MXPA01013094A - Derivados de purina. - Google Patents

Derivados de purina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (ver formula) y a sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables, y a procedimientos para su preparacion, a intermedios usados en su preparacion, a composiciones que los contienen y a los usos de tales compuestos como agonistas del receptor de la adenosina A2a.

Description

DERIVADOS DE PURINA Esta invención se refiere a derivados de purina. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de 9-(tetrahidro-2-furanil)-9H-purina-2-carboxamida y a procedimientos para la preparación de tales derivados, los intermedios usados en su preparación, las composiciones que los contienen y sus usos. Estos derivados son agonistas funcionales y selectivos del receptor humano A2a de la adenosina y se pueden usar como agentes antiinflamatorios en el tratamiento, entre otros, de enfermedades del tracto respiratorio. La adenosina es una molécula que se encuentra en todas partes que tiene una función importante en el metabolismo intermediario de los mamíferos. Independientemente, la adenosina actúa sobre varios receptores de superficie produciendo una serie de respuestas. La clasificación del receptor de la adenosina ha revelado la presencia de al menos cuatro subtipos: A1 , A2a, A2b y A3. Se ha descrito que la estimulación de los receptores A2 de la adenosina sobre la superficie de neutrófilos humanos inhibe fuertemente una serie de funciones de los neutrófilos. Los neutrófilos activados pueden dañar el tejido pulmonar liberando especies de oxígeno reactivas, por ejemplo, radicales anión superóxido (O2") y productos granulares, por ejemplo, elastasa neutrófila humana (HNE), entre otros mediadores inflamatorios. Además, los neutrófilos activados desempeñan la síntesis de novo y liberan productos derivados del ácido aralquidónico como leucotrieno B4 (LTB4). El LTB4 es un potente quimioatrayante que agrupa más neutrófilos en el foco inflamatorio, mientras que la liberación de O2" y HNE afectan de modo adverso a la matriz extracelular pulmonar. El subtipo de receptor A2 que interviene en muchas de estas respuestas (liberación De O2" y LTB4/HNE y adhesión celular) se ha denominado A2a. El subtipo A2 (A2a y A2b) que interviene en el resto de efectos está aún por determinar. Se considera que la actividad agonista selectiva en el receptor A2a ofrece mayor beneficio terapéutico que el uso de agonistas de receptor de adenosina no selectivos debido a que la interacción con otros subtipos esta asociada a efectos perjudiciales en el pulmón en estudios de tejidos humanos y de modelos animales. Por ejemplo, broncoconstricciones asmáticas, aunque no asmáticas cuando se estimula de forma provocada con adenosina inhalada. Esta respuesta se debe, al menos en parte, a la activación del subtipo de receptor A1. La activación de los receptores A1 también promueve el quimiotactismo de los neutrófilos y la adhesión a las células endoteliales, promoviendo así la lesión pulmonar. Además, a muchos pacientes con enfermedad respiratoria se les prescriben de forma simultánea agonistas ß2 y en estudios en animales se ha demostrado una interacción negativa entre los receptores de isoprenalina y adenosina, acoplados negativamente a la adenilato ciclasa. La desgranulación de las células cebadas humanas se promueve mediante la activación de los receptores A2b de la adenosina, así pues, también es ventajosa la selectividad sobre el receptor A2b.
Los autores de la presente Invención han descubierto ahora sorprendentemente que los presentes derivados de purina inhiben la función de los neutrófilos y son agonistas selectivos del receptor A2a de la adenosina. Estos también pueden tener actividad como antagonistas en el receptor A3 de la adenosina. Los presentes compuestos se pueden usar para tratar cualquier enfermedad para la que esté indicado un agonista del receptor A2a de la adenosina. Estos se pueden usar para tratar una enfermedad en la que esté implicado el daño a tejidos inducido por leucocitos (por ejemplo, neutrófilos eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrógagos). Estos son útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio como el síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis. Los presentes compuestos también se pueden usar en el tratamiento del choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquemia, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psroriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión en el tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas.
Por consiguiente, ia presente invención proporciona un compuesto de fórmula: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que r1 es hidrógeno o alquilo C-i-Cß, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo o naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-Cd, alcoxi C-i-Cß, halo o ciano; R2 es H o alquilo Ci-Cß; A es alquileno C Cß; R3 es (i) hidrógeno, alquilo C C6, -COOR4, CN, -CONR4R4, cicioalquilo C3-C8, fenilo o naftilo, estando dichos cicloalquilo C3-C8, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-Ce, fenilo, (alcoxi C-i-Cß) (alquilo C C6), R4R4N(alquilo CrC6), halo(alquilo C C6), fluoro(alcoxi d-ce), aicanoilo C2-C5, halo, -OR4, ciano, -COOR4, cicloalquilo C3-C8, -S(0)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5 o -NR4S02R5, o (ii) cuando A es alquileno C2-C6, -NR4R4, -OR4, -OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4 o -NR4COR5, o (iii) un heterociclo mono o bicíclico con el anillo de 4 a 11 miembros unido por un C que tiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, o 1 o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre en el anillo, estando opcionalmente sustituido en el C con oxo, (alcoxi Ci-Cß) (alquilo CrC6), R6R6N(alquilo C?-C6), halo (alquilo (CrC6), fluoro(alcoxi C?-C6), fluoro(alcanoilo C2-C5), halo, ciano, -OR6, R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(0)mR7, -S02NR6R6, -CONR6R6, -NR6S02R7 o -NR6COR7 y opcionai ente sustituido en el N con (alcoxi (crCe) (alquilo CrC6), R6R6N(alquilo C2-C6), halo(alquilo C?-C6), fluoro(alcanoilo C2-C5), R7, -COR6, -COOR7, -SO2R7, -S02NR6R6 o -CONR6R6, o (iv) cuando A es alquileno d-Cß, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo unido por el N, estando cada uno opcionalmente sustituido en el C con alquilo d-Cß, fenilo, (alcoxi (CrC6), (alquilo C C6), R4R4N(alquilo C Ce), halo(aiquilo d-Ce), fluoro(alcoxi C Cß), alcanoilo C2-C5), halo, -OR4, ciano, -COOR4, cicloalquilo C3-C8, -S(0)mR5, -NR4R4, -S02NR4R4, CONR4R4, -NR4COR5 o -NR4S02R5, y estando dichos piperazinilo y homopiperazinilo opcionalmente sustituidos en el N con alquilo C1-C6, fenilo, (alcoxi C?-C6) (alquilo d-Ce), R4R4N (alquilo C2-C6), fluoro(alquiio C?-C6), alcanoilo C2-C5, -COOR5, cicloalquilo C3-C8, -S02R5, -S02NR4R4 o -CONR4R4; R4 es H, alquilo d-Cß, cicloalquilo C3-C8 o fenilo; R5 es alquilo d-Cß, cicloalquilo C3-C8 o fenilo; R6 es H, alquilo d-Cß, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo o het; R7 es alquilo d-d, cicloalquilo d-d, fenilo, naftilo o het; m es 0 1 o 2; y "het" usado en las definiciones de R6 y R7, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, quinazolinilo, ftalazlnilo, benzoxazolilo o quinozalinilo, unido por el C, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo d-d, alcoxi d-d, ciano o halo. En las definiciones anteriores, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo y los grupos alquilo, alquileno y alcoxi que contienen el número necesario de átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada. El heterociclo como se define anteriormente en R3, parte (iii), antes, puede ser aromático o total o parcialmente saturado. La expresión 2unido por el C" usada en las definiciones de R3 y "het" significa que el grupo está unido al átomo adyacente por medio de un átomo de C. La expresión "unido por el N" usada en la definición de R3 significa que el grupo está unido al átomo adyacente por un átomo de nitrógeno. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de alcanoilo incluyen acetilo y propanoilo. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1 ,2-etileno, 1 ,3-propileno y 1 ,2-propileno. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo.
Heterociclos preferidos incluidos en la definición de "heterociclo" para R3 (iii) son pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazoiilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo y quinozalinilo, junto con las versiones parcial o totalmente saturadas de los mismos como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es hidrógeno o alquilo d-Ce sustituido con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados cada uno de forma independiente de fenilo y naftilo; R2 es hidrógeno o alquilo d-d; A es alquileno Ci-d; y R3 es fenilo, naftilo, cicloalquilo d-d, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, amino, -NH(alquilo d-d) o -N-(alquilo d-d)2, estando dichos fenilo, naftilo, cicloalquilo d-d, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo d-d, alcoxi d-d, halo(alquilo d-d), halo y ciano: con la condición de que cuando R3 es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido, unido por el N, o es amino, -NH(alquiio d-d) o -N(alquilo C?-d)2, A es alquileno C2-d.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuados se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc y deitanolamina. En Berge y otros, J. Pharm Sci., 66, 1-19, 1977 puede encontrarse una revisión de las sales adecuadas. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos. Además, en el alcance de la presente invención se incluyen los compuestos de fórmula (I) y sus polimorfos. Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales y, por tanto, existir en dos o más formas esteroisómeras. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I), junto con las mezclas de los mismos.
La separación de los diastereoisómeros se puede conseguir por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o derivado adecuado del mismo. También se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea lo más apropiado. Con preferencia, R1 es alquilo d-d opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes fenilo. Con preferencia, R es alquilo d-d sustituido con 1 o 2 sustituyentes fenilo. Con preferencia, R1 es alquilo C1-C4 sustituido con 1 o 2 sustituyentes fenilo. Con preferencia, R1 es alquilo C?-C2 sustituido con 1 o 2 sustituyentes fenilo. Con preferencia, R1 es feniletilo o difeniletilo. Con preferencia, R1 es 2,2-difeniletilo. Con preferencia, R2 es H. Con preferencia, a es alquileno C1-C4.
Con preferencia, a es alquileno C1-C4 no ramificado. Con preferencia, A es metileno, etileno o propileno. Con preferencia, a es metileno, 1 ,2-etileno o 1 ,3-propileno. Con preferencia, A es 1 ,2-etileno. Con preferencia, R3 es fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido antes para esta definición para un compuesto de fórmula (I). Con preferencia, R3 es fenilo. Con preferencia, cuando A es alquileno C2-d, R3 es -N-R4R4. Con preferencia, cuando a es alquileno C2-d, R3 es -N-R4R4, siendo R4 aiquilo d-d. Con preferencia, cuando A es alquileno d-d, R3 es -N-(CH3)2- Con preferencia, R3 es un heterociclo monocíclico con anillo de 5 a 7 miembros unido por el C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo o 1 o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, opcionalmente sustituido como se ha definido antes para esta definición para un compuesto de fórmula (I). Con preferencia, R3 es un heterociclo aromático monocíclico con anillo de 5 o 6 miembros unido por el C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno o 1 o 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, opcionalmente sustituido como se ha definido antes para esta definición para un compuesto de fórmula (I). Con preferencia, R3 es un heterociclo aromático monocíclico con anillo de 5 o 6 miembros unido por el C, que tiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido como se ha definido antes para esta definición para un compuesto de fórmula (I). Con preferencia, R3 es piridilo unido por el C opcionalmente sustituido con -OR6, R7, (alcoxi d-d) (alquilo d-d), R6R6N(alqullo d-Cß) o -NR6R6. Con preferencia, R3 es 2-piridinilo. Con preferencia, cuando a es alquileno C2-d, R3 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo unido por el N, estando cada uno opcionalmente sustituido en el C como se ha definido antes para esta definición para un compuesto de fórmula (I). Con preferencia, cuando A es alquileno d-d, R3 es pirrolidihilo, piperidinilo o morfolinilo unido por el N, cada uno opcionalmente sustituido en el C con alquilo C1-C6 o -OR4. Con preferencia, cuando A es alquileno C2-d, R3 es pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-iio, 4-isopropilpiperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo. Con preferencia, cuando A es alquileno d-d R3 es piperidin-1-ilo. Con preferencia -A-R3 es fenetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-piridinilmetilo, 2-(2-piridin)etilo, 3-(1-pirrolidinil)propiio, 2-(1-piperidinil)etilo, 2-(4-isopropil-1-piperidinll)etilo o 2-(4-morfolinil)etilo. Con preferencia, -A-R3 es 2-(1-piperidinil)etilo. Ejemplos particularmente preferidos de un compuesto de fórmula (I) son: 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-d¡hidrox!-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furaniI]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-isoprop¡l-1-piperidinii)etil]-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil9tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[3-(1 -pirrolidinil)propiI]-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S!5R)-3,4-dihidroxi-5-)hidroximetil9tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletiI)amino]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(h¡droximetil)tetrah¡dro-2-furanil]-6-[(2,2-difen¡letil)am¡no]-N-(2-piridin¡lmetil)-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil9tetahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difenilet¡I)amino]-N-[2-(2-piridinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida; y 9-[(2R,3R,4S,5r)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil9tetrahidro-2-furanil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxamida: junto con las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando procedimientos convencionales como los siguientes procedimientos ilustrativos en los que, a no ser que se indique de otro modo, R1, R2, R3 y A son como se han definido antes para un compuesto de fórmula (I). 1. Todos los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por una reacción de aminocarbonilación de un compuesto de fórmula: en la que X es un grupo saliente adecuado como bromo, yodo, -Sn(alquilo d-d2)3 o CF3S020-, preferiblemente, yodo, con un compuesto de fórmula: R2NH-A-R3 (lll) en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de acoplamiento adecuado. Con preferencia, el catalizador es un catalizador de paladio(ll), más preferiblemente 1 ,1 ,-bis(difenilfosfino)ferrocenodicioropaladio(ll) (opcionalmente como complejo 1:1 con diclorometano). Como alternativa, se puede usar acetato de paladio(ll) en presencia de un ligando adecuado tal como 1,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o 2,2'-bis(difeniífosfino)-1 ,1 '-binaftilo (R), (S) o el racemato correspondiente. En un procedimiento típico, la reacción se lleva a cabo en un recipiente herméticamente cerrado en presencia de monóxido de carbono a una presión elevada, por ejemplo, a aproximadamente 345 kPa, a una temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 60|C y en u disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol o etanol. Opcionalmente, puede estar presente una base orgánica adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamlna o 4-metilmorfolina. Los intermedios de fórmula (II) se pueden preparar como se muestra en el esquema 1.
ESQUEMA 1 en la que X es como se ha definido antes para un compuesto de fórmula (ll) y "Ac" es acetilo. En un procedimiento típico, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con una amina de fórmula R1NH2 en presencia de un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo, trietilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura elevada si fuera necesario. El producto de fórmula (V) obtenido se puede desproteger por hidrólisis, proporcionando un compuesto de fórmula (II) por un procedimiento convencional tal como usando una base inorgánica adecuada, por ejemplo carbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio y en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona, opcionalmente en condiciones acuosas, a una temperatura desde 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo,, a temperatura ambiente. Como alternativa, la desprotección se puede llevar a cabo usando una base de amina adecuada como tretiiamina, diisopropiletilamina, 4-metiimorfolina, amoníaco, metilamina, etilamina o dimetilamina en un disolvente adecuado como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo de disolvente. Los intermedios de fórmulas (lll) y (IV) son compuestos conocidos o se pueden preparar por procedimientos convencionales. 2. todos los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula: en la que, cuando R8 y R9 se toman por separado, son grupos protectores adecuados como acetilo o benzoilo, o cuando se toman conjuntamente son un grupo protector adecuado como alquileno d-d, por ejemplo, 1 ,1-dimetilmetileno. En un procedimiento típico, cuando R8 y R9, tomados conjuntamente, son 1 ,1 -dimetilmetileno, se trata un compuesto de fórmula (VI) con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético o ácido fórmico, o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol, y opcionalmente en condiciones acuosas. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada como la temperatura de reflujo del disolvente. Los intermedios de fórmula (Vi) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2.
ESQUEMA 2 en el que R8 y R9 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (VI) y R10 es un grupo protector adecuado como trialquilsiiilo, por ejemplo, t-butildimetilsiiilo o t.-butildifenilsililo. En un procedimiento típico, se trata un compuesto de fórmula (VII) (que puede prepararse por un procedimiento convencional, por ejemplo, cuando R8 y R9, tomados conjuntamente, son 1,1 -dimetilmetileno y R10 es t-butildimetilsililo) con un compuesto de fórmula: R1NH2 (XI) en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo o isopropanol, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos adicional, por ejemplo, una amina terciaria como trietilamina, N-etiidiisopropilamina o 4-metilmorfoiina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura elevada como la temperatura de reflujo del disolvente. El compuesto de fórmula (Vil) preparado se puede tratar con yodo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura elevada, por ejemplo, a aproximadamente 50°C, proporcionando un compuesto yodado de fórmula (IX): El compuesto de fórmula (IX) se puede convertir en una amida de fórmula (X) por aminocarbonilación en presencia de una amina de fórmula (lll) y monóxido de carbono en condiciones similares a las descritas en el procedimiento 1 para la preparación de un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II). La retirada selectiva del grupo R10 en condiciones de desprotección adecuadas proporciona entonces un compuesto de fórmula (VI): Cuando R10 es t-butildimetilsililo, la reacción se puede llevar a cabo usando una fuente de fluoruro adecuada como fluoruro de tretra-n-butilamonio o fluoruro de hidrógeno/piridina, y un disolvente adecuado como acetonitrilo o tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. 3. Todos los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula: en la que R11, R12 y R13 son grupos protectores adecuados, cuando R >1"1, R >112 y R13 se toman por separado, los ejemplos incluyen acetonitrilo o benzoilo. Como alternativa R12 y R13 pueden tomarse conjuntamente y los ejemplos incluyen 1 ,1-dimetilmetileno. Se pueden usar condiciones convencionales de desprotección y dependerán de la naturaleza de los grupos protectores a retirar. En un procedimiento típico en el que R11, R12 y R13 son cada uno acetilo, la desprotección se puede conseguir usando condiciones similares a las descritas para la conversión de un compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (II). La desprotección de un compuesto de fórmula (XII) para proporcionar un compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo también in situ después de la conversión de un compuesto de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula (XII) como se describe más adelante. Aquí, cuando cada uno de R11, R12 y R13 es acetilo, se prefiere el procedimiento de desprotección que usa una base inorgánica, por ejemplo, se trata la mezcla de reacción que contiene un compuesto de fórmula (XII) con solución acuosa de hidróxido sódico en 1 ,2-dimetoxietano a 5-20°C. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XII) como se muestra en el Esquema 3.
ESQUEMA 3 ESQUEMA 3 (continuación (XIII) (XII) en el que R14 es un grupo protector adecuado, por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo y R15 y R16 son cada uno alquilo d-d, por ejemplo, metilo o etilo.
Se puede proteger un compuesto de fórmula (XIV) con un grupo protector adecuado R14 en condiciones convencionales. Por ejemplo, cuando R14 es tetrahidro-2-H-piran-2-ilo, esto se puede conseguir por reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con 2,3-dihidropirano en un disolvente adecuado como acetato de etilo, tolueno, diclorometano, dimetilformamida, éter metil terc-butílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o acetonitrilo, en presencia de un catalizador ácido adecuado como ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido canfosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o p-toluensulfonato de piridinio, a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en acetato de etilo usando ácido p-toluensulfónico. El tratamiento de un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula R NH2 (XI) en un disolvente adecuado como metanol, etanol o isopropanol, y en presencia de un aceptor de ácidos adecuado como amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina o 4-metilmorfolina, a una temperatura hasta la temperatura de reflujo del disolvente, proporciona un compuesto de fórmula (XVI). Se puede convertir un compuesto de fórmula (XVI) en un tioéter de fórmula (XVIII) por tratamiento con un tiolaicóxido d-d sódico o potásico en un disolvente adecuado como dimetilsulfóxido, dimetilformamida o N- metilpirrolidin-2-ona, preferiblemente a una temperatura elevada, por ejemplo, 100°C. La oxidación de un tioéter de fórmula (XVIII) se puede conseguir usando un oxidante adecuado como Oxone TM (peroximonosulfato potásico), dimetildioxirano, ácido m-cloroperbenzóico o ácido peracético, en un disolvente adecuado como agua, acetona o diclorometano o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de una base como bicarbonato sódico. La sulfona de fórmula (XIX) preparada se puede tratar con una fuente de cianuro adecuada como cianuro potásico, cianuro de zinc, cianuro sódico o cianuro de cobre, en un disolvente adecuado como dimetiisulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, tetrahidrofurano o acetonitrilo, preferiblemente a una temperatura elevada, proporcionando un nitrilo de fórmula (XVII). La conversión directa de un compuesto de fórmula (XVI) a un nitrilo de fórmula (XVII) se puede llevar a cabo por tratamiento con una fuente de cianuro adecuada como cianuro potásico, cianuro de zinc, cianuro sódico o cianuro de cobre, en un disolvente adecuado como dimetiisulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, tetrahidrofurano o acetonitrilo, en presencia de un catalizador de paladio adecuado como tetrakis(trifenilfosfina)paiadio(0) o acetato de paladio (II) en asociación con un ligando adecuado como trifenilfosfina, tri-o-toiilfosfina, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno o 2,2'-bis(difenilfosfino),1-1'-binaftiIo ® , (S) o racemato correspondiente, y en presencia de una base adecuada como una amina terciaria, como por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina o 4-metilmorfolina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de hasta la temperatura de reflujo del disolvente y opcionalmente a presión en un gas inerte, por ejemplo, argón. La reacción se puede llevar a cabo también usando una fuente de cianuro adecuada como cianuro sódico o potásico en un disolvente adecuado como dimetiisulfóxido, dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona, a una temperatura de 20 a 120°C. Se puede desproteger un compuesto de fórmuia (XVII) proporcionando un compuesto de fórmula (XXIII) usando condiciones convencionales que dependen del grupo protector a retirar. Cuando R14 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo, la desprotección se puede conseguir en condiciones acidas tales como mediante el uso de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido tricloroacético, ácido fosfórico, ácido p-toiuensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canfosulfónico y, con preferencia, en un disolvente a base de alcohol, por ejemplo, etanol o isopropanol, que opcionalmente puede contener agua, de forma típica a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Se puede hidrolizar un nitrilo de fórmula (XXHI) a un ácido de fórmuia (XXIV) en condiciones básicas como mediante el uso de una base inorgánica, por ejemplo, hldróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un alcohol d-d acuoso como disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol o alcohol industrial metalado.
Se puede convertir un ácido de fórmuia (XXIV) en una amida de fórmula (XIII) usando condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo, activando el ácido usando un reactivo adecuado, opcionaimente en presencia de un catalizador, y seguidamente tratando el intermedio activado con una amina de fórmula (lll) en un disolvente adecuado. Los agentes de activación adecuados incluyen N,N'-carbonildiimidazol, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fósforo y los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, acetona y diclorometano. Como alternativa, el ácido se puede activar por tratamiento con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropiI)-3-etilcarbodümida o diciclohexilcarbodiimia y 1-hidroxi-7-ázabenzotriazol o 1-hidrozibenzotriazol hidratado y por tratamiento posterior con la amina de fórmula (lll) en presencia de un aceptor de ácidos como 4-metilmorfoIina, trietilamina o N-etildiisopropilamina en un disolvente como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, acetona o diclorometano, proporcionando una amida de fórmuia (XIII). Como alternativa, se puede tratar el ácido con hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitr¡s(pirrolidino)fosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio o yoduro de 2-cloro-2-metilpiridinio y la amina de fórmula (lll) en presencia de un aceptor de ácidos como 4-metilmorfolina, trietilamina o N-etildiisopropilamina en un disolvente como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetato de etilo o diclorometano, proporcionando una amida de fórmula (XIII).
Se puede convertir un compuesto de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula (XII) por reacción con un compuesto de fórmula: (XXVIII) en la que Y es un grupo saliente adecuado como acetoxi, benzoiloxi, metoxi o halo, por ejemplo, cloro y R11, R12 y R13 son grupos protectores adecuados como los que se han definido antes para un compuesto de fórmula (XII), en presencia de un ácido o un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. La reacción se puede llevar a cabo usando un compuesto de fórmula (XXVIII) en forma de diastereoisómero 2R-o 2S, o como una mezcla epimérica de los mismos, La reacción se lleva a cabo de forma típica en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1 ,2-dimetoxietano, diclorometano, acetonitrilo, 1 ,1 ,1-tricloroetano o tolueno, o una mezcla de los mismos, con preferencia, calentando un anterioridad el compuesto de fórmula (XIII) in situ con un agente de sililación adecuado, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetitsililo, N,0-bis(trimetilsiiiI)acetamida, cloruro de trimetilsililo o hexametldiisilazano, antes de añadir un compuesto de fórmula (XXVIII). Se pueden usar temperaturas elevadas en la reacción. Se pueden preparar un compuesto de fórmula (XXVIII) por procedimientos convencionales.
Se puede convertir un nitrilo de fórmula (XVII) en un éster de fórmula (XX) por tratamiento con una cantidad catalítica o un exceso de un alcóxido C1-C4 sódico o potásico adecuado como metóxido o etóxido sódico o potásico, en un disolvente a base de alcohol d-d correspondiente como metanol o etanol, seguido por el tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico acuoso. El éster de fórmula (XX) se puede convertir en una amida de fórmula (XXI) por tratamiento con una amina de fórmula (lll), opcionalmente en un disolvente adecuado como 1 ,2-dimetoxietano o éter 2-metoxietílico. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura y presión elevadas. Se puede convertir una amina de fórmula (XXI) en un compuesto de fórmula (XIII) en condiciones de desprotección convencionales dependiendo del grupo protector a retirar. Cuando R14 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo, esto se puede conseguir en condiciones acidas en un disolvente adecuado, de forma típica, usando un ácido como ácido clorhídrico, ácido triluoroacético, ácido sulfúrico, ácido tricloroacético, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canfosulfónico, en un alcohol como disolvente, por ejemplo, isopropanol, que puede contener opcionalmente agua. En la reacción se pueden usar temperaturas elevadas. Se puede convertir un compuesto de fórmula (XVII) en un ácido de fórmula (XXII) en condiciones básicas, por ejemplo, usando una base inorgánica como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un alcohol C1-C4 acuoso como disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol o alcohol industrial metilado. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura elevada. Se puede convertir un ácido de fórmula (XXII) en una amida de fórmula (XXI) en condiciones similares a las usadas para la conversión de un compuesto de fórmula (XXIV) en un compuesto de fórmula (XIII). Se puede convertir un éster de fórmula (XX) en un ácido de fórmula (XXI I) en condiciones básicas, por ejemplo, usando una base inorgánica como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente acuoso que contiene etanol, metanol, isopropanol, butano, alcohol industrial metilado, tetrahidrofurano, dimetilformamida o 1 ,2-dimetoxietano, opcionalmente a una temperatura elevada. Se pude convertir un compuesto de fórmula (XVI) en un éster de fórmula (XX) por alcoxicarbonilación usando monóxido de carbono, un alcohol C1-C4, un catalizador de paladio adecuado, opcionalmente un disolvente adecuado adicional y una base adecuada como una amina terciaria. En una reacción típica, se usa una cantidad catalítica de acetato de paladio(ll) junto con un ligando adecuado como 1 ,1'-bis(d¡fenilfosf?no)ferroceno, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina o 2,2,-bis(difeniIfosfino)-1,1'-binaftilo ®, (S) o el racemato correspondiente, un alcohol d-d adecuado como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol o 1-butanol, y una base de amina terciaria como trietilamina, N-etildiisopropilamina o 4-metilmorfolina, en monóxido de carbono a una temperatura y presión elevadas.
Se puede convertir un compuesto de fórmula (XVI) en un ácido de fórmula (XXII) por hidroxicarbonilación usando monóxido de carbono, un catalizador de paladio adecuado y una base adecuada en condiciones acuosas. En un procedimiento típico, se usa una cantidad catalítica de acetato de paladlo(ll) junto con un ligando adecuado como 1 ,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo ®, (S) o el racemato correspondiente, una base adecuada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico o una amina terciaria y agua, junto con, opcionalmente un disolvente miscible en agua como metanol, etanol, 1-propanol, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dimetilformamida o isopropanol, en monóxido de carbono a una temperatura y presión elevadas. Se puede convertir un compuesto de fórmula (XVI) en un compuesto de fórmula (XXI) por aminocarbonilación usando monóxido de carbono, una amina de fórmula (lll), un catalizador de paladio adecuado y un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada. En un procedimiento típico, se usa una cantidad catalítica de acetato de paladio(ll) junto con un ligando adecuado como 1 ,1'-bis(difeniifosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina o 2,2'-bis(difeni!fosfino)-1 ,1 '-binaftilo ®, (S) o el racemato correspondiente, un disolvente como tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1 ,2-dimetoxietano, acetato de etilo, N-metil-2-pirroiidinona, éter metil-terc-butílico o éter diisopropílico.una amina terciaria como trietilamina, N-etildiisopropilamina o 4- metilmorfolina, en atmósfera de monóxido de carbono a una temperatura y presión elevadas. 4. Todos los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula: en la que R17 es H o un grupo formador de éster adecuado como alquilo d-d o bencilo, con una amina de fórmula (lll) y en la que R17 es H en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, en condiciones convencionales. En un procedimiento típico, los reactivos se callentan conjuntamente, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado como 1 ,2-dimetoxietano o éter 2-metoxietílico, a una temperatura elevada, por ejemplo, de 60 a 120°C y opcionalmente a presión. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXV) como se muestra en el Esquema 4.
ESQUEMA 4 (XXIII) (XXVII) en el que R17 es un grupo formador de éster adecuado como alquilo d-d o bencilo y R11, R12 y R13 son grupos protectores adecuados como los definidos antes para un compuesto de fórmula (XXVIII). En un procedimiento típico, se convierte un nitrilo de fórmula (XXIII) en un éster de fórmula (XXVII) en condiciones básicas, por ejemplo, usando un alcóxido d-d sódico o potásico como metóxido o etóxido sódico o potásico en un alcanol d-d correspondiente como disolvente, tal como metanol o etanol, a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, seguido por el tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico acuoso.
Se puede convertir un éster de fórmula (XXVII) en un compuesto de fórmula (XXVI) por reacción con un compuesto de fórmula (XXVIII) en condiciones similares a las usadas para la conversión de un compuesto de fórmula (XIII) en un compuesto de fórmula (XII). Se puede convertir un compuesto de fórmula (XXVI) en un compuesto de fórmula (XXV) en condiciones similares a las usadas para la conversión de un compuesto de fórmula (XII) en un compuesto de fórmula (I) tal como usando carbonato sódico en metanol, siendo cada uno de R11, R 2 y R13 acetilo. Se puede preparar un ácido de fórmula (XXV) (R17=H) a partir del éster correspondiente por procedimientos convencionales. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de los nuevos materiales de partida que se usan en los procedimientos anteriores son convencionales y los reactivos y las condiciones de reacción apropiados para su realización o preparación, así como los procedimientos para el aislamiento de los productos deseados serán bien conocidos por los técnicos en la materia con referencia a los antecedentes bibliográficos y los ejemplos y preparaciones de la presente memoria. En particular, los procedimientos de protección y desprotección adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Greene y otros, "Protective Groups in Organic" Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons Ltd. Se puede preparar fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (l) mezclando conjuntamente las soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea io apropiado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. Las propiedades antiinflamatorias de los compuestos de fórmula (I) se demuestran por su capacidad para inhibir la función de ios neutrofilos, que indica actividad agonista del receptor A2a. Esto se evalúa determinando el perfil del compuesto en un ensayo en el que se midió la producción de superóxido por parte de neutrofilos activados por fMLP. Los neutrofilos se aislaron de sangre humana periférica usando sedimentación en dextrano, seguida por centrifugación a través de una solución Ficoll-Hypaque. Se separaron todos los eritrocitos contaminantes en el sedimiento de granulocitos por lisis con agua destilada enfriada en hielo. La producción de superóxido por parte de los neutrofilos se indujo por fMLP en presencia de una concentración de cebado de citocalasina B. Se incluyó adenosina desaminasa en el ensayo para eliminar toda la adenosina producida por vía endógena que pudiera suprimir la producción de superóxido. Se controló mediante colorimetría el efecto del compuesto sobre la respuesta inducida por fMLP a partir de la reducción de citocromo C en el tampón de ensayo. La potencia de los compuestos se valoró por la concentración que produce una inhibición del 50% (Ido), si se compara con la respuesta del control a fMLP. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos, aunque por lo general se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y a la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, sostenida, pulsátil o controlada. Tales comprimidos pueden contener excipientes como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio y glicina, disgregantes como almidón (y preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetiicelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, se pueden incluir agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o un polietilenglicol de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con diversos edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos, con agentes de emulsión y/o de suspensión y con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol o glicerol, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula (í) se pueden administrar además por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraestemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar por técnicas de infusión. Se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Si fuera necesario, las soluciones acuosas se tamponarán de forma adecuada (preferiblemente hasta pH de 3 a 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas bien conocidas por los técnicos en la materia. Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de fórmula (I) variará normalmente de 0.01 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 100 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Así, los comprimidos o cápsulas del compuesto de fórmula (I) pueden contener de 5 a 500 mg de compuesto activo para la administración única y de dos o más a la vez, según sea lo más adecuado. El médico encargado determinará en cualquier caso la dosificación real que será la más adecuado para un paciente particular y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, pueden existir casos en los que sean más adecuados intervalos de dosificación mayores o menores y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar además por vía intranasal o por inhalación y se liberarán convenientemente en forma de una presentación de inhalador de polvo seco o de un pulverizador de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134ATM) o 1,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EATM), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación se puede determinar disponiendo una válvula para liberar una dosis medida. El recipiente a presión bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla d etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (realizados, por ejemplo, en gelatina) que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, para usar en un inhalador o en un insuflador. Las formulaciones de aerosol o de polvo seco se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" contenga de 20 a 4000 µg de un compuesto de fórmula (I) que se administra al paciente.
La dosis diaria total con un aerosol variarán en el intervalo de 20 µg a 20 mg, que se pueden administrar en una única dosis, o más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar vía tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo para aplicación externa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar también transdérmicamente, por ejemplo, usando un parche cutáneo. Para la aplicación tópica sobre la piel, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en forma de pomada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, un compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, estos se pueden formular como una loción o crema adecuada, suspendidos o disueltos, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite minera, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también combinados con una ciclodextrina, Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Por lo general, los complejos fármaco-ciclodextrina son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubiiizante. Las ciclodextrinas más usadas corrientemente son las alfa, beta y gamma y en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148 se describen ejemplos adecuados. Se apreciará que todas las referencias citadas en la presente memoria al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Así, la invención proporciona: (i) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (ii) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (iii) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmuia (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. (vi) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento; (v) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento que tiene actividad como agonista del receptor A2a. (vi) el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un agente antiinflamatorio; (vii) el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria; (viii) el uso como en (vii), en el que la enfermedad se selecciona del grupo formado por el síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis; (ix) el uso de un compuesto de fórmula (l) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para el tratamiento del choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión en el tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas; (x) un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un agonista del receptor A2a, que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o combinación farmacéuticamente aceptables del mismo; (xi) un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula(l) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. (xii) un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar una enfermedad respiratoria, que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmuia (I) o con una sal, solvato o combinación farmacéuticamente aceptable del mismo; (xiii) un procedimiento como en (xii), en el que la enfermedad se selecciona del grupo formado por el síndrome de insuficiencia respiratoria, en el adulto (ARDS) bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica o rinitis; (xiv) un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar el choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión en el tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas, que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y (xv) ciertos nuevos intermedios descritos en la presente memoria. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I):- EJEMPLO 1 9-f(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(h»droxímetil)tetrahidro-2-furanin-ß-r(2.2- difeniletil)aminol-N-f2-/1-piperid¡nip-et¡p-9H-purina-2-carboxamida Se calentó a 60°C, en atmósfera de monóxido de carbono a 345 kPa en un recipiente herméticamente cerrado durante 24 horas una solución de (2R,3R,4S,5R)-2-{6[(2,2-difeniletil)aminoj-2-yodo-9H-purin-9-il}-5- (hidroximetil)tetrahidro-3,4-furanodioI (5 g, 8,7 mmol) (preparación 2), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) (complejo 1 :1 con diclorometano) (0.7 g, 0.9 mmol) y 1-(2-aminoetil)piperidina (3,4 g 26,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml). La mezcla se enfrió, se filtró a través de un lecho de ArbocelTM y el filtrado se diluyó con tetrahidrofurano (150 ml) y acetato de etilo (400 ml). La solución resultante se lavó con agua (3 x 300 ml) y la fase orgánica se extrajo con soiución acuosa 2M de ácido clorhídrico (50 ml). La fase acuosa acida se lavó con acetato de etilo 820 ml) y luego se ajustó el pH hasta un pH mayor que 7 mediante la adición de solución de amoníaco acuoso 0.88. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, tiempo después del cual se formó un sólido blanco. Este sólido se filtró, se lavó secuencialmente con agua y acetato de etilo y se secó a 70°C a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (2,8 g). RMN de 1H (300 MHz, CI3) d: 8,50 (1H, s ancho), 8,35 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,90 (1H, s ancho), 4,70-4,60 (2H, m), 4.40-4,30 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,10-4,00 (2H, m), 3,50-3,40 (2h, m), 2,55-2,45 (2H, m), 2,30 (4H, s ancho), 1 ,40-1 ,20 (6H, m). LRMS (espectro de masas de baja resolución) (termonebulización): m/z [MH+] 602. Análisis: Encontrado C, 63,61 ; H, 6,51 ; N, 16,26%: C32H39H705 requiere C, 63,88; H, 6,53; N, 16,30%.
EJEMPLO 2 9-f(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanik]-6-[(2.2- difeniletiI)aminoj-N-fenetil-9H-purina-2-carboxamida Se calentó a reflujo durante una hora una solución de 9-[(3aR, 4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiitetrah¡drofurano[3)4-d][1 ,3]dioxol-4-iIj-6-[2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purina-2-carboxamida (0.58 g, 0.91 mmol) (preparación 7) y ácido fórmico (0.5 ml) en una mezcia de ácido acético y agua (1 :1 en volumen, 25 ml). La mezcla se enfrió entonces y se basificó hasta pH 8 con solución de bicarbonato sódico acuosa saturada. El precipitado resultante se separó por filtración dando el producto bruto. Este sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema disolvente de diclorometano:metanol:amoniáco 0,88 (90:10:1 ,5 en volumen), proporcionando un sólido que se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó proporcionando el compuesto del título como un sólido (186 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) d: 7,70-7,92 (2H, m), 6,90-7,21 (15H, m), 6,23 (1H, s ancho), 5,76 (1 H, s ancho), 5,36-5,63 (1 H, s ancho), 4,82 (2H, m), 4,18-4,38 (3H, m), 4,14 (1H, s), 3,90-4,13 (2H, s ancho), 3,82 (1 H, d), 3,66 (1H, d), 3,56 (2H, q), 2,76 (2H, t). LRMS (termonebulización): m/z [MH4] 595. Análisis: Encontrado C, 66,11 ; H, 5,82; N, 14,01%: C33H34N6?5.0,25 H20 requiere C, 66,16; H, 5,76; N.14,03%.
EJEMPLO 3 9-[2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil9tetrahidro-2-furani?-6-r2.2- difenilet8l)amino]-N-[2-(4-isopropiI-1-piperidiniI)etil1-carboxamida Se calentó a 120°C en atmósfera de nitrógeno durante 75 minutos una mezcla de 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dih¡droxi-5-(hidroximetiI)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difen¡letil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparación 18) (92 mg, 0,18 mmol) y 2-(4-isoprop¡l-1-piperidinl)etiiamina (preparación 20) (100 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (2 ml) para precipitar un producto bruto. El disolvente se separó por decantación de la goma que se trituró entonces con acetato de etilo (2 ml). El sólido blanco resultante se separó por filtración y se secó dando el compuesto del título (59 mg). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) d: 8,40 (1H, s ancho), 7,40-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,90-3,80 (2H, sistema AB), 3,60 (2H, m). 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1 ,40-1 ,20 (3H, m), 1,05 81 H, m), 0,90 (6H, d). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 644.
EJEMPLO 4 9-r(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil9tetrah¡dro-2-furanip-6-r(2.2- difeniletil)amino]-N-f3-(1-pirroHdinil)-propip-9H-purina-2-carboxamida Se calentó a 120°C en atmósfera de nitrógeno durante 75 minutos una mezcla de ?-^R.SR^S.dR^S^-dihidroxi-S-íhidroximetil)-tetrahidro-2-furanil)-6-[(2,2-difeniIetiI)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparación 18) (92 mg, 0,18 mmol) y N-(3-aminopropiI)pirrolidina (0,25 ml, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió éter dietílico 82 ml) para precipitar un producto bruto. El disolvente se separó por decantación de la goma que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (80:20 en volumen) La trituración con éter dietíiico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) d: 8,40 (1H, s ancho), 7,40-7,05 (10H, m), 6..05 (1H, d), 4,60 (1h, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,90, 3,80 (2H, Sistema AB), 3,50 (2H, m), 2,60 (6H, m), 1 ,90-1 ,80 (6H, m). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 602.
EJEMPLO g 9-[(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2.2- difeniletil)amino]-N-[2-(4-morfolinil)etil1-9H-purina-2-carboxamida Se calentó a 120°C en atmósfera de nitrógeno durante 75 minutos una mezcla de 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)- tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparación 18) (92 mg, 0,18 mmol) y N-(2-aminoetiI)morfolina (0,25 ml, 1 ,9 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (2 mi) para precipitar el compuesto del título como un sólido blanco que se separó por filtración y se secó (68 mg). RMN de ? (300 MHz, CDCI3) d: 8,50 (1H, s ancho), 8,40 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00 (2H, m), 4,65-4,60 (2H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,60-3,40 (6H, m), 2,60-2,50 (3H, m), 2,40-2,35 (4H, m). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 604.
EJEMPLO 6 9-r(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahídro-2-furanip-6-r(2.2- difenH)amino]-N-(2-piperidinilmetil)9H-purína-2-carboxamida.
Se calentó a 120°C en atmósfera de nitrógeno durante 75 minutos una mezcla de ?-^R.SR^S.dR^S^-dihidroxi-d-íhidroximetil)- tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino3-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparación 18) (92 mg, 0,18 mmol) y 2-(aminometil)piperidina (0,25 ml, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (2 ml) para precipitar un producto bruto. El disolvente se separó por decantación de la goma que se trituró seguidamente con acetato de etiulo (2 ml). Ei sólido blanco resultante se separó por filtración y se secó proporcionando el compuesto del título (73 mg). RMN de ? (300 MHz, d6-DMSO) d: 9,15 (1 H, m), 8,50 - 8,40 (2H, m), 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,40-7,10 (12H, m), 5,95 (1 H, d), 5,45 (1H, s ancho), 5,20 (1H, s ancho), 5,10 (1H, s, ancho), 4,70-4,50 (4H, m), 4,30 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,70-3,50 (2H, m)., LRMS (termonebulización): m/z [MH+1 582.
EJEMPLO 7 9-[(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hldroximetil9tetrahidro-2-furan¡p-ß-f(2.2- d¡feniletipamino1-N-|'2-(2-piperidinil9etin-9H-purina-2 -carboxamida Se calentó a 120°C en atmósfera de nitrógeno durante 75 minutos una mezcla de 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrah¡dro-2-furanil]-6-[(2,2-d¡feniletiI)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparación 18) (92 mg, 0,18 mmol) y 2-2(aminoetil)piridina (0,25 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (2 ml) para precipitar un producto bruto. El disolvente se separó por decantación de la goma que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con didorometano:metanol (95:5 en volumen). La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco 849 mg). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD)d: 8,40 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,40-7,10 (12H, m), 6,05 (1 H, d), 4,60 (1H, m), 4,45 (1 H, m), 4,35 (3H, m), 4,15 (1 H, m), 3,95-3,70 (4H, m), 3,10 (2H, m). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 596.
EJEMPLO 8 9-t(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanilk1-N-r2- (dimetilamino)etil]-ß-f(2.2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxamida.
Se calentó a 120°C en atmósfera de nitrógeno durante 75 minutos una mezcla de ?-^R.SR^S.dRJ-S -dihidroxi-d-íhidroximetil)-tetrahidro-2-furanill-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxiIato de metilo (preparación 18) (92 mg, 0,18 mmol) y N.N-dimetiletilendiamina (0,25 ml, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (2 ml) para precipitar un producto bruto. El disolvente se separó por decantación de la goma que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado (90:10:1 en volumen). La trituración con éter dietíiico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (51 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d: 8,50 (1H, s ancho), 8,20 (1H, s), 7,30-7,15 (10H, m), 6,05 (1H, s ancho), 5,90 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,00 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,15 (6H, s). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 562.
EJEMPLO 9 9-f(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil9tetrahidro-2-furanip-6-[(2.2- difeniletil)amino]-N-f2-(1-piperídinil)-etip-9H-purina-2-carboxamida Se añadió soiución acuosa 5M de hidróxido sódico (640 mi, 3,2 moles) durante un período de 45 minutos con enfriamiento en hielo a una solución agitada de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9-(2,3,5-tri-0-acet¡l-ß-D-ribofuranosil)-9H-purina-2-carboxamida (se supone que son 310 g, 0,426 moles) (preparación 24) y 1 ,2-dimetoxietano (1600 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se separaron las capas. La fase orgánica agitada se diluyó entonces con agua desionizada (1800 ml) con enfriamiento. Cuando se completó la adición, se calentó la mezcla resultante hasta 50-55°C, después de lo cual se inició la cristalización. A esta suspensión calentada y agitada se añadió más agua desionizada (1800 ml) durante un período de 50 minutos. Una vez completada la adición, se enfrió la suspensión resultante hasta 10°C durante un período e 45 minutos y luego se recogió el sólido resultante por filtración. El sólido se lavó con una solución de 1 ,2-dimetoxietano 8400 ml) y agua desionizada (800 mi) y luego se secó a 55°C a presión reducida proporcionando el compuesto del título bruto como un sólido pardo (203 g). Este material se combinó con el material obtenido de los procedimientos llevados a cabo en condiciones similares y se purificó de la siguiente forma. Se añadió agua desionizada (1760 ml) a una suspensión del compuesto del título bruto (298 g, 0,661 moles) en isopropanol (7050 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró y el filtrado se destiló entonces a presión atmosférica en nitrógeno con la adición periódica de isopropanol filtrado para mantener el volumen de destilación. Durante el transcurso de la destilación, se recogieron un total de 29100 ml de destilado y se añadieron un total de 26100 ml de isopropanol filtrado. Hacia el final de la destilación, la cantidad de agua presente en el destilado se midió por análisis de Karl-Fischer obteniéndose un alor menor que el 0,5% en peso. La mezcla se dejó enfriar entonces hasta 40°C durante 3,5 horas con agitación durante el tiempo en que se producía la cristalización. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12,5 horas y luego se enfrió hasta 2°C en un baño de hielo durante 5,5 horas. El sólido se recogió por filtración y la torta del filtro se lavó con isopropanol filtrado frío (2 x 1500 ml). La torta del filtro se secó a 6OcC a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido color beige pálido (306 g), p.f. 182°C. LRMS (ionización química a presión atmosférica positiva): mz [MH*] 602. RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) d: 8,50 (1 H, t ancho), 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, t ancho), 7,35 (4H, d), 7,26 (4H, t), 7,15 (2H, t), 5,91 (1H, d), 5,39 (1H, d), 5,14 (1H, d), 5,06 (1H, t), 4,64-4,50 (2H, m), 4,28-4,18 (2H, m), 4,18-4,10 (1H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 3,70-3,61 (1H, m), 3,60-3,50 (1H, m), 3,46-3,37 (2H, m), 2,50-2,44 (2H, m, parcialmente enmascarado por el pico de DMSO), 2,40-2,32 (4H, m), 1 ,46-1,38 (4H, m), 1 ,36-1 ,28 (2H, m). [a]D25 (c= 0,1 en metanol): -30° Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos intermedios usados en los ejemplos anteriores.
PREPARACIÓN 1 Acetato de (2R.3R.4R.5R)-4-(acetiloxi)-2-r(acet¡loxi)metip-5-{6-r(2.2- difeniletil)amino]-2-vodo-9H-purin.-9-il}-tetrahidro-3-furanilo Se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno y durante 24 horas, seguido por un calentamiento a reflujo durante 90 minutos, una mezcla de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metiI]-5-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-tetrahidro-3-furanilo (J. Med. Chem., 3£L 248, (1992) (15,2 g, 28,2 mmol), 2,2-difeniletilamina (6,1 g, 30,9 mmol), trietilamina (11 ,4 g, 112,8 mmol) y acetonitrilo (200 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido (18,8 g).
RMN de ? (CDCI3) d: 7.70 (1H, s), 7,20-7,39 (10H, m), 6,11 (1 H, d), 5,75 (2H, t), 5,61 (1H, m), 4,20-4,48 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s).
PREPARACIÓN 2 (2R.3R.4S.5R)-2-{ßf(2.2-difeniletil)amino1-2-yodo-9H-purin-9-ii>-5- (hidroximetil)tetrahidro-3.4-furanodiol Se disolvió en una mezcla 10:1, en volumen, de metanol:agua (88 ml) acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-{6-[(2,2-difeniletiI)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}-tetrahidro-3-furanilo (1 ,7 g, 2,43 mmol) (preparación 1). Se añadió carbonato sódico sólido (1 ,5 g, 14,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de eliminar el metanol por evaporación a presión reducida. La solución acuosa residual se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del título común sólido blanco (1,4 g). RMN de ? (CDCI3) d: 7,58 (1H, s), 7,19-7,37 (10H, m), 5,95 (1H, d ancho), 5,69 (1 H, d ancho), 5,00 (1H, g), 4,50-4,62 (1H, ancho), 4,20-4,40 (3h, m), 3,90-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t).
PREPARACIÓN 3 9-[(3aR.4R.6R.6aRr)-6-({[tßrc-butil(dimetil)sililIoxi}metil)}2.2- d¡met¡ltetrahidrofurano[3.4-d][1.3]dioxol-4-il]-6-cloro-2-(trÍbutilestannil)- 9H-purina Se enfrió hasta -50°C, en atmósfera de nitrógeno gaseoso una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina /17,6 g, 125 mmol) en tetrahidrofurano seco (350 ml) y se trató con n-butil-litio (78 ml, solución 1 ,6M en hexanos, 125 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta -70°C y se añadió gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -70°C una solución de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)siIil]oxi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofurano 3,4-d](1 ,3]dioxoI-4-il]-6-cloro-9H-purina (Bioorg .Med. Chem. Lett., 8 695-698 (1998)) (11 ,0 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió entonces cloruro de tri-n-butil-estaño (40,7 g, 125 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos. Se añadió a la reacción una solución saturada de cloruro amónico en agua (100 ml), reacción que se calentó entonces hasta 0°C. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de hexano:acetato de etilo (95:5, en volumen) cambiando gradualmente hasta hexano :acetato de etilo (80:20, en volumen) proporcionando el compuesto del título (13,0 g). RMN de 1H (CDCI3) d: 8,24 (1H, s), 6,24 (1 H, d), 5,35 (1H, dd), 4,93 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 1 ,50-1 ,70 (9H, m), 1,10-1 ,45 (15H, m), 0,90 (9H, t), 0.84 (9H, s), 0,00 (6H, s). LRMS (termonebuiización): m/z [MH+] 732.
PREPARACIÓN 4 9-f(3aR.4R.6R.6aR)-ß-({[terc-butil(dimetil)sili?oxi>metil)-2,2- dimetiltetrahidrofurano[3.4d1f1.3]dioxol-4-ill-N-(2.2-difeniletil)-2- (tributilestannil)-9H-purin-6-amina Se calentó a 80°C durante 18 horas una mezcla de 9- 3aR,4R)6R,6aR)-6-({[terc-butii(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetiItetrahidrofurano[3,4-d3[1 ,3]dioxol-4-il]-6-cloro-2-(tributilestannil)-9H-purina (12,0 g, 16,4 mmol) (preparación 3), 2,2-difeniletilamina (3,56 g, 18,0 mmol), trietilamina (3,30 g, 33,0 mmol) y acetonirilo (50 ml). Se añadió entonces más 2,2-difeniletilamina (0,75 g, 3,8 mmol) y se continuó calentando durante 5 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo (4:1 , en volumen), que cambió de forma gradual hasta hexano :acetato de etilo (2:1 en volumen), proporcionando el compuesto del título como un aceite (10,3 g). RMN de ? (CDCI3) d: 7,74 (1H, s), 7,14-7,37 (10H, m), 6,10 (1H, d), 5,52-5,62 (2h, m), 5,00 (1H, dd), 4,44 (1H, t), 4,25-4,38 (3H, m), 3,78 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 1 ,48-1 ,78 (9H, m), 1 ,30-1 ,44 (9H, m), 1 ,17 (6H, t), 0,88 (9H, t), 0,82 (9h, S), -0,06 (6h, S). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 891.
PREPARACIÓN 5 9-r(3aR.4R.6R.6aR)-6-({[terc-but» dimßtii)siiipoxi>metil)-2.2- dimetiltetrahidrofurnor3.4-d1[1.31dioxoI-4-ii1-N-(2.2difenilet¡l)-2-yodo-9H- purin-6-amina Se agitaron a 50°C durante 30 minutos una mezcla de 9-[(3aR)4R,6R,6aR)-6-({[ter-butii(dimetiI)silil3oxi}metil)-2)2- dimetiltetrahidrofuro[3,4}d][1 ,3]dioxol-4-il-N-(2,2difeniletil)-2-(tributilestannil)-9H-purin-6-amina (1 ,0 g,1 ,12 mmol) (preparación 4), yodo (0,43 g, 1,68 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla se enfrió, se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico, seguida por agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexano, cambiando de forma gradual hasta hexano:acetato de etilo (50:50, en volumen), proporcionando el compuesto del título (1 ,05 g). RMN DE 1H (CDCI3) d: 7,77 (1H, s ancho), 7,16-7,36 (10H, m), 6,06 (1H, s ancho), 5,72 (1H, s ancho), 5,20 (1H, dd), 4,96 (1H, dd), 4,15-4,42 (4H, m), 3,84 (1H, dd), 3,78 (1H, dd), 1,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,02 (6H, s). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 728.
PREPARACIÓN 6 9-r(3aR.4R.6R.6aR)-ß-({[terc-Bbutil(dimet8l)silipoxi>metil)-2.2- dimetiltetrahidrofurof3.4-dpri.31dioxol-4-il1-6>r(2.2-difeniletil)amtno1-N- fenetil-9H-purina-2-carboxamida Se calentó a 60°C en atmósfera de monóxido de carbono a 345 kPa en un recipiente herméticamente cerrado durante 18 horas una mezcla de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4d][1 ,3]dioxol-4-il]-N-(2,2-difeniletil)-2-yodo-9H-purin-6-amina (1 ,0 g, 1 ,37 mmol) (preparación 5), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladi(ll) (complejo 1 :1 con diclorometano) (0,1 g, 0,14 mmol), fenetilamina (0,5 g, 4,1 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida, El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexano:acetato de etilo (2:1 en volumen), cambiando gradualmente hasta hexano:acetato de etilo (1 ;1 , en volumen) proporcionando el compuesto del título como una espuma (0,72 g). RMN de 1H (CDCI3) d: 7,90-8,10 (2H, m), 7,10-7,40 (15H, m), 6,26 (1H, d), 5,78 (1H, m), 5,14 (1h, m), 4,97 (1H, m), 4,10-4,44 (4H, m), 3,88 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,73 (2H, q), 2,94 (2H, t), 1 ,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,02 (6H, s). LRMS (termonebulización): m/z [MH+] 749.
PREPARACIÓN 7 9-[(3aR.4R.6R.6aR)-6-(hidroximetil)-2.2- dimetiltetrahidrofurof3.4)d[1,3]dioxol- -il]-6-[(2.2-difeniletil)amino]-N- fenetil-9H-purina-2-carboxamida Se trató una solución de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-buti dimeti sililjoxi^eti ^^-dimetiltetrahidrofurotS^IdJll.Sjdioxol^-ilj-e-^^-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purina -2-carboxamida (0,72 g, 0.96 mmol) (preparación 6) en acetonitrilo (10 ml) con fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,44 ml, solución 1M en tetrahidrofurano, 1 ,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se repartió entonces entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron a continuación con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano, cambiando de forma gradual hasta diclorometano:metanol (95:5, en volumen), proporcionando el compuesto del título como una espuma blanquecina (580 mg). RMN de 1H (CDCI3) d: 7,92 (1H, t), 7,77 (1h, s), 7,02-7,40 (15H, m), 5,94 (1H, s ancho), 5,70-5,85 (2H, m), 5,18-5,36 (2H, m), 4,52 (1H, s), 3,96-4,38 (4H, m), 3,58-3,92 (3H, m), 2,92 (2H, t), 1 ,64 (3H, s), 1 ,37 (3H, s9. LRMS (termonebulización): m/z [MH4] 635.
PREPARACIÓN 8 2.6-dicloro-(9-tetrahidro-2H-piran-2-H)-9H-purina Se disolvieron 2,6-dicloro-9H-purina (20 g, 0,11 mol) y ácido 4-toiuensulfónico monohidratado (0,2 g) en acetato de etilo (300 ml), la mezcla se calentó hasta 50°C y se añadió lentamente durante 30 minutos una solución de 2,3-dihidropirano (12,6 ml, 0.14 mol) en acetato de etilo 850 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente se añadió agua (100 ml) y el pH de la solución se ajustó hasta 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se lavó secuenciaimente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con pentano, proporcionando el compuesto del título ligeramente impuro como un sólido blanco (30,9 g). RMN de ?(400 MHZ, CDCI3) d: 8,30 (1H, s); 5,75 (1H, dd), 4,24-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
PREPARACIÓN 9 2-cloro-N-(2.2-difenilet¡IH9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se trató una solución de 2,6-dicloro-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)- 9H-purina (preparación 8) (30,9 g, 0,11 mol) en alcohol isopropílico (600 ml) con N-etil-N-isopropil-2-propanamina (47,5 ml, 0,27 mol) y 2,2-difeniletiIamina (24,8 g, 0,13 mol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo. El residuo se purificó a continuación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:hexano (40:60, en volumen), cambiando de forma gradual hasta acetato de etilo:hexano (60:40 en volumen), proporcionando el compuesto del título como una espuma (49,7 g). RMN de 1H (400 MHz, CDC!3) d: 7,95-7,75 (1H, s ancho), 7,35- 7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, s ancho), 5,65 (1 H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, s ancho), 4,10 (1H, d)m 3,70 (1H, t), 2,05-1 ,95 (2H, m), 1,95-1 ,80 (1 H, m), 1,80-1 ,55 (3H, m), PREPARACIÓN 10 N-(2.2-difeniletil)-2-(met¡lsulfanil)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-in-9H-piur¡n-ß- amina Se trató una solución de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil9-(9-terahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparación 9) (49,7 g, 0,11 mol) y N.,N-dimetilformamida seca (200 ml) con tiometóxido sódico (10g, 0,14 mol) y la mezcla resultante se calentó en atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 90 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se calentó a 100°C durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (1000 ml). Se formó una suspensión que se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico y luego con pentano proporcionando el compuesto del título como una espuma (48,9 g).
RMN de H (400 MHz, CDCI3) d: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,0 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1 ,90 (3H, m), 1,90-1 ,60 (3H, m).} PREPARACIÓN 11 N-(2.2-difßniletil)-2-(metiIsulfon¡l)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-ß- amina Se añadió gota a gota durante 2 horas una solución de OzoneTM (peroximonosulfato potásico) (44 g, 71 ,7 mol) en agua (200 ml) a una solución de N-(2,2-difeniletil9-2-(metilsulfanil)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparación 10) (25 g, 56,2 mmol), bicarbonato sódico (20g, 238 mmol), acetona (1000 ml) y agua (250 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró y el residuo se lavó con acetona. La acetona se eliminó del filtrado por evaporación a presión reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con acetato de etilo y luego con diciorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron usando sulfato magnésico anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y pentano y luego se secó proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (20,32 g). RMN de 1H (CDCI3) d: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, s ancho), 5.75 (1H, d), 4,40-4,34 (1H, m), 4,35-4,20 (2h, s ancho), 4,15-4,05 (1H, m), 3m75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1h, m), 1 ,98-1 ,80 (1H, m), 1 ,80-1 ,60 (3H, m), PREPARACIÓN 12 6-f(2.2-difeniletil)amino1-9-(tetrahidro-2H-p»ran-2-il)-9H-purina-2- carbonitrilo Se trató con cianuro potásico (5,5 g, 84,6 mmol) una solución de N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfon¡l)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparación 11) (20,1 g, 42,1 mmol) y N,N-dimetilformamida seca (100 mi) y la mezcla se calentó a 120°C durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (1000 ml) y se continuó agitando durante otra hora más. El sólido resultante se separó lentamente por filtración y se lavó varias veces con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con agua, se secó con sulfato magnésico anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (dos veces) proporcionando el compuesto del título como un aceite (17g ). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, s ancho), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1 H, m), 2,20-1 ,90 (3H, m), 1 ,90-1,60 (3H, m), PREPARACIÓN 13 6-r(2.2-difeniletíl)amino -9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2- carbonitrilo Se calentó en atmósfera e nitrógeno a 100°C durante 6 horas una solución de 2-cIoro-N-(2,2-difeniletil9-(9-tetrahldro-2H-piran-2-il)-9H-purin- 6-amina (preparación 9) (1,0 g, 2,31 mmol), cianuro de zinc (0,162 g, 1,38 mmol), trietilamina (0,28 g, 2,77 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) (0,133 g, 0,12 mmol) y N,N-dimetilformamida 83 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo (100 ml9 y solución acuosa 2M de hidróxido sódico (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. La mezcla resultante 1:1 de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-8tetrahidro-2H-piran-2-iI)-9H-purina-2-carbonitrilo y 6-[(2,2-difeniletil)aminoj-9H-purina-2-carbonitrilo (por ejemplo, véase la preparación 15) se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eiuyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:hexano (40:60, en volumen), cambiando de forma gradual hasta acetato de etilo:hexano (60:40, en volumen), proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0,4 g). RMN de ? (400 MHz, CDCI ) d: 8,00 (1 H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, s ancho), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1 ,60 (3H, m), PREPARACIÓN 14 6-[(2.2-difeniletil)amino1-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2- carboxilato de metilo se trató con metóxido sódico (0,14 g, 2,50 mmol) una suspensión de 6-[2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carbonitrilo (preparación 12 o 13) (1 ,00 g, 2,36 mmol) en metanol (20 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. El análisis por TLC (cromatografía en capa fina) mostró que todavía había presente parte del material de partida y por tanto se añadió más metóxido sódico (64 mg, 1 ,18 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (30 mi) y agua ( 10 mi) al residuo y se ajustó el pH a 4 mediante la adición de ácido acético glacial 81 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El análisis por TLC mostró que todavía había presente parte del material de partida y por tanto se añadió más ácido acético (0,5 ml) y el calentamiento a reflujo continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98,5:1 ,5, en volumen), proporcionando el compuesto del título (521 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 8,05 (1H, s ancho), 7,18-7,37 (10H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1 H, t), 1 ,60-2,17 (6h, m). LRMS (termonebulizacidn): m/z [MH*] 458, [MNa+] 480 PREPARACIÓN 15 6-[(2.2-difßn¡letil)amino]-9H-purina-2-carbonirilo Se trató con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico 850 mi) una solución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-?iran-2-il)-9H-carbonitrilo (preparación 12 o 13) (17 g, 40,1 mmol) y etanol (850 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en etanol y el disolvente se eliminó de nuevo a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y pentano y se secó proporcionando el compuesto del título como un sólido (13,6 g). RMN de ? (400 MHz, CDCI3) d: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1 H, s ancho), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1.4H, m), 4,20-4,00 (6H, m). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 341.
PREPARACIÓN 16 6-f(2.2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo (preparación 15) (5,0 g, 14,7 mmol) y metóxido sódico (4,0 g, 74,1 mmol) en metanol (300 ml). Se añadió entonces más metóxido sódico (2,0 g, 37 mmol) y metanol (100 ml) y se continuó calentando durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (375 ml), se añadió solución acuosa 2M de ácido clorhídrico 8125 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y se ajustó ei pH de la suspensión a 7 con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se añadió entonces acetato de etilo (100 ml) y el sólido blanco suspendido se separó por filtración, se lavó con un poco de agua y luego con acetato de etilo y se secó. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanoi (90:10, en volumen), cambiando de forma gradual hasta dic!orometano:metanol (75:25, en volumen) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (1 ,25 g), (la evaporación del filtrado de acetato de etilo proporcionó 2,6 g del material de partida). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 12,40 (1H, s ancho), 8,05 (1 H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2h, m), 4,75 (1 H, m), 3,80 (3H, s). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 375.
PREPARACIÓN 17 9-{(2R.3R.4R.5R)-3.4-b¡s(acetiloxi)-5-r(acetiloxí)metip-tetrah?dro-2- furanil)}-6-r(2.2-difeniletil)amino1-9H-purina-2-carboxilato de metilo Se trató con N,0-bis(trimetils¡l¡l)acetam¡da (4,8 ml, 19,6 mmol) una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparación 16) (1 ,5 g, 4,02 mmol) en 1 ,1 ,1-tricloroetano (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en tolueno anhidro (40 ml) y se añadieron 1 ,2,3,5-tetra-0-acetil-ß-D-rlbofuranosa (1 ,65 g, 5,19 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsiliio (0,98 ml, 5,43 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una elución en gradiente con acetato de etilo:pentano (70:30, en volumen), y luego acetato de etilo:pentano (80:20, en volumen), y luego acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título como una espuma (2,05 g). RMN de 1H (400 MHz, CDC!3) d: 8,00 (1 H, s ancho), 7,35-7,20 (11H, m), 6,25 (1H, m), 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s). LRMS (termonebulización): m/z [Mna*] 655.
PREPARACIÓN 18 9-f(2R.3R.4S.5R)-3.4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidro-2-furanil1-6-[(2.2- difenilet¡l)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo Se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas una solución de 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloxi)-5-[(acetiloxi)metil3-tetrahidro-2-furanil}- 6-[(2,2-difeniletil)amino]9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparación 717) 2,0 g, 3,17 mmol), carbonato sódico (35 mg) y metanol seco (40 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una elución en gradiente con diclorometano :metanol (94:6, en volumen) y luego diclorometano:metanol (92:8 en volumen), proporcionando el compuesto del título como un polvo blanco (1,5 g). RMN de H (400 MHz, CDCI3) d: 7,80 (1 H, s ancho), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, s ancho), 5,75 (2H, m), 5,10 (1H, m), 4,90 (1H, s ancho), 4,40 83H, m), 4,30 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80-3,70 (4H, m), 3,15 (1H, s). LRMS (termonebulización): m/z [Mna4] 528.
PREPARACIÓN 19 2-f2-(4-isopropil-1 -piperidinil)etil]-1 H-isoindol-1 ,3-(2h)-diona Se calentó a reflujo durante 2,5 horas y luego se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, una solución de 4-isopropilperidina (3,3 g, 20,2 mmol), 2-bromoetilftalimida (5,4 g, 21 ,3 mmol), carbonato potásico (5,9 g, 45,5 mmol) y acetonitrilo (100 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2S0 > y el disolvente se eliminó evaporando a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de gradiente de diclorometano, cambiando a diclorometano:éter dietílico (50:50 en volumen) cambiando hasta éter dietílico y proporcionando el compuesto del título (3,3 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1 ,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1 ,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 301.
PREPARACIÓN 20 2-(4-isopropil-1-piperidinil)etilamina Se calentó a reflujo durante tres horas una solución de 2-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etiI]-1H-isoindol-1 ,3-(2h)-diona (preparación 19), (3,2 g, 10,6 mmol) en una solución al 33% peso/peso de metilamina en etanol (60 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, luego se añadió etanol (60 ml) y se eliminó de nuevo el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en diciorometano (100 mi) y el sólido se separó por filtración. Este se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:solución de NH3 acuosa 0,88 (90:10:1 , en volumen), proporcionando un aceite incoloro. La destilación con un condensador de bolas (150-160|C, 30 mmHg) proporcionó ei compuesto del título (1,0 g, 55%). RMN de ? (400 MHz, CDCI3) d: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1 ,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1 ,40 (1h, m), 1 ,30-1 ,20 (4H, m), 1 ,00 (1 H, m), 0,85 (6H, d). LRMS (termonebulización): m/z [MH*] 171.
PREPARACIÓN 21 Acido 6-f(2.2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2- carboxílico Se añadió una solución de hidróxido sódico (33,3 g, 0,83 moles) en agua desionizada (110 ml) a una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carbonitriio (176 g, 0,415 moles) (preparación 13) en alcohol metilado industrial /70 ml). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas, tiempo durante el cual se formó una solución transparente. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 16 horas, lo cual proporcionó la formación de un precipitado. Se añadió entonces agua (200 ml) y la mezcla se destiló a presión atmosférica. Durante el transcurso de la destilación, se añadió agua (500 ml) periódicamente a la mezcla y se recogieron un total de 720 ml de destilado. La mezcla resultante se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación y se formó un precipitado espeso. La suspensión se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recogió por filtración. La torta del filtró se lavó con una solución de agua desionizada (225 mi) y alcohol metilado industrial (25 ml). La torta del filtro húmeda se suspendió en una mezcla de agua desionizada (965 ml) y diclorometano (965 ml) y se ajustó el pH de la mezcla a pH 1 ,2 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (300 ml). Las fases orgánicas se reunieron y el disolvente se destiló a presión atmosférica hasta que se recogieron 750 ml de destilado. Se añadió acetato de etilo (1100 ml) y la destilación continuó hasta que se recogieron otros 750 ml de destilado y se formó un precipitado blancuzco. La suspensión resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se enfrió de nuevo en un baño de hielo. El sólido se recogió por filtración y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo frío (2 x 350 ml). El sólido resultante se secó en una estufa a 70°C a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido blancuzco (163 g), p.f. 155°C (con descomposición). LRMS (ionización química a presión atmosférica positiva): m/z [MH*] 444. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) d: 8,10 (1 H, s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,30 (1H, s ancho), 5,90 (1 H, d), 4,50-4,20 83H, m), 4,15 (1H, d ancho), 3,80 (1H, t ancho), 2,10-1 ,60 (6H, m).
PREPARACIÓN 22 6-f(2.2-difeniletil)amino]-N-f2-(1-piperidinil)etip-9-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-9H-purina-2-carboxamida Se añadió N.N'-carboniidimidazoi (109 g, 0,672 moles) en dos porciones durante 10 minutos a una suspensión de ácido 6-[2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-ll)-9H-purina-2-carbólico (249 g, 0,561 moles) (preparación 21) en tetrahidrofurano anhidro (2500 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual, el sólido se disolvió gradualmente produciendo una solución turbia de color naranja pálido. Después de agitar durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió una solución transparente de 2-(1-piperidinil)etilamina (86,4 g, 0,674 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml), durante un período de 55 minutos, tiempo durante el cual se formó una solución de color naranja claro. La mezcia de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 17,5 horas. Se añadió entonces agua desionizada (10 ml) y la mezcla de reacción se destiló entonces a presión atmosférica hasta que se recogieron aproximadamente 2400 ml de destilado. Al aceite color ámbar resultante se añadió isopropanol (2000 ml) y se continuó con la destilación a presión atmosférica hasta que se habían recogido aproximadamente 50 ml de destilado. La solución de color naranja oscuro resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió más isopropanol (600 mi) proporcionando una solución del compuesto del título en isopropanol que se puede usar directamente sin purificación adicional. Se preparó una muestra analítica por el siguiente procedimiento. Se concentró a presión reducida hasta dar un aceite una muestra de la solución anteriormente citada del compuesto del título en isopropanol. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite. Si fuera necesario, el compuesto del título se podría purificar adicionalmente usando procedimientos cromatográficos de preparación, por ejemplo, por cromatografía ultrarrápida. LRMS (ionización química a presión atmosférica positiva): m/z [MH+] 554. RMN de ? (300 MHz, CDCI3) d: 8,40 (1 H, s ancho), 8,00 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00-5,80 (2H, d ancho), 4,50-4,20 (3H, m), 4,10 (1H, d ancho), 3,80 (1H, t ancho), 3,55 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,25 (4H, m), 2,20-1,60 (6H, m), 1 ,60-1 ,25 (6H, m), PREPARACIÓN 23 6-rí2.2-d¡feniletil)amino]-N-r2-(1-piper?dinil)etill-9H-purina-2-carboxannida Se añadió agua desionizada (1320 ml) durante un período de 5 minutos para formar una solución turbia de olor ámbar pálido a una solución de 6-E(2,2-difen¡letil)amino3-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carboxasupone que son 311 g, 0,561 moles) en isopropanol (aproximadamente 2600 ml), obtenido de la preparación 22. A esta mezcla agitada se añadió ácido trifluoroácetico (257 ml, 3,34 moles) durante un período de 30 minutos de modo que el pH de la mezcla de reacción fuera inferior a 2. La mezcla resultante se calentó entonces a reflujo durante 1 hora, tiempo durante el que se formó una suspensión. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió lentamente a la suspensión agitada solución acuosa de hidróxido sódico (317 ml de una solución 10M, 3,17 moles), durante un período de 30 minutos hasta que el pH de la mezcla llegó a 11. El pH se ajustó a pH 10 mediante la adición de ácido trifluoroacético (4 ml) y la suspensión resultante se calentó hasta 78°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente durante un período de 3 horas con agitación. La suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con •isopropanol (2 x 350 ml). La torta del filtro húmeda se suspendió entonces en 1 -propanol (5000 ml) y se calentó a reflujo, tiempo durante el cual se formó una solución. La mezcla se destiló a presión atmosférica hasta que se recogieron 1800 ml de destilado. Se añadió más 1 -propanol (1800 ml) a la mezcla y continuó la destilación hasta que se obtuvieron 2200 ml de destilado. La destilación se interrumpió y la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 16 horas con agitación, tiempo durante el cual se produjo la cristalización. La suspensión resultante se enfrió hasta 8°C en un baño de hielo y el sólido se recogió por filtración. La torta del filtró se lavó con 1-propanol (1000 ml) y luego se secó a 70°C a presión reducida, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino (206 g), p.f. 222°C.
LRMA (ionización química a presión atmosférica positiva): m/z [MH*] 470 RMN de ? (300 MHz, CDCI3) d: 15,25 (1 H, s ancho), 8,55 (1H, s ancho), 8,30 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, s ancho), 4,50-4,25 (3H, m), 3,60 82H, q), 2,55 82H, t), 2,50-2,30 (4H, m), 1 ,50-1 ,20 (6H, m).
PREPARACIÓN 24 6-r(2,2-difen¡letil)amino N-f2-(1-piperidinil)et¡p-9-(2.3.5-trí-O-acetil-ß-D- ribofuranosil)-9H-purina-2-carboxamida Se añadió una solución de trifluorometanosulfonato de trimetilsiliio (200 g, 0,900 moles) en 1 ,2-dimetoxietano anhidro (200 mi) durante un período de 15 minutos a una suspensión agitada de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida (200 g, 0,426 moles) (preparación 23), en 1 ,2-dimetoxietano anhidro (800 ml) en atmósfera de nitrógeno. Durante la adición, todo el sólido se disolvió para dar una solución rojo intenso/ámbar y la temperatura de reacción ascendió a 20CC a 31 ,5°C. La mezcla resultante se calentó hasta 55-60°C y se añadió durante un período de 40 minutos una solución de 1 ,2,3,5-tetra-O-acetiI-ß-D-ribofuránosa (163 g, 0,512 moles) en 1 ,2-dimetoxietano anhidro (400 mi). El aparato de adición se aclaró en la mezcla de reacción con 1 ,2-dimetoxietano anhidro (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Esta solución de reacción bruta se mantuvo a temperatura ambiente durante18 horas. La mezcla resultante que contenía el compuesto del título se puede usar directamente sin purificación adicional. Se obtuvo una muestra analítica de la siguiente forma. Se añadió una muestra de la solución anteriormente citada a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando una espuma marrón claro. El producto bruto se purificó adicionalmente usando procedimientos cromatográficos de preparación, por ejemplo, por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de 5:95, cambiando hasta 15:85, en volumen, de metanol-diclorometano como fase móvil, dando el compuesto del título como una espuma incolora. LRMS (ionización química a presión atmosférica positiva): m/z [MH+] 728.
RMN de ? (300 MHz, CDCI3) d: 8,35 (1H, s ancho), 7,95 (1 H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,35 (1h, s ancho), 5,90-5,70 (2h, m), 5,70-5,55 (1 H, m), 4,55-4,20 (6H, m), 3,55 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,30 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,05 (6H, s ancho), 1 ,60-1 ,20 (6H, m).
PREPARACIÓN 25 Acido 6-[(2.2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxílico Se añadió hidróxido sódico (1 ,2 g, 0,13 moles) a una suspensión de 6-[2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo (12,5 g, 0,0368 moles) (preparación 15) en una mezcla de alcohol industrial metilado (80 ml) y agua desionizada 835 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 17 horas, tiempo durante el cual se formó una solución transparente. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó mediante la adición de solución acuosa 1M de ácido clorhídrico (105 ml) dando una suspensión. El sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida a 50°C, dando el compuesto del título como un sólido incoloro (13,5 g), p.f. 241-249°C.
LRMS (ionización química a presión atmosférica negativa): m/z [MH*] 358. RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) d: 8,20 (1 H, s ancho), 7,75 (1H, t ancho)m 7,40-7,00 (10H, m), 4,65-4,40 (1H, m), 4,25-4,05 (2H, m).
PREPARACIÓN 26 6-[(2.2-difeniletil)amino]-N-r2-(1-piperidinil)etip-9H-purina-2-carboxamida Se añadió N.N'-carbonildiimizaoi (0,24 g, 1 ,48 mmol) a una suspensión de ácido 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxílico (0,52 g, 1,45 mmol) (preparación 25) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A esta mezcla se añadió 2-(1-piperidiniletilamina (0,206 ml, 1 ,45 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando un aceite que se repartió entre acetato de etilo 830 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). Las capas se separaron seguidamente y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron a continuación sucesivamente con solución acuosa saturada e bicarbonato sódico 830 mi) y solución acuosa saturada de cloruro sódico 830 ml) y luego se secaron (MgSO4). El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido pardo (0,10 g). Si se considera necesario, se puede realizar la purificación de este material por recristalización en 1 -propanol. LRMS (ionización química a presión atmosférica positiva): m/z [MH*] 470. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3)d: 15,25 (1H, s ancho), 8,55 (1 H, s ancho), 8,30 (1 H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, s ancho), 4,50-4,25 (3H, m), 3,60 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,30 (4H, m), 1,50-1,20 (6H, m).
PREPARACIÓN 27 ß-|" 2.2-difeniletil)am¡noV9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2- carboxilato de etilo Se calentó a 120°C en atmósfera de monóxido de carbono a 1725 kPa durante 18 horas una mezcla de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (10 g, 23 mmol) (preparación 9), trietilamlna (9,6 ml, 69mmol), acetato de paladio(ll) (0,0103 g, 0,046 mmol) y 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,375 g, 0,69 mmol) en etanol (46 ml). La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo durante 2 horas y se recogió el sólido por filtración y se lavó con etanol (20 mi). Este material se secó entonces a presión reducida dando un sólido blancuzco (9,5 g). Se suspendió una porción de este sólido (8,5 g) en acetato de etilo /170 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se filtró y la torta del filtró se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró entonces a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido color tostado (6,45 g ). Se cristalizó una porción de este material (0,7 g) en etanol (3 mi) dando el compuesto del título como un sólido incoloro (0,54 g) p.f. 138-140°C. RMN de 1H (300 MHz, DCI3) d: 8,05 (1h, s), 6,45-7,15 (10H, m), 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1 H, d ancho), 3,80 (1H, t ancho), 2,20-1 ,60 (6H, m), 1 ,50 (3H, t9. LRMS (ionización química a presión atmosférica positiva): m/z [MH+] 472.
PREPARACIÓN 28 Acido 6-[(2.2-d»fenilet8l)aminol-9«(tetrahidro-2h-piran-2-il)-9H-purlna-2- carboxílico Se añadió agua desionizada (0,08 mi), seguido por solución acuosa 10M de hidróxido sódico (0,23 ml, 2,3 mmol) a una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2-carboxilato de etilo (0,55 g, 1,16 mmol) (preparación 27) en alcohol industrial metilado (2,2 ml). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo durante el cual se formó una pasta espesa. A esta mezcla se añadió diclorometano (10 ml) y se ajustó el pH a 2 mediante la adición de solución acuosa diluida de ácido clorhídrico. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron entonces (MgSO4) y se eliminó el disolvente a presión reducida dando ei compuesto del título como una espuma color tostado (0,43 g) que era idéntica por RMN de 1H, cromatografía líquida de alta resolución, espectrometría de masas y cromatografía en capa fina al compuesto preparado en la preparación 21.
PREPARACIÓN 29 Acido ß-[(2.2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina-2- carboxílico Se calentó a 140°C en atmósfera de monóxido de carbono a 1725 kPa durante 12 horas una mezcla de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (0,87 g, 2 mmol) (preparación 9), acetato de paladio (II) (0,002 g, 0,009 mmol), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)feroceno (0,033 g, 0,06 mmol), solución acuosa 10M de hidróxido sódico (0,6 ml, 6 mmol) y tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y en reposo durante 16 días, tiempo durante el que se formó una suspensión. El sólido se recogió por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (10 ml). Este material se añadió a una mezcla de diclorometano (35 mi) y agua (25 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a 1 mediante la adición de solución acuosa fluida de ácido clorhídrico con agitación. Las capas se separaron y ia fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título como una espuma color ámbar (0,45 g) que era idéntica por RMN de 1H, cromatografía líquida de alta resolución, espectrometría de masas y cromatografía en capa fina al compuesto preparado en la preparación 21.
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Los compuestos de los ejemplos anteriores se ensayaron para determinar su actividad antiinflamatoria para inhibir la función neutrófila (io cual indica actividad agonista del receptor A2a) por el procedimiento descrito en la página 26 y todos tuvieron una IC50 inferior a 1 micromolar.

Claims (40)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es hidrógeno o alquilo d-Cß, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo o naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-Cß, alcoxi d-Cß, halo o ciano, R2 es H o alquilo Ci-Cß; a es alquileno d-Ce; R3 es (i) hidrógeno, alquilo C?-CSl -COOR4, -CN, -CONR4R4, cicloalquilo C3-C8, fenilo o naftilo, estando dichos cicloalquilo C3-C8, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo d-Cß, fenilo, (alcoxi Ci-Ce) (alquilo d-C6), R4R4N(alquiIo C?-C6), fluoro(aicoxi C?-C6), alcanoilo C2-C5 halo, -OR4 ciano, -COOR4 cicloaiquilo C3-C8, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4 -NR4C0R5 o -NR4S02R5, o (ii) cuando A es alquileno C2-C6, -NR4R4 -OR4 -OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4 o -NR4COR5, o (iii) un heterociclo mono o bicíclico con el anillo de 4 a 11 miembros unido por un C que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, o 1 o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre en el anillo, estando opcionalmeníe sustituido en el C con oxo, (alcoxi C?-C6) (alquilo d-Ce), R6R6N(alquilo C?-C6), halo(alquilo d-Ce), fluoro(alcoxi C?-C6), fluoro(alcanoilo C2-C5), halo, ciano, -0Rß, R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6. -S(0)mR7 -SO2NR6R6, -CONR6R6, -NR6S02R7 o -NR6COR7 y opcionalmente sustituido en el N con (alcoxi d-C6) (alquilo d-C6), R6RdN(aIquiio C2-C3), halo(alquilo C?-C6), fluoro(alcanoiio C2-C5), R7 -COR6 -COOR7 -S02R7 -SO2NR6R6 o -CONR6R6 o (iv) cuando A es aiquileno C2-C6l azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo unido por el N, estando cada uno opcionalmente sustituido en el C con alquilo Ci-Ce, fenilo, (alcoxi C?-C6) (aiquilo C?-C6), R^^alquilo C?-C6), halo(alquilo C?-C6), fluoro(alcoxi Ci-Cß), alcanoilo C2-C5, halo, -OR4 ciano, -COOR4 cicloalquilo C3-C8l -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4 -CONR4R4 -NR C0R5 o -NR S02R5, y estando dichos piperazinilo y homopiperazinilo opcionalmente sustituidos en el N con aiquilo C?-C6, fenilo, (alcoxi d-C6) (alquilo C2-C6), R4R N(alquiio C2-Ce), f!uoro(alquilo C?-C6), alcanoilo C2-C5, -COOR5, cicloalquilo C3-C8, -S02R5, -SO2NR4R4 o -CONR4R4; R4 es H, alquilo Ci.Cß, cicloalquilo C3-C8 o feniio; R5 es alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8 o fenilo; R6 es H, alquilo Ct-Cß, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo o het; R7 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo o het; M es 0, 1 o 2; y "het" usado en las definiciones de Rß y R7 significa pirroiilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolifo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazslilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo, unido por el C, estando cada uno opcional mente sustituido con alquilo d-Ce, alcoxi d-Cß, ciano o halo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es aiquilo C?-C8 opcional, sustituido con 1 o 2 sustituyentes fenilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es 2,2-difeniletiJo.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de ias reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es H.
5.- Ei compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A es atquileno d-C .
6.- Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A es metileno, 1 ,2-etiIeno o 1 ,3-propileno.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A es 1 ,2-etileno.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es fenilo opcionalmente sustituido como se define para esta definición en la reivindicación 1; o cuando A es alquiléno O?-Ce, R3 es -NR^4, siendo R4 como se define en la reivindicación 1 ; o R3 es un heteroci o monocíclico con anillo de 5 a 7 miembros unido por el C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo o 1 o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, opcionalmente sustituido como se ha definido antes para esta definición en la reivindicación 1 ; o cuando A es alquiieno d-Ce, R3 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo unido por el N, cada uno opcionaimente sustituido en el C como se define para esta definición en la reivindicación 1.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es fenilo; o, cuando A es aiquilo C2-Cß, R3 es -NR^4 siendo R4 es aiquilo Ci-Ce; o R3 es un heterociclo aromático monocíclico con anillo de 5 o 6 miembros unido por el C, que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, opcionaimente sustituido como se ha definido antes para esta definición en la reivindicación 1; o, cuando A es alquileno d-Cß, R3 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo unido por el N, cada uno opcionalmente sustituido en el C por alquilo C?-C6 o -OR4 en la cual R4 es como se define anteriormente en la reivindicación 1.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R3 es fenilo; o, cuando A es alquileno C2-C6, R3 es -N(CH )2; o R3 es piridinilo unido por el C opcionaimente sustituido con -OR6, R7, (alcoxi C?-C6) (alquilo C?-C6), R6R6N(alquilo C?-C6 o -NR6R6, siendo R6 y R7 como se han definido antes en la reivindicación 1 ; o cuando A es alquileno C2-C6, R3 es pirroiidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, 4-isopropitpiperidin-1-¡lo o morfolin-4-ilo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R3 es fenilo; o, cuando A es alquileno C?-Cß, R3 es -N(CH3)2; o R3 es 2-pridinilo; o cuando A es alquifeno C2-Ce, R3 es pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-isoprop¡lpiperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando A es alquileno C?-Cß, R3 es piperidin-1-ilo.
13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque -A-R3 es fenetilo, 2-(dimetiiamino)etilo, 2-piridinilmetilo, 2-(2-piridinil)etilo, 3-(1-pirrolidiniI)propiio, 2-(1-piperidinil)etilo, 2-(4-isopropil-1-piperidinil)etilo o 2-(4-morfolinit)etilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque -A-R3 es 2-(1-piperidinil)etilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetiI)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1 -piperidinil)-etil]-9H-purina-2-carboxamida; 9- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-isopropil1-piperidiniI)etil]-9H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[3-(1-pirroiidinil)propil39H-purina-2-carboxamida; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(h iroximet¡l9tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-d¡feniletil)amino]-N-[2-(4-morfoIinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida; 9-{(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil9tetrahidro-2-furanilj-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-(2-piridinilmetil)-9H-purina-2-carboxamida; 9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidro-2-furantl]-6-[(2,2-difeniIetil)amino]-N-[2-(2-piridinil>etil}-9H-purina-2-carboxamida; y 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetiI)tetrahidro-2-furanil]-N-[2-(dimetilamino)etiI]-6-[(2,2-difenilet¡I)amino]-9H-purina-2-carboxamida, y las sales y soivatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difenil)aminoj-N-[2-(1-piperidinil)-etil]-9H-purina-2-carboxamida o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R es hidrógeno o alquilo Ci-Cß sustituido con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados cada uno de forma independiente de fenilo y naftilo; R2 es hidrógeno o alquilo C?-C6; A es aiquileno C?-C6; y R3 es fenilo, naftilo, cicloalquiio C3-C8, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, amino, -NH(alquilo d-Cß) o -N-(alqui!o CrCß), estando dichos fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C8, azeitidinilo, pirrolidinilo y pepiridinilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C Cß, alcoxi Ci-Ce, halo(alq?jil? Ci-Cß), halo y ciano; con la condición á? que cuando R3 es azetidinilo, pinrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido, unido por el N, o es amino, -NH(alquilo d-Cß), A es alquileno C2-Ce.
18.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmuia (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19.- Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente, para utilizarse como un medicamento.
20.- El uso de un compuesto de fórmula (l) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente, para fabricar un medicamento que tiene actividad como agonista del receptor A2a para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, incluyendo un ser humano.
21.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptables del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente, para la fabricación de un agente anti-inflamatorio.
22.- El uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente, para fabricar un medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a para el tratamiento de una enfermedad respiratoria en un mamífero, incluyendo un ser humano.
23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la enfermedad se selecciona del grupo formado por el síndrome de insuficiencia respiratoria en ei adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.
24.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente, para fabricar un medicamento que tiene una actividad agonista del receptor A2a para el tratamiento del choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dematitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heiicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión en el tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas en un mamífero, incluyendo un ser humano.
25.- Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, con un agonista de receptor de A2a que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, soivato o composición aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente.
26.- Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, para tratar una enfermedad inflamatoria que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente.
27.- Un .método de tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, para tratar una enfermedad respiratoria que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, soivato o composición aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente.
28.- El método como se reclama en la reivindicación 27, en donde ia enfermedad se selecciona del grupo consistente de síndrome de tensión respiratoria en adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, fibrosis cística, asma, enfisema, bronquiectasis, sinusitis crónica y rinitis.
29.- Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, para tratar choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, apoplejía, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dematitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Helicobacter pylori, gastritis no debida a Helicobacter pylori, lesión en el tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esterotdeos, o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas, que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición aceptable farmacéuticamente del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 18, respectivamente.
30.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, que comprende a) la reacción de aminocarbonilación de un compuesto de fórmula: 00 en la que R1 se define como en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente adecuado como bromo, yodo, -Sn(alquilo C?-C?2)3 ° CF3S020-, con un compuesto de fórmula: R2NH-A-R3 (lll) en la que A, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 , en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de acoplamiento adecuado; o b) la desprotección de un compuesto de fórmula: en el que A, R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 , y R8 y R9, cuando se toman por separado, son grupos protectores o, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector; o c) la desprotección de un compuesto de fórmula: en el que a, R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 , y R11, R12 y R13, tomados por separado, son grupos protectores, o R11 es un grupo protector y R12 y R13, tomados conjuntamente, son un grupo protector: o (d) la reacción de un compuesto de fórmula: en el que R1 es como se define en la reivindicación 1 y R17 es H o un grupo formador de éster, con un compuesto de fórmula (lll) como se define en el apartado (a), y, en donde R17 es H, en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos: estando seguido por cualquiera de dichos procedimientos opcionalmente por la conversión en una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
31.- Un compuesto de fórmula: en donde x es un grupo saliente como bromo, yodo, -Sn(alquilo CrC?2)3 o CF3SO2O-; con la condición de que cuando X es bromo o yodo, R1 no es H; o en el que R8 y R9, cuando se toman por separado, son grupos protectores o, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector; o en el que R8 y R9, cuando se toman por separado, son grupos protectores o, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector, y R10 es un grupo protector; o en el que R >B y R D9 , cuando se toman por separa o, son grupos protectores o, cuando se toman conjuntamente, son un grupo protector, y R 10 es un grupo protector, con la condición de que cuando R1 es H, R8, R9 y R10 no son cada uno t-butildimetilsilil o acetil; o en el que R11, R12 y R13, tomados por separado, son grupos protectores o, R11 es un grupo protector y R12 y R13, tomados conjuntamente, son un grupo protector; o en el que R >14 es un grupo protector; o en el que R14 es un grupo protector: y A, R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
32.- Un compuesto de fórmula: (XXIV) ;o en donde R17 es H o un grupo formador de éster; o en donde R11, R12 y R13 tomados por separado, son grupos protectores o, R11 es un grupo protector y R12 y R13, tomados conjuntamente, son un grupo protector, y R17 es un grupo formador de éster; o (XXVII) en donde R17 es un grupo formador de éster; o (XX) en donde R14 es un grupo protector y R15 es alquilo C1-C4: y R1 es alquilo C1-Cß opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo y naftilo, estando dichos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Cß, halo o ciano.
33.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 y 32, caracterizado además porque R1 es 2,2-difeniletilo, R2 es H y/o -A-R3 es 2-(1 -piperidinil)etilo.
34.- El compuesto de fórmula (ll) de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque X es yodo.
35.- El compuesto de la fórmula (VI), (IX) o (X) de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R8 y R9 cuando se toman por separado cada uno es acetilo o benzoilo o cuando se toman juntos son 1,1 -dimetilmetileno.
36.- El compuesto de la fórmula (IX) o (X) de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R10 es un grupo de protección sililo, de preferencia t-butildimetilsililo o t-butildifenilsililo.
37.- El compuesto de la fórmula (XII) de conformidad con ia reivindicación 31, caracterizado además porque R11, R12 y R13, cuando se toman por separado son cada uno acetiio o benzoilo, o R12 y R13 cuando se toman juntos son 1 ,1 -dimetilmetileno.
38.- El compuesto de la fórmula (XXI) o (XXII) de conformidad con la reivindicación 31 , o (XX) de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R14 es tetrahidro-2H-piran-2-i!o.
39.- El compuesto de la fórmula (XXV), (XXVI) o (XXVH) de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R17es alquilo de C1-C4, de preferencia metilo o etilo.
40.- El compuesto de la fórmula (XXVI) de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R11, R12 y R13 cuando se toman por separado son cada uno acetilo o benzoilo, o R12 y R13 cuando se toman juntos son 1 ,1-dimetilmetiieno.
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