EA004983B1 - Производные 2-аминокарбонил-9h-пурина - Google Patents

Производные 2-аминокарбонил-9h-пурина Download PDF

Info

Publication number
EA004983B1
EA004983B1 EA200201179A EA200201179A EA004983B1 EA 004983 B1 EA004983 B1 EA 004983B1 EA 200201179 A EA200201179 A EA 200201179A EA 200201179 A EA200201179 A EA 200201179A EA 004983 B1 EA004983 B1 EA 004983B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
optionally substituted
piperidin
Prior art date
Application number
EA200201179A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201179A1 (ru
Inventor
Саймон Джон Мэнтэлл
Питер Томас Стефенсон
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0014048A external-priority patent/GB0014048D0/en
Priority claimed from GB0024920A external-priority patent/GB0024920D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200201179A1 publication Critical patent/EA200201179A1/ru
Publication of EA004983B1 publication Critical patent/EA004983B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, к способам их получения, промежуточным соединениям, используемым при их получении, содержащим их композициям, и к применению таких соединений.

Description

Данное изобретение относится к производным пурина. Более конкретно, данное изобретение относится к производным 2-аминокарбонил-9Н-пурина и к способам их получения, к промежуточным соединениям, используемым при их получении, к содержащим их композициям и к применению таких производных.
Такие производные являются селективными функциональными агонистами А2а аденозинового рецептора человека и могут использоваться в качестве противовоспалительных агентов при лечении, помимо прочего, заболеваний дыхательных путей.
Аденозин представляет собой повсеместно распространенную молекулу, играющую центральную роль в промежуточном метаболизме млекопитающих. Независимо, аденозин действует на множество поверхностных рецепторов, обеспечивая большое число ответных реакций. Классификация аденозинового рецептора выявила присутствие по крайней мере четырех подтипов: А1, А2а, А2Ь и А3. Сообщалось, что стимуляция А2 аденозиновых рецепторов на поверхности нейтрофильных лейкоцитов человека эффективно ингибирует ряд функций нейтрофилов. Активированные нейтрофилы могут повреждать ткань легких за счет высвобождения реакционноспособных разновидностей кислорода, например, суперсксидных анионных радикалов (О2 -), и гранулированных продуктов, например, эластазы нейтрофила человека (ΗΝΕ), наряду с другими воспалительными медиаторами. Кроме того, активированные нейтрофилы осуществляют бе ηονο как синтез, так и высвобождение арахидонатных продуктов, таких как лейкотриен В4 (ЬТВ4). ЬТВ4 представляет собой эффективный химиоаттрактант, который привлекает дополнительные нейтрофилы к центру воспаления, поскольку высвобождающиеся О2 и ΗΝΕ неблагоприятным образом воздействуют на легочный межклеточный матрикс. А2 подтип рецептора, опосредующий множество подобных ответных реакций (О2-и ΤΤΒ4/ΗΝΕ высвобождение и адгезию клеток) установлен как А2а. Подтип А2 (А2а или А2Ь), опосредующий другие типы действия, все еще устанавливается.
Селективная агонистическая активность в отношении А2 рецептора рассматривается как предложение значительного терапевтического выигрыша по сравнению с применением неселективных агонистов аденозиновых рецепторов, поскольку взаимодействие с другими подтипами связано с неблагоприятным действием в легких, как показано на животных моделях и при исследовании ткани человека. Например, у астматиков, но не у неастматиков, наблюдается сужение бронхов при введении в организм для выработки антител аденозина в виде ингаляции. Такая ответная реакция по крайней мере частично связана с активацией А1 подтипа рецептора. Активация А1 рецепторов также промотирует хемотаксиз нейтрофилов и прилипание к эндотелиальным клеткам, промотируя таким образом повреждение легкого. Кроме того, многим пациентам с заболеваниями дыхательных путей предписывают (в2-агонисты, и на животных моделях продемонстрировано отрицательное взаимодействие между изопреналином и аденозиновыми рецепторами, отрицательно связанными с аденилатциклазой. Дегрануляция мастоцитов человека промотируется при активации А2Ь аденозиновых рецепторов, таким образом селективность по отношению к А2Ь рецептору также является благоприятной.
Авторами данного изобретения неожиданно установлено, что настоящие производные пурина ингибируют функцию нейтрофилов и являются селективными агонистами А2а аденозинового рецептора. Они также могут обладать антагонистической активностью в отношении А3 аденозинового рецептора. Настоящие соединения также можно использовать для лечения любого заболевания, при котором требуется агонист А2а рецептора. Их можно использовать для лечения заболевания, которое включает в себя лейкоцит (например, нейтрофил, эозинофил, базофил, лимфоцит, макрофаг) - индуцированное повреждение ткани. Их можно использовать в качестве противовоспалительных агентов при лечении заболеваний дыхательных путей, таких как синдром дыхательной недостаточности у взрослых (АКО Б), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброзно-кистозная дегенерация, астма, эмфизема, бронхоэктаз, хронический синусит и ринит. Настоящие соединения также можно использовать при лечении септического шока, мужской эректильной дисфункции, мужского фактора бесплодия, женского фактора бесплодия, гипертензии (повышенного кровяного давления), инсульта, эпилепсии, церебральной ишемии, периферических сосудистых заболеваний, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Не1юЬас!ет ру1оп гастрита, вызванного не-Не1юЬас!ет ру1ог1 гастрита, повреждения желудочно-кишечного тракта или психотического заболевания, вызванного нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или для заживления ран.
Соответственно, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где К1 представляет собой Н, С1-С6 алкил или флуоренил, указанный С1-С6алкил необязательно является замещенным 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, указанный фенил и нафтил необязательно являются замещенными С1-С6 алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
(A) К2 представляет собой Н или С1С6алкил, К15 представляет собой Н или С1С6алкил, и X представляет собой либо (ί) неразветвленный С2-С3алкилен, необязательно замещенный С1-С6алкилом или С3-С8циклоалкилом, либо (ίί) группу формулы
-(С11;)..-\\'-(С11Дгде \ представляет собой С5-С7 циклоалкилен, необязательно замещенный С1-С6алкилом, η равно 0 или 1, и р равно 0 или 1, или (B) К15 представляет собой Н или С1С6алкил, и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3-ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6алкилом, или (C) К2 представляет собой Н или С1С6алкил, и К15 и X, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3-ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6алкилом;
либо К3 и К4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил или гомопиперазинил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому азота или атому углерода С1-С6алкилом или С3-С8 циклоалкилом и необязательно замещен по кольцевому атому углерода, не смежному с атомом азота, ЫК6К7, либо К3 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или бензил, и К4 представляет собой (a) азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6 алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, бензилом или 11еГ или (b) -(С2-С6 алкилен)-К8, (c) - (С1-С6 алкилен)-К13 или (б) С1-С6 алкил или С3-С8циклоалкил;
К5 представляет собой СН2ОН или СОШ|4В14;
К6 и К7, либо каждый независимо, представляют собой Н или С1-С6алкил, либо взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, указанные азетидинил, пирролидинил или пиперидинил необязательно являются замещенными С1-С6алкилом;
К8 представляет собой (ί) азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомопиперазин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1ил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому углерода С1С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, С1С6алкокси-(С1 -С6)алкилом, К9К9Ы-(С1 -С6)алкилом, фтор-(С1-С6)-алкилом, -СОХК9К9, -СООК9 или С2-С5алканоилом, и необязательно замещенным по кольцевому атому углерода, не смежному с атомом азота, фтор-(С1-С6)-алкокси, галогеном, -ОК9, циано, -8(О)тК10, -ЫК9К9, 8О2ХК9К9, -ЫК9СОК10 или -ХК98О2К10, и указанный пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил необязательно являются замещенными по кольцевому атому азота, не связанному с С2С6алкиленовой группой, С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С2-С6)алкилом, К9К9Ы-(С2С6)алкилом, фтор- (С1-С6)-алкилом, С2-С5алканоилом, -СООК10, С3-С8циклоалкилом, -8О2К10, -8О;\КК' или -СОХК'К' или (ίί) ХКК;
К9 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или фенил;
К10представляет собой С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или фенил;
К11 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или бензил;
К12 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил, фенил, бензил, фтор-(С1-С6)алкил, -СОЫК9К9, -СООК10, С2-С5 алканоил или -8О2ХК9К9;
К13 представляет (а) фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1С6алкилом, С1-С6алкокси, -(С1-С3алкилен) -(С1-С6алкокси), галогеном, циано, -(С1-С3алкилен)-СЫ, СО2Н, -(С1-С3алкилен)-СО2Н, -СО2(С1С6алкилом), -(С1-С3алкилен)-СО2 (С1-С6алкилом), -(С1-С3алкилен)-ХК14К14, -СОХК14К14 или (С1-С3алкилен)-СОХК14К14, или (Ь) азетидин-2ил, азетидин-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-2-ил, гомопиперидин-3-ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6 алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, бензилом или Не!;
К14 представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный циклопропилом;
т равно 0, 1 или 2;
Υ представляет собой СО, С8, 8О2 или
СХ(СХ); и «Не!», использованный при определении
К4 и К13, представляет собой С-связанное, 4-6членное кольцо, гетероцикл, имеющий либо 1-4 кольцевых гетероатома азота, либо 1-2 кольцевых гетероатома азота и 1 кольцевой гетероатом кислорода или серы, необязательно замещенный С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, С1-С6алкокси, С3-С8 циклоалкокси, гидрокси, оксо или галогеном.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
В1 представляет собой Н, С1-С6алкил или флуоренил, указанный С1-С6алкил необязательно является замещенным 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, указанный фенил и нафтил необязательно являются замещенными С1С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
В2 представляет собой Н или С1-С6алкил, либо В3 и В4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил или гомопиперазинил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому азота или атому углерода С1-С6 алкилом или С3-С8 циклоалкилом и необязательно замещен по кольцевому атому углерода, не смежному с атомом азота, группой ΝΒ6Β7, либо В3 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или бензил, и В4 представляет собой (a) азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6 алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, бензилом или Нс1. или (b) - (С2-С6алкилен)-В8 или (c) - (С1-С6алкилен)-В13,
В5 представляет собой СН2ОН или СОУВВ;
В6 и В7, либо каждый независимо, представляют собой Н или С1-Сб алкил или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, указанные азетидинил, пирролидинил или пиперидинил необязательно являются замещенными С1-С6алкилом;
В8 представляет собой (ί) азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомопиперазин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1ил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому углерода С1С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, С1
С6алкокси-(С1-С6)-алкилом, В^^ДСгСД-алкилом, фтор- (С1-С6)-алкилом,
-СΟNΒ9Β9, -СООВ9 или С2-С5алканоилом, и необязательно замещенным по кольцевому атому углерода, не смежному с атомом азота, фтор-(С1-С6)-алкокси, галогеном, -ОВ9, циано, -8(О)тВ10, КВ В, -8СЖ'ВВ\ -ΝΚ 'СОВ' или -NΒ98О2Β10 и указанный пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил необязательно являются замещенными по кольцевому атому азота, не связанному с С2-С6алкиленовой группой, С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С2-С6)-алкилом, В9ВК- (С2-С6)-алкилом, фтор-(С1-С6)-алкилом, С2-С5алканоилом, -СООВ10, С3-С8циклоалкилом, -8О2В10, -8ОК'ВВ' или -ССКВВ' или (ίί) Ν^^12;
В9 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или фенил;
В10 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил или фенил;
В11 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или бензил;
В12 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8 циклоалкил, фенил, бензил, фтор-(С1-С6)-алкил,
-СОNΒ9Β9, -СООВ10, С2-С5 алканоил или -8О2NΒ9Β9;
В13 представляет собой фенил, пиридин-2ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
В14 представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный циклопропилом;
В15 представляет собой Н или С1-С6алкил; т равно 0, 1 или 2;
X представляет собой неразветвленный С2С3алкилен, необязательно замещенный С1-С6 алкилом или С3-С8циклоалкилом;
Υ представляет собой СО, С8, 8О2 или Ο=Ν(ΟΝ); и «Не!», использованный при определении В4, представляет собой С-связанное, 4-6членное кольцо, гетероцикл, имеющий либо 1-4 кольцевых гетероатома азота, либо 1-2 кольцевых гетероатома азота и 1 кольцевой гетероатом кислорода или серы, необязательно замещенной С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, С1-С6 алкокси, С3-С8 циклоалкокси, гидрокси, оксо или галогеном.
В указанных выше определениях галоген означает фтор, хлор, бром или иод, и алкильные, алкиленовые, алканоильные и алкоксигруппы, содержащие требуемое число атомов углерода, за исключением указанных случаев, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Примеры алкила включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил и трет-бутил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси и третбутокси. Примеры алканоила включают ацетил
Ί и пропаноил. Примеры алкилена включают метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,3-пропилен и 1,2-пропилен. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил (соответствующие примеры также относятся к циклоалкокси). Примеры циклоалкилена включают циклопентилен, циклогексилен и циклогептилен. «Не!» может быть ароматическим или частично или полностью насыщенным, и «С-связанный» означает, что он присоединен к соседней группе через атом углерода. Примеры «Не!» включают пирролил, имидазолил, триазолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксидиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их аддитивные соли кислот и оснований.
Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, адипат и ксинафоат (1-гидрокси-2-нафтоат).
Подходящие соли оснований получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния цинка и диэтаноламина.
Обзор подходящих солей см. Вегде е! а1., ЬРйагтЯег, 66, 1-19, 19.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) и их солей включают гидраты.
В объем соединений формулы (I) и их солей также включены их полиморфы и меченные радиоактивным изотопом производные.
Соединение формулы (I) может содержать один или несколько дополнительных асимметрических атомов углерода и следовательно существовать в виде двух или более стереоизомерных форм. Настоящее изобретение включает в себя, наряду с их смесями, отдельные стереоизомеры соединений формулы (I) и, там, где это является подходящим, их индивидуальные таутомерные формы.
Разделение диастереоизомеров может быть осуществлено обычными способами, например, с помощью дробной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) также может быть получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или оптическим разделением, например, с использованием ВЭЖХ соответствующего рацемата с использо ванием подходящего хирального носителя или дробной кристаллизацией диастереоизомерных солей, полученных при взаимодействии соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, где это является подходящим.
Предпочтительно В1 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 фенильными заместителями, указанный фенил необязательно является замещенным С1С6алкилом или галогеном.
Предпочтительно В1 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 фенильными заместителями, указанный фенил необязательно является замещенным метилом или хлором.
Предпочтительно В1 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 фенильными заместителями.
Предпочтительно В1 представляет собой С1-С6алкил, замещенный 1 или 2 фенильными заместителями, указанный фенил необязательно является замещенным метилом или хлором.
Предпочтительно В1 представляет собой С1-С6алкил, замещенный 1 или 2 фенильными заместителями.
Предпочтительно В1 представляет собой С1-С6алкил, замещенный 2 фенильными заместителями, указанный фенил необязательно является замещенным метилом или хлором.
Предпочтительно, В1 представляет собой С1-С6алкил, замещенный 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, 3-метилфенила и 3-хлорфенила.
Предпочтительно В1 представляет собой С1-С6алкил, замещенный 2 фенильными заместителями.
Предпочтительно В1 представляет собой дифенилэтил, бис(3-метилфенил)этил или бис(3 -хлорфенил)этил.
Предпочтительно В1 представляет собой дифенилэтил.
Предпочтительно В1 представляет собой
2.2- дифенилэтил, 2,2-бис(3-метилфенил)этил или 2,2-бис(3-хлорфенил)этил.
Предпочтительно В1 представляет собой
2.2- дифенилэтил.
Предпочтительно В2 представляет собой Н.
Предпочтительно В15 представляет собой Н.
Предпочтительно X представляет собой
1.2- этилен или 1,3-пропилен.
Предпочтительно X представляет собой
1.2- этилен.
Предпочтительно В2 представляет собой Н, В15 представляет собой Н, и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или группу формулы
-(СН;)..-У-(СНдгде У представляет собой С5-С7 циклоалкилен, п равно 0 или 1, и р равно 0 или 1.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н, и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или группу формулы:
-(СН;)..-\\'-(СН®где \ представляет собой С5-С7циклоалкилен, η равно 0 и р равно 0.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н, и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или циклогексилен.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н, и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 1,4циклогексилен.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или транс-1,4циклогексилен.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н и X представляет собой 1,2-этилен.
Предпочтительно К15 представляет собой Н, и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 3- или 4-пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен С^С6 алкилом.
Предпочтительно К15 представляет собой Н, и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 4-пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен С1-Сбалкилом.
Предпочтительно К15 представляет собой Н, и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 3- или 4-пиперидинил.
Предпочтительно К15 представляет собой Н, и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 4-пиперидинил.
Предпочтительно К15 представляет собой Н, и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой (3К)пирролидинил или 4-пиперидинил.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, и К15 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 3- или 4-пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен С1С6алкилом.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, и К15 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 4-пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен С1-С6алкилом.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, и К15 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 3- или 4-пиперидинил.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, и К15 и X, взятые вместе с агсмом азота, с которым они связаны, представляют собой 3пирролидинил или 4-пиперидинил.
Предпочтительно К2 представляет собой Н, и К15 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой (3К)пирролидинил, (38 [-пирролидинил или 4пиперидинил.
Предпочтительно К3 представляет собой Н.
Предпочтительно К4 представляет собой пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен бензилом или 11с1. как определено выше.
Предпочтительно К4 представляет собой пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен бензилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4илом, каждый из указанных пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила необязательно замещен С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, С1С6 алкокси, С3-С8циклоалкокси, гидрокси, оксо или галогеном.
Предпочтительно К4 представляет собой пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых замещен бензилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом.
Предпочтительно К4 представляет собой пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых замещен бензилом.
Предпочтительно К4 представляет собой пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых замещен пиридин-2-илом.
Предпочтительно К4 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный пиридин-2-илом.
Предпочтительно К4 представляет собой 1бензилпиперидин-4-ил.
Предпочтительно К4 представляет собой 1(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил.
Предпочтительно -(С2-С6алкилен)-К8.
Предпочтительно -СН2СН2К8.
Предпочтительно -(С1-С6алкилен)-К13.
Предпочтительно СН2К13 или -СН2СН2К13.
Предпочтительно С3-С8циклоалкил.
Предпочтительно циклогексил.
Предпочтительно
К4 представляет собой
К4 представляет собой
К4 представляет собой
К4 представляет собой
К4 представляет собой
К4 представляет собой
К5 представляет собой
зательно является замещенным по кольцевому
-СН2ОН или -СОХН(С|-С6 алкил).
Предпочтительно К5 представляет собой -СН2ОН или -СОХ11СН;СН;.
Предпочтительно К5 представляет собой
-СОМНСН2СН3.
Предпочтительно К8 представляет собой (ί) азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомопиперазин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1-ил, каждый из которых необя11 атому углерода С1-С6алкилом, и указанные пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил необязательно являются замещенными по кольцевому атому азота, не связанному с С2-С6алкиленовой группой, С1-С6алкилом или (ίί) представляет собой ΝΚ11Κ12.
Предпочтительно Я8 представляет собой пиперидин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1ил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому углерода С1С6алкилом.
Предпочтительно Я8 представляет собой пиперидин-1-ил, необязательно замещенный по кольцевому атому углерода изопропилом.
Предпочтительно Я8 представляет собой пиперидин-1-ил, 4-изопропилпиперидин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1-ил.
Предпочтительно Я8 представляет собой NЯ11Я12, где NЯ11-Я12 представляет собой Ν(^С6алкил)2, МС/-Салкил)(СЕ,-С8циклоалкил) или Ν(Όι -С6алкил)(бензил).
Предпочтительно Я8 представляет собой NЯ11Я12, где ΝΚ.Κ.12 представляет собой Ν,Νдиизопропиламино, Ν,Ν-ди-н-бутиламино, Νциклопентил-Ы-изопропиламино, Ν-циклогексил-Ы-изопропиламино или Ν-бензил-М изопропиламино.
Предпочтительно Я11 Н или С1-С6алкил.
Предпочтительно Я11 С1-С6алкил.
Предпочтительно Я11 изопропил или н-бутил.
Предпочтительно Я12 представляет собой представляет собой представляет собой представляет собой
Н, С1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил или бензил. Предпочтительно Я12 представляет собой
С1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил или бензил.
Предпочтительно Я12 представляет собой изопропил, циклопентил, циклогексил или бензил.
Предпочтительно Я13 представляет собой либо фенил, необязательно замещенный -(С1С3алкилен)-ХЯ14Я14 или СО2Н, либо пиперидин2-ил, пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен бензи лом.
Предпочтительно Я13 представляет собой фенил, необязательно замещенный
-СНЛ(СН2СН3)2 или СО2Н, или пиперидин-4ил, замещенный бензилом.
Предпочтительно Я13 представляет собой фенил, 4-(N,N-диэтиламино)метилфенил, 4карбоксифенил или 1-бензилпиперидин-4-ил.
Предпочтительно Я14 представляет собой Н или С1-С6алкил.
Предпочтительно Я14 представляет собой Н или этил.
Предпочтительно Υ представляет собой СО.
Предпочтительно
представляет собой
Соединение формулы (I), где Υ представляет собой СО, может быть получено взаимодействием соединения формулы
В указанных выше предпочтительных группах, Е1 означает этил, 1Рг означает изопропил, пВи означает н-бутил и РЕ означает фенил.
Особенно предпочтительными вариантами соединения формулы (I) являются те, которые приведены ниже в разделе «Примеры», в особенности приведенные в примерах 8 и 34, наряду с их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами.
Соединения формулы (I) могут быть получены обычными способами, как например, с использованием следующих иллюстративных способов, в которых К1, К2, К3, К4, К5, К15, X и Υ, если не указано другого, являются такими, как определено выше для соединения формулы (I).
с соединением формулы
Ε/’Ε^ΟΖ1 (III), где Ζ1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор или 1Н-имидазол1-ил.
В типичном способе соединения реагируют совместно в подходящем растворителе, таком как толуол, изопропанол или дихлорметан, или в любом их сочетании, необязательно при нагревании, например, при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.
Соединения формулы (III) могут быть получены обычными способами.
Соединение формулы (II) может быть получено, как показано на схеме 1.
Схема 1
где К16 представляет собой С1-С4алкил, К17 представляет собой подходящую защитную группу, такую как тетрагидро-2Н-пиран-2-ил,
К18 представляет собой подходящую образующую сложный эфир группу, такую как С1-С6 алкил или бензил, предпочтительно С1-С4алкил, и К19 и К20 либо каждый представляет собой подходящую защитную группу, такую как ацетил или бензоил, либо, взятые вместе, представляют собой подходящую защитную группу, такую как С1-С6 алкилен, необязательно замещенный фенилом, например, 1,1-диметилметилен либо фенилметилен.
При типичном способе, где К17 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, хлорпурин формулы (IV) является Ν-защищенным с помощью реакции с 3,4-дигидро-2н-пираном, протекающей в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота (ПТСК), бензолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфонат пиридиния, и в подходящем растворителе, таком как этилацетат, толуол, дихлорметан, диметилформамид (ДМФ), трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или ацетонитрил, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно взаимодействие проводят в этилацетате в присутствии ПТСК при нагревании. Другие подходящие защитные группы К17 отмечены в указанной в данном описании ссылке на Сгеепе с1 а1.
Полученное соединение формулы (V) может быть преобразовано в амин формулы (VI) взаимодействием с соединением формулы:
Ρ,'ΝΗ (XVI).
Соединения взаимодействуют в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина, 4-метилморфолина или Ν-этилдиизопропиламина, и в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно используют Ν-этилдиизопропиламин и изопропанол в условиях кипячения с обратным холодильником.
Амин формулы (VI) затем взаимодействует с тиоалкоксидом натрия или калия в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), ДМФ или 1-метил-2-пирролидинон, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно в качестве условий реакции используют тиометоксид натрия или калия в ДМФ при 100°С.
Полученный тиоэфир формулы (VII) затем окисляют в сульфон формулы (VIII) с использованием подходящего окислителя, такого как Оксон (Охопе, торговая марка) (пероксимоно сульфат калия), диметилдиоксиран, м-хлорпербензойная кислота или перуксусная кислота, необязательно в присутствии подходящего основания, например, бикарбоната натрия, и в подходящем растворителе, таком как водный ацетон или дихлорметан, при температуре от комнатной температуры до 50°С. Предпочтительно используют Оксон (Охопе, торговая марка) и бикарбонат натрия в водном ацетоне при комнатной температуре.
Сульфон формулы (VIII) может быть преобразован в нитрил формулы (IX) взаимодействием с подходящим источником цианида, таким как цианид калия, цианид цинка, цианид натрия или цианид меди, и в подходящем растворителе, таком как ДМСО, ДМФ, 1-метил-2-пирролидинон, ТГФ или ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительными условиями являются цианид калия в ДМФ при 120°С.
Альтернативно, хлорпурин формулы (VI) может быть преобразован в нитрил формулы (IX) с использованием подходящего источника цианида, такого как цианид калия, цианид цинка, цианид натрия или цианид меди, в подходящем растворителе, например, ДМФ, ДМСО, 1метил-2-пирролидинон, ТГФ или ацетонитрил, необязательно в присутствии подходящего палладиевого катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(П) в сочетании с трифенилфосфином, три-о-толилфосфином, (К)- или (§)- или рацемическим 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом, и необязательно в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, 4метилморфолина или Ν-этилдиизопропиламина, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником (необязательно под давлением).
Альтернативно, взаимодействие может быть осуществлено взаимодействием хлорпурина формулы (VI) с цианидом натрия или калия в подходящем растворителе, таком как ДМСО, 1метил-2-пирролидинон или ДМФ, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно взаимодействие осуществляют с использованием цианида цинка, триэтиламина и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в ДМФ при 80-85°С при повышенном давлении аргона.
В нитриле формулы (IX) в обычных условиях может быть снята защитная группа с получением нитрила формулы (X). Например, когда К17 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-2ил, снятие защитной группы может быть осуществлено в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота, трихлоруксусная кислота, фосфорная кислота, п толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота, и в подходящем растворителе, таком как С£-С4алканол, который необязательно может содержать воду, предпочтительно при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя с обратным холодильником. В процессе обработки рН может быть доведен до значения между рН 8 и рН 11 с помощью водного основания, такого как гидроксид натрия, гидрсксид калия, карбонат натрия или карбонат калия, для генерации свободного основания соединения формулы (X). Предпочтительными условиями являются использование 2М водной хлористо-водородной кислоты в этаноле при комнатной температуре или использование трифторуксусной кислоты в водном изопропаноле в условиях кипения с обратным холодильником, с последующим доведением рН в процессе обработки до рН 9-10,5 водным раствором гидроксида натрия.
Нитрил формулы (X) может быть преобразован в сложный эфир формулы (XII) взаимодействием с С1-С4алкоксидом натрия или калия в соответствующем С1-С4алканоле в качестве растворителя, необязательно при повышенной температуре, включая обработку кислотой во время обработки реакционной смеси. Предпочтительно взаимодействие осуществляют с использованием метоксида натрия в метаноле при температуре кипения с обратным холодильником с обработкой водной хлористо-водородной кислотой в процессе обработки реакционной смеси.
Альтернативно, сложный эфир формулы (XII) может быть получен карбонилированием соединения формулы (VI) с соединением формулы
Н8ОН с использованием монооксида углерода, необязательно под давлением, совместно с подходящим палладиевым катализатором в присутствии подходящего основания, например, основания третичного амина, и необязательно при повышенной температуре для получения соединения формулы
Обычно используют каталитическое количество ацетата палладия(П) вместе с подходящим лигандом, таким как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или ΒΓΝΑΡ ((К)- или (8)- или рацемический 2, 2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), подходящий спирт формулы К18ОН, например, метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол или 1-бутанол (используемый также как растворитель), и основание, такое как триэтиламин, основание Ханигса (Нишдк) (этилдиизопропила мин), 4-метилморфолин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в присутствии монооксида углерода, необязательно под давлением 1-3000 КПа в герметично закрытом сосуде при 20-200°С. В соединение формулы (νΊΑ) может быть снята защита, для получения соединения формулы (XII) при использовании подходящих условий снятия защиты, как, например, те, которые списаны для преобразования соединения формулы (IX) в соединение формулы (X).
Сложный эфир формулы (XII) может быть подвергнут связыванию с соединением формулы
ра>
где Ζ2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как ацетокси, бензоилокси, метокси или галоген, например, хлор, и К19 и К20 представляют собой подходящие защитные группы, как определено выше, в присутствии подходящей кислоты или кислоты Льюиса, например, триметилсилил трифторметансульфоната, предпочтительно с использованием их избытка. Взаимодействие может быть осуществлено с использованием соединения формулы (XI) в форме 2К- или 28-диастереоизомера или в форме их эпимерной смеси. Взаимодействие обычно осуществляют в подходящем растворителе, например, 1,2-диметоксиэтане, дихлорметане, ацетонитриле, 1,1,1-трихлорэтане или толуоле, или в их смеси, предпочтительно с использованием предварительной обработки соединения формулы (XII) ίη δίΐιι подходящим силилирующим агентом, например, триметилсилил трифторметансульфонатом, Ν,Ο-бис (триметилсилил)ацетамидом, триметилсилилхлоридом или гексаметилдисилазаном, необязательно в присутствии основания третичного амина, например, Ν-метилморфолина, перед добавлением соединения формулы (XI). При взаимодействии можно использовать повышенную температуру. Предпочтительные условия включают первоначальную обработку соединения формулы (XII) Ν,Ο-бисСгриметилсилил) ацетамидом в 1,1,1-трихлорэтане, нагревание реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником, перед обработкой раствором соединения формулы (XI) и триметилсилил трифторметансульфоната в толуоле, а затем нагревание примерно при 100°С. Следует принять во внимание, что когда предполагается использовать соединение формулы (XI), где К5 представляет собой СН2ОН, гидроксильная группа может быть защищена подходящим образом для данной реакции (см. далее определение К5А), затем защитная группа может быть снята в по19 следующем преобразовании для получения соединения формулы (XIV).
Снятие защитных групп в соединении формулы может быть осуществлено с использованием обычных условий, например, когда каждый из К.19 и К20 представляет собой ацетил или бензоил, в основных условиях, как, например, с использованием гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФ, ацетон, 2бутанон или 4-метил-2-пентанон, также необязательно в присутствии воды при температуре от 0 до 80°С. Альтернативно можно использовать любое основание третичного амина, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4метилморфолин, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол или 1пропанол, при температуре от 0 до 80°С, или можно использовать С1-С4алкоксид натрия или калия, например, метоксид или этоксид натрия в соответствующем С1-С4спирте, например, метаноле или этаноле. Кроме того можно использовать амин, такой как аммиак, метиламин, этиламин, диметиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, ТГФ или дихлорметан, при температуре от 0 до 80°С. Предпочтительно используют карбонат натрия в метаноле при комнатной температуре.
Сложный эфир формулы (XIV) может быть преобразован в амид формулы (II) взаимодействием с соединением формулы
Κ15ΝΗ-Χ-ΝΗΚ2 (XV) необязательно при повышенной температуре, необязательно в инертном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан или 2-метоксиэтиловый простой эфир и необязательно под давлением. Предпочтительно взаимодействие осуществляют з отсутствие растворителя при температуре 100-120°С. Специалисту в данной области следует иметь в виду, что для достижения требуемой региоселективности в данной реакции можно использовать подходящую защитную группу (например, трифторацетильную), расположенную на выбранном атоме Ν в соединении формулы (XV), и впоследствии провести снятие защиты в полученном защищенном промежуточном соединении.
Соединение формулы (II) также может быть получено реакцией аминокарбонилирования соединения формулы (XVII) с соединением формулы
Κ'ΝΙ 1^-^ ИА' (XV)
По способу, аналогичному описанному ниже для преобразования соединения формулы (XVII) в соединение формулы (I). Специалисту в данной области следует иметь в виду, что для достижения требуемой региоселективности в данной реакции можно использовать подходящую защитную группу (например, трифторацетильную), расположенную на выбранном атоме
N в соединении формулы (XV) и впоследствии провести снятие защиты в полученном защищенном промежуточном соединении.
Соединение формулы (XI) или (XV) могут быть получены обычными способами.
2. Соединения формулы (I), где Υ представляет собой СО, могут быть получены реакцией аминокарбонилирования соединения формулы
ΗΝ
(XVII) где Ζ3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как бром, иод, -8и(С1-С12 алкил)3 или СЕ38О2О-, предпочтительно иод, с соединением формулы
Κ^ΝΗ^-ΝΕΡΥ-Ν^Κ4 (XVIII) в присутствии монооксида углерода и подходящего катализатора конденсации (будет понятно, что данный путь также можно использовать для соединений формулы, где Υ отличается от СО). Предпочтительно катализатор представляет собой палладиевый катализатор (II), более предпочтительно 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (необязательно в виде комплекса 1:1 с дихлорметаном). Альтернативно, можно использовать ацетат палладия(П) в присутствии подходящего лиганда, такого как
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин или (К)-, (8)- или рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.
В типичном способе взаимодействие осуществляют в герметично закрытом сосуде в присутствии монооксида углерода при повышенном давлении, например примерно 345 КПа (50 фт/кв.дюйм), при повышенной температуре, например примерно при 60°С, и в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, метаноле или этаноле. Необязательно может присутствовать подходящее органическое основание, такое как третичный амин, например триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или 4метилморфолин.
Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены, как показано на схеме 2.
Схема 2
где К5А является таким, как определено ниже, Ζ3 является таким, как определено выше для соединения формулы (XVII), и «Ас» представляет собой ацетил (хотя следует принимать во внимание, что в преобразовании можно использовать альтернативные подходящие защитные группы, как проиллюстрировано в данном описании).
В типичном способе соединение формулы (XIX) взаимодействует с амином формулы
Ε1ΝΗ2 (XVI) в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина, и в подходящем растворителе, например ацетонитриле, при необходимости при повышенной температуре. В полученном продукте (XX) защитные группы могут быть сняты гидролизом для получения соединения формулы (XVII) с помощью обычного способа, например с использованием подходящего неорганического основания, например карбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, в подходящем растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране, диметилформамиде, ацетоне, 2-бутаноне или 4метил-2-пентаноне, необязательно в водных условиях, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, например, при комнатной температуре. Альтернативно, снятие защиты может быть осуществлено с использованием подходящего амина в качестве основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин, аммиак, метиламин, этиламин или диметиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.
Промежуточное соединение формулы (XIX) может быть получено обычным способом.
Промежуточное соединение формулы (XVIII) может быть получено взаимодействием соединения формулы:
Ε15NΗ-X-NΗΕ2 (XV) с соединением формулы: πίμόζ' (III) в условиях, аналогичных описанным выше для преобразования соединений формул (II) и (III) в соединение формулы (I). Квалифицированному специалисту следует принять во внимание, что для достижения требуемой региоселективности в данной реакции необязательно можно использовать подходящую защитную группу (например, трифторацетильную), расположенную на выбранном атоме азота в соединении формулы (XV), с последующим ее снятием в полученном защищенном промежуточном соединении.
3. Соединение формулы (I), где Υ представляет собой СО, может быть получено посредством снятия защитных групп в соединении формулы
(XXI) где К21 и К22 либо каждый по отдельности представляет собой подходящую защитную группу, такую как ацетил или бензоил, либо, взятые вместе, представляют собой подходящую защитную группу, такую как С1-Сбалкилен, необязательно замещенный фенилом, например 1диметилметилен или фенилметилен, К5А представляет собой СН2ОН, СН2ОК23 или ^ΝΕ^Ε14 и К23 представляет собой подходящую защитную группу, такую как ацетил или бензоил (принимая во внимание, что данный путь может также использоваться для соединений формулы (I), где Υ отличен от СО).
Можно использовать обычные условия снятия защиты, и они будут зависеть от природы удаляемых защитных групп К , К и К . Кроме того, специалисту будет понятно, что 21 22 23 защитные группы К21, К22 и К23 могут быть удалены все вместе, по отдельности или в любом сочетании для получения соединения формулы (I). Например, когда К5А представляет собой СН2ОК23, либо К21 и К22 могут быть удалены первоначально с последующим затем снятием защитной группы К23, либо наоборот. В типичном способе, где каждый из К21, К22 и К23 представляет собой ацетил, снятие защитных групп проводят с использованием подходящего неорганического основания, например, карбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, и в подходящем рас творителе, например, метаноле, этаноле, изопропаноле, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране, диметилформамиде, ацетоне, 2-бутаноне или 4-метил-2-пентаноне, необязательно в водных условиях при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, например, при комнатной температуре. Альтернативно, снятие защиты может быть осуществлено с использованием подходя щего амина в качестве основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин, аммиак, метиламин, этиламин или диметиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, или с использованием С1-С4алкоксида натрия или ка метаноле или этаноле.
В типичном способе, где К21 и К22, взятые вместе, представляют собой 1,1-диметилметилен, в соединении формулы (XXI) защитлия, например, метоксида или этоксида натрия, в соответствующем С1-С4алканоле, например, ные группы могут быть сняты обработкой подходящей кислотой, такой как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, птолуолсульфонат пиридиния, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота или муравьиная кислота, или их смесью, или кислотной ионообменной смолой, необязательно в присутствии подходящего растворителя, например, этанола, и необязательно в водных условиях. Взаимодействие может быть осуществлено при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя с обратным холодильником.
Снятие защитных групп в соединении формулы (XXI) для получения соединения формулы (I) также может быть выполнено ίη δίΐιι с последующим преобразованием соединения формулы (XXII) в соединение формулы (XXI), как описано ниже. В данном случае, где каждый из К , К и К представляет собой ацетил, предпочтительным является способ снятия защиты с использованием неорганического основания, например, реакционную смесь, содержащую соединение формулы (XXI) обрабатывают водным раствором гидроксида натрия в 1,2диметоксиэтане при температуре 5-20°С.
Соединение формулы (XXI) может быть получено конденсацией соединения формулы х-К' ΗΝ
° (XXII) с соединением формулы
(ХХШ) где Ζ4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как ацетокси, бензоилокси, метокси или галоген, например, хлор, в условиях, аналогичных описанным выше для преобразования соединения формулы (XII) в (XIII).
Соединение формулы (XXII) может быть получено с использованием обычных способов, как проиллюстрировано на схеме 3. Такие способы могут быть адаптированы, исходя из описанных выше в данном описании.
где К4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как тетрагидро-2Н-пиран-2ил.
Кислота формулы (XXVI) может быть получена с использованием обычных способов, например, основным гидролизом соединения формулы (IX), например, с использованием водного раствора гидроксида натрия с последующим подкислением в процессе обработки.
Соединение формулы (XXIII) может быть получено обычными способами.
Соединение формулы (XXI), где К5А представляет собой СОМК14К14 также может быть получено, как показано на схеме 4.
Схема 4 (XII)
I
Схема 4 (продолжение) (XXXII)
I
Схема 4 (продолжение) (XXXIV)
*ό' 'он= (XXXV)
I (XXI)
При типичном способе соединение формулы (XII) взаимодействует с соединением формулы (XXIII), где К5А представляет собой СН2ОК.23 в условиях, аналогичных описанным выше для преобразования соединения формулы (XII) в (XIII).
В полученном соединении формулы (XXX) защитные группы могут быть сняты в обычных условиях, например, где каждый К.21-23 представляет собой ацетил, с использованием подходящего основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, этоксид натрия, метоксид натрия или третичный-бутоксид калия, в присутствии подходящего спиртового растворителя, например, этанола, необязательно в присутствии другого растворителя, такого как 1,2диметоксиэтан, необязательно в присутствии воды и необязательно при повышенной температуре в течение вплоть до 24 ч, и также необязательно с непосредственным использованием неочищенной реакционной смеси с предшествующей стадии.
Полученное соединение формулы (XXXI) может быть защищено с помощью подходящей защитной группы или подходящих защитных групп. Когда К21 и К22, взятые вместе, представляют собой 1,1-диметилметилен, это может быть осуществлено реакцией с ацетоном или кеталем ацетона, или с комбинацией обоих из них, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как ацетон, толуол, дихлорметан или тетрагидрофуран, необязательно при повышенной температуре. Предпочтительно взаимодействие осуществляют с использованием ацетона и 2,2-диметоксипропана в присутствии серной кислоты.
Альтернативно, соединение формулы (XXX) можно непосредственно преобразовать в соединение формулы (XXXII) с помощью селективного ферментативного гидролиза, например, с использованием фермента липазы.
Полученное соединение формулы (XXXII) может быть окислено до карбоновой кислоты формулы (XXXIII) либо в одну стадию посредством обработки подходящим окисляющим агентом в подходящем растворителе, либо в две стадии посредством первоначальной обработки для генерирования соответствующего альдегида, а затем последующей обработки подходящим окисляющим агентом в подходящем растворителе. Типичные условия одностадийного способа включают в себя обработку первичного спирта окисляющим агентом, таким как хромовая кислота, периодат натрия, триоксид хрома, перманганат калия, хлорит натрия, гипохлорит натрия или кислород, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, толуол или этилацетат, необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как триоксид рутения, хлорид рутения, свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидикил-1-окси или платина, необязательно в присутствии катализатора, такого как гипохлорит натрия, бромид натрия или бромид калия, необязательно в присутствии воды, необязательно в присутствии катализатора межфазного переноса, такого как бромид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония или хлорид тетрабутиламмония, необязательно в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия или гидроксид натрия, и необязательно в присутствии дополнительных вспомогательных добавок, таких как хлорид натрия. Подходящие условия двухстадийного способа включают в себя первоначальную обработку окисляющим агентом, таким как реагент Сверна (8\усгп). перрутенат тетрапропиламмония, дихромат пиридиния, хлорхромат пиридиния, комплекс триоксид серы-пиридин или 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он, в подходящем растворителе и необязательно в присутствии дополнительного окислителя, такого как Ν-метилморфолин-Хоксид, а затем обработку промежуточного альдегида другим подходящим окисляющим агентом, таким как хромовая кислота, периодат натрия, триоксид хрома, перманганат калия, хлорит натрия, гипохлорит натрия или кислород, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, толуол или этилацетат, необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как триоксид рутения, хлорид рутения, свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-окси или платина, необязательно в присутствии дополнительного катализатора, такого как гипохлорит натрия, бромид натрия или бромид калия, необязательно в присутствии воды, необязательно в присутствии катализатора межфазного переноса, такого как бромид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония или хлорид тетрабутиламмония, необязательно в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия или гидроксид натрия, и необязательно з присутствии дополнительных вспомогательных добавок, таких как хлорид натрия. Предпочтительные условия
2Ί включают обработку спирта формулы (XXXII) каталитическим количеством свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-окси в ацетонитриле в присутствии воды и дигидрофосфата натрия с последующим добавлением водного гипохлорита натрия (каталитическое количество) и водного хлорита натрия при повышенной температуре. Альтернативно, спирт формулы (XXXII) обрабатывают свободным радикалом 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1окси (каталитическое количество) и гипохлоритом натрия в дихлорметане в присутствии воды, бикарбоната натрия и каталитического количества бромида тетрабутиламмония.
Полученная карбоновая кислота формулы (XXXIII) может быть преобразована в амид формулы (XXXIV) в обычных условиях конденсации, например, путем активации кислоты с использованием подходящего активирующего агента, необязательно в присутствии катализатора, а затем обработки избытком амина формулы
НИВ14В14 в подходящем растворителе. Типично, взаимодействие осуществляют путем обработки кислоты активирующим агентом, таким как Ν',Ν'карбонилдиимидазол, хлористый тионил, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, этилацетат, ацетонитрил, толуол, ацетон или дихлорметан, при температуре от 0 до 100°С в течение 1-20 ч, с последующим добавлением амина или его кислотно-аддитивной соли, необязательно в присутствии в качестве акцептора кислоты третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или Ν-метилморфолин, при температуре от 0 до 100°С. Альтернативно, кислоту подвергают взаимодействию с гидрохлоридом 1-(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимидом, затем 1-гидрокси-7-азабензотриазолом или гидратом 1-гидроксибензотриазола, после чего с амином в присутствии избытка 4-метилморфолина, триэтиламина или этилдиизопропиламина в ТГФ, ДМФ, этилацетате, ацетонитриле, толуоле, ацетоне или дихлорметане при комнатной температуре. Взаимодействие также может быть осуществлено путем взаимодействия кислоты с гексафторфосфатом бензотриазол-1илокситрис(пирролидино)фосфония, гексафторфосфатом бром-трис-пирролидинофосфония или реагентом Мукаямы (Микауата) (иодид 2хлор-1-метилпиридиния) и амином в присутствии 4-метилмсрфолина, триэтиламина или этилдиизопропиламина в ТГФ, ДМФ, дихлорметане или этилацетате при комнатной температуре. Предпочтительно взаимодействие осуществляют путем первоначальной обработки кислоты Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом в этилацетате с последующим добавлением амина в ТГФ.
Полученное соединение формулы (XXXIV) может быть гидролизовано для полу чения карбоновой кислоты формулы (XXXV) в обычных условиях гидролиза сложного эфира, как например с использованием основания щелочного металла в подходящем растворителе в присутствии воды, необязательно при повышенной температуре, с последующей обработкой кислотой для получения карбоновой кислоты. В типичной реакции взаимодействие осуществляют с использованием гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия в растворителе, таком как водный этанол, метанол, изопропанол, бутанол, промышленный метилированный спирт, тетрагидрофуран, ДМФ, 1,2диметоксиэтан при температуре от 0 до 100°С. Предпочтительно взаимодействие осуществляют с использованием гидроксида натрия в смеси метанола и воды при 20-65°С.
Полученная кислота формулы (XXXV) может быть преобразована в амид формулы (XXI) с использованием обычных условий конденсации, как, например, путем активации кислоты подходящим активирующим агентом, необязательно в присутствии катализатора, а затем обработки избытком амина формулы В15NН-X-NВ2-Υ-NΚ3В4 (XVIII) в подходящем растворителе. В типичном способе кислоту обрабатывают активирующим агентом, таким как Ν',Ν'-карбонилдиимидазол, хлористый тионил, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, этилацетат, ацетонитрил, толуол, ацетон или дихлорметан, при температуре от 0 до 100°С, с последующим добавлением амина или его кислотно-аддитивной соли, необязательно в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или Νметилморфолин, при температуре от 0 до 100°С. Альтернативно, кислоту подвергают взаимодействию с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодимидом, затем 1-гидрокси-7-азабензотриазолом или гидратом 1-гидроксибензотриазола, после чего с амином в присутствии избытка 4-метилморфолина, триэтиламина или этилдиизопропиламина в ТГФ, ДМФ, этилацетате, ацетонитриле, толуоле, ацетоне или дихлорметане при комнатной температуре. Взаимодействие также может быть осуществлено путем взаимодействия кислоты с гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония, гексафторфосфатом бром-триспирролидинофосфония или реагентом Мукаямы (Микауата) (иодид 2-хлор-1-метилпиридиния) и амином в присутствии 4-метилморфолина, триэтиламина или этилдиизопропиламина в ТГФ, ДМФ, дихлорметане или этилацетате при комнатной температуре. Предпочтительно взаимодействие осуществляют путем первоначальной обработки кислоты Ν, Ν'-карбонилдиимидазолом в дихлорметане с последующим добавлением амина, необязательно в виде подходящей кислотно-аддитивной соли, такой как гидрохлоридная соль, и в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин, при комнатной температуре.
Соединение формулы (XXXIII) также может быть получено, как показано на схеме 5.
Схема 5 (XXXI)
™ (XXXVII) ί (ХХХШ)
Тиол формулы (XXXI) может быть селективно окислен для получения диола формулы (XXXVII), обычно с использованием селективного окисляющего агента, такого как гипохлорит натрия, в присутствии каталитического количества свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-окси и иона брома (обеспечиваемого в виде бромида натрия, бромида калия или бромида тетраалкиламмония), или с использованием кислорода в присутствии платинового катализатора, в подходящем растворителе, таком как вода, ацетонитрил, дихлорметан, толуол или этилацетат, или в смеси органического растворителя и воды вместе с катализатором межфазного переноса, таким как бромид тетрабутиламмония, хлорид тетрабутиламмония или хлорид бензилтриэтиламмония.
Диол формулы (XXXVII) может быть защищен подходящей защитной группой или подходящими защитными группам. Когда защитная группа представляет собой 1,1-диметилметилен, это достигается взаимодействием с ацетоном или производным ацетона в присутствии кислотного реагента. В типичной реакции диол взаимодействует с ацетоном или кеталем ацетона, таким как 2,2-диметоксипропан, или с комбинацией обоих, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, и в растворителе, таком как ацетон, толуол, дихлорметан или тетрагидрофуран, необязательно при повышенной температуре.
Соединение формулы (XXI), где К5А представляет собой СОХК14К14 может быть также получено, как показано на схеме 6.
Схема 6 (продолжение)
В типичном способе в соединении формулы (XXI), где К5А представляет собой СН2ОК23, где К21-23 представляют собой подходящие защитные группы, такие как ацетил, снимают защитные группы в обычных условиях, таких как обработка основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, этоксид натрия, метоксид натрия или трет-бутоксид калия, в подходящем спиртовом растворителе, необязательного в присутствии другого растворителя, такого как 1,2диметоксиэтан, необязательно в присутствии воды и необязательно при повышенной температуре.
Полученное соединение формулы (XXXVIII) может быть селективно защищено в обычных условиях. Когда К21 и К22, взятые вместе, представляют собой 1,1-диметилметилен, это осуществляют взаимодействием тиола с ацетоном или кеталем ацетона, таким как 2,2диметоксипропан, или сочетанием обоих из них, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, и в растворителе, таком как ацетон, толуол, дихлорметан или тетрагидрофуран, необязательно при повышенной температуре.
Альтернативно, соединение формулы (XXI) может быть непосредственно преобразовано в соединение формулы (XXXIX) селективным ферментативным гидролизом, например, с использованием подходящего липазного фер мента.
Спирт формулы (XXXIX) может быть окислен до кислоты формулы (ХХХХ) с использованием условий, аналогичных описанным выше для преобразования соединения формулы (XXXII) в (XXXIII).
Кислота формулы (ХХХХ) может быть преобразована в амид формулы (XXI) с использованием условий, аналогичных описанным выше для преобразования соединения формулы (XXXIII) в (XXXIV).
4. Соединение формулы (I), где Υ представляет собой С8, может быть получено взаимодействием соединения формулы:
ζΑδζ6 где каждый из Ζ5 и Ζ6 представляет собой под ходящую уходящую группу, с соединением формулы (II) с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы
с амином формулы
Κ3Κ4ΝΗ ζ5 и ζ6, которые могут быть одинаковыми или различными, обычно выбирают из -8(С1С6алкила) или 1Н-имидазол-1-ила.
5. Соединение формулы (I), где Υ представляет собой 8О2, может быть получено взаимодействием соединения формулы Κ3Κ4Ν8Ο2Ζ7 (XXVII) где Ζ7 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (II), необязательно в присутствии акцептора кислоты. Соединение формулы (XXVII) может быть получено обычными способами активации из соединения фор мулы
Κ3Κ4Ν8Ο3Η (XXVIII), например, с использованием РС15, когда Ζ7 представляет собой С1. Соединение формулы (XXVIII) может быть получено взаимодействием хлорсульфоновой кислоты с амином формулы
Κ3Κ4ΝΗ.
6. Соединение формулы (I), где Υ представляет собой С=^СЫ) может быть получено взаимодействием соединения формулы
Ζ^=Ν(ΟΝ)Ζ9 (XXIX) где каждый из Ζ8 и Ζ9 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (II) с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы
с амином формулы
Κ3Κ4ΝΗ
Ζ5 и Ζ6 могут быть одинаковыми или различными, например, -8(С1-С6алкил), предпочтительно -8СН3. В типичном способе раствор соединения формулы (II) в подходящем растворителе, таком как этанол, обрабатывают диметилцианотиоимидокарбаматом, предпочтительно при комнатной температуре. Когда реакция по существу завершается, добавляют амин формулы Ρ3Ρ4ΝΗ и для получения требуемого продукта реакционную смесь нагревают, предпочтительно при кипении с обратным холодильником.
7. Любое соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием сложного эфира формулы (XIV) с амином формулы
Κ^ΝΗ^-Ν^-Υ-Ν^Κ4 (XVIII) необязательно при повышенной температуре, необязательно в инертном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан или 2-метоксиэтиловый простой эфир, и необязательно под давлением. Предпочтительно взаимодействие проводят в отсутствие растворителя при температуре 100120°С.
Все указанные выше реакции и получения новых исходных веществ с использованием предшествующих способов являются обычными, и подходящие реагенты и реакционные условия для их осуществления или получения, а также методы выделения целевых продуктов будут хорошо известны специалистам в данной области со ссылкой на литературные прецеденты и приведенные примеры и получения. В частности, подходящие методы введения и снятия защитных групп хорошо известны в данной области, например, как описано в Стееие с1 а1., Рго1есйуе Стоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к, ТЫтб Εάίίίοη, Ιοίιη ^11еу & δοηκ Ыб.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) легко может быть получена смешиванием вместе растворов соединения формулы (I) и требуемой кислоты или основания, по необходимости. Соль может осаждаться из раствора и быть собрана фильтрованием, или она может быть выделена упариванием растворителя.
Противовоспалительные свойства соединений формулы (I) продемонстрированы посредством их способности ингибировать функцию нейтрофила, что указывает на агонистическую активность в отношении А2а рецептора.
Эту величину оценивают путем определения профиля соединения в анализе, где измеряют продуцирование супероксида из активированных ГМЬР нейтрофилов. Нейтрофилы выделяли из периферической крови человека с использованием седиментации декстраном с последующим центрифугированием в Нсо11-Нурас.|ис растворе. Любые загрязняющие эритроциты в шарике гранулоцита удаляли лизисом с использованием ледяной дистиллированной воды. Супероксидное продуцирование из нейтрофилов индуцировали ГМЬР в присутствии первичной концентрации цитохалазина В. В анализ включали аденозин деаминазу для удаления любого эндогенно продуцируемого аденозина, который мог бы подавлять продуцирование супероксида. Действие соединения на ГМЬР-индуцированную ответную реакцию контролировали колориметрически по восстановлению цитохрома С в буфере для анализа. Эффективность соединений оценивали по концентрации, дающей 50%-ное ингибирование (1С50) по сравнению с контрольной ответной реакцией на ГМЬР.
Соединения формулы (I) можно вводить сами по себе, но обычно их будут вводить в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Например, соединения формулы (I) можно вводить перорально, буккально или сублингвально в форме таблеток, капсул, мультигранул, гелей, пленок, покрытых оболочкой шариков, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизаторы или красители, для применений с немедленным, замедленным, модифицированным, продолжительным, импульсным или контролируемым высвобождением. Соединения формулы (I) также можно вводить в виде быстро-диспергируемых или быстрорастворимых препаративных лекарственных форм или в форме с высокой энергией высвобождения или в виде покрытых оболочкой частиц. Подходящие составы соединений формулы (I) могут быть, по желанию, в виде покрытой оболочкой или не покрытой оболочкой формы.
Такие твердые фармацевтические композиции, например таблетки, могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), дезинтегрирующие агенты, такие как натрийкрахмалгликолят, кроскармеллоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и гранулирующие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и гуммиарабик. Дополнительно в состав могут быть включены смазочные агенты, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Общие примеры
Состав таблетки типично может содержать от 0,01 мг до 500 мг активного соединения, тогда как масса наполнителя таблетки может колебаться от 50 мг до 1000 мг. Пример состава для 10 мг таблетки проиллюстрирован ниже:
Ингредиент мас.%/мас.%
Соединение формулы (I) или соль 10,000*
Лактоза 64,125
Крахмал 21,375
Кроскармеллоза натрия 3,000
Стеарат магния 1,500 * Количество отрегулировано в соответствии с активностью лекарственного средства.
Таблетки могут быть получены обычными способами, например, прямым прессованием или способами влажного или сухого гранулирования. Сердцевина таблеток может быть покрыта подходящей оболочкой.
Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых или НРМС капсулах. Предпочтительные эксципиенты в таком отношении включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярный полиэтиленгликоль. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) можно комбинировать с различными подсластителями или вкусовыми агентами, пигментами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль или глицерин и их сочетаниями.
Соединения формулы (I) также можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интратекально (подоболочечно), внутривентрикулярно (внутрь желудочка), внутриматочно, внутричерепно, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить путем инфузии или безиголочными способами инъекции. Для такого парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, сорастворитель и/или достаточное количество соли или глюкозы для создания раствора изотонического с кровью. Водный раствор, при необходимости, должен быть забуференным подходящим образом (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение подходящих парентеральных составов в стерильных условиях легко осуществимо с использованием стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области.
Для перорального и парентерального введения пациентам-людям, дневной уровень дозировки соединений формулы (I) обычно будет составлять от 0,00001 до 100 мг/кг, предпочти35 тельно от 0,0001 до 100 мг/кг (в виде единичной или разделенных доз).
Таким образом, таблетки или капсулы соединения формулы (I) могут содержать от 0,01 до 500 мг активного соединения для единичного введения или за два или более раз по обстановке. Лечащий врач в любом случае будет определять фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для каждого индивидуального пациента и будет изменяться в соответствии с возрастом, массой и ответной реакцией конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются иллюстративными для усредненного случая. Конечно возможны индивидуальные исключения, когда предписываются более высокие или более низкие диапазоны дозировок, и они также входят в объем данного изобретения.
Соединения формулы (I) также можно вводить внутриназально или путем ингаляции и их легко производят в виде ингалятора сухого порошка или в виде устройства подачи аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, распылителя, пульверизатора (предпочтительно электрогидродинамического пульверизатора, дающего мелкий туман) или аэрозольного ингалятора, с использованием или без использования подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан, (НЕА 134А [торговая марка]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (НЕА 227ЕА [торговая марка]), диоксида углерода, дополнительно перфорированного углеводорода, такого как перфлуброн (РегПиЬгои (торговая марка)) или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единичная препаративная лекарственная форма может определяться с помощью клапана, подающего определенное количество. Контейнер под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или аэрозольный ингалятор могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси с этанолом (необязательно с водным этанолом) или подходящим агентом для диспергирования, солюбилизации или расходуемого высвобождения и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазочное вещество, например триолеат сорбита. Для применения в ингаляторе или аппарате для вдувания могут быть разработаны капсулы, блистеры (пузыри) и ампулы (полученные, например, из желатина или НРМС), содержащие порошкообразную смесь соединения формулы (I), подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора производительности, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния.
Подходящий состав раствора для применения в электрогидродинамическом пульверизаторе для получения мелкого тумана может со держать от 1 мкг до 10 мг соединения формулы (I) или его соли и действующий объем может изменяться от 1 до 100 мкл. Обычный состав может включать соединение формулы (I) или его соль, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия.
Аэрозоли или составы сухих порошков предпочтительно составляют таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или «выдуваемое облако» содержало от 1 до 4000 мкг соединения формулы (I) для доставки пациенту. Суммарная дневная доза при использовании аэрозоля, которую можно вводить в течение дня в виде единичной дозы или, более обычно, в виде разделенных доз, будет колебаться от 1 мкг до 20 мг.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно вводить в виде суппозиториев или пессариев, или их можно использовать для наружного применения в виде лосьона, раствора, крема, мази или опудривающего средства. Соединения формулы (I) также можно вводить на поверхность кожи или чрескожно, например, при использовании пластыря для кожи. Также их можно вводить легочным, вагинальным или ректальным путями.
Для наружного применения на коже соединения формулы (I) могут быть введены в состав подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или несколькими, выбранными из минерального масла, жидкого вазелина, белого вазелина, пропиленгликоля, полиоксиэтилен-полиоксипропиленового соединения, эмульгирующего воска и воды. Альтернативно, они могут быть введены в состав подходящего лосьона или крема, суспендированные или растворенные, например, в смеси с одним или несколькими из следующего: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, цетиловые сложноэфирные воски, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Соединения формулы (I) также можно использовать в сочетании с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения и не-включения с молекулами лекарственных средств. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может модифицировать такие свойства молекулы лекарственного средства как растворимость, скорость растворения, биодоступность и /или стабильность. Комплексы лекарственное средствоциклодекстрин обычно используют для большинства препаративных лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например, в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины и подхо37 дящие примеры описаны в \О-А-91/11172, \О-А-94/02518 и \О-А-98/55148.
Следует понимать, что все приведенные в данном описании ссылки на лечение включают в себя лечебное, паллиативное и профилактическое лечение.
Таким образом, изобретение относится к:
(ί) соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату;
(ίί) способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата;
(ίίί) фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем;
(ίν) соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или композиции для применения в качестве лекарственного средства;
(ν) применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью по отношению к А2а рецептору;
(νί) применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции для получения противовоспалительного агента;
(νίί) применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции для получения лекарственного средства для лечения заболеваний дыхательных путей;
(νίίί) применение аналогично (νίί), где заболевание выбирают из группы, состоящей из синдрома дыхательной недостаточности у взрослых (АКО8), бронхита, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, фиброзно-кистозной дегенерации, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита;
(ίχ) применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции для получения лекарственного средства для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, мужского фактора бесплодия, женского фактора бесплодия, гипертензии (повышенного кровяного давления), инсульта, эпилепсии, церебральной ишемии, периферических сосудистых заболеваний, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Не1юЬас1ег ру1оп гастрита, вызванного не-Не1юЬас!ег ру1оп гастрита, повреждения желудочно-кишечного тракта или психотического заболевания, вызванного нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или для заживления ран;
(х) способу лечения млекопитающего, включая человека, агонистом А2а рецептора, включающий обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой если, сольвата или композиции;
(χί) способу лечения млекопитающего, включая человека, для лечения воспалительного заболевания, включающий обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции;
(χίί) способу лечения млекопитающего, включая человека, для лечения заболевания дыхательных путей, включающий обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции;
(χίίί) способу аналогично (χίί), где заболевание выбирают из группы, состоящей из синдрома дыхательной недостаточности у ззрослых (АКО8), бронхита, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, фиброзно-кистозной дегенерации, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита;
(χίν) способу лечения млекопитающего, включая человека, для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, мужского фактора бесплодия, женского фактора бесплодия, гипертензии (повышенного кровяного давления), инсульта, эпилепсии, церебральной ишемии, периферических сосудистых заболеваний, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Не1юЬас1ег ру1оп гастрита, вызванного не-Не1юЬас!ег ру1оп гастрита, повреждения желудочно-кишечного тракта или психотического заболевания, вызванного нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или для заживления ран, включающий обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции; и (χν) некоторым новым промежуточным соединениям, раскрытым в данном описании.
следующих далее примерах и получениях «ТГФ» означает терагидрофуран, «ДМСО» означает диметилсульфоксид и «ТСХ» означает тонкослойную хроматографию.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I):
Пример 1. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-{2-[({[2(1 -пиперидинил)этил] амино }карбонил)амино] этил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Ν-(2 - Аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоксамид (получение 10) (90 мг, 0,15 ммоль) и №[2-(1-пиперидинил)этил]-1Нимидазол-1-карбоксамид (получение 18) (36 мг, 0,16 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Добавляли толуол (4 мл) и изопропанол (1 мл) и дихлорметан удаляли упариванием при атмосферном давлении. Оставшийся раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение четырех часов. ТСХ-анализ показал, что реакция не прошла полностью, поэтому дополнительно добавляли №[2-(1-пиперидинил) этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (25 мг, 0,11 ммоль) и нагревание продолжали в течение четырех часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (90:10:1, по объему). Фракции, содержащие продукт, упаривали и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (60 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,20 (1Н, с),
7,35-7,20 (10Н, м), 5,90 (1Н, м), 4,90-4,60 (4Н, м), 4,40 (2Н, м), 3,60-3,00 (8Н, м), 2,45-2,25 (6Н, м) , 1,60-1,40 (6Н, м), 1,00 (3Н, т).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΗ+] 729.
Пример 2. Ν-{2-|({|2-( Диизопропиламино) этил] амино }карбонил)амино] этил }-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрскситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
мг, 0,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Добавляли толуол (4 мл) и изопропанол (1 мл) и дихлорметан удаляли упариванием при атмосферном давлении. Оставшийся раствор затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение четырех часов. ТСХанализ показал, что реакция прошла не полностью, поэтому дополнительно добавляли Ν-[2(диизопропиламино)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (30 мг, 0,13 ммоль) и нагревание продолжали дополнительно в течение четырех часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (90:10:1, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (60 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1)) δ: 8,15 (1Н, с), 7,30-7,10 (10Н, м), 6,15 (1Н, м), 4,70-4,50 (3Н, м), 4,40-4,30 (3Н, м), 3,60-3,10 (6Н, м), 3,05-
2,85 (4Н, м), 2,45 (2Н, м), 1,00-0,85 (15Н, м).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΗ+] 745.
Пример 3. 9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-Ы-{2-[({[2-(1-пиперидинил)этил]амино}карбонил)амино]этил}-9Нпурин-2-карбоксамид.
№(2-Аминоэтил)-9-[(2К,3К,48,5К)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбоксамид (получение 17) (90 мг, 0,17 ммоль) и №[2-(1-пиперидинил)этил]-1Нимидазол-1-карбоксамид (получение 18 ) (40 мг, 0,18 ммоль) растворяли в смеси толуола (4 мл) и изопропанола (1 мл) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение четырех часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (85:15:1,5, по объему). Фракции, содержащие продукт, упаривали и полученное твердое веществе растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (85 мг).
' Н-ЯМР (400 МГц, СНС1;-СН;ОН ) δ: 7,95 (1Н, с), 7,35-7,15 (10Н, м), 5,85 (1Н, м), 4,85 (1Н,
м), 4,40-4,20 (5Н, м), 4,00 (1Н, м), 3,80 (1Н, м),
3,60 (1Н, м), 3,50-3,30 (3Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,352,15 (6Н, м), 1,50-1,30 (6Н, м). ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [ΜΗ+] 688.
Ν-(2 - Аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоксамид (получение 10) (90 мг, 0,16 ммоль) и №[2-(диизопропиламино)этил]1Н-имидазол-1-карбоксамид (получение 19) (40
Пример 4. 9-[(2В,ЗВ,48,5В)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-1\Г{2-[({[2-(диизопропиламино)этил]амино}карбонил)амино]этил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9Н-пурин-2-карбоксамид.
дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2фуранил] -6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9Нпурин-2-карбоксамид (получение 17) (90 мг, 0,17 ммоль) и П-[2-(диизопропиламино)этил]1Н-имидазол-1-карбоксамид (получение 19) (50 мг, 0,19 ммоль) растворяли в смеси толуола (4 мл) и изопропанола (1 мл) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение четырех часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (85:15:1,5, по объему). Фракции, содержащие продукт, упаривали и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (85 мг).
'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13+СО3ОО) δ: 8,00 (1Н, с), 7,30-7,10 (ЮН, м), 5,85 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 4,40-4,20 (4Н, м), 4,15 (1Н, м), 3,95 (1Н, м), 3,80 (1Н, м), 3,60-3,30 (4Н, м), 3,05-2,85 (4Н, м), 2,45 (2Н, м), 0,90 (12Н, д).
ЬВМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 704.
Пример 5. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2В,ЗВ,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-М-{2-[({[2(4-изопропил-1 -пиперидинил)этил] амино (карбонил) амино]этил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Получали из 1\1-(2-аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2В,ЗВ,48,58)-5-[(этиламино)карбонил] -3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил} -9Н-пурин-2-карбоксамида (получение 10) и 1\1-[2-(4-изопропил-1-пиперидинил)этил]1Н-имидазол-1-карбоксамида (получение 22) способом, аналогичным описанному в примере 1.
'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО/СОС13) δ: 8,10 (1Н, с), 7,30-7,10 (ЮН, м), 5,95 (1Н, д), 4,75 (1Н, ушир.с), 4,50-4,20 (5Н, м), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,80 (2Н, м), 2,25 (2Н, м),
1,80 (2Н, м), 1,55 (2Н, м), 1,30 (1Н, м), 1,10 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т), 0,90 (1Н, м), 0,80 (6Н, д).
ЬВМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 77 2.
Пример 6. ]\[-(2-{[({2-[Циклопентил(изопропил)амино]этил}амино)карбонил]амино} этил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2В,ЗВ, 48,58)-5 - [(этиламино)карбонил] -3,4 -дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-кар-
Получали из 1\1-(2-аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2В,ЗВ,48,58)-5-[(этиламино)карбонил] -3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил} -9Н-пурин-2-карбоксамида (получение 10) и 1\1-{2-[циклопентил(изопропил)амино] этил}- 1Н-имидазол-1 -карбоксамида (получение 26) способом, аналогичным описанному в примере 1.
'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО/СОС13) δ: 8,15 (1Н, с), 7,35-7,15 (ЮН, м), 6,10 (1Н, м), 4,70 (2Н, м), 4,55 (1Н, м), 4,40-4,30 (ЗН, м), 3,60-2,90 (ЮН, м), 2,60-2,40 (2Н, м), 1,70-1,20 (8Н, м), 1,00-0,90 (9Н, м).
Пример 7. 1\[-(2-{[({2-[Циклогексил(изопропил)амино]этил}амино)карбонил]амино} этил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2В,ЗВ,48, 5 8)-5-[(этиламино)карбонил] -3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Получали из 1\1-(2-аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2В, ЗВ,48,53 }-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил} -9Н-пурин-2-карбоксамида (получение 10) и М-{2-[циклогексил(изопропил)амино] этил}- 1Н-имидазол-1 -карбоксамида (получение 29) способом, аналогичным описанному в примере 1.
'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО/СОС13) δ: 8,10 (1Н, с), 7,30-7,10 (ЮН, м), 6,05 (1Н, м), 4,70-4,55 (2Н, м), 4,45 (1Н, м), 4,40-4,25 (ЗН, м), 3,60-2,90 (ЮН, м), 2,60-2,40 (ЗН, м), 1,75-1,60 (4Н, м), 1,50 (1Н, м), 1,20-1,05 (6Н, м), 1,00-0,90 (9Н, м).
ЬВМ8 (термораспыление): ш/ζ [МН+] 786.
Пример 8. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2В,ЗВ,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-М-{2-[({[1(2 -пиридини л) -4-пиперидинил] амино } карбо нил)амино]этил)-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Получали из №(2-аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамида (получение 10) и №[1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]-1Нимидазол-1-карбоксамида (получение 30) способом, аналогичным описанному в примере 1.
'Н-ЯМР (400 МГц, СТООЭ) δ: 8,40 (1Н, м), 8,00 (1Н, д), 8,05 1Н, д), 7,45 (1Н, м), 7,40-7,30 (4Н, м), 7,25-7,20 (4Н, м), 7,10 (2Н, м), 6,70 (1Н, д), 6,55 (1Н, м), 6,10 (1Н, м), 4,50-4,35 (4Н, м), 4,00 (2Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,4 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,30 (2Н, м), 1,00 (3Н, м).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 778.
Примеры 9-27.
Соединения следующих приведенных в таблицах примеров были получены способом, аналогичным способу примера 1, с использованием подходящих амина и имидазолина в качестве исходных веществ.
В табл. 1 приведены структуры соединений, а в табл. 2 - аналитические данные для каждого соединения.
Термин н-Ви в табл. 1 означает н-бутил.
Исходный имидазолид для примеров 13, 24 и 25 может быть получен способом, описанным в МопайН. СНет., 88, 35 (1957). Исходный имидазолид для примеров 14 и 26 может быть получен так, как описано в I. СНст. 8ос. Регкт Тгапк. 1, 11, 1205 (1996).
Исходный имидазолид для примера 15 может быть получен так, как описано в .Ги^ик ЫеЫдк Αηη. СНет., 648, 72 (1961).
Пример № Соединение
9 а/)
10
21
Таблица 2 ъкмс (электрораспыление):
(СБСЬ/СОзСЮ) (сос13/со3сю;
:сос1з/созОО) (сос1з/сэзоо:
(СПС1з/С0з00: δ:
;15н, (2Н, ушир. с) (6Н, м) (ЗН, т) ,
δ; : 8,10 (1Н, с) , 7,30-7,10
(ЮН, м) , 6,00 (1Н, Д) г 4,80 (1Н,
ушир. с), 4,60-4,25 (5Н, , Μ) , 3,50-
3,40 (2Н, м), 3,20 (1Н , м), 3,10
(2Н, м) , 2,45 (2Н, м), 2,35 (2Н,
м) , 1 ,40-1,35 (4Н, м) , 1,20 (4Н,
м) , 1 ,00 (ЗН, т), 0, 80 (6Н, т) .
7,30-7,10 (15Н, м) , 5, 95 (1Н, и) ,
5,20 (1Н, м), 4,75 (1Н, м) , 4 , 55-
4,45 (2Н, м), 4,40· -4,20 (ЗН, м) ,
3,60-3,20 (ЮН, м), 2, 65 (1Н, м) ,
2,50 (1Н, м) , 2,00· -1,80 (211, м),
1,70-1,55 (2Н, м), 1,20 (1Н, и) ,
1,05-0,90 (ЗН, м) .
(СОСЬ/СОзСЮ)
(СБСТз/СЭзОО)
δ: 8,15 (1Н, с), 7,30-7,10
(ЮН, м , 6,05 (1Н м), 4,70-4,20
(6Н, м) , 3,60-3,20 (7Н, м), 1,70
(2Н, м) , 1,60-1,40 (ЗН, М), 1,20
(2Н, м) 1,00-0,90 ( 6Н, и) .
16 (СОС1з/СОзОО) ‘ δ: 8,05 (1Н, с), 7,30-7,00 (13Н, м) , 6,90 (1Н, м), 6,00 (1Н, м), 4,70-4,60 (2Н, м), 4,40-4,20 (4Н, м), 3,70-3,60 (2Н, м), 3,553,10 (8Н, м), 2, 90-2,60 (6Н, м), 0,90 (ЗН, м). [МН*] 778
17 (СО3СЮ) ' δ: 8,10 (1Н, с), 7,30-7,05 (15Н, м), 6,00 (1Н, ушир. с), 4,50 (2Н, ушир. с), 4,45 (1Н, с), 4,354,20 (6Н, м), 3,50-3,15 (6Н, м) , 0,95 (ЗН, т). [МН*} 598, [МПа*] 620
(СЗС1з/СОзС1О)’
δ: 8,60 (1Н, ушир. с), 8,15
(1Н, с), 7,30-7,15 (ЮН, м) , 6,05
•18 (1Н, д) , 4,80 (1Н, ушир. с), 4,50-
4,30 (5Н, м), 3,60-3,1= (8Н, м),
2,45-2,35 (6Н, м), 1,70 (2Н, м),
1,55 <4Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,05
δ: 8,50 (1Н, с), 7,95 (1Н, с) ,
7, 40 -7,20 (ЮН, м) , 6,50 (1Н, м) ,
4, 80 (1Н, м), 4, 60-4,35 (ЗН, м) ,
4, 30 -4, 20 (2Н, м), 3,80 (1Н, м) ,
3, 60 (1Н, м), 3,40-3,20 (ЗН, м) ,
2, 60· -2, 40 (6Н, м), 2,15-: ’,00 (4Н,
м) , 1,65-1 ,20 (Юн, и), : 1,20 (ЗН,
т)
(1Н, м) , 4,50 (1Н, м), 4,3!
м) , 4,20 (2Н, м), 3,80 (1Н,
3,50-3,20 (ЗН, м), 3,10 (2Н,
2,90 (2Н, м) , 2,50 (2Н, м),
(4Н, м), 1,40-1,20 (4Н, м),
(ЗН, т) , 1,00-0,90 (12Н, м) .
Пример 28. (28,38,4К,5К)-5-{2-({(3К)-3[({[2-(Диизопропиламино)этил]амино}карбонил)амино]пирролидинил}карбонил)-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-9-ил}-№этил3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
,40 1Н, С) , 7,30-7,10
6, 10 (1Н м) , 4,80 (1Н,
4,25 (7Н, м), 4,05 (1Н,
(1Н, м) , 3,60 3,10 (8Н,
(2Н, м) , 2,15 (1Н, м) ,
м) , 1 , 10- 1,00 (15Н, м) .
δ : 8 ,20 (1Н, С) , 7,30-7,10
! 15Н, м), 5,95 (1Н, М) , 4,70-4,40
ί 4Н, м) , 4,30-4,20 (4Н, м) , 3,80
(1Н, м), 3,55 (1Н, м) , 3,30-3,00
(4Н, м), 2,00-1,80 (2Н, м), 2,40
(2, м) , 1,ю(зн, г: I .
27 (СО3ОБ) δ: 8,40 (1Н, с), 8,00 (1Н, м), 7,50 (1Н, м), 7,35-7,20 (8Н, м) , 7,10 (2Н, м), 6,80 (1Н, м), 6,60 (1Н, м) , 6,05 (1Н, м), 4,60-4,15 (8Н, м), 3,80-3,65 (2Н, м), 3,503,20 (4Н, м), 2,85 (2Н, м) , 2,25 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 1,85 (2Н, м), 1,45 (2Н, м), 1,00(ЗН, т) .
{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоновой кислоты (получение 39) (200 мг, 0,37 ммоль), №[2-(диизопропиламино)этил]-№[(3К)-пирролидинил]мочевины (получение 44) (106 мг, 0,41 ммоль), гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (79 мг, 0,41 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (5 мг, 0,037 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Добавляли воду (1 мл) и отделяли органический слой. Водную фазу еще экстрагировали дихлорметаном (2 х 1 мл) и объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (90:10:1, по объему), заменяя на смесь дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (80:20:1, по объему). После упаривания подходящих фракций остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества, (0,1 г, 35%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СЩОЭ) δ: 8,25 (1Н, с),
7.30- 7,10 (10Н, м) , 5,95 (1Н, м), 4,70 (1Н, м),
4,45 (2Н, м), 4,30-4,10 (4Н, м), 3,70-3,40 (4Н, м),
3.30- 3,00 (7Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,10-0,90 (15Н, м).
ЬКМ8: ш/ζρΜΗ4] 771.
Пример 29. (28,38,4К,5К)-5-{2-({(38)-3[({[2-(Диизопропиламино)этил]амино}карбонил)амино]пирролидинил}карбонил)-6-[(2,2дифенилэтил)амино ]-9Н -пурин-9-ил Ι-Ν-этил3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Получали из 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоновой кислоты (получение 39) и N-[2(диизопропиламино)этил]-№-[(38)-пирролидинил]мочевины (получение 45) с использованием такого же способа, как в примере 28. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка.
' Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,25 (1Н, с),
7,30-7,10 (10Н, м), 5,95 (1Н, м), 4,70 (1Н, м), 4,45 (2Н, м), 4,30-4,10 (4Н, м), 3,80-3,60 (4Н, м), 3,10-
2,90 (7Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,40 (1Н, м), 2,30 (2Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,10-0,90 (15Н,м).
ЬКМ8 : т/ζ [М-Н+] 769.
Пример 30. 6-{[2,2-Бис(3-метилфенил) этил]амино }-№{2-[({[2-(диизопропиламино) этил]амино}карбонил)амино]этил}-9-{(2К,3К, 48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбо-
(6-{[2,2-бис(3 -метилфенил)этил] амино }-2-иод9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранилбензоата (получение 48) (200 мг, 0,24 ммоль), №(2-аминоэтил)-№-[2(диизопропиламино)этил]мочевины (получение
52) (270 мг, 1,18 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) (27 мг, 0,024 ммоль) в ТГФ (5 мл) подвергали карбонилированию при 60°С и 345 КПа в атмосфере монооксида углерода в течение 14 ч. ТСХ-анализ показал наличие це49 левого продукта наряду с веществом, частично утратившим защитные группы. Для достижения полного удаления защитных бензоатных групп растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (10 мл), добавляли карбонат натрия (10 мг) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель опять упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы дихлорметан:метанол (90:10, по объему), изменяя на смесь дихлорметан :метанол: концентрированный водный аммиак (90:10:1, по объему). После упаривания подходящих фракций остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества, (0,11 г, 61%).
1Н-ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)) δ: 8,40 (1Н, с),
7,20-7,10 (6Н, м), 6,95 (2Н, м), 6,10 (1Н, м), 4,45-
4,35 (4Н, м) , 3,55-3,00 (10Н, м), 2,55 (2Н, м),
2,30 (6Н, с), 1,10-0,90 (15Н, м).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 773.
Пример 31. 6-{[2,2-Бис(3-хлорфенил)этил] амино}-№[2-[([[2-(диизопропиламино)этил] амино}карбонил)амино]этил}-9-{(2К,3К,48,58)5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Получали из (2К,3К,48,58)-4-(бензоилокси)-2-(6-{[2,2-бис(3-хлорфенил)этил]амино}2-иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил] тетрагидро-3-фуранилбензоата (получение 49) и №(2-аминоэтил)-№-[2-(диизопропиламино) этил]мочевины (получение 52) способом, аналогичным описанному в примере 30. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)) δ: 8,40 (1Н, с),
7,45-7,15 (6Н, м) , 6,10 (1Н, м), 4,50-4,40 (4Н, м),
3,60-3,20 (6Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,90 (2Н, м), 2,45 (2Н, м), 1,05 (3Н, т), 0,80 (12Н, д).
ЬКМ8 : т/ζ [М-Н+] 815.
Пример 32. 6-{[2,2-Бис(3-хлорфенил)этил] амино}-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№ {2-[({[2-(1 -пиперидинил)этил] амино }карбонил) амино] этил }-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Получали из (2К,3К,48,58)-4-(бензоилокси)-2-(6-{[2,2-бис(3-хлорфенил)этил]амино}-2иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил] тетрагидро-3-фуранилбензоата (получение 49) и Ш(2-аминоэтил )-Ν'-[2-(1 -пиперидинил)этил] мочевины (получение 53) способом, аналогичным описанному в примере 30. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещест ва.
!Н-ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)) δ: 8,40 (1Н, ушир.с), 7,45-7,10 (8Н, м), 6,10 (1Н, д), 4,50-4,35 (4Н, м), 3,55-3,20 (8Н, м), 2,80-2,60 (6Н, м), 1,70-
1,40 (6Н, м), 1,00 (3Н,т).
ЬКМ8 : т/ζ [М-Н+] 797.
Пример 33. 6-{[2,2-Бис(3-метилфенил) этил]амино}-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино) карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-{2-[({[2-(1 -пиперидинил)этил] амино } карбонил)амино]этил}-9Н-пурин-2карбоксамид.
Получали из (2К,3К,48,58)-4-(бензоилокси)-2-(6-{[2,2-бис(3 -метилфенил)этил] амино }2-иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил] тетрагидро-3-фуранилбензоата (получение 48) и Ш(2-аминоэтил )-Ν'-[2-(1 -пиперидинил)этил] мочевины (получение 53) способом, аналогичным описанному в примере 30. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещест ва.
!Н-ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)) δ: 8,40 (1Н, ушир.с), 7,20-7,10 (6Н, м), 6,95 (2Н, м), 6,10 (1Н, д), 4,45-4,30 (4Н, м), 3,55-3,20 (8Н, м), 2,80-2,60 (6Н, м), 2,20 (6Н, с), 1,70-1,40 (6Н, м), 1, 00 (3Н, т).
ЬКМ8 : т/ζ [МН+] 758.
Пример 34. 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино) карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-ил)карбонил]амино}этил) амино]карбонил}амино)метил]бензойная кислота.
Раствор бензил 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино) карбонил] -3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-9Н-пурин-2-ил)карбонил] амино } этил) амино]карбонил}амино)метил]бензоата (получение 55) (150 мг, 0,18 ммоль) в этаноле (10 мл) гидрировали при комнатной температуре над 10% мас./мас., палладием-на-углероде (30 мг) в течение 28 ч при 414 КПа. Катализатор удаляли фильтрованием через арбоцель (АгЬосе1, торговая марка) и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (26 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 8,40 (1Н, с),
7,80 (2Н, д), 7,40 (4Н, м), 7,25 (6Н, м), 7,15 (2Н, м), 6,10 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 4,50-4,30 (5Н, м),
3,60-3,40 (4Н, м), 3,40-3,20 (2Н, м), 1,05 (3Н, т).
ЬКМ8 : т/ζ [М-Н+] 750.
Пример 35. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-{2-[({[1(2-пиридил)-4 -пиперидинил] амино } карбонил) амино] этил }-9Н-пурин-2-карбоксамид.
К раствору 9-{(3аК,4К,68,6а8)-6-[(этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-б][1,3]диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил) амино] -Ν-{2-[({[1 -(2-пиридинил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]этил}-9Н-пурин-2карбоксамида (получение 71) (20,9 г, 0,0255 моль) в абсолютном этаноле (200 мл) добавляли водную хлористо-водородную кислоту (76,5 мл 1М раствора, 0,0765 моль) и полученный раствор нагревали при 60-65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и осторожно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл). Полученную смесь затем концентрировали в вакууме и затем водную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл), а затем дихлорметаном (200 мл). Экстракты сушили над безводным сульфатом магния, который вызывал осаждение смолы, которую повторно растворяли путем добавления дихлорметана (100 мл) и метанола (20 мл). Полученный фиолетовый раствор затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде пурпурной пены (20,86 г), которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле (600 г), элюируя с использованием градиентной системы, начиная от 6% об./об. метанола в дихлорметане, изменяя на 8% об./об. метанол в дихлорметане, изменяя на 10% об./об. метанол в дихлорметане, изменяя на 15% об./об. метанол в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в нескольких фракциях с различной степенью чистоты. Основную фракцию (11,4 г) растворяли в дихлорметане (264 мл) и фильтровали для удаления нерастворившегося вещества. К данному раствору добавляли диэтиловый эфир (112 мл) и полученную мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Твердые вещества затем собирали фильтрованием и сушили в вакууме. Данное вещество затем измельчали с помощью пестика и ступки и сушили дополнительно в вакууме при 50°, получая указанное в заголовке соединение (9,9 г) в виде тонкоизмельченного бесцветного порошка.
ЬКМ8 (положительная химическая ионизация при атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 778, !Н-ЯМР (600 МГц, с1.-Д\1СО. 30°С) δ: 8,80 (0,8Н, ушир.т), 8,67 (0,2Н, ушир.с), 8,53 (0,2Н, ушир.с), 8,48 (0,8Н, с), 8,28 (1Н, т), 8,10-8,02 (1,8Н, м), 7,84 (0,2Н, ушир.с), 7,50-7,30 (5Н, м),
7,26 (4Н, т), 7,14 (2Н, т), 6,75 (1Н, д), 6,56 (1Н, дд), 6,11-5,82 (3Н, м), 5,65 (1Н, д), 5,57 (0,2Н, ушир.с), 5,53 (0,8Н, д), 4,72 (0,2Н, ушир.с), 4,68-
4,50 (2,2Н, м), 4,36-4,21 (2,8Н, м), 4,17 (0,8Н, ушир.с), 4,04 (2Н, ушир.д), 3,67-3,55 (1Н, м), 3,40-3,10 (6Н, м (частично неясный за счет сигнала воды)), 2,91 (0,4Н, ушир.с), 2,81 (1,6Н, ушир.т), 1,74 (2Н, ушир. д), 1,30-1,16 (2Н, м), 0,98 (3Н,т). Регистрация спектра 1Н-ЯМР при 70°С приводит к исчезновению сигналов, присущих для наблюдавшимся при 30°С нескольким конформерам.
В следующих получениях описан синтез некоторых промежуточных соединений, использованных в предшествующих примерах.
Получение 1. 2,6-Дихлор-9-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин.
2, 6-Дихлор-9Н-пурин (20 г, 0,11 моль) и моногидрат 4-толуолсульфоновой кислоты (0,2 г) растворяли в этилацетате (300 мл), смесь нагревали до 50°С и медленно добавляли в течение 30 мин раствор 3,4-дигидро-2Н-пирана (12,6 мл, 0,14 моль) в этилацетате (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) и рН раствора доводили до 7 добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной отгонке с пентаном (х 2), получая указанное в заголовке соединение в виде слегка загрязненного белого твердого вещества (30,9 г).
'Н-НМР (400 МГц, СССР) δ: 8,30 (1Н, с),
5,75 (1Н, дд), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,85-3,70 (1Н, м),
2,20-1,60 (6Н, м).
Получение 2. 2-Хлор-Ы-(2,2-дифенилэтил)9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6амин.
Раствор 2,6-дихлор-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурина (получение 1) (30,9 г, 0,11 моль) в изопропиловом спирте (600 мл) обрабатывали Ы-этил-Х-изопропил-2пропанамином (47,5 мл, 0,27 моль) и 2,2дифенилэтиламином (24,8 г, 0,13 моль) и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной отгонке с этилацетатом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы этилацетат : гексан (40:60, по объему), изменяя постепенно до смеси этилацетат:гексан (60:40, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде пены (49,7 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ: 7,95-7,75 (1Н,. ушир.с), 7,35-7,15 (10Н, м), 5,80-5,70 (1Н, ушир.с), 5,65 (1Н, д), 4,35 (1Н, м), 4,30-4,18 (1Н, ушир.с), 4,10 (1Н, -д), 3,70 (1Н, т), 2,05-1,95 (2Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м), 1,80-1,55 (3Н, м).
Получение 3. Ы-(2,2-Дифенилэтил)-2-(метилсульфанил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)9Н-пурин-6-амин.
Раствор 2-хлор-Ы-(2,2-дифенилэтил)-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амина (получение 2) (49,7 г, 0,11 моль) в сухом Ν,Νдиметилформамиде (200 мл) обрабатывали тиометоксидом натрия (10 г, 0,14 моль) и полученную смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 90 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем нагревали дополнительно при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (1000 мл). Образующуюся при этом суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром (х2). Объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной отгонке с диэтиловым эфиром, а затем с пентаном, получая указанное в заголовке соединение в виде пены (48,9 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ: 7,80 (1Н, с),
7,20-7,10 (10Н, м), 5,70-5,55 (2Н, д), 4,40-4,20 (3Н, м), 4,20-4,05 (1Н, м), 3,80-3,65 (1Н, м), 2,60 (3Н, с), 2,15-1,90 (3Н, м), 1,90-1,60 (3Н, м).
Получение 4. №(2,2-Дифенилэтил)-2(метилсульфонил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин-6-амин.
Раствор Оксона (Охопе - торговая марка) (пероксимоносульфат калия) (44 г, 71,7 ммоль) в воде (200 мл) добавляли по каплям в течение 2 ч к раствору Ν- (2,2-дифенилэтил)-2(метилсульфанил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-9Н-пурин-6-амина (получение 3) (25 г, 56,2 ммоль) и гидрокарбоната натрия (20 г, 238 ммоль) в ацетоне (1000 мл) и воде (250 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтровали и остаток промывали ацетоном. Ацетон удаляли из фильтрата при пониженном давлении и полученный водный остаток экстрагировали этилацетатом и затем дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и пентаном и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20,32 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ: 8,00 (1Н, с),
7,35-7,15 (10Н, м) , 6,05-5,95 (1Н, ушир.с), 5,75 (1Н, д), 4,40-4,35 (1Н, м), 4,35-4,20 (2Н, ушир.с),
4,15-4,05 (1Н, м), 3,75 (1Н, т), 3,30 (3Н, с), 2,182,05 (1Н, м), 2,05-1,98 (1Н, м), 1,98-1,80 (1Н, 20 м) , 1,80-1,60 (3Н, м).
Получение 5. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]9 -(тетрагидро -2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-2карбонитрил.
Раствор N-(2, 2-дифенилэтил)-2-(метилсульфонил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Нпурин-6-амина (получение 4) (20,1 г,- 42,1 ммоль) в сухом ^М-диметилформамиде (100 мл) обрабатывали цианидом калия (5,5 г, 84,6 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (1000 мл) и перемешивание продолжали дополнительно в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали несколько раз водой. Затем твердые вещества растворяли в дихлорметане и раствор промывали водой, сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной отгонке с диэтиловым эфиром (дважды). Получая указанное в заголовке соединение в виде масла (17 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,00 91Н. С),
7,40-7,20 (10Н, м), 6,00-5,75 (1Н, ушир.с), 5,70 (1Н, д), 4,40-4,20 (3Н, м), 4,20-4,10 (1Н, м), 3,80-
3,70 (1Н, м), 2,20-1,90 (3Н, м), 1,90-1,60 (3Н, м).
Получение 6. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]9Н-пурин-2-карбонитрил.
Раствор 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-2-карбонитрила (получение 5) (17 г, 40,1 ммоль) в этаноле (850 мл) обрабатывали 2н. водной хлористо-водородной кислотой (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле и растворитель опять удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и пентаном и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (13,6 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,30 (1Н, с), 8,20-8,05 (1Н, ушир.с), 7,40-7,10 (10Н, м),
4,60-4,40 (1,4Н, м), 4,20-4,00 (1,6Н, м). ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 341.
Получение 7. Метил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
о
Раствор 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбонитрила (получение 6) (5,0 г, 14,7 ммоль) и метоксида натрия (4,0 г, 74,1 ммоль) в метаноле (300 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Дополнительно добавляли метоксид натрия (2,0 г, 37 ммоль) и метанол (100 мл) и нагревание продолжали дополнительно в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (375 мл), добавляли 2н. водную хлористоводородную кислоту (125 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. ТГФ удаляли при пониженном давлении и суспензию подщелачивали до рН 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Добавляли этилацетат (100 мл) и белое твердое вещество, предсталяющее собой главным образом целевой продукт, отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и этилацетатом и сушили. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, при элюировании с использованием градиентной системы, начиная от смеси дихлорметан:метанол (90:10, по объему) и постепенно изменяя до смеси дихлорметан:метанол (75:25, по объему), давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 1,25 г (25%). Упариванием этилацетатного фильтрата получали 2,6 г исходного вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 12,40 (1Н, ушир.с), 8,05 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,30-7,20 (10Н, м), 4,80 (2Н, м), 4,75 (1Н, м), 3,80 (3Н, с) .
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 375.
Получение 8. Метил 9-{(2К,3К,4К,58)-3,4бис(бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро -2 - фуранил }-6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
Суспензию метил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 7) (440 мг, 1,18 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (25 мл) обрабатывали ^О-бис(триметилсилил)ацетамидом (1,7 мл, 6,95 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали раствором (28,38,4К,5К)- и (28,38, 4К,58)-5-(ацетилокси)-4-(бензоилокси)-2-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранилбензоатом (получение 14) (620 мг, 1,4 ммоль) в безводном толуоле (25 мл) и затем триметилсилилтрифторметансульфонатом (0,26 мл, 1,42 ммоль). Полученный раствор затем нагревали при 110°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с использованием градиентного элюирования первоначально смесью дихлорметан : этилацетат (5:1, по объему), затем дихлорметан : этилацетат (1:1, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде пены (540мг, 60%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,10 (3Н, м),
7,80 (2Н, д), 7,60 (1Н, м), 7,50-7,40 (4Н, м), 7,35-
7,20 (16Н, м), 6,40 (1Н, м), 6,20 (2Н, м), 5,90 (1 Н, м), 4,90 (1Н, д), 4,40 (3Н, м), 4,00 (3Н, с), 3,55 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 1,15 (3Н, т).
ЬЯМ8 (термораспыление): т/ζ |М№1'| 777.
Получение 9. Метил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-{(2Я,3Я,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоксилат.
Раствор метил 9-{(2Я,3Я,4Я,58)-3,4бис(бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-2-фуранил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 8) (3,4 г, 4,5 ммоль) и карбоната натрия (50 мг) в сухом метаноле (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток помещали в смесь дихлорметан:метанол (95:5, по объему, 60 мл). Неорганические соли отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, (2,4 г, 98%).
'11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 8,60 (1Н, м), 8,15 (2Н, ушир.с), 7,40-7,15 (10Н, м), 6,00 (1Н, ушир. м), 5,60 (1Н, ушир.с), 5,50 (1Н, ушир.с), 4,60-4,40 (3Н, м), 4,30 (1Н, с), 4,10-4,05 (2Н, м), 4,00-3,80 (3Н, м), 3,20 (2Н, м), 1,00 (3Н, т).
ЬЯМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 547.
Получение 10. N-(2-Аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2Я,3Я,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9№пурин-2-карбоксамид.
Смесь метил 6-[(2, 2-дифенилэтил)амино]9-{(2Я,3Я,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоксилата (получение 9) (1,1 г, 2 ммоль) и 1,2-этилендиамина (1,1 г, 18,3 ммоль) нагревали при 105°С в течение 2,5 ч. Смесь растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (85:15:1,5, по объему). После упаривания подходящих фракций остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества, (0,99 г, 86%).
'11-ЯМР (400 МГц, СНСЪ) δ: 8,75 (1Н, ушир.с), 8,60 (1Н, ушир.с), 7,50 (1Н, ушир.с),
7,40-7,20 (10Н, м), 6,90 (1Н, д), 6,10 (1Н, ушир.с), 5,05 (1Н, с), 4,55 (1Н, с), 4,45-4,20 (4Н, м), 3,50-3,35 (4Н, м), 2,95 (2Н, т), 1,25 (3Н, т).
ЬЯМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 575.
Получение 11. (3а8,48,6Я,6аК)-И-Этил-6метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4-карбоксамид.
О
К перемешиваемому раствору (3аЯ,48,6Я, 6аЯ)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (1. Атег. Сйет. 8ос, 80, 5168-5173 (1958)) (23,30 г, 107 ммоль) в безводном дихлорметане (120 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (2 капли) добавляли по каплям оксалилхлорид (14,0 мл, 160 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч до прекращения выделения газа. ТСХ-анализ показал, что некоторое количество исходного вещества все еще оставалось в реакционной смеси, поэтому добавляли дополнительно Ν,Ν-диметилформамид (2 капли) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной отгонке с безводным дихлорметаном (х 2). Остаток растворяли в безводном дихлорметане (200 мл) и раствор обрабатывали по каплям этиламином (2М раствор в тетрагидрофуране, 140 мл, 280 ммоль). Данный раствор оставляли на 48 ч при комнатной температуре. Добавляли диэтиловый эфир (250 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Ос таток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы, начиная от дихлорметана и изменяя постепенно на смесь дихлорметан: этилацетат (44:66, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (24,70 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 6,53 (1Н, ушир.м), 5,12 (1Н, дд) , 5,07 (1Н, д), 4,60 (1Н, д),
4,54 (1Н, дд), 3,46 (3Н, с), 3,32 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,34 (3Н, с), 1,15(3Н,т).
ЬВМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 246. Получение 12. (28,38,4В,5В)- и (28,38,4В, 58)-Ы-этил-3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Раствор (3а8,48,6В,6аК)-Ы-этил-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-й][1,3] диоксол-4-карбоксамида (получение 11) (24,60 г, 100 ммоль) и п-толуолсульфоната пиридиния (2,50 г, 10 ммоль) в метаноле (500 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. ЯМР анализ показал, что некоторое количество исходного вещества все еще оставалось в реакционной смеси и поэтому растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (500 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч. ЯМР анализ показал, что некоторое количество исходного вещества все еще оставалось в реакционной смеси и поэтому растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (500 мл) и нагревание при кипении с обратным холодильником продолжали в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной отгонке с дихлорметаном (х3), получая указанное в заголовке соединение в виде масла и в виде смеси α ив аномеров (20,50 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 6,58 (1Н, ушир. м), 4,99 (0,25Н, д), 4,94 (0,75Н, д), 4,46 (0,25Н, д), 4,37 (1,5Н, м), 4,24 (0,25Н, дд), 4,05 (1Н, м), 3,52 (0,75Н, с), 3,47 (2,25Н, с), 3,30 (2Н, м), 1,16 (3Н, м).
Получение 13. (28,38,4В,5В)- и (28,38, 4В,58)-4-(Бензоилокси)-2-[(этиламино)карбонил]-5-метокситетрагидро-3-фуранилбензоат.
Раствор хлористого бензоила (30,0 мл, 259 ммоль) в дихлорметане (100 мл) медленно добавляли к раствору (28,38,4В,5В)- и (28,38,
4В,58)-Ы-этил-3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидро-2-фуранкарбоксамида (получение 12) (20,50 г, 100 ммоль) и пиридина (33,0 мл, 409 ммоль) в дихлорметане (400 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водной хлористоводородной кислотой (1М, 300 мл). Слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы дихлорметан: диэтиловый эфир (95:5, по объему), постепенно изменяя на смесь дихлорметан: диэтиловый эфир (80:20, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде масла и в виде смеси аномеров (37,0 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, δ: 8,16 (0,5Н, д),
7,95 (1,5Н, д), 7,88 (1,5Н, д), 7,81 (0,5Н, д), 7,25-
7,66 (6Н, м), 6,65 (1Н, ушир. м), 5,88 (1Н, м),
5,60 (0,75Н, дд), 5,46 (0,25Н, д), 5,23 (0,75Н, д),
5,17 (0,25Н, т), 4,80 (1Н, м), 3,59 (2,25Н, с), 3,49 (0,75Н, с), 3,39 (2Н, м), 1,23 (3Н, т).
Получение 14. (28,38,4В,5В)- и (28,38,4В, 58)-5-(Ацетилокси)-4-(бензоилокси)-2-[{этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранилбензоат.
о,
Раствор (28,38,4В,5В)- и (28,38,4В,58)-4(бензоилокси)-2-[(этиламино)карбонил]-5метокситетрагидро-3 -фуранилбензоата (получение 13) (37,0 г, 89,6 ммоль) в смеси уксусной кислоты (330 мл, 5,07 моль) и уксусного ангидрида (67 мл, 709 ммоль) охлаждали до -10°С, затем обрабатывали по каплям водной хлористо-водородной кислотой (12н., 7,0 мл, 132 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч, давая возможность нагреваться за это время до комнатной температуры. После охлаждения смеси до 0°С, к ней медленно добавляли воду (1000 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл). Органические слои объединяли, промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы, начиная от смеси диэтиловый эфир : пентан (66:44, по объему), и изме61
Получение 16. Метил 9-[(2К,3К,48,5К)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2карбоксилат.
няя постепенно до диэтилового эфира. Остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы, начиная со смеси дихлорметан:диэтиловый эфир (95:5, по объему) и изменяя постепенно на смесь дихлорметан:диэтиловый эфир (90:10, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси α и β аномеров (15,40 г).
1Н-НМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,12 (0,8Н, д),
7,97 (1,2Н, д), 7,92 (1,2Н, д), 7,79 (0,8Н, д), 7,24-
7,65 (6Н, м), 6,73 (0,4Н, д), 6,62 (0,4Н, ушир. м),
6,46 (0,6Н, ушир. м), 6,42 (0,6Н, д), 6,07 (0,4Н, дд), 5,95 (0,6Н, т), 5,72 (0,6Н, д), 5,44 (0,4Н, т),
4,94 (0,4Н, д), 4,86 (0,6Н, д), 3,36 (2Н, м), 2,17 (1,8Н, с), 2,10 (1,2Н, с), 1,20 (3Н,м).
Получение 15. 9-{(2К,3К,4К,5К)-3,4-бис (ацетилокси)-5-[(ацетилокси)метил]тетрагидро2-фуранил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбоксилата.
Суспензию метил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 7) (1,5 г, 4,02 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (40 мл) обрабатывали Ы,О-бис(триметилсилил)ацетамидом (4,8 мл, 19,6 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток помещали в безводный толуол (40 мл) и добавляли 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-в-О-рибофуранозу (1,65 г, 5,19 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфонат (0,98 мл, 5,43 ммоль). Полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования, начиная со смеси этилацетат:пентан (70:30, по объему), затем этилацетат: пентан (80:20, по объему), затем этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение в виде пены (2,05 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,00 (1Н, ушир.с), 7,35-7,20 (11Н, м) , 6,25 (1Н, м) , 5,85-
5,70 (3Н, м), 4,50-4,30 (5Н, м), 4,00 (3Н, с), 2,15 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 2,05 (3Н, с).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МЫа+] 655.
ОН
Раствор метил 9-{(2К,3К,4К,5К)-3,4-бис (ацетилокси)-5-[(ацетилокси)метил]тетрагидро2-фуранил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбоксилата (получение 15) (2,0 г, 3,17 ммоль), карбоната натрия (35 мг) и сухого метанола (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования, начиная со смеси дихлорметан: метанол (94:6, по объему), затем дихлорметан:метанол (92:8, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (1,5 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,80 (1Н, ушир.с), 7,35-7,20 (10Н, м), 5,95 (1Н, ушир.с),
5,75 (2Н, м), 5,10 (1Н, м), 4,90 (1Н, ушир.с), 4,40 (3Н, м), 4,30 (1Н, с), 4,15 (1Н, м), 3,90 (1Н, м),
3,80-3,70 (4Н, м), 3,15 (1Н, с).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МЫа+] 528.
Получение 17. Ы-(2-Аминоэтил)-9-[(2К,3К, 48,5К)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9Н-пурин-2-карбоксамид.
Смесь метил 9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2карбоксилата (получение 16) (0,52 г, 1,03 ммоль) и 1,2-этилендиамина (0,6 г, 10 ммоль) нагревали при 105°С в течение 3 ч. Смесь растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (85:15:1,5, по объему). После упаривания подходящих фракций остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества, (0,43 г, 78%).
1Н-НМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,00 (1Н, с),
7,30-7,15 (12Н, м), 5,85 (1Н, д), 4,70 (1Н, т),
4,40-4,30 (2Н, м), 4,30-4,10 (3Н, м), 3,95-3,85 (1Н, м), 3,80-3,70 (1Н, м) , 3,50-3,40 (2Н, м), 2,80 (2Н, м).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 534.
Получение 18. Ы-[2-(1-Пиперидинил)этил]1Н-имидазол-1 -карбоксамид.
2-(1-Пиперидинил)этиламин (1,28 г, 10 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (1,62 г, 10 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатсм (100 мл) и водой (50 мл), этилацетатный слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (№128О4). Упаривание растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,8 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,10 (1Н, с),
7,35 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 6,80 (1Н, ушир.с), 3,45 (2Н, м), 2,55 (2Н, м) , 2,50-2,30 (4Н, м), 1,60-1,40 (6Н, м).
Получение 19. Ν-|2-(Диизопропиламино) этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Х№-Диизопропил-1,2-этандиамин (1 г, 6,94 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (1,12 г, 6,94 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа и разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (60 мл), сушили (безводный сульфат магния) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (600 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,05 (1Н, с),
7,25 (1Н, с), 7,05 (1Н, с), 6,65 (1Н, ушир.с), 3,40-
3,35 (2Н, м), 3,10-3,00 (2Н, м), 2,75-2,70 (2Н, м), 1,05-1,00 (6Н, м).
Получение 20. 2-[2-(4-Изопропил-1-пиперидинил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Раствор 4-изопропилпиперидина (3,3 г,
20.2 ммоль), №(2-бромэтил)фталимида (5,4 г,
21.3 ммоль), карбоната калия (5,9 г, 45,4 ммоль) и ацетонитрила (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с использованием градиентной системы, начиная от дихлорметана, изменяя на смесь дихлорметан:диэтиловый эфир (50:50, по объему), изменяя на диэтиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (3,3 г).
' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,80 (2Н, м) ,
7,70 (2Н, м), 3,80 (2Н, т), 3,00 (2Н, м), 2,60 (2Н, т), 1,95 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,40 (1Н, м), 1,20 (2Н, кв.д), 0,95 (1Н, м), 0,80(6Н, д).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 301.
Получение 21. 2-(4-Изопропил-1-пиперидинил)этиламин.
Раствор 2-[2-(4-изопропил-1-пиперидинил) этил]-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона (получение 20) (3,2 г, 10,6 ммоль) в 33%-ном мас./мас., растворе метиламина в этаноле (60 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение трех часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, дополнительно добавляли этанол (60 мл) и опять удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (100 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Его промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат упаривали при по ниженном давлении и полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 водный раствор ΝΗ3 (90:10:1, по объему), получая бесцветное масло. Перегонка из-колбы-вколбу (150-160°С, 4 КПа) давала указанное в заголовке соединение (1,0 г, 55%).
' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 2,90 (2Н, м) ,
2,80 (2Н, т), 2,40 (2Н, т), 1,95 (2Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,40 (1Н, м), 1,30-1,20 (4Н, м), 1,00 (1Н, м), 0,85 (6Н, д).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 171. Получение 22. №[2-(4-Изопропил-1-пиперидинил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Получали из 2-(4-изопропил-1пиперидинил)этиламина (получение 21) и Ν,Ν'карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу получения 19.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,10 (1Н, с),
7,35 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 6,80 (1Н, ушир.с), 3,45 (2Н, м), 2,55 (2Н, м), 2,50-2,30 (4Н, м), 1,60-1,40 (6Н, м).
Получение 23. Ν-Изопропилциклопента намин.
Катализатор Перльмана (Реаг1тап) (20% мас./мас., гидроксид палладия-на-углероде) (1,5 г) добавляли к раствору циклопентиламина (15 мл, 0,21 моль) в ацетоне (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода при 414 КПа (60 фунт/кв.дюйм). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь фильтровали через Арбоцель (АгЬосе1 торговая марка) и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (15 мл) в виде маловязкого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 3,20-3,10 (1Н,
м), 2,90-2,80 (1Н, м), 1,95-1,85 (2Н, м), 1,75-1,45 (4Н, м), 1,35-1,20 (2Н, м), 1,10-1,00 (6Н, м).
Получение 24. [Циклопентил(изопропил) амино] ацетонитрил.
С/
Гидроксиацетонитрил (8,2 мл 70%-ного мас./мас., раствора в воде, 0,1 моль) добавляли к раствору Ν-изопропилциклопентанамина (11,43 г, 0,09 моль) (получение 23) в этаноле (60 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, оставляли охлаждаться и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2, по объему), получая указанное в заголовке соединение (14,1 г) в виде прозрачного масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 3,60-3,50 (2Н, с), 3,30-3,20 (2Н, м), 2,00-1,85 (2Н, м), 1,80-1,55 (4Н, м), 1,45-1,30 (2Н, м), 1,15-1,05 (6Н, м).
Получение 25. №-Циклопентил-Л'-изопропил-1,2-этандиамин.
Литийалюминийгидрид (66 мл 1-молярного раствора в тетрагидрофуране, 0,066 моль) добавляли к перемешиваемому раствору [циклопентил(изопропил)амино]ацетонитрила (10 г, 0,66 моль) (получение 24) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и оставляли на ночь. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали по каплям 4,8 мл 7,5%-ного мас./мас. водного раствора гидроксида натрия, после чего 7,4 мл воды. Рас творитель удаляли при пониженном давлении и остаток суспендировали в диэтиловом эфире (200 мл) в течение 30 мин и затем отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (10,30 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 3,10-2,95 (2Н, м), 2,70-2,60 (2Н, м), 2,50-2,40 (2Н, м), 1,80-1,45 (10Н, м), 1,05-0,95 (6Н, м).
ЬКМ8 (термораспыление): т/ζ [МН+] 171. Получение 26. №{2-[Циклопентил(изопропил)амино]этил}-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Получали из №-циклопентил-Л'-изопропил-1,2-этандиамина (получение 25) и Ν,Ν'карбонилдиимидазола способом, аналогичным описанному в получении 19.
!Н-ЯМР (400 МГц, δ: 8,10 (1Н, с),
7,35 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 6,80 (1Н, ушир.с), 3,45 (2Н, м), 2,55 (2Н, м), 2,50-2,30 (4Н, м), 1,60-1,40 (6Н, м).
Получение 27. [Циклогексил(изопропил) амино]ацетонитрил.
лх.
СН, Ν
Получали из Ν-изопропилциклогексиламина и гидроксиацетонитрила способом, аналогичным описанному в получении 24.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 3,55 (2Н, с),
3,20 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 1,85-1,70 (4Н, м), 1,30-
1,20 (4Н, м), 1,10 (8Н, м).
Получение 28. №-Циклогексил-Л'-изопропил-1,2-этандиамин.
Получали из [циклогексил(изопропил) амино] ацетонитрила (получение 27) способом, аналогичным описанному в получении 25.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 3,00 (1Н, м),
2,60 (2Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,40 (1Н, м), 1,75-1,65 (4Н, м), 1,25-1,10 (4Н, м), 1,05-0,90 (8Н, м).
Получение 29. №{2-[Циклогексил(изопропил)амино]этил}-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Получали из №-циклогексил-Л'-изопропил-1,2-этандиамина (получение 28) и Ν,Ν'карбонилдиимидазола способом, аналогичным описанному в получении 19.
!Н-ЯМР (400 МГц, δ: 8,05 (1Н, с),
7,30 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 6,65 (1Н, ушир.с), 3,40 (2Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,75 (2Н, м), 2,45 (1Н, м),
1,80-1,60 (4Н, м), 1,30-1,20 (4Н, м), 1,10-1,00 (8Н, м).
Получение 30. Ш[1-(2-Пиридинил)-4-пиперидинил]-1Н-имидазол-1 -карбоксамид.
Получали из 1-(2-пиридинил)-4-аминопиперидина (\УО 99/65895) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным получению 19.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 8,15 (1Н, м), 8,05 (1Н, с), 7,45 (1Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 6,65 (1Н, м), 6,55 (1Н, м), 5,90 (1Н, д), 4,25 (2Н, д), 4,05 (1Н, м), 2,95 (2Н, т), 2,10 (2Н, д),
1,55 (2Н, т).
Получение 31. Ш(3-Аминопропил)-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Смесь метил 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламико)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро -2 -фуранил }-9Н-пурин-2карбоксилата (получение 9) (0,35 г, 0,64 ммоль) и 1,3-диаминопрспана (0,45 г, 6,1 ммоль) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентной системой дихлорметан: метанол:концентрированный водный аммиак (80:20:1,2, по объему), изменяя на смесь дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (88:12:2, по объему). После упаривания подходящих фракций остаток растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества, (0,22 г, 58%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 8,40 (1Н, ушир.с), 7,35-7,15 (10Н, м), 6,30 (1Н, м), 4,70-
4,50 (3Н, м), 4,40-4,20 (3Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,30 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,10 (3Н, т).
ЬКМ8 : т/ζ [МН+] 590.
Получение 32. Транс-Ы-(4-аминоциклогексил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбокса мид.
Смесь метил 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоксилата (получение 9) (0,35 г, 0,64 ммоль) и транс-1,4-диаминоциклогексана (0,6 г, 6,14 ммоль) нагревали при 105°С в течение 3 ч. Смесь растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентной системой дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (80:20:1,2, по объему), изменяя на смесь дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (88:12:2, по объему). После упаривания подходящих фракций остаток растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества, (0,32 г, 79%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 8,80 (1Н, ушир.с), 8,10 (1Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,40-7,20 (10Н, м), 7,00 (1Н, м), 6,15 (1Н, м), 5,15 (1Н, м),
4,50 (1Н, м), 4,40-4,20 (3Н, м), 3,80 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 2,75 (1Н, м) , 2,10 (2Н, м), 1,95 (2Н, м),
1,40-1,20 (7Н, м).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 630.
Получение 33. Ш(1-Бензил-4-пиперидинил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К, 48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Смесь метил 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоксилата (получение 9) (1,0 г, 1,83 ммоль) и 1-бензил-4-пиперидиниламина (2,4 мл, 11 ммоль) нагревали при 105°С в течение 4 ч. Смесь растворяли в небольшом количестве дихлорметана и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентной системой дихлорметан:метанол (98:2, по объему), изменяя на смесь дихлорметан:метанол (95:5, по объему). После упаривания подходящих фракций остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (1,0 г, 80%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,45 (1Н, ушир.с), 8,30 (2Н, м), 8,20 (1Н, м), 7,40-7,10 (15Н, м), 5,95 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 5,50 (1Н, м),
4,60-4,50 (2Н, м), 4,25 (1Н, с), 4,20-4,10 (3Н, м),
3,80 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,20 (2Н, м), 2,70 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 0,90 (3Н, м).
ЬКМ8 : т/ζ [М-Н+]703.
Получение 34. №[(3К)-1-Бензилпирролидинил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К, 48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбо-
Получали из метил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоксилата (получение 9) и (3К)-1бензилпирролидиниламина способом, аналогичным описанному в получении 33. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,40 (1Н, ушир.с), 7,40-7,10 (15Н, м), 6,10 (1Н, м), 4,60-
4,30 (7Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,30 (2Н, м), 2,90-2,60 (3Н, м), 2,50-2,30 (2Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,05 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [М-Н+] 689.
Получение 35. №[(38)-1-Бензилпирролидинил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К, 48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбо-
Получали из метил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоксилата (получение 9) и (38)-1бензилпирролидиниламина способом, аналогичным описанному в получении 33. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,35 (1Н, ушир.с), 7,40-7,10 (15Н, м), 6,05 (1Н, 5 м), 4,80 (1Н, м), 4,60-4,30 (6Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,30-3,20 (2Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 2,50-2,30 (2Н, м), 1,80 (1Н, м), 0,95 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [М-Н+] 689.
Получение 36. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№(4пиперидинил)-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Раствор N-(1 -бензил-4 -пиперидинил)-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамида (получение 33) (1,03 г, 1,47 ммоль), гидроксида палладия(П) (0,9 г) и формиата аммония (0,46 г, 7,3 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через Арбоцель (АгЬосе1; торговая марка), растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентной системой дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (90:10:1, по объему), изменяя на дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (80:20:2, по объему). После упаривания подходящих фракций целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (0,6 г, 67%).
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,45 (1Н, ушир.с), 8,30 (2Н, м), 8,20 (1Н, м), 7,40-7,10 (15Н, м), 5,95 (1Н, м), 5,70-5,50 (2Н, м), 4,70-
4,50 (2Н, м), 4,25 (1Н, с), 4,20-4,10 (3Н, м), 3,80 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 2,95 (2Н, м), 2,55 (2Н, м),
1,80 (2Н, м), 1,40 (2Н, м), 0,90 (3Н, м).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 615.
Получение 37. 6-[(2,2-Дифенилэтил) амино]-9-(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№ [(3К)]пирролидинил-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Получали из №[(3К)-1-бензилпирролидинил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К, 48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоксамида (получение 34) способом, аналогичным описанному в получении 36. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,40 (1Н, ушир.с), 7,35-7,10 (10Н, м), 6,10 (1Н, м), 4,604,30 (6Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,30-3,20 (2Н, м), 2,35 (1Н, м), 2,10 (1Н, м), 1,25 (2Н, м), 1,00 (3Н, т).
ЬКМ8 : т/ζ [М-Н+] 599.
Получение 38. 6-[(2,2-Дифенилэтил) амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбо71 нил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№ [(38)-пирролидинил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Получали из Ν-|(38)-1-бензилпирролидинил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2Я,3Я,48, 5 8)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамида (получение 35) способом, аналогичным описанному в получении 36. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,40 (1Н, ушир.с), 7,35-7,10 (10Н, м), 6,10 (1Н, м), 4,55-
4,25 (6Н, м), 3,30-3,20 (2Н, м), 3,00 (2Н, м), 2,30 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,25 (2Н, м), 1,00 (3Н, т).
ЬЯМ8: т/ζ [МН+] 601.
Получение 39. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9-{(2Я,3Я,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоновая кислота.
Раствор метил 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2Я,3Я,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоксилата (получение 9) (0,7 г, 1,28 ммоль) и 10% мас./мас. водного раствора гидроксида натрия (1,3 мл, 3,2 ммоль) в метаноле (2,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Раствор доводили до рН 4 добавлением 2н. водной хлористо-водородной кислоты и выпавшее в осадок белое твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде белого порошка (0,21 г, 30%).
!Н-ЯМР (400 МГц, с1..-Д\1СО) δ: 8,65-8,45 (1Н, м), 8,35 (1Н, ушир.с), 8,05 (1Н, ушир.с),
7,40-7,10 (10Н, м), 6,05-5,95 (1Н, м), 5,70 (1Н, ушир.с), 4,60-4,40 (2Н, м), 4,30-4,10 (3Н, м), 3,20 (2Н, м), 0,90 (3Н, т).
ЬЯМ8: т/ζ [МН+] 615.
Получение 40. (28,38,4Я,5Я)-5-[6-[(2,2Дифенилэтил)амино]-2-({4-[(трифторацэтил) амино]-1 -пиперидинил}карбонил)-9Н-пурин-9ил]-№этил-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Раствор 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9{(2Я,3Я,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоновой кислоты (получение 39) (0,2 г, 0,38 ммоль), 2,2,2-трифтор-№(4-пиперидинил)ацетамида (83 мг, 0,42 ммоль) и гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодимида (81 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 96 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентной системой дихлорметан:метанол: концентрированный водный аммиак (95:5:1, по объему), изменяя на дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (80:20:1, по объему). После упаривания подходящих фракций целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (43 мг, 18%).
1 Н-ЯМР (400 МГц, (Ό;ΟΩ) δ: 8,20 (1Н, с),
7,30-7,10 (10Н, м), 5,95 (1Н, м), 4,70-4,60 (2Н, м), 4,50-4,40 (2Н, м), 4,30-4,20 (3Н, м), 4,00 (1Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,05 (3Н, т).
ЬЯМ8: т/ζ [М-Н+] 709.
Получение 41. (28,38,4Я,5Я)-5-{2-[(4амино-1-пиперидинил)карбонил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-9-ил}-№этил-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Раствор (28,38,4Я,5Я)-5-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино ]-2-({4- [(трифторацетил) амино]-1пиперидинил}карбонил)-9Н-пурин-9-ил]-№ этил-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамида (получение 40) (40 мг, 0,056 ммоль) в метаноле (1 мл) и концентрированный раствор водного аммиака (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (35 мг).
1 Н-ЯМР (400 МГц, СН;ОН) δ: 8,25 (1Н, с),
7,30-7,10 (10Н, м), 6,00 (1Н, м), 4,70-4,60 (2Н,
м), 4,50-4,40 (2Н, м), 4,30-4,10 (3Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,10 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,05 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 615.
Получение 42. №[(3К)-1-Бензилпирролидинил] -Ν'- [2-(диизопропиламино)этил] мочевина.
(3К)-1-Бензилпирролидиниламин (0,5 г, 2,84 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору №[2-(диизопропиламино)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамида (получение 19) (0,68 г, 2,84 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (2,5 мл) и изопропаноле (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение четырех часов. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентной системой дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (95:5:0,5, по объему), изменяя на дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (90:10:2, по объему). После упаривания подходящих фракций целевое соединение получали в виде белого твердого вещества (0,98 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 7,30-7,20 (5Н, м), 4,15 (1Н, м), 3,60-3,50 (2Н, м), 3,30-3,20 (2Н, м), 3,10-3,00 (4Н, м), 2,80-2,65 (2Н, м), 2,55-
2,30 (4Н, м), 2,20 (1Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,00 (12Н, д).
ЬКМ8 : т/ζ [МН+] 348.
Получение 43. Ν-|(38)-1-Бензилпирролидинил]-№-[2-(диизопропиламино)этил] мочевина.
Получали из (38)-1-бензилпирролидиниламина и №[2-(диизопропиламино)этил]-1Нимидазол-1-карбоксамида (получение 19) тем же способом, как в получении 42. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,30-7,20 (5Н, м), 4,15 (1Н, м), 3,60-3,50 (2Н, м), 3,30-3,20 (2Н, м), 3,10-3,00 (4Н, м), 2,80-2,65 (2Н, м), 2,55-
2,30 (4Н, м), 2,20 (1Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,00 (12Н, д).
ЬКМ8 : т/ζ [МН+] 348.
Получение 44. №[2-(Диизопропиламино) этил] -№-[(3К)-пирролидинил] мочевина.
Η,ε,,ΟΗ,
НН
Раствор Ν-[(3Κ)-1 -бензилпирролидинил]№-[2-(диизопропиламино)этил]мочевины (получение 42) (1,10 г, 3,16 ммоль), гидроксида палладия(П) (1,0 г) и формиата аммония (1,0 г, 16 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через Арбоцель (АгЬосе1 (торговая марка)) и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,6 г, 67%).
1 Н-ЯМР (400 МГц, СН;ОН) δ: 4,15 (1Н, м),
3,20-2,90 (7Н, м), 2,70-2,55 (3Н, м), 2,10 (1Н, м),
1,65 (1Н, м), 1,10 (12Н, д).
ЬКМ8 : т/ζ [МН+] 258.
Получение 45. №[2-(Диизопропиламино) этил] - №-[(38)-пирролидинил] мочевина.
Получали из №[(38)-1-бензилпирролидинил |-Ν'-[2-(диизопропиламино)этил] мочевины (получение 43) тем же способом, как в получении 44. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
1 Н-ЯМР (400 МГц, СН;ОН) δ: 4,15 (1Н, м),
3,20-2,90 (7Н, м), 2,70-2,55 (3Н, м), 2,10 (1Н, м),
1,65 (1Н, м), 1,10 (12Н, д).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 258.
Получение 46. (2К,3К,48,58)-2-(2-амино-6хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-(бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранилбензоат.
О—\
Суспензию 2-амино-6-хлорпурина (4,60 г, 27,13 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (230 мл) обрабатывали ^О-бис(триметилсилил) ацетамидом (20 мл, 81,4 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали раствором (28,38,4К,5К)- и (28,38,4К,58)-5(ацетилокси)-4-(бензоилокси)-2-[(этиламино) карбонил]тетрагидро-3 -фуранилбензоата (получение 14) (14,39 г, 32,6 ммоль) в безводном толуоле (230 мл) и триметилсилил трифторметансульфонате (20 мл, 108,5 ммоль). Полученный раствор затем нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (350 мл) затем насыщенным раствором соли (350 мл). Органический слой отделяли, сушили над безвод ным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (98:2 по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде пены (8,1 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 8,10-7,95 (3Н, м), 7,80 (2Н, м), 7,50-7,30 (6Н, м), 6,90 (1Н, м),
6,40-6,20 (3Н, м), 5,20 (2Н, ушир.с), 4,90 (1Н, м),
3,45 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 1,15 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 552.
Получение 47. (2К,3К,48,58)-4-(Бензоилокси)-2-(6-хлор-2-иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранилбензоат.
н-Бутилнитрит (4,65 мл, 39,7 ммоль) добавляли к суспензии (2К,3К,48,58)-2-(2-амино6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-(бензоилокси)-5[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранилбензоата (получение 46) (8,10 г, 14,7 ммоль), иода (3,73 г, 14,7 ммоль), иодида меди (1) (6,16 г, 32,3 ммоль) и дииодметана (12,55 мл, 155,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение
2,5 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водным раствором метабисульфита натрия (5% мас./об., 100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяли, фильтровали через Арбоцель (АгЬосе1 (торговая марка)), сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток счищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (7,55 г, 78%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 8,55 (1Н, с), 8,05 (2Н, м), 7,80 (2Н, м), 7,65-7,30 (6Н, м), 6,75 (1Н, м), 6,50 (1Н, м), 6,10-6,00 (2Н, м), 4,90 (1Н, м), 3,60-3,40 (2Н, м), 1,25 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ |МА|'| 684.
Получение 48. (2К,3К,48,58)-4-(Бензоилокси)-2-(6-{[2,2-бис(3-метилфенил)этиламино}2-иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил] тетрагидро-3 -фуранилбензоат.
Раствор ((2К,3К,48,58)-4-(бензоилокси)-2(6-хлор-2-иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино) карбонил]тетрагидро-3 -фуранилбензоата (получение 47) (0,6 г, 0,91 ммоль) и 2,2-бис(3метилфенил)этиламина (0,3 г, 1,36 ммоль) в изопропаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:1, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены (0,67 г, 87%).
!Н-ЯМР (400 МГц, ϋϋα3) δ: 8,00 (2Н, м),
7,75 (3Н, м), 7,60-7,40 (5Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,15 (1Н, м), 7,10-7,00 (7Н, м), 6,20-6,00 (3Н, м), 4,85 (1Н, м), 4,25-4,10 (3Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 2,30 (6Н, с), 1,20 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 852.
Получение 49. (2К,3К,48,58)-4-(Бензоилокси)-2-(6-{[2,2-бис(3-хлорфенил)этил]амино}-2иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламико)карбонил] тетрагидро-3 -фуранилбензоат.
Получали из (2К,3К,48,58)-4-(бензоилокси)-2-(6-хлор-2-иод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранилбензоата (получение 47) и 2,2-бис(3-хлорфенил)этиламина таким же способом, как в получении 48. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.
!Н-ЯМР (400 МГц, ϋϋα3) δ: 8,00 (2Н, м),
7,80 (3Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,55-7,40 (4Н, м), 7,30-
7,10 (9Н, м), 6,25 (1Н, м), 6,15-6,05 (2Н, м), 5,90 (1Н, м), 4,90 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,25-4,15 (2Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 1,25 (3Н, т).
Получение 50. Бензил 2-[({[2-(диизопропиламино)этил]амино}карбонил)амино]этилкарбамат.
Раствор гидрохлорида бензил 2аминоэтилкарбамата (4,33 г, 18,8 ммоль), N-[2(диизопропиламино)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамида (получение 19) (3,73 г, 15,64 ммоль) и триэтиламина (2,62 мл, 18,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 14 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем промывали водой (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали дополнительно дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (6,25 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС1з) δ: 7,40-7,30 (5Н, м), 5,50 (1Н, ушир.с), 5,10 (1Н, с), 4,90 (1Н, ушир.с), 3,30 (4Н, м), 3,10 (2Н, м), 3,00 (2Н, м),
2,55 (2Н, м), 1,00 (12Н, д).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 365.
Получение 51. Бензил 2-[({[2-(1-пиперидинил)этил]амино}карбонил)амино]этилкарбамат.
о
Получали из гидрохлорида бензил 2аминоэтилкарбамата и Ν-[2-(1 -пиперидинил) этил]-1Н-имидазол-1 -карбоксамида (получение 18) способом, аналогичным способу получения 50. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,30-7,20 (5Н, м), 6,00 (1Н, ушир.с), 5,50 (1Н, м), 5,10-5,00 (3Н, ушир.с), 3,30-3,10 (6Н, м), 2,40 (6Н, м), 1,55 (4Н, м), 1,40 (2Н, м).
ЬКМ8 : т/ζ [МН+] 349.
Получение 52. №(2-Аминоэтил)-№-[2(диизопропиламино)этил] мочевина.
НН | сн,
Раствор бензил 2-[({[2-(диизопропиламино)этил]амино}карбонил)амино]этилкарбамата (получение 50) (6,25 г, 14,45 ммоль) в этаноле (100 мл) гидрировали при комнатной температуре над гидроксидом палладия(11) (250 мг) в течение 4 ч при 414 КПа. Катализатор удаляли фильтрованием через Арбоцель (АгЬосе1 (торговая марка)) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентной системой дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (90:10:1, по объему), изменяя на дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак (90:10:2, по объему), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,6 г).
'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 5,30 (1Н, ушир.с), 5,15 (1Н, м), 3,20 (4Н, м), 3,05 (2Н, м),
2,80 (2Н, м), 2,60 (2Н, м), 1,05 (12Н, д).
ЬКМ8 : т/ζ [МН+] 231.
Получение 53. №(2-Аминоэтил)-№-[2-(1пиперидинил)этил] мочевина.
'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 5,65 (1Н, ушир.с), 5,15 (1Н, м), 3,20 (4Н, м), 2,80 (2Н, м),
2,40 (6Н, м), 1,55 (4Н, м), 1,40 (2Н, м).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 215.
Получение 54. Бензил 4-{[(1Н-имидазол-1илкарбонил)амино]метил}бензоат.
О
Гидрохлорид бензил 4-(аминометил)бензоата (1,0 г, 36 ммоль) растворяли в 10% мас./мас., водном растворе гидроксида натрия (20 мл) и раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание амина в виде густого масла. Масло растворяли в дихлорметане (20 мл) и раствор добавляли по каплям к раствору Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (1,62 г, 10 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой (3x40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при по ниженном давлении, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,97 г, 81%) .
'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,20 (1Н, с),
8,00 (2Н, д), 7,50-7,30 (9Н, м), 6,95 (1Н, с), 5,40 (2Н, с), 4,60 (2Н, м).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 336.
Получение 55. Бензил 4-[({[(2-{[(6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил-9Н-пурин}-2-ил)карбонил]амино}этил) амино] карбонил}амино)метил] бензоат.
Получали из №(2-аминоэтил)-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-Н-пурин-2-карбоксамида (получение 10) и бензил 4-{[{Ш-имидазол-1-илкарбонил) амино]метил}бензоата (получение 54) способом, аналогичным описанному в примере 1. Целевое соединение получали в виде белого тверПолучали из бензил 2-[({[2-(1-пиперидинил)этил]амино}карбонил)амино]этилкарбамата (получение 51) способом, аналогичным способу получения 52. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
дого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 8,35 (1Н, с),
7,70 (2Н, д), 7,40-7,10 (17Н, м), 6,05 (1Н, м), 5,20 (2Н, м), 4,70 (1Н, м), 4,45-4,20 (6Н, м), 3,55-3,40 (4Н, м), 3,20-3,30 (2Н, м), 1,00 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [М-Н+] 841.
Ί9
Получение 56. №[2-(Дибутиламино)этил]1 Н-имидазол-1 -карбоксамид.
Получали из №,№-дибутил-1,2-этандиамина и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу получения 19. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,05 (1Н, с),
7,25 (1Н, с), 7,05 (1Н, с), 6,75 (1Н, ушир.с), 3,40 (2Н, м), 2,60 (2Н, м), 2,50-2,30 (4Н, м), 1,40-1,20 (8Н, м), 0,85 (6Н, т).
ЬВМ8: т/ζ [М-Н+] 267.
Получение 57. №{2-[Бензил(изопропил) амино] этил }-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Получали из №бензил-Ы'-изопропил-1,2этандиамина и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу получения 19. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,85 (1Н, с),
7,30-7,15 (5Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,05 (1Н, с), 6,00 (1Н, ушир.с), 3,50 (2Н, с), 3,25 (2Н, м), 3,00 (1Н, м), 2,65 (2Н, м), 1,10 (6Н, д).
Получение 58. №(1-Бензил-4-пиперидинил)-1Н-имидазол-1 -карбоксамид.
Получали из 1-бензил-4-пиперидиниламина и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу получения 19. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,10 (1Н, с),
7,40-7,20 (6Н, м), 7,10 (1Н, с), 5,85 (1Н, м), 3,85 (1Н, м), 3,50 (2Н, м), 2,90-2,80 (2Н, м), 2,25-2,00 (4Н, м), 1,60 (2Н, м).
Получение 59. №[(1-Бензил-4-пиперидинил)метил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Получали из (1-бензил-4-пиперидинил) метиламина и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу получения 19. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
' Н-ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ: 8,10 (1Н, с),
7,30-7,20 (6Н, м), 7,10 (1Н, с), 5,90 (1Н, м), 3,50 (2Н, с), 3,35 (2Н, м), 2,90 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,75-1,60 (3Н, м), 1,40-1,30 (2Н, м).
Получение 60. №{4-[(Диэтиламино)метил] бензил}-1Н-имидазол-1 -карбоксамид.
Получали из №[4-(аминометил)бензил]Ν,Ν-диэтиламина и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу получения 19. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ: 8,15 (1Н, с),
7,35-7,05 (6Н, м), 4,60 (2Н, с), 3,50 (2Н, с), 2,50 (4Н, кв), 1,05 (6Н, т).
ЬВМ8 : т/ζ [МН+] 287.
Получение 61. №[2-(3,4-Дигидро-2(1Н)изохинолинил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
Получали из 2-(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинлинил)этиламина и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола способом, аналогичным способу получения 19. Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СНС1;) δ: 8,05 (1Н, с),
7,25 (1Н, с), 7,15-6,95 (5Н, м), 6,65 (1Н, ушир.с),
3,70 (2Н, с), 3,60 (2Н, м), 2,90 (2Н, м), 2,75 (4Н, м).
Получение 62. Этил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-2-карбоксилат.
К суспензии ацетата палладия (II) (1,50 г, 0,00668 моль) в абсолютном этаноле (1000 мл) добавляли 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен (7,00 г, 0,0126 моль) и полученную суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч для получения каталитической смеси. К смеси 2-хлор-Ы-(2,2-дифенилэтил)-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амина (У0/0023457) (получение 2) (700 г, 1,61 моль) и абсолютного этанола (4500 мл) в автоклаве добавляли безводный карбонат натрия (94 г, 0,887 моль) и полученную выше каталитическую смесь. Автоклав продували дважды газообразным монооксидом углерода, затем доводили давление до 2000 кПа с помощью газообразного монооксида углерода. Смесь затем нагревали при 103-107°С при перемешивании в течение 10 ч, а затем из автоклава выпускали газ через клапан, продували его монооксидом углерода и затем повторно доводили давление до 2000 кПа монооксидом углерода. Нагревание при 103-107°С при перемешивании продолжали дополнительно в течение 14 ч. Смесь охлаждали до 60°С и затем фильтровали через слой теплого целита (Се1йе (торговая марка)). Полученный фильтрат оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, при этом происходила кристаллизация и, после перемешивания при данной температуре в течение 7 ч, полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали холодным абсолютным этанолом (500 мл) и твердое вещество сушили в вакууме в течение 24 ч при 55°С, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (575 г), т.пл. 138-140°С.
ЬКМБ (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+]: 472.
!Н-ЯМР (300 МГц, δ: 8,05 (1Н, с),
7,45-7,15 (10Н, м), 5,95-5,80 (2Н, м), 4,60-4,30 (5Н, м), 4,15 (1Н, ушир.д), 3,80 (1Н, ушир.т),
2,20-1,60 (6Н, м), 1,50 (3Н, т).
Получение 63. Этил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
К суспензии этил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 62) (250 г, 0,530 моль) в абсолютном этаноле (1250 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (73,5 г, 0,645 моль) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали и твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали абсолютным этанолом (350 мл) и затем сушили в вакууме при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (206,5 г) в виде мелкоизмельченного порошка кремового цвета, т.пл. >200°С.
ЬКМБ (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 388.
!Н-ЯМР (300 МГц, с1.-Д\1СО) δ: 8,36 (1Н, ушир.с), 8,00 (1Н, ушир.т), 7,48-7,127 (10Н, м),
4,80-4,00 (5Н, ушир. м), 1,48-1,22 (3Н, ушир. м).
Получение 64. Этил 9-{(2К,3К,4К,5К)-3,4бис(ацетилокси)-5-[(ацетилокси)метил]тетрагидро-2-фуранил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9Н-пурин-2-карбоксилат.
К суспензии этил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 63) (40,0 г, 0,103 моль) в безводном 1,2 диметоэксиэтане (240 мл) в атмосфере азота добавляли 4-метилморфолин (11,5 г, 12,5 мл, 0,114 моль) и полученную смесь нагревали до 45°С при перемешивании. К данной смеси затем добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (27,5 г, 22,4 мл, 0,124 моль) в течение 10 мин. Полученный оранжевый раствор затем нагревали до 55°С и добавляли в течение 10 мин раствор 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-Р-Э-рибофуранозы (36,1 г, 0,113 моль) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл плюс 20 мл для ополаскивания). Затем реакционную смесь перемешивали при 57-60°С в течение 2 ч, после чего смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь затем осторожно добавляли к смеси насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (400 мл) и этилацетата (400 мл) при интенсивном перемешивании. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (400 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде оранжевой пены (74,9 г), которая может быть использована как таковая на следующей стадии. Неочищенный продукт может быть очищен с использованием флэшхроматографии на силикагеле, при элюировании градиентной системой, состоящей из 10% об./об. диэтилового эфира в дихлорметане, изменяя на 25% об./об. диэтиловый эфир в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены.
ЬКМБ (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении) : т/ζ [МН+] 646.
!Н-ЯМР (300 МГц, СДСР) δ: 7,98 (1Н, ушир.с), 7,40-7,17 (10Н, м), 6,27 (1Н, д), 6,00-
5,78 (3Н, м), 4,60-4,30 (8Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,08 (6Н, с), 1,45 (3Н, т).
Получение 65. Этил 9-[(2К,3К,48,5К)-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
но1 'он
К раствору неочищенного этил 9-{(2К,3К, 4К,5К)-3,4-бис(ацетилокси)-5-[(ацетилокси) метил] тетрагидро -2-фуранил }-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 64) (74,9 г, принято за 0,103 моль) в теплом абсолютном этаноле (330 мл) добавляли порциями в течение 23 ч этоксид натрия (1,2 г, 0,018 моль). Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 3 ч и затем добавляли ледяную уксусную кислоту (1,5 мл). Смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде светло-коричневой пены (63,7 г), которую использовали как таковую на следующей стадии. Неочищенный продукт может быть очищен флэш-хроматографией на силикагеле, при элюировании градиентной системой, состоящей из 5% об./об. изопропанола в дихлорметане, изменяя на 7,5% об./об. изопропанол в дихлорметане, изменяя на 10% об./об. изопропанол в дихлорметане, с последующей кристаллизацией из трет-бутилметилового простого эфира, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 118120°С.
ЕЯМ8 (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 520.
!Н-ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО) δ: 8,61 (0,25Н, ушир.с), 8,47 (0,75Н, ушир.с), 8,17 (1Н, ушир.т), 7,45-7,10 (10Н, м), 5,92 (1Н, ушир.д),
5,41 (1Н, ушир.д), 5,10 (1Н, ушир.д), 5,00 (1Н, т), 4,80-4,45 (3Н, м), 4,44-4,10 (2Н, м), 4,09-4,03 (2Н, м), 4,00-3,90 (1Н, м), 3,78-3,61 (1Н, м), 3,60-
3,50 (1Н, м), 1,48-1,11 (3Н, м).
Получение 66. Этил 9-[(3аЯ,4Я,6Я,6аЯ)-6(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3]диоксол-4-ил]-6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
К раствору неочищенного этил 9[(2Я,3Я,48,5Я)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 65) (62,7 г, принято за 0,103 моль) в сухом ацетоне (314 мл) в атмосфере азота добавляли концентрированную серную кислоту (5,3 мл, 0,103 моль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение
2,5 ч. Затем добавляли 2,2-диметоксипропан (21,5 г, 25,4 мл, 0,207 моль) и перемешивание продолжали в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (300 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и водный остаток экстрагировали этилацетатом (400 мл, затем 200 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая желтую пену (58,2 г). Раствор данной пены в трет-бутилметиловом простом эфире (250 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота, получая суспензию, которую затем охлаждали на льду в течение 1 ч, после чего твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали холодным трет- бутилметиловым простым эфиром (50 мл) и продукт сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (12,7 г). Маточные растворы очищали флэш-хроматогарфией на силикагеле (400 г), элюируя 75% об./об. этилацетатом в гептане, получая незначительно загрязненный продукт (32,9 г) в виде пены, которую кристаллизовали из трет-бутилметилового простого эфира (150 мл), получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения (8,3 г). Маточный раствор опять концентрировали в вакууме, получая пену (23,2 г), которую очищали флэш-хроматографией, элюируя с использованием градиентной системы, состоящей из 50% об./об. этилацетата в толуоле, изменяя на 90% об./об. этилацетат в толуоле, получая 2 фракции (9,7 г и 11,8 г), которые по отдельности кристаллизовали из третичный-бутилметилового простого эфира (100 мл и 120 мл, соответственно), получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения (6,6 г и 8,8 г, соответственно). Общий выход указанного в заголовке соединения составлял следовательно 36,4 г, и оно было выделено в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т. пл. 126128°С.
ЕЯМ8 (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 560.
'Н-ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО) δ: 8,60 (0,25Н, ушир.с), 8,45 (0,75Н, с), 8,19 (1Н, ушир.т), 7,42-7,11 (10Н, м), 6,19 (1Н, ушир.с),
5,40-5,25 (1Н, м), 5,12-4,90 (2Н, м), 4,78-4,82 (1Н, м), 4,80-4,45 (1Н, ушир.с), 4,44-4,02 (4Н, м),
3,65-3,50 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,50-1,10 (6Н, м).
Получение 67. (3а8,48,6Я,6аЯ)-6-[6-[(2,2Дифенилэтил)амино]-2-(этоксикарбонил)-9Нпурин-9-ил]-2,2 -диметилтетрагидро фуро [3,4-6] [1,3]диоксол-4-карбоновая кислота.
/Л
К раствору этил 9-[(3аЯ,4Я,6Я,6аЯ)-6(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4-ил] -6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение
66) (15,4 г, 0,0276 моль) в ацетонитриле в атмосфере азота добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-окси, свободный радикал (0,30 г, 0,0019 моль) и водный раствор дигидрофосфата натрия (120 мл 0,67М раствора). Получен85 ную смесь нагревали до 45°С при перемешивании. К перемешиваемой смеси в течение 1 ч добавляли порознь и одновременно раствор хлорита натрия (6,5 г, 0,072 моль) в воде (75 мл) и раствор гипохлорита натрия (0,32 мл коммерчески доступного раствора, имеющего 12% мас./об. доступного хлора, 0,000551 моль) в воде (38 мл). Полученную смесь затем перемешивали при 45-50°С в течение 10 ч и в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем добавляли при перемешивании к раствору сульфита натрия (18 г, 0,143 моль) в воде (300 мл). После перемешивания в течение 5 мин рН доводили до значения 3,7, добавляя 2М водную хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл затем 100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (15,1 г) в виде бесцветной пены, которую использовали как таковое на следующей стадии. При необходимости данный неочищенный продукт может быть очищен обычными способами, например, флэшхроматографией на силикагеле.
ЬКМ8 (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 574.
Ή-ЯМР (300 МГц, бе-ДМСО) δ: 12,80 (1Н, ушир.с), 8,52 (0,25Н, ушир.с), 8,38 (0,75Н, с),
8,13 (1Н, ушир.т), 7,45-7,12 (10Н, м) , 6,40 (1Н, с), 5,81 (1Н, д), 5,48 (1Н, д), 4,80-4,00 (6Н, м),
1,52 (3Н, с), 1,45-1,13 (6Н, м).
Получение 68. (3а8,48,6К,6аК)-6-[6-[(2,2Дифенилэтил)амино]-2-(этоксикарбонил)-9Нпурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3] диоксол-4-карбоновая кислота.
К раствору 9-[(3К,4К,6К,6аК)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3] диоксол-4-ил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбоксилата (получение 66) (5,0 г, 0,0089 моль) в дихлорметане (75 мл) добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-1-окси, свободный радикал (0,020 г, 0,000128 моль), бромид тетрабутиламмония (0,22 г, 0,000682 моль) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл). К этой смеси при быстром перемешивании затем добавляли водный раствор гипохлорита натрия (33 мл 0,531М раствора, 0,0175 моль) в течение 15 мин при температуре окружающей среды и перемешивание продолжали дополнительно в течение 1,5 ч. К полученной смеси добавляли водный раствор сульфита натрия (50 мл 10% мас./об. раствора) и перемешивание продолжали в течение 10 мин. Затем отделяли слегка мутную органическую фазу и затем концентрировали досуха в вакууме, получая желтую пену. Пену распределяли между этилацетатлм (50 мл) и водной хлористоводородной кислотой (25 мл 2М раствора). Органическую фазу затем промывали водой, после чего концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в этилацетате (50 мл) и опять концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5,23 г) в виде бледножелтой пены, которую использовали как таковую на следующей стадии. При необходимости данный сырой продукт может быть очищен обычными способами, например, флэшхроматографией на силикагеле.
ЬКМ8 (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 574.
Ή-ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО) δ: 12,80 (1Н, ушир.с), 8,52 (0,25Н, ушир.с), 8,38 (0,75Н, с),
8,13 (1Н, ушир.т), 7,45-7,12 (10Н, м), 6,40 (1Н, с), 5,81 (1Н, д), 5,48 (1Н, д), 4,80-4,00 (6Н, м),
1,52 (3Н, с), 1,45-1,13 (6Н, м).
Получение 69. Этил 9-{(3аК,4К,68,6а8)-6[(этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
К раствору (3а8,48,6К,6аК)-6-[6-[(2,2дифенилэтил)амино]-2-(этоксикарбонил)-9Нпурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (получения 67 и 68) (20,0 г, 0,034 9 моль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (6,80 г, 0,0418 моль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. К данному раствору затем добавляли раствор этиламина в тетрагидрофуране (24,4 мл 2М раствора, 0,0488 моль) при охлаждении до 15°С,' и полученную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К смеси добавляли дополнительное количество раствора этиламина в тетрагидрофуране (3,5 мл 2М раствора, 0,0007 моль) и перемешивание продолжали дополнительно в течение 2 ч, после чего добавляли деионизованную воду (10 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме и затем остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водной лимонной кислотой (2 00 мл 0,5М раствора). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические фазы объединяли и промывали по следовательно деионизованной водой (200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде пены кремового цвета (20,22 г). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (700 г), элюируя градиентной системой, состоящей из 65% об./об. этилацетата в гептане, изменяя на 80% об./об. этилацетат в гептане, изменяя на этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (16,55 г) в виде бесцветной пены.
ЬКМ8 (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 601. '11-51МР (300 МГц, б6-ДМСО) δ: 8,53 (0,25Н, ушир.с), 8,38 (0,75Н, с), 8,15 (1Н, ушир.т), 7,42-7,12 (11Н, м), 6,40 (1Н, ушир.с), 5,59 (1Н, ушир.д), 5,40 (1Н, ушир.д), 4,80-4,00 (6Н, м), 2,83-2,60 (2Н, м), 1,55 (3Н, с), 1,45-1,25 (6Н, м), 0,52 (3Н, ушир.т).
Получение 70. 9-{(3аК,4К,68,6а8)-6[(Этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоновая кислота.
К раствору этил 9-{(3аК,4К,68,6а8)-6[(этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (получение 69) (16,47 г, 0,0274 моль) в метанол (164 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (30,2 мл 1М раствора, 0,0302 моль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение
1,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и добавляли к остатку дихлсрметан (160 мл) и деионизованную воду (160 мл). рН данной смеси доводили до рН 4 добавлением водной 2М хлористо-водородной кислоты при перемешивании. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Затем органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (15,5 г) в виде пены кремового цвета, которую использовали как таковую на следующей стадии. При необходимости данный продукт может быть очищен обычными способами, такими как флэш-хроматография на силикагеле.
ЬКМ8 (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+]
573.
'Н-ЯМР (300 МГц, 6.-ДМСО) δ: 12,71 (1Н, ушир.с), 8,52 (0,25Η, ушир.с), 8,36 (0,75Н, с), 8,08 (1Н, ушир.т), 7,50 (1Н, ушир.т), 7,40-7,12 (10Н, м), 6,40 (1Н, ушир.с), 5,55 (1Н, ушир.д),
5,38 (1Н, ушир.д), 4,75-4,40 (2,5Н, м), 4,25-4,03 (1,5Н, м), 2,88-2,63 (2Н, м), 1,55 (3Н, с), 1,34 (3Н, м), 0,52 (3Н, ушир.т).
Получение 71. 9-{(3аК,4К,68,6а8)-6[(Этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-Ы-{2-[({[1-(2-пиридил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]этил}-9Н-пурин2-карбоксамид.
К раствору 9-{(3аК,4К,68,6а8)-6-[(этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-б][1,3]диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоновой кислоты (получение 70) (14,98 г, 0,0262 моль) в дихлорметане (75 мл) в атмосфере азота добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (4,7 г, 0,029 моль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, получая раствор производного ацилимидазолида. К раствору дигидрохлорида №(2-аминоэтил)-Ы'-[1-(2пиридинил)-4-пиперидинил]мочевины (получение 73) (10,1 г, 0,0301 моль) в дихлорметане (75 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (5,6 г, 7,7 мл, 0,055 моль) и полученную суспензию охлаждали до 15°С. К данной суспензии затем добавляли полученный ранее раствор ацилимидазолида и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, после чего добавляли деионизованную воду (5 мл). Смесь промывали водным раствором лимонной кислоты (150 мл 0,5М раствора), который был насыщен хлоридом натрия. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После разделения фаз водный слой экстрагировали дихлорметаном (75 мл) и затем органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (21,28 г) в виде светло-синей пены, которую использовали как таковую на следующей стадии. Данное неочищенное вещество может быть очищено обычными способами, такими как флэшхроматография на силикагеле, при элюировании системой, состоящей из смеси 95:5:0,5, по объему, дихлорметан : метанол : концентрированный водный аммиак, давая указанное в заголовке чистое соединение.
ЬКМ§ (химическая ионизация про положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 818.
Ή-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) δ: 8,51 (1Н, ушир.с), 8,33 (1Н, ушир.с), 8,09 (1Н, м), 8,01 (1Н, ушир.т), 7,58 (1Н, ушир.т), 7,48 (1Н, т), 7,42-7,10 (10Н, м), 6,78 (1Н, д), 6,58 (1Н, дд),
6,42 (1Н, с), 6,01 (1Н, ушир.с), 5,95 (1Н, ушир.д), 5,60 (1Н, ушир.д), 5,39 (1Н, ушир.д), 4,72-4,55 (2,5Н, м), 4,33-4,00 (3,5Н, м), 3,75-3,55 (1Н, м), 3,44-3,20 (4Н, м (частично нечеткий за счет пика воды)), 2,88 (2Н, ушир.т), 2,80-2,62 (2Н, м), 1,87-1,70 (2Н, м), 1,53 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,36-1,20 (2Н, м), 0,47 (3Н, т).
Получение 72. трет-Бутил 2-[({[1-(2пиридинил)-4-пиперидинил] амино } карбонил) амино] этилкарбамат.
К охлаждаемому льдом раствору дигидро хлорида 1-(2-пиридинил)-4-пиперидиниламина (ЕР-А-0021973) (20,82 г, 0,0832 моль) и 1,1'карбонилдиимидазола (14,85 г, 0,915 моль) в ацетонитриле (140 мл) в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (22,0 г, 29,7 мл, 0,170 моль) в течение 20 мин. Полученный светло-коричневый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин и добавляли в течение 5 мин раствор третбутил №(2-аминоэтил)карбамата (14,0 г, 0,0874 моль) в ацетонитриле (10 мл плюс 5 мл для споласкивания). Полученную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате (150 мл). Данный раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (70 мл) и деионизированной водой (20 мл). Водные фазы экстрагировали этилацетатом (2χ100 мл) и объединенные органические фазы промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме до объема, составляющего приблизительно 200 мл. Полученный раствор затем перегоняли при атмосферном давлении до объема приблизительно 75 мл. Раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, за данное зремя происходила кристаллизация. Полученную густую суспензию разбавляли этилацетатом (60 мл) и охлаждали на льду. Твердое вещество собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали холодным этилацетатом (2χ30 мл). Полученное твердое вещество суши
ли в вакууме при 50°С в течение 20 ч, получая неочищенный продукт (24,0 г), который перекристаллизовывали из этилацетата (270 мл), получая указанное в заголовке соединение (20,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.
ЬКМБ (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 364.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСВ) δ: 8,20-8,10 (1Н, м), 7,45 (1Н, т), 6,65 (1Н, д), 6,58 (1Н, дд), 5,42 (1Н, ушир.т), 5,25 (1Н, ушир.с), 5,04 (1Н, д),
4,15 (2Н, д), 3,90-3,68 (1Н, м), 3,47-3,10 (4Н, м), 3,00 (2Н, ушир.т), 2,00 (2Н, ушир.д), 1,55-1,28 (11Н, м).
Получение 73. Дигидрохлорид Ν-(2аминоэтил)-И'-[1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]мочевины.
К суспензии трет-бутил 2-[({[1-(2пиридинил)-4-пиперидинил]амино}карбонил) амино]этилкарбамата (получение 72) (20,6 г, 0,0567 моль) в этилацетате (115 мл) в атмосфере азота добавляли насыщенный раствор хлористого водорода в этилацетате (115 мл) и полученную густую суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали этилацетатом (2χ50 мл), после чего сушили в вакууме при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (21,0 г) в виде гигроскопичного бесцветного твердого вещества, т.пл. 112-120°С.
ЬКМБ (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 264.
Ή-ЯМР (300 МГц, 1ТО) δ: 7,92 (1Н, т),
7,78 (1Н, д), 7,23 (1Н, д), 6,86 (1Н, т), 4,00 (2Н, ушир.д), 3,85-3,70 (1Н, м), 3,47-3,24 (4Н, м),
3,18-2,95 (2Н, м), 2,10-1,92 (2Н, м), 1,53 (2Н, ушир. кв).
Получение 74. №(2-Аминоэтил)-И'-[1-(2пиридинил)-4-пипериднил] мочевина
К суспензии дигидрохлорида 1-(2пиридинил)-4-пиперидиниламина (ЕР-А0021973) (1,0 г, 0,0040 моль) в этилацетате (10 мл) в атмосфере азота добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (0,713 г, 0,0044 моль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. По истечение данного времени затем добавляли триэтиламин (0,40 г, 0,5 мл, 0,004 моль) и перемешивание продолжали дополнительно в течение 2 ч, после чего дополнительно добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,145 г, 0,0009 моль). Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч и затем добавляли к раствору 1,2диаминоэтана (2,4 г, 2,7 мл, 0,04 моль) в этилацетате (3 мл) в течение 15 мин вместе с дополнительным количеством этилацетата (17 мл), использованным для ополаскивания прибора. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои затем объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт (0,83 г). Исследование данного неочищенного продукта методом высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии и 1 Н-ЯМР путем сравнения с истинным образцом указанного в заголовке соединения (в виде свободного основания, получен из дигидрохлорида N-(2-аминоэтил)-N'-[1 -(2-пиридинил)-4-пиперидинил]мочевины (получение 73), показало, что указанное в заголовке соединение присутствовало в качестве основной составляющей наряду с небольшим количеством примесей.
ЕЯМ8 (химическая ионизация при положительном атмосферном давлении): т/ζ [МН+] 264.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8,15 (1Н, д),
7,44 (1Н, т), 6,64 (1Н, д), 6,59 (1Н, дд), 5,42-5,30 (2Н, м), 4,15 (2Н, ушир.д), 3,90-3,70 (1Н, м),
3,28-3,08 (2Н, м), 3,05-2,88 (2Н, м), 2,79 (2Н, т), 2,07-1,85 (2Н, м), 1,52-1,28 (2Н, м).
Фармакологические данные
Биологическая активность соединений примеров 1-35 была протестирована способом, описанным выше, и было установлено, что все они имеют ГС50 менее 100 нМ.

Claims (78)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    ОН или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Я1 представляет собой Н, С1-С6алкил или флуоренил, указанный С1-С6алкил необязательно является замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, причем указанный фенил и нафтил необязательно являются замещенными С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
    (А) Я2 представляет собой Н или С1-С6алкил, Я15 представляет собой Н или С1-С6алкил и X представляет собой либо (ί) неразветвленный С2-С3алкилен, необязательно замещенный С1-С6 алкилом или С3-С8циклоалкилом, либо (ίί) группу формулы
    -(СН2)п-№-(СН2)р-, где представляет собой С5-С7циклоалкилен, необязательно замещенный С1-С6алкилом, η равно 0 или 1 и р равно 0 или 1, или (B) Я15 представляет собой Н или С1-С6алкил и Я2 и X, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3-ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6алкилом, или (C) Я2 представляет собой Н или СгС6алкил и Я15 и X, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3-ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6алкилом;
    либо Я3 и Я4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил или гомопиперазинил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому азота или атому углерода С1-С6алкилом или С3-С8 циклоалкилом и необязательно замещен по кольцевому атому углерода, не смежному с атомом азота, ХЯЯ .
    либо Я3 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или бензил и Я4 представляет собой (а) азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, бензилом или йе! или (й) -(С2-С6алкилен)-Я8, (с) -(С1-С6алкилен)-Я13 или (б) С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил;
    Я5 представляет собой СН2ОН или СОЙ1К14Я14;
    Я6 и Я7, либо каждый независимо, представляют собой Н или С1-С6алкил, либо взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, указанные азетидинил, пирролидинил или пиперидинил необязательно являются замещенными С1-С6алкилом;
    Я8 представляет собой (ί) азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомопиперазин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1-ил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому углерода С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, ЯЛЛДЦ-СД-алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, -СОХК9Я9, -СООЯ9 или С2-С5алканоилом и необязательно замещенным по коль цевому атому углерода, не смежному с атомом азота, фтор-(С1-С6)-алкокси, галогеном, -ОК9, циано, -8(О)тК10, -ΝΚ9Κ9, -8О2ИК9К9, -ΝΚ9ί.ΌΚ.10 или -ХК98О2К10, и указанный пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил необязательно являются замещенными по кольцевому атому азота, не связанному с С2-С6алкиленовой группой, С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С2С6)-алкилом, К9К9Х-(Ск-С6)-алкилом. фтор-(С1С6)-алкилом, С2-С5алканоилом, -СООК10, С3-С8 циклоалкилом, -8О2К10, -8О2ИК9К9 или -СОИК9К9, или (ίί) ΝΚΠΚ12;
    К9 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или фенил;
    К10 представляет собой С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или фенил;
    К11 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или бензил;
    К12 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил, фенил, бензил, фтор-(С1-С6)алкил, -СОХК9К9, -СООК10, С2-С5 алканоил или -8О2ХК9К9;
    К13 представляет (а) фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1С6алкилом, С1-С6алкокси, -(С1-С3алкилен)-(С1С6алкокси), галогеном, циано, -(С1-С3алкилен)-СН СО2Н, -(С1-С3 алкилен)-СО2Н, -СО2(СГ С6алкилом), -(С1-С3алкилен) -СО2(С1-С6алкилом), -(С1-С3алкилен)-ХК14К14, -СО№К14К14 или (С1-С3алкилен)-СОХК14К14, или (Ь) азетидин-2ил, азетидин-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-2-ил, гомопиперидин-3-ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6 алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, бензилом или 11е1;
    К14 представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный циклопропилом;
    т равно 0, 1 или 2;
    Υ представляет собой СО, С8, 8О2 или ΟΝ(ΟΝ) и «11е1», использованный при определении К4 и К13, представляет собой С-связанное, 4-6членное кольцо, гетероцикл, имеющий либо 1-4 кольцевых гетероатома азота, либо 1-2 кольцевых гетероатома азота и 1 кольцевой гетероатом кислорода или серы, необязательно замещенный С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, С1-С6алкокси, С3-С8 циклоалкокси, гидрокси, оксо или галогеном.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 фенильными заместителями, указанный фенил необязательно является замещенным С1С6алкилом или галогеном.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 представляет собой дифенилэтил, бис(3-метилфенил)этил или бис(3 -хлорфенил)этил.
  4. 4. Соединение по п.3, где К1 представляет собой 2,2-дифенилэтил, 2,2-бис(3-метилфенил) этил или 2,2-бис(3-хлорфенил)этил.
  5. 5. Соединение по п.4, где К1 представляет собой 2,2-дифенилэтил.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К2 представляет собой Н.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К15 представляет собой Н.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой 1,2этилен или 1,3-пропилен.
  9. 9. Соединение по п.8, где X представляет собой 1,2-этилен.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3пропилен или группу формулы
    - (СН2)и-^-(СН2)р-, где представляет собой С5-С7циклоалкилен, и равно 0 или 1 и р равно 0 или 1.
  11. 11. Соединение по п.10, где К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или группу формулы
    -(СН2)и-^-(СН2)р-, где представляет собой С5-С7циклоалкилен, и равно 0 и р равно 0.
  12. 12. Соединение по п.11, где К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н и X представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 1,4-циклогексилен.
  13. 13. Соединение по п.12, где К2 представляет собой Н, К15 представляет собой Н и X представляет собой 1,2-этилен.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-5, где К15 представляет собой Н и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3-пирролидинил или 3- или 4-пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен С1-С6алкилом.
  15. 15. Соединение по п.14, где К15 представляет собой Н и К2 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3-пирролидинил или 4-пиперидинил.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой Н и К15 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3-пирролидинил или 3- или 4-пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен С1-С6 алкилом.
  17. 17. Соединение по п.16, где К2 представляет собой Н и К15 и X, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 3-пирролидинил или 4-пиперидинил.
  18. 18. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К3 представляет собой Н.
  19. 19. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4 представляет собой пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен бензилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4 илом, каждый из указанных пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила необязательно замещен С1-С6 алкилом, С3-С8циклоалкилом, С1С6алкокси, С3-С8циклоалкокси, гидрокси, оксо или галогеном.
  20. 20. Соединение по п.19, где К4 представляет собой пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых замещен бензилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4илом.
  21. 21. Соединение по п.20, где К4 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный пиридин-2-илом.
  22. 22. Соединение по п.21, где К4 представляет собой 1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-18, где К4 представляет собой -(С2-С6алкилен)-К8.
  24. 24. Соединение по п.23, где К4 представляет собой -СН2СН2К8.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-18, где К4 представляет собой -(С1-С6алкилен)-К13.
  26. 26. Соединение по п.25, где К4 представляет собой -СН2К13 или -СН2СН2К13.
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-18, где К4 представляет собой С3-С8циклоалкил.
  28. 28. Соединение по п.27, где К4 представляет собой циклогексил.
  29. 29. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К5 представляет собой -Сн2ОН или -СО:Ж(С1-С6алкил).
  30. 30. Соединение по п.29, где К5 представляет собой -СО:ЖСН2СН3.
  31. 31. Соединение по п.23 или 24, где К8 представляет собой (ί) азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомопиперазин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1-ил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому углерода С1С6алкилом, и указанные пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил необязательно являются замещенными по кольцевому атому азота, не связанному с С2-С6алкиленовой группой, С1С6алкилом или (й) представляет собой ΝΒ.11^2.
  32. 32. Соединение по п.31, где К8 представляет собой пиперидин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1-ил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому углерода С1-С6алкилом.
  33. 33. Соединение по п.32, где К8 представляет собой пиперидин-1-ил, 4-изопропилпиперидин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1-ил.
  34. 34. Соединение по п.31, где К8 представляет собой ΝΒ К , где ΝΗ К представляет собой ^С1-С6алкил)2, ^С1-С6алкил)(С3-С8 циклоалкил) или ^С1-С6алкил)(бензил).
  35. 35. Соединение по п.34, где ΝΒ.11^2 представляет собой Ν,Ν-диизопропиламино, Ν,Ν-дин-бутиламино, №циклопентил-№изопропиламино, №циклогексил-№изопропиламино или №бензил-№изопропиламино.
  36. 36. Соединение по п.31, где К11 представляет собой Н или С1-С6 алкил и К12 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или бензил.
  37. 37. Соединение по п.36, где К11 представляет собой С1-С6 алкил и К12 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или бензил.
  38. 38. Соединение по п.37, где К11 представляет собой изопропил или н-бутил и К12 представляет собой изопропил, н-бутил, циклопентил, циклогексил или бензил.
  39. 39. Соединение по п.25 или 26, где К13 представляет собой либо фенил, необязательно замещенный -(С1-С3алкилен)-№14К14 или СО2Н, либо пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен бензилом.
  40. 40. Соединение по п.39, где К13 представляет собой фенил, 4-(№№диэтиламино)метилфенил, 4-карбоксифенил или 1-бензилпиперидин-4-ил.
  41. 41. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Υ представляет собой СО.
  42. 42. Соединение по п.1, где к” к2 к1
    I I I представляет х у к собой о
  43. 43. Соединение по п.1, представляющее собой 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,
    48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№{2-[({[1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино] этил}-9Н-пурин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  44. 44. Соединение по п.1, представляющее собой 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2ил)карбонил]амино}этил)амино]карбонил}амино) метил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  45. 45. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-44 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
  46. 46. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по любому из пп.1-44 для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью по отношению к А2а рецептору.
  47. 47. Применение композиции по п.45 для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью по отношению к А2а рецептору.
  48. 48. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по любому из пп.1-44 для получения противовоспалительного агента.
  49. 49. Применение композиции по п.45 для получения противовоспалительного агента.
  50. 50. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по любому из пп.1-44 для получения лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей.
  51. 51. Применение композиции по п.45 для получения лекарственного средства для лечения заболевания дыхательных путей.
  52. 52. Применение по пп.50, 51, где заболевание выбирают из группы, состоящей из синдрома дыхательной недостаточности у взрослых (АКЭ8), бронхита, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, фиброзно-кистозной дегенерации, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита.
  53. 53. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по любому из пп.1-44 для получения лекарственного средства для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, мужского фактора бесплодия, женского фактора бесплодия, гипертензии (повышенного кровяного давления), инсульта, эпилепсии, церебральной ишемии, периферических сосудистых заболеваний, постишемического реперфузионного
    100 повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Не1юЬас!ег ру 1оп гастрита, вызванного не-Не11оЬас1ег ру1оп гастрита, повреждения желудочно-кишечного тракта или психотического заболевания, вызванного нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или для заживления ран.
  54. 54. Применение композиции по п.45 для получения лекарственного средства для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, мужского фактора бесплодия, женского фактора бесплодия, гипертензии (повышенного кровяного давления), инсульта, эпилепсии, церебральной ишемии, периферических сосудистых заболеваний, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Не1юЬас!ег ру1оп гастрита, вызванного не-Не1юЬас!ег ру1оп гастрита, повреждения желудочно-кишечного тракта или психотического заболевания, вызванного нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или для заживления ран.
  55. 55. Способ лечения млекопитающего, включая человека, агонистом А2а рецептора, включающий обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции по любому из пп.1-44 и п.45, соответственно.
  56. 56. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения воспалительного заболевания, включающий обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции по любому из пп.1-44 и п.45, соответственно.
  57. 57. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения заболевания дыхательных путей, включающий обработку указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции по любому из пп. 1-44 и п.45, соответственно.
  58. 58. Способ по п.57, где заболевание выбирают из группы, состоящей из синдрома дыхательной недостаточности у взрослых (АКЭ8), бронхита, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, фибрознокистозной дегенерации, астмы, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического синусита и ринита.
  59. 59. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения септического шока, мужской эректильной дисфункции, муж ского фактора бесплодия, женского фактора бесплодия, гипертензии (повышенного кровяного давления), инсульта, эпилепсии, церебральной ишемии, периферических сосудистых заболеваний, постишемического реперфузионного повреждения, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Не1юЬас!ег ру 1оп гастрита, вызванного не-Не1юЬас!ег ру1оп гастрита, повреждения желудочно-кишечного тракта или психотического заболевания, вызванного нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или для заживления ран, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции по любому из пп.1-44 и п.45, соответственно.
  60. 60. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Υ представляет собой СО, и К1, К2, К3, К4, К5, К14 и X являются такими, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы с соединением формулы ^ΝνΟΖ1 (III), где Ζ1 представляет собой уходящую группу; при необязательном последующем преобразовании после любого из указанных способов соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  61. 61. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий реакцию аминокарбонилирования соединения формулы (XVII) где Ζ3 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы
    К^ХН-Х-Х^А-Х^К4 (XVIII), где К1, К2, К3, К4, К5, К15, X и Υ являются такими, как определено в п.1, в присутствии монооксида углерода и катализатора конденсации;
    при необязательном последующем преобразовании после любого из указанных способов соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
    101
    102 где Ζ8/Ζ9 представляет собой уходящую группу, с амином формулы:
    К3КУН;
  62. 62. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий снятие защитных групп в соединении формулы где либо каждый из К21 и К22 представляет собой защитную группу, либо взятые вместе они представляют собой защитную группу, К5А представляет собой СН2ОН, СН2ОК23 или №ΝΚ14Κ14, К23 представляет собой защитную группу, и К1, К2, К3, К4, К14, К15, X и Υ являются такими, как определено в п.1, защитная(ые) группа(ы) удаляют вместе, по отдельности или в любом сочетании;
    при необязательном последующем преобразовании после любого из указанных способов соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  63. 63. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Υ представляет собой С8 и К1, К2, К3, К4, К5, К15 и X являются такими, как оп ределено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы ^ША) где Ζ5/Ζ6 представляет собой уходящую группу, с амином формулы
    К3К^Н;
    при необязательном последующем преобразовании после любого из указанных способов соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  64. 64. Способ получения соединения формулы (I), где Υ представляет собой 8О2 и К1, К2, К3, К4, К5, К15 и X являются такими, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы
    К3К4№ОА (XXVII), где Ζ7 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (II), как определено в части (а);
    при необязательном последующем преобразовании после любого из указанных способов соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  65. 65. Способ получения соединения формулы (I), где Υ представляет собой С=^СЩ и К1, К2, К3, К4, К5, К15 и X являются такими, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы при необязательном последующем преобразовании после любого из указанных способов соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  66. 66. Способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы
    ОН где К18 представляет собой группу, образующую сложный эфир, с амином формулы
    Κ^ΝΉ^-ΝΑΥ-Ν^Κ4 (XVIII), где К1, К2, К3, К4, К5, К15, X и Υ являются такими, как определено в п.1, при необязательном последующем преобразовании после любого из указанных способов соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  67. 67. Соединение формулы ^к'
    ΗΝ он (II) где К1, К2, К5, К15 и Х являются такими, как определено в п.1.
  68. 68. Соединение формулы где К5 представляет собой №ΝΚ14Κ14, К18 представляет собой группу, образующую сложный эфир, и К1 и К14 являются такими, как определено в п.1.
  69. 69. Соединение формулы бой защитную группу, либо взятые вместе они (ХХЦ где либо каждый из К21 и К22 представляет со103
    104 где либо каждый из К21 и К22 представляет собой защитную группу, либо взятые вместе они представляют собой защитную группу, и К1 и
    К14 являются такими, как определено в п.1.
    76. Соединение формулы представляют собой защитную группу, К5А представляет собой СН2ОН, СН2ОК23 или ΓΌΝ^'Ή1''1. К23 представляет собой защитную группу и К1, К2, К3, К4, К14, К15, X и Υ являются такими, как определено в п.1.
  70. 70. Соединение формулы » (XXII) где К1, К2, К3, К4, К15, X и Υ являются такими, как определено в п.1.
  71. 71. Соединение формулы где К24 представляет собой защитную группу и К1, К2, К3, К4, К5, X и Υ являются такими, как определено в п.1.
  72. 72. Соединение формулы (XXV) где К24 представляет собой защитную группу и К1, К2, К15 и X являются такими, как определено в п.1.
  73. 73. Соединение формулы βϋΐο' (XXXIII) где К18 представляет собой группу, образующую сложный эфир, и либо каждый из К21 и К22 представляет собой защитную группу, либо взятые вместе они представляют собой защитную группу, и К1 является таким, как определено в п.1.
  74. 74. Соединение формулы где К18 представляет собой группу, образующую сложный эфир, и
    К1 является таким, как определено в п.1.
    77. Соединение формулы (XXXIX) где либо каждый из К21 и К22 представляет собой защитную группу, либо взятые вместе они представляют собой защитную группу, и К1, К2, К3, К4, К15, X и Υ являются такими, как определено в п.1.
    78. Соединение формулы где либо каждый из К21 и К22 представляет собой защитную группу, либо взятые вместе они представляют собой защитную группу, и К1, К2, К3, К4, К15, X и Υ являются такими, как определено в п.1.
    К'О ок= (XXXIV) где К18 представляет собой группу, образующую сложный эфир, и либо каждый из К21 и К22 представляет собой защитную группу, либо взятые вместе они представляют собой защитную группу, и К1 и К14 являются такими, как определено в п.1.
  75. 75. Соединение формулы где Ζ5/Ζ6 представляет собой уходящую группу и К1, К2, К5, К15 и X являются такими, как определено в п.1.
  76. 80. Соединение формулы
    105
    106 где Ζ8/Ζ9 представляет собой уходящую группу и К1, К2, К5, К15 и X являются такими, как определено в п.1.
  77. 81. Соединение формулы (I), как определено в п.1, выбранное из этил 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата;
    этил 9-{(2К,3К,4К,5К)-3,4-бис(ацетокси)-5[(ацетилокси)метил] тетрагидро -2-фуранил }-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата;
    этил 9-[(2К,3К,48,5К)-3,4-дигидрокси-5(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата;
    этил 9-[(3аК,4К,6К,6аК)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4-ил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбоксилата;
    (3а8,48,6К,6аК)-6-[6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-2-(этоксикарбонил)-9Н-пурин-9-ил]-2,2диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4карбоновой кислоты;
    этил 9-{(3аК,4К,68,6а8)-6-[(этиламино) карбонил] -2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3]диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9 Н-пурин-2-карбоксилата;
    9-{(3аК,4К,68,6а8)-6-[(этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3] диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбоновой кислоты;
    9-{(3аК,4К,68,6а8)-6-[(этиламино)карбонил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3] диоксол-4-ил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-№ {2-[({[1-(2 -пиридил)-4 -пиперидинил] амино } карбонил)амино]этил}-9Н-пурин-2-карбоксамида;
    трет-бутил 2-[({ [1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино]этилкарбамата;
    дигидрохлорида №(2-аминоэтил)-№[1-(2пиридинил)-4-пиперидинил]мочевины или №(2-аминоэтил)-№[1-(2-пиридинил)-4пиперидинил]мочевины.
  78. 82. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где К1 представляет собой Н, С1-С6алкил или флуоренил, указанный С1-С6алкил необязательно является замещенным 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила и нафтила, причем указанный фенил и нафтил необязательно являются замещенными
    С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
    К2 представляет собой Н или С1-С6алкил, либо К3 и К4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил или гомопиперазинил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому азота или атому углерода С1-С6алкилом или С3-С8 циклоалкилом и необязательно замещен по кольцевому атому углерода, не смежному с атомом азота, группой Ν^Β7, либо К3 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8 циклоалкил или бензил и К4 представляет собой (a) азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, гомопиперидин-3ил или гомопиперидин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6 алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, бензилом или Не!, или (b) -(С2-С6алкилен)-К8, или (c) -(С1-С6алкилен)-К13,
    К5 представляет собой СН2ОН или ΓΌΝ^Ύ14;
    К6 и К7 либо, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С6алкил, или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, указанные азетидинил, пирролидинил или пиперидинил необязательно являются замещенными С1-С6алкилом;
    К8 представляет собой (ί) азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомопиперазин-1-ил или тетрагидроизохинолин-1-ил, каждый из которых необязательно является замещенным по кольцевому атому углерода С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, К9К9№(С|-С6)-алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом,
    -СОNК9К9, -СООК9 или С2-С5алканоилом, и необязательно замещенным по кольцевому атому углерода, не смежному с атомом азота, фтор-(С1-С6)-алкокси, галогеном, -ОК9, циано, -8(О)тК10, -МК9К9, ^О^К^9, ^К9СОК10 или -МК98О2К10, и указанный пиперазин-1-ил и гомопиперазин-1-ил необязательно являются замещенными по кольцевому атому азота, не связанному с С2-С6алкиленовой группой, С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С2-С6)-алкилом, КУХчСЯ-СО-алкилом, фтор-(С1-С6)-алкилом, С2-С5алканоилом, -СООК10, С3-С8циклоалкилом, -8О2К10, -8О;\КК' или -СОК9К9, или (ίί) ΝΒ11^2;
    К9 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3С8циклоалкил или фенил;
    107
    108
    К10 представляет собой С,-С6алкил. С3-С8 циклоалкил или фенил;
    К11 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или бензил;
    К12 представляет собой Н, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, бензил, фтор-(С1-С6)алкил, ^ΟΝΗ9^, -СООК10, С2-С5алканоил или -8Ο2NК9К9;
    К13 представляет собой фенил, пиридин-2ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, каждый из которых необязательно является замещенным С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
    К14 представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный циклопропилом;
    К15 представляет собой Н или С1-С6алкил;
    т равно 0, 1 или 2;
    X представляет собой неразветвленный С2С3алкилен, необязательно замещенный С1-С6 алкилом или С3-С8циклоалкилом;
    Υ представляет собой СО, С8, 8О2 или ΟΝ(ΟΝ) и «Не!», использованный при определении К4, представляет собой С-связанное, 4-6членное кольцо, гетероцикл, имеющий либо 1-4 кольцевых гетероатома азота, либо 1-2 кольцевых гетероатома азота и 1 кольцевой гетероатом кислорода или серы, необязательно замещенный С1-С6алкилом, С3-С8циклоалкилом, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкокси, гидрокси, оксо или галогеном.
EA200201179A 2000-06-06 2001-06-05 Производные 2-аминокарбонил-9h-пурина EA004983B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014048A GB0014048D0 (en) 2000-06-06 2000-06-06 Purine derivatives
GB0018246A GB0018246D0 (en) 2000-06-06 2000-07-25 Purine derivatives
GB0024920A GB0024920D0 (en) 2000-06-06 2000-10-11 Purine derivatives
PCT/IB2001/000973 WO2001094368A1 (en) 2000-06-06 2001-06-05 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201179A1 EA200201179A1 (ru) 2003-04-24
EA004983B1 true EA004983B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=27255754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201179A EA004983B1 (ru) 2000-06-06 2001-06-05 Производные 2-аминокарбонил-9h-пурина

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1292604B1 (ru)
JP (2) JP4129176B2 (ru)
KR (1) KR100484704B1 (ru)
CN (1) CN1249074C (ru)
AR (1) AR030289A1 (ru)
AT (1) ATE431356T1 (ru)
AU (2) AU2001260537B2 (ru)
BG (1) BG107216A (ru)
BR (1) BR0111263A (ru)
CA (1) CA2414018C (ru)
CU (1) CU23240B7 (ru)
CZ (1) CZ20023875A3 (ru)
DE (1) DE60138702D1 (ru)
DK (1) DK1292604T3 (ru)
DZ (1) DZ3439A1 (ru)
EA (1) EA004983B1 (ru)
EE (1) EE200200678A (ru)
ES (1) ES2324816T3 (ru)
GC (1) GC0000287A (ru)
HK (2) HK1054042A1 (ru)
HR (1) HRP20020960A2 (ru)
HU (1) HUP0301330A3 (ru)
IL (2) IL152783A0 (ru)
IS (1) IS6599A (ru)
MA (1) MA26910A1 (ru)
MX (1) MXPA02012033A (ru)
NO (1) NO324426B1 (ru)
NZ (1) NZ522184A (ru)
OA (1) OA12279A (ru)
PA (1) PA8518801A1 (ru)
PL (1) PL360435A1 (ru)
SK (1) SK16752002A3 (ru)
TW (1) TWI227240B (ru)
WO (1) WO2001094368A1 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
NZ556354A (en) 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
GB0129270D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
JP2006515829A (ja) * 2002-04-10 2006-06-08 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用
US7067509B2 (en) 2003-03-07 2006-06-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
US20060178403A1 (en) * 2003-03-07 2006-08-10 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2007509180A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
US7335648B2 (en) 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
JP2007514647A (ja) 2003-10-21 2007-06-07 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ジオキソール化合物並びに血小板凝集を阻害する組成物及び方法
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006023272A1 (en) 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
EP1778712B1 (en) 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
BRPI0906838A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
GEP20135957B (en) * 2008-06-19 2013-11-11 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and usage thereof
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
EP2435462A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (ru) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2347512C (en) * 1998-10-16 2005-12-06 Pfizer Inc. Adenine derivatives
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP4129176B2 (ja) 2008-08-06
IL152783A0 (en) 2003-06-24
EA200201179A1 (ru) 2003-04-24
AU2001260537B2 (en) 2006-05-25
CZ20023875A3 (cs) 2004-02-18
EE200200678A (et) 2004-06-15
NO20025821D0 (no) 2002-12-04
MXPA02012033A (es) 2003-04-25
GC0000287A (en) 2006-11-01
ATE431356T1 (de) 2009-05-15
OA12279A (en) 2003-01-01
CA2414018A1 (en) 2001-12-13
DK1292604T3 (da) 2009-06-15
ES2324816T3 (es) 2009-08-17
TWI227240B (en) 2005-02-01
KR20030032962A (ko) 2003-04-26
CA2414018C (en) 2007-10-16
IL184144A (en) 2008-11-26
CN1249074C (zh) 2006-04-05
NZ522184A (en) 2004-05-28
BG107216A (bg) 2003-05-30
EP1292604A1 (en) 2003-03-19
JP2008150383A (ja) 2008-07-03
KR100484704B1 (ko) 2005-04-22
JP2003535871A (ja) 2003-12-02
CU23240B7 (es) 2007-10-17
NO20025821L (no) 2003-02-04
PL360435A1 (en) 2004-09-06
CN1434830A (zh) 2003-08-06
AU6053701A (en) 2001-12-17
MA26910A1 (fr) 2004-12-20
PA8518801A1 (es) 2002-09-17
HUP0301330A3 (en) 2005-02-28
IS6599A (is) 2002-10-29
HK1089447A1 (en) 2006-12-01
AR030289A1 (es) 2003-08-20
EP1292604B1 (en) 2009-05-13
HRP20020960A2 (en) 2005-02-28
SK16752002A3 (sk) 2004-05-04
HK1054042A1 (en) 2003-11-14
DZ3439A1 (fr) 2001-12-13
NO324426B1 (no) 2007-10-08
BR0111263A (pt) 2003-06-17
HUP0301330A2 (hu) 2003-08-28
IL184144A0 (en) 2007-10-31
WO2001094368A1 (en) 2001-12-13
DE60138702D1 (de) 2009-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004983B1 (ru) Производные 2-аминокарбонил-9h-пурина
US20060122145A1 (en) 2-Aminocarbonyl-9H-purine derivatives
AU2001260537A1 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6350735B1 (en) Purine derivatives
US6525032B2 (en) Purine derivatives
CZ20014397A3 (cs) Deriváty purinu
IL152783A (en) 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU