KR20020010707A - 퓨린 유도체 - Google Patents

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맨텔시몬존
모나한산드라마리나
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 및 아데노신 A2a 수용체 작용제로서의 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 제조시 사용된 중간체, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

퓨린 유도체{PURINE DERIVATIVES}
아데노신은 포유류의 중간대사에 중심적인 역할을 하는 흔한 분자이다. 독립적으로, 아데노신은 복합 표면 수용체상에 작용하여 다양한 반응을 일으킨다. 아데노신 수용체를 분류하면 적어도 4가지 아형, 즉 A1, A2a, A2b 및 A3이 존재한다. 인간 호중구의 표면의 아데노신 A2 수용체를 자극하면 호중구 작용의 범위를 잠재적으로 억제하는 것으로 보고되었다. 활성화된 호중구는 염증성 매개체중에서도 반응성 산소 종, 예를 들면 과산화물 음이온 라디칼(O2 -) 및 과립 생성물, 예를 들면 인간 호중구 엘라스타제(HNE)의 방출에 의해 폐 조직을 손상시킬 수 있다.게다가, 활성화된 호중구는 류코트리엔 B4(LTB4)와 같은 아라키도네이트 생성물의 새로운 합성 및 방출 모두를 수행한다. LTB4는 추가적인 호중구를 염증성 포커스에 보충하는 유력한 화학유인물질인 반면, 방출된 O2 -및 HNE는 폐의 세포외 매트릭스에 악영향을 미친다. 이러한 많은 반응(O2 -및 LTB4/HNE 방출 및 세포 유착)을 매개하는 A2 수용체 아형은 A2a이다. 다른 영향을 매개하는 A2 아형(A2a 또는 A2b)은 아직 확립되어야 한다.
A2a 수용체에서의 선택적 작용활성은, 기타 아형과의 상호작용이 동물 모델 및 인간 조직 연구에서 폐에 대한 손상적인 영향과 관련있기 때문에, 비-선택적 아데노신 수용체 작용물질을 사용하는 것보다 상당한 치료학적 장점을 제공하는 것으로 간주된다. 예를 들면, 천식(단 비-천식은 아님)은 흡입된 아데노신으로 시도되었을 때 기관지를 수축시킨다. 이러한 반응은 A1 수용체 아형의 활성에 적어도 부분적으로 기인한다. A1 수용체의 활성은 또한 호중구 화학주성 및 내피 세포에 대한 유착을 촉진시켜 폐 손상을 촉진시킨다. 또한, 호흡기 질환을 갖고 있는 많은 환자들이 β2작용물질을 함께 처방받을 것이나, 동물 연구에서 이소프레날린과 아데닐레이트 사이클라제에 네가티브로 커플링된 아데노신 수용체 사이에 네가티브 상호작용이 발견되었다. 인간 비만 세포의 탈과립화(degranulation)는 아데노신 A2b 수용체의 활성화에 의해 촉진되고, 따라서 A2b 수용체에 대한 선택도 또한 유리하다.
본 발명에 의해, 본 발명에 따른 퓨린 유도체가 호중구 작용을 억제하고 아데노신 A2a 수용체의 선택적 작용물질임이 밝혀졌다. 이들은 아데노신 A3 수용체에서 길항 활성을 가질 수 있다. 본 화합물은 아데노신 A2a 수용체 작용물질이 요구되는 임의의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 유도체는 백혈구, 예를 들면, 호중구, 호산구, 호염기성 세포, 림프구, 대식세포)-유도된 조직 손상이 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 유도체는 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성폐쇄성 폐질환, 낭성섬유종, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염과 같은 기도의 질병을 치료하는데 소염제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 패혈성 쇼크, 남성 발기기능장애, 고혈압, 뇌졸증, 간질, 뇌경색, 말초혈관질환, 후허혈성 재관류 손상, 당뇨병, 류마토이드 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알러지성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염(Helicobacter pylori gastritis), 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제 유도된 위장관 손상 또는 정신장애의 치료, 또는 상처의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 퓨린 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 9- (테트라하이드로-2-퓨라닐)-9H-퓨린-2-카복스아미드 유도체, 및 그의 제조방법, 그의 제조시 사용된 중간체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
이러한 유도체는 인간 아데노신 A2a 수용체의 선택적이고 기능적인 작용물질이고 특히 기도 질환의 치료에 소염제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 각각 페닐 및 나프틸(상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
A는 C1-C6알킬렌이고;
R3은 (i) 수소, C1-C6알킬, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸(상기 C3-C8사이클로알킬, 페닐 및 나프틸은 (C1-C6)알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R4R4N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR4, 시아노, -COOR4, C3-C8사이클로알킬, -S(O)mR5, -NR4R4,-SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5또는 -NR4SO2R5에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, (ii) A가 C2-C6알킬렌인 경우는, -NR4R4, -OR4, -OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4또는 -NR4COR5이거나, 또는 (iii) 옥소, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6) 알킬, 플루오로(C1-C6) 알콕시, 플루오로(C2-C5)알카노일, 할로, 시아노, -OR6, R7,-COR6,-NR6R6,-COOR6,-S(O)mR7, -SO2NR6R6, -CONR6R6, -NR6SO2R7또는 -NR6COR7에 의해 선택적으로 C-치환되고, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C2-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C2-C5)알카노일, R7,-COR6,-COOR7,-SO2R7,-SO2NR6R6또는 -CONR6R6에 의해 선택적으로 N-치환된, 1 내지 4개의 질소 고리 원자, 1 또는 2개의 질소 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 원자를 갖는 C-연결된, 4- 내지 11-원환, 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이거나, (iv) A가 C2-C6알킬렌인 경우, 각각 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C1-C6) 알킬, R4R4N(C1-C6)알킬, 할로 (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR4, 시아노, -COOR4, C3-C8사이클로알킬, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4,-NR4COR5또는 -NR4SO2R5에 의해 선택적으로C-치환된 N-연결된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 모폴리닐이되, 상기 피페라지닐 및 호모피페라지닐은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C2-C6)알킬, R4R4N(C2-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, C2-C5알카노일, -COOR5, C3-C8사이클로알킬, -SO2R5, -SO2NR4R4또는 -CONR4R4에 의해 선택적으로 N-치환되고;
R4는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R5is C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R6is H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R7은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
상기 R6및 R7의 정의에 사용된 "het"은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C-연결된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤족사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미한다.
상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고 필요한 수의 탄소수를 갖는 알킬, 알킬렌, 알카노일 및 알콕시 기는 비분지쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 R3파트 (iii)에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클은 방향족 또는 완전 또는 부분적으로 포화될 수 있다. R3및 het의 정의에서 사용된 표현 'C-연결된'이란 상기 기가 고리 탄소에 의해 인접 원자에 결합됨을 의미한다. R3의 정의에 사용된 'N-결합된'이란 용어는 상기 기가 고리 질소에 의해 인접 원자에 연결됨을 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 알카노일의 예는 아세틸 및 프로파노일을 포함한다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 및 1,2-프로필렌을 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
R3의 (iii) 정의에 대한 "헤테로사이클"의 정의 안에 포함된 바람직한 헤테로사이클은 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤족사졸릴 및 퀴녹살리닐과, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 모폴리닐과 같은 상기 화합물들의 완전 또는 부분 포화된 버전을 들 수 있다.
제 2 양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 또는 각각 페닐 및 나프틸로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-C6알킬이고; R2는 H 또는 C1-C6알킬이고; A는 C1-C6알킬렌이고; R3은 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아미노, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2(상기 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐은 (C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로 및 시아노로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨)이되, 단 R3이 N-연결된 선택적으로 치환된-아제티디닐, -피롤리디닐 또는 -피페리디닐이거나, 또는 아미노, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2인 경우, A는 C2-C6알킬렌인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.
적절한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고 예로써 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염이 있다.
적절한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고 예는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염을 들 수 있다.
적절한 염에 대한 연구에 대해서 문헌(Berge 등, J. Pharm. Sci., 66,1-19, 1977)을 참조한다.
화학식 I의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 그의 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 범위에는 이들의 다형태가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 추가의 비대칭 탄소 원자를 함유하고 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 입체이성질체를 이들의 혼합물과 함께 포함한다.
부분입체 이성질체의 분리는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 적절한 염 또는 이들의 유도체의 입체이성질체 혼합물을, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.와 같은 종래의 기법에 의해 달성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별적인 에난티오머는 또한 광학적으로 순수한 상응하는 중간체로부터 제조될 수 있거나, 적절한 키랄 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체를 H.P.L.C.와 같이 분리하거나 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 상응하는 라세미체를 반응시켜 형성된 부분입체이성질체 염을 분별 결정화함으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는, R1은 1 또는 2개의 페닐 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 1 또는 2개의 페닐 치환체에 의해 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 1 또는 2개의 페닐 치환체에 의해 치환된 C1-C4알킬이다.
바람직하게는, R1은 1 또는 2개의 페닐 치환체에 의해 치환된 C1-C2알킬이다.
바람직하게는, R1은 페닐에틸 또는 디페닐에틸이다.
바람직하게는, R1은 2,2-디페닐에틸이다.
바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, A는 C1-C4알킬렌이다.
바람직하게는, A는 비분지된 C1-C4알킬렌이다.
바람직하게는, A는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
바람직하게는, A는 메틸렌, 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌이다.
바람직하게는, A는 1,2-에틸렌이다.
바람직하게는, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, R3은 페닐이다.
바람직하게는, A가 C2-C6알킬렌인 경우, R3은 -NR4R4이다.
바람직하게는, A가 C2-C6알킬렌인 경우, R3은 -NR4R4(이때, R4는 C1-C6알킬이다)이다.
바람직하게는, A가 C2-C6알킬렌인 경우, R3는 -N(CH3)2이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대한 정의에서 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된, 질소 고리 원자 1 내지 4개 또는 질소 1 또는 2개 및 산소 1개 또는 황 고리 원자 1개를 갖는 C-연결된 5 내지 7원환 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
바람직하게는, R3은 화학식 I의 화합물에 대한 정의에서 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된, 질소고리 원자 1 내지 4개 또는 질소 1 또는 2개 및 산소 1개 또는 황 고리 원자자 1개를 갖는 C-연결된 5 또는 6원환 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대한 정의에서 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된, 질소고리 원자 1 내지 4개를 갖는 C-연결된 5 또는 6원환 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이다.
바람직하게는, R3은 -OR6, R7, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C1-C6) 알킬 또는 -NR6R6에 의해 선택적으로 치환된 C-연결된 피리디닐이다.
바람직하게는, R3은 2-피리디닐이다.
바람직하게는, A는 C2-C6알킬렌이고, R3은 화학식 I의 화합물에 대한 정의에서 전술한 바와 같이 선택적으로 C-치환된, N-연결된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐이다.
바람직하게는, A가 C2-C6알킬렌인 경우, R3은 C1-C6알킬 또는 -OR4에 의해 선택적으로 C-치환된 N-연결된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐이다.
바람직하게는, A가 C2-C6알킬렌인 경우, R3은 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-이소프로필피페리딘-1-일 또는 모폴린-4-일이다.
바람직하게는, A가 C2-C6알킬렌이면, R3은 피페리딘-1-일이다.
바람직하게는, -A-R3은 페네틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피리디닐메틸, 2-(2-피리디닐)에틸, 3-(1-피롤리디닐)프로필, 2-(1-피페리디닐)에틸, 2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸 또는 2-(4-모폴리닐)에틸이다.
바람직하게는, -A-R3은 2-(1-피페리디닐)에틸이다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예로는
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-페네틸-9H-퓨린-2-카복스아미드;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(4-모폴리닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-(2-피리디닐메틸)-9H-퓨린-2-카복스아미드;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드; 및
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 용매화물이 포함된다.
R1, R2, R3및 A가 달리 언급되지 않는 한 화학식 I의 화합물에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 예시적인 방법에 의해서와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
1. 모든 화학식 I의 화합물은 일산화탄소 및 적당한 커플링 촉매의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 아미노카보닐화 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
R2NH-A-R3
상기 식에서,
X는 브로모, 요오드, -Sn(C1-C12알킬)3또는 CF3SO2O-와 같은 적당한 이탈기, 바람직하게는 요오드이다.
바람직하게는 촉매는 팔라듐(II) 촉매이고, 보다 바람직하게는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(선택적으로 디클로로메탄과 1:1 착체임)이다. 다르게는, 팔라듐(II) 아세테이트가 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 (R)-, (S)- 또는 라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적당한 리간드의 존재하에서 사용될 수 있다.
전형적인 방법에서, 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 에탄올중에서 승온, 예를 들면, 약 60℃에서 승압, 예를 들면, 약 345kPa(50psi)에서 일산화탄소의 존재하에서 밀봉된 용기중에 수행된다. 선택적으로, 적당한 유기 염기는 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 4-메틸모폴린과 같은 3급 아민과 같이 존재할 수 있다.
화학식 II의 중간체가 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 식에서,
X는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고 "Ac"는 아세틸이다.
전형적인 방법에서, 화학식 IV의 화합물은, 필요한 경우 승온에서 적당한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴중에서 적당한 산 수용기, 예를 들면, 트리에틸아민의존재하에서 일반식 R1NH2의 아민과 반응시킨다. 수득된 화학식 V의 생성물은 가수분해에 의해 탈보호화되어 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 아세톤, 2-부탄온 또는 4-메틸-2-펜탄온중에서 선택적으로 수성 조건하에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 예를 들면, 실온에서 적당한 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘를 사용함과 같은 종래의 방법에 의한 화학식 II의 화합물을 제공한다. 다르게는, 탈보호화는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 또는 디메틸아민과 같은 적당한 아민 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 III 및 IV의 중간체는 공지된 화합물이거나 또는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 모든 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 탈보호화함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R8및 R9가, 개별적으로 존재하는 경우 이들은 아세틸 또는 벤조일과 같은 적당한 보호기이고, 이들이 서로 결합되는 경우 C1-C6알킬렌과 같은 적당한 보호기, 예를 들어 1,1-디메틸메틸렌이다.
전형적인 방법에서, R8및 R9가 함께 1,1-디메틸메틸렌인 경우 화학식 VI의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면, 에탄올의 존재 및 선택적으로 수성 조건하에서 적당한 산, 예를 들면, 염산, 삼불화아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 아세트산 또는 포름산, 또는 이의 혼합물으로 처리한다. 반응은 용매의 환류 온도와 같은 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 VI의 중간체는 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R8및 R9는 화학식 VI의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고,
R10은 예를 들어 트리알킬실란과 같은 t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴과적당한 보호기이다.
종래의 방법에서, 화학식 VII의 화합물(종래의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면, R8및 R9가 함께 1,1-디메틸메틸렌이고 R10가 t-부틸디메틸실릴임)은 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 이소프로판올의 존재하에서, 선택적으로 추가적인 산 수용기, 예를 들면, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 4-메틸모폴린과 같은 3급 아민의 존재하에서 하기 화학식 XI의 화합물로 처리한다:
R1NH2
반응은 바람직하게는 용매의 환류 온도와 같은 승온에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 약 50℃와 같은 승온에서 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매중에서 요오드로 처리하여 화학식 IX의 요오드화된 화합물을 제공한다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 방법 1에 기술된 바와 유사한 조건하에서 화학식 III의 아민 및 일산화탄소의 존재하에서 아미노카보닐화시킴으로써 화학식 X의 아미드로 전환될 수 있다.
적당한 탈보호화 조건하에서 R10기를 선택적으로 제거하여 화학식 VI의 화합물을 제공한다. R10이 t-부틸디메틸실릴인 경우, 반응은 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적당한 용매중에서, 실온에서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 불소화수소/피리딘과 같은 적당한 불소 공급원을 사용하여 수행될 수 있다.
3. 모든 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 탈보호화시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R11, R12및 R13은 적당한 보호기이다.
R11, R12및 R13이 개별적으로 선택되는 경우, 아세틸 또는 벤조일을 들 수 있다. 다르게는, R12및 R13가 함께 결합된 경우의 예로는 1,1-디메틸메틸렌을 들 수 있다.
통상적인 탈보호화 조건이 사용될 수 있고 제거될 보호기의 특성에 좌우될 것이다. 전형적인 방법에서, R11, R12및 R13은 각각 아세틸인 경우 탈보호화는 화학식 V의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키기 위해 기술된 조건과 유사한 조건을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XII의 화합물의 탈보호화는 하기 기술된 바와 같이 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 전환시킨 후 동일 반응계에서 달성될 수 있다. 그러나, R11, R12및 R13이 각각 아세틸인 경우, 무기 염기를 사용한 탈보호화 방법이 바람직한데, 예를 들면, 화학식 XII의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 5 내지 20℃에서 1,2-디메톡시에탄내 수성 수산화나트륨으로 처리한다.
화학식 XII의 화합물은 하기 반응식 3a 및 반응식 3b에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R14는 적당한 보호기, 예를 들어 테트라하이드로-2H-피란-2-일이고,
R15및 R16은 각각 C1-C4알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
화학식 XIV의 화합물은 종래의 조건하에서 적당한 보호기(R14)로 보호될 수 있다. 예를 들면, R14가 테트라하이드로-2H-피란-2-일인 경우, 이는, 0℃로부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서, 적당한 산 촉매, 예를 들어 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 캄포설폰산, 염산, 황산, 메탄설폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에서 적당한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 3급-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴중에서, 화학식 XIV의 화합물을 2,3-디하이드로피란과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 바람직하게, 반응은 에틸 아세테이트중에서 p-톨루엔설폰산을 사용하여 실시된다.
화학식 XV의 화합물을, 용매의 환류 온도 이하의 온도까지 적당한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올중에서 적당한 산 수용기, 예를 들어 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에서 하기 화학식 XI의 화합물로 처리하여, 화학식 XVI의 화합물을 제공한다:
화학식 XI
R1NH2
화학식 XVI의 화합물은, 적당한 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온중에서 바람직하게는 100℃와 같은 승온에서 나트륨 또는 칼륨 C1-C4티오알콕사이드로 처리함으로써 화학식 XVIII의 티오에테르로 전환될 수 있다.
화학식 XVIII의 티오에테르의 산화는 적당한 용매, 예를 들면 물, 아세톤 또는 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합물내에 적당한 산화제, 예컨대 옥손(Oxone)(상표명)(칼륨 퍼옥시모노설페이트), 디메틸 디옥시란, m-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산을 사용하여 선택적으로는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 달성될 수 있다. 제조된 화학식 XIX의 설폰은 적당한 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴중에서 바람직하게는 승온에서 적당한 시아나이드 공급원, 예를 들면 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화나트륨 또는 시안화구리로 처리될 수 있다.
화학식 XVII의 니트릴로의 화학식 XVI의 화합물의 직접적인 전환은, 적당한 리간드, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 (R)-, (S)- 또는 라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 함께 적당한 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재하에서, 적당한 염기, 예를 들면 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에서 적당한 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온,테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴중에서 적당한 시아나이드 공급원, 예를 들면 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화나트륨 또는 시안화구리로 처리함으로써 달성될 수 있다. 반응은 용매의 환류 온도까지의 온도에서 선택적으로는 불활성 기체 압력(예컨대, 아르곤)하에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 20 내지 120℃에서 적당한 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온중에서 적당한 시아나이드 공급원, 예를 들면 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 사용하여 실시될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 제거될 보호기에 따라 좌우되는 종래의 조건을 사용하여 탈보화되어, 화학식 XXIII의 화합물을 수득할 수 있다. R14가 테트라하이드로-2H-피란-2-일인 경우, 탈보호화는 산성 조건, 예컨대 적당한 산, 예를 들면 염산, 트리플루오로아세트산, 황산, 트리클로로아세트산, 인산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 캄포설폰산을 사용하여 바람직하게는 물을 선택적으로 함유할 수 있는 알콜성 용매, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올중에서 전형적으로는 실온으로부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 달성될 수 있다.
화학식 XXIII의 니트릴은 염기성 조건하에서 예컨대 무기 염기, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 수성 C1-C4알콜 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 공업용 메틸화 알콜중에서 화학식 XXIV의 산으로 가수분해될 수 있다.
화학식 XXIV의 산은 종래의 펩타이드 커플링 조건, 예컨대 적당한 시약을 사용하여 선택적으로는 촉매의 존재하에서 산을 활성화시킨 후, 상기 활성화된 중간체를 적당한 용매중에서 화학식 III의 아민으로 처리함으로써 화학식 XIII의 아미드로 전환될 수 있다. 적당한 활성화제로는 N,N'-카보닐디이미다졸, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드가 포함되고, 적당한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세톤 또는 디클로로메탄이 포함된다. 다르게는, 산은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 디사이클로헥실카보디이미드 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트로 처리하여 활성화시킨 후, 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세톤 또는 디클로로메탄중에서 산 수용기, 예를 들면 4-메틸모폴린, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에서 화학식 III의 아민으로 처리하여 화학식 XIII의 아미드를 수득할 수 있다. 다르게는, 산은 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄중에서 산 수용기, 예를 들면 4-메틸모폴린, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 및 화학식 III의 아민으로 처리되어, 화학식 XIII의 아미드를 수득할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 적당한 산 또는 루이스산, 예컨대 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트의 존재하에서 하기 화학식 XXVIII의 화합물과 반응하여 화학식 XII의 화합물로 전환될 수 있다:
상기 식에서,
Y는 적당한 이탈기, 예컨대 아세톡시, 벤조일옥시, 메톡시 또는 할로, 예를 들면 클로로이고,
R11, R12및 R13은 화학식 XII의 화합물에 대해 전술한 바와 같은 적당한 보호기이다.
반응은 2R- 또는 2S-부분입체이성체의 형태 또는 이의 에피머성 혼합물(epimeric mixture)로서 화학식 XXVIII의 화합물을 사용하여 실시될 수 있다. 반응은 전형적으로 적당한 용매, 예를 들면 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 1,1,1-트리클로로에탄 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물중에서, 바람직하게는 화학식 XXVIII의 화합물을 첨가하기 전에, 화학식 XIII의 화합물을 동일 반응계에서 적당한 실릴화제, 예를 들면 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 헥사메틸디실라잔으로 미리 처리함으로써 실시된다. 승온이 상기 반응에 사용될 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVII의 니트릴은 촉매량 또는 과량의 적당한 나트륨 또는 칼륨 C1-C4알콕사이드, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드 또는 에톡사이드에 의해 이에 상응하는 C1-C4알콜 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올중에서 처리한 후, 적당한 산, 예를 들면 수성 염산으로 처리하여 화학식 XX의 에스테르로 전환될 수 있다.
화학식 XX의 에스테르는, 화학식 III의 아민에 의해 선택적으로는 적당한 용매, 예를 들면 1,2-디메톡시에탄 또는 2-메톡시에틸 에테르중에서 처리하여, 화학식 XXI의 아미드로 전환될 수 있다. 반응은 승온 및 승압하에서 실시될 수 있다.
화학식 XXI의 아미드는 제거될 보호기에 따라 달라지는 종래의 탈보호화 조건하에서 화학식 XIII의 화합물로 전환될 수 있다. R14가 테트라하이드로-2H-피란-2-일인 경우, 이는 적당한 용매, 전형적으로 산, 예를 들면 염산, 트리플루오로아세트산, 황산, 트리클로로아세트산, 인산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 캄포설폰산을 사용하는 용매중에서, 물을 선택적으로 함유할 수 있는 알콜성 용매, 예를 들면 이소프로판올중에서 산성 조건하에서 달성될 수 있다. 승온이 반응에 사용될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 수성 C1-C4알콜 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 공업용 메틸화 알콜중에서, 염기성 조건, 예컨대 무기 염기, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 조건하에서, 화학식 XXII의 산으로 전환될 수 있다. 반응은 승온에서 실시되는 것이 바람직하다.
화학식 XXII의 산은, 화학식 XIII의 화합물로의 화학식 XXIV의 화합물의 전환에 사용된 것과 유사한 조건하에서, 화학식 XXI의 아미드로 전환될 수 있다.
화학식 XX의 에스테르는, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올, 공업용 메틸화 알콜, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 또는 1,2-디메톡시에탄을 함유하는 수성 용매중에서 염기성 조건, 예컨대 무기 염기, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 조건하에서 선택적으로는 승온에서 화학식 XXII의 산으로 전환될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 일산화탄소, C1-C4알콜, 적당한 팔라듐 촉매, 선택적으로 추가의 적당한 용매, 및 적당한 염기, 예를 들면 3급 아민을 사용하여 알콕시카보닐화시켜 화학식 XX의 에스테르로 전환될 수 있다. 전형적인 반응에서, 적당한 리간드, 예를 들면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 (R)-, (S)- 또는 라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; 적당한 C1-C4알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 또는 1-부탄올; 및 3급 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 4-메틸모폴린과 함께 촉매량의 팔라듐 (II) 아세테이트가 승온 및 승압에서 일산화탄소하에서 사용된다.
화학식 XVI의 화합물은, 일산화탄소, 적당한 팔라듐 촉매 및 적당한 염기를 수성 조건하에서 사용하여 하이드록시카보닐화시켜 화학식 XXII의 산으로 전환될 수 있다. 종래의 방법에서, 적당한 리간드, 예를 들면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 (R)-, (S)- 또는 라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; 염기, 예를 들면 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 수산화나트륨; 또는 3급 아민; 및 물과, 선택적으로 적당한 수혼화성 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 또는 이소프로판올을 촉매량의 팔라듐 (II) 아세테이트가 승온 및 승압에서 일산화탄소의 분위기하에서 사용된다.
화학식 XVI의 화합물은 일산화탄소, 화학식 III의 아민, 적당한 팔라듐 촉매 및 적당한 용매를 선택적으로는 적당한 염기의 존재하에서 사용하여 아미노카보닐화시켜 화학식 XXI의 화합물로 전환될 수 있다. 종래의 방법에서, 적당한 리간드, 예를 들면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 (R)-, (S)- 또는 라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, N-메틸-2-피롤리디논, 3급-부틸 메틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르; 및 3급 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 4-메틸모폴린과 함께 촉매량의 팔라듐 (II) 아세테이트가 승온 및 승압에서 일산화탄소의 분위기하에서 사용된다.
4. 화학식 I의 화합물은 종래의 조건하에서 하기 화학식 XXV의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시켜 제조될 수 있으며, 하기 화학식 XXV에서 R7이 H인 경우에는 적당한 펩타이드 커플링제의 존재하에서 수행된다:
상기 식에서,
R17은 H 또는 적당한 에스테르-형성기, 예를 들어 C1-C4알킬 또는 벤질기이다.
종래의 방법에서, 시약들은 함께 가열되되, 선택적으로는 적당한 용매, 예를 들면 1,2-디메톡시에탄 또는 2-메톡시에틸 에테르의 존재하에서 승온, 예컨대 60 내지 120℃에서 선택적으로는 가압하에서 함께 가열된다.
화학식 XXV의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R17은 적당한 에스테르-형성기, 예를 들면 C1-C4알킬 또는 벤질이고,
R11, R12및 R13은 화학식 XXVIII의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같은 적당한 보호기이다.
종래의 방법에서, 화학식 XXIII의 니트릴은, 실온으로부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 염기성 조건, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 C1-C4알콕사이드, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드 또는 에톡사이드 및 이에 상응하는 C1-C4알칸올 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올을 사용한 후, 수성 염산과 같은 적당한 산으로 처리함으로써, 화학식 XXVII의 에스테르로 전환된다.
화학식 XXVII의 에스테르는 화학식 XII의 화합물로의 화학식 XIII의 화합물의 전환에 사용된 것과 유사한 조건하에서 화학식 XXVIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XXVI의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물(여기서, R11, R12및 R13은 각각 아세틸이다)은 메탄올중에 탄산나트륨을 사용하는 것과 같이 화학식 I의 화합물로의 화학식 XII의 화합물의 전환에 사용된 것과 유사한 조건하에서 화학식 XXV의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 XXV의 산(여기서, R17은 H이다)은 종래의 절차에 의해 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있다.
전술한 방법에 사용된 신규한 출발물질의 제조 방법과 상기 모든 반응은 통상적인 것이며, 목적하는 생성물을 단리시키기 위한 절차뿐만 아니라 그들의 성능 또는 제조 방법을 위한 적절한 시약 및 반응 조건은, 당 분야의 숙련자에게 선례 문헌 및 그의 실시예 및 제조예를 참고로 하여 잘 공지되어 있다. 구체적으로, 적당한 보호 및 탈보호화 방법은 그린(Greene) 등의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons Ltd.]에 기술된 바와 같이 당 분야에 잘 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 화학식 I의 화합물의 용액을 경우에 따라 바람직한 산 또는 염기와 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 염은 용액으로부터 침전시켜 여과하여 수거하거나 또는 용매를 증발시킴으로써 회수할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 소염 특성은 A2a 수용체 작용제 활성이 필요한, 호중구 기능을 저해하는 능력에 의해 입증된다. 이는 fMLP에 의해 활성화된 호중구로부터의 과산화물의 생산을 측정하는 분석법에서 화합물의 프로파일(profile)을 측정함으로써 평가된다. 호중구를 덱스트란 침강법을 사용하여 인간 말초 혈액으로부터 단리시킨 후, 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 용액을 통해 원심분리한다. 과립구 펠렛(pellet)을 빙냉된 증류수에서 용균시킴으로써 임의의 적혈구 오염물질을 제거한다. 초회 농도의 사이토칼라신 B의 존재하에 fMLP를 사용하여 호중구로부터 과산화물의 생산을 유도한다. 상기 분석법에서 아데노신 데아미나제를 첨가하여 과산화물의 생산을 억제할 수 있는 임의의 내인적으로 생산된 아데노신을 제거한다. fMLP-유도된 반응에 대한 화합물의 효과를 분석용 완충액내에서 사이토크롬 C의 환원 반응을 이용하여 색채학적으로 관측한다. 상기 화합물의 효능은 fMLP에 대한 대조군의 반응을 50% 저해할 수 있는 농도(IC50)로 평가된다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 따라 선택된 적절한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체의 혼합물로 투여될 것이다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 즉각-방출, 지연-방출, 지속-방출, 펄스(pulse)-방출 또는 제어-방출 용도로, 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐, 오불(ovule), 엘릭시르(elixir), 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 협측으로 또는 설하로 투여될 수 있다.
상기 정제는 부형제(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신), 붕해제(예를 들어, 전분, 바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 착체 실리케이트) 및 과립화 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 고무)를 포함할 수 있다. 추가로, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제가 포함될 수 있다.
유사한 유형의 고형물 조성물이 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 화학식 I의 화합물은 다양한 감미제, 착향제, 착색 물질, 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 희석제(예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린) 및 이들의 혼합물과 함께 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 경막내로, 심실내로, 흉골내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하로 투여되거나, 또는 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물은 가장 적합하게는 기타 물질들, 예를 들어 용액을 혈액에 대해 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용된다. 이러한 수용액은 필요에따라 적절하게(바람직하게는 3 내지 9의 pH로) 완충되어야 한다. 멸균 조건하에 적절한 비경구용 배합물은 당 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 약학적 기술에 의해 용이하게 제조된다.
인간 환자에게 경구 및 비경구적으로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물의 1일당 투여량은 일반적으로 (단일 투여량 또는 분할 투여시) 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg일 것이다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 또는 캡슐은 경우에 따라 한 번에 1개 투여하거나 또는 2개 이상으로 투여되는 경우, 활성 화합물 5 내지 500mg을 포함할 수 있다. 어떠한 경우에도 진찰의가 개개 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이며, 이러한 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우를 예를 들어 나타낸 수치이다. 따라서, 더 많은 투여량 범위 또는 더 적은 투여량 범위가 유리할 수 있는 각각의 경우가 있음은 물론이며, 이는 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 편의상 적절한 추진제(propellant), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸(예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A, 상표명) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA, 상표명)), 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하거나 사용하지 않으면서, 무수 분말 흡입기의 형태로 또는 압축 용기, 펌프, 분사기, 애터마이저(atomiser) 또는 분무기로 구성된 에어로졸(aerosol) 분사 배출 형태에 의해수송된다. 압축된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계측량을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축 용기, 펌프, 분사기, 애터마이저 또는 분무기는, 예를 들어 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 사용하여 제조된 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 소르비탄 트리올리에이트와 같은 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 화학식 I의 화합물의 분말 믹스(mix) 및 적절한 분말 기저물, 예를 들어 락토스 또는 전분을 포함하도록 제형화될 수 있다.
에어로졸 또는 무수 분말 제형은 바람직하게는 각각의 계측된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 화학식 I의 화합물 20 내지 4000㎍을 환자에게 전달할 수 있도록 제작된다. 에어로졸내의 전체 1일 투여량은, 하루 내내 단일 투여량으로 투여되거나 더욱 통상적으로는 분할 투여량으로 투여될 수 있는 20㎍ 내지 20㎎의 범위일 것이다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 좌제 또는 질좌제 형태로 투여되거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분말 가루의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 피부 패치(patch)를 사용하여 경피 투여될 수도 있다.
피부에 국소 적용하기 위해, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 포함하는 적절한 연고로서 제형화될 수 있다. 다르게는, 상기 화합물은, 예를 들어 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 사이클로덱스트린과 배합되어 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 포집성 착체 및 비-포집성 착체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 제형은 용해도, 용해 속도, 생체이용성 및/또는 약물 분자의 안정성을 개질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접 착체의 대체물로서, 사이클로덱스트린 대신에 보조 첨가제로서, 예를 들어 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 적절한 예가 국제 특허 공개공보 제 WO-A-91/11172 호, 제 WO-A-94/02518 호 및 제 WO-A-98/55148 호에 개시되어 있다.
본 발명에서 치료 방법에 대한 모든 언급은 치료적, 완화적 및 예방적 치료 방법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명은,
(i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물;
(ii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법;
(iii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iv) 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물;
(v) A2a 수용체 작용제 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(vi) 소염제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(vii) 호흡기 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(viii) 상기 (vii)에서, 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성폐색성 폐질환, 낭성섬유종, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도;
(ix) 패혈성 쇼크, 남성 발기기능장애, 고혈압, 뇌졸증, 간질, 뇌경색, 말초 혈관질환, 후허혈성 재관류 손상, 당뇨병, 류마토이드 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알러지성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제-유도된 위장관 손상 또는 정신장애의 치료, 또는 상처의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(x) 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 사용하여 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, A2a 수용체작용제를 사용하여 상기 포유동물을 치료하는 방법;
(xi) 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 사용하여 염증성 질환의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법;
(xii) 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 사용하여 호흡기 질환의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물에서 호흡기 질환을 치료하는 방법;
(xiii) 상기 (xii)에서, 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성폐색성 폐질환, 낭성섬유종, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 질환을 치료하는 방법;
(xiv) 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 사용하여, 패혈성 쇼크, 남성 발기기능장애, 고혈압, 뇌졸증, 간질, 뇌경색, 말초혈관질환, 후허혈성 재관류 손상, 당뇨병, 류마토이드 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알러지성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제-유도된 위장관 손상 또는 정신장애의 치료 또는 상처의 치유가 필요한 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 상처를 치유하는 방법; 및
(xv) 본 발명에 개시된 특정 신규한 중간체들.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 예시한다.
실시예 1
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드
무수 테트라하이드로퓨란(250ml)중 (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-요오도-9H-퓨린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-퓨란디올(제조예 2)(5g, 8.7 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(디클로로메탄과 1:1 착체)(0.7g, 0.9 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘(3.4g, 26.5 mmol)의 용액을, 345 kPa(50 psi)에서 일산화탄소 분위기하에서 60℃에서 밀봉된 용기중에서 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 아보셀(Arbocel, 상표명) 패드를 통하여 여과하여 여액을 테트라하이드로퓨란(150ml) 및 에틸아세테이트(400ml)로 희석하였다. 생성된 용액은 물(3x300ml)로 세척하고 유기상을 2M 염산 수용액(50ml)로 추출하였다. 산성의 수성상을 에틸아세테이트(20ml)로 세척한 다음, 0.88 암모니아 수용액을 첨가하여 pH 7 이상으로 조정하였다. 에틸아세테이트(100ml)를 첨가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후 백색 고형물이 형성되었다. 이 고형물을 여과하고, 물 및 에틸아세테이트로 순차적으로 세척하고 감압하에 70℃에서 건조시켜 백색 고형물(2.8g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-페네틸-9H-퓨린-2-카복스아미드
아세트산과 물의 혼합물(부피비 1:1, 25ml)중 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-페네틸-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 7)(0.58g, 0.91 mmol)와 포름산(0.5ml)의 용액을 1시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이어서 이 혼합물을 냉각하고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 pH 8로 염기화하였다. 생성된 침전물을 여거하여 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(부피비 90:10:1.5)의 용매 시스템으로 용리하여 상기 고형물을 정제한 다음, 디에틸에테르로 분쇄하여 고형물을 수득하여 여과하고 건조시켜 고형물(186mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 18)(92mg, 0.18 mmol)와 2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸아민(제조예 20)(100mg, 0.6 mmol)의 혼합물을, 질소 분위기하에서 120℃에서 75분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸에테르(2ml)를 첨가하여 조질의 생성물을 침전시켰다. 용매를 따라버려, 고무질(gum) 물질을 수득하고 이것을 에틸아세테이트(2ml)로 분쇄하였다. 생성된 백색 고형물을 여거하고 건조시켜 표제 화합물(59mg)을 수득하였다.
실시예 4
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-9H-퓨린-2-카복스아미드
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 18)(92mg, 0.18 mmol)와 N-(3-아미노프로필)피롤리딘(0.25ml, 1.95 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃에서 75분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸에테르(2ml)를 첨가하여 조질의 생성물을 침전시켰다. 용매를 따라버려, 고무질 물질을 수득한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄:메탄올(부피비 80:20)로 용리하여 정제하였다. 디에틸에테로 분쇄하여 백색 고형물(34mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(4-모폴리닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 18)(92mg, 0.18 mmol)와 N-(2-아미노에틸)모폴린(0.25ml, 1.9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃에서 75분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸에테르(2ml)를 첨가하여 조질의 생성물을 침전시키고 이를 여거하고 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(68mg)을 수득하였다.
실시예 6
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-(2-피리디닐메틸)-9H-퓨린-2-카복스아미드
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 18)(92mg, 0.18 mmol)와 2-(아미노메틸)피리딘(0.25ml, 2.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃에서 75분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸에테르(2ml)를 첨가하여 조질의 생성물을 침전시켰다. 용매를 따라버리고, 고무질(gum) 물질을 수득하고, 이것을 에틸아세테이트(2ml)로 분쇄하였다. 생성된 백색 고형물을 여거하고 건조시켜 표제 화합물(73mg)을 수득하였다.
실시예 7
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 18)(92mg, 0.18 mmol)와 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.25ml, 2.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃에서 75분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸에테르(2ml)를 첨가하여 조질의 생성물을 침전시켰다. 용매를 따라버리고, 고무질 물질을 수득하고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄:메탄올(부피비 95:5)로 용리하여 정제하였다. 디에틸에테르로 분쇄하여 백색 고형물(49mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복스아미드
메틸 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 18)(92mg, 0.18 mmol)와 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.25ml, 2.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃에서 75분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸에테르(2ml)를 첨가하여 조질의 생성물을 침전시켰다. 용매를 따라버리고, 고무질 물질을 수득하고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(부피비 90:10:1)로 용리하여 정제하였다. 디에틸에테르로 분쇄하여 백색 고형물(51mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-퓨린-2-카복스아미드(제조예 24)(약 310g, 0.426몰)와 1,2-디메톡시에탄(1600ml)의 교반된 용액에, 5M 수산화나트륨 수용액(640ml, 3.2 몰)을, 얼음 중에서 냉각하면서 45분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 층들을 분리하였다. 냉각하면서 교반된 유기상을 탈이온수(1800ml)로 희석하였다. 첨가를 종료한 후, 결정화가 시작되자마자 생성된 혼합물을 50 내지 55℃로 가열하였다. 이러한 가열되고 교반된 현탁액에 탈이온수(1800ml)을 50분간에 걸쳐 추가로 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 생성된 슬러리를 45분 동안 10℃로 냉각한 다음, 생성된 고형물을 여과하여 수집하였다. 1,2-디메톡시에탄(400ml) 및 탈이온수(800ml)의 용액으로 상기 고형물을 세척한 다음, 감압하에 55℃에서 건조하여 갈색 고형물(203g)로서 조질의 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 조건하에 수행된 공정으로부터 수득된 물질과 상기 물질을 조합하고, 하기의 방법으로 정제하였다. 이소프로판올(7050ml)중 조질의 표제 화합물(398g, 0.661몰)의 현탁액에 탈이온수(1760ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고 맑은 용액을 수득될 때까지 승온하였다. 이 용액을 여과한 다음, 증류 부피를 유지하기 위해 여과된 이소프로판올을 주기적으로 첨가하면서 대기압에서 질소하에 여액을 증류하였다. 증류 과정 중에, 증류액 총 29100ml을 수집하고 여과된 이소프로판올 총 26100ml을 첨가하였다. 증류가 종료될 때, 증류액에 존재하는 물의 양을 0.5 중량% 미만이 될 때까지 칼-피셔(Karl-Fischer) 분석으로 측정하였다. 이어서 상기 혼합물을 결정화가 발생하기 시작하는 시간 동안 교반하면서 3.5시간에 걸쳐서 40℃로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도에서 12.5시간 동안 교반한 다음, 냉욕에서 5.5시간에 걸쳐 2℃로 냉각하였다. 고형물을 여과하여 수집하고 여과 덩어리(filter cake)를 냉각하고 여과된 이소프로판올(2x1500ml)로 세척하였다. 여과 덩어리를 감압하에 60℃에서 건조시켜 융점 182℃의 엷은 베이지 색 고형물(306g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
하기 제조예는 전술한 실시예에서 사용된 특정한 중간 생성물의 제조를 설명한다.
제조예 1
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-요오도-9H-퓨린-9-일}테트라하이드로-3-퓨라닐 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-요오도-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로-3-퓨라닐 아세테이트(문헌[J, Med. Chem.,35, 248, 1992])(15.2g, 28.2 mmol), 2,2-디페닐에틸아민(6.1g, 30.9 mmol), 트리에틸아민(11.4g, 112.8 mmol) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 환류하에 90분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(500ml)과 물(200ml) 중에 분배하였다. 유기상을 분리하고 용매를 감압하에 제거하여 담황색 발포체(18.8g)로서 표제화합물을 수득하였다.
제조예 2
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-요오도-9H-퓨린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-퓨란디올
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-요오도-9H-퓨린-9-일}테트라하이드로-3-퓨라닐 아세테이트(제조예 1)(1.7g, 2.43 mmol)를 메탄올:물(부피비 10:1) 88ml중에 용해하였다. 고형물 탄산나트륨(1.5g, 14.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 감압 증발에 의해 메탄올을 제거하였다. 잔류 수용액을 물(50ml)로 희석하고 에틸아세테이트(150ml)로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 순차적으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이 용매를 감압하에 제거하여, 백색고형물(1.4g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 3
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-클로로-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린
무수 테트라하이드로퓨란(350ml)중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(17.6g, 125 mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 -50℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산내 1.6M 용액 78ml, 125 mmol)으로 15분 동안 처리하였다. 그다음, 이 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 무수 테트라하이드로퓨란(150ml)중 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-클로로-9H-퓨린(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.,8, 695-698, 1998])(11.0g, 25 mmol)의 용액을, -70℃ 이하의 온도를 유지하면서, 적가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 트리-n-부틸 주석 클로라이드(40.7g, 125 mmol)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 30분동안 교반하였다. 물(100ml)중 염화암모늄의 포화용액을 반응물에 첨가하고, 그다음 이것을 0℃로 승온시켰다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(150ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸아세테이트(부피비 95:5)에서 헥산:에틸아세테이트(부피비 80:20)로 점차적으로 변하는 구배 시스템으로 용리하여 정제한 후, 표제 화합물(13.0g)을 수득하였다.
제조예 4
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-N-(2,2-디페닐에틸)-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린-6-아민
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-클로로-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린(제조예 3)(12.0g, 16.4 mmol), 2,2-디페닐에틸아민(3.56g, 18.0 mmol), 트리에틸아민(3.30g, 33.0 mmol) 및 아세토니트릴(50ml)의 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서 2,2-디페닐에틸아민(0.75g, 3.8 mmol)을 추가로 첨가하고, 5시간 동안 계속하여 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 물에 부어, 에틸아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 상기 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 헥산:에틸아세테이트(부피비 4:1)에서 헥산:에틸아세테이트(부피비 2:1)로 점차적으로 변하는 구배로 용리하여 정제한 후,오일(10.3g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 5
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-N-(2,2-디페닐에틸)-2-요오도-9H-퓨린-6-아민
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-N-(2,2-디페닐에틸)-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린-6-아민(1.0g, 1.12mmol)(제조예 4), 요오드(0.43g, 1.68mmol) 및 테트라하이드로퓨란(30ml)의 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 티오황산나트륨의 포화 수용액 및 물로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 헥산에서 헥산:에틸 아세테이트(부피비: 50:50)로 점진적으로 변하는 구배 시스템으로 용리시켜 정제하여 표제 화합물(1.05g)을 수득하였다.
제조예 6
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-페네틸-9H-퓨린-2-카복스아미드
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-N-(2,2-디페닐에틸)-2-요오도-9H-퓨린-6-아민(1.0g, 1.37mmol)(제조예 5), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(디클로로메탄과의 1:1 착체)(0.1g, 0.14mmol), 페네틸아민(0.5g, 4.1mmol) 및 테트라하이드로퓨란(30ml)의 혼합물을 345kPa(50psi)의 일산화탄소 분위기하 60℃에서 밀봉된 용기 중에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 헥산:에틸 아세테이트(부피비: 2:1)에서 헥산:에틸 아세테이트(부피비: 1:1)로 점진적으로 변하는 구배 시스템으로 용리시켜 정제하여 발포체로서 표제 화합물(0.72g)을 수득하였다.
제조예 7
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-페네틸-9H-퓨린-2-카복스아미드
아세토니트릴(10ml)내 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-페네틸-9H-퓨린-2-카복스아미드(0.72g, 0.96mmol)(제조예 6)의 용액을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1.44ml, 테트라하이드로퓨란내 1M 용액, 1.4mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 다음, 용액을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그다음, 유기상을 모아, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄에서 디클로로메탄:메탄올(부피비: 95:5)로 점진적으로 변하는 구배 시스템으로 용리시켜 정제하여 회백색 발포체로서 표제 화합물(580mg)을 수득하였다.
제조예 8
2,6-디클로로-(9-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린
2,6-디클로로-9H-퓨린(20g, 0.11mol) 및 4-톨루엔설폰산 일수화물(0.2g)을 에틸 아세테이트(300ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 50℃로 가열하고 에틸 아세테이트(50ml)내 2,3-디하이드로피란(12.6ml, 0.14mol)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100ml)을 첨가하고 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 펜탄으로 2회 공비하여 백색 고형물로서 약간의 불순물이 함유된 표제 화합물(30.9g)을 수득하였다.
제조예 9
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민
이소프로필 알코올(600ml)내 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(제조예 8)(30.9g, 0.11mol)의 용액을 N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민(47.5ml, 0.27mol) 및 2,2-디페닐에틸아민(24.8g, 0.13mol)로 처리하고 생성된 혼합물을 3시간동안 환류가열하였다. 용매를 감압제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 공비하였다. 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 에틸 아세테이트:헥산(부피비: 40:60)에서 에틸 아세테이트:헥산(부피비: 60:40)로 점진적으로 변하는 구배 시스템으로 용리시켜 정제하여 발포체로서 표제 화합물(49.7g)을 수득하였다.
제조예 10
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설파닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(제조예 9)(49.7g, 0.11mol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(200ml)의 용액을 나트륨 티오메톡사이드(10g, 0.14mol)로 처리하고 생성된 혼합물을 질소 분위기하 100℃에서 90분동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하고 100℃에서 2시간동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(1000ml)로 희석하였다. 형성된 현탁액을 디에틸 에테르(2x500ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 물및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 이어서 펜탄으로 공비하여 발포체로서 표제 화합물(48.9g)을 수득하였다.
제조예 11
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설포닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민
물(200ml)내 옥손(Oxone, 상표명)(칼륨 퍼옥시모노설페이트)(44g, 71.7mmol)의 용액을 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설파닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(제조예 10)(25g, 56.2mmol), 탄산수소나트륨(20g, 238mmol), 아세톤(1000ml) 및 물(250ml)의 용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 여과하고, 잔류물을 아세톤으로 세척하였다. 감압증류하여 여액으로부터 아세톤을 제거하고 생성된 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 모아, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테트로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척한 다음, 건조시켜, 백색 고형물로서 표제 화합물(20.32g)을 수득하였다.
제조예 12
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸설포닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(제조예 11)(20.1g, 42.1mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(100ml)의용액을 시안화칼륨(5.5g, 84.6mmol)로 처리하고 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃에서 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(1000ml)에 붓고 1시간동안 추가로 교반하였다. 생성된 고형물을 서서히 여거하고 물로 수회 세척하였다. 고형물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(2회)로 공비하여 오일로서 표제 화합물(17g)을 수득하였다.
제조예 13
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-(9-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(제조예 9)(1.0g, 2.31mmol), 시안화아연(0.162g, 1.38mmol), 트리에틸아민(0.28g, 2.77mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.133g, 0.12mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3ml)의 용액을 질소 분위기하에서 100℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(100ml) 및 2M 수산화나트륨 수용액(100ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압증발시켰다. 생성된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴 및 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴(제조예 15 참조)의 1:1 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 에틸 아세테이트:헥산(부피비: 40:60)에서 에틸 아세테이트:헥산(부피비: 60:40)로 점진적으로 변하는 구배 시스템으로 용리시켜 분리하여 백색 고형물로서 표제 화합물(0.4g)을 수득하였다.
제조예 14
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실레이트
메탄올(20ml)내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴(제조예 12 또는 13)(1.00g, 2.36mmol)의 현탁액을 나트륨 메톡사이드(0.14g, 2.59mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 20시간동안 환류가열하였다. TLC 분석결과, 출발물질 일부가 여전히 남아있는 것으로 나타나 추가로 나트륨 메톡사이드(64mg, 1.18mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소 분위기하에서 1시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔류물에 테트라하이드로퓨란(30ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 빙초산(1ml)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 이 혼합물을 1시간동안 환류가열하였다. TLC 분석결과, 출발물질의 일부가 여전히 남아있는 것으로 나타나 추가로 아세트산(0.5ml)을 첨가하고 18시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액의 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄:메탄올(부피비: 98.5:1.5)로 용리시켜, 정제하여, 표제 화합물(521mg)을 수득하였다.
제조예 15
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴(제조예 12 또는 13)(17g, 40.1mmol) 및 에탄올(850ml)의 용액을 2N 염산 수용액(50ml)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고, 잔류물을 에탄올에 용해시키고 용매를 다시 감압제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하고, 건조시켜, 고형물로서 표제 화합물(13.6g)을 수득하였다.
제조예 16
메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
메탄올(300ml)내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴(제조예 15)(5.0g, 14.7mmol) 및 나트륨 메톡사이드(4.0g, 74.1mmol)의 용액을 24시간동안 환류가열하였다. 추가로 나트륨 메톡사이드(2.0g, 37mmol) 및 메탄올(100ml)을 첨가하고 추가로 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란(375ml)에 용해시키고, 2M 염산 수용액(125ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 현탁액의 pH를 7로 조정하였다. 그다음, 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고 현탁된 백색 고형물을 여거하고 소량의 물 및 이어서 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄:메탄올(부피비: 90:10)에서 점진적으로 디클로로메탄:메탄올(부피비: 75:25)로 변하는 구배 시스템으로 용리시켜, 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(1.25g)을 수득하였다(주의 : 에틸 아세테이트 여액을 증발시켜 출발물질 2.6g을 수득하였다).
제조예 17
메틸 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2-퓨라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
1,1,1-트리클로로에탄(40ml)내 메틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 16)(1.5g, 4.02mmol)의 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(4.8ml, 19.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔(40ml) 중에서 녹이고, 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-D-리보퓨라노스(1.65g, 5.19mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.98ml, 5.43mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기하에서 3시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(부피비: 70:30)으로부터 에틸 아세테이트:펜탄(부피비: 80:20)으로의 구배 용리액을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여, 발포체로서 표제 화합물(2.05g)을 수득하였다.
제조예 18
메틸 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트
메틸 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2-퓨라닐}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실레이트(제조예 17)(2.0g, 3.17mmol), 탄산나트륨(35mg) 및 무수 메탄올(40ml)의 용액을, 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(부피비: 94:6)로부터 디클로로메탄:메탄올(부피비: 92:8)으로의 구배 용리액을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(1.5g)을 수득하였다.
제조예 19
2-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
4-이소프로필피페리딘(3.3g, 20.2mmol), 2-브로모에틸프탈이미드(5.4g, 21.3mmol), 탄산칼륨(5.9g, 45.4mmol) 및 아세토니트릴(100ml)의 용액을 2.5시간동안 환류가열한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(100ml)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 모아, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 생성된 오일은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄에서 디클로로메탄:디에틸 에테르(부피비: 50:50)로 변하고 다시 디에틸 에테르로 변하는 구배 시스템으로 용리시켜, 정제하여, 표제 화합물(3.3g)을 수득하였다.
제조예 20
2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸아민
에탄올(60㎖)내 메틸아민 33% 용액 중 (2-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(제조예 19)(3.2g, 10.6mmol)의 용액을 환류하에서 3 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 추가로 에탄올(60㎖)을 첨가하고, 용매를 감압하에 다시 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100㎖) 중에서 현탁시키고 고형물을 여거하였다. 이를 디클로로메탄(100㎖)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 생성된 오일을 디클로로메탄:메탄올:0.88 NH3수용액(부피비: 90:10:1)을 용리액으로 하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 벌브-대-벌브(bulb-to-bulb) 증류(150-160℃, 30 mmHg)하여, 표제 화합물(1.0g, 55%)을 수득하였다.
제조예 21
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실산
공업용 메틸화 알콜(770㎖)내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카보니트릴(176g, 0.415mol)(제조예 13)의 현탁액에, 탈이온수(110㎖)내 수산화나트륨(33.3g, 0.83mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 환류하에 2.5 시간동안 가열하는 동안 투명한 용액이 형성되었다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 주변 온도로 냉각하여 침전물을 형성하였다. 이어서, 물(200㎖)을 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 증류하였다. 증류하는 과정 동안, 물(500㎖)을 상기 혼합물에 주기적으로 첨가하고, 증류액 총 720㎖를 수거하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 주변 온도로 천천히 냉각하여 점성의 침전물을 형성하였다. 슬러리를 빙욕에서 냉각하고, 고형물을 여과하여 수거하였다. 여과 덩어리를 탈이온수(225㎖) 및 공업용 메틸화 알콜(25㎖)의 용액으로 세척하였다. 축축한 여과 덩어리를 탈이온수(965㎖) 및 디클로로메탄(965㎖)의 혼합물 중에서 현탁시키고, 진한 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 1.2로 조절하였다. 층분리하여, 수성상을 디클로로메탄(300㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아, 750㎖의 증류액이 수거될 때까지, 용매를 대기압에서 증류하였다. 에틸 아세테이트(1100㎖)를 첨가하고, 추가로 750㎖의 증류액을 수거될 때까지 증류를 계속하여 회백색 침전물을 형성하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도로 냉각하고 빙욕에서 추가로 냉각하였다. 고형물을 여과하여 모으고, 여과 덩어리를 냉가된 에틸 아세테이트(2x350㎖)로 세척하였다. 생성된 고형물을 가압하에 70℃의 오븐에서 건조시켜 회백색 고형물로서 m.p. 155℃(분해됨)인 표제 화합물(163g)을 수득하였다.
제조예 22
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복스아미드
무수 테트라하이드로퓨란(2500㎖)내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실산(249g, 0.561mol)의 현탁액에 N,N'-카보닐디이미다졸(109g, 0.672mol)을 10 분에 걸쳐 2번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 주변 온도에서 교반하면서 고형물을 점차로 용해시켜, 흐린 엷은 주황색 용액을 수득하였다. 2.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 무수 테트라하이드로퓨란(100㎖)내 2-(1-피페리디닐)에틸아민(86.4g, 0.674mol)의 용액을 55 분에 걸쳐 첨가하는 동안 투명한 주황색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 17.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 탈이온수(10㎖)를 첨가하고, 약 2400㎖의 증류액이 수거할 때까지 반응 혼합물을 대기압에서 증류하였다. 생성된 호박색 오일에 이소프로판올(2000㎖)을 첨가하고, 약 50㎖의 증류액을 수거할 때까지 대기압에서 증류를 계속하였다. 생성된 짙은 주황색 용액을 주변 온도로 냉각하고, 추가로 이소프로판올(600㎖)을 첨가하여 추가의 정제없이 직접 사용할 수 있는 이소프로판올내 표제 화합물 용액을 수득하였다.
다음과 같이 분석 샘플을 제조하였다. 전술한 이소프로판올내 표제 화합물 용액의 샘플을 감압하여 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 연속해서 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 제조용 크로마토그래피 방법, 예를 들어 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제할 수 있다.
제조예 23
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-카복스아미드
제조예 22로부터 수득된, 이소프로판올(약 2600㎖)내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복스아미드(311g, 0.561mol로 추정됨)의 용액에 탈이온수(1320㎖)를 5 분에 걸쳐 첨가하여 흐린 연호박색 용액을 형성하였다. 상기 교반된 혼합물에 트리플루오로아세트산(257㎖, 3.34mol)을 30분동안 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 2 미만으로 만들었다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하고, 이 동안 슬러리가 형성되었다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 16 시간동안 교반하였다. 혼합물의 pH가 11에 도달할 때까지 교반된 슬러리에 수산화나트륨 수용액(10M 용액317㎖, 3.17mol)을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(4㎖)을 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, 생성된 슬러리를 78℃로 가열하였다. 혼합물을 교반하면서 3 시간에 걸쳐 주변 온도로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 덩어리를 이소프로판올(2x350㎖)로 세척하였다. 이어서, 축축한 여과 덩어리를 1-프로판올(5000㎖) 중에서 현탁시키고, 환류하에 가열하는 동안 용액이 형성되었다. 1800㎖의 증류액을 수거할 때까지 혼합물을 대기압에서 증류하였다. 추가의 1-프로판올(1800㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 2200㎖의 증류액이 수거될 때까지, 증류를 계속하였다. 증류를 멈추고, 혼합물을 교반하면서 16 시간에 걸쳐 주변 온도로 냉각하는 동안 결정화가 일어났다. 생성된 슬러리를 빙욕에서 8℃로 냉각하고, 고형물을 여과하여 수거하였다. 여과 덩어리를 1-프로판올(1000㎖)로 세척한 후, 감압하에 70℃로 건조시켜 회백색 고형물로서 m.p. 222℃인 표제 화합물(206g)을 수득하였다.
제조예 24
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-퓨린-2-카복스아미드
질소 분위기하에 무수 1,2-디메톡시에탄(800㎖)내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드(200g, 0.426mol)(제조예 23)의 교반된 현탁액에 무수 1,2-디메톡시에탄(200㎖)내 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(200g, 0.900mol)의 용액을 15분동안 첨가하였다. 첨가하는 동안, 모든 고형물을 용해시켜 짙은 적색/호박색 용액을 생성하고, 반응 온도를 20℃에서 31.5℃로 올렸다. 생성된 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고, 무수 1,2-디메톡시에탄(400㎖)내 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-β-D-리보푸라노즈(163g, 0.512mol)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물로의 적가 장치를 무수 1,2-디메톡시에탄(200㎖)으로 세척하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간동안 가열하고, 주변 온도로 냉가하였다. 조질의 반응 용액을 주변 온도에서 18 시간동안 방치하였다. 표제 화합물을 함유한 생성된 혼합물을 추가의 정제없이 직접 사용할 수 있다.
다음과 같이 분석 샘플을 수득하였다. 전술한 용액의 샘플을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 밝은 갈색 발포체를 수득하였다. 이동상으로서 메탄올:디클로로메탄 5:95 내지 15:85(부피비)의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 제조용 크로마토그래피 방법, 예를 들어 플래시 크로마토그래피로 추가로 조질의 생성물을 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 25
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실산
공업용 메틸화 알콜(80㎖) 및 탈이온수(35㎖)의 혼합물내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카보니트릴(12.5g, 0.0368mol)(제조예 15)의 현탁액에 수산화나트륨(1.2g, 0.13mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 17 시간동안 가열하는 동안 투명한 용액이 형성되었다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 1M 염산 수용액(105㎖)의 첨가에 의해 산성화하여 현탁액을 수득하였다. 고형물을 여과하여 수거하고, 50℃에서 감압하에 건조시켜 무색 고형물로서 m.p. 241 내지 249℃인 표제 화합물(13.5g)을 수득하였다.
제조예 26
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)내 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-퓨린-2-카복실산(0.52g, 1.45mmol)(제조예 25)의 현탁액에 N,N'-카보닐디이미다졸(0.24g, 1.48mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-(1-피페리디닐)에틸아민(0.206㎖, 1.45mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하여 농축시켜 오일을 수득하고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖)으로 분배시켰다. 층분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아, 연속해서 포화 중탄산나트륨 수용액(30㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(30㎖)으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고형물로서 표제 화합물(0.10g)을 수득하였다. 필요하다면, 1-프로판올로부터 재결정하여 상기 물질을 정제할 수 있다.
제조예 27
에틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실레이트
에탄올(46㎖)내 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(10g, 23mmol)(제조예 9), 트리에틸아민(9.6㎖, 69mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.0103g, 0.046mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.376g, 0.69mmol)의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 1725kPa(250psi)에서 120℃에서 18 시간동안 가열하였다. 생성된 슬러리를 빙욕에서 2 시간동안 냉각하고, 고형물을 여과하여 수거하고, 에탄올(20㎖)로 세척하였다. 이어서, 상기 물질을 감압하에 건조시켜 회백색 고형물(9.5g)을 수득하였다. 상기 고형물내 일부(8.5g)를 에틸 아세테이트(170㎖) 중에서 현탁시키고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 60 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 덩어리를 에틸 아세테이트(20㎖)로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축시켜 황갈색 고형물로서 표제 화합물(6.45g)을 수득하였다. 상기 물질내 일부(0.7g)를 에탄올(3㎖)로부터 결정화하여 무색 고형물로서 m.p. 138 내지 140℃인 표제 화합물(0.54g)을 수득하였다.
제조예 28
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실산
공업용 메틸화 알콜(2.2㎖)내 에틸 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실레이트(0.55g, 1.16mmol)(제조예 27)의 현탁액에 탈이온수(0.08㎖)를 첨가하고 10M 수산화나트륨 수용액(0.23㎖, 2.3mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 30 분동안, 이어서 주변 온도에서 18 시간동안 교반하는 동안 걸쭉한 페이스트가 형성되었다. 상기 혼합물에 디클로로메탄(10㎖)을 첨가하고, 희석한 염산 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조절하였다. 층분리하고 수성상을 디클로로메탄(10㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 발포체로서 표제 화합물(0.43g)을 수득하고,1H-NMR, 고성능 액체 크로마토그래피, 질량 분석법, 박막 크로마토그래피에 의해 제조예 21에서 제조된 화합물과 동일함을 확인하였다.
제조예 29
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-카복실산
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민(0.87g, 2mmol)(제조예 9), 팔라듐(II) 아세테이트(0.002g, 0.009mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.033g, 0.06mmol), 10M 수산화나트륨 수용액(0.6㎖, 6mmol) 및 테트라하이드로퓨란(4㎖)의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 1725kPa(250psi)에서 140℃에서 12 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 주변 온도에서 16 시간동안 방치하는 동안 현탁액이 형성되었다. 고형물을 여과하여 수거하고, 테트라하이드로퓨란(10㎖)으로 세척하였다. 상기 물질을 디클로로메탄(35㎖) 및 물(25㎖)의 혼합물에 첨가하고, 교반하면서 희석한 염산 수용액을 첨가하여 상기 혼합물의 pH를 1로 조절하였다. 층분리하고, 수성상을 디클로로메탄(25㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하여 호박색 발포체로서 표제 화합물(0.45g)을 수득하고,1H-NMR, 고성능 액체 크로마토그래피, 질량 분석법, 박막 크로마토그래피에 의해 제조예 21에서 제조된 화합물과 동일함을 확인하였다.
약물 활성
호중구 기능을 억제하는 능력(A2a 수용체 작용제 활성을 나타냄)에 의한 소염 활성에 대해서 상기 실시예의 화합물들을 26 페이지에 기술된 방법에 의해 시험하였고, 모두 1μM 미만의 IC50을 가졌다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소; 또는 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이되, 상기 페닐 및 나프틸이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    A는 C1-C6알킬렌이고;
    R3은 (i) 수소, C1-C6알킬, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 상기 C3-C8사이클로알킬, 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R4R4N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR4, 시아노, -COOR4, C3-C8사이클로알킬, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5또는 -NR4SO2R5로 선택적으로 치환되거나; (ii) A가 C2-C6알킬렌인 경우, -NR4R4, -OR4, -OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4또는 -NR4COR5이거나; (iii) 옥소, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시, 플루오로(C2-C5)알카노일, 할로, 시아노, -OR6, R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR6R6, -CONR6R6, -NR6SO2R7또는 -NR6COR7로 선택적으로 C-치환되고 C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C2-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C2-C5)알카노일, R7, -COR8, -COOR7, -SO2R7, -SO2NR6R6또는 -CONR6R6으로 선택적으로 N-치환된, 1 내지 4개의 고리 질소원자를 갖거나 1 또는 2개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 황 고리원자를 갖는 C-결합된 4 내지 11원환 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이거나; (iv) A가 C2-C6알킬렌인 경우, C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R4R4N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시,C2-C5알카노일, 할로, -OR4, 시아노, -COOR4, C3-C8사이클로알킬, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5또는 -NR4SO2R5로 각각 선택적으로 C-치환된, N-결합된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 모폴리닐이되, 상기 피페라지닐 및 호모피페라지닐은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C2-C6)알킬, R4R4N(C2-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, C2-C5알카노일, -COOR5, C3-C8사이클로알킬, -SO2R5, -SO2NR4R4또는 -CONR4R4로 선택적으로 N-치환되고;
    R4는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R5는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
    R7은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R6및 R7의 정의에서 사용된 "het"는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로로 각각 선택적으로 치환된, C-결합된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹사졸릴을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 페닐 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 2,2-디페닐에틸인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 C1-C4알킬렌인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 메틸렌, 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    A가 1,2-에틸렌인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, -NR4R4(여기서 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)이거나; 제 1 항에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된, 1 내지 4개의 고리 질소원자를 갖거나 1 또는 2개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 황 고리원자를 갖는 C-결합된 5 내지 7원환 모노사이클릭 헤테로사이클이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, 제 1 항에서 정의된 바와 같이 각각 선택적으로 C-치환된, N-결합된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 페닐이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, -NR4R4(여기서 R4는 C1-C6알킬임)이거나; 제 1 항에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된, 1 내지 4개의 고리 질소원자를 갖는 C-결합된 5 또는 6원환 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, C1-C6알킬 또는 -OR4(여기서 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)로 각각 선택적으로 C-치환된, N-결합된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R3이 페닐이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, -N(CH3)2이거나; -OR6, R7, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C1-C6)알킬 또는 -NR6R6(여기서, R6및 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)로 선택적으로 치환된, C-결합된 피리디닐이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-이소프로필피페리딘-1-일 또는 모폴린-4-일인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R3이 페닐이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, -N(CH3)2이거나; 2-피리딜이거나; A가 C2-C6알킬렌인 경우, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-이소프로필피페리딘-1-일 또는 모폴린-4-일인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    A가 C2-C6알킬렌이고, R3이 피페리딘-1-일인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    -A-R3이 페네틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피리디닐메틸, 2-(2-피리디닐)에틸, 3-(1-피롤리디닐)프로필, 2-(1-피페리디닐)에틸, 2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸 또는 2-(4-모폴리닐)에틸인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    -A-R3이 2-(1-피페리디닐)에틸인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-페네틸-9H-퓨린-2-카복스아미드;
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(4-모폴리닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드;
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-(2-피리디닐메틸)-9H-퓨린-2-카복스아미드;
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드; 및
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노)]-9H-퓨린-2-카복스아미드; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-퓨라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-퓨린-2-카복스아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소; 또는 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R2가 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    A가 C1-C6알킬렌이고;
    R3이 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아미노, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2이되, 상기 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    단, R3이 N-결합되고 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이거나 아미노, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2인 경우, A는 C2-C6알킬렌인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  19. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른조성물.
  20. A2a 수용체 작용제 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물의 용도.
  21. 소염제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물의 용도.
  22. 호흡기 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 질환이 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성폐색성 폐질환, 낭성섬유종, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 이루어진 군중에서 선택되는 용도.
  24. 패혈성 쇼크, 남성 발기기능장애, 고혈압, 뇌졸중, 간질, 뇌경색, 말초혈관질환,후허혈성 재관류 손상, 당뇨병, 류마토이드 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알러지성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제 유도된 위장관 손상 또는 정신장애의 치료, 또는 상처 치유를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물의 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물 유효량에 의해 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, A2a 수용체 작용제에 의한 상기 포유동물의 치료방법.
  26. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물 유효량에 의해 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, 포유동물의 염증성 질환을 치료하기 위한 치료방법.
  27. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물 유효량에 의해 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, 포유동물의 호흡기 질환을 치료하기 위한 치료방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 질환이 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성폐색성 폐질환, 낭성섬유종, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 이루어진 군중에서 선택되는 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 제 18 항에 따른 조성물 유효량에 의해 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, 포유동물의 패혈성 쇼크, 남성 발기기능장애, 고혈압, 뇌졸중, 간질, 뇌경색, 말초혈관질환, 후허혈성 재관류 손상, 당뇨병, 류마토이드 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알러지성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 비스테로이드계 소염제-유발 위장관 손상 또는 정신장애의 치료 또는 상처의 치유를 위한 치료방법.
  30. a) 일산화탄소 및 적당한 커플링 촉매의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 아미노카보닐화 반응시키거나,
    b) 하기 화학식 VI의 화합물을 탈보호화하거나,
    c) 하기 화학식 XII의 화합물을 탈보호화하거나,
    d) 하기 화학식 XXV의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키되, 화학식 XXV에서 R17이 H인 경우에는 펩티드 커플링제의 존재하에서 반응시키고,
    그다음, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    R2NH-A-R3
    화학식 VI
    화학식 XII
    화학식 XXV
    상기 식에서,
    A, R1,R2및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    X는 브로모, 요오도, -Sn(C1-C12알킬)3또는 CF3SO2O-와 같은 이탈기이고,
    R8및 R9는 개별적으로 각각 보호기이거나, 서로 연결되어 함께 보호기를 형성할 수 있고,
    R11, R12및 R13은 개별적으로 각각 보호기이거나, R11이 보호기이고 R12및 R13은 서로연결되어 보호기를 형성하고,
    R17은 H 또는 에스테르-형성기이다.
  31. 하기 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 X, 화학식 IX, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XXI 또는 화학식 XXII의 화합물:
    화학식 II
    화학식 VI
    화학식 X
    화학식 IX
    화학식 XII
    화학식 XIII
    화학식 XXI
    화학식 XXII
    상기 식에서,
    X는 브로모, 요오도, -Sn(C1-C12알킬)3또는 CF3SO2O-와 같은 이탈기이고,
    R8및 R9는 개별적으로 각각 보호기이거나 서로 결합되어 보호기를 형성하고,
    R10은 보호기이고,
    R11, R12및 R13은 개별적으로 각각 보호기이거나, R11이 보호기이고 R12및 R13은 서로 연결되어 보호기를 형성하고,
    R14는 보호기이고,
    A, R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  32. 하기 화학식 XXIV, 화학식 XXV, 화학식 XXVI, 화학식 XXVII 또는 화학식 XX의 화합물:
    화학식 XXIV
    상기식에서,
    R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이되, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환된다;
    화학식 XXV
    상기식에서,
    R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이되, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고,
    R17은 H 또는 에스테르-형성기이다;
    화학식 XXVI
    상기식에서,
    R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이되, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고,
    R11, R12및 R13은 개별적으로 각각 보호기이거나, R11이 보호기이고 R12및 R13은 서로 연결하여 보호기를 형성하고,
    R17은 에스테르-형성기이다;
    화학식 XXVII
    상기식에서,
    R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이되, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고;
    R17은 에스테르-형성기이다;
    화학식 XX
    상기식에서
    R1은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이되, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고,
    R14는 보호기이고,
    R15는 C1-C4알킬이다.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    R1이 2,2-디페닐에틸이고/이거나, R2가 H이고/이거나, -A-R3이 2-(1-피페리디닐)에틸인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    X가 요오도인 화학식 II의 화합물.
  35. 제 31 항에 있어서,
    R8및 R9가 개별적으로 각각 아세틸 또는 벤조일이거나 서로 연결되어 1,1-디메틸메틸렌인 화학식 VI, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물.
  36. 제 31 항에 있어서,
    R10이 실릴 보호기, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴인 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물.
  37. 제 31 항에 있어서,
    R11, R12및 R13이 개별적으로 각각 아세틸 또는 벤조일이거나, R12및 R13이 서로 연결되어 1,1-디메틸메틸렌인 화학식 XII의 화합물.
  38. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    R14가 테트라하이드로-2H-피란-2-일인 화학식 XXI, 화학식 XXII 또는 화학식 XX의 화합물.
  39. 제 32 항에 있어서,
    R17이 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 XXV, 화학식 XXVI 또는 화학식 XXVII의 화합물.
  40. 제 32 항에 있어서,
    R11, R12및 R13이 개별적으로 각각 아세틸 또는 벤조일이거나, R12및 R13이 서로 연결되어 1,1-디메틸메틸렌인 화학식 XXVI의 화합물.
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