CZ20014397A3 - Deriváty purinu - Google Patents

Deriváty purinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20014397A3
CZ20014397A3 CZ20014397A CZ20014397A CZ20014397A3 CZ 20014397 A3 CZ20014397 A3 CZ 20014397A3 CZ 20014397 A CZ20014397 A CZ 20014397A CZ 20014397 A CZ20014397 A CZ 20014397A CZ 20014397 A3 CZ20014397 A3 CZ 20014397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20014397A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon John Mantell
Sandra Marina Monaghan
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20014397A3 publication Critical patent/CZ20014397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Deriváty purinu
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na deriváty purinu. Zejména se vynález vztahuje na deriváty 9-(tetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-karboxamidu a na způsoby jejich přípravy, na meziprodukty použité v jejích přípravě,'a na kompozice které je obsahují a jejich použití.
Výše uvedené deriváty jsou selektivní funkční agonisté lidského adenosinového A2a-receptoru a je možné je použít jako protizánětlivé prostředky při léčbě, mezi dalšími, chorob respiračního traktu.
Dosavadní stav techniky
Adenosin je v organismu všude se vyskytující sloučenina mající centrální úlohu v intermediárním v metabolismu savců. Nezávisle působí adenosin na více povrchových receptorů a produkuje různé odezvy. Podle současných poznatků jsou známé nejméně čtyři subtypy receptoru adenosinu: AI, A2a, A2b a A3. Je popsané, že stimulace A2-receptorů vyskytujících se na povrchu lidských neutrofilů účinně inhibuje rozsah funkce těchto neutrofilů. Aktivované neutrofily mohou škodlivě působit na plicní tkáň uvolňováním sloučenin obsahujících aktivní kyslík, například aniontové peroxidové rádikály (02”) a granula, jako je například lidská neutrofilní elastasa (HNE), z případných mediátorů zánětu. Kromě toho aktivované neutrofily uskutečňují jak opětovnou syntézu tak uvolňování produktů přeměny kyseliny arachidonové jako je leukotrien B4 (LTB4)^LTB4 je účinné chemotaktíkum, přitahující do ložiska zánětu další neutrofily, zatímco uvolňované 02” a HNE škodlivě • · působí na plicní extracelulární matrici. Subtyp A2-receptoru účastnící se ve více těchto odezvách (uvolňování 02 _ a LTB4/HNE a v buněčné adhezi) se označuje jako A2a. Který subtyp A2 (A2a nebo A2b) zprostředkovává další účinky se musí teprve prokázat.
Selektivní agonistická aktivita vůči A2a-receptoru se pokládá jako prospěšnější z důvodů širší nabídky terapeutických možností ve srovnání s neselektivními agonisty' receptoru adenosinu vyvolávajícími interakce s ostatními subtypy a spojenými se škodlivými účinky v plících v modelech na zvířatech i ve studiích zahrnujících lidské tkáně.
Například u astmatiků, ale již ne u subjektů netrpících astmatem, po inhalaci adenosinu dochází k bronchokonstrikči..........
Tato reakce je alespoň z části důsledkem aktivace Al-subtypu receptoru. Aktivace Al-receptorů rovněž podporuje chemotaxi neutrofilů a jejich adherenci k endotheliálním buňkám a tím přispívá k poškození plic. Kromě toho, mnoha pacientům trpícím respiračními chorobami se současně předepisují p2-agonisté, přičemž ve studiích na zvířatech byla zjištěna negativní interakce isoprenalinových a adenosinových receptoru vedoucí ke spojení na adenylátcyklasu. Aktivace A2b-receptorů adenosinu podporuje degranulaci lidských žírných buněk, a proto je rovněž výhodné když uvedená selektivita vylučuje účast A2b-receptoru.
Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že deriváty purinu podle vynálezu inhibují funkci neutrofilů a jsou selektivní agonisté A2a-receptoru adenosinu. Také mohou vykazovat antagonistickou aktivitu vůči A3-receptoru adenosinu. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možné použít k léčení všech onemocnění u kterých je indikován agonísta A2-receptoru adenosinu. Je možné je použít k léčení choroby ve které je • · • · zahrnuté poškození tkáně vyvolané leukocyty (např.
neutrofilním granulocytem, eosinofilním granulocytem, bazofilním granulocytem, lymfocytem, makrofágem). Uvedené sloučeniny jsou vhodné jako protizánětlivé prostředky při léčení onemocnění respiračního traktu jako je syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční plicní nemoc, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektazie, chronická sinusitis. a rhinitis. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít při léčbě septického šoku, erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, dermatitidy, alergické dermatitidy, ekzému,...................
ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktů následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I):
OH (l) • ·
nebo'její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát, kde
R1 znamená vodík nebo Cj-Cgalkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl,. kde uvedený fenyl a naftyl jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci~ Cgalkyl, Ci-.Cgalkoxy, halogen nebo kyan;
R2 znamená vodík nebo Ci-Cgalkylovou skupinu;
A znamená Ci-Cgalkylenovou skupinu;
R3 znamená i) skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8cykloalkyl, fenyl nebo naftyl, kde uvedený C3-Cgcykloalkyl, fenyl a naftyl, jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující. Ci~C6alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, ' R4R4N (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, fluor (Ci-C6) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogen, -0R4, kyan, -COOR4, C3-C8cykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5, nebo -NR4SO2R5, nebo ii) v případě kdy A znamená C2-Cgalkylenovou skupinu, -NR4R4, -0R4, OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4, nebo -NR4COR5, nebo iii) C-připojený, 4- až llčlenný mono- nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující buď 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry v kruhu, kde uvedený kruh je případně na atomu C substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující oxo, Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, RSR6N (Οχ-Οβ) alkyl, halogen (Ci~C6) alkyl, • · • · • ·
·..··..· .....
fluor (Ci-Cé) alkoxy, fluor (C2-C5) alkanoyl, halogen, kyan, -0R6,
R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR5R6, -CONR6R6,
-NR6SO2R7, nebo -NR6COR7, a případně je na atomu N substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkoxy (Ci-Cě) alkyl, R6R6N(C2-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, fluor (C2-C5) alkanoyl,
R7, -COR6, -COOR7, -SO2R7, -SO2NR6R6, nebo -CONR6R6, nebo iv) v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, přes atom N připojenou skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl nebo morfolinyl, kde každá z výše uvedených skupin je případně C-substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci~C6alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl,
R4R4N (C1-C6) alkyl, halogen (Ci-C8) alkyl, fluor (Ci~C6) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogen, -OR4, kyan, -COOR4, C3~C8cykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5, nebo -NR4SO2R5, a uvedená piperazinylová a homopiperazinylová skupina je případně N-substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci~C6alkyl, fenyl, Ci-Cgalkoxy (C2-C8) alkyl, R4R4N (C2-Cg) alkyl, fluor (Ci-Ce) alkyl, C2-C5alkanoyl, -COOR5, C3-C8cykloalkyl,
-SO2R5, -SO2NR4R4, nebo -CONR4R4;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C8cykloalkyl nebo fenyl;
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo fenyl;
Rs znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3~C8cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
β ·..··..* .:. .:.· ’·♦*·♦ m znamená O, 1 nebo 2; a výraz het použitý v definicích R6 a R7 znamená Cpřipojenou skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl.nebo chinoxalinyl, kde každá, z uvedených skupin je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, Ci-Calkoxy, kyan nebo halogen.
Ve výše uvedených definicích substituentů, výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod a výrazy zahrnující skupiny jako jsou alkyl, alkylen, alkanoyl a alkoxy s potřebným počtem atomů uhlíku mohou být skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Heterocyklus definovaný pro R3 odstavec (iii) muže být plně aromatický nebo plně nebo částečně nasycený. Výraz C-připojený použitý v definicích R3 a het znamená, že skupina je připojená k sousednímu atomu přes atom uhlíku v kruhu. Výraz N-připojený použitý v definicích R3 znamená, že skupina je připojená k sousednímu atomu přes atom dusíku v kruhu. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, a terc-butyl. Příklady alkoxylových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxy. Příklady alkanoylových skupin zahrnují acetyl a propanoyl. Příklady alkylenových skupin zahrnují methylen, 1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,3-propylen a 1,’2-propylen.
Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Výhodné heterocyklické skupiny zahrnuté v definici • · • 99
99 • · · • · • · · · 9999 99 9999 heterocyklus pro R3 (iii) zahrnují pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl,. thiazolyl·, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, a rovněž jejich částečně nebo plně nasycené varianty jako je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl a morfolinyl.
Podle druhého aspektu vynálezu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát, kde R1 znamená vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl;
R2 znamená vodík nebo Ci~C6alkylovou skupinu;
A znamená Ci-Cgalkylenovou skupinu;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, C3-C8cykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, amino, -NH (Ci-C6alkyl) nebo -N (Ci-C6alkyl) 2, kde uvedená skupina ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, C3-Cecykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidinyl je případně substituovaná jednou nebo více skupinami zeskupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, Cx-Cgalkoxy, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen a kyan;
s výhradou, že v případě kdy R3 znamená N-připojenou případně substituovanou skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl, nebo znamená amino, • ·
·· ·» • · · • · · ·>
η · · · · * · ♦ · · • · · ·
-ΝΗ (Ci-C6alkyl) nebo -Ν (Ci-Cgalkyl) 2, tak A znamená
C2~C6alkylenovou skupinu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují adiční soli s kyselinami a jejich sole s bázemi.
Vhodné adiční sole s kyselinami vznikají z kyselin které tvoří netoxické sole jakou jsou například sole ze skupiny zahrnující hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát.
Vhodné soli s bázemi vznikají s bázemi tvořící netoxické soli jejichž příklady zahrnují soli sodné, draselné, hlinité vápenaté, hořečnaté, zinečnaté sole a sole s diethanolaminem.
Přehledná práce týkající se vhodných solí je práce autorů Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66, 1-19, 1977.
Farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují jejich hydráty.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) v jejich polymorfních formách.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo více dalších asymetrických atomů uhlíku, a proto mohou existovat ve dvou nebo ve více stereoisomerních formách. Vynález zahrnuje jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce (I) a rovněž jejich směsi.
«
Separaci diastereomerů lze provést obvyklými způsoby, například trakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce (I) nebo vhodné .soli nebo jejího derivátu. Individuální enantiomer sloučeniny obecného vzorce (I) je také možné připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, jako zpracováním odpovídajícího racemátu metodou HPLC s použitím’vhodného chírálního nosiče, nebo trakční krystalizací diastereomerních solí vzniklých reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo baží tak jak je to vhodné.
Výhodně R1 znamená Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty.
Výhodně R1 znamená Ci-C6alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty.
Výhodně R1 znamená Ci-C4alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty.
Výhodně R1 znamená Ci~C2alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 fenylovými substituenty.
Výhodně R1 znamená fenylethylovou nebo difenylethylovou skupinu.
Výhodně R1 znamená 2,2-difenylethylovou skupinu.
Výhodně R2 znamená H.
Výhodně A znamená Ci-C4alkylenovou skupinu.
·· ·« » · · • · · ·« • · · • · · ·» ·· • · · • · · t · ♦ « · · ·« »·<«
Výhodně A znamená Ci-C4alkylenou skupinu s nerozvětveným řetězcem.
Výhodně A znamená skupinu ze skupiny zahrnující methylen, ethylen a propylen.
Výhodně A znamená skupinu ze skupiny zahrnující methylen, 1,2-ethylen a 1,3-propylen.
Výhodně A znamená 1,2-ethylenovou skupinu.
Výhodně R3 znamená fenylovou skupinu případně substituovanou výše uvedeným způsobem popsaným pro sloučeninu obecného vzorce (I).
Výhodně R3 znamená fenylovou skupinu.
Výhodně v případě kdy A znamená C2~C6alkylenovou skupinu R3 znamená -NR4R4.
Výhodně v případě kdy A znamená C2~C6alkylenovou skupinu R3 znamená -NR4R4 kde R4 znamená Ch-Cgalkylovou skupinu.
Výhodně v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovoů skupinu R3 znamená -N(CH3)2·
Výhodně R3 znamená C-připojený 5- až 7členný monocyklický heterocy.klický kruh obsahující v kruhu buď 1 až 4 atomy dusíku nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry v kruhu, případně substituované způsobem popsaným výše pro .uvedenou definici v případě sloučeniny obecného vzorce (I) .
• 4 4« • 44 · • 4 4 4« • 4 4 · · • 4 4 ·
44 · ·4 • 444 'Výhodně R3 znamená C-připojený 5- nebo 6členný · monocyklický.aromatický heterocyklický kruh obsahující v .kruhu buď 1 až 4 atomy dusíku nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry v kruhu, případně substituované způsobem popsaným výše pro uvedenou definici v případě sloučeniny obecného vzorce (I).
Výhodně R3 znamená C-připojený 5- nebo 6členný monocyklický aromatický heterocyklický kruh obsahující v kruhu 1 až 4 atomy dusíku případně substituované způsobem popsaným výše pro uvedenou definici v případě sloučeniny obecného vzorce (I) .
Výhodně R3 znamená C-připojenou pyridyíovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující -0R6,
R7, Ci~C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R6R6N (Ci-C6) alkyl nebo -NR6R6.
Výhodně R3 znamená 2-pyridylovou skupinu.
Výhodně, v případě kdy A znamená C2-C6alkyienovou skupinu, R3 znamená N-připojenou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl nebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupin je případně C-substituovaná způsobem popsaným výše pro uvedenou definici v případě sloučeniny obecného vzorce (I).
Výhodně, v případě kdy A znamená C2-Cgalkylenovou skupinu, R3 znamená N-připojenou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl nebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupin je.případně C-substituovaná Ci-Cgalkylovou skupinou nebo -0R4.
Výhodně, v případě kdy A znamená C2-Cgalkylenovou skupinu, R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující • · ·*
9 9
9 ··· • 9 9 • * 9
99
• · pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, 4-isopropylpiperidin-l-yl nebo morfolin-4-yl.
Výhodně, v případě kdy A znamená C2-Csalkylenovou skupinu, R3 znamená skupinu piperidin-l-yl.
Výhodně -A-R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 3-(pyrrolidin-l-yl)propyl,
2- (piperidin-l-yl)ethyl, 2- (4-isopropylpiperidin-l-yl)ethyl, nebo 2-(morfolin-4-yl)ethyl.
Výhodně -A-R3 znamená 2-(piperidin-l-yl)ethyl.
Zvláště výhodné příklady sloučenin obecného vzorce (I) j sou:
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl] -6- [ (2., 2-difenylethyl) amino] -Nfenethyl-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(4-isopropyl-l-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9- [ (2R-, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[3-(pyrrolidin-l-yl)propyl]-9H-purin-2~karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(morfolin-4-yl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid;
4« 44 • 4 4 .· • 4 4 44
9-[(2R, 3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-(2-pyridylmethyl)-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(2-.. -pyridyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid; a
9-[(2R, 3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[ (2,2difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit obvykle užívanými způsoby jako jsou následující ilustrativní způsoby, kde R1, R2, R3 a A, pokud není uvedeno jinak, mají význam uvedený výše pro jejich významy ve sloučenině obecného vzorce (I)
1. Všechny sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit aminokarbonylační reakcí sloučeniny obecného vzorce (II):
HN
HO.
OH (II) «··· »4 9 9 9 «« *«'· 9 9 99 9 9 99 i kde X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je brom,' jod, -Sn (Ci-Ci2alkyl) 3 nebo CF3SO2O-, výhodně znamená jod, se sloučeninou obecného (III) :
R2NH-A-R3 (III) v přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného katalyzátoru pro kondenzaci. Výhodným katalyzátorem je katalyzátor na bázi palladia (II), ještě výhodněji 1, l'-bis (dif enylfosf ino) ferrocendichlorpalladium (II) (případně ve formě komplexu v poměru 1:1 s dichlormethanem).. Alternativně je možné použít palladium(II)-acetát v přítomnosti vhodného ligandu jako -je 1, Γ-bis(difenylfosfino)ferrocen, trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin nebo. (R)—, (S)- nebo racemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-1, Γ-binaftyl.
V typickém postupu.se reakce provede v uzavřené nádobce v přítomnosti oxidu uhelnatého při zvýšeném tlaku, např. tlaku asi 345 kPa (50 psi), při zvýšené teplotě, např. teplotě asi 60 °C, ve vhodném rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, methanolu nebo ethanolu. Případně může být přítomná organická baze jako je terciární amin, např. triethylamin,
N-ethyldiisopropylamín nebo 4-methylmorfolin.
Meziprodukty obecného vzorce (II) je možné připravit způsobem znázorněným níže ve schématu 1.
·· ·· (II) • 4 • ·«* • 9 ♦
9 9 «9 ·· • · ♦ * • 9 ·
9···
Schéma 1
hydrolýza kde obecného
X má význam výše uvedený v definici pro sloučeninu vzorce (II) a Ac znamená acetylovou skupinu.
V obvyklém způsobu se sloučenina obecného vzorce (IV) podrobí reakci s aminem obecného vzorce R1NH2 v přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny jako je např. triethylamin, a ve vhodném rozpouštědle jako je např. acetonitril, při zvýšené teplotě je-li to potřebné. Získaný produkt obecného vzorce (V) se zpracuje hydrolýzou k sejmutí chránících skupin a získání sloučeniny obecného· vzorce (II), kde uvedená hydrolýza se provede obvyklým způsobem s použitím vhodné anorganické baze jako je například uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, ve vhodném rozpouštědle jako je např. methanol, ethanol, isopropanol, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, aceton, 2-butanon nebo 4-methyl-2-pentanon, případně za podmínek zahrnujících přítomnost vody, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, např. při teplotě místnosti. Alternativně je možné sejmutí chránící skupiny provést s použitím vhodné aminové baze jako jé triethylamin, diisopropylethylamin, 4-methylmorfolin, amoniak, methylamin, ethylamin nebo dimethylamin, ve vhodném rozpouštědle jako je methanol,
4% *
• ····
4· «4 • · • ··<
• · « · · «· • · «· *>
♦ · • * • · »··· ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Meziprodukty obecných vzorců (III) a (IV) . jsou sloučeniny buď známé, nebo je možné je připravit obvyklými způsoby.
2. Všechny sloučeniny obecného vzorce.(I) je možné připravit deprotekcí sloučeniny obecného vzorce (VI):
kde R8 a R9, pokud znamenají samostatné skupiny, znamenají vhodné chránící skupiny jako je acetyl nebo benzoyl, nebo pokud jsou spojené, znamenají vhodnou chránící skupinu jako je Ci-Cgalkylen, např. 1,1-dimethylmethylen.
V obvyklém provedení, kde R8 a R9 společně znamenají 1,1-dimethylmethylenovou skupinu, se sloučenina obecného vzorce (VI) zpracuje s vhodnou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová nebo kyselina mravenčí, nebo jejich směsi, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla např. ethanolu, a případně za přítomnosti vody. Uvedenou reakci je možné provést při zvýšené teplotě jako je teplota zpětného toku použitého rozpouštědla.
Meziprodukty obecného vzorce (VI) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 2.
Schéma 2
• · •· · 9 · ·· ·· * * 9 9.9 9 · 99 ···· 9 9 99 «
9 9 9 9 9999 9 ··· 9 9 999 ·· 999 9999 99 9999 kde R8 a R9 mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce (VI) a R10 je. vhodná chránící skupina jako je trialkylsilyl, např. terc-butyldimethylsilyl, nebo terc-butyldifenylsilyl.
V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce (VII) (kterou je možné připravit známým způsobem, například v provedení kde R8 a R9 společně znamenají 1,1-dimethylmethylenovou skupinu a R10 znamená terc-butyldimethylsilylovou skupinu) zpracuje se sloučeninou obecného vzorce (XI):
R^Hs
.................(xi) ...................... .................... ;..............
v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. methanolu, ethanolu, acetonitrilu nebo isopropanolu, případně v přítomnosti dalšího akceptoru kyseliny jako je např. terciární amin jako triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo 4-methylmorfolin. Reakce se výhodně provede při zvýšené teplotě jako je teplota zpětného toku rozpouštědla.
Připravenou sloučeninu obecného vzorce (VIII) je pak možné zpracovat s jodem ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dichklormethan při zvýšené teplotě např. při asi 50 °C a získá se tak jodovaná sloučenina obecného vzorce (IX).
Sloučeninu obecného vzorce (IX) je možné převést aminokařbonylací na amid obecného vzorce (X) v přítomnosti aminu obecného vzorce (III) a oxidu uhelnatého za podmínek podobných podmínkám popsaným ve způsobu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ze sloučeniny obecného vzorce • · • · · • 9 (II) ·
Selektivním odstraněním skupiny R10 za vhodných.podmínek deprotekce se. pak získá sloučenina obecného vzorce (VI) . Znamená-li R10 teřc-butyldimethylsilylovou skupinu, reakci je možné provést s použitím vhodného zdroje fluoridových iontů jako je tetrabutylamonium-fluorid nebo fluorovodík/pyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril nebo tetrahydrofuran. při teplotě místnosti.
3. Všechny sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit deprotekci sloučeniny obecného vzorce (XII);
kde R11, R12 a R13 znamenají vhodné chránící skupiny. Jestliže R11, R12 a R13 znamenají samostatné skupiny, jejich příklady zahrnují acetyl nebo benzoyl. Alternativně R12 a R13 mohou být spojené, kde příkladem spojené skupiny je 1,1dimethylmethylen.
Je možné použít obvyklé podmínky deprotekce, v závislosti na podstatě chránících skupin určených k sejmutí. V typickém příkladu, kde R11, R12 a R13 každý znamenají acetylovou skupinu, je možné deprotekci provést za použití obdobných podmínek jako jsou podmínky popsané pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (V) na sloučeninu obecného vzorce (II)...
• · • · · ·· ·· «· • ♦ «·· · · · · • · · ·· · · ·· * 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
QA ···· ·· 9 9 9
ZÍ U · · 9 9 9999999 9 9 9 9 9 9
Deprotekci sloučeniny obecného vzorce (XII) na sloučeninu obecného vzorce (I) je možné rovněž provést in šitu po konverzi sloučeniny obecného vzorce (XIII). na sloučeninu obecného vzorce (XII) jak.je popsané níže. V tomto případě, kde R11, R12 a R13 každý znamená acetylovou skupinu se výhodně k deprotekci použije anorganická baze, např. reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce (XII) se zpracuje s vodným roztokem hydroxidu sodného v 1,2-dimethoxyethanu při 5-20 °C.
Sloučeninu obecného vzorce (XII) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 3.
Schéma 3
• ·
Schéma 3 (pokračování)
·· ·· • · · • · ·
Schéma 3 (pokračování)
(XIII)
......-.........-.......................-............-.................;------------------------------------(XII) ................................................7-..........-----------------------------------------......-kde R14 znamená vhodnou chránící skupinu, např. tetrahydro-2H-pyran-2-yl, a R15 a R16 každý znamená Ci-C4alkylovou skupinu, například methyl nebo ethyl.
Sloučeninu obecného vzorce (XIV) je možné chránit vhodnou chránící skupinou R14 zavedenou za obvyklých podmínek.
Například když R14 znamená skupinu tetrahydro-2H-pyran-2-yl, chráněnou sloučeninu je možné získat reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIV) s 2,3-dihydropyranem ve vhodném rozpouštědle jako je ethyl-acetát, toluen, dichlormethan, dimethylformamid, terc-butyl (methyl) ether, diisopropylether., tetrahydrofuran nebo acetonitril, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová nebo pyridium-p-toluensulfonát, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla. Výhodně se reakce provede v ethylacetátu s použitím kyseliny p-toluensulfonové.
• · · · • ♦ · • · · ··
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (XV) se sloučeninou obecného vzorce (XI)
R1NH2 (XI) ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, a v přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny jako je terciární amin, např. triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo '4-methy'lmorfolin, při teplotě až do teploty zpětného toku rozpouštědla se připraví sloučenina obecného vzorce (XVI).
Sloučeninu obecného vzorce (XVI) je možné převést na thioether obecného vzorce (XVIII) zpracováním s Ci-C^thioalkoxidem sodným nebo draselným ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on, výhodně při zvýšené teplotě, např. při 100 °C. ·
Oxidaci thioetheru obecného vzorce (XVIII) lze provést s použitím vhodného oxidačního prostředku jako je. Oxon (chráněná značka) (peroxosíran draselný), dimethyldioxiran, kyselina m-chlorperbenzoová nebo kyselina peroxooctová, ve vhodném rozpouštědle jako je voda, aceton nebo dichlormethan nebo jejich směsi, případně v přítomnosti baze jako je hydrogenuhličitan sodný. Připravený sulfon obecného vzorce (XIX) je pak možné zpracovat s vhodným zdrojem-kyanidových iontů jako je kyanid draselný, kyanid zinečnatý, kyanid sodný nebo kyanid měďnatý, ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, tetrahydrofuran nebo acetonitril, výhodně při zvýšené teplotě, kde uvedeným způsobem se získá nitril obecného vzorce (XVII).
· · » 9 9
9 99
99 • 9 9
9 9
Přímou konverzi sloučeniny obecného vzorce (XVI) na nitril obecného vzorce (XVII) je možné provést jejím zpracováním s vhodným zdrojem kyanidových iontů jako je kyanid draselný, kyanid zinečnatý, kyanid sodný nebo kyanid měďnatý, ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, tetrahydrofuran nebo acetonitril, v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) nebo octan palladnatý ve spojení s vhodným ligandem jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, 1, l'-bis(difenylfosfino)ferrocen nebo (R)-, (S)- nebo racemický 2,2'-bis (difenylfosfino) -l,_l'-binaftyl, a v přítomnosti vhodné baze jako je terciární amin, např. triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo 4-methylmorfolin. Reakci je možné uskutečnit při teplotách až do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla a případně v atmosféře inertního plynu např. argonu pod tlakem. Reakci je možné rovněž provést s použitím vhodného zdroje kyanidových iontů jako je kyanid sodný nebo draselný, ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on, při teplotě od 20 do 120 °C.
Deprotekcí sloučeniny obecného vzorce (XVII) za obvykle používaných podmínek volených v závislosti na chránící skupině určené k sejmutí je možné připravit sloučeninu obecného vzorce (XXIII). V případě kdy R14 znamená tetrahydro-2H-pyran-2-ylovou skupinu, deprotekcí je možné provést za kyselých podmínek zahrnujících použití vhodné kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny sírové, kyseliny trichloroctové, kyseliny fosforečné, kyseliny ptoluensulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny kafrsulfonové, a výhodně
·« · · • · · • · · ·· • · · • · · ·· ·· v alkoholovém rozpouštědle jako je např. ethanol nebo isopropanol, které mohou případně obsahovat vodu, obvykle při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Nitril obecného vzorce (XXIII) lze alkalicky hydrolyzovat na kyselinu obecného vzorce (XXIV) s použitím anorganické baze např. hydroxidu lithného, hydroxidu sddného nebo hydroxidu draselného, ve vodném roztoku Ci-C4alkoholového rozpouštědla jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo líh pro průmyslové použití denaturovaný methylalkoholem.
Kyselinu obecného vzorce (XXIV) je možné převést na amid obecného vzorce (XIII) konvenčním způsobem pro syntézu peptidů např. aktivací kyseliny s použitím vhodného prostředku, případně v přítomnosti katalyzátoru, a s následným zpracováním aktivovaného meziproduktu s aminem obecného vzorce (III) ve vhodném rozpouštědle. Vhodné aktivační prostředky zahrnují N, N'-karbonyldiimidazol, thionylchlorid, oxalylchlorid nebo fosfor oxychlorid, vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, dimethylformamid, ethyl-acetát, acetonitril, toluen, aceton nebo dichlormethan. Alternativně je možné získat aktivovanou kyselinu zpracováním s 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem nebo dicyklohexylkarbodiimidem a l-hydroxy-7-azabenzotriazblem nebo 1-hydroxybenzotriazolem hydrátem, s následným zpracováním s aminem obecného vzorce (III) v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je 4-methylmorfolin, triethylamin nebo N-ethyldiisopropylamin, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran,. dimethylformamid, ethyl-acetát, acetonitril, toluen, aceton nebo dichlormethan, za zisku amidu obecného vzorce (XIII). Alternativně je možné kyselinu zpracovat s benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)fosfonium-hexafluorfosfátem, bromtris• 9 • «·
9« • 9 ·· pyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfátem nebo 2-chlor-l-methylpyridinium-jodidem a aminem obecného vzorce (III) v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je 4-methylmorfolin, triethylamin nebo N-ethyldiisopropylamin, v rozpuštědle jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, ethyl-acetát nebo dichlormethan, za výtěžku amidu obecného vzorce (XIII).
Sloučeninu obecného vzorce (XIII) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (XII) reakcí se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII):
kde Y znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je acetoxy, benzoyloxy, methoxy nebo halogen, např. chlor, a R11, R12 a R13 znamenají vhodně chránící skupiny jako jsou skupiny popsané výše pro sloučeninu obecného vzorce (XII), v přítomnosti vhodné kyseliny nebo Lewisovy. kyseliny např. trimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Reakci je možné provést s použitím sloučeniny obecného vzorce (XXVIII) ve formě 2Rnebo 2S-diastereomeru nebo jako její epimerní směs. Obvykle se reakce provede ve vhodném rozpouštědle, např. v 1,2-dimethoxyethanu, dichlormethanu, acetonitrilu, 1,1,1-trichlorethanu nebo toluenu, nebo v jejich směsích, kde sloučenina obecného vzorce (XIII) se nejprve zpracuje in sítu s vhodným silylačním prostředkem jako je např. trimethylsilyltrifluormethansulfonát, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, trimethylsilylchlorid nebo hexamethyldisilazan, a teprve potom se přidá sloučenina obecného vzorce (XXVIII). Uvedenou reakci, je možné provést při vyšších teplotách.
Sloučeninu obecného vzorce (XXVIII) je možné připravit
4 4 4 44
4« «4 4· « « 4 »4 >·' « 4 4
4 4 4 4
4 4 4 obvyklými známými způsoby.
Nitril obecného vzorce (XVII) je možné převést na ester obecného vzorce (XX) zpracováním s katalytickým množstvím nebo s přebytkem odpovídajícího Ci-C4alkoxidu sodného nebo draselného jako je methoxid nebo ethoxid draselný, v odpovídajícím Ci~C4alkoholovém rozpouštědle s následným zpracováním s vhodnou kyselinou jako je vodná kyselina chlorovodíková.
Ester obecného vzorce (XX) je možné převést na amid obecného vzorce (XXI) zpracováním s aminem obecného vzorce (III), případně ve vhodném rozpouštědle jako je 1,2dimethoxyethan nebo 2-methoxyethylether. Reakci je možné provést při zvýšené teplotě a tlaku.
Amid obecného vzorce (XXI) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (XIII) deprotekcí za obvyklých podmínek závislých na druhu chránící skupiny určené k sejmutí.
V případě že R14 znamená skupinu tet.rahydro-2H-pyran-2-yl, deprotekcí je možné provést za kyselých podmínek ve vhodném rozpouštědle, obvykle s použitím kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina sírová, kyselina trichloroctová, kyselina fosforečná, kyselina ptoluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina kafrsulfonová, v alkoholovém rozpouštědle například v isopropanolu, které může případně obsahovat vodu. Reakci je možné provést při zvýšených teplotách.
Sloučeninu obecného vzorce (XVII) je možné převést na kyselinu obecného vzorce (XXII) za bazických'podmínek, např. s použitím anorganické baze např. hydroxidu lithného,
·« 44 • · · • · ··♦ • · · • 4 ·
4« * · »4 hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, ve vodném roztoku Ci-C4alkoholového'rozpouštědla jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo líh pro průmyslové použití denaturovaný •methylalkoholem. Reakce se výhodně provede při zvýšené teplotě.
Kyselinu obecného vzorce (XXII) je možné převést na amid obecného vzorce (XXI) za podmínek obdobných jako jsou podmínky popsané pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (XXIV) na sloučeninu obecného vzorce (XIII).
Ester obecného vzorce (XX) je možné převést na kyselinu obecného vzorce (XXII) za bazických podmínek, např. s použitím anorganické baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vodném rozpouštědle obsahujícím ethanol, methanol, isopropanol, butanol, líh pro průmyslové využití denaturovaný methanolem, tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo 1,2-dimethoxyethan, případně při zvýšené teplotě.
Sloučeninu obecného vzorce (XVI) je možné převést na ester obecného vzorce (XX) alkoxykarbonylací s použitím oxidu uhelnatého, Ci-C4alkoholu, vhodného palladiového katalyzátoru, případně s použitím dalšího vhodného rozpouštědla, a vhodné baze jako je terciární amin. V typické reakci se použije katalytické množství octanu palladnatého společně s vhodným ligandem jako je 1, l'-bis(difenylfosfino)ferrocen, ťrifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin nebo (R)-, (S)— nebo racemický 2,2'-biš (difenylfosfino)-1, l'-binaftyl, vhodný Ci-C4alkohol jako je methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol nebo 1-butanol, a terciární aminová baze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo 4-methylmorfolin a oxid uhelnatý se použije při zvýšené teplotě a tlaku.
• · · · • · ··· • · · · « *» «« • · * · · • · · · • « · · · • · · · ··♦·· ·· ····
Sloučeninu obecného vzorce (XVI) je možné převést na kyselinu obecného vzorce (XXII) hydroxykarbonylací s použitím oxidu· uhelnatého, vhodného palladiového.katalyzátoru-a vhodné baze v prostředí obsahujícím vodu. V.typickém provedení se použije katalytické množství octanu palladnatého společně s vhodným ligandem jako je 1, l'-bis(difenylfosfino)ferrocen, trifenylfosfin; tri-o-tolylfosfin nebo (R)-, (S)- nebo racemický 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, l'-binaftyl, baze jako je hydroxid alkalického kovu např. hydroxid sodný nebo terciární amin a voda, společně s vhodným s vodou mísitelným rozpouštědlem jako je methanol, ethanol, 1-propanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dimethylformamid nebo i sopropanc i, v atmosféře oxidu.uheInatého při zvýšené teplotě a tlaku.
Sloučeninu obecného vzorce (XVI) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (XXI) aminokarbonylací s použitím oxidu uhelnatého, aminu obecného vzorce (III), vhodného palladiového katalyzátoru a vhodného rozpouštědla, případně v přítomnosti vhodné baze. V typickém provedení se použije katalytické množství octanu palladnatého společně s vhodným ligandem jako je 1, Γ-bis(difenylfosfino)ferrocen, trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin nebo (R)-, (S)- nebo racemický 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, l'-binaftyl, rozpouštědlo jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, ethyl-acetát, N-methyl-2-pyrrolidinon, terc-butyl(methyl)ether nebo diisopropylether, terciární aminová baze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo 4-methylmorfolin, v atmosféře oxidu uhelnatého při zvýšené teplotě a tlaku.
4. Všechny sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit reakci sloučeniny obecného vzorce (XXV):
• 4 «« • · · • · c ·· • · · · • *4 · ··> »4 *· «· • · • · · · · »’ · ·«·· ·Α ·*«·
7 kde R znamená.H nebo vhodnou ester-tvořící skupinu jako je Ci-C4alkyl nebo benzyl, s aminem obecného vzorce (III), a jestliže R17 znamená vodík, v přítomnosti vhodného prostředku pro peptidovou syntézu, za obvyklých podmínek, v typickém provedení se složky reakce společně zahřívají, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako- je 1,2-dimethoxyethan nebo 2-methoxyethylether, při zvýšené teplotě, např. při teplotě od 60 do 120 °C a případně pod tlakem.
Sloučeninu obecného vzorce (XXV) je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 4.
Schéma 4
(XXVII) ** 99 • · 9 • · 999 • · 9 · 9 • 9« · • 9 99 * · 999 9
9· 9« 99 »9 9 9 « • ♦ 9 9
9 9 · « • · • 9 9999
(XXV) kde R17 znamená vhodnou ester-tvořící skupinu jako je Ci-C4alkyl nebo benzyl, a R11, R12 a R13 znamenají vhodné chránící skupiny popsané výše pro sloučeninu obecného vzorce (XXVIII).
V typickém způsobu se nitril obecného vzorce (XXIÍI) převede na ester obecného vzorce (XXVII) za bazických podmínek např. s použitím Ci-C4alkoxidu jako je methoxid nebo ethoxid sodný nebo draselný, v odpovídajícím Ci-C4alkanolovém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, s následným zpracováním s vhodnou kyselinou jako je vodná kyselina chlorovodíková.
Ester obecného vzorce (XXVII) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (XXVI) reakcí se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII) za podmínek obdobných jako jsou podmínky popsané pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (XIII) na sloučeninu obecného vzorce (XII).
Sloučeninu obecného vzorce (XXVI) je možné převést na sloučeninu obecného vzorce (XXV) za podmínek obdobných jako jsou podmínky popsané pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (XII) na sloučeninu obecného vzorce (I) jako je.s použitím uhličitanu sodného v methanolu pokud R11, R12 a R13 každý • · • ·
znamená acetylovou skupinu. Kyselinu obecného vzorce (XXV) (R17=H) je možné připravit z odpovídajícího esteru obvyklými způsoby.
Všechny výše uvedené reakce a přípravy nových výchozích sloučenin použitých v předcházejících způsobech se provedou známými způsoby a vhodné reagencie a reakční podmínky pro provedení reakcí .nebo příprav rovněž jako způsoby izolace požadovaných produktů budou pracovníkům v oboru známé a na základě literárních odkazů a příkladů a příprav uvedených v této přihlášce zřejmé. Zejména způsoby pro zavedení a sejmutí chránících skupin jsou způsoby v oboru dobře známé, např. způsoby popsané v práci autorů Greene a sp., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.vydání, John Wiley & Sons Ltd.
Farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit snadným způsobem zahrnujícím vzájemné smísení roztoku sloučeniny obecného vzorce (I) s roztokem požadované kyseliny nebo baze tak jak je to vhodné. Sůl se může z roztoku srážet a pak je možné ji oddělit filtrací nebo je možné ji izolovat odpařením rozpouštědla.
Protizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce (I) je prokázaná jejich schopností inhibovat funkci neutrofilních granulocytů která indikuje agonistickou aktivitu vůči A2areceptoru. Uvedená schopnost se hodnotí stanovením vlastností sloučeniny ve stanovení při kterém se měří tvorba peroxidu neutrofilními granulocyty po aktivaci fMLP. Neutrofily se izolují z lidské periferní krve s použitím dextranové sedimentace s následným odstředěním s použitím roztoku FicollHypaque. Případná kontaminace erytrocyty v granulocytové peletě se odstraní lýzou s ledově chladnou destilovanou vodou. Tvorba peroxidu v neutrofilech se indukuje fMLP v přítomnosti • · · · • · · · aktivační koncentrace cytochalasinu B. Ve stanovení se použije adenosindeaminasa k odstranění veškerého endogenně vzniklého adenosinu, který by mohl potlačovat tvorbu peroxidu. Účinek hodnocené sloučeniny na fMLP-indukovanou odezvu byl sledován kolorimetricky na základě redukce cytochromu C obsaženého v pufru pro stanovení. Účinnost sloučenin byla hodnocena jejich koncentracemi poskytujícími 50% inhibici (IC50) ve srovnání s kontrolní odezvou na fMLP.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat samotné, ale všeobecně se podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem zvoleným na základě předpokládaného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné například podávat orálně, bukálně nebo sublingválně ve formě tablet, tpbolek, ovulí, tinktur, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizující přísady nebo barviva, a mohou být ve formě přípravků s okamžitým, oddáleným, prodlouženým, pulzním nebo řízeným uvolňováním.
Tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečrían vápenatý a glycin, prostředky podporující rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl kroskarmelosy a některé komplexní křemičitany, a pojivá pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho mohou tablety obsahovat kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová glyceryl-behenát a talek.
• · ♦
Tuhé kompozice podobného typu je možné rovněž použít jako náplně do želatinových tobolek.. Výhodné přísady pro výše uvedený účel zahrnují laktosu, škrob, celulosu, mléčný cukr nebo polyethylenglykol o vysoké molekulové hmotnosti. Při přípravě vodných suspenzí a/nebo tinktur je možné sloučeniny obecného vzorce (I) spojovat s různými sladidly a aromatizujícími prostředky, barevnými složkami bebo barvivý, emulgátory a /nebo suspendačními prostředky a s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerin a jejich kombinace.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podávat parenterálně, například intravenózně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intratekálně, intraventrikulárnš, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo mohou být podávané infúzními způsoby. Parenterální formy jsou nejvhodněji ve formě sterilního vodného roztoku který může obsahovat další složky, například potřebné množství solí nebo glukosy k isotonizaci roztoku na hodnotu shodnou s krví. Vodné roztoky by měly být je-li to žádoucí vhodně pufrované (výhodně na hodnotu pH 3 až 9) . Příprava vhodných parenterálních přípravků za sterilních podmínek je snadno realizovatelná standardními způsoby farmaceutické technologie známými v oboru.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce (I) pro orální a parenterální podání se bude obvykle pohybovat od 0,01 do 100 mg/kg, výhodně od 0,1 do 100 mg/kg (v jedné nebo v rozdělených dávkách). ,
Tablety nebo tobolky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) mohou tedy obsahovat od 5 do 500 mg účinné • · sloučeniny pro podání jedné nebo dvou nebo více jednotek těchto forem najednou tak jak je to žádoucí. Skutečnou dávku nejvhodnější pro jednotlivého pacienta stanoví v každém případě lékař, a uvedená dávka se bude lišit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta.Výše uvedené dávky jsou vztažené na průměrný případ. Mohou však samozřejmě existovat jednotlivé případy, kdy budou připadat v úvahu dávky vyšší nebo nižší než jsou dávky uvedené výše, a i tyto dávky vynález zahrnuje.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podávat intranasálně nebo inhalačně a vhodně se podávají pomocí inhalačního přístroje na suché prášky nebo ve formě aerosolu získávaného z tlakované nádobky, pumpy, jako postřik, z atomizéru nebo z rozprašovače, s použitím nebo bez použití vhodného hnacího plynu jako je například dichlordif luormethan,' trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan jako je 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A (chráněná značka)] nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [chráněná značka]), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě aerosolů z tlakových nádobek je možné přípravek dávkovat dávkovacím ventilem. Tlaková nádobka, pumpa, postřik, atomizér nebo rozprašovač mohou obsahovat jako prostředek k aplikaci roztok účinné sloučeniny, získaný např. s použitím směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a kromě toho dále kluzný prostředek např. sorbitan-trioleát. Tobolky a patronky (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být ve formě obsahující práškovitou směs sloučeniny obecného vzorce (I) a vhodného práškového· základu jako je laktosa nebo škrob.
Aerosol nebo přípravky ve formě suchého prášku jsou výhodně uspořádané tak, aby jedna odměřená dávka pro podání ·· • · pacientovi nebo jedno fouknutí obsahovala od 120 do 4000 pg sloučeniny obecného vzorce (I). Celková denní dávka při použití aerosolu je v rozmezí od 20 pg do 20 mg, a je možné ji podat v jedné dávce nebo obvykleji v rozdělených dávkách podaných v průběhu dne.
Alternativně je možné sloučeniny obecného vzorce (I) podávat ve formě čípku nebo pesaru, nebo je možné je aplikovat topicky ve formě omývadla, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podávat transdermálně, například pomocí náplasti na kůži.
Pro topickou aplikaci na kůži je možné sloučeniny obecného vzorce zpracovat do formě vhodné masti obsahující aktivní sloučeninu v suspendované nebo rozpouštěné formě, například ve formě směsi v jedné nebo více následujících složek: minerální olej, tekutá vaselina, bílá vaselina, propylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a vodu. Alternativně je možné je zpracovat do formy vhodného omývadla nebo krému, kde uvedené sloučeniny jsou suspendované nebo rozpuštěné v jedné nebo ve více z následujících složek: minerální olej, sorbitan monostearát, polyethylenglykol, tekutý parafin, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž použít ve formě kombinace s cyklodextrinem. O cyklodextrinu je známé, že tvoří inkluzivní a neinkluzivní komplexy s molekulami léčiv. Tvorbou komplexu léčivo-cyklodextrin je možné modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitní vlastnosti léčivé složky. Komplexy léčivocyklodextrin jsou obecně vhodné pro většinu lékových forem a • «· ·· ·· • · * « * » ♦ • · · · * • · · · · · • · · ♦ · ••9 ·«»· ·· ···· většinu způsobů podávání. Alternativním způsobem vůči přímému zpracování léčiva do komplexu s cyklodextrinem je použití cyklodextrinu jako pomocné přísady, např. jako nosiče, ředidla nebo solubilizátoru. Nejběžnější je použití alfa-, beta- a gama-cyklodextrinů, kde vhodné příklady jsou popsané ve WO-A91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Je nutné si uvědomit, že veškeré údaje vztažené k léčení jsou vztažené k léčení zahrnujícímu léčení kurativní, paliativní a profylaktické.
Vynález tedy poskytuje:
i) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát;
ii) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu;
iii) farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát a farmaceuticky přijatelnou přísadu, nosič nebo ředidlo;
iv) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl solvát nebo kompozice uvedené složky obsahující, pro použití jako léčivo;
v) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, nebo kompozic uvedené složky obsahující, pro přípravu léčiva majícího agonistickou účinnost na A2a-receptor;
• · · · * ··« · » · · · · vi) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozic uvedené složky obsahující, pro přípravu protizánětlivého prostředku;
vii) použití sloučeniny obecného vzorce (I) 'nebo její, farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozic uvedené složky obsahující, pro přípravu léčiva pro léčení respiračního onemocnění;
viii) použití podle odstavce (vii) kde uvedené onemocnění je ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis, chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis;
ix) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozic, uvedené složky obsahující, pro přípravu léčiva pro léčení septického šoku, erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, dermatitidy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran;
x) způsob léčení savce včetně člověka, pomocí agonisty A2a-receptoru zahrnující léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozic uvedené • 4 ·· ♦ · • 4 4 44
složky obsahující;
xi) způsob léčení savce včetně člověka při léčení zánětlivé choroby, zahrnující léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozic uvedené složky obsahující;
xii) způsob léčení savce včetně člověka při léčení respirační choroby, zahrnující léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozic uvedené složky obsahující;
xiíi) způsob podle odstavce (xii) kde uvedená choroba je choroba zvolená ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis,. chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis;
xiv) způsob léčení savce včetně člověka při léčbě septického šoku, erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, dermatitidy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran kde uvedený způsob zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozic uvedené složky obsahující; a xv) některé nové meziprodukty.
Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňují níže uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid
Roztok (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-j od-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diolu (5 g, 8,7 mmol) (příprava 2), l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocendichlorpalladia(II) (komplex 1:1 s dichlormethanem) (0,7 g,
0,9 mmol), a 1-(2-aminoethyl)piperidin (3,4 g, 26,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) se zahřívá při 60 °C v atmosféře oxidu uhelnatého při tlaku 345 kPa (50 psi)
99 ·9 • · · ··
9999 v uzavřené nádobce 24 hodin. Pak se směs ochladí, zfiltruje se přes vrstvu Arbocelu (chráněná značka), a filtrát se zředí tetrahydrofuranem (150 ml) a ethyl-acetátem (400 ml). Získaný roztok se promyje vodou (3x300 ml), a organická fáze se extrahuje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové 2 mol/1 (50 ml). Kyselá vodná fáze se promyje ethyl-acetátem (20 ml) á hodnota pH se pak upraví přídavkem 0,88 vodného roztoku amoniaku na' hodnotu > 7. Pak se přidá ethyl-acetát (100 ml) a směs se míchá 10 minut, kdy během uvedené doby se vytvoří bílý tuhý produkt. Tento tuhý produkt se odfiltruje, postupně se promyje vodou a ethyl-acetátem a vysušením za sníženého tlaku při 70 °C se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (2,8 g).
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,50 (1H, br s), 8,35 (1H, s), 7, 35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,90 (1H, br s) , 4,70-4,60 (2H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,10-4,00 (2H, m) , 3, 50-3,40 (2H, m) , 2,55-2,45 (2H, m), 2,30 (4H, br s), 1,401,20 (6H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 602
Analýza: Nalezeno C, 63,61; H, 6,51; N, 16,26 % ; pro C32H39N7O5 vypočteno C, 63, 88; H, 6,53; N, 16,30 %.
Příklad 2
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-fenethyl-9H-purin-2-karboxamid ♦ · ·♦
Roztok 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenylethyl )amino]-N-fenethyl-9H-purin-2-karboxamidu (0,58 g, 0,91 mmol) (příprava 7) a kyseliny mravenčí (0,5 ml) ve směsi kyseliny octové a vody (1:1 obj./obj., 25 ml) se zahřívá při teplotě zpětného 1 hodinu. Směs se pak ochladí a zalkalizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 8. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se tak surový produkt. Přečištěním tohoto tuhého produktu ehromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan:methanol:0,88 amoniak (90:10:1,5 objemově) se získá tuhá hmota, která se trituruje s diethyletherem, zfiltruje se a vysušením se získá ve formě tuhého produktu titulní sloučenina (186 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDC13 + DMSO-d6) δ: 7,70-7,92 (2H, m),
6,90-7,21 15H, m), 6,23 (1H, br s), 5,76 (1H, br s) , 5,36-5,63
(1H, br s), 4,82 (2H, m), 4,18-4,38 (3H, m), 4,14 (1H, s),
3,90-4,13 (2H, br s), 3,82 (1H, d), 3,66 (1H, d), 3,56 (2H,
q), 2,76 (2H, t).
·· · · · ' · · »· • · ··· 9
9 9 ·· 9
9 9 · ·
99 999 ·· · ·
99
9 9
9 9
9·
9 9
9999
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 595
Analýza: Nalezeno C, 66,11; H, 5,82; N, 14,01 % ; pro C33H34N6O5.0,25H2O vypočteno C, 66,16; H, 5,76; N, 14,03 %.
Příklad 3
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-dífenylethyl)amino]-N-[2-(4-isopropyl-l-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid
Směs methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
2-(4-isopropyl-l-piperidyl)ethylamin (příprava 20) (100 mg,
0,6 mmol) se zahřívá v atmosféře dusíku 75 minut při 120 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu' místnosti a k vysrážení surového produktu se přidá diethylether (2 ml) . Pak se rozpouštědlo po usazení slije a gumovitý zbytek se pak trituruje s ethyl-acetátem (2 ml). Bílý tuhý zbytek se odfiltruje a vysušením se získá titulní sloučenina (59 mg) .
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5: 8,40 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m) , 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15
·« ·· ·· »· · · * » · • · · · ♦ « · 4 · · • · · · 9 ······· · · ··♦*
(1H, m), 3,90, 3, 80 (2H, AB systém), 3, 60 (2H, m) , 3,00 (2H,
m) , 2,60 (2H, m), 2,05 (2H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,40- -1,20 (3H,
m), 1,05 (1H, m), 0,90 (6H, d) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 644
Příklad 4
9- [2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl] -6- [ (2,2-difenylethyl). amino] -N- [3- (pyrrolidin-1yl)propyl]-9H-purin-2-karboxamid .
Směs methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
N-(3-aminopropyl)pyrrolidinu (0,25 ml, 1,95 mmol), se zahřívá v atmosféře dusíku 75 minut při 120 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a k vysrážení surového produktu se přidá diethyl.ether (2 ml) . Pak se rozpouštědlo po usazení slije a gumovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu (80:20 v objemových dílech). Triturací s diethyletherem se ve formě bílého tuhého produktu· získá titulní sloučenina (34 mg).
• 9« »9 ·· · · 9 9 9
9 9 · 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s) , 7,40-7,05 (10H, m), 6,05 (1H, d) , 4,60 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15 (1H, m) , 3,90, 3, 80 (2H, AB systém), 3,50 (2H, m), 2,60 (6H, m), 1,90-1,80 (6H, m).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 602
Příklad 5
9- [2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl] -6- [ (2,2-d.ifenylethyl) amino] -N- [2- (morfolin-4-yl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid
Směs methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 18). (92 mg, 0,18 mmol) a N-(2-aminoethyl)morfolinu (0,25 ml, 1,9 mmol), se zahřívá v atmosféře dusíku 75 minut při 120 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a k vysrážení titulní sloučeniny se přidá diethylether (2 ml), titulní sloučenina se odfiltruje a vysuší (68 mg).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,50 (1H, br s), 8,40 (1H, s), 7, 40-7,20 (10H, m), 6,00 (2H, d), 4,65-4,60 (2H, m) , 4,40-4,20 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,60-3,40 (6H, m), 2,60-2,50 (3H, m), • · · · ♦ • · w · ·· ··
» ·
2,40-2,35 (4H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 604
Příklad 6
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-(2-pyridylmethyl)-9H-purin~2-karboxamid
OH
Směs methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
2-(aminomethyl)pyridinu (0,25 ml, 2,4 mmol), se zahřívá v atmosféře dusíku 75 minut při 120 °C. Pak se reakční- směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a k vysrážení surového produktu se přidá diethylether (2 ml). Pak se rozpouštědlo po usazení slije a gumovitý zbytek se trituruje s ethyl-acetátem (2 ml). Bílý tuhý zbytek se odfiltruje a jeho vysušením se získá titulní sloučenina (73 mg).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,15 (1H, m) , 8,50-8,40 (2H,
m) , 8,05 (1H, m) , 7,80 (1H, m), 7,40-7,10 (12H, m) , 5,95 (1H, d), 5,45 (1H, br s), 5,20 (1H, br s), 5,10 (1H, br s), 4,704,50 (4H, m) , 4,30 (2H, m) , 4,20 (1H, m) , 3,95 (1H, m) , 3,703,50' (2H, m) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 582
Příklad 7 . '
9-[2R,3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid
Směs methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
2-(2-aminoethyl)pyridinu (0,25 ml, 2,1 mmol), se zahřívá v atmosféře dusíku 75 minut při 120 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a k vysrážení surového produktu se přidá diethylether (2 ml). Pak se rozpouštědlo po usazení slije a gumovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu (95:5 v objemových dílech). Tríturací s diethyletherem se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (49 mg).
• · · · · ««· ···· ·β ··*· XH-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (2H, m) , 7,70 (1H, m) , 7,40-7,10 (12H, m) , 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,45 (1H, m) , 4,35 (3H, m), 4,15 (1H, m) , 3, 95-3,70 (4H, m) , 3,10 (2H, m) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 596
Příklad 8
9-[2R, 3R, 4S-, 5R)-3, 4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-N-[2-dimethylamino)ethyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxamid
OH
Směs methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
N,N-dimethylethylendiaminu (0,25 ml, 2,3 mmol), se zahřívá v atmosféře dusíku 75 minut při 120 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a k vysrážení surového produktu se přidá diethylether (2 ml). Pak se rozpouštědlo po usazení slije a gumovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci sílikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu:koncentrovaného vodného amoniaku (90:10:1 v objemových dílech). Triturací s diethyletherem se
9» • · • 999 • · • 9
9*
9 « ♦
• 9
9
999 9 999
9« • 9
9
9
9
9 • 999 ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (51 mg) .
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8 ,50 ( :ih, br s), 8, 20 (1H , s) ,
7, 30-7,15 (10H, m), 6,05 (1H, br s) , 5, 90 (1H, m) , 4,70 (1H,
m) , 4,40-4,30 (3H, m), 4,20 (1H, m) ; 4,00 (2H, m), 3,40 (2H,
m) , 2,50 (2H, m), 2,15 (6H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH+J 562
Příklad 9
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid
K míchanému roztoku 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-9H-purin-purin-2-karboxamidu (s předpokládaným obsahem 310 g, 0,426 mol) (příprava 24) a 1,2-dimethoxyethanu (1600 ml) se přidá během 45 minut za chlazení ledem vodný roztok hydroxidu sodného 5 mol/1 (640 ml, 3,2 mol). Získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se vrstvy rozdělí. Míchaná organická fáze se pak zředí za chlazení • 9 ·· * · • 444 • 4 > 4
4» • · 4
4444 • 4
4
4
4
4444 deionizovanou vodou (1800 ml). Po skončeném přídavku se získaná směs zahřívá při 50-55 °C přičemž dojde k počátku krystalizace. K této zahřívané a míchané suspenzi se přidá v průběhu 50 minut další deionizovaná voda (1800 ml). Po skopnčeném přídavku se získaná kaše ochladí během 45 minut na 10 °C a vzniklý tuhý podíl se oddělí filtrací. Uvedený tuhý produkt se promyje roztokem 1,2-dimethoxyethanu (400 ml) a deionizovanou vodou (800 ml) a vysušením při 55 °C za sníženého tlaku se získá ve formě hnědého tuhého produktu surová titulní sloučenina (203 g).
Získaný produkt se spojí s produktem získaným z procesů provedených stejným způsobem a přečistí se následujícím způsobem. K suspenzi surové titulní sloučeniny (398 g, 0,661 mol) v isopropanolu (7050 ml) se přidá deionizovaná voda (160 ml) a získaná směs se míchá až do vzniku čirého roztoku. Pak se roztok zfiltruje a filtrát se potom destiluje za atmosférického tlaku s periodickým přidáváním zfiltrovaného isopropanolu k zachování destilovaného objemu. V průběhu destilace se oddestiluje celkem 29 100 ml destilátu, a přidá se celkem 26 100 ml zfiltrovaného isopropanolu. Ke konci destilace má být množství vody zjištěné metodou podle KarlFischera < 0,5 % hmotnostních. Směs se pak nechá v průběhu 3,5 hodiny vychladnout na 40 °C, přičemž dojde ke krystalizaci.' Získaná kaše se míchá 12,5 hodin při teplotě místnosti a pak se ochladí v ledové lázni na 2 °C na 5,5 hodiny. Tuhý podíl se odfiltruje a filtrační koláč se promyje chladným, zfiltrovaným isopropanolem (2 x 1500 ml). Pak se filtrační koláč vysuší při 60 °C za sníženého tlaku a ve formě bledě béžového tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (306 g) o t.t. 182 °C„
LRMS (s chemickou ionizací za pozitivního atmosférického
tlaku) : m/z [MH+] 602.
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 8,50 (1H, br t), 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, br't), 7,35 (4H, d) , 7,26 (4H, t) , 7,15 (2H, t) , 5,91 (1H, d), 5,39 (1H, d), 5,14 (1H, d), 5,06 (1H, t), 4,644,50 (2H, m) , 4,28-4,18 (2H, m), 4,18-4,10 (1H, m) , 3,96-3,90 (1H, m) , 3,70-3,61 (1H, m) , 3,60-3,50 (1H, m) , 3,46-3,37 (2H, m), 2,50-2,44 (2H, m, částečně překrytý plkem DMSO), 2,40-2,32 (4H, m) , 1,46-1,38 (4H, m) , 1,36-1,28 (2H, m).
[a]25D (c=0,l v methanolu) : -30°
V následujících přípravách jsou popsané přípravy určitých meziproduktů použitých v předcházejících příkladech.
Příprava 1 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]—5—{6—[(2,2-difenylethyl)amino]-2-j od-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3-ylacetáb
Směs (2R,3R,4R,5R)-(4-acetyloxy)-2- [(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-yl-acetátu (j.Med.Chem., 35, 248, (1992)] (15,2 g, 28,2 mmol), 2,252
dífenylethylamínu (6,1 g, 30,9 mmol), triethylaminu (11,4 g, 112,8 mmol) a acetonitrilu (200 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 24 hodin a pak se zahřívá při teplotě zpětného toku 90 minut. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (500 ml) a vodu (200 ml). Organická fáze se oddělí a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě bledě žluté pěny získá titulní sloučenina (18,8 g).
XH-NMR (CDC13) δ: 7,70 (1H, s), 7,20-7,39 (10H, m) , 6,11
(1H, d), 5, 75 (2H, t), 5,61 (1H, m), 4,20-4,48 (6H, m) , 2,19
(3H, s) , 2, 13 (3H, s), 2,09 (3H, s) .
Příprava 2 (2R, 3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diol
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3-yl-acetáť (1,7 g, 2,43 mmol) (příprava 1) se rozpustí ve směsi objemových .dílů methanolu:vody 10:1 (88 ml). Pak se • · · · • · · • · ··· • · ·
přidá tuhý uhličitan sodný (1,5 g, 14,1 mmol) a směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti a pak se methanol odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbylý vodný roztok se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem' (150 ml),.
Organická fáze se postupně promyje vodou a solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá ve formě bílého tuhého produktu (1,4 g) titulní sloučenina.
^-NMR (CDC13) δ: 7,58 (1H, s) , 7,19-7,37 (10H, m) , 5,95 (1H, br d) , 5,69 -(1H, br d) , 5,00 (1H, q) , 4,50-4, 62 (1H, br) , 4,20-4,40 (3H, m) , 3, 90-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t) .
Příprava 3
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-chlor-2-(tributylstannyl)-9H-purin
Roztok 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu (17,6 g, 125 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (350 ml) se v atmosféře dusíku ochladí na -50 °C a v průběhu 15 minut se zpracuje s butyllithiem (78 ml, 1,6 mol/1 v hexanech, 125 mmol). Reakční směs se pak ochladí na -70 °C a pak se po kapkách za udržování teploty pod -70 °C přidá 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-2,2-dímethyl54
tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-chlor-9-purin (Bioorg.Med.Chem.-Lett., 8^, 695-698, (1998))(11,0 g, 25 mmol).
v suchém tetrahydrofuranu (150 ml). Reakční směs se pak míchá 30 minut. Potom se k reakční směsi přidá tributylcínchlorid (40,7 g, 125 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při -70 °C. K reakční směsi se pak přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného ve vodě (100 ml) a pak se ohřeje na 0 °C.
Pak se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethyl-acetát (95:5 v objemových dílech) s poštupnou změnou na směs hexan:ethyl-acetát (80:20 v objemových dílech) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá titulní sloučenina (13,0 g) .
1H-NMR (CDC13) δ: 8,24 (1H, s) , 6,24 (1H, d) , 5,35 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 3,77 (1H, dd) , 1,50-1,70 (9H, m), 1,10-1,45 (15H, m), 0,90 (9H, t), 0,84 (9H, s) , 0,00 (6H, s) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 732
Příprava 4
9-[(3aR, 4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-
• · • · ···'· · · β«· ·· ·· ··· ··*· ·· ····
Směs 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-6-chlor-2-(tributylstannyl)-9H-purinu (12,0 g, 16,4 mmol) (příprava 3), 2,2-difenylethylaminu (3,56 g, 18,0 mmól), triethylaminu (3,'30 g, 33,0 mmol) a acetonitrilu (50 ml) se zahřívá 18 hodin při 80 °C. Pak se přidá další podíl 2,2difenylethylaminu (0,75 g, 3,8 mmol) a v zahřívání se pokračuje dalších 5 hodin. Pak se směs ochladí, vlije se do vody a extrahuje se .ethyl-acetátem (3 x 50 ml).Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethyl-acetát (4:1 v objemových dílech) s postupnou změnou na směs hexan:ethylacetát (2:1 v objemových dílech) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá ve formě oleje titulní sloučenina (10,3 g).
1H-NMR (CDC13) Ó: 7 ,74 (1H, s), 7, , 14-7, 37 (10H, m) , 6/ 10
(1H, d) , 5,52-5,62 (2H, m), 5,00 (1H, dd) , 4,44 (1H, t) , 4 ,25-
4,38 (3H, mj , 3,7 8 (1H, dd), 3,72 (1H, dd) , 1,48-1,7 8 ( 9H, m) ,
1,30- -1,44 (9H, m) , 1,77 (6H, t), 0,88 (9H, t), 0,82 (9H , s ), -
0, 06 .(6H, s) .
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 891
Příprava 5
9-[(3aR, 4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-2,2-diméthyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-(2,2-difenylethyl)-2-j od-9H-purin-6-amin ·· · · · ·· ·· ·· *· ···· · · * • · · · · · · · ·
Směs 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-2,2-dimethvltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-N-(2,2-difenylethyl)-2-(tributylstannyl)-9H-purin-6-aminu (1,0 g, 1,12 mmol) (příprava 4), jodu (0,43 g, 1,68 mmol) a tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá 30 minut při 50 °C. Směs se pak ochladí, rozpustí se v ethyl-acetátu a postupně se promyje nasyceným vodným vodným roztokem thiosíranu sodného a potom vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu s postupnou změnou na směs hexan:ethylacetát (50:50 v objemových dílech) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá titulní sloučenina (1,05 g).
1H-NMR (CDC13) δ: 7,77 (1H, br s), 7,16-7,36 (10H, m) ,
6,06 (1H, br s), 5,72 (1H, br s), 5,20 (1H, dd) , 4,96 (1H, dd) , 4,15-4,42 (4H, m), 3,84 (1H, dd), 3,78 (1H, dd), 1,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,02 (6H, s).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 728 • · ·· ·* • · · • · ·
Příprava 6
9- [ (3aR,4R,6R, 6aR)-6- ({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-2, 2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-dífenylethyl)amino]-N-fenethyl-9H-purin-2-karboxamid
Směs 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjmethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-(2,2-difenylethyl)-2-jod-9H-purin-6-aminu (1,0 g, 1,37 mmol) (příprava 5), 1, l'-bis(difenylfosfino)ferrocendichlorpalladia (II) (komplex s dichlormethanem v poměru 1:1) (0,1 g,
0,14 mmol), fenethylaminu (0,5 g, 4,1 mmol) a tetrahydrofuranu (30 ml) se zahřívá 18 hodin v uzařené nádobě v atmosféře oxidu uhelnatého při 60 °C a tlaku 345 kPa (50 psi). Směs se pak ochladí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethyl-acetát (2:1 v objemových dílech)' s postupnou změnou na směs hexan:ethyl-acetát (1:1 v objemových dílech) jako mobilní fáze v gradientově, eluci se získá ve formě pěny titulní sloučenina (0,72 g).
• · • · · · · · r q · · · · ··
JO ···· ······· ^-NMR (CDC13) 8: 7,90-8,10 (2H, m) , 7,10-7,40 (15H, m) , 6,26 (1H, d) , 5,78 (1H, m) , 5,14 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,104,44 (4H,m), 3,88 (1H, dd), 3,82 (1H, dd) , 3,73 (2H, q) , 2,94 (2H, t), 1,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,84 (9H, s) , 0,02 (6H, s) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 749
Příprava 7
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-Nfenethyl-9H-purin-2-karboxamid
Roztok 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3, 4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-fenethyl-9H-purin-2-karboxamidu (0,72 g, 0,96 mmol) (příprava 6) v acetonitrilu (10 ml) se zpracuje s tetrabutylamonium-fluoridem (1,44 ml, 1 mol/1 v tetrahydrofuranu, 1,4 mmol) a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se roztok rozdělí mezi ethyl-acetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se se oddělí a vodná fáze se znovu.
·· « · · ·· ·· • · · »· · ♦ · · « «···« · · · · * • · · · · · · · · « « ···· · · · · · ·· ·· ··· ···· ·· ···· extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu s postupnou změnou na směs dichlormethan:methanol (95:5 v objemových dílech) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá ve formě špinavě bílé pěny titulní sloučenina (580 mg).
1H-NMR (CDC13) δ: 7,9ě (1H, t) , 7,77 (1H, s) , 7,02-7,40
(15H, m), 5,94 (1H, br s, 5, 70-5, 85 (2H, m), 5, 18-5,36 (2H,
m), 4,52 (1H, s), 3,96-4,38 (4H, m), 3,58-3,92 (3H, m), 2,92
(2H, t), 1,64 (3H, s), 1,37 (3H, s) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 635
Příprava 8
2,6-dichlor-(9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin
2,6-dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) a monohydrát kyseliny 4-toluensulfonové (0,2 g) se rozpustí v ethylacetátu (300 ml), směs se zahřeje na 50 °C a pak se pomalu během 30 minut přidá roztok 2,3-dihydropyranu (12,6 ml, 0,14 mol) v ethyl-acetátu (50 ml). Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda (100 ml) a hodnota pH roztoku se upraví na 7 přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se oddělí, promyjí se postupně vodou a solným roztokem a vysuší se ·* ·· ► · · ·· »· ► « · ► · <
bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát azeotropně odpaří s pentanem a získá se mírně znečištěná titulní sloučenina ve formě bílého tuhého produktu (30,9 g) .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,86-3,70 (1H, m), 2,20-1, 60 (6H, m) .
Příprava 9
2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin
Roztok 2,6-dichlor-(9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purinu (příprava 8) v isopropylalkoholu (600 ml) se zpracuje s N-ethyl-N-isopropyl-2-propanaminem (47,5 ml, 0,27 mol) a 2,2-difenylethylaminem (24,8 g, 0,13 mol) a získaná směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se azeotropně odpaří s ethyl-acetátem. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu směsí ethyl-acetát:hexan (40:60 v objemových dílech) s postupnou změnou na směs ethyl61
acetát:hexan (60:'40 v objemových dílech) jako mobilní fází v gradientově eluci se ve formě pěny získá titulní sloučenina (49,7 g) . ’ XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H,.m), 5,80-5, 70 (1H, br s) , 5,65 (1H, d) , 4,35 (1H, m) , 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1, 95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m) .
Příprava 10
N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin
Roztok 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (příprava 9 (49,7 g, 0,11 mol) a suchého N,N-dimeťhylformamidu (200 ml) se zpracuje s thiomethoxidem sodným (10 g, 0,14 mol) a získaná směs se zahřívá v atmosféře dusíku 90 minut při 100 °C. Pak se směs míchá 72 hodin při teplotě místnosti a pak se zahřívá při 100 °C další 2 hodiny. Pak se reakční směs ochladí a zředí se vodou (1000 ml). Vzniklá suspenze se extrahuje diethyletherem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí ··· · · · · * ·· ··· ···· ·· «··· vodou a solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropně odpaří s diethyletherem a potom s pentanem a formě pěny se tak získá titulní sloučenina (48,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d) , 4,40-4,20 (3H, m) , 4,20-4,05 (1H, m) ,
3, 80-3, 65 (1H, m), 2,60 (3H, s) , 2,15-1,90 (3H, m) , 1,90-1,60 (3H, m) . ' '
Příprava 11
N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin
K roztoku N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (příprava 10)(25 g, 56,2 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol), acetonu (1000 ml) a vody (250 ml) se po kapkách během 2 hodin přidá roztok Oxonu (chráněmá značka) (persíran draselný) (44 g, 71,7 mmol) ve vodě (200 ml). Získaná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a zbytek se promyje acetonem. Z filtrátu se aceton odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbylý vodný zbytek se extrahuje ethyl-acetátem a pak
9» ·9 · 99 99 9» ••9 99 99 99«
99999 9 · 9 · 9
9 9 9 · 9 9999 9 •999 99 999
9« 999 9999 99 9999 dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, zfiltruje se, promyje se diethyletherem a pentanem a vysušením se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (20,32 g).
•'•H-NMr (CDC13) δ: 8,00 (1H, s) , 7,35-7,15 (10H, m) , 6,055,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d) , 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, br s),· 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t) , 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m) ,· 2,05-1,98 (1H, m) , 1, 98-1,80 (1H, m) , 1,801, 60 (3H, m) .
Příprava 12
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitril
Roztok N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (příprava 11) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml) se zpracuje s kyanidem draselným (5,5 g, 84,6 mmol) a směs se zahřívá 24 hodin při 120 °C v atmosféře dusíku. Pak se směs , ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody (1000 ml) a v míchání se pokračuje další 1 hodinu. Vzniklý tuhý podíl se pomalu odfiltruje a několikrát se promyje vodou. Pak se získaná tuhá hmota rozpustí v dichlormethanu a roztok se ·· ·« • a «
9 9 ·· • 9 9 9 9
9999 promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropně odpaří s diethyletherem (dvakrát) a ve formě oleje se tak získá titulní sloučenina (17 g) . ' 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H,
1, 60 (3H, m) .
Příprava 13
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitril
Roztok obsahující 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (příprava 9) (1,0 g, 2,31 mmol), kyanid zinečnatý (0,162 g, 1,38 mmol), triethylamin (0,28 g, 2,77 mmol), tettrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,133 g, 0,12 mmol) a N,N-dimethylformamid (3 ml) se zahřívá v atmosféře dusíku 6 hodin při 100 °C; Pak se reakční směs nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethyl-acetát (100 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného 2 mol/1 (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem ♦ · « ♦ · <«« * · · ♦. · * 9 9 β
horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Výsledná .směs obsahující 6-[(2,'2-difenylethyl)aminoj-9-(tetrahydro-2H-pyran2-yl)-9H-purin-2-karbonitrí1 a 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril (viz např. příprava 15) v poměru 1:1 se přečistí chromatografií na sloupci silíkagelu směsí ethylacetát -.hexan (40:60 v objemových dílech) s postupnou změnou na směs ethyl-acetát: hexan (60:40 v objemových-dílech) jako .. . mobilní fází v gradientově eluci a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (0,4 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,00 (1H, s) , 7,40-7,20 (10H,
1,60 (3H, m) .
Příprava 14
Methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxylát
Suspenze 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitrilu (příprava 12 nebo 13) (1,00 g, 2,36 mmol) v methanolu (20 ml) se zpracuje
• · · · » · · ·· ·*«· ♦ · • · * s methoxidem sodným (0,14 g, 2,59 mmol) a vzniklá směs se zahřívá 20 hodin v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku. Po této době je možné zjistit TLC analýzou, že reakční směs stále ještě obsahuje výchozí složku a proto se přidá další podíl methoxidu sodného (64 mg, 1,18 mmol) a směs se zahřívá v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku další jednu hodinu. Pak- se směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (30 ml) a voda (10 ml) a přídavkem ledové kyseliny octové (1 ml) se hodnota pH upraví na 4. Směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po této době je možné zjistit TLC analýzou, že reakční směs stále ještě obsahuje výchozí složku a proto se přidá další podíl kyseliny octové (0,5 ml) a v zahřívání při teplotě zpětného toku se pokračuje dalších 18 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethyl-acetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu (98,5:1,5 v objemových dílech) se získá titulní sloučenina (521 mg).
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,05 (1H, br s) , 7,18-7,37 (10H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1H, t), 1,60-2,17 (6H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 458, [MNa+] 480
Příprava 15
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril
Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitrilu (příprava 12 nebo 13) (17 g, 40,1 mmol) v ethanolu (850 ml) se zpracuje s roztokem kyseliny chlorovodíkové 2 mol/1 (50. ml) a směs se míchá 24 hodin' při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethanolu a rozpouštědlo se opět odstraní za sníženého tlaku. Pak se zbytek trituruje s diethyletherem, zfiltruje se a promyje se diethyletherem a pentanem a vysušením se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (13,6 g).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1, 6H, m) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 341
Příprava 16 . '
Methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát
o • ····
Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (příprava 15) (5,0 g, 14,7 mmol) a methoxidu sodného (4,0 g, 74,1 mmol) v methanolu (300 ml) se zahřívá 24 hodin· při teplotě zpětného toku. Pak se přidá další podíl methoxidu sodného (2,0 g, 37 mmol) a methanolu (100 ml) a v zahřívání se pokračuje dalších 24 hodin. Pak se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odtraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (375 ml), přidá se vodný roztok kyseliny chlorovodíkové 2 mol/1 (125 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin.. Pak se tetrahydrofuran odstraní za sníženého tlaku a hodnota pH suspenze se pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Potom se přidá ethyl-acetát (100 ml) a suspendovaná bílá tuhá hmota se odfiltruje, promyje se malým množstvím vody a potom ethylačetátem a vysuší se. Přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu směsí dichlormethan:methanol (90:10 v objemových dílech) s postupnou změnou na směs dichlormethan:methanol (75:25 v objemových dílech) jako mobilní fází v gradientově eluci se ve formě bílého tuhého produktu tak získá titulní sloučenina (1,25 g)(odpařením ethyl-acetátového filtrátu se získá 2,6 g výchozí složky)..
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 12,40 (1H, br s) , 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 375
Příprava 17
Methyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)methyl]tetrahydrofuran-2-yl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát
Suspenze methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 16)(1,5 g, 4,02 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (40 ml) se zpracuje s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (4,8 ml, 19,6 mmol). Směs se pak zahřívá dvě hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do bezovdého toluenu (40 ml) a přidá se 1,2,3,5-tetra-0-acetyl-3~D-ribofuranosa (1,65 g, 5,19 mmol) a trimethylsilyl-trifluormethansulfonát (0,98 ml, 5,43 mmol). Získaný roztok se zahřívá v atmosféře dusíku 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethyl-acetátem (200 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci sílikagelu směsí ethyl-acetát:pentan (70:30 v objemových dílech) a pak směsí ethyl-acetát:pentan (80:20 v objemových dílech) a pak ethyl-acetátem jako mobilní fází v gradientově elucí, se ve formě pěny získá titulní sloučenina (2,05 g ) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,00 (1H, br s) , 7,35-7,20 (11H, m) , 6,25 (1H, m) , 5, 85-5,70 (3H, m) , 4,50-4,30. (5H, m) , 4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).
LRMS (termospray): m/z [MNa+] 655
Příprava 18
Methyl-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrof uran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát
Roztok methyl-9-{(2R, 3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)methyl]tetrahydrofuran-2-yl}-6-[(2,2-difenylethyl) amino]-9H-purin-2-karboxylátu (příprava 17)(2,0 g, 3,17 mmol), uhličitanu sodného (35 mg) a suchého methanolu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu dichlormethanem:methanolem (94:6 v objemových dílech) a pak dichlormethanem:methanolem (92:8 v objemových dílech) jako mobilní fází v gradientově eluci se ve formě bílého prášku
získá titulní sloučenina 1,5 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,80 (1H, br s) , 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, br s), 5,75 (2H, m), 5,10 (1H, m), 4,90 (1H, br s), 4,40 (3H, m), 4,30 (1H, .s), 4,15 (1H, m) , 3,90 (1H, m) , 3,80-3,70 (4H, m), 3,15 (1H, s) .
LRMS (termospray): m/z [MNa+] 528
Příprava 19
2-[2-(4-isopropylpiperidin-l-yl)ethyl]-IH-isoindol-l,3(2H)-dion
Roztok 4-isopropylpiperidinu (3,3 g, 20,2 mmol), 2-bromethylftalimidu (5,4 g,'21,3 mmol), uhličitanu draselného (5,9 g, 45,4 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem ethyl-acetátu (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu se změnou na směs dichlormethan:diethylether (50:50 v objemových dílech) a další změnou na diethylether jako mobilní fáze v gradientově eluci za výtěžku titulní sloučeniny (3,3 g).
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,80 (2H, m) , 7,70 (2H, m) , 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m) , 2,60 (2H, t) , 1,95 (2H, m) , 1,60 (2H, m) , 1,40 (1H, m) , 1,20 (2H, qd) , 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 301
Příprava 20
2- (4-isopropylpiperidin-l-yl)ethylamin
Roztok 2-[2-(4-isopropylpiperidin-l-yl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (příprava 19)(3,2 g, 10,6 mmol) v 33% (hmotn./hmotn.) roztoku methylaminu v v ethanolu (60 ml) se zahřívá tři hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, přidá se další ethanol (60 ml) a rozpouštědlo se opět odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (100 ml) a tuhý podíl se odfiltruje. Pak se promyje dichlormethanem. Filtrát se oddpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethan:methanol:0,88 vodný roztok NH3 (90:10:1 v objemových dílech) za výtěžku bezbarvého oleje. Destilací z baňky do baňky (150-160 °C, 30 mm Hg, (tj. 4000 Pa)) se získá titulní sloučenina (1,0 g, 55 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,90 (2H, m) , 2,80 (2H, t) ,
2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m) , 1, 65 (2H, m) ,
1,20 (4H, m) , 1,00 (1H, m) , 0,85 (6H, d) .
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 171
Příprava 21
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxylová kyselina
K suspenzi 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karbonitril (176 g, 0,415 mol)(příprava 13) v lihu pro průmyslové použití denaturovaném methylalkoholem (770 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (33,3 g, 0,83 mmol) v deionizované vodě (110 ml). Získaná kaše se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku, přičemž vznikne čirý roztok. Směs se pak nechá vychladnout .teplotu na 16 hodin na teplotu místnosti přičemž vznikně sraženina. Pak se přidá voda (200 ml) a směs se destiluje při atmosférickém tlaku. Během destilace se pravidelně přidává voda (500 ml) a odebere se celkem 720 ml destilátu. Výsledná směs se nechá pomalu za míchání vychladnout na teplotu místnosti přičemž vznikně hustá sraženina. Kaše se ochladí v ledové lázni a tuhý podíl se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje roztokem obsahujícím deíonizovanou vodu (225 ml) a líh pro průmyslové použití denaturovaný methanolem (25 ml). Vlhký filtrační koláč se suspenduje ve směsi deionizované vody (965 ml) a dichlormethanu (965 ml) a hodnota pH 'směsi se upraví přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1,2. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (300 ml) . Oragnické fáze se spojí a rozpouštědlo se destiluje při atmosférickém tlaku až do oddělení 750 ml destilátu. Přidá se ethyl-acetát (1100 ml) a v destilaci se pokračuje až do získání dalších 750 ml destilátu, přičemž se vytvoří špinavě bílá sraženina. Získaná směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se dále ochladí v ledové lázni. Tuhý podíl se odfiltruje a filtrační koláč se promyje chladným ethyl-acetátem (2 x 350 ml). Získaná tuhá hmota se vysuší v sušárně za sníženého tlaku při 70 °C za výtěžku titulní sloučeniny ve formě špinavě bílého tuhého produktu (163 g), t.t. 155 °C (za rozkladu).
LRMS (chemická ionizace za pozitivního atmosférického tlaku) : m/z [MH+] 444.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,10 (1H, s) , 7,40-7,10 (10H, m), 6,30 (1H, br s), 5,90 (1H, d), 4,50-4,20 (3H, m), 4,15 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m).
Příprava 22
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxamid
K suspenzi 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxylové kyseliny (249 g, 0/561 mol) (příprava 21) v bezvodém tetrahydrofuranu (2500 ml) se přidá ve dvou dávkách během 10 minut N, N'-karbOnyldiimidazol (109 g, 0,672 mol). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku až se tuhý podíl rozpustí na zakalený oranžový roztok. Uvedený kalný roztok se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se reakční směs ochladí v ledové lázni a potom se během 55 minut přidá roztok 2-(1-piperidyl)ethylaminu (86,4 g, 0,674 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) přičemž vznikne čirý oranžový roztok. Pak se reakční směs míchá při teplotě místnosti dalších 17,5 hodin. Přidá se deionizovaná voda (10 ml) a reakční směs se destiluje za atmosférického tlaku až do získání asi 2400 ml destilátu. K zbylému jantarově zbarvenému oleji se přidá isopropanol (2000 ml) a v destilaci za atmosférického tlaku se pokračuje až do .získání asi 50 ml detilátu. Zbylý tmavě oranžový roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se další podíl isopropanolu (600 ml) a získá se tak roztok titulní sloučeniny v isopropanolu který je možné dále použít bez dalšího čištění.
Vzorek pro analýzu se připraví následujícím způsobem. Vzorek výše uvedeného roztoku titulní sloučeniny v isopropanolu se zahustí za sníženého tlaku na olej. Získaný olej se rozpustí .v ethyl-acetátu a postupně se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se se pak vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním za sníženého' tlaku se ve formě oleje získá titulní sloučenina. Je-li to nutné, je možné titulní sloučeninu dále přečistit pomocí preparativních chromatografických způsobů jako je například rychlá chromatografie.
LRMS (chemická ionizace za pozitivního atmosférického tlaku): m/z [MH+] 554.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) 5: 8,40 (1H, br s), 8,00 (1H, s) , 7,40-7,15 (10H, m), 6,00-5,80 (2H, brd), 4,50-4,20 (3H, m), 4,10 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 3,55 (2H, q) , 2,55 (2H, t),
2,50-2,25 (4H, m) , 2,20-1, 60 (6H, m), 1, 60-1,25 (6H, m) .
Příprava 23
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid
K roztoku 6-[ (2,2-difenylethyl) amino]-N-[2-(1-piperidyl.) ethyl]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxamidu (s předpokládaným množstvím 311 g, 0,561 mol) v isopropanolu (asi 2600 ml) získanému v přípravě 22 se během 5 minut přidá deionizovaná voda (1320 ml) za tvorby zakaleného, bledého, jantarově zbarveného roztoku. K této míchané směsi se přidá během 30 minut kyselina trifluoroctová tak aby hodnota pH byla nižší než 2. Získaná směs se pak zahřívá 1 hodinu při tepltoě zpětného toku přičemž vznikne kaše. Směs se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin.
K míchané kaši se pak pomalu přidá vodný roztok hydroxidu sodného až do dosažení pH směsi 11 (317 ml roztoku 10 mol/1, 3,17 mol). Pak se hodnota pH upraví na 10 přídavkem kyseliny • · ♦ ·« 9 9 · 9 9
I * *«« 9 · · · ·
9 9 9 « 9 *999 9 trifluoroctové (4 ml) a získaná kaše se zahřeje na 78 °C. Směs se pak ochladí během 3 hodin za míchání na teplotu místnosti. Získaná kaše se zfiltruje a filtrační koláč se promyje isopropanolem (2 x 350 ml). Vlhký filtrační koláč se suspenduje do propan-l-olu (5000 ml) a zahřeje se na teplotu zpětného toku přičemž dojde k tvorbě roztoku. Pak se směs destiluje při atmosférickém tlaku až se získá 1800 ml destilátu. Ke směsi se přidá další 1-propanol (1800 ml) a v destilaci- se pokračuje až do získání 2200 ml destilátu. Pak se destilace ukončí, směs se nechá vychladnout za míchání na teplotu místnosti a míchá se celkem 16 hodin během kterých dojde ke krystalizaci. Získaná kaše se ochladí na 8 °C v ledové lázni a tuhý podíl se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje propan-l-olem (1000 ml) a vysušením při 70 °C za sníženého tlaku se ve formě špinavě bílého tuhého produktu ziská titulní sloučenina (206 g) , t.t. 222 °C.
LRMS (chemická ionizace za pozitivního atmosférického tlaku): m/z [MH+] 470.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 15,25 (1H, br s) , 8,55 (1H, br s), 8,30 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,504,25 (3H, m), 3,60 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,30 (4H, m),
1,50-1,20 (6H, m).
Příprava 24
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9-
o • 9 · · ·
•
9999
K míchané suspenzi 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu (200 g, 0,426 mol) (příprava 23) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (800) se v atmosféře dusíku přidá během 15 minut roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (200 g, 0,900 mol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (200 ml). Během přídavku se veškerý tuhý podíl rozpustí na tmavě červený/jantarový roztok a teplota reakční směsi se zvýší z 20 °C na 31,5 °C. Výsledná směs se zahřeje na 55-60 °C a pak se během 40 minut přidá 1,2,3,5-tetra-0-acetylp-D-ribofuranosa (163 g, 0,512 mol) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (400 ml). Přidávací aparatura se pakpromyje bezvodým 1,2-dímethoxyethanem (200 ml), který se tak přidá do reakční směsi. Pak se reakční směs zahřívá 3 hodiny při 60 °C a potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Roztok obsahující surovou reakční směs se pak ponechá 18 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs obsahuje titulní sloučeninu a je možné ji dále použít bez dalšího čištění.
Vzorek pro analýzu se připraví následujícím způsobem. Vzorek výše uvedeného roztoku se vnese do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku na světle hnědou pěnu. Surový produkt se dále přečistí způsoby preparativní chromatografie například rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi objemových dílů methanol:dichlormethan v poměru 5:95 se změnou na 15:85 jako mobilní fáze v grdientové eluci za výtěžku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
LRMS (chemická ionizace za pozitivního atmosférického • 4 4 • · ·♦· > 4 4
4 4 • 4
·· 44
4 4
4 4
4 4 • 4 4 4 4· tlaku) : m/z [MH+]' 728.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,35 (1H, br s), 7,95 (1H, s) ,
7,40-7,15 (10H, m), 6,35 (1H, br s) , 5,90-5,70' (2H, m) , 5,70
5,55 (1H, m) , 4,55-4,20 (6H, m) , 3, 55 (2H, q), 2,55 (2H, t),
2,50-2,30 (4H, m)·, 2,15 (3H, s) , 2, 0.5 (6H, br s) , 1, 60-1,20
(6H, m) .
Příprava 25
6- [ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylová kyselina
K suspenzi 6-[ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (12,5 g, 0,038 mol) (příprava 15) ve směsi lihu pro průmyslové použití denaturovaném methanolem a deionizované vody (35 ml) se přidá hydroxid sodný (1,2 g, 0,13 mol) a výsledná směs se zahřívá 17 hodin při teplotě zpětného toku přičemž dojde ke vzniku čirého roztoku. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a okyselí se přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1 (105 ml) přičemž se vytvoří suspenze. Tuhý podíl se odfiltruje a vysušením za sníženého tlaku při 50 °C se ve formě bezbarvého tuhého produktu získá titulnísloučenina (13,5 g) , t.t. 241-249 °C.
»« *· • · » ♦ · * ** • · · • · · • φ · · ·· · ·« ·· • · · * · 9
9 φ
LRMS (chemická ionizace za negativního atmosférického tlaku) : m/z [M-H] 358.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,20 (1H, br s), 7,75 (1H, br t), 7,40-7,00 (10H, m) , 4,65-4,40 (1H, m), 4,25-4,05 (2H, m) .
Příprava 26
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9H-purín-2-karboxamid
K suspenzi 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylové kyseliny (0,52 g, 1,45 mmol) (příprava 25) v N,Ndimethylformamidu (20 ml)se přidá N,N'-karbonyldiimidazol (0,24 g, 1,48 mmol) a získaná směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. K této směsi se přidá 2-(1-piperidyl)ethylamin (0,206 ml, 1,45 mmol) a výsledná směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olej, který se rozdělí mezí ethyl-acetát (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (30 ml). Spojené organické fáze se pak postupně promyjí nasyceným vodným ·· 9« • · 9 • 9 * 99 • 9 9 • * * • 9 f«
9. 9 roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml) a pak se vysuší (MgSO4) . Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě hnědého tuhého produktu získá titulní sloučenina (0,10 g) . Jeli to žádoucí, je možné výše uvedený produkt přečistit rekrystalizací z propan-l-olu.
LRMS (chemická ionizace za pozitivního atmosférického tlaku): m/z [MH+] 470.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 15,25 (1H, br s) , 8,55 (1H, br s), 8,30 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,504,25 .(3H, m) , 3,60 (2H, q) , 2,55 (2H, t) , 2, 50-2,30 (4H, m) ,
1,50-1,20 (6H, m). ’ ....... ........~
Příprava 27
Ethyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxylát
Směs 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran~ -2-yl)-9H-purin-6-aminu (10 g, 23 mmol) (příprava 9), triethylaminu (9,6 ml, 69 mmol), octanu palladnatého (0,0103 g, 0,046 mmol) a 1, l'-bis (dif enylfosf ino) ferrocenu (0,376 g,
0,69 mmol) v ethanolu (46 ml) se zahřívá 18 hodin při 120 °C v .atmosféře oxidu uhelnatého při tlaku 1725 kPa (250 psi). Získaná kaše se chladí v ledové lázni 2 hodiny a pak se tuhý podíl odfiltruje a promyje se ethanolem (20 ml). Tento produkt se pak vysuší za sníženého tlaku na špinavé bílou tuhou hmotu (9,5). Podíl tohoto produktu (8,5 g) se suspenduje v ethylacetátu (170 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 60 hodin. Směs se pak zfiltruje a filtrační koláč se promyje ethyl-acetátem (20 ml). Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě světle hnědého tuhého produktu získá titulní sloučenina (6,45 g). Podíl tohoto produktu (0,7
g) se překrystalizuje z ethanolu (3 ml) a ve formě bezbarvého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (0,54 g), t.t.
138-140 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,05 (1H, s) , 7,45-7,.15 (10H,
m), 5,95-5, 80 (2H, m) , 4, 60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, br d),
3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m), 1,50 (3H, t).
LRMS (chemická ionizace za pozitivního atmosférického tlaku): m/z [MH+] 472.
Příprava 28
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxylová kyselina
HN
OH
K suspenzi ethyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2~karboxylátu (0,55 g, 1,16 mmol) (příprava 27) v lihu pro průmyslové použití denaturovaném methylalkoholem (2,2 ml) se přidá deionizovaná voda (0,08 ml) a potom vodný roztok hydroxidu amonného (0,23 ml, 2,3 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při 65 °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti přičemž se vytvoří hustá pasta, tato směs se zředí dichlormethanem (10 ml) a hodnota pH se upraví přídavkem zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové na
2. Pak se fáze oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (10 ml). Spojené organické fáze se pak vysuší (MgSO4) a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě pěny světle hnědého zbarvení se získá titulní sloučenina----------(0,43 g), která podle zkoušek totožnosti metodou 1H-NMR, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, hmotnostní spektrometrií a tenkovrstvou chromatografií odpovídá sloučenině připravené podle přípravy 21.
Příprava 29
6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-karboxylová kyselina
HN
OH
O
44 • rt · • · ·*· • · 4 » « • · 4 » • 4 44 >
·· ?* ♦· * * 4 4 4 • 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 • ···· 44 4444
Směs 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-aminu (0,87 g, 2 mmol) (příprava 9), octanu palladnatého (0,002 g, 0,009 mmol) a 1, l'-bis(difenylfosfino)férrocenu (0,033 g, 0,06 mmol), vodného roztoku hydroxidu sodného 10 mol/1 (0,6 ml, 6 mmol) a tetrahydrofuranu (4 ml) se zahřívá 12 hodin při 140 °C v atmosféře oxidu uhelnatého při tlaku 1725 kPa (250 psi). Pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a ponechá se 16 dní, kdy během uvedené doby se vytvoří suspenze. Tuhý podíl se oddělí filtrací a promyje se te-trahydrofuranem (10 ml) . Získaný produkt se vnese do směsi dichlormethanu (35 ml) a vody (25'ml) a hodnota pH se upraví za míchání na 1 přídavkem zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a'vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (25 ml). Spojené organické fáze se vysuší (MgSO4) a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě jantarově zbarvené pěny (0,45 g) získá titulní sloučenina, která podle zkoušek totožnosti metodou 1H-NMR, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, hmotnostní spektrometrií a tenkovrstvou chromatografií odpovídá sloučenině připravené podle přípravy 21.
Farmakologická aktivita
Sloučeniny podle předcházejících příkladů byly hodnocené ve zkoušce na protizánětlivou účinnost založenou na schopnosti sloučenin inhibovat funkci neutrofilních granulocytů (která indikuje agonistickou aktivitu na A2a-receptor) kde uvedená zkouška je popsaná na str.26, a kde všechny uvedené sloučeniny vykázaly hodnotu IC50 v koncentraci menší než je 1 mikromolární koncentrace.

Claims (39)

1. Sloučenina obecného vzorce (I):
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, kde
R1 znamená vodík nebo Ci'-C6alkýlovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující ΟχC6alkyl, Cx~C6alkoxy, halogen nebo kyan;
R2 znamená vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu;
A znamená Cx-C6alkylenovou skupinu;
R3 znamená i) skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8cykloalkyl, fenyl nebo naftyl, kde uvedený C3-C8cykloalkyl, fenyl a naftyl, jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující
Ci-C6alkyl, fenyl, Ci~C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R4R4N (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, fluor (Ci~C6) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogen, -0R4, kyan, -COOR4, C3-C8cykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5, nebo -NR4SO2R5, nebo ii) v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, -NR4R4, -0R4, OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4, nebo' -NR4COR5, nebo iii) C-připojený, 4- až llčlenný mono- nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující buď 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry .v kruhu, kde uvedený kruh je případně na atomu C substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující oxo, Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R6R6N (Ci~C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, fluor (0χ-06) alkoxy, fluor (C2-C5) alkanoyl, halogen, .kyan, -0R6, . R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR6R6, -CONR6R6,
-NR6SO2R7, nebo -NR6COR7, a případně je na atomu N substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkoxy (Οχ-Οθ) alkyl,
R6R6N (C2-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, fluor (C2-C5) alkanoyl,
R7, -COR6, -COOR7, -SO2R7, -SO2NR6R6, nebo -CONR6R6, nebo iv) v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, přes atom N připojenou skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl nebo morfolinyl, kde každá z výše uvedených skupin je případně C-substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (0χ-06) alkyl,
R4R4N (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci~C6) alkyl, fluor (Οχ-Οβ) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogen, -0R4, kyan, -COOR4, C3-C8eykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5, nebo ~NR4SO2R5, a uvedená piperazinylová a homopiperazinylová skupina je případně N-substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující
Ci~C6alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (C2—C6) alkyl·, R4R4N (C2-C6) alkyl, fluor (Ci-Cg) alkyl, C2-Csalkanoyl, -COOR5, C3-C8cykloal'kyl,
-SO2R5, -SO2NR4R4, nebo -CONR4R4;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C8cykloal'kyl nebo fenyl;
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3-C8cykloalkyl nebo fenyl;
R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6aikyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
m znamená 0,- 1 nebo 2; a výraz het použitý v definicích R6 a R7 znamená C-připojenou skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-Calkoxy, kyan nebo halogen.
2. Sloučenina podle nároku 1 kde R1 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu případně 'substituovanou 1 nebo 2 fenylovými skupinami.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 znamená
2,2-difenylethylovou skupinu.
4. Sloučenina podle kteréholiv z předcházejících nároků kde R2 znamená H.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z přecházejících nároků, kde A znamená Ci~C4alkylenovou skupinu.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde A znamená skupinu ze skupiny zahrnující methylen, 1,2-ethylen a 1,3-propylen.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde A znamená 1,2-ethylenovou skupinu.
8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R3 znamená fenylovou skupinu případně substituovanou tak jak je pro tuto skupinu uvedené v nároku 1; nebo v případě kdy A znamená C2-Csalkylenovou skupinu, R3 znamená -NR4R4, kde R4 má význam uvedený v nároku 1; nebo R3 znamená C-připojený 5- až 7členný monocyklický heterocyklický kruh obsahující buď 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry v kruhu, kde uvedený kruh je případně substituovaný způsobem popsaným v nároku 1; nebo v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, R3 znamená N-připojenou skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl nebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná způsobem popsaným pro uvedené skupiny y nároku
1.
9. Sloučenina podle nároku 8 kde R3 znamená fenylovou skupinu; nebo v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, R3 znamená -NR4R4, kde R4 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu; nebo R3 znamená C-připojený 5- nebo 6členný monocyklický aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, ·· · · · · · · · ·· • * · · · · · · · 9 • · · · · · · ·· kde uvedený kruh je případně substituovaný způsobem popsaným v nároku 1; nebo v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, R3 znamená N-připojenou skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, piperidyl nebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná Ci-C6alkylovou skupinou nebo -OR4 kde R4 má význam uvedený výše v nároku 1.
10. Sloučenina podle nároku 9 kde R3 znamená fenylovou skupinu; nebo v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, R3 znamená -N(CH3)2; nebo R3 znamená C-připojenou pyridylovou skupinu případně 'substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující -OR6, R7, Ci-C6alkoxy(Ci-C6) alkyl, R6R6N (Ci-C6) alkyl nebo -NR6R6, kde R5 a R7 mají význam uvedený výše v nároku 1; nebo v případě kdy A znamená C2-Cgalkylenovou skupinu, R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, 4-isopropylpiperidin-l-yl nebo morfolin-4-yl.
11. Sloučenina podle nároku 10 kde R3 znamená fenylovou skupinu; nebo v případě kdy A znamená C2-Cgalkylenovou skupinu, R3 znamená -N(CH3)2; nebo R3 znamená 2-pyridylovou skupinu; nebo v případě kdy A znamená C2-C6alkylenovou skupinu, R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, 4-isopropylpiperidin-l-yl a morfolin-4-yl.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde jestliže A znamená
C2-C6alkylenovou skupinu R3 znamená skupinu piperidin-l-yl. .
13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde -A-R3 znamená skupinu ze skupiny.zahrnující fenethyl,
2- (dimethylamino)ethyl, 2-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl,
3- (1-pyrrolidinyl)propyl, 2-(1-piperidyl)ethyl), 2-(4-isopropyl-l-piperidyl)ethyl a 2-(morfolin-4-yl)ethyl.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde -A-R3 znamená skupinu
2-(1-piperidyl)ethyl.
15. Sloučenina podle nároku 1 kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující ·
9-[(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2- (1-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-Nfenethyl-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-Ň-[2- (4-isopropyl-l-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[3-(pyrrolidin-l-yl)propyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(morfolin-4-yl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-(2-pyridylmethyl)-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl·]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid; a
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(2,2difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
ft · · * ♦ • · · · • · ·* • · · • · * • · · • · · · · ·
16. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-6- [(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
17. Sloučenina podle nároku 1, kde
R1 znamená vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávilse.zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl;
R2 znamená vodík nebo Ci-Cgalkylovou skupinu
A znamená Ci~C6alkylenovou skupinu; a
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, C3-Cgcykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, amino, NH (Ci-Cgalkyl) nebo -N (Ci-Cgalkyl) 2, kde uvedené skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, C3-Cgcykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidyl, jsou případně substituované jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl,· Ci-C6alkoxy, halogen (Ci~C6) alkyl, halogen a kyan;
s výhradou, že když R3 znamená N-připojenou, případně substituovanou skupinu ze skupiny zahrnující -azetidinyl, -pyrrolidinyl nebo -piperidyl nebo amino, -NH (Ci~C6) alkyl nebo - (Ci~C6alkyl) 2, tak A znamená C2-Cgalkylenovou skupinu.
18. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát podle kteréhokoli z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelnou přísadu, ředidlo nebo nosič.
19. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18, pro použití jako léčivo.
20. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18, pro přípravu léčiva majícího agonistickou účinnost na A2areceptor.
21. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a .18, pro přípravu protizánětlivého prostředku.
22. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18, pro přípravu léčiva pro léčení respiračního onemocnění.
23. Použití podle nároku 22, kde uvedené onemocnění je ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis, chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis;
24. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18, pro přípravu léčiva pro léčení septického šoku, erektilní
99 • 9 9 • · ·♦ 9 9 99 9 « • 9 9 • 999 • · • 9 • 9 9 • · • 9 9 9 · • · 9 9 9
dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, dermatitidy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran.
25. Způsob léčení savce včetně člověka pomocí agonisty A2areceptoru vyznačující se tím že zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18.
26. Způsob léčení savce včetně člověka při léčení zánětlivé choroby vyznačující se tím, že zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18.
27. Způsob léčení savce včetně člověka při léčení respirační choroby vyznačující se tím, že zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se ·· ·· · ·· ·· 44
444 · 4 ♦ 4 ♦♦♦
4 4 44« « · · 4 ·
44444 · * · 4 · 4 tím, že uvedená choroba je choroba zvolená ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis, chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis.
29. Způsob léčení savce včetně člověka při léčbě septického šoku,' erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození,.diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, dermatitidy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran, vyznačující se tím, že zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a 18.
30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje
a) aminokarbonylační reakci sloučeniny obecného vzorce (II):
HO (II) • · ·· * · · • · · · · ·« ·· ·« • · ♦ ♦ · • · · ♦ ♦ ♦ · · t • · · · ··♦· · » ···· kde R1 má význam uvedený v nároku 1 a X znamená odštěpitelnou skupinu jako je brom, jod, -Sn (Ci-Ci2alkyl) 3 nebo CF3SO2O-, se sloučeninou obecného vzorce (III):
R2NH-A-R3 (III) kde A, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného katalyzátoru pro kondenzační reakci; nebo
b) deprotekci sloučeniny obecného vzorce (VI):
kde A, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a R8 a R9 jsou samostatné skupiny a znamenají chránící skupiny, nebo jsou spojené a znamenají chránící skupinu; nebo
c) deprotekci sloučeniny obecného vzorce (XII):
(XII)
♦ ♦ ·· 9 i · • · ··· • ·« • · · ♦ « · ·♦ ·· • · 9 • · · 96 • ♦ · ♦ ·· ·· • · • * ··
kde A, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a R11, R12 a R13 jsou samostatné skupiny a znamenají chránící skupiny, nebo R11 znamená chránící skupinu a R12 a R13 jsou spojené a znamenají chránící skupinu; nebo
d) reakci sloučeniny obecného vzorce (XXV):
1 Ί *7 kde R ma význam uvedený v nároku 1 a R znamená H nebo ester-tvořící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (III) popsanou výše v části (a), a v případě kdy R17 znamená H, v přítomnosti kondenzačního prostředku pro přípravu peptidů;
kde každý z výše uvedených způsobů případně zahrnuje následnou konverzi na farmaceuticky přijatelnou sůl připravené sloučeniny.
HO.
4 4 4«
4 4 4
4 4 4 4«
44 ·· 4« • · · ' · » • 4 * kde X znamená odštěpitelnou skupinu jako je brom, jod, -Sn (Ci-Ci2alkyl) 3 nebo CF3SO2O- s výhradou, že když X znamená brom nebo jod, R1 neznamená H;
nebo sloučenina obecného vzorce (VI):
A kde R8 a R9 jsou samostatné skupiny a znamenají chránící skupiny, nebo jsou spojené a znamenají chránící skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (X):
kde R8 . a R9 jsou samostatné skupiny a znamenají chránící skupiny, nebo jsou spojené a znamenají chránící skupinu, a R10 znamená chránící skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (IX):
kde R8 a R9 jsou samostatné skupiny a znamenají chránící skupiny, nebo jsou spojené a znamenají chránící skupinu, a R10 znamená chránící skupinu s výhradou, že když R1 znamená H, tak každý z R8, R9 a R10 neznamená terc-butyldímethylsilylovou nebo acetylovou skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (XII):
kde R11, R12 a R13 jsou samostatné skupiny a znamenají chránící skupiny, nebo R11 znamená chránící skupinu a R12 a R13 jsou spojené a znamenají chránící skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (XIII):
O ·· 9« • 9 · 9 • 9 9 99
9 9 9 9 9 • 9 9 9
99 99 9
99 99 9« • 9 9 9 9
9 9« • ·9>
• 99 9 · 9999 nebo sloučenina (XXI):
obecného vzorce kde R14 znamená chránící skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (XXIIi kde R14 znamená a kde A, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
32. Sloučenina obecného vzorce (XXIV):
nebo sloučenina obecného vzorce (XXV):
(XXV)
100 • 9 99 • 9 9
9 9 999
99 99 *« » 9 9 9 9
9 9 9 4 kde R17 znamená H nebo ester-tvořící skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (XXVI):
kde R11, R12 a R13 jsou samostatné skupiny a znamenají chránící skupiny, nebo R11 znamená chránící skupinu a R12 a R13 jsou spojené a znamenají chránící skupinu; a R17 znamená estertvořící skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (XXVII):
kde R17 znamená ester-tvořící skupinu;
nebo sloučenina obecného vzorce (XX):
OR .1?
kde R14 znamená chránící skzupinu a R15 znamená Ci-C4alkylovou skupinu;
101
9 · 9« » 9 9 ► 9 99« a R1 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, kde uvedená fenylová a naftylová skupina je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, halogen nebo kyan.
33. Sloučenina podle některého z nároků 31 a 32, kde R1 znamená skupinu 2,2-difenylethyl, R2 znamená H a/nebo -A-R3 znamená skupinu 2-(1-piperidyl)ethyl.
34. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 31, kde X znamená jod.
35. Sloučenina obecného vzorce (VI), (IX) nebo (X) podle nároku 31, kde jestliže R8 a R9 znamenají samostatné skupiny tak každý z nich .znamená acetylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo jsou-li spojené tak znamenají 1,1-dimethylmethylenovou skupinu.
36. Sloučenina obecného vzorce (IX) nebo (X) podle nároku 31,. kde R10 znamená silylovou chránící skupinu, výhodně tercbutyldimethylsilyl nebo terc-butyldifenylsilyl.
37. Sloučenina obecného vzorce (XII) podle nároku 31, kde jestliže R11, R12 a R13 znamenají samostatné skupiny, tak každý z nich znamená acetylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo jsouli R12 a R13 spojené, tak znamenají 1,1-dimethylmethylenovou skupinu.
38. Sloučenina obecného vzorce (XXI) nebo (XXII) podle nároku 31, nebo sloučenina obecného vzorce (XX) podle nároku 32, kde R14 znamená skupinu tetrahydro-2H-pyran-2-yl.
• 9 ·« «I ν· »« 9« • · · ·· · · 9 9 9 * · »·< 9 9 9 9 « « 9999 · 9999 9
Ι ΛΟ 9999 99 999
XUZ ·· ♦ · 999 999« 9» 9999
39. Sloučenina obecného vzorce (XXV), (XXVI) nebo (XXVII) podle nároku 32, kde R17 znamená Ci-C4alkylovou skupinu, výhodně methyl nebo ethyl.
40. Sloučenina obecného vzorce (XXVI) podle nároku 32, kde R11, R12 a R13 jako samostatné skupiny každý znamená acetylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo R12 a R13 jsou spojené a. znamenají
1,1-dimethylmethylenovou skupinu.
CZ20014397A 1999-06-15 2000-06-13 Deriváty purinu CZ20014397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913932.1A GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-06-15 Purine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014397A3 true CZ20014397A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=10855403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014397A CZ20014397A3 (cs) 1999-06-15 2000-06-13 Deriváty purinu

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6900309B1 (cs)
EP (1) EP1185542A2 (cs)
JP (1) JP2003502339A (cs)
KR (1) KR20020010707A (cs)
CN (1) CN1179970C (cs)
AP (1) AP2001002361A0 (cs)
AR (1) AR024345A1 (cs)
AU (1) AU764106B2 (cs)
BG (1) BG106289A (cs)
BR (1) BR0011705A (cs)
CA (1) CA2379786C (cs)
CZ (1) CZ20014397A3 (cs)
DZ (1) DZ3168A1 (cs)
EA (1) EA004861B1 (cs)
EC (1) ECSP003531A (cs)
EE (1) EE200100681A (cs)
GB (1) GB9913932D0 (cs)
GT (1) GT200000096A (cs)
HK (1) HK1047111A1 (cs)
HN (1) HN2000000097A (cs)
HR (1) HRP20010927A2 (cs)
HU (1) HUP0203419A3 (cs)
IL (1) IL147098A0 (cs)
IS (1) IS6196A (cs)
MA (1) MA26799A1 (cs)
MX (1) MXPA01013094A (cs)
NO (1) NO20016109L (cs)
NZ (1) NZ516094A (cs)
OA (1) OA11968A (cs)
PA (1) PA8497001A1 (cs)
PE (1) PE20010430A1 (cs)
PL (1) PL354367A1 (cs)
SK (1) SK18192001A3 (cs)
SV (1) SV2001000100A (cs)
TN (1) TNSN00133A1 (cs)
TR (1) TR200103607T2 (cs)
UY (1) UY26204A1 (cs)
WO (1) WO2000077018A2 (cs)
ZA (1) ZA200110208B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1121372B1 (en) * 1998-10-16 2006-06-28 Pfizer Limited Adenine derivatives
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0015727D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0104555D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New Therapeutic method
AU2002238748A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
GB0129273D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
GB0129397D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
GB0228723D0 (en) 2002-12-09 2003-01-15 Cambridge Biotechnology Ltd Treatment of pain
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2005019238A1 (ja) * 2003-08-22 2006-10-19 明治製菓株式会社 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法
JP2005132767A (ja) * 2003-10-30 2005-05-26 Sumitomo Chemical Co Ltd プリン化合物の製造方法
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP2581381A3 (en) * 2006-02-03 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing an A2A-adenosine receptor agonist and its polymorphs
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536419A (en) 1978-09-08 1980-03-14 Yamasa Shoyu Co Ltd 2-substituted adenosine derivative and its preparation
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS55153798A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Kikkoman Corp Novel 2-substituted-adenosine 3',5'-cyclic phosphate and its preparation
JPH0313934A (ja) * 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0601322A3 (en) 1992-10-27 1994-10-12 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Adenosine deaminase inhibitor.
DK155292D0 (da) 1992-12-23 1992-12-23 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP3362291B2 (ja) * 1993-10-06 2003-01-07 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
NZ306280A (en) * 1995-04-14 1999-07-29 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for salmeterol
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
RU2258071C2 (ru) 1999-05-24 2005-08-10 Юниверсити Оф Вирджиния Пэйтент Фаундейшн Производные 2-алкиниладенозина для борьбы с воспалительной реакцией
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HN2000000097A (es) 2001-03-14
AR024345A1 (es) 2002-10-02
CN1374966A (zh) 2002-10-16
IS6196A (is) 2001-12-11
HRP20010927A2 (en) 2003-04-30
CN1179970C (zh) 2004-12-15
US6900309B1 (en) 2005-05-31
EA200101203A1 (ru) 2002-06-27
GT200000096A (es) 2001-12-06
AU4944300A (en) 2001-01-02
MXPA01013094A (es) 2002-06-04
TR200103607T2 (tr) 2002-10-21
BG106289A (en) 2002-09-30
PL354367A1 (en) 2004-01-12
ECSP003531A (es) 2002-01-25
OA11968A (en) 2006-04-17
TNSN00133A1 (fr) 2002-05-30
US20050124574A1 (en) 2005-06-09
NO20016109D0 (no) 2001-12-14
SK18192001A3 (sk) 2003-04-01
PA8497001A1 (es) 2001-12-14
HK1047111A1 (en) 2003-02-07
WO2000077018A3 (en) 2001-12-06
IL147098A0 (en) 2002-08-14
BR0011705A (pt) 2002-03-26
NO20016109L (no) 2002-02-15
EA004861B1 (ru) 2004-08-26
PE20010430A1 (es) 2001-04-14
HUP0203419A3 (en) 2005-02-28
HUP0203419A2 (hu) 2003-02-28
CA2379786A1 (en) 2000-12-21
UY26204A1 (es) 2001-01-31
WO2000077018A2 (en) 2000-12-21
JP2003502339A (ja) 2003-01-21
KR20020010707A (ko) 2002-02-04
AU764106B2 (en) 2003-08-07
EP1185542A2 (en) 2002-03-13
MA26799A1 (fr) 2004-12-20
SV2001000100A (es) 2001-11-08
ZA200110208B (en) 2002-12-12
GB9913932D0 (en) 1999-08-18
EE200100681A (et) 2003-04-15
NZ516094A (en) 2004-07-30
AP2001002361A0 (en) 2001-12-31
DZ3168A1 (fr) 2000-12-21
CA2379786C (en) 2006-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014397A3 (cs) Deriváty purinu
AU2001260537B2 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6350735B1 (en) Purine derivatives
AU2001260537A1 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
CZ20022703A3 (cs) Purinové deriváty
CZ20021179A3 (cs) Purinové deriváty
US20060122145A1 (en) 2-Aminocarbonyl-9H-purine derivatives
CZ20023992A3 (cs) Purinové deriváty
IL152783A (en) 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives