であり、Ｒ18はエステル形成基であり、Ｒ1及びＲ14 は請求項１に定義の通り］の化合物。
  65. 【請求項６５】 式： 【化２０】 ［式中、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ保護基であるか、又は一緒になって保護基で
    ある、のいずれかであり、Ｒ5Aは、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ23又はＣＯＮＲ14Ｒ14 であり、Ｒ23は保護基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ及びＹは請
    求項１に定義の通り］の化合物。
  66. 【請求項６６】 式： 【化２１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ15、Ｘ及びＹは請求項１に定義の通り］の化合
    物。
  67. 【請求項６７】 式： 【化２２】 ［式中、Ｒ24は保護基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ15、Ｘ及びＹは請求項１
    に定義の通り］の化合物。
  68. 【請求項６８】 式： 【化２３】 ［式中、Ｒ24は保護基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ15及びＸは請求項１に定義の通り］
    の化合物。
  69. 【請求項６９】 式： 【化２４】 ［式中、Ｒ18はエステル形成基であり、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ保護基である
    か、又は一緒になって保護基である、のいずれかであり、Ｒ1は請求項１に定義
    の通り］の化合物。
  70. 【請求項７０】 式： 【化２５】 ［式中、Ｒ18はエステル形成基であり、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ保護基である
    か、又は一緒になって保護基である、のいずれかであり、Ｒ1及びＲ14は請求項
    １に定義の通り］の化合物。
  71. 【請求項７１】 式： 【化２６】 ［式中、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ保護基であるか、又は一緒になって保護基で
    ある、のいずれかであり、Ｒ1及びＲ14は請求項１に定義の通り］の化合物。
  72. 【請求項７２】 式： 【化２７】 ［式中、Ｒ18はエステル形成基であり、Ｒ1は請求項１に定義の通り］の化合物
    。
  73. 【請求項７３】 式： 【化２８】 ［式中、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ保護基であるか、又は一緒になって保護基で
    ある、のいずれかであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ15、Ｘ及びＹは、請求項１に
    定義の通り］の化合物。
  74. 【請求項７４】 式： 【化２９】 ［式中、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ保護基であるか、又は一緒になって保護基で
    ある、のいずれかであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ15、Ｘ及びＹは、請求項１に
    定義の通り］の化合物。
  75. 【請求項７５】 式： 【化３０】 ［式中、Ｚ5／Ｚ6は脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ15及びＸは、請求項１に
    定義の通り］の化合物。
  76. 【請求項７６】 式： 【化３１】 ［式中、Ｚ8／Ｚ9は脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ15及びＸは、請求項１に
    定義の通り］の化合物。
  77. 【請求項７７】 エチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
    Ｈ−プリン−２−カルボキシレート； エチル９−｛（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，４−ビス（アセチルオキシ）
    −５−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（
    ２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート； エチル９−［（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒ
    ドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニル
    エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート； エチル９−［（３ａＲ、４Ｒ、６Ｒ、６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−
    ２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４
    −イル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−
    カルボキシレート； （３ａＳ、４Ｓ、６Ｒ、６ａＲ）−６−［６−［（２，２−ジフェニルエチル
    ）アミノ］−２−（エトキシカルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２
    −ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カル
    ボン酸； エチル９−｛（３ａＲ、４Ｒ、６Ｓ、６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カル
    ボニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキ
    ソール−４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プ
    リン−２−カルボキシレート； ９−｛（３ａＲ、４Ｒ、６Ｓ、６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル
    ］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール
    −４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
    ２−カルボン酸； ９−｛（３ａＲ、４Ｒ、６Ｓ、６ａＳ）−６−［（エチルアミノ）カルボニル
    ］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール
    −４−イル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−｛２−［（
    ｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ
    ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド； ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］
    アミノ｝カルボニル）アミノ］エチルカルバメート； Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジ
    ニル］ウレアジヒドロクロリド；又は Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジ
    ニル］ウレア。
  78. 【請求項７８】 式： 【化３２】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はフルオレニルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルは、選択により、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は
    ２個の置換基で置換されており、前記フェニル及びナフチルは、選択により、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ又はシアノで置換されており； Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペ
    ラジニルを表し、それぞれ選択により環窒素原子又は環炭素原子上でＣ1−Ｃ6ア
    ルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されており、また選択により環窒素原
    子に隣接していない環炭素原子上でＮＲ6Ｒ7で置換されているか、 又は、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルで
    あり、Ｒ4は、 （ａ）アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、
    ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−３−イル又はホモピペリジン−４−イ
    ルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニ
    ル、ベンジル又はヘットで置換されている、又は （ｂ）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｒ8、又は （ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｒ13である のいずれかであり； Ｒ5は、ＣＨ2ＯＨ又はＣＯＮＲ14Ｒ14であり； Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル又はピペ
    リジニルを表す、のいずれかであり、前記アゼチジニル、ピロリジニル及びピペ
    リジニルは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキルで置換されており； Ｒ8は、（ｉ）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−
    １−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１
    −イル、ホモピペラジン−１−イル又はテトラヒドロイソキノリン−１−イルで
    あり、それぞれ選択により環炭素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
    アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ
    −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9
    Ｒ9、−ＣＯＯＲ9又はＣ2−Ｃ5アルカノイルで置換されており、また選択により
    環窒素原子に隣接していない環炭素原子上で、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシ、ハロ、−ＯＲ9、シアノ、−Ｓ（Ｏ）mＲ10、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9 、−ＮＲ9ＣＯＲ10又は−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10で置換されており、前記ピペラジン−
    １−イル及びホモピペラジン−１−イルは、選択により、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基
    に結合していない環窒素原子上で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アル
    コキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、Ｒ9Ｒ9Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、フルオ
    ロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9又は−ＣＯＮＲ9Ｒ9で置換され
    ている、又は （ii）ＮＲ11Ｒ12であり； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり
    ； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり； Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又はベンジルであり
    ； Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＯＲ10、Ｃ2
    −Ｃ5アルカノイル又は−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9であり； Ｒ13は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−
    ４−イルで、それぞれ選択によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ
    又はシアノで置換されており； Ｒ14は、Ｈ、又は選択によりシクロプロピルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
    あり； Ｒ15は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり； ｍは、０、１又は２であり； Ｘは、選択によりＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルで置換された
    非分枝のＣ2−Ｃ3アルキレンであり； Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣ＝Ｎ（ＣＮ）であり；そして Ｒ4の定義中に使用した“ヘット”は、Ｃ−連結の４〜６員環の複素環で、１
    〜４個の環窒素へテロ原子、又は１もしくは２個の窒素の環ヘテロ原子と１個の
    酸素もしくは１個の硫黄の環ヘテロ原子のいずれかを有しており、選択によりＣ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク
    ロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ又はハロで置換されている］の化合物、又は
    その医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。
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